一種居裡點可控水溶性納米鐵氧體的製備方法
2023-05-17 15:06:06 1
一種居裡點可控水溶性納米鐵氧體的製備方法
【專利摘要】本發明涉及一種居裡點可控水溶性納米鐵氧體的製備方法，先將MnCl2·4H2O溶液、ZnCl2溶液、FeCl3·6H2O溶液與氫氧化鈉溶液沉澱反應，沉澱超聲分散在乙醇溶液中再與正矽酸乙酯進行反應，反應後沉澱再與3-氨基丙基三乙氧基矽烷反應，得沉澱分散在PBS溶液中得到終產品。本發明工藝可以製得顆粒細小，具有超順磁性，居裡溫度可控，具有良好水溶性，可在PBS液中溶解，並接有氨基，可為下一步接腫瘤抗體及細胞自身標示物，從而使其具有靶向定位作用奠定了基礎。
【專利說明】一種居裡點可控水溶性納米鐵氧體的製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種鐵氧體的製備方法，特別涉及一種具有良好水溶性、居裡溫度可控、可用於腫瘤磁流體熱療的納米鐵氧體的製備方法，屬於材料科學與生物醫學的交叉領域。
【背景技術】
[0002]新型的磁流體熱療(magnetic fluid hyperthermia, MFH)是一項對深部腫瘤組織熱療的新方法，通過納米級磁流體熱療可以達到均一溫度場，且癌細胞吸收經表面修飾後的納米粒子要比正常細胞高10倍，因此「細胞內熱療」使癌症靶向治療從組織或器官水平到細胞水平得以實現。
[0003]磁流體熱療是基於交變磁場(alternating magnetic field, AMF)下磁性介質感應產熱的物理學原理，利用磁性物質能在交變磁場中升溫的物理特性，對腫瘤細胞進行治療的一項技術。治療時通常採用直接將磁流體注入腫瘤內部，磁性介質生物安全性及組織相容性良好，且治療後可保留在體內，因此可實現介質一次植入後多次重複熱療。這種方式對於位於身體表淺部位的腫瘤及沒有擴散的腫瘤效果較好，但對於位於身體深部的腫瘤及已經發生擴散的腫瘤則難以進行有效治療。而要實現對深部腫瘤及已擴散腫瘤的有效治療，需要研製一種水溶性、可以通過注射進入人體、居裡點可控，通過循環進入到各部位腫瘤的納米磁流體。
[0004]專利CN102731079A公開了一種製備MnZn鐵氧體的方法，該方法採用碳酸氫銨和氨水為沉澱劑進行回流轉化，成型前用矽烷和鈦酸酯偶聯劑複合進行包覆改性，製備具有單原子包覆層的MnZn鐵氧體納米粉體，利用偶聯劑水解基團與納米粉體表面有較好的反應性；然後加入有機粘結劑；在後續的燒結過程中，偶聯劑中的其它原子會形成氣體而揮發，留下Si4+、Ti4+於MnZn鐵氧體內，富集於晶界處提高晶界電阻，降低損耗，起到摻雜作用，提高製品磁學性能。專利CN102731079A最後製備成了塊體材料，主要利用其軟磁性來製備電感器、變壓器、濾波器的磁芯、磁頭等器件，應用領域有限。
【發明內容】
[0005]本發明的目的是提供一種居裡點可控水溶性納米鐵氧體的製備方法，製備居裡溫度在一定範圍內可控，顆粒細小，具有超順磁性，且具有良好水溶性的腫瘤熱療用納米磁流體。
[0006]為實現上述目的，本發明採用下述技術方案:
[0007]一種居裡點可控水溶性納米鐵氧體的製備方法，包括以下步驟:
[0008](I)按 MrvxZnxFe2O4 中錳、鋅、鐵摩爾比稱取 MnCl2.4H20、ZnCl2、FeCl3.6H20，用去離子水配成溶液混合，然後滴加到80-90°C水浴加熱的氫氧化鈉溶液中進行沉澱反應；
[0009](2)將反應後的混合物密封，室溫陳化，然後抽濾，將沉澱洗滌、乾燥、研磨；
、[0010](3)將研磨後的鐵氧體加入乙醇溶液中超聲分散均勻，用氨水調pH為8~10，然後加入正矽酸乙酯進行水解反應，反應溫度為30-40°C，反應時間為4-6h，冷卻後靜置陳化一段;
[0011](4)將陳化後的沉澱抽濾洗滌直至中性，真空乾燥，研磨，過篩得二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體；
