製備無定形西司他汀鈉的方法
2023-08-04 18:26:31
專利名稱：製備無定形西司他汀鈉的方法
技術領域：
本發明涉及無定形西司他汀鈉的製造方法，該方法費用低且在工業上是有利的。
背景技術：
西司他汀鈉是衍生的庚烯酸的鈉鹽，其化學名稱是[R-[R*，S*-(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫代]-2-[[(2，2-二甲基環丙基)羰基]氨基-2-庚烯酸單鈉鹽，它有結構式I所示的結構。
式I原型碳青黴烯抗菌劑亞胺培南具有式II的結構， 式II它具有非常廣譜的抗菌活性。它與腎脫氫肽酶抑制劑西司他汀一起施用以防止臨床使用時它被腎臟代謝。亞胺培南/西司他汀鈉組合物是有效的肌肉內用藥的廣譜抗菌劑。它對敗血病、中性粒細胞減少性發熱以及腹內、下呼吸道、泌尿生殖器、婦科、皮膚和軟組織感染和骨骼及關節感染是一種有效的單一療法。在這些適應症中，亞胺培南/西司他汀與廣譜頭孢菌素和其它碳青黴烯通常有類似的效果。
美國專利5,147,868揭示了西司他汀鈉，其中描述了獲得無定形西司他汀鈉的凍幹技術。除凍幹技術外，還沒有其它現有技術描述製造無定形西司他汀鈉的方法。用於工業領域時凍幹技術不是令人滿意的技術/方法。它需要大量溶劑和資金投入以得到凍幹所需的基本技術設施，從經濟角度看，這一方法沒有太大吸引力，且它不適合大規模生產。
發明概要本發明的目的是提供一種商業上可行的製造無定形西司他汀鈉的方法，該方法非常易於在商業規模上操作且不需要使用凍幹這種的資金密集型技術。
由此，本發明提供了一種製造純淨形式的無定形西司他汀鈉的方法，該方法包括通過溶劑沉澱從其溶液中回收西司他汀鈉，所述溶液含有有機溶劑、有機溶劑的均勻混合物或有機溶劑和水的均勻混合物。
用來回收西司他汀鈉的溶液是通過將粗製西司他汀鈉溶於溶劑獲得的，或獲自含有已溶解的粗製西司他汀鈉的反應混合物。術語「溶劑」用在這裡包括有機溶劑、有機溶劑的均勻混合物或有機溶劑和水的均勻混合物。無定形形式的西司他汀鈉是通過加入合適的對鈉鹽的反溶劑(anti-solvent)，或通過將溶於溶劑的粗製西司他汀鈉溶液加到反溶劑中，並通過溶劑沉澱、分離和乾燥產物而回收的。
通常，可用此領域已知的任何標準方法來分離產物，如過濾、離心或傾析。通常，當使用該方法範圍內的任何溶劑時都可通過過濾來分離產物。
或者，將西司他汀游離酸懸浮於溶劑，尤其是水或甲醇中，並在溶劑中加入氫氧化鈉在溶劑中的溶液，優選是水溶液或甲醇溶液，以得到澄清溶液，用這種方法也可獲得西司他汀鈉。在以水作為溶劑的情況下將所得澄清溶液濃縮，，以得到粘性的含有粗製西司他汀鈉的物質。再將粘性物質溶於溶劑，優選甲醇，在真空下將其濃縮以除去痕量的水並再次得到含有粗製西司他汀鈉的粘性物質。
所述溶劑選自可溶解西司他汀鈉的溶劑，其中包括甲醇。合適的反溶劑可以是任何西司他汀鈉不溶於其中但可與溶解西司他汀鈉的溶劑混溶的溶劑。在本發明優選的實施方案中，所述溶劑是甲醇，反溶劑是丙酮。
更具體的，將粗製西司他汀鈉溶於甲醇並在所得溶液中加入丙酮，或者將所得溶液加到丙酮中，溫度為0℃-50℃，優選25-30℃以得到漿液。在真空下蒸餾此漿液以在減壓下回收一定量的溶劑，同時在加入新鮮反溶劑丙酮後在室溫下通過過濾回收產物。
過濾操作快且平穩，它是用真空吸濾過濾(nutsche filtration)或離心過濾進行的。優選在大規模操作時採用真空吸濾過濾。將濾出的物質，一種半乾粉末，在真空盤式乾燥機、盤式烘乾機、流化床乾燥機或旋轉式真空乾燥機中進一步乾燥以除去表面的溶劑，以得到無定形物質。優選地，將所述物質在真空盤式乾燥機中以20℃-約80℃的溫度乾燥約6-24小時。更優選地，乾燥在35-約40℃下進行約8小時。
通常，在室溫下將西司他汀鈉溶於溶劑，如甲醇，其濃度為約20％w/v-約80％w/v，優選為約30％w/v-約60％w/v。
反溶劑的體積可以是加入的西司他汀重量的約5-100倍。優選的是，所用反溶劑的體積是加入的西司他汀重量的約20-60倍。
按本發明方法製造的無定形西司他汀鈉，通過X-射線衍射圖(
圖1)表徵，顯示它具有無定形性質。
發明詳述通過以下實施例闡述了本發明，這些實施例不能理解為以任何方式限制本發明的有效範圍。
