作為緩激肽拮抗劑的新磺醯胺衍生物的製作方法

2023-09-15 21:38:30 3

專利名稱：：作為緩激肽拮抗劑的新磺醯胺衍生物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及式(I)的新磺醯胺衍生物及其旋光對映體或外消旋物和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物，其可用於治療或預防疼痛性過程和炎性過程。本發明還涉及製備式(I)的化合物的方法以及涉及包含式(I)的化合物的藥理學組合物。
背景技術：
：激肽是響應組織損傷或感染在由激肽釋放酶進行激肽原催化裂解之後在血漿和周圍組織中形成的內源性肽。激肽在伴隨疼痛和炎症的病理生理過程中起重要作用。它們的生物作用通過兩種由Bl和B2表示的G蛋白偶聯膜受體介導。B1和B2受體二者都已被克隆[Biochem.Biophys.Res.Commun.，184(1992)260-268和J.Biol.Chem.,269(1994)21583-21586並且正深入地研究了調節其表達、自動維持和信號傳導功能的機制[Pharmacol.Rev.，57(2005)27-77。第一組激肽，緩激肽(BK)和胰激肽(LysBK)優先地通過刺激組成型表達和迅速脫敏的B2受體起作用，所述B2受體廣泛地分布在許多組織中。另一方面，它們的活性羧肽酶代謝物，第二組激肽，即，desArg9BK(DABK)和LysdesArg9BK(LysDABK)激活資導型和非脫敏性B1受體，該受體在非病理學條件下很少被表達。通常，Bl受體在許多性質的損傷(組織創傷，感染等)之後迅速地出現。因此，Bl受體上調似乎是普遍性應答的一部分，該普遍性應答包括酶、受體、自身有效物質、細胞因子和趨化因子的局部共同表達(最終是上調)，它們在組織對各種類型的損傷的早期和晚期應答中顯著扮演關鍵角色。9在動物模型中，已經證明在慢性炎性狀態中存在從B2到Bl功能優勢的轉換。儘管B2受體牽涉炎性應答和疼痛應答的急性期，但是Bl受體牽涉這一應答的慢性期。激肽受體在炎症和疼痛轉導方面的牽涉已經得到了對缺乏緩激肽B1受體的小鼠的研究結果的支持。Bl受體缺乏型小鼠與野生型小鼠在感覺功能方面是不同的，對有害的化學刺激和熱刺激表現出增加的止痛閾，和在炎症部位處的多形核白細胞的積累大幅度減少[PNAS，97(2000)8140-8145和Neuropharmacology41(2001)1006-1012j。另外，在B1受體缺乏型小鼠中大多數的最初發現是中樞激肽受體在傷害感受中作用的直接證據，暗示了在Bl受體:所致。然而，除了以上所述i化，Bl敲除小鼠顯然是正常的，沒有任何明顯的病理變化。除了Bl受體在外周的基礎表達的證據，最近越來越多的證據顯示了Bl受體在一些神經元構件中"中樞"被組成性表達，所述神經元構件也包括脊髓和一些更高級結構在內。這些受體的作用尚不清楚，但是它們已牽涉疼痛傳遞和痛覺過敏。因此，Bl受體拮抗劑被認為可用於緩解疼痛，不僅通過外周部位，而且，如果它們也阻斷中樞Bl受體的話，可能具有廣鐠止痛效果[NeuroReport11(2000)4003-4005;NeuroReport，12(2001)2311-2313;Neuroscience107(2001)665-673和NeuroscienceLetters294(2000)175-178]。根據科技數據，緩激肽受體以若干種方式牽涉疼痛和痛覺過敏的介導。Bl受體拮抗劑可具有多種作用方式。它們具有(l)通過抑制其它產生疼痛的介質的釋放而對傷害感受器的間接('外周，)作用。在炎性誘導時出現在與感覺神經元鄰接的細胞(巨噬細胞、成纖維細胞或內皮細胞)上的N.B.Bl受體牽涉釋放使傷害感受器敏化或激活的介質(前列腺素、細胞因子和氧化氮)。(2)對表達B1受體(組成型表達)的傷害感受器的或當誘導時直接('外周，)作用，和(3)對脊髓的背淺角中的疼痛加工的"中樞"作用。因此，口服有效的非肽類緩激肽Bl受體拮抗劑在治療慢性炎性疼痛中可以是潛在的治療劑。若干專利和專利申請描述了具有不同化學結構的緩激肽Bl受體拮抗劑。這些文獻例如為以下的國際專利申請WO200075107、WO02076964、WO04054584、WO02099388、WO05004810。本發明人已發現了一類苯曱醯胺衍生物，其對緩激肽Bl受體具有高親和性並且相對於緩激肽B2受體對緩激肽Bl受體具有高選擇性。這一選擇性特別重要，因為化合物表現出少得多的不需要的副作用。本發明涉及式(I)的新磺醯胺衍生物，其中W為氫原子或d-d烷基；R2選自(l)氫原子；條件是，R1和R2不能同時為氫原子；(2)-(CH2)n-NRaRb，(3)-(CH2)m-X-Q，或1^和112連同與它們連接的氮原子一起形成包含0-3個選自O、S和N的雜原子(除了與W和W連接的氮原子以外)的4-7元雜環；其發明概述中所述環任選地被CHT4烷基、-(CH2)q-Y-P、氧代、4-(4，5-二氫-111-咪唑-2-基)-節基、4-(l，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基)-苄基或4-基甲基-苄脒基團取代；R3、R"和RS彼此獨立地為氫原子、滷素原子、氰基、氨基或被一個或多個C廣C4烷基取代的氨基、d-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、Crd烷基、羥基、d-C4烷氧基羰基或-C(-0)-NH2基團；Z選自(l)單鍵;(2)氧原子；(3)CH2基團;(4)CO基團；(5)NRC基團；(6)S原子；(7)S02基團；n為1至4的整數；m為0或2至6的整數；q為0至4的整數；Ra和Rb為(l)氫原子、(2)直鏈或支鏈d-C6烷基；Re為氫原子或d-Ct烷基；X為單鍵、-CO-或-CO-NH-或-NH-CO-基團；Y為單鍵、-CO-或-CONRa基團；P為(1)-N(C廠C4烷基)2基團；(2)-NH-(CH2)n-Het基團；(3)飽和的、部分不飽和的或芳香族的包含1-3個選自O、S和N的雜原子的4-7元環；其中所述環任選地被氧代或CVC4烷基取代；Q為(l)飽和的、部分不飽和的或芳香族的包含1-3個選自O、S和N的雜原子的4-7元環；其中所述環任選地被氧代、-(CH2)n-Het、1-旅咬基、l-(C廣Cr烷基)-4-哌啶基、4-派咬基、2-嘧咬基、2-吡溱基、2-p比咬基、4-曱基-2-他咬基、6-曱基-2-吡啶基或4-吡啶基取代；(2)苯基，其任選地被畫(CH2)n畫Het、-(CH2)n-NH-C(=NH)-NH2、4,5國二氫-lH誦咪唑-2-基或[l，4，聯哌啶-l，-基取代；(3)CVC7環烷基，其任選地被-(CH2)n-Het基團取代；(4)苄基，其任選地被-(CH2)n-Het、-(CH2)n-NH-C(=NH)-NH2或4,5-二氫-1H-咪唑國2國基取代；(5)國(CH2)n畫Het基團；Het為包含l-3個選自O、S、S02和N的雜原子的4-7元雜環，其任選地被(l)氧代；(2)—個或多個d-C4烷基取代；12及其旋光對映體或外消旋物和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物。本發明還涉及藥物組合物，其包括式(I)的化合物或其旋光對映體或外消旋物或鹽或水合物或溶劑合物作為活性成分。本發明的另一個目的是式(I)化合物的合成，和包含這些化合物的藥劑的化學和藥物製造，以及使用這些化合物的治療方法，該方法意指對包括人在內的待治療哺乳動物給予有效量的本發明的式(I)的化合物，該化合物本身被給予或者作為藥劑被給予。發明詳本發明涉及式(I)的新的緩激肽B1受體拮抗劑磺醯胺衍生物，formulaseeoriginaldocumentpage13其中W為氫原子或d-d烷基；R"選自(l)氫原子；條件是，R1和R2不能同時為氫原子；(2)-(CH2)n-NRaRb，(3)-(CH2)m-X-Q，或1^和112連同與它們連接的氮原子一起形成包含0-3個選自O、S和N的雜原子(除了與W和W連接的氮原子以外)的4-7元雜環；其中所述環任選地被d-C4烷基、-(CH2)q-Y-P、氧代、4-(4，5-二氬-lH-咪唑-2-基)-苄基、4-(l，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基)-千基或4-基甲基-節脒基團取代；R3、議4和RS彼此獨立地為氫原子、滷素原子、氰基、氨基或被一個或多個CVC4烷基取代的氨基、C!-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、d-Ct烷基、羥基、d-C4烷氧基羰基或-C(K))-NH2基團；Z選自(l)單鍵；(2)氧原子；(3)CH2基團;(4)CO基團；(5)NRC基團；(6)S原子；(7)S02基團；n為1至4的整數；m為0或2至6的整數；q為0至4的整數；Ra和Rb為(l)氫原子、(2)直鏈或支鏈CVC6烷基；Re為氫原子或d-Ct烷基；X為單鍵、-CO-或-CO-NH-或-NH-CO-基團；Y為單鍵、-CO隱或-CONRa基團；P為(1)-N(d-C4烷基)2基團；(2)-NH-(CH2)n-Het基團；(3)飽和的、部分不飽和的或芳香族的包含1-3個選自O、S和N的雜原子的4-7元環；其中所述環任選地被氧代或d-C4烷基取代；Q為(l)飽和的、部分不飽和的或芳香族的包含1-3個選自O、S和N的雜原子的4-7元環；其中所述環任選地^皮氧代、-(CH2)n-Het、1-哌咬基、l-(C廣C4-烷基)-4-哌啶基、4-旅咬基、2-嘧咬基、2-吡喚基、2-p比咬基、4-曱基-2』比咬基、6-甲基-2-吡啶基或4-吡啶基取代；(2)苯基，其任選地被國(CH2)n-Het、-(CH2)n-NH-C(=NH)-NH2、4，5畫二氫-lH國咪唑-2-基或[l,4，聯哌啶-l，-基取代；(3)Cs-C7環烷基，其任選地被-(CH2)n-Het基團取代；(4)苄基，其任選地被-(CH2)n-Het、-(CH2)n-NH-C(=NH)-NH2或4，5-二氫-1H-咪唑-2-基取代；(5)-(CH2)n-Het基團；Het為包含1-3個選自O、S、SOz和N的雜原子的4-7元雜環，其任選地被(l)氧代；(2)—個或多個d-C4烷基取代；及其旋光對映體或外消旋物和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物。本發明還涉及藥物組合物，其包括式(I)的化合物或其旋光對映體或外消旋物或鹽或水合物或溶劑合物作為活性成分。14本發明的另外的目的是式(I)化合物的合成，和包含這些化合物的藥劑的化學和藥物製造，以及使用這些化合物的治療方法，該方法意指對包括人在內的待治療哺乳動物給予有效量的本發明的式(I)的化合物，該化合物本身被給予或者作為藥劑被給予。術語"g素"取代基表示氟、氯、溴或碘原子。本說明書中使用的術語d-C4烷基表示甲基、乙基、正丙基和異丙基、以及不同的丁基。這些d-C4烷基可以是d-C4烷氧基和d-C4烷氧基羰基。Ri和R"含義中的4-7元雜環可以是例如哌咬、吡咯烷、哌溱、高喊噢(homopiperazine)、嗎啉、硫代嗎啉等。Het基團可以是例如派啶、吡咯烷、哌嗪、高哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡^_、嘧咬、吡漆等。P和Q含義中的飽和的、部分不飽和的或芳香族的4-7元環可以是例如哌啶、吡咯烷、哌漆、高哌漆、嗎啉、硫代嗎啉、咪唑、吡啶等。本發明還涉及式(I)的化合物與酸或鹼形成的鹽。可使用有機酸和無機酸形成酸加成鹽。適當的無機酸可以是例如鹽酸、硫酸和磷酸。單價有機酸的典型實例可以是例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸以及不同的丁酸、戊酸和癸酸。二價有機酸的典型實例可以是例如草酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸和琥珀酸。還可使用其它的有機酸，諸如羥基酸如枸櫞酸、酒石酸，或芳香族羧酸如苯甲酸或水楊酸，以及脂肪族和芳香族磺酸如甲磺酸和對甲苯磺酸。特別有價值的酸加成鹽的組是其中酸組分自身在施用劑量下不具有治療效果15或者其對活性成分的效果沒有不利的影響。這些酸加成鹽是可藥用的酸加成鹽。不屬於可藥用的酸加成鹽屬於本發明的酸加成鹽的原因是,在給定情況下它們在所需化合物的純化和分離中是有利的。在與鹼形成的鹽中，特別重要的是與鹼金屬如鈉、鉀，鹼土金屬如鈣和鎂，以及與氨或有機胺形成的鹽。後者鹼可以具有另外的取代基，例如羥基或氨基，其可以影響產物的溶解性和處理性。與鹼形成的鹽是可藥用的鹼加成鹽。根據本發明，式(I)的化合物可以如下合成使式(II)的胺衍生物-其中R3、R"和RS的含義如上對式(I)所述，與式(III)的磺醯氯反應，然後使如此獲得的式(IV)的苯基氨磺醯基苯甲酸,16formulaseeoriginaldocumentpage17-其中R3、114和議5的含義如上所定義，與式(V)的胺矛汙生物反應，formulaseeoriginaldocumentpage17_其中W和W的含義如上所定義，並且在給定情況下，獲得的修飾或除去已有的取代基，和/或成鹽和/或從鹽中釋放化合物而被轉化為式(I)的其它化合物。磺醯化反應優選在適當的溶劑中，優選在鹼存在的條件下進行。該反應之後進行薄層色譜法。必要的反應時間是6-20小時。反應混合物的後處理可以通過不同的方法進行。a)將反應混合物濃縮並且通過結晶或提取分離出產物。如果粗產物不夠純，則然後可使用柱色鐠法用於其純化。柱色譜法以正相釆用Kieselgel60作為吸附劑和不同的溶劑體系例如正己烷/乙酸乙酯、氯仿/甲醇、二氯甲烷/乙酸乙酯或氯仿/丙酮作為洗脫劑進行，或者以反相採用YMC-PackODS-AQ型填料(由YMC生產)和乙腈/水/三氟乙酸或乙腈/水/乙酸作為洗脫劑進行。b)將反應混合物傾入到水-水中，並通過過濾或提取分離出產物。粗產物如上所述進行結晶或通過柱色鐠法純化。產物的結構通過IR、NMR和質i普學測定。醯胺鍵形成優選如下進行從式(IV)的羧酸製備活性衍生物，其在鹼存在的條件下與式(V)的胺反應。羧酸轉化為活性衍生物可以在醯胺鍵形成期間在適當的溶劑(例如二甲基甲醯胺、乙腈、氯代烴或烴或其混合物)中原位進行。活性衍生物可以是醯基氯(例如從羧酸與亞硫醯氯製備)，混合酐(例如從羧酸與氯甲酸異丁酯在鹼例如三乙胺存在的條件下製備)，活性酯(例如從羧酸與羥基苯並三唑(HOBt)和二環己基碳二亞胺(DCC)或O-苯並三唑-l-基-N，N，N，，N，-四曱基脲鑰六氟磷酸鹽(HBTU)在鹼例如三乙胺存在的條件下製備)。活性衍生物可以在0。C到室溫的溫度下被製備。將鹼形式或與無機酸形成的鹽形式的適當的式(V)的胺在鹼例如三乙胺(需要其來釋放胺)存在的條件下加入到如此獲得的溶液或懸浮液中。濃縮反應，然後進行薄層色譜法。必要的反應時間是6-20小時。反應混合物的後處理通過不同的方法進行。當反應混合物是懸浮液時，過濾出沉澱物，用水和/或有機溶劑洗滌，得到純產物。如果反應混合物是溶液，則在醯胺鍵形成反應結束時(a)將反應混合物濃縮，殘餘物經過結晶或用適當的有機溶劑提取，並且在給定情況下通過柱色譜法純化。以正相釆用Kieselgel60作為吸附劑和不同的溶劑體系例如甲苯/甲醇、氯仿/曱醇或曱苯/丙酮作為洗脫劑或以反相採用YMC-PaekODS-AQ型填料(由YMC生產)和釆用乙腈/水/三氟乙酸或乙腈/水/乙酸作為洗脫劑進行柱色語法。b)反應混合物如上所述直接通過柱色譜法純化，得到純產物。產物的結構通過IR、NMR和質鐠學測定。獲得的式(I)的苯曱醯胺衍生物(其獨立地得自製備方法)，在給定情況下，可以如下被轉化為另外的式(I)的化合物引入另外的取代18基和/或修飾和/或除去已有的取代基，和/或與酸成鹽和/或從獲得的酸加成鹽用鹼處理而釋放式(I)的苯甲醯胺衍生物和/或游離的式(I)的磺醯胺衍生物可用鹼處理而被轉化為鹽。例如，包含游離羥基的式(I)的化合物用不同的醯化試劑或磺醯化試劑可被轉化為醯氧基或磺醯氧基(sulfoxy)衍生物。該反應可以例如在氯代烴中，使用醯基氯或酸酐作為醯化試劑，在鹼(例如三乙胺或碳酸鈉)存在的條件下進行。包含硝基的式(I)的磺醯胺衍生物可以通過還原被轉化為胺，並且該胺可以進一步反應以得到酸醯胺，如關於羥基的醯化所述的，或可以合成氨基曱酸酯衍生物。酯基團可以被水解，並且獲得的游離羧酸可以通過與適當的胺衍生物反應而被轉化為醯胺。N-(叔丁氧羰基)基團可以被有機酸或無機酸(如三氟乙酸或氯化氫)所裂解。氰基可被轉化為醯胺、N-羥基-脒或不同的含氮雜環基團。大部分的式(V)的胺和式(HI)的磺醯氯可以是市售的，或者可根據不同的已知方法被合成。一些式(V)的新的胺的合成在實施例中被描述。根據這些過程，還可製備其它的式(V)的胺。本發明的化合物及其可藥用鹽或水合物或溶劑合物本身可以被使用或者以藥物組合物的形式被適當地使用。這些組合物(藥物)可以是固體、液體或半液體形式，並且可以加入在實踐中常用的藥物佐劑和輔助材料，諸如載體、賦形劑、稀釋劑、穩定劑、潤溼劑或乳化劑，pH調節劑和滲透壓調節劑，調味劑或芳香劑，以及促進配製或提供製劑的添加劑。為發揮治療效果所需的劑量可以變化幅度較大並且適於在每一特定情況下的單獨要求，這取決於疾病的階段、待治療患者的狀況和體重、以及患者對活性成分的敏感性、給藥途徑和日治療的次數。待用活性成分的實際劑量可以由本領域的主治醫師在對待治療患者了解的19情況下安全地被確定。包含本發明的活性成分的藥物組合物通常在單個劑量單位中包含0.01到100毫克的活性成分。當然在一些組合物中，活性成分的量可能超過上面所限定的上限或下限。藥物組合物的固體形式可以是例如片劑、糖衣丸(drag6e)、膠嚢、丸劑或可用於製備注射劑的凍乾粉末安瓿。液體組合物是可注射的和可輸注的組合物，流體藥品、填充液和滴劑。半液體組合物可以是軟骨劑、香骨劑(balsams)、霜劑、振搖混合物和松劑。為了給藥簡單的原因，藥物組合物包括的劑量單位包含以一次或數次或以其一半、三分之一或四分之一部分給藥的量的活性成分是適當的。這種劑量單位例如是片劑，其具有有助於片劑二等分或四等分的凹痕，可以被製成粉末，從而準確地給予所需量的活性成分。用酸溶性層將片劑包衣以確保在離開胃之後釋放活性成分內容物。該片劑可具有腸溶包衣。通過嚢封活性成分也可以實現相似的效果。用於口服給藥的藥物組合物可包含例如乳糖或澱粉作為賦形劑，羧甲基纖維素鈉，曱基纖維素，聚乙烯吡咯烷或澱粉糊作為粘合劑或成粒劑。馬鈴薯澱粉或微晶纖維素作為崩解劑被加入，但是也可使用超支鏈澱粉(ultraamylopectin)或甲醛酪蛋白。滑石、膠體矽酸、硬脂、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂可用作抗粘著劑和潤滑劑。片劑可以通過溼法造粒，然後壓縮被製造。混合的活性成分和賦形劑以及在給定情況下與一部分的崩解劑用粘合劑的水溶液、醇溶液或水醇溶液在適當的設備中造粒，然後將粒子乾燥。可加入另外的崩解劑、潤滑劑和抗粘著劑到經乾燥的顆粒中，並將混合物壓縮成片。20在給定的情況下，片劑被製成帶有二等分凹痕以便於給藥。片劑可以從活性成分與適當的助劑的混合物通過壓縮直接製備。在給定情況下，片劑可以採用藥學實踐中常用的添加劑進行包衣，例如，穩定劑，調味劑，著色劑，諸如糖，纖維素衍生物(甲基纖維素或乙基纖維素，羧曱基纖維素鈉等)，聚乙烯基吡咯烷酮，磷酸鈣，碳酸鈣，食品級著色劑，食物修飾劑(foodlaces)，芳香劑，氧化鐵色素等。在膠嚢的情況中，活性成分與助劑的混合物被填充在膠嚢內。液體口服組合物，例如，懸浮劑，糖漿劑，酏劑，可以釆用水、二醇類、油類、醇類、著色劑和嬌味劑來製備。對於直腸給藥，組合物被配製成栓劑或灌腸劑。栓劑除了活性成分之外還可包含載體，所謂的adepspro栓劑。載體可以是植物油，諸如氫化植物油，d2-ds脂肪酸甘油三酯(優選商品名為Witepsol的載體)。活性成分與熔融的adepspro栓劑均一混合併將栓劑模壓成型。對於非腸道給藥，組合物被配製成注射液。對於製備注射液，將活性成分溶解在蒸餾水和/或不同的有機溶劑諸如二醇醚中，在給定的情況下，存在增溶劑，例如聚氧乙烯失水山梨醇一月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇一油酸酯或聚氧乙烯失水山梨醇一硬脂酸酯(吐溫20、吐溫60、吐溫80)。注射液還可包含不同的助劑，諸如防腐劑如乙二胺四乙酸鹽，以及pH調整劑和緩衝劑，並且在給定情況中，包含局部麻醉劑如利多卡因。包含本發明的活性成分的注射液在其被填充到安瓿內之前經過過濾，並且在填充後進行殺菌。如果活性成分是吸溼性的，則然後通過凍幹使其穩定。實用性21本發明的化合物是緩激肽受體拮抗劑，特別是選擇性緩激肽Bl受體拮抗劑，因此可用於治療或預防疼痛過程和炎性過程。化合物可有效地用於治療疼痛，所述疼痛包括例如慢性疼痛，特別是炎性疼痛，痛覺過敏，骨和關節疼痛(骨關節炎)，反覆性運動痛，肌筋膜疼痛(肌肉損傷，纖維肌痛)，內臟疼痛(潰瘍性結腸炎，胰腺炎，膀胱炎，葡萄膜炎)，圍術期疼痛(普通外科，婦科)，術後疼痛(術後疼痛症候群)，創傷後疼痛(例如扭傷或骨折)，神經性疼痛(帶狀皰疹神經痛，神經損傷，幻肢痛，單神經病，多神經病)，牙齒疼痛，和癌疼痛。另外用於治療與以下疾病有關的疼痛心絞痛，月經，糖尿病性血管病變，毛細血管後阻力或與胰島炎有關的糖尿病症狀(例如高血糖，多尿，蛋白尿，和亞硝酸鹽和激肽釋放酶尿排洩增加)，糖尿病性疼痛過敏。另夕卜，該化合物可用於治療血管神經性水腫，動脈粥樣硬化，膿毒性休克(例如，用作抗循環血容量降低劑和/或抗血壓降低劑)以及膿毒症。它們可用作平滑肌鬆弛藥用於治療胃腸道或子宮的痙攣。另外，本發明的化合物可另外用於治療炎性皮膚病，諸如牛皮痺和溼滲，和包括燒傷和曬傷(UV-紅斑和疼痛)在內的皮膚損傷。該化合物可用於治療不同起源的炎性疼痛(例如類風溼性關節炎，風溼性疾病，腱鞘炎，肝病，腸易激症候群，炎症性腸病，克隆病，腎炎，變應性鼻炎，血管舒縮性鼻炎，葡萄膜炎，齦炎)，過敏症。這類化合物可治療性地用於治療炎性氣道病，諸如慢性阻塞性肺病，成人呼吸窘迫症候群，支氣管炎，肺炎，哞喘。它們可用於控制、限制或逆轉哮喘中的氣道高反應性，用於治療包括變應性哮喘(特發的或非特發的)、職業性哮喘、病毒或細菌加重的哞喘、其它非變應性哞喘、"嬰幼兒喘息症候群"、以及運動誘導的支氣管收縮在內的內源性哞喘和外源性哮喘。它們可有效對抗塵肺病，包括鋁塵肺，碳珪末沉著病，石棉肺，石末沉著病，駝鳥毛塵肺，鐵塵肺，矽肺病，煙塵肺和棉尖肺。另外，它們在一些神經病學病症中是有效的，例如可有效對抗多發性硬化，阿爾茨海默病，癲癇症，腦水腫，包括集束性頭痛在內的頭痛，包括預防性應用和急性應用的偏頭痛，以及閉合性頭創傷。22生物學評價功能試驗:在表達重組人B1或B2受體的細胞中，使用讀板螢光計，通過體外測量胞質鈣離子濃度，來評價在Bl和B2受體上的拮抗劑效力細胞培養將穩定表達重組人B1(CHO-Bl，Euroscreen)或B2(CHO-B2，Perkin-Elmer)受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞在Dulbecco氏改進伊格爾培養基(DMEM)中培養，該培養基包含10。/。的胎牛血清(FCS)，100U/ml青黴素，0.1mg/ml的鏈黴素，0.25|ag/ml的兩性黴素B，1%的伊格爾極限必需培養基(MEM)，非必需胺基酸溶液，600|^g/mlG418,1。/。丙酮酸鹽(用於B2細胞系)。細胞在溼潤的培養箱中和在5%<104個細胞/孔鋪板在標準的96孔微量培養板中，在細胞鋪板後1-2天進行胞質鈣離子濃度([Ca"h)的測量。胞質鈣濃度的螢光測量在分別穩定表達人Bl受體和B2受體的CHO-B1和CHO-B2細胞上進行[Ca"i的測量。細胞在標準96孔微量培養板中生長，然後裝栽發螢光的Ca"-敏感性染料fluo-4/AM(2iaM):取出培養基後，將染料加入到細胞中(溶解於試驗緩衝液145mMNaCl，5mMKC1,2mMMgCl2,2mMCaCl2，10mMHEPES,20mM右旋葡萄糖，2mM丙磺舒，100pl/孔)，將細胞在37。C下在溼潤培養箱中在5%C02/95%空氣的氣氛中培養40-120分鐘。為使其停止，用試驗緩衝液洗滌裝載染料的細胞兩次。洗滌之後，將各種濃度的供試化合物(從DMSO儲備溶液被稀釋到細胞外介質中，最終DMSO濃度<0.1%)或緩衝液被加入到每個孔中，根據實驗設計的不同而異。在37°。下培養20-25分4中後，4吏用讀板螢光計(FluoroskanAscent，Labsystems)逐4亍測量[Ca2+li的基線變化和由激動劑引起的變化。從板的底部進行激發和檢測發射。用於Fluo-4的濾波器激發濾波器-485納米，發射濾波器-538納米。整個測量過程在37。C下進行並通過定製軟體控制。通過測量在不同濃度化合物存在的條件下對由激動劑引起的[Ca2+i升高的降低來測量供試化合物的抑制效力。激動劑對於CHO-B1細胞是LysDABK,對於CHO-B2細胞是緩激肽。激動劑以EC訓濃度被施加，EC8Q值得自每日測定的劑量-反應曲線。螢光數據用AF/F表示(歸一化到基線的螢光變化)。在單個板上的所有處理在多個孔內進行測量。得自使用相同處理的所有孔的數據取平均值並且將平均值用於分析。在單個濃度點下的化合物的抑制效力用對照激動劑應答的抑制百分數來表示。將S形濃度抑制曲線擬合到該數據(得自至少三次獨立實驗)並且測定IC5。值作為產生由化合物引起的最大抑制的一半的濃度。在功能試驗和結合試驗中測量的檢查的參考化合物如下所示1)4-{2-[(2，2-二苯基-乙基)-氨基卜5-{4-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)-羰基卜l-哌啶基卜磺醯基)-苯甲醯基^morfoline(NVP畫SAA164，Br.丄Pharmacol.144(2005)889-899);Ki8nM;IC50:33nM;2)(11)-^[2，3畫二氫畫2國氧代畫5隱(2-苯基-乙基)-l-丙基畫lH畫l,4畫苯並二氮雜革-3-基-N，-(4-[4-(4-吡啶基)-l-哌喚基-苯基!-脲(J.Med.Chem.46(2003)1803-1806);Ki0.59nM;IC5o1.9nM;3)N-[4-(，4，-聯哌啶)-l，-基苯基j-N，-[(3R)-2，3-二氫-5-(4-曱基-苯基)-2-氧代-l-丙基-lH-l,4-苯並二氮雜革-3-基卜脲(J.Med.Chem.46(2003)1803-1806);K;13.4nM;IC5064.5nM。