[0012](5)將二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體加入無水乙醇中超聲分散均勻，然後加入3-氨基丙基三乙氧基矽烷(APTES)，並置於37°C氣浴恆溫振蕩器中反應l_3h ；
[0013](6)將上述反應所得沉澱用無水乙醇清洗，晾乾、真空乾燥，得氨基化二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體；
[0014](7)將氨基化二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體加入PBS溶液中，超聲振蕩均勻，得居裡點可控水溶性納米鐵氧體。
[0015]上述製備方法，步驟(I)中，MnCl2.4Η20溶液的濃度為0.0001mol/L~0.1445mol/L，ZnCl2 溶液的濃度為 0.0001mol/L ~0.1383mol/L, FeCl3.6Η20 溶液的濃度為 0.2765mol/L ~0.2890mol/L，NaOH 溶液的濃度為 1.1061mol/L ~1.1562mol/L ;Mn2+、Zn2+、Fe3+與 MT 的摩爾比為(1-x): X: 2: 8，X的取值0.1-0.9。
[0016]步驟(I)通過調整MrvxZnxFe2O4中各元素的摩爾比，來製備不同組成和性質的錳鋅鐵氧體。
[0017]步驟(2)所述的陳化 時間為2-8小時。
[0018]步驟(3)中鐵氧體與正矽酸乙酯的比例為1: 2~5，g:ml ;乙醇溶液的體積濃度為20%，每克鐵氧體加500-800ml乙醇溶液。
[0019]步驟(3)所述的靜置陳化時間為2~6h。
[0020]步驟(5)中二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體與無水乙醇的比例為2: l，mg:ml;3-氨基丙基二乙氧基矽烷加入比例為無水乙醇體積的5%。
[0021]所述步驟(7)中，氨基化二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體與PBS溶液的用量比為6:1，mg:ml。
[0022]本發明通過控制溶液pH值、各元素的摩爾比、反應溫度和時間、陳化時間等因素，採用化學沉澱法製備出不同錳、鋅含量的鐵氧體；然後通過控制反應溫度、PH值、正矽酸乙酯的加入量等參數，採用水解的方法在其表面均勻包覆一層二氧化矽薄層，並在其表面引A一定數量的娃氧基；通過3_氣基丙基二乙氧基矽烷的加入在其表面接上氣基，並進一步增加其水溶性，可再PBS液中溶解製成磁流體。所製備的鐵氧體居裡溫度在一定範圍內可調，具有良好水溶性，可為後續腫瘤治療藥物的連接及熱療提供保證。
[0023]本發明以氫氧化鈉為沉澱劑，以正矽酸乙酯水解進行二氧化矽的包覆，在其表面引入羥基，以便於與3-氨基丙基三乙氧基矽烷(APTES)進行結合增加其水溶性，使其可在PBS液中溶解，製備腫瘤熱療用鐵氧體磁流體。本發明製得的顆粒細小，具有超順磁性，居裡溫度可控，具有良好水溶性，可在PBS液中溶解，並接有氨基，可為下一步接腫瘤抗體及細胞自身標示物，從而使其具有靶向定位作用奠定了基礎。得到的產物粒徑在10~20nm左右，具有良好水溶性。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0024]圖1為錳鋅(摩爾)比例分別為1: 9 ;3: 7 ;5: 5 ;7: 3和9:1時製得納米鐵氧體的X-射線衍射圖；
[0025]圖2 (a)，(b)，(c)，(d)，(e)為錳鋅比例分別是 1: 9 ;3: 7 ;5: 5 ;7: 3 和9:I時所得到的納米錳鋅鐵氧體的磁性能參數隨溫度變化曲線。
[0026]圖3 (a)，(b)，(c)，(d)，(e)為錳鋅比例分別是 1: 9 ;3: 7 ;5: 5 ;7: 3 和