實施例1(A)製備粗製西司他汀鈉在約25-30℃下，在西司他汀游離酸(15gm)的水(80ml)懸液中加入2N氫氧化鈉水溶液，以將pH調至約7.35。在真空下濃縮所得澄清溶液以除去水得到粘性物質。將所得粘性物質溶於甲醇(150ml)以得到澄清溶液，將此溶液在真空下濃縮以得到粘性殘餘物。
(B)製備無定形西司他汀鈉將所得粗製的西司他汀鈉溶於甲醇(30ml)，邊攪拌邊並將此溶液加入丙酮(300ml)。在真空下濃縮所得漿液以回收約100ml溶劑。在漿液中加入新鮮的丙酮(100ml)並在20-25℃下攪拌約30分鐘。濾出分離的固體，用丙酮(75ml)洗滌並於35-40℃下在真空中乾燥產物以得到乾燥的無定形西司他汀鈉(15.5gm，色譜純度；98.96％；pH6.94)。
實施例2(A)製備粗製西司他汀鈉將西司他汀(5gm)懸浮於甲醇(15ml)，並攪拌邊在其中緩慢加入氫氧化鈉甲醇溶液(將0.558gm氫氧化鈉溶於15ml甲醇製成)以得到澄清溶液。
(B)製備無定形西司他汀鈉邊攪拌邊在所得溶液中加入丙酮(300ml)以得到漿液，將此漿液在25-30℃下攪拌約30分鐘。濾出分離的固體並用丙酮(100ml)洗滌。在35-40℃下在真空中乾燥以得到乾燥的無定形西司他汀鈉(5gm，色譜純度99％)。
由於用特定的實施方案描述了本發明，精通這一技術的技術人員可以對它進行修改和等效改變，這應理解為包括在本發明的範圍之內。
權利要求
1.製造無定形純淨的西司他汀鈉的方法，其特徵在於，所述方法包括通過溶劑沉澱從其溶液中回收西司他汀鈉，所述溶液含有有機溶劑、有機溶劑的均勻混合物或有機溶劑和水的均勻混合物。
2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述方法包括通過在溶於溶劑的西司他汀鈉溶液中加入反溶劑以回收純淨的無定形的西司他汀鈉。
3.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述方法包括通過將西司他汀鈉溶液加到反溶劑中以回收純淨的無定形的西司他汀鈉。
4.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述西司他汀鈉溶液是通過將粗製西司他汀鈉溶於溶劑而獲得的，或者直接獲自反應混合物。
5.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述溶劑有溶解西司他汀鈉的特性。
6.如權利要求5所述的方法，其特徵在於，所述溶劑是甲醇。
7.如權利要求2所述的方法，其特徵在於，所述反溶劑是丙酮。
8.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述西司他汀鈉是通過使西司他汀游離酸與氫氧化鈉反應獲得的。
9.如權利要求8所述的方法，其特徵在於，所述西司他汀鈉是通過使懸浮於水的西司他汀游離酸與氫氧化鈉水溶液反應獲得的。
10.如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述氫氧化鈉水溶液濃度為2N，
11.如權利要求8所述的方法，其特徵在於，所述西司他汀鈉是通過使懸浮於甲醇的西司他汀游離酸與氫氧化鈉的甲醇溶液反應獲得的。
12.如權利要求5所述的方法，其特徵在於，所述西司他汀鈉溶於溶劑，濃度為約20％w/v-約80％w/v。
13.如權利要求12所述的方法，其特徵在於，所述西司他汀鈉溶於溶劑，濃度為約30％w/v-60％w/v。
14.如權利要求2或3所述的方法，其特徵在於，所述反溶劑的體積約為加入的西司他汀重量的5-100倍。
15.如權利要求14所述的方法，其特徵在於，所述反溶劑的體積約為加入的西司他汀重量的20-60倍。
全文摘要
本發明涉及無定形西司他汀鈉的製造方法，該方法費用低且在工業上是有利的。
文檔編號C12N9/48GK1522235SQ02813109
公開日2004年8月18日 申請日期2002年5月17日 優先權日2001年5月18日
發明者Y·庫馬, O·D·太吉, A·羅塔吉, Y 庫馬, 太吉 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司