由本發明人測量的關於參考化合物的Ki和ICs。數據與文獻中所給出的數據非常一致。在表1中列出了在功能試驗中測定的本發明最有效的化合物。24表ltableseeoriginaldocumentpage25受體結合試驗1.人重組緩激肽Bl受體結合根據EuroscreenTechnicalDataSheet(Cat.No.:ES畫091)在人重組緩激肽1受體(在CHO細胞中表達)上進行結合試驗。將20網蛋白/管與作為放射性配體的[3，4-脯氨醯基-3，4JH(N)HDes-Arg"胰激肽培養。在10nMLys-des-Arg、緩激肽存在的條件下測定非特異性結合。最終培養體積為250微升。樣品在25。C下培養15分鐘，然後迅速地通過GF/B過濾器進行真空過濾，該過濾器預浸漬在0.5%PEI中至少l小時，通過液體閃爍光i普法測定放射性。在表2中列出了在結合試驗中測定的本發明最有效的化合物。表2實施例編號Bl結合實施例編號Bl結合1++++64+++2++++66++++3++++76+++4++++87++5++++99+++6++++101+++7++++102++++8++++105++++9++++111++++10++++114++++11+++116++++20+++121+++22++++127+++23+++129+++2624++++132++++28++++135+++29+++137+++30+++147+++33+++152+++36++++157++++37+++159+++54+++166+++56++++167+++58++++169++++62++++170+++++Ki>0.5|iM+++Ki為20到100nM++Ki為0.1到0.5++++Kj50倍)。本發明的化合物和藥物組合物的合成通過以下的非限制性實施例進行說明。27參考例12-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙胺a)2-『2-(4-吡咬-4-基-哌嗪-l-基)-乙基卜異吲哚-l,3-二酮將l-吡啶-4陽基-哌嚷[Org.Lett.4(2002)737國740(1.0g，6.12mmol)、N-(2-溴乙基)-鄰苯二甲醯亞胺(1.71g,6.74mmol)、碳酸鉀(0.85g，6.12mmol)、碘化鉀(1.02g，6.12mmol)和二甲基甲醯胺(10mL)的混合物在7(TC攪拌24小時，然後濃縮。殘餘物溶解於水，用二氯曱烷提取，有機層用硫酸鈉千燥，過濾並且濃縮。粗產物通過柱色譜法純化，使用Kieselgel60(0.040-0.063mm)(Merck)作為吸附劑，和使用氯仿曱醇:氫氧化銨==10:1:0.1作為洗脫劑，得到1.52g(74%)的標題化合物，為白色固體。b)2-(4-吡啶-4-基-哌喚-l-基)乙胺使攪拌的2-[2-(4-吡啶-4-基-哌喚-1-基)-乙基-異吲咮-l，3-二酮(1.52g，4.52mmol)、乙醇(47.5mL)、水(2.5mL)和水合肼(98%，0.438mL，9.04mmol)的混合物回流3小時，然後冷卻並用乙醚(IOOmL)稀釋。將沉澱的晶體過濾出，用乙醚洗滌並將濾液濃縮。將殘餘物溶解於N氫氧化鈉(25mL),用二氯甲烷提取(4x25mL)，合併的有機層用鹽水(25mL)洗滌，用石克酸鈉乾燥，過濾並且濃縮，得到0.58g(62。/。)的標題化合物，為無色油狀物。參考例22-『4-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)苯基卜乙胺二鹽酸鹽a)4-『2-(l,3-二氧代-l,3-二氫-異吲咮-2-基)-乙基l-苯甲腈在氬氣下，將4-(2-羥基-乙基)-苯甲腈[Helv.Chim.Acta64(1981)1688-1703(4.49g，30.5mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(4.94g，33.55mmol)、三苯膦(8.8g，33.55mmol)和二甲基曱醯胺(100mL)的溶液在0。C攪拌20分鐘，然後在0。C滴加偶氮二羧酸二乙酯(7.59mL，48.8mmol)。28如此得到的反應混合物在室溫攪拌過夜，然後傾倒在冰-水(740mL)中。將沉澱的產物過濾出，用水洗滌並且乾燥。粗產物從2-丙醇重結晶，得到7.83g(93。/。)的標題化合物，為黃色固體。b)2-。-『4"4,5-二氳-lH-咪唑-2-基)苯基l-乙基卜異吲哚-l,3-二酮使無水氯化氫氣體鼓泡通過4-[2-(1,3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基-苯甲腈(7.83g，28.3mmol)在乙醇(400mL)中的水冷的溶液達3小時，然後將如此得到的混合物在8。C保持過夜。將反應混合物真空濃縮，殘餘物溶解於無水乙醇(400mL)，加入乙二胺(2.0mL，29.7mmol)並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物真空濃縮，殘餘物在二氯曱烷(400mL)和濃氫氧化銨(400mL)之間分配，將各相分開並將水相用二氯曱烷提取(2x200mL)。合併的有才幾層用石克酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。粗產物從2-丙醇重結晶，得到5.58g(62。/。)的標題化合物，為白色固體。c)2-『4-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)苯基l-乙胺二鹽酸鹽將2-(2-[4-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-苯基卜乙基}-異吲咮-1，3-二酮(5.58g，17.47mmol)、乙醇(140mL)和水合肼(98%，6.57mL,135.4mmol)的混合物在室溫攪拌2小時，然後真空濃縮。殘餘物在二氯曱烷(250mL)和N氫氧化鈉(250mL)之間分配，將各相分開並將水相用二氯甲烷提取(6x250mL)。合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。粗產物溶解於曱醇(15mL)，通過加入氯化氫曱醇溶液將溶液的pH調節到5，然後將混合物在室溫攪拌1小時。在添加乙醚(200mL)之後，將懸浮液在ox:攪拌2小時，將沉澱的晶體過濾出，用乙醚洗滌並且乾燥，得到4.11g(90%)的標題化合物，為白色固體。參考例3(3-〖l,4，l聯哌啶-l，-基)-丙胺三鹽酸鹽a)(3-l,4，l聯哌啶-l，-基-丙基)-氨基曱酸叔丁基酯29將4-哌啶子基哌啶(Aldrich)(2.0g,11.88mmol)、(3-溴-丙基)-氨基曱酸叔丁基酯[Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.37(2002)573-584(3.96g，16.63mmol)、二甲基甲醯胺(130mL)和碳酸鉀(1.64g，11.88mmol)的混合物在室溫攪拌過夜，然後真空濃縮。殘餘物溶解於水(150mL)，用二氯甲烷提取(3x150mL),合併的有機層用鹽水(150mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。粗產物經過柱色鐠法純化，使用Kieselgel60(0.040-0.063mm)(Merck)作為吸附劑，和使用氯仿:甲醇:氫氧化銨=10:1:0.1作為洗脫劑，得到2.27g(59%)的標題化合物，為油狀物ob)3-『l,4，l聯哌咬-l，-基-丙胺三鹽酸鹽(3-[1，4，聯哌啶-1，-基-丙基)-氨基曱酸叔丁基酯(2.15g，6.6mmol)、無水二氧雜環己烷(40mL)和含6.5N氯化氬的二氧雜環己烷(22mL)的混合物在室溫攪拌過夜，然後用乙醚稀釋並且在0。C攪拌1小時。將沉澱的晶體過濾出，用乙醚洗滌並且乾燥，得到2.03g(92%)的標題化合物，為米色固體。參考例4反式-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-環己胺二鹽酸鹽a)反式-2-{144-(N-叔丁氧羰基)氨基l-環己基i-乙醇將反式-2-(l-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基-環己基》-乙酸甲酯[J.Med.Chem.43(2000)1878-1885(28.5g,105.2mmol)在無水四氬吹喃(500mL)中的溶液冷卻到-2。C,分批加入氫化鋁鋰(5.4g，142mmol)並將混合物在-2。C攪拌60分鐘。將反應混合物冷卻到-10。C並且用乙酸乙酯(15mL)淬滅，然後在0。C向混合物緩慢加入鹽水(43ml)。將沉澱的鹽過濾，並且用乙酸乙酯洗滌。將濾液真空濃縮。殘餘物從二異丙基醚(100ml)重結晶，得到23.7g(93%)的標題化合物，為白色粉末。b)甲磺酸反式-2-(4-叔丁氧羰基氨基-環己基)-乙酯30在0。C向攪拌的反式-2-卩-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基卜環己基!-乙醇(15g，62mmol)和三乙胺(10.5mL，75mmol)在無水二氯甲烷(150mL)中的溶液中滴加含甲磺醯氯(5.7mL，73.4mmol)的二氯甲烷(25mL)。在0。C攪拌30分鐘之後，溶液用水提取三次。有機溶液用硫酸鈉乾燥並且真空濃縮，得到13.0g(65。/。)的標題化合物。c)反式-『4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)環己基l-氨基甲酸叔丁基酯將甲磺酸反式-2-(4-叔丁氧羰基氨基-環己基)-乙酯(3.2g，10mmol)、碳酸鉀(1.4g，10mmol)和吡咯烷(1.25mL，15mmol)在乙腈(40mL)中的混合物在60。C攪拌2小時。將混合物冷卻到室溫並且傾倒在水(200mL)中。沉澱的白色晶體過濾出並且用水洗滌，得到1.9g(64%)的標題化合物。d)反式-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-環己胺二鹽酸鹽根據參考例3/b中所述的方法從反式-[4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-環己基l-氨基甲酸叔丁基酯製備標題化合物。參考例5(4-曱基-哌嗪-1-基)-哌啶-4-基-曱酮鹽酸鹽a)4-(4-曱基-哌嗪-l-羰基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯將l-(叔丁氧羰基)-4-哌咬甲酸(Aldrich)(21.88g，95.4mmol)、三乙胺(13.3mL,95.4mmol)和HBTU[O-苯並三唑-l畫基-N，N，N，，N，-四甲基脲総六氟磷酸鹽(AdvancedChem.Tech.)](38.36g，101.0mmol)在無水二甲基甲醯胺(IOOmL)中的溶液在室溫攪拌5分鐘，之後加入N-曱基-哌漆(10.6mL，95.5mmol)。通過添加三乙胺將反應混合物的pH調節到8，如此得到的混合物在室溫攪拌過夜，然後真空濃縮。殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液(350mL)處理，用乙酸乙酯(3x250mL)提取，合併的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。殘餘物經過柱色語法純化，使用Kieselgel6031(0.040-0.063mm)(Merck)作為吸附劑，和使用氯仿甲醇=9:1作為洗脫劑，得到25.8g(87。/。)的標題化合物，為油狀物。b)(4-甲基-哌嗪-l-基)-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽根據參考例3/b中所述的方法從4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯製備標題化合物。參考例62-(4-吡咬-2-基-哌喚-l-基)-乙胺四鹽酸鹽a)2-(4-吡啶-2-基-哌喚-l-基)-乙醇三鹽酸鹽將攪拌的l-(2-吡啶基)-哌噪(Aldrich)(4.6mL，30mmol)、2-溴乙醇(2.5mL，35mmo1)、碳酸鍾(4.8g，35mmol)和l畫丁醇(60mL)的混合物回流過夜，然後加入另外量的2-溴乙醇(2.5mL，35mmol)並將混合物回流24小時。在冷卻到室溫之後，將沉澱的鹽過濾出，用乙酸乙酯洗滌並將濾液濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酯(150mL)並且用水(150mL)提取。有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。殘餘物溶解於乙醚(100mL)，通過加入氯化氫的乙酸乙酯溶液調節溶液的pH到5，然後將混合物在室溫攪拌1小時。在添加乙醚(150mL)之後，將懸浮液在0。C攪拌2小時，將沉澱的晶體過濾出，用乙醚洗滌並且乾燥，得到4.8g(50%)的標題化合物。b)2-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)乙基卜異吲哚-l,3-二酮根據參考例2/a中所述的方法從2-(4-吡啶-2-基-哌嚷-l-基)-乙醇(使用10%氫氧化鈉溶液從三鹽酸鹽釋放出來，並且用二氯甲烷提取)製備標題化合物。c)2-(4-吡啶-2-基-哌漆-l-基)-乙胺四鹽酸鹽根據參考例2/c中所述的方法從2-[2-(4-吡啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基]_異吲哚-l，3-二酮製備標題化合物。參考例7N-(4-氨基甲基-苄基)-胍二鹽酸鹽a)"-(N,N，二叔丁氧羰基-胍基曱基-苄基))-氨基甲酸叔丁基酯將(4-氨基甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁基酯(Aldrich)(0.47g，2mmol)、1-甲基-二叔丁氧基-硫脲[J.Org.Chem.52(1987)1700-1703(0.6g，2mmol)、HgCl2(0.56g，2mmol)和二甲基甲醯胺(10mL)的混合物在室溫攪拌48小時。將沉澱的鹽過濾出並將濾液真空濃縮。將剩餘的油狀物溶解於氯仿(70mL)，用水洗滌(3x40mL)，用石危酸鈉乾燥並且濃縮，得到0.65g(68%)的標題化合物。b)N-(4-氨基曱基-爺基)-胍二鹽酸鹽根據參考例3/b中所述的方法從(4-(N,N，-二叔丁氧羰基-胍基甲基-苄基))-氨基甲酸叔丁基酯製備標題化合物。參考例84-4-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-節基卜哌啶a)(4-氰基-苄基)-膦酸二乙酯將4-氰基-節基溴(41.8g,0.213mol)和亞磷酸三乙酯(42mL，0.244mol)的混合物在裝備有Dean-Stark氣水分離器的燒瓶中在150。C攪拌6小時，然後使反應混合物經過真空蒸餾，得到52.2g(97。/。)的標題化合物。b)4-(l-苄基-哌啶-4-亞基甲基)苯甲腈在氬氣下，在0。C，向攪拌的N-節基-4-哌啶酮(Aldrich)(26.0g，0.137mol)和(4-氰基-苄基)-膦酸二乙酯(36.6g，0.1445mol)在二甲基甲醯胺(260mL)中的混合物中加入氫化鈉(60%，7.8g，0.195mol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，然後滴加乙醇(IOmL)，將如此得到的混合物傾倒在水(300mL)中，並且用乙醚提取(3x300mL)。有機層用疏33酸鈉乾燥並且濃縮。殘餘物通過柱色譜法純化，使用Kieselgel60(0.040-0.063mm)(Merck)作為吸附劑，和使用正己烷乙酸乙酯=2:1作為洗脫劑，得到34.65g(87%)的標題化合物，為油狀物。c)4"l-苄基-哌啶-4-亞基甲基)-苯甲亞胺酸乙酯將4-(l-節基-哌啶-4-亞基甲基)-苯甲腈(14g，48.6mmol)、氯仿(IOmL)和含6M氯化氫的乙醇(300mL)的混合物在室溫攪拌48小時。將溶液真空濃縮，殘餘的固體反覆地溶解於乙醇(400mL)並且真空濃縮，得到16.4g(92.4%)的標題化合物，其不經進一步純化用於下一個步驟。d)l-苄基-4-『4-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)苯亞甲基l-哌啶向4-(1-節基-哌啶-4-亞基曱基)-苯曱亞胺酸乙酯(6.8g，18.3mmol)的乙醇(250mL)溶液中加入乙二胺(2.45mL，36.6mmol)並將混合物在室溫攪拌過夜。將沉澱的固體過濾出並將濾液真空濃縮。殘餘物反覆地溶解於乙醇(IOOmL)並且真空濃縮。粗產物通過急驟色譜法純化，使用氯仿甲醇:氫氧化銨=9:2:0.1作為洗脫劑，得到2.7g(44.6%)的標題化合物。e)4-4-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-爺基l-哌啶向攪拌的l-千基-4-[4-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-苯亞曱基-哌啶(0.1g，0.3mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入曱酸銨(0.19g，3mmol)和10%Pd/C(20mg)並且將混合物回流8小時。將催化劑過濾出並將濾液真空濃縮。剩餘的粗物質通過柱色譜法純化，使用鹼性氧化鋁(150目，Aldrich)作為吸附劑和使用含10%甲醇的氯仿作為洗脫劑，得到68mg(92%)的標題化合物。參考例94-哌啶-4-基甲基-苄脒a)4-(l-苄基-哌啶-4-亞基甲基)苄脒根據參考例8/d中所述的方法從4-(l-苄基-哌啶-4-亞基甲基)-苯曱亞胺酸乙酯和含氨的甲醇製備標題化合物。b)4-哌咬-4-基甲基-苄脒根據參考例8/e中所述的方法從4-(l-爺基-哌啶-4-亞基甲基)-千脒製備標題化合物。參考例102-(4-哌啶-4-基甲基-苯基)-l,4,5,6-四氫-嘧啶a)2-4-(l-苄基-哌啶-4-亞基曱基)-苯基l-l,4,5,6-四氫-嘧啶根據參考例8/d中所述的方法從4-(l-千基-哌啶-4-亞基曱基)-苯甲亞胺酸乙酯和1，2-二氨基-丙烷製備標題化合物。b)2-(4-哌啶-4-基曱基-苯基)-l,4,5,6-四氫-嘧啶根據參考例8/e中所述的方法從2-[4-(1-節基-哌啶-4-亞基曱基)-苯基-l，4，5,6-四氫-嘧啶製備標題化合物。參考例112-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-丙胺a)2-『2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-丙基l-異吲哚-l,3-二酮根據參考例1/a中所述的方法從l-吡啶-4畫基畫哌"秦[Org.Lett.4(2002)737-740和N-(2-溴丙基)-鄰苯二曱醯亞胺製備標題化合物。b)2-(4-吡梵-4-基-哌喚-l-基)-丙胺根據參考例1/b中所述的方法從2-[2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-丙基l-異吲哚-1，3-二酮製備標題化合物。參考例12354-(4-氨基-丁基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯a)4-(3-甲烷磺醯基氧基-丙基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯在0。C向4-(3-羥基丙基)-哌啶-1-曱酸叔丁基酯(2.12g，8.7mmol)的二氯甲烷(IOmL)溶液中加入三乙胺(1.33mL，9.57mmol)和曱磺醯氯(0.74mL，9.57mmol)並將反應混合物在這個溫度攪拌1小時。在通過添加甲醇(lmL)將反應淬滅之後，將混合物用水、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮，得到2.73g(97%)的標題化合物。b)4-(3-氰基-丙基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯向4-(3-曱烷磺醯基氧基-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.35g,4.2mmol)的二曱基甲醯胺(30mL)溶液中加入氰化鍾(0.33g,5.1mmol)並將反應混合物在80。C攪拌20小時。在真空濃縮之後，將殘餘物用水處理並且用乙酸乙酯提取(3x50mL)。合併的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮，得到0.919g(87。/。)的標題化合物。c)4-(4-氨基-丁基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯向攪拌的4-(3-氰基-丙基)-哌啶-1-曱酸叔丁基酯(0.896g，3.55mmol)和氫氧化鋰水合物(0.447g，10.65mmol)在二氧雜環己烷(56mL)和水(14mL)的混合物中的溶液中加入10%Pd/C(90mg)和阮內鎳(0.42g)。反應混合物在50。C氫化3小時，然後將催化劑過濾出並且將濾液濃縮。殘餘物通過柱色譜法純化，使用Kieselgel60(0.015-0.040mm)(Merck)作為吸附劑，和使用曱醇:氫氧化銨=10:1作為洗脫劑，得到0.493g(54%)的標題化合物。MS(EI)257.2(MH+)。參考例134-(3-氨基-丙基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯a)4-(3-疊氮基-丙基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯向4-(3-甲烷磺醯基氧基-丙基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(參考例3613/a)(1.35g,4.2mmol)的二甲基甲醯胺(30mL)溶液中加入疊氮化鈉(0.33g，5.1mmol)並將反應混合物在80。C攪拌20小時。在真空濃縮之後，殘餘物用水處理並且用乙酸乙酯提取(3x50mL)。合併的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮，得到1.08g(96。/。)的標題化合物。MS(EI)291.3(M+Na+)。b)4-(3-氨基-丙基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯向4-(3-疊氮基-丙基)-哌啶-1-曱酸叔丁基酯(1.738g,6.48mmol)的無水四氫呋喃(50mL)溶液中加入水(0.49mL)和三苯膦(3.4g，12.96mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，然後濃縮。殘餘物通過柱色傳法純化，使用Kieselgel60(0.015-0.040mm)(Merck)作為吸附劑，和使用曱醇:氫氧化銨=10:1作為洗脫劑，得到1.498g(95%)的標題化合物。MS(EI)243.2(MH+)。參考例142-(l，-曱基-l，4H聯哌啶-4-基)-乙胺三-三氟乙酸鹽a)|2-(1，-甲基-f1,4，1聯哌啶-4-基)-乙基l-氨基曱酸叔丁基酯向三乙胺(44mg，0.44mmol)的無水乙醇(5mL)溶液中加入(2畫哌啶畫4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯[Bioorg.Med,Chem.Lett.;11(2001)2325國2330j(300mg，0.44mmol)、異丙醇鈦(IV)(125mg，0.44mmol)和N-曱基-哌啶酮(50mg，0.44mmol)。將反應混合物在25。C攪拌20小時，然後加入硼氫化鈉(17mg，0.44mmol)，並將得到的混合物進一步在25。C攪拌20小時。然後通過將混合物傾倒在2N氨水(0.66mL)中將反應淬滅，將得到的無機沉澱物過濾出並且用二氯曱烷洗滌，並將含水的濾液用二氯曱烷提取。合併的提取液用硫酸鈉乾燥，過濾並且真空濃縮。殘餘物通過柱色i普法純化，使用Kieselgel60(0.040-0.063mm)(Merck)作為吸附劑，和使用氯仿曱醇氫氧化銨=10:1:0.1作為洗脫劑，得到77mg(54。/。)的標題化合物，為帶黃色的油狀物。MS(EI)326.3(MH)。b)2-(l，-甲基-U,4，l聯哌啶-4-基)-乙胺三-三氟乙酸鹽向攪拌的[2-(l，-甲基-[l，4，聯哌啶-4-基)-乙基-氨基甲酸叔丁基酯(77mg，0.236mmol)在二氯甲烷(5mL)中的冰冷的溶液中加入三氟乙酸(0.1SmL)並將反應混合物在室溫攪拌過夜，然後真空濃縮，得到127mg(95%)的標題化合物。MS(EI)226.4(MH+)。參考例152-(4-吡啶-2-基甲基-哌噢-l-基)-乙胺a)(4-吡啶-2-基曱基-哌嗪-l-基)-乙腈向攪拌的l-(2-吡啶基甲基)哌漆(EMKA-Chemie)(309mg,1.69mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入氯-乙腈(306mg，4.06mmol)和碳酸鈉(718mg，6.77mmol)並將混合物回流4小時。然後將沉澱的無才幾鹽過濾出，用乙醇洗滌並將濾液真空濃縮，得到340mg(93%)的標題化合物，為帶黃色的油狀物。MS(EI)217.2(MH+)。b)2-(4-吡啶-2-基甲基-哌漆-l-基)-乙胺在氬氣氣氛下，向氫化鋁鋰(125mg，3.37mmol)在無水四氫呋喃(15mL)中的懸浮液中加入(4-吡啶-2-基甲基-哌溱-l-基)-乙腈(340mg，1.57mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液並將反應混合物在室溫攪拌3小時。然後通過加入10%氫氧化鈉溶液(0.2mL)和水(0.75mL)將反應淬滅，並將混合物在室溫攪拌過夜。將不溶性物質過濾出，用四氫呋喃洗滌並將濾液真空濃縮，得到338mg(98。/。)的標題化合物，為帶黃色的固體。MS(EI)221.2(MH+)。參考例162-(2，3,5，6-四氫-l,2，l聯吡喚-4-基)-乙胺a)(2,3,5,6-四氫-fl,2，l聯吡嗪-4-基)-乙腈根據參考例17/a中所述的方法從l-(2-吡。秦基甲基)哌咦38(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)204.2(MH+)。b)2"2,3,5,6-四氫-『l,2，l聯吡嗪-4-基)-乙胺根據參考例n/b中所述的方法從(2，3，5，6-四氫-[1，2，聯吡嗪-4-基)-乙腈製備標題化合物。MS(EI)208.2(MH+)。參考例174-(4-氨基甲基-苄基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯a)4-哌啶-4-基曱基-苯曱腈向攪拌的4-(l-苄基-哌啶-4-亞基曱基)-苯曱腈(參考例8/b)(17.4g，60mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入10%Pd/C(1.7g)並將反應混合物氫化3天，然後將催化劑過濾出並將濾液濃縮。殘餘物通過柱色譜法純化，使用Kieselgel60(0.015-0.040mm)(Merck)作為吸附劑，和使用氯仿曱醇:氫氧化銨=4:1:0.1作為洗脫劑，得到3.6g(30%)的標題化合物。b)4-(4-氰基-苄基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯向4-哌啶-4-基曱基-苯曱腈(3.6g，18mmol)在二氧雜環己烷(105mL)和水(52mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(5.44g，25mmol)並將反應混合物在室溫攪拌過夜。在濃縮之後，殘餘物在水和氯仿之間分配，有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並且真空濃縮，得到4.0g(74%)的標題化合物，為帶黃色的油狀物，其在靜置時固化。MS(EI)323.1(M+Na+)。c)4-(4-氨基甲基-苄基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯根據參考例13/e中所述的方法從4-(4-氰基-節基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯製備標題化合物。MS(EI)305.3(MH+)。實施例14-『2"2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基1-!^-{244-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基l-苯甲醯胺二鹽酸鹽a)2,4-二氯-1-(2-硝基-苯氧基)-苯將1-氟誦2-硝基苯(4.8mL，45.42mmol)、碳酸鉀(13.8g，0.1mol)和2，4-二氯-苯酚(8.16g，50.06mmol)在無水二曱基甲醯胺(70mL)中的混合物在100。C攪拌2小時。將固體過濾出，並將濾液真空濃縮。殘餘物在乙醚和1N氫氧化鈉之間分配，有機層用1N氫氧化鈉、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並且真空濃縮，得到U.69g(91%)的標題化合物，為帶黃色的油狀物，其在靜置時固化。MS(EI)285.2(MH+)。文獻[Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)11(1975)1356-1358b)2誦(2,4-二氯-苯氧基)-苯胺Chem.Abstr.84(1976)164313q向攪拌的2,4-二氯-1-(2-硝基-苯氧基)-苯(3.5g，12.32mmol)的乙酸乙酯(60mL)溶液中加入二氯化錫二水合物(13.89g,61.6mmol)並將混合物回流2小時，之後將其用飽和碳酸氫鈉溶液(192mL)淬滅。將有機相分離並將水相用乙酸乙酯洗滌幾次。合併的提取液用硫酸鈉乾燥，過濾並且真空濃縮，得到3.1g(99%)的標題化合物，為帶黃色的油狀物MS(EI)255.2(MH+)。c)4-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱酸在氬氣氣氛下向用水冷卻的2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯胺(0.5g，1.97mmol)的無水吡啶(5mL)溶液中分批加入4-氯磺醯基苯甲酸(0.45g,1.97mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物真空蒸發，殘餘物用1N鹽酸(20mL)處理，並且用乙酸乙酯提取(3x50mL)。合併的有機層用1N鹽酸、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並且真空濃縮。殘餘物經過急驟柱色鐠法純化，使用Kieselgel60(0.015-0.040mm)作為吸附劑(Merck)和使用氯仿甲醇乙酸-294:6:l作為洗脫劑，得到0.6g(70%)的標題化合物，為淺粉紅色固體，其從乙醚-石油醚結晶。40MS(EI)439.3(MH+)。d)4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)苯基氨磺醯基l-N-Q-〖4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-乙基l-苯甲醯胺二鹽酸鹽將4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯曱酸(0.2g，0.45mmol)、三乙胺(0.07mL，0.5mmol)和HBTU[O-苯並三唑誦l-基畫N,N，N，，N，-四甲基脲総六氟磷酸鹽(AdvancedChem.Tech.)(0.19g，0.5mmol)在無水二甲基甲醯胺(5mL)中的溶液在室溫攪拌5分鐘，之後，加入2-(4-吡啶-4-基)-哌嚷-l-基)-乙胺(參考例l)(O.llg，0.5mmol)。通過添加三乙胺將反應混合物的pH調節到8,將如此得到的混合物在室溫攪拌過夜，然後真空濃縮。殘餘物用飽和碳酸氬鈉溶液(10mL)處理，用乙酸乙酯提取(3x25mL)，合併的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。殘餘物經過急驟柱色語法純化，使用Kieselgel60(0.015-0.040mm)作為吸附劑(Merck)和使用氯仿甲醇:氫氧化銨=95:5:1作為洗脫劑，然後轉化為二鹽酸鹽形式，得到0.078g(25%)的標題化合物，為帶淺黃色的無定形固體。MS(EI)627.5(MH+)。實施例24-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N"2-4-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-苯基1-乙基、苯甲醯胺三氟乙酸鹽將4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例l/c)(0.35g，0.8mmol)、三乙胺(0.36mL，2.56mmol)和HBTU(0.34g,0.88mmol)在無水二曱基甲醯胺(8mL)中的溶液在室溫攪拌5分鐘，之後加入2-[4-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-苯基卜乙胺二鹽酸鹽(參考例2)(0.23g，0.88mmo1)。通過添加三乙胺調節反應混合物的pH到8,將如此得到的混合物在室溫攪拌過夜，然後真空濃縮。殘餘物經過反相HPLC，使用YMC-PackODS-AQ型填料(由YMC生產)和乙腈/水/三氟乙酸作為洗脫劑。在將適合的級分濃縮之後，殘餘物與乙醚研磨，過濾並且41乾燥，得到0.33g(57%)的標題化合物，為白色無定形固體。MS(EI)610.5(MH+)。實施例3N-(3-l,4，l聯哌啶-l，-基-丙基)-4-2-(2,4-二氯-苯氣基)苯基氨磺醯基l-苯甲醯胺根據實施例1/d從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例1/c)和3_[1，4，]聯哌啶-1，-基-丙胺三鹽酸鹽(參考例3)製備標題化合物。MS(EI)646.5(MH+)。實施例44-f2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-。-『4-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-苯基1-乙基l-苯曱醯胺a)4-『2-(3,4-二氯-苯氧基)苯基氨磺醯基l-苯曱酸向攪拌的2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯胺[Chem.Pharm.Bull.33(1985)4409-44211(0.2g，0.787mmol的無水吡咬(5mL)溶液中加入4-氯磺醯基苯曱酸(0.2g，0.9mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，然後傾倒在水-水(50mL)中。將沉澱的晶體過濾出，用水洗滌並且乾燥，得到0.3g(87%)的標題化合物。b)442-(3,4-二氯-苯氧基)苯基氨磺醯基卜N-(2-4-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-苯基1-乙基一苯曱醯胺將4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(0.11g，0.25mmol)、三乙胺(0.07mL，0.5mmol)和HBTU(O.llg,0.29mmol)在無水二曱基甲醯胺(5mL)中的溶液在室溫攪拌5分鐘，之後加入2-[4-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-苯基卜乙胺二鹽酸鹽(參考例2)(0.11g，0.5mmol)。通過添加三乙胺調節反應混合物的pH到8,將如此得到的混合物在室溫攪拌過夜，然後真空濃縮。殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)處理，將沉澱的晶體過濾出，用水洗塗並且乾燥。粗產物通過柱色i普法純化，使用Kieselgel60(0.040-0.063mm)(Merck)作為吸附劑，和使用氯仿曱醇:氫氧化銨=9:1:0.1作為洗脫劑。產物用乙醚結晶，得到0.65g(42%)的標題化合物。實施例5N"3-『l,4，l聯哌啶-l，-基-丙基)-4-2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯甲醯胺根據實施例1/d中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例4/a)和3-[l，4，j聯哌啶-l，-基-丙胺三鹽酸鹽(參考例3)製備標題化合物。實施例64畫『2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-N-(2-〖4-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)苯基1-乙基P苯甲醯胺a)4-2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱酸根據實施例4/a中所述的方法從2-(4-氯-苯氧基)-苯胺[Collect.Czech.Chem.Commun.65(2000)862-880j製備標題化合物。b)4-『2-(4-氯-苯氣基)苯基氨磺醯基l-N42-l4-(4,5-二氬-lH-咪喳-2-基)-苯基1-乙基i-苯曱醯胺根據實施例4/b中所述的方法從4-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸和2-[4-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-苯基-乙胺二鹽酸鹽(參考例2)製備標題化合物。實施例74-2-(4-溴-苯氣基)-笨基氨磺醯基卜^{2-〖4-(4,5-二氫-111-咪唑-2-基)-苯基l-乙基)-苯曱醯胺a)4-2-(4-溴-苯氧基)苯基氨磺醯基l-苯甲酸根據實施例4/a中所述的方法從2-(4-溴-苯氧基)-苯胺[丄Chem..43Soc.(1930)1202，1206製備標題化合物。b)4-『2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-n-『4-(4.5-二氫-lH-咪唑-2-基)-苯基1-乙基卜苯甲醯胺根據實施例4/b中所述的方從4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸和2-[4-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-苯基-乙胺二鹽酸鹽(參考例2)製備標題化合物。實施例8N-(4-『l,4，l-聯哌啶-l，-基-苯基)-442-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱醯胺將4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例l/c)(0.3g，0.68mmol)、HOBt[l誦羥基苯並三唑(0.093g，0.68mmol)和EDC鹽酸鹽[N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺1(0.132g,0.68mmol)在無水二曱基甲醯胺(5mL)中的溶液牟0。C攪拌10分鐘，之後加入4畫[l，4，聯哌咬-l，-基-苯胺[J.Med.Chem.46(2003)1803-1806(0.178g，0.68mmol)並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物真空濃縮，殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液(IOmL)處理，並且用氯仿提取(3x10mL)。合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。殘餘物從氯仿重結晶，得到0.115g(25%)的標題化合物，為黃色無定形固體。MS(EI)680.6(MH+)。實施例9反式-4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)苯基氨磺醯基卜N-4-(2-吡咯烷-l-基乙基)-環己基l-苯甲醯胺根據實施例4/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲酸(實施例1/c)和反式-4-(2-吡咯烷-l-基乙基)-環己胺二鹽酸鹽(參考例4)製備標題化合物。MS(EI)617.6(MH+)。44實施例103-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-乙基l-苯曱醯胺二鹽酸鹽根據實施例1/c中所述的方^^從2-(2，4:二氯-苯氧基)-苯胺(實施例1/b)和3-氯磺醯基苯甲酸製備標題化合物。MS(EI)439.3(MH+)。b)3-f2-(2,4-二氯苯氧基)-苯基氨磺醯基卜N-(2-『4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-乙基l-苯曱醯胺二鹽酸鹽根據實施例1/d中所述的方法從3-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸和2-(4-吡啶-4-基)-哌喚-l-基)-乙胺(參考例l)製備標題化合物。MS(EI)627.5(MH+)。實施例114-f2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-(2-哌啶-4-基乙基)-苯曱醯胺三氟乙酸鹽a)4-(2-{4-2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基1-苯曱醯基氨基l-乙基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯根據實施例1/d中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例1/c)和4-(2-氨基-乙基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯[Bioorg.Med.Chem.Le仏13(2003)2167-2172j製備標題化合物。MS(EI)672.6(M+Na+)。b)4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-(2-哌啶-4-基乙基)-苯曱醯胺三氟乙酸鹽向冰冷的4-(2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲醯基氨基)-乙基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯(0.26g,0.4mmol)的二氯曱烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.4mL)並將反應混合物在室溫攪拌過夜，然後濃縮。殘餘物與乙醚研磨，過濾並且乾燥，得到0.22g(83%)的標題45化合物，為白色無定形固體。MS(EI)549.4(MH+)。實施例124-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲醯胺根據實施例1/d中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例1/c)和N，N-二甲基乙二胺(Aldrich)製備標題化合物。MS(EI)509.4(MH+)。實施例134-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基1-1\44-(4,5-二氫-111-咪唑-2-基)-苄基卜N-甲基-苯曱醯胺三氟乙酸鹽a)4-〖2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-(4-氰基-爺基)-N-曱基-苯曱醯胺根據實施例1/d中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例1/c)和N-曱基-4，-氰基-節胺[J.Med.Chem.26(1983)309-312製備標題化合物。b)4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜N-4-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-苄基卜N-甲基-苯甲醯胺三氟乙酸鹽將無水氯化氫氣體鼓泡通過4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-N-(4-氰基-千基)-N-甲基-苯甲醯胺(0.51g，0.9mmol)在無水乙醇(50mL)中的水冷的溶液一小時，然後將如此得到的混合物在8。C保持過夜。將反應混合物真空濃縮，將殘餘物溶解於無水乙醇(15mL),加入乙二胺(67nL，0.99mmol)並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物真空濃縮，殘餘物經過反相HPLC，使用YMC-PackODS-AQ型填料(由YMC生產)和乙腈/水/三氟乙酸作為洗脫劑。在將適當的級分濃縮之後，殘餘物與乙醚研磨，過濾並且乾燥，得到0.347g(53%)的標題化合物，為白色固體。MS(EI)610.5(MH+)。46實施例144-『2-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基氨磺醯基卜N-哌啶-4-基甲基-苯甲醯胺三氟乙酸鹽a)4-(M-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯甲醯基氨基卜甲基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯根據實施例4/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基h苯甲酸(實施例1/c)和4-氨基甲基-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(Fluka)製備標題化合物。b)4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-哌啶-4-基甲基-苯曱醯胺三氟乙酸鹽根據實施例11/b中所述的方法從4-({4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱醯基氨基}-曱基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯製備標題化合物。MS(EI)535.5(MH+)。實施例154-『2-(2,4-二氯-苯氣基〗-苯基氨磺醯基卜1\-『2-(4,5-二氫-111-咪唑-2-基)-乙基l-苯甲醯胺a)4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-(丙腈-3-基)-苯曱醯胺根據實施例1/d中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例1/c)和3-氨基丙腈(Fluka)製備標題化合物。MS491.4(EI)(MH+)。b)4-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜N42-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-乙基卜苯甲醯胺根據實施例13/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-N-(丙腈-3-基)-苯曱醯胺製備標題化合物。47實施例164-『2-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基氨磺醯基卜N-哌啶-4-基-苯甲醯胺三氟乙酸鹽a)4-(4-〖2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯甲醯基氨基卜哌啶-l-甲酸叔丁基酯根據實施例4/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例l/c)和4-氨基-哌啶-l-甲酸叔丁基酯鹽酸鹽(Fluka)製備標題化合物。MS(EI)643.5(M+Na+)。b)4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-哌啶-4-基-苯甲醯胺三氟乙酸鹽根據實施例11/b中所述的方法從4-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲醯基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯製備標題化合物。實施例174-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-甲基-苯甲醯胺根據實施例1/d中所述的方法從4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例1/c)和甲胺(1.61M的二曱苯溶液)製備標題化合物。MS452.3(EI)(MH+)。實施例18^2-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基1-4-『4-(4-曱基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-羰基l-苯磺醯胺根據實施例1/d中所述的方法從4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例1/c)和(4-甲基-哌嗪-l-基)-哌啶-4-基-曱酮鹽酸鹽(參考例5)製備標題化合物。MS632.5(EI)(MH+)。實施例194-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-48甲基-苯甲醯胺根據實施例1/d中所述的方法從4-2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例1/c)和N,N，N，-三甲基-乙二胺(Aldrich)製備標題化合物。MS523,3(EI)(MH+)。實施例204-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-〖2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙基l-苯甲醯胺三氟乙酸鹽根據實施例2中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例1/c)和2-(4-吡啶_2-基-哌嗪-1-基)-乙胺(參考例6)製備標題化合物。實施例214-(『l,4，l聯哌啶-l，-羰基)-N-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基卜苯磺醯胺根據實施例8中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例1/c)和4，4，-聯哌啶製備標題化合物。實施例224-2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜N4244-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-苯基1-乙基V苯曱醯胺a)4-溴-2-氯-l-(2-硝基-苯氧基)-苯根據實施例1/a中所述的方法從4-溴-2-氯-苯酚製備標題化合物。MS(EI)329.3(MH)。b)2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯胺根據實施例1/b中所述的方法從4-溴-2-氯-l-(2-硝基-苯氧基)-苯製備標題化合物。MS(EI)300.2(MH+)。c)4-2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸根據實施例1/c中所述的方法從2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯胺製備標題化合物。MS(EI)483.4(MH+)。d)442-(4-渙-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基1-1^-{2-4-(4,5-二氫-111-咪唑-2-基)-苯基卜乙基卜苯甲醯胺根據實施例2中所述的方法從4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸和2-[4-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-苯基I-乙胺二鹽酸鹽(參考例2)製備標題化合物。MS655(EI)(MH+)。實施例234-『2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基-N-(4-胍基曱基-爺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽根據實施例2中所述的方法從4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例7/a)和N-(4-氨基甲基-節基)-胍二鹽酸鹽(參考例7)製備標題化合物。實施例244-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-2-g，-甲基-『l,4，l聯哌啶-4-基)-乙基1-苯甲醯胺根據實施例1/d中所述的方法從4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基j-苯甲酸(實施例1/c)和2-(l，-甲基-ll，4，]聯哌啶-4-基)-乙胺三-三氟乙酸鹽(參考例14)製備標題化合物。MS(EI)646.3(MH+)。實施例251\42-(4-渙-苯氣基)-苯基1-4-{4-4-(4,5-二氫-111-咪唑-2-基)-苄基1-哌啶-l-羰基!-苯磺醯胺根據實施例2中所述的方法從4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲酸(實施例7/a)和4-[4-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-千基卜哌啶(參考例8)製備標題化合物。50實施例264-a"4-『2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯甲醯基卜哌啶-4-基甲基)-苄脒根據實施例2中所述的方法從4-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例6/a)和4-哌啶-4-基甲基-苄脒(參考例9)製備標題化合物。實施例27N-『2-(4-氯-苯氧基)-苯基-4-M-『4"l,4,5,6-四氫-嘧啶-2-基)-苄基卜哌啶-l-羰基l-苯磺醯胺根據實施例2中所述的方法從4-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯曱酸(實施例6/a)和2-(4-哌啶-4-基曱基-苯基)-l，4,5，6-四氫-嘧啶(參考例IO)製備標題化合物。實施例28442-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基1-^{2-『4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-丙基1-苯曱醯胺根據實施例2中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例1/c)和2-(4-吡啶_4_基-哌溱-1-基)-丙胺(參考例11)製備標題化合物。實施例29哌啶-4-甲酸(2-{4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲醯基氨基V乙基)-醯胺鹽酸鹽a)(2-M-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱醯基氨基}-乙基)-氨基曱酸叔丁基酯根據實施例1/d中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例1/c)和(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(Aldrich)51製備標題化合物。MS(EI)603.2(M+Na+)。b)N-(2-氨基-乙基)-4-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯甲醯胺鹽酸鹽向攪拌的(2-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲醯基氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.41g，0.71mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入含9M氯化氫的乙醇(0.4mL)並將反應混合物在室溫靜置2小時。然後將混合物用乙醚(20mL)稀釋，將沉澱的產物過濾，用乙醚洗滌並且乾燥，得到0.28g(77。/。)的標題化合物，為白色固體。MS(EI)481.2(MH)。c)4-(244-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱醯基氨基卜乙基氨基曱醯基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯根據實施例1/d中所迷的方法從-(2-氨基-乙基)-4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱醯胺和哌啶-l，4-二甲酸單-叔丁基酯(Aldrich)製備標題化合物。MS(EI)692.1(MH+)。d)哌啶-4-曱酸(2-M-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基，-苯甲醯基氨基V乙基)-醯胺鹽酸鹽根據實施例29/b中所述的方法從4-(2-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯曱醯基氨基}-乙基氨基曱醯基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯製備標題化合物。MS(EI)592.1(MH+)。實施例304-2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-(3-哌啶-4-基-丙基)-苯甲醯胺鹽酸鹽向攪拌的4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例22/c)(41mg，0.085mmol)在二氯曱烷(2iriL)和二甲基曱醯胺(0.2mL)的混合物中的溶液中加入4-(3-氨基-丙基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(參考例13)(24mg，0.1mmol)、HBTU(46mg，0.12mmol)和三乙胺(60|nL，0.4mmol)。將混合物在室溫攪拌24小時，然後通過柱色譜法純化，使用Kieselgel60(0.015-0.040mm)作為吸附劑(Merck)和使用從100%A洗脫劑開始並且在20分鐘時間內進行到100%B洗脫劑的梯度洗脫(洗脫劑A:正己烷；洗脫劑B:乙酸乙酯)。將純化的化合物溶解於乙酸乙酯(0.5mL),加入含2.5M氯化氫的乙酸乙酯(2.0mL)並將混合物在室溫攪拌24小時。將沉澱的產物過濾，用乙醚洗滌並且真空乾燥，得到35mg(64。/。)的標題化合物。MS(EI)608.1(MH+)。實施例31N-(4-『l,4，l聯哌咬-l，-基-苯基)-4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯曱醯度a)4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲酸根據實施例4/a中所述的方法從2-苯氧基-苯胺(Aldrich)製備標題化合物。MS(EI)370.2(MH+)。b)N-(4-『l,4，l聯哌啶-l，-基-苯基)-4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯胺向攪拌的4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯曱酸(31mg,0.085mmol)在二氯曱烷(2mL)和二曱基曱醯胺(0.2mL)的混合物中的溶液中加入4畫[l,4，聯哌啶-l，-基-苯胺[J.Med.Chem.46(2003)1803-1806(26mg,0.1mmol)、HBTU(46mg，0.12mmol)和三乙胺(30^L，0.2mmol)。將混合物在室溫攪拌24小時，然後通過柱色語法純化，使用Kieselgel60(0.015-0.040mm)作為吸附劑(Merck)和使用從100%A洗脫劑開始並且在15分鐘的時間內進4亍到70%A和30%B洗脫劑的混合物的梯度洗脫(洗脫劑A:氯仿；洗脫劑B:包含5%氫氧化銨的甲醇)，得到24.8mg(48%)的標題化合物。MS(EI)611.3(MH+)。實施例32531-{4-〖2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲醯基卜哌啶-4-甲酸(哌啶-4-基曱基)-醯胺乙酸鹽/鹽酸鹽混合鹽a)l-M-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯甲醯基一哌啶-4-曱酸乙酯根據實施例1/d中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例1/c)和哌啶-4-甲酸乙酯(Aldrich)製備標題化合物。MS(EI)578.2(MH+)。b)l-M-『2-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基氨磺醯基l-苯甲醯基}-哌啶-4-甲向攪拌的1-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基1-苯甲醯基}-哌咬-4畫曱酸乙酯(0.24g，0.42mmol)在四氫呋喃(2.5mL)，水(1.25mL)和甲醇(1.25mL)的混合物中的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(0.044g，1.0mmol)並將反應混合物在室溫攪拌2小時。將混合物濃縮，將殘佘物溶解於水，用1M鹽酸酸化，將沉澱的固體過濾出，用水洗滌並且乾燥，得到0.18g(79%)的標題化合物。MS(EI)550.2(MH+)。c)4-{(1-{4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基1-苯甲醯基卜哌啶-4-羰基)-氨基1-甲基卜哌啶-1-曱酸叔丁基酯根據實施例2中所述的方法從1-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲醯基}-哌啶-4-曱酸和4-(氨基甲基)-Boc-哌啶(Fluka)製備標題化合物。MS(EI)746.2(MH+)。d)1-{4-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲醯基}-哌啶-4-曱酸(哌啶-4-基甲基)-醯胺乙酸鹽/鹽酸鹽混合鹽根據實施例29/b中所述的方法從4-{[(1-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱醯基}-哌啶-4-羰基)-氨基卜曱基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯製備標題化合物。粗產物經過反相HPLC，使用YMC-PackODS-AQ型填料(由YMC生產)和乙腈/水/乙酸作為洗脫劑，得到標題54化合物。MS(EI)646.2(MH+)。實施例334-2-f2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-f2-(哌啶-4-基氨基甲醯基)-乙基l-苯甲醯胺乙酸鹽a)3-{4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基1-苯甲醯基氨基卜丙酸乙酯根據實施例1/d中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例1/c)和(5-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(Aldrich)製備標題化合物。MS(EI)538.2(MH+)。b)3-M-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱醯基氨基卜丙酸才艮據實施例32/b中所述的方法從3-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱醯基氨基}-丙酸乙酯製備標題化合物。MS(EI)510.1(MH)。c)4-(3-{4-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基1-苯曱醯基氨基卜丙醯基氨基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯根據實施例1/d中所述的方法從3-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯曱醯基氨基}-丙酸和4-氨基-哌啶-1-曱酸叔丁基酯(Fluka)製備標題化合物。MS(EI)692.2(MH+)。d)4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-『2-(哌啶-4-基氨基曱醯基)-乙基l-苯曱醯胺乙酸鹽根據實施例29/b中所述的方法從4-(3-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱醯基氨基}-丙醯基氨基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯製備標題化合物。粗產物經過反相HPLC，使用YMC-PackODS-AQ型填料(由YMC生產)和乙腈/水/乙酸作為洗脫劑，得到標題化合物。MS(EI)592.2(MH)。實施例34(S)-144-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱醯基卜吡咯烷-2-曱酸(哌啶-4-基甲基)-醯胺鹽酸鹽a)(S)-144-『2-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基氨磺醯基l-苯甲醯基卜吡咯烷-2-甲酸爺基酯根據實施例1/d中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例1/c)和L-脯氨酸節基酯鹽酸鹽(Aldrich)製備標題化合物。MS(EI)626.3(MH+)。b)(S)-l-M-2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱醯基i-吡咯烷-2-曱酸根據實施例32/b中所述的方法從(S)-l-(4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲醯基卜吡咯烷-2-曱酸苄基酯製備標題化合物。MS(EI)536.2(MH+)。c)4-m(S)-l-〖4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱醯基卜吡咯烷-2-羰基)-氨基1-曱基i-哌啶-l-曱酸叔丁基酯根據實施例1/d中所述的方法從(S)-l-(4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯曱醯基}-吡咯烷-2-甲酸和4-氨基甲基-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(Fluka)製備標題化合物。MS(EI)754.2(M+Na+)。d)(S)-l"4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱醯基一吡咯烷-2-甲酸(哌啶-4-基甲基)-醯胺鹽酸鹽才艮據實施例29/b中所述的方法從4-U((S)-l-(4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲醯基}-吡咯烷-2-羰基)-氨基-曱基}-哌啶-1-曱酸叔丁基酯製備標題化合物。MS(EI)632.1(MH+)。實施例35564-2-(4-渙-苯氧基)-苯基氨磺醯基-1\-{2-『4-(6-曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基l-乙基卜苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基I-苯甲酸(實施例7/a)和2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基卜乙胺[Arzneim.Forsch.;24(1974)1964-1970製備標題化合物。MS(EI)651.2(MH+)。實施例364-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N"2-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌溱-l-基l-乙基i-苯甲醯胺根據實施例8中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例1/c)和2-[4-(6-曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基卜乙胺[Arzneim.Forsch.;24(1974)1964-1970製備標題化合物。MS(EI)641.2(MH+)。實施例374-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基1-N」2-[(哌啶-4-基甲基)-氨基曱醯基l-乙基P苯曱醯胺乙酸鹽/鹽酸鹽混合鹽a)4-〖(344-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基1-苯甲醯基氨基}-丙醯基氨基)-甲基l-哌啶-l-曱酸叔丁基酯根據實施例1/d中所述的方法從3-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲醯基氨基}-丙酸(實施例33/b)和4-(氨基甲基)-Boc-哌啶(Fluka)製備標題化合物。MS(EI)706.2(MH+)。b)4-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基1-^{2-(哌啶-4-基曱基)-氨基曱醯基l-乙基》-苯甲醯胺乙酸鹽/鹽酸鹽混合鹽根據實施例29/b中所述的方法從4-[(3-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯甲醯基氨基}-丙醯基氨基)-曱基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯製備標題化合物。粗產物經過反相HPLC，使用YMC-PackODS-AQ57型填料(由YMC生產)和乙腈/水/乙酸作為洗脫劑，得到標題化合物。MS(EI)606.2(MH+)。實施例38N畫『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基l-444-(3-哌啶-l-基-丙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲酸(實施例1/c)和1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)632.2(MH+)。實施例39N-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基-4-『4-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯曱酸(實施例1/c)和1-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌溱(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)618.2(MH+)。實施例401^『2-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基1-4-『4-(3-二曱基氨基-丙基)-哌嗪-1-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例1/c)和二甲基(3-哌嗪-1-基-丙基)-胺(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)592.2(MH+)。實施例41N畫『2-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基M-f4-a-曱基-哌啶-3-基甲基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例1/c)和l-(l-曱基-哌啶-3-基甲基)-哌溱(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)618.2(MH+)。實施例42^『2"2.4國二氯-苯氧基)-苯基卜4-『4"2-吡咯烷-1-基-乙基)醫哌啶誦l-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例1/c)和4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌啶(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)603.2(MH+)。實施例43N-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基l-4-『4-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例1/c)和1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)612.2(MH+)。實施例44N-『2-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基l-4-『4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-『l,41二氮雜環庚烷-l-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例1/c)和1-(3-嗎啉-4-基-丙基)-高哌*(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)648.2(MH+)。實施例45N-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基l-4-4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯曱酸(實施例1/c)和二甲基-(2-哌溱-1-基-乙基)-胺(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)578.2(MH+)。59實施例46N-2-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基l-4-4-(2-氧代-2-哌啶-l-基-乙基)-哌嗪-l-羰基卜苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例1/c)和2-哌嗪-1-基-哌啶-1-基-乙酮(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)632.0(MH+)。實施例47^2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基1-4-(4-吡啶-2-基曱基-哌嗪-1-羰基)-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基j-苯甲酸(實施例1/c)和l-吡啶-2-基甲基-哌嗪(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)598.2(MH+)。實施例48N-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基l-4-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-l-羰基)-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯曱酸(實施例1/c)和l-吡啶-3-基曱基-哌溱(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)598.2(MH+)。實施例49N42-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基卜4-4-(2-二乙基氨基-乙基)-派喚-l-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例1/c)和二乙基-(2-哌溱-1-基-乙基)-胺(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)606.2(MH+)。60實施例50N-2-(2.4-二氯-苯氣基)-苯基l-4-4-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌嗪-l-羰基l-苯橫醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例1/c)和1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)612.2(MH+)。實施例51^2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基1-4-(4-吡啶-4-基曱基-哌嗪-1-羰基)-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例1/c)和l-吡啶-4-基曱基-哌嚷(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)598.2(MH+)。實施例522-(4-{4-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基1-苯甲醯基卜哌嗪-1-基)-N-甲基-N-苯基-乙醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例1/c)和N-甲基-N-笨基-2-哌"秦-l-基-乙醯胺(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)654.2(MH+)。實施例532-(4-{4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯曱醯基卜哌嗪-1-基)-]\-吡咬-3-基-乙醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例1/c)和2-哌溱-l-基-N-吡啶-2-基-乙醯胺(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)641.2(MH+)。實施例544-2-(2.4-二氯-苯氣基)-苯基氨磺醯基1-^{2-4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基l-乙基l-苯甲醯胺根據實施例8中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例1/c)和2-4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基-乙胺Arzneim.Forsch.;24(1974)1964-1970製備標題化合物。MS(EI)641.2(MH+)。實施例55]\-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基卜4-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-l-羰基卜苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例1/c)和2-哌嗪-1-基-吡咯烷-1-基-乙酮(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)618.2(MH+)。實施例564-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-N-『2-(2-哌啶-4-基-乙基氨基曱醯基)-乙基l-苯曱醯胺鹽酸鹽a)442-(3-M-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱醯基氨基l-丙醯基氨基)-乙基I-哌啶-l-甲酸叔丁基酯根據實施例1/d中所述的方法從3-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲醯基氨基}-丙酸(實施例33/b)和4-(2-氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯[Bioorg.Med.Chem.Le仏；13(2003)2167-2172.製備標題化合物。MS(EI)742.1(M+Na+)。b)4-『2"2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜^2-(2-哌啶-4-基-乙基氨基曱醯基)-乙基l-苯曱醯胺鹽酸鹽根據實施例29/b中所述的方法從4-[2-(3-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲醯基氨基卜丙醯基氨基)-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯製備標題化合物。MS(EI)620.1(MH+)。62實施例574-『2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-(3-哌啶-4-基-丙基)-苯甲醯胺三氟乙酸鹽a)4-(3-{4-『2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基1-苯甲醯基氨基卜丙基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯根據實施例1/d中所述的方法從4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例7/a)和4-(3-氨基-丙基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯(參考例14)製備標題化合物。MS(EI)696.1(M+Na+)。b)4-『2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-(3-哌啶-4-基-丙基)-苯曱醯胺三氟乙酸鹽根據實施例11/b中所述的方法從4-(3-{4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲醯基氨基}-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯製備標題化合物。MS(EI)573.2(MH)。實施例58N-(4-l,4，l聯哌啶-l，-基-苯基)-4-『2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺醯基l-苯曱醯胺a)4-〖2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺醯基l-苯甲酸在氬氣氣氛下向用冰冷卻的2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯胺[YakugakuZasshi;87(1967)591，594;Chem.Abstr.;67(1967)73282(0.43g，1.52mmol)在無水吡咬(10mL)中的溶液中分批加入4-氯磺醯基苯曱酸(0.34g，1.52mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物真空濃縮，殘餘物用1N鹽酸(15mL)處理，並且用乙酸乙酯提取(3x20mL)。合併的有機層用1N鹽酸、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並且真空濃縮。殘餘物與乙醚研磨，過濾，用乙醚洗滌並且乾燥，得到0.31g(43%)的標題化合物，為淺粉色固體。MS(EI)467.9(MH+)。b)N-(4-l,4，l聯哌啶-l，-基-苯基)-4-『2-(4-溴-苯氧基V5-氟-笨基氨磺醯基l-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺醯基-苯曱酸和4-[l,4，聯哌啶-l，-基-苯胺[J.Med.Chem.46(2003)1803-1806j製備標題化合物。MS(EI)707.7(MH+)。實施例59^2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基1-4-(4-吡啶-3-基曱基-哌嗪-1-羰基)-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例4/a)和l-吡啶-3-基甲基-哌喚(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)598.1(MH+)。實施例60N-『2-(3,4-二氯-苯氣基)-苯基l-4-〖4-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯曱酸(實施例4/a)和1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌溱(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)612.0(MH+)。實施例61卜2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基1-4-〖4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例4/a)和1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌溱(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)604.2(MH+)。實施例62N-(3-l,4，l聯哌啶-l，-基-3-氧代-丙基)-4-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯64基氨磺醯基l-苯甲醯胺三氟乙酸鹽根據實施例8中所述的方法從3-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基1-苯甲醯基氨基}-丙酸(實施例33/b)製備標題化合物。粗產物經過反相HPLC，使用YMC-PackODS-AQ型填料(由YMC生產)和乙腈/水/三氟乙酸作為洗脫劑，得到標題化合物。實施例63N-(4-『l,4，l聯哌梵-l，-基-苯基)-4-『2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例4/a)和4-[l，4，l聯哌啶-l，-基-苯胺[J.Med.Chem.46(2003)1803-1806製備標題化合物。MS(EI)680.2(MH+)。實施例64反式-4-[2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基1-^『4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-環己基l-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲酸(實施例4/a)和反式-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-環己胺二鹽酸鹽(參考例4)製備標題化合物。MS(EI)617.2(MH+)。實施例654-『2-(3,4-二氯-苯氣基)-苯基氨磺醯基1-1\-『2-(4-吡啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基l-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯曱酸(實施例4/a)和2-(4-吡啶-2-基-哌溱-l-基)-乙胺四鹽酸鹽(參考例6)製備標題化合物。MS(EI)627.2(MH+)。實施例664-『2-(3,4-二氯-苯氣基)-苯基氨磺醯基卜]\-3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-200基)-丙基l-苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例4/a)和2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-丙胺(參考例ll)製備標題化合物。MS(EI)641.2(MH+)。實施例672-(4-{4-2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基1-苯曱醯基卜哌嗪-1-基)-N-吡咬-2-基-乙醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例4/a)和2-哌喚-l-基-N-吡啶-2-基-乙醯胺(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)641.2(MH+)。實施例682-(4-{4-『2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯曱醯基}-哌嗪-1-基)-N-吡咬-3-基-乙醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例4/a)和2-哌溱-l-基-N-吡啶-3-基-乙醯胺(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)641.2(MH+)。實施例69N-『2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基卜4-(4-吡啶-4-基曱基-哌溱-l-羰基)-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例4/a)和l-吡啶-4-基甲基-哌溱(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)598.2(MH+)。實施例704-『2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基1-]>[-{2-『4-(6-曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基l-乙基V苯曱醯胺66根據實施例31/b中所述的方法從4-2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯曱酸(實施例4/a)和2-[4-(6-曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基-乙胺[Arzneim.Forsch.;24(1974)1964-1970製備標題化合物。MS(EI)641.2(MH+)。實施例714-『2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基1-1\-{244-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪小基卜乙基}-苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例4/a)和2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基-乙胺[Arzneim.Forsch.;24(1974)1964-1970製備標題化合物。MS(EI)641.2(MH)。實施例724-2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-『2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙基l-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例4/a)和2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙胺[Bioorg.Med.Chem.;12(2004)3965-3970製備標題化合物。MS(EI)628.2(MH+)。實施例73N-『2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基卜4-『4-(3-嗎啉-4-基-丙基)41,41二氮雜環庚烷-l-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例4/a)和l-(3-嗎啉-4-基-丙基)-高哌溱(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)648.2(MH+)。實施例7467N-2-(3.4-二氯-笨氡基V苯基卜4-4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例4/a)和4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嗎啉(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)634.2(MH+)。實施例75N-2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基卜4-『4-(2-二甲氨基乙基)-哌嗪-l-羰基卜苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例4/a)和二曱基-(2-哌溱-1-基-乙基)-胺(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)578.2(MH+)。實施例764-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜N-(3-哌啶-l-基-丙基)-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例1/c)和3-哌咬-l-基-丙胺(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)563.1(MH+)。實施例77^2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基1-4-『4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基卜苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例1/c)和1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌噪(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)604.2(MH+)。實施例78N42-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基l-4-4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-哌溱-l-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例1/c)和4-(3-哌嗪-l-基-丙基)-嗎啉(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)633.3(MH+)。實施例79N-f2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基l-4-『4-(2-哌啶小基-乙基)-哌嗪小羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例1/c)和1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)618.2(MH+)。實施例80N畫『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基l-444-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例1/c)和4-(2-哌喚-1-基-乙基)-嗎啉(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)620.2(MH+)。實施例81N-2-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基l-444-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-『l,41二氮雜環庚烷-l-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例1/c)和l-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-高哌溱(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)632.1(MH+)。實施例82N42-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基卜444-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺醯胺69根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例1/c)和1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)634.1(MH+)。實施例83442-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-N-f3-哌啶-l-基-丙基)-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基I-苯甲酸(實施例4/a)和3-哌啶-l-基-丙胺(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)563.3(MH+)。實施例84N-『2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基l-4-4-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基I-苯曱酸(實施例4/a)和1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌。秦(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)612.2(MH+)。實施例851\42-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基1-4-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-羰基)-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨碌醯基卜苯甲酸(實施例4/a)和l-吡啶-2-基甲基-哌溱(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)598.1(MH+)。實施例86N-『2-(3,4-二氯-苯氣基)-苯基卜4-『4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌溱-l-羰基I-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例4/a)和二乙基-(2-哌嗪-1-基-乙基)-胺(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)606.2(MH+)。實施例87N-2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基l-4-4-(3-哌啶-l-基-丙基)-哌嗪-l-羰基l-苯碌醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲酸(實施例4/a)和1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)633.2(MH+)。實施例88N-『2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基卜4-『4-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例4/a)和l-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)619.1(MH+)。實施例89^2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基卜4-4-(3-二曱基氨基-丙基)-哌嗪-1-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲酸(實施例4/a)和二甲基-(3-哌嗪-1-基-丙基)-胺(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)593.1(MH+)。實施例90^2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基1-4-『4-(1-曱基-哌啶-3-基曱基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例4/a)和l-(l-甲基-哌啶-3-基甲基)-哌。秦71(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)618.0(MH+)。實施例91N-『2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基l-4-『4-(2-吡咯烷-l-基-乙基V哌啶-l-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例4/a)和4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌啶(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)603.0(MH+)。實施例92N-2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基l-4-〖4-(2-哌啶-l-基-乙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例Wa)和1-。-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)618.0(MH+)。實施例93^『2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基1-4-4-(2-氣代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-l-羰基卜苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯曱酸(實施例4/a)和2-哌喚-1-基-吡咯烷-1-基-乙酮(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)618.0(MH+)。實施例94N-2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基M-『4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-l-羰基l畫苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲酸(實施例4/a)和4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-嗎啉(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)620.0(MH+)。72實施例95N42-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基l-444-(2-氧代-2-哌啶-l-基-乙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例4/a)和2-哌溱-1-基-1-哌啶-1-基-乙酮(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)632.0(MH+)。實施例962-(4-{442-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基1-苯曱醯基}-哌溱-1-基)-N-甲基-N-苯基-乙醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例4/a)和N-甲基-N-苯基-2-哌溱-l-基-乙醯胺(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)654.0(MH+)。實施例97N-『2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基卜444-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-l-羰基卜苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例4/a)和1-嗎啉-4-基-2-哌溱-1-基-乙酮(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)634.0(MH+)。實施例98442-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-INM2-『4-(4-曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基l-乙基卜苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例7/a)和2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基卜乙胺[Arzneim.Forsch.;24(1974)1964-1970製備標題化合物。MS(EI)651.2(MH+)。實施例994-2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜]\-2-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基l-苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例7/a)和2-(4-吡啶-2-基甲基-哌溱-l-基)-乙胺(參考例15)製備標題化合物。MS(EI)651,2(MH+)。實施例1004-2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜N-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙基卜苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲酸(實施例Wa)和2-(4-嘧啶-:2-基-哌。秦-l-基)-乙胺[Bioorg.Med.Chem.;12(2004)3965-3970製備標題化合物。MS(EI)638.2(MH+)。實施例1014-2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-(4-哌啶-4-基-丁基)苯曱醯胺鹽酸鹽根據實施例30中所述的方法從4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例7/a)和4-(4-氨基-丁基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(參考例12)製備標題化合物。MS(EI)587.2(MH+)。實施例102N-3-〖l,4，l聯哌啶-l，-基-丙基)-442-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺醯基卜苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺醯基卜苯曱酸(實施例58/a)和3-[l，4，l聯哌啶-l，-基-丙胺三鹽酸鹽(參考例3)製備標題化合物。MS(EI)674.2(MH+)。74實施例103反式-4-『2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺醯基卜N-『4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-環己基l-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例58/a)和反式-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-環己胺二鹽酸鹽(參考例4)製備標題化合物。MS(EI)645.2(MH+)。實施例104442-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺醯基卜N-『2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙基l-苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例58/a)和2-(4-吡啶-2-基-哌漆-l-基)-乙胺四鹽酸鹽(參考例6)製備標題化合物。MS(EI)654.2(MH+)。實施例1054-2-(4-溴-苯氧基〗-5-氟-苯基氨磺醯基l-N-f3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-丙基l-苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例5Wa)和2-(4-吡啶-4-基-哌嗓-1-基)-丙胺(參考例ll)製備標題化合物。MS(EI)669.2(MH+)。實施例106442-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺醯基卜^{2-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌溱-l-基卜乙基一苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺醯基j-苯甲酸(實施例58/a)和2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌溱-l-基j-乙胺[Arzneim.Forsch.;24(1974)1964-1970j製備標題化合物。MS(EI)669.2(MH+)。實施例107442-(4-溴-苯氣基)-5-氟-苯基氨磺醯基1-^{2-4-(4-曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基l-乙基L苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例58/a)和2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基-乙胺[Arzneim.Forsch.;24(1974)1964-1970製備標題化合物。MS(EI)669.2(MH+)。實施例1084-2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺醯基l-N-『2-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-L基)-乙基p苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例58/a)和2-(4-吡啶-2-基甲基-哌"秦-l-基)-乙胺(參考例15)製備標題化合物。MS(EI)669.2(MH+)。實施例1094-『2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺醯基1-N-『2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪小基)-乙基l-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺醯基卜苯曱酸(實施例58/a)和2-(4-嘧啶-2-基-哌嚷-l-基)-乙胺[Bioorg.Med.Chem.;12(2004)3965-3970製備標題化合物。MS(EI)656.2(MH)。實施例1104-『2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺醯基l-N-(4-哌啶-4-基-丁基)-苯曱醯胺鹽酸鹽根據實施例30中所述的方法從4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例58/a)和4-(4-氨基-丁基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(參考例12)製備標題化合物。MS(EI)605.2(MH+)。76實施例111N-(3-l,4，l聯哌啶-l，-基-丙基)-4-2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例7/a)和3-[l，4，聯哌啶-l，-基)-丙胺三鹽酸鹽(參考例3)製備標題化合物。MS(EI)656.2(MH+)。實施例112反式-4-f2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-〖4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-環己基l-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯曱酸(實施例7/a)和反式-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-環己胺二鹽酸鹽(參考例4)製備標題化合物。MS(EI)627.2(MH+)。實施例1134-『2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基1-^2-(4-吡啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基l-苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基I-苯甲酸(實施例Wa)和2-(4-吡啶-2-基-哌溱-1-基)-乙胺四鹽酸鹽(參考例6)製備標題化合物。MS(EI)637.2(MH+)。實施例1144-『2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基1-]\-3-(4-吡咬-4-基-哌。秦-1-基)-丙基l-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例7/a)和2-(4-吡啶-4-基-哌溱-l-基)-丙胺(參考例11)製備標題化合物。MS(EI)651.2(MH+)。77實施例115N-『2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基l-4-〖4-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-〖l,41二氮雜環庚烷-l-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例4/a)和l-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-高哌嗪(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)633.1(MH+)。實施例116N-(3-『l,4，l聯哌啶-l，-基-丙基)-4-2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱醯胺a)2-氯-4-氟-l-(2-硝基-苯氣基)-苯根據實施例1/a中所述的方法從2-氯-4-氟-苯酚製備標題化合物。b)2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯胺根據實施例1/b中所述的方法從2-氯-4-氟-l-(2-硝基-苯氧基)-苯製備標題化合物。c)4-2-(2-氯-4-氟-苯氣基)-苯基氨磺醯基l-苯曱酸根據實施例4/a中所述的方法從2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯胺製備標題化合物。MS(EI)422.1(MH+)。d)N-(3-『l,4，l聯哌啶-l，-基-丙基)-4-『2-『2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸和3-[l，4，聯哌啶-l，-基)-丙胺三鹽酸鹽(參考例3)製備標題化合物。MS(EI)629.2(MH+)。實施例1174-2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-(3-哌啶-l-基-丙基)-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基I-苯甲酸(實施例116/c)和3-哌啶-l-基-丙胺(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)546.1(MH+)。實施例1184-『2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-(2-哌啶-l-基-乙基)-苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例116/c)和2-哌啶-l-基-乙胺(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)532.1(MH+)。實施例1194-『2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-『2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙基l-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例116/c)和2-(4-嘧啶_2-基-哌溱-1-基)-乙胺[Bioorg.Med.Chem.;12(2004)3965畫3970]製備標題化合物。MS(EI)611.1(MH)。實施例120N-(4-『l,4，l聯哌啶-l，-基-苯基)-4-『2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例116/c)和4-[l,4，聯哌啶-l，-基-苯胺[J.Med.Chem.46(2003)1803-1806製備標題化合物。MS(EI)663.2(MH+)。實施例121反式-4-『2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N44-(2-吡咯烷-l-基79-乙基)-環己基l-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例116/c)和反式-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-環己胺二鹽酸鹽(參考例4)製備標題化合物。MS(EI)600.2(MH+)。實施例1224-2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-(2-哌啶-l-基-乙基)-苯曱醯胺a)2-(4-氯-2-曱氧基-苯氧基)-苯胺根據實施例1/b中所述的方法從4-氯-2-甲氧基-1-(2-硝基-苯氧基)-苯[J.Chem.Soc.(1934)867製備標題化合物。b)4-『2-(4-氯-2-曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱酸根據實施例1/c中所述的方法從2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯胺製備標題化合物。MS(EI)434.2(MH+)。c)4-2-(4-氯-2-曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基1-^(2-哌啶-1-基-乙基)-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-氯-2-曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸和2-哌啶-l-基-乙胺(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)544.2(MH+)。實施例1234-2-(4-氯-2-曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-(3-哌啶-l-基-丙基)-苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-氯-2-曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯曱酸(實施例122/b)和3-旅吱-1-基-丙胺(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)558.2(MH+)。實施例124]\"4-1,4，1聯哌啶-1，-基-苯基)-4-2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例122/b)和4-[l，4，聯哌啶-l，-基-苯胺[J.Med.Chem.46(2003)1803-1806製備標題化合物。MS(EI)675.2(MH+)。實施例1254-『2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N42-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-;U基)-乙基l-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲酸(實施例122/b)和2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙胺[Bioorg.Med.Chem.;12(2004)3965-3970]製備標題化合物。MS(EI)623.2(MH)。實施例1264-『2-(4-氯-2-曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-『2-(2,3,5,6-四氬-1,2，1聯吡溱-4-基)-乙基1-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基j-苯曱酸(實施例122/b)和2-(2，3，5，6-四氫-[l，2，聯吡噪-4誦基)-乙胺(參考例16)製備標題化合物。MS(EI)623.2(MH+)。實施例127N-(441,4，l聯哌啶-l，-基-苯基)-442-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱醯胺a)4-2-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸根據實施例4/a中所述的方法從2-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯胺[J.Chem.Soc.PerkinTrans.1.(1976)1279-1285製備標題化合物。81MS(EI)438.0(MH+)。b)N-"-〖l,4，l聯哌啶-l，-基-苯基)-4-『2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸和4-[l，4，聯哌啶-l，-基-苯胺[J.Med.Chem.46(2003)1803-1806製備標題化合物。MS(EI)680.2(MH+)。實施例128N-(3-哌啶-l-基-丙基)-4-『2-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例127/a)和3-咪啶-l-基-丙胺(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)562.2(MH+)。實施例129]\-(341,4，1聯哌啶-1，-基-丙基)-4-『2-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例127/a)和3-[l，4，聯哌啶-l，-基)-丙胺三鹽酸鹽(參考例3)製備標題化合物。MS(EI)645.2(MH+)。實施例130反式--『4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-環己基l-442-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例127/a)和反式-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-環己胺二鹽酸鹽(參考例4)製備標題化合物。MS(EI)616.2(MH+)。實施例13182N-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基V乙基卜4-〖2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺醯基j-苯甲酸(實施例127/a)和2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙胺[Bioorg.Med.Chem.;12(2004)3965畫3970製備標題化合物。MS(EI)627.2(MH+)。實施例132N-(3-『l,4，l聯哌啶-l，-基-丙基)-442-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例122/b)和3-[l,4，聯哌啶-l，-基)-丙胺三鹽酸鹽(參考例3)製備標題化合物。MS(EI)641.2(MH+)。實施例133反式-4-『2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-環己基l-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-氯-2-曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例122/b)和反式-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-環己胺二鹽酸鹽(參考例4)製備標題化合物。MS(EI)612.2(MH+)。實施例1344-2-(4-氯-2-曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基-N-(4-哌啶-4-基-丁基)-苯甲醯胺鹽酸鹽根據實施例30中所述的方法從4-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例122/b)和4-(4-氨基-丁基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯(參考例12)製備標題化合物。MS(EI)572.2(MH+)。實施例135834-2-(2-氯-4-氟-苯氧基〗-苯基氨磺醯基-N-(4-哌啶-4-基-丁基)-苯甲醯胺鹽酸鹽根據實施例30中所述的方法從4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例116/c)和4-(4-氨基-丁基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(參考例12)製備標題化合物。MS(EI)560.2(MH+)。實施例136N-『4-哌啶-4-基-丁基)-4-2-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲醯胺鹽酸鹽根據實施例30中所述的方法從4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例127/a)和4-(4-氨基-丁基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯(參考例12)製備標題化合物。MS(EI)576.1(MH+)。實施例1374-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-(3-哌啶-4-基-丙基)-苯曱醯胺三氟乙酸鹽a)443-{4-〖2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯曱醯基氨基}-丙基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯根據實施例1/d中所述的方法從4-2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例1/c)和4-(3-氨基-丙基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(參考例13)製備標題化合物。MS(EI)685.2(M+Na+)。b)4-2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基1--(3-哌啶-4-基-丙基)-苯曱醯胺三氟乙酸鹽根據實施例11/b中所述的方法從4-(3-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯曱醯基氨基}-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯製備標題化合物。MS(EI)563.2(MH+)。實施例138N-(3-l,4，l聯哌啶-l，-基-丙基)-4-〖2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯甲醯胺a)4-2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯甲酸根據實施例4中所述的方法從2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯胺J.Med.Chem.13(1970)295-297製備標題化合物。MS(EI)454.1(MH+)。b)N-(3-『l,4，l聯哌啶-l，-基-丙基)-4-2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-三氟曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸和3-[l，4，聯哌啶-l，-基-丙胺三鹽酸鹽(參考例3)製備標題化合物。MS(EI)661.2(MH+)。實施例139N-(4-fl,4，l聯哌啶-l，-基-苯基)-4-『2-(4-三氟曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-三氟曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯曱酸(實施例138/a)和4-[l，4，聯哌啶-l，-基-苯胺[J.Med.Chem.46(2003)1803-1806]製備標題4匕合物。MS(EI)695.2(MH+)。實施例140N42-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙基卜4-2-(4-三氟曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例138/a)和2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙胺[Bioorg.Med.Chem.;12(2004)3965-3970製備標題化合物。MS(EI)643.2(MH)。實施例14185N-『2-(2,3.5,6-四氫-1,2，1聯吡嗪-4-基)-乙基l-4-『2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例138/a)和2-(2,3,5，6-四氫-[1，2，1聯吡嗪-4-基)-乙胺(參考例16)製備標題化合物。MS(EI)643.3(MH+)。實施例1424-『2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜N-(3-哌啶-l-基-丙基)-苯曱醯胺a)2-氯-4-曱氧基-l-(2-硝基-苯氧基)-苯根據實施例1/a中所述的方法從2-氯-4-曱氧基-苯酚製備標題化合物。b)2-(2-氯-4-曱氧基-苯氧基)-苯胺根據實施例1/b中所述的方法從2-氯-4-曱氧基-l-(2-硝基-苯氧基)-苯製備標題化合物。c)4-『2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱酸根據實施例4/a中所述的方法從2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯胺製備標題化合物。MS(EI)434.1(MH+)。d)4-『2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-(3-哌啶-l-基-丙基)-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸和3-哌啶-1-基-丙胺(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)558.2(MH+)。實施例1434-『2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-(4-哌啶-4-基-丁基)-苯曱醯胺鹽酸鹽根據實施例30中所述的方法從4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例142/c)和4-(4-氨基-丁基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯(參考例12)製備標題化合物。MS(EI)572.2(MH+)。實施例144N-(4-哌啶-4-基-丁基)-442-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯甲醯胺鹽酸鹽根據實施例30中所述的方法從4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基j-苯甲酸(實施例138/a)和4-(4-氨基-丁基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(參考例12)製備標題化合物。MS(EI)592.2(MH+)。實施例145N-(441,4，l聯哌啶-l，-基-苯基)-4-『2-(2-氯-4-曱氣基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯曱酸(實施例142/c)和4-[l，4，聯哌啶-l，-基-苯胺[J.Med.Chem.46(2003)1803-1806製備標題化合物。MS(EI)675.2(MH+)。實施例1464-2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基1-]^-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例142/c)和2-艱咬-1-基-乙胺(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)544.2(MH+)。實施例147N-(3-『l,4，l聯哌啶-l，-基-丙基)-4-〖2-(2-氯-4-曱氣基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例142/c)和3-[l，4，聯哌啶-l，-基)-丙胺三鹽酸鹽(參考例3)製備標題化合物。MS(EI)641.2(MH+)。實施例148反式-4-『2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-『4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-環己基l-苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例142/c)和反式-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-環己胺二鹽酸鹽(參考例4)製備標題化合物。MS(EI)612.2(MH+)。實施例1494-『2-(2-氯-4-曱氣基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙基l-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例142/c)和2-(4-嘧啶-2-基-哌喚-l-基)-乙胺[Bioorg.Med.Chem.;12(2004)3965-3970]製備標題化合物。MS(EI)623.2(MH+)。實施例1504-2-(2-氯-4-甲氣基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-2-(2,3,5,6-四氬-『1,2，1聯吡嗪-4-基)-乙基1-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2-氯-4-曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例142/c)和2國(2,3，5，6-四氬-[l,2，l聯吡溱-4誦基)-乙胺(參考例16)製備標題化合物。MS(EI)623.3(MH+)。實施例1514-(2-苯氣基-苯基氨磺醯基)-^(2-哌啶-1-基-乙基)-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲酸(實施例31/a)和2-哌咬-l-基-乙胺(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)480.2(MH+)。實施例152N-(3-l,4，l聯哌啶-l，-基-丙基)-4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯旌根據實施例31/b中所述的方法從4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲酸(實施例31/a)和3-[l，4，聯哌啶-l，-基)-丙胺三鹽酸鹽(參考例3)製備標題化合物。MS(EI)577.2(MH+)。實施例153反式-4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-]\-『4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-環己基l-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲酸(實施例31/a)和反式-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-環己胺二鹽酸鹽(參考例4)製備標題化合物。MS(EI)548.3(MH+)。實施例1544-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-N-『2-(4-嘧啶-2-基-哌噢-l-基)-乙基l-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲酸(實施例31/a)和2-(4-嘧啶-2-基-哌噪-l-基)-乙胺[Bioorg.Med.Chem.;12(2004)3965-3970製備標題化合物。MS(EI)559.2(MH+)。實施例1554-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-N-(4-哌啶-4-基-丁基)-苯曱醯胺鹽酸逸根據實施例30中所述的方法從4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲酸(實施例31/a)和4-(4-氨基-丁基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯(參考例12)製備標題化合物。MS(EI)508.2(MH+)。實施例1564-『2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-(3-哌啶-l-基-丙基)-苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨碌醯基-苯甲酸(實施例22/c)和3-哌啶-l-基-丙胺(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)608.1(MH+)。實施例157N-(3-『l,4，l聯哌啶-l，-基-丙基)-4-f2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯甲醯胺N-(3-『l,4，l聯哌啶-l，-基-丙基)-4-2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例22/c)和3-[l，4，聯哌啶-l，-基)-丙胺三鹽酸鹽(參考例3)製備標題化合物。MS(EI)691.1(MH+)。實施例1584-『2-(4-渙-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜N-〖2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙基l-苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例2^c)和2-(參嘧啶-:2-基-哌溱-l-基)-乙胺[Bioorg.Med.Chem.;12(2004)3965-3970製備標題化合物。MS(EI)673.0(MH+)。實施例159442"4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜N-〖2-(2丄5,6-四氫-1.2，1聯吡溱-4-基)-乙基l-苯甲醯胺90根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例2^c)和2-(2,3，5，6-四氫-1，2，聯吡嗪-4-基)誦乙胺(參考例16)製備標題化合物。MS(EI)673.0(MH+)。實施例1604-2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-(3-哌啶-l-基-丙基)-苯曱醯胺a)3-二乙基氨基-l-(2-硝基-苯氧基)-苯根據實施例1/a中所述的方法從3-二乙基氨基-苯酚製備標題化合物。MS(EI)287.1(MH+)。b)2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯胺根據實施例1/b中所述的方法從3-二乙基氨基-1-(2-硝基-苯氧基)-苯製備標題化合物。c)4-2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯曱酸根據實施例1/c中所述的方法從2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯胺製備標題化合物。MS(EI)441.1(MH+)。d)4-〖2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-(3-哌啶-l-基-丙基)-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯曱酸和3-哌啶-l-基-丙胺(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)565.3(MH+)。實施例161N-(3-l,4，l聯哌啶-l，-基-丙基)-442-(3-二乙基氨基-苯氣基)-苯基氨磺醯基卜苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例160/c)和3-[l，4，聯哌啶-l，-基)-丙胺三鹽酸鹽(參考例3)製備標題化合物。MS(EI)648.3(MH+)。實施例162反式-4-『2-(3-二乙氨基-苯氧基)-苯基氨磺醯基1-]\-『4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-環己基I-苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯曱酸(實施例160/c)和反式-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-環己胺二鹽酸鹽(參考例4)製備標題化合物。MS(EI)619.3(MH+)。實施例1634-2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-〖2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙基I-苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3-二乙氨基-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例160/c)和2-(4-嘧啶-2-基-哌喚-l-基)-乙胺Bioorg.Med.Chem.;12(2004)3965-3970製備標題化合物。MS(EI)630.3(MH)。實施例1644-『2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-(3-哌啶-4-基-丙基)-苯甲醯胺鹽酸鹽根據實施例30中所述的方法從4-[2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例160/c)和4-(3-氨基-丙基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(參考例13)製備標題化合物。MS(EI)565.3(MH+)。實施例1654-12-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-(4-哌啶-4-基甲基-爺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽根據實施例30中所述的方法從4-[2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基92氨磺醯基]-苯甲酸(實施例160/c)和4-(4-氨基甲基-千基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(參考例17)製備標題化合物。MS(EI)627.3(MH+)。實施例1664-『2-(4-溴-2-氯-苯氣基)-苯基氨磺醯基l-N-(4-哌啶-4-基曱基-苄基)-苯甲醯胺鹽酸鹽根據實施例30中所述的方法從4-2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例160/c)和4-(4-氨基甲基-千基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯(參考例17)製備標題化合物。MS(EI)670.2(MH+)。實施例1674-『2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-N-(4-哌啶-4-基-丁基)-苯曱醯胺鹽酸鹽根據實施例30中所述的方法從4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例22/c)和4-(4-氨基-丁基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(參考例12)製備標題化合物。MS(EI)622.1(MH+)。實施例168N-(4-l,4，l聯哌啶-l，-基-苯基)-4-2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯曱酸(實施例160/c)和4-[l，4，聯哌啶-l，-基-苯胺[J.Med.Chem.46(2003)1803-1806製備標題化合物。MS(EI)682.3(MH+)。實施例169N國(4-『l,4，l聯哌啶-l，-基-苯基)畫4-『2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基l-苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯曱酸(實施例22/c)和4-[l，4，I聯哌啶-l，-基-苯胺[J.Med.93Chem.46(2003)1803-1806製備標題化合物。MS(EI)725.1(MH+)。實施例1704-2-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基氨磺醯基l-N-(4-哌啶-4-基-丁基)-苯曱醯胺鹽酸鹽根據實施例30中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例1/c)和4-(4-氨基-丁基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(參考例12)製備標題化合物。MS(EI)576.2(MH+)。實施例171N-(2-苯曱醯基-苯基)-4-『4-(3-哌啶-l-基-丙基)-哌嗪-l-羰基卜苯磺醯胺a)4-(2-苯曱醯基-苯基氨磺醯基)-苯甲酸根據實施例1/c中所述的方法從2-氨基-二苯酮製備標題化合物。MS(EI)382.2(MH)。b)N-(2-苯甲醯基-苯基)-4-『4-(3-哌啶-l-基-丙基)-哌嗪-l-羰基卜苯磺醯胺根據實施例1/d中所述的方法從4-(2-苯曱醯基-苯基氨磺醯基)-苯甲酸和l-(3-哌咬-l-基-丙基)-哌噢(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)575.2(MH)。實施例172N-『2-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基l-4-『4-(3-哌啶-4-基-丙基)-哌啶-l-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯曱酸(實施例1/c)和4，4，-三亞曱基二哌啶(Aldrich)製備標題化合物。MS(EI)631.2(MH+)。實施例173N-(2-苯甲醯基-苯基)-4-『4-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-哌嗪-l-羰基卜苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-苯甲酸(實施例171/a)和l-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-哌喚(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)575.2(MH+)。實施例174N42-(2,4-二氯-苯甲醯基)-苯基卜4-『4-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺醯胺a)4-『2-(2,4-二氯-苯曱醯基)-苯基氨磺醯基l-苯甲酸根據實施例1/c中所迷的方法從(2-氨基-笨基)-(2，4-二氯-笨基)-曱酮[Synthesis，(1980)677-688j和4-氯磺醯基-苯曱酸製備標題化合物。MS(EI)451(MH)。b)N-f2-(2,4-二氯-苯甲醯基)-苯基l-444-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯甲醯基)-苯基氨磺醯基j-苯甲酸和l-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-哌溱(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)630.4(MH+)。實施例175!\-『2-(2,4-二氯-苯甲醯基)-苯基1-4-『4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯甲醯基)-苯基氨磺醯基卜苯曱酸(實施例174/a)和l-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-哌溱(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)644.3(MH+)。實施例17695反式-4-f2-(2,4-二氯-苯曱醯基)-苯基氨磺醯基卜N-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-環己基l-苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2,4-二氯-苯甲醯基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例174/a)和反式-4-(2-吡咯烷-l-基乙基)-環己胺二鹽酸鹽(參考例4)製備標題化合物。MS(EI)629.2(MH+)。實施例1774-『2-(2,4-二氯-苯甲醯基)-苯基氨磺醯基l-N-3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基V丙基卜苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-2-(2,4-二氯-苯甲醯基)-苯基氨磺醯基-苯曱酸(實施例17Wa)和2-(4_吡啶-4-基-哌溱-1-基)-丙胺(參考例ll)製備標題化合物。MS(EI)653.2(MH+)。實施例178^『2-(2,4-二氯-苯甲醯基)-苯基1-4-|4-(3-哌啶-4-基-丙基)-哌咬-1-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯曱醯基)-苯基氨磺醯基卜苯甲酸(實施例174/a)和4，4，-三亞曱基二哌啶(Aldrich)製備標題化合物。MS(EI)643.2(MH+)。實施例179反式-4-(2-苯曱醯基-苯基氨磺醯基)-N-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-環己基l-苯曱醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-苯曱酸(實施例171/a)和反式-4-(2-吡咯烷-l-基乙基)-環己胺二鹽酸鹽(參考例4)製備標題化合物。MS(EI)560.5(MH+)。實施例1804-(2-苯曱醯基-苯基氨磺醯基)-N-『3-(4-吡啶-4-基-哌溱-l-基)-丙96基l-苯甲醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-苯甲酸(實施例171/a)和2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-丙胺(參考例ll)製備標題化合物。MS(EI)584.4(MH+)。實施例1814-2-(2,4-二氯-苯甲醯基)-苯基氨磺醯基l-N-(3-哌啶-4-基-丙基)-苯甲醯胺鹽酸鹽根據實施例30中所述的方法從4-[2-(2，4-二氯-苯甲醯基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例174/a)和4-(3-氨基-丙基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(參考例13)製備標題化合物。MS(EI)575.3(MH+)。實施例1824-(2-苯曱醯基-苯基氨磺醯基)-N-(4-哌啶-4-基-丁基)-苯曱醯胺鹽酸鹽根據實施例30中所述的方法從4-[2-(2,4-二氯-苯甲醯基)-苯基氨磺醯基-苯甲酸(實施例171/a)和4-(4-氨基-丁基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(參考例12)製備標題化合物。MS(EI)520.4(MH+)。實施例183N-(2-苯曱醯基-苯基)-444-(3-哌啶-4-基-丙基)-哌啶-l-羰基l-苯磺醯胺根據實施例31/b中所述的方法從4-(2-苯曱醯基-苯基氨磺醯基)-苯甲酸(實施例171/a)和4，4，-三亞甲基二哌啶(Aldrich)製備標題化合物。MS(EI)574.2(MH+)。實施例184藥物組合物的製備a)片劑將0.01-50%的式(1)的活性成分，15-50%的乳糖,15-50%的馬鈴薯澱粉，5-15%的聚乙烯基吡咯烷酮，1-5%的滑石，0.01-3%的硬脂酸鎂，1-3%的膠體二氧化矽和2-7%的超支鏈澱粉混合，然後通過溼法造粒進行制粒並壓縮成片。b)糖衣丸，薄膜包衣的片劑將根據如上所述方法製備的片劑用由腸溶薄膜或胃溶薄膜組成或由糖和滑石組成的層進行包衣。糖衣丸用蜂蠟和巴西棕櫚蠟的混合物進行拋光。c)膠囊將0.01-50%的式(1)的活性成分，1-5%的十二烷基石克酸鈉，15-50%的澱粉，15-50%的乳糖，1-3%的膠體二氧化矽和0.01-3%的硬脂酸鎂充分混合，將混合物過篩並填充在硬明膠膠嚢中。d)懸浮劑成分0.01-15%的式(1)的活性成分，0.1-2%的氬氧化鈉，0.1-3%的枸櫞酸，0.05-0.2%的尼泊金(4-羥基苯甲酸曱酯鈉)，0.005-0.02%的對羥苯甲酸丙酯，0.01-0.5%的卡波普(聚丙烯酸)，0.1-5%的96%乙醇，0.1-1。/。的嬌p木劑，20-70%的山梨醇(70%的水溶液)和30-50%的蒸餾水。向尼泊金和枸櫞酸在20毫升的蒸餾水中的溶液中在強烈攪拌下分小份加入卡波普，將溶液放置10-12小時。然後在攪拌下加入在1毫升蒸餾水中的氫氧化鈉，山梨醇的水溶液，最後加入乙醇木莓調味劑。向該載體中分小份加入活性成分，使用浸漬均化器進行懸浮。最後，用蒸餾水將懸浮液填充到所需的最終體積，並使得懸浮液糖漿通過膠體磨設備。e)栓劑對於每個栓劑，將0.01-15%的式(1)的活性成分和1-20%的乳糖充分混合，然後使50-95%的adepspro栓劑(例如Witepsol4)熔融，冷卻到35。C，使用均化器將活性成分和乳糖的混合物混合到其中，所得的混合物被模壓成型為冷卻形式。98f)凍乾粉末安瓿組合物使用雙蒸餾注射用水製備5%的甘露醇或乳糖溶液，將溶液過濾，以便成為無菌溶液。還使用雙蒸餾注射用水製備了0.01-5%的式(1)的活性成分的溶液，將該溶液過濾，以便成為無菌溶液。將這兩種溶液在無菌條件下混合，以1毫升小份填充在安瓿中，將安瓿的內容物凍幹，並在氮氣下密封安瓿。在給藥前，將安瓿的內容物溶解在無菌水或0.9%(生理)無菌氯化鈉水溶液中。權利要求1.式(I)的新的緩激肽B1受體拮抗劑磺醯胺衍生物，及其旋光對映體或外消旋物和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物，其中R1為氫原子或C1-C4烷基；R2選自(1)氫原子；條件是，R1和R2不能同時為氫原子；(2)-(CH2)n-NRaRb，(3)-(CH2)m-X-Q，或者R1和R2連同與它們連接的氮原子一起形成包含0-3個選自O、S和N的雜原子(除了與R1和R2連接的氮原子以外)的4-7元雜環；其中所述環任選地被C1-C4烷基、-(CH2)q-Y-P、氧代、4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-苄基、4-(1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基)-苄基或4-基甲基-苄脒基團取代；R3、R4和R5彼此獨立地為氫原子、滷素原子、氰基、氨基或被一個或多個C1-C4烷基取代的氨基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基羰基或-C(＝O)-NH2基團；Z選自(1)單鍵；(2)氧原子；(3)CH2基團；(4)CO基團；(5)NRc基團；(6)S原子；(7)SO2基團；n為1至4的整數；m為0或2至6的整數；q為0至4的整數；Ra和Rb為(1)氫原子，(2)直鏈或支鏈C1-C6烷基；Rc為氫原子或C1-C4烷基；X為單鍵、-CO-或-CO-NH-或-NH-CO-基團；Y為單鍵、-CO-或-CONRa基團；P為(1)-N(C1-C4烷基)2基團；(2)-NH-(CH2)n-Het基團；(3)飽和的、部分不飽和的或芳香族的包含1-3個選自O、S和N的雜原子的4-7元環；其中所述環任選地被氧代或C1-C4烷基取代；Q為(1)飽和的、部分不飽和的或芳香族的包含1-3個選自O、S和N的雜原子的4-7元環；其中所述環任選地被氧代、-(CH2)n-Het、1-哌啶基、1-(C1-C4-烷基)-4-哌啶基、4-哌啶基、2-嘧啶基、2-吡嗪基、2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基或4-吡啶基取代；(2)苯基，其任選地被-(CH2)n-Het、-(CH2)n-NH-C(＝NH)-NH2、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基或[1，4』]聯哌啶-1』-基取代；(3)C5-C7環烷基，其任選地被-(CH2)n-Het基團取代；(4)苄基，其任選地被-(CH2)n-Het、-(CH2)n-NH-C(＝NH)-NH2或4，5-二氫-1H-咪唑-2-基取代；(5)-(CH2)n-Het基團；Het為包含1-3個選自O、S、SO2和N的雜原子的4-7元雜環，其任選地被(1)氧代；(2)一個或多個C1-C4烷基取代。2.權利要求l的化合物，其選自以下化合物4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-口-[4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-乙基卜苯甲醯胺二鹽酸鹽，4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-]NH2-[4-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-苯基卜乙基}-苯甲醯胺三氟乙酸鹽，]\-(3-[1，4，聯哌啶-1，-基-丙基)-4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯曱醯胺，4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜]\-{2-[4-(4，5-二氫-111-咪唑-2-基)-苯基-乙基}-苯曱醯胺，1\-(3-[1，4，聯哌啶-1，-基-丙基)-4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱醯胺，4-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-N-(2-[4-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-苯基-乙基p苯曱醯胺，4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜N-(2-[4-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-苯基畫乙基卜苯甲醯胺，N-(4-[l，4，聯哌啶-l，-基-苯基)-4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱醯胺，反式-4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-N-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-環己基-苯甲醯胺，3-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-N-[2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-乙基-苯甲醯胺二鹽酸鹽，4-2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-1\-(2-哌啶-4-基-乙基)-苯甲醯胺三氟乙酸鹽，4-2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-N-2-(4-吡啶-2-基-哌嚷-1-基)-乙基-苯曱醯胺三氟乙酸鹽，4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-N-(2-[4-(4，5-二氫-l-H-咪唑-2-基)-苯基-乙基卜苯甲醯胺，4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基-N-(4-胍基甲基-苄基)-苯甲醯胺鹽酸鹽，4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-N-[2-(l，-甲基-[1,4，聯哌啶-4-基)-乙基卜苯甲醯胺，4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-1\-{2-[4-吡啶-4-基-哌溱-1-基)-丙基卜苯甲醯胺，哌啶-4-甲酸(2-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯甲醯基氨基}-乙基)-醯胺，4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-N-(3-哌啶-4-基-丙基)-苯甲醯胺鹽酸鹽，N-(4-[l，4，聯哌啶-l，-基-苯基)-4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯胺，4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜N-[2-(哌啶-4-基氨基甲醯基)-乙基卜苯甲醯胺乙酸鹽，4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-^{2-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基-乙基}-苯曱醯胺，4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-N-(2-[(哌啶-4-基曱基)-氨基甲醯基-乙基}-苯甲醯胺鹽酸鹽，4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-1\-{2-[4-(4-曱基-吡啶-2-基)-哌溱-1-基-乙基}-苯甲醯胺，4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-]\-[2-(2-哌啶-4-基-乙基氨基曱醯基)-乙基卜苯甲醯胺鹽酸鹽，N-(4-[l，4，l聯哌啶-l，-基-苯基)-4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺醯基卜苯甲醯胺，N-(3-[l，4，]聯哌啶-l，-基-3-氧代-丙基)-4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱醯胺三氟乙酸鹽，4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-N-[4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-環己基-苯甲醯胺，4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜N-[2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基-苯甲醯胺，4-[2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-N-[3-(4-吡啶-4-基-哌溱-l-基)-丙基l-苯甲醯胺，4-[2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-1\-{2-[4-(6-曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基卜乙基}-苯甲醯胺，4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-N-(3-哌啶-l-基-丙基)-苯甲醯胺，N-[2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基I-4-[4-(3-哌啶-l-基-丙基)-哌嗪-l-羰基-苯磺醯胺，4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基-N-[2-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-l-基)-乙基-苯甲醯胺，4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基-N-(4-哌啶-4-基-丁基)-苯甲醯胺鹽酸鹽，N-(3-[l，4，聯哌啶-l，-基-丙基)-4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺醯基]-苯甲醯胺，4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺醯基-N-[4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-環己基-苯甲醯胺，4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺醯基-N-[3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-丙基]-苯曱醯胺，4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺醯基-^(4-哌啶-4-基-丁基)-苯甲醯胺鹽酸鹽，N-(3-[l，4，]聯哌啶-l，-基-丙基)-4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯胺，4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜N-[3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-丙基-苯甲醯胺，N-(3-[l，4，I聯哌啶-l，-基-丙基)-4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜苯曱醯胺，4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜N-[4-(2-吡咯烷畫l國基-乙基)-環己基-苯甲醯胺，]\-(3-[1，4，聯哌啶畫1，誦基-丙基)畫4疆[2-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲醯胺，-(3-[1,4，聯哌啶-1，-基-丙基)-4-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲醯胺，4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-(4-哌啶-4-基-丁基)-苯甲醯胺鹽酸鹽，N-(4-[l，4，聯哌啶-l，-基-苯基)-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱醯胺，4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-]\-(3-哌啶-4-基-丙基)-苯曱醯胺鹽酸鹽，^(3-[1，4，聯哌啶-1，-基-丙基)-4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲醯胺，N-(3-[l，4，l聯哌啶-l，-基-丙基)-4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯胺，N-(3-[l，4，聯哌啶-l，-基-丙基)_4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯曱醯胺，4-[2-(4-溴-2-氯一苯氧基)-苯基氨磺醯基-N-[2-(2，3，5，6-四氫-[1，2，聯吡嗪-4-基)-乙基-苯甲醯胺，4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜N-(4-哌啶-4-基曱基-千基)-苯曱醯胺鹽酸鹽，4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基卜1\-(4-哌啶-4-基-丁基)-苯甲醯胺鹽酸鹽，N-(4-[l，4，聯哌啶-l，-基-苯基)-4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-苯甲醯胺，4-2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基-N-(4-哌啶-4-基-丁基)-苯甲醯胺鹽酸鹽或N-(2-苯甲醯基-苯基)-4-[4-(3-哌啶-l-基-丙基)-哌嗪-l-羰基-苯磺醯胺。3.製備權利要求胺衍生物，的式(i)化合物的方法，該方法包括使式(n)的formulaseeoriginaldocumentpage6(II)其中R3、114和115的含義如上文對式(I)所述，與式(HI)的磺醯氯反應，(III)然後使如此獲得的式(IV)的苯基氨磺醯基苯甲酸衍生物其中R3、R"和RS的含義如上所述:與式(V)的胺f汴生物反應，formulaseeoriginaldocumentpage7其中Ri和I^的含義如上所述，以獲得式(I)的苯基氨磺醯基苯甲醯胺衍生物或其旋光對映體或外消旋物和/或可藥用鹽和/或水合物和/或溶劑合物。4.製備權利要求1的式(I)化合物的方法，該方法包括通過引入新的取代基和/或修飾或除去現有的取代基，和/或成鹽和/或從鹽釋放所述化合物，將式(I)的化合物轉化為式(I)的其它化合物。5.式(V)的化合物，其選自以下化合物2-(4-吡啶-4國基-哌"秦畫l畫基)-乙胺，反式-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-環己胺二鹽酸鹽，2-(4-吡啶國2畫基畫哌"秦-l-基)-乙胺四鹽酸鹽，N-(4-氨基甲基-千基)-胍二鹽酸鹽，4-[4-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-千基卜哌啶，4-哌啶-4-基曱基-千脒，2-(4-哌啶-4-基甲基-苯基)-l，4，5，6-四氫-嘧啶，2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-丙胺。6.藥物組合物，其包含治療上有效量的權利要求1的式(I)的化合物或其旋光對映體或外消旋物或可藥用鹽或水合物或溶劑合物以及一種或多種可藥用的賦形劑。7.權利要求的式(I)的化合物或其旋光對映體或外消旋物或可藥用鹽或水合物或溶劑合物在製備用於預防和/或治療需要抑制緩激肽受體的病況的藥物中的用途。8.權利要求7的用途，其中所述緩激肽受體是緩激肽B1受體。9.治療和/或預防需要抑制緩激肽受體的病況的方法，其包括對有此需要的受試者給予有效量的權利要求1的式(I)的化合物或其旋光對映體或外消旋物或可藥用鹽或水合物或溶劑合物。10.權利要求9的治療和/或預防的方法，其中所述緩激肽受體是緩激肽B1受體。全文摘要本發明涉及式(I)的新磺醯胺衍生物及其旋光對映體或外消旋物和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物，其中R1-R5和Z如權利要求中所定義，其是緩激肽B1的選擇性拮抗劑，本發明還涉及製備這些化合物的方法，包含這些化合物的藥理學組合物，以及涉及它們在治療或預防疼痛性狀況或炎性狀況中的用途。文檔編號C07C311/21GK101528681SQ200780040010公開日2009年9月9日申請日期2007年10月27日優先權日2006年10月27日發明者E·斯澤恩特梅,E·施密特,E·鮑佐,G·凱瑟盧,G·貝克,I·瓦高,J·埃勒斯,K·豪諾克,M·瓦斯塔格,S·法卡斯申請人:吉瑞工廠