9: I時所得到的納米錳鋅鐵氧體的透射電鏡(TEM)圖。
【具體實施方式】
[0027]下面結合附圖和實施例對本發明進一步說明。
[0028]實施例1
[0029](I)以 0.1295mol/L MnCl2.4H20 溶液，0.01438mol/L ZnCl2 溶液，0.2877mol/LFeCl3.6Η20溶液，1.1510mol/L NaOH溶液為原料，首先取150ml氫氧化鈉溶液加入三口燒瓶中，將三口瓶放入90°C水浴中，然後將按比例配製的MnCl2.4H20、ZnCl2, FeCl3.6H20混合溶液150ml加入分液漏鬥中，在不斷攪拌下逐滴滴加，Ih後滴加完畢保溫2h。
[0030](2)將反應後的沉澱用保鮮膜密封，在室溫下陳化5小時；將陳化後的沉澱進行抽濾洗滌，直至溶液呈中性，然後放入真空乾燥箱中，80°C真空乾燥24h，將所得鐵氧體粉末研磨、過篩備用。
[0031](3)取上述所得鐵氧體lg，加入750ml20%的乙醇溶液中，超聲分散45分鐘使其分散均勻；加適量氨水調pH為8~10，加入2ml正矽酸乙酯進行水解。控制反應溫度為40°C,反應時間為6h,冷卻後靜置陳化6h。
[0032](4)將陳化後的沉澱抽濾洗滌直至中性，放入真空乾燥箱中於80°C真空乾燥12小時，研磨，過篩得二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體。
[0033](5)將80mgSi02包覆猛鋅鐵氧體納米粒子加入40ml無水乙醇中，用超聲波處理30分鐘，使納米粒子在乙醇中單分散化，隨後按5%體積分數加入3-氨基丙基三乙氧基矽烷(APTES)，並置於37°C氣浴恆溫振蕩器中反應2h。
[0034](6)將上述反應所得沉澱用無水乙醇清洗5次，晾乾後置於90°C真空乾燥箱中，乾燥5h，得氨基化二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體。
[0035](7)取上述所得氨基化二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體30mg，加入5mlPBS液中，超聲振蕩lOmin，得腫瘤磁流體熱療用居裡點可控水溶性納米鐵氧體。
[0036]實施例2
[0037](I)以 0.09981mol/L MnCl2.4H20 溶液，0.04277mol/L ZnCl2 溶液，0.2852mol/LFeCl3.6Η20溶液，1.1407mol/L NaOH溶液為原料，首先取150ml氫氧化鈉溶液加入三口燒瓶中，將三口瓶放入90°C水浴中，然後將按比例配製的MnCl2.4H20、ZnCl2, FeCl3.6H20混合溶液150ml加入分液漏鬥中，在不斷攪拌下逐滴滴加，Ih後滴加完畢保溫2h。
[0038](2)將反應後的沉澱用保鮮膜密封，在室溫下陳化5小時。將陳化後的沉澱進行抽濾洗滌，直至溶液呈中性，然後放入真空乾燥箱中，80°C真空乾燥24h，將所得鐵氧體粉末研磨、過篩備用。
[0039](3)取上述所得鐵氧體lg，加入750ml20%的乙醇溶液中，超聲分散45分鐘使其分散均勻；加適量氨水調pH為8~10，加入2ml正矽酸乙酯進行水解。控制反應溫度為40°C,反應時間為6h,冷卻後靜置 陳化6h。[0040](4)將陳化後的沉澱抽濾洗滌直至中性，放入真空乾燥箱中於80°C真空乾燥12小時，研磨，過篩得二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體。
[0041](5)將80mgSi02包覆錳鋅鐵氧體納米粒子加入40ml無水乙醇中，用超聲波處理30分鐘，使納米粒子在乙醇中單分散化，隨後按5%體積分數加入3-氨基丙基三乙氧基矽烷(APTES)，並置於37°C氣浴恆溫振蕩器中反應2h。
[0042](6)將上述反應所得沉澱用無水乙醇清洗5次，晾乾後置於90°C真空乾燥箱中，乾燥5h，得氨基化二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體。
[0043](7)取上述所得氨基化二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體30mg，加入5mlPBS液中，超聲振蕩lOmin，得腫瘤磁流體熱療用居裡點可控水溶性納米鐵氧體。
[0044]實施例3
[0045](I)以 0.07066mol/LMnCl2.4H20 溶液，0.07066mol/LZnCl2 溶液，0.2822mol/LFeCl3.6H20溶液，1.1306mol/LNa0H溶液為原料，首先取150ml氫氧化鈉溶液加入三口燒瓶中，將三口瓶放入90°C水浴中，然後將按比例配製的MnCl2.4H20、ZnCl2, FeCl3.6H20混合溶液150ml加入分液漏鬥中，在不斷攪拌下逐滴滴加，Ih後滴加完畢保溫2h。
[0046](2)將反應後的沉澱用保鮮膜密封，在室溫下陳化5小時；將陳化後的沉澱進行抽濾洗滌，直至溶液呈中性，然後放入真空乾燥箱中，80°C真空乾燥24h，將所得鐵氧體粉末研磨、過篩備用。
[0047](3)取上述所得鐵氧體lg，加入750ml20%的乙醇溶液中，超聲分散45分鐘使其分散均勻；加適量氨水調pH為8~10，加入2ml正矽酸乙酯進行水解。控制反應溫度為40°C,反應時間為6h,冷卻後靜 置陳化6h。
[0048](4)將陳化後的沉澱抽濾洗滌直至中性，放入真空乾燥箱中於80°C真空乾燥12小時，研磨，過篩得二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體。
[0049](5)將80mgSi02包覆猛鋅鐵氧體納米粒子加入40ml無水乙醇中，用超聲波處理30分鐘，使納米粒子在乙醇中單分散化，隨後按5%體積分數加入3-氨基丙基三乙氧基矽烷(APTES)，並置於37°C氣浴恆溫振蕩器中反應2h。
[0050](6)將上述反應所得沉澱用無水乙醇清洗5次，晾乾後置於90°C真空乾燥箱中，乾燥5h，得氨基化二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體。
[0051](7)取上述所得氨基化二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體30mg，加入5mlPBS液中，超聲振蕩lOmin，得腫瘤磁流體熱療用居裡點可控水溶性納米鐵氧體。
[0052]實施例4
[0053](I)以 0.04202mol/LMnCl2.4H20 溶液，0.09806mol/L ZnCl2 溶液，0.2802mol/LFeCl3.6H20溶液，1.1207mol/LNa0H溶液為原料，首先取150ml氫氧化鈉溶液加入三口燒瓶中，將三口瓶放入90°C水浴中，然後將按比例配製的MnCl2.4H20、ZnCl2, FeCl3.6H20混合溶液150ml加入分液漏鬥中，在不斷攪拌下逐滴滴加，Ih後滴加完畢保溫2h。
[0054](2)將反應後的沉澱用保鮮膜密封，在室溫下陳化5小時；將陳化後的沉澱進行抽濾洗滌，直至溶液呈中性，然後放入真空乾燥箱中，80°C真空乾燥24h，將所得鐵氧體粉末研磨、過篩備用。
[0055](3)取上述所得鐵氧體lg，加入750ml20%的乙醇溶液中，超聲分散45分鐘使其分散均勻；加適量氨水調pH為8~10，加入2ml正矽酸乙酯進行水解。控制反應溫度為40°C,反應時間為6h,冷卻後靜置陳化6h。
[0056](4)將陳化後的沉澱抽濾洗滌直至中性，放入真空乾燥箱中於80°C真空乾燥12小時，研磨，過篩得二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體。
[0057](5)將80mgSi02包覆錳鋅鐵氧體納米粒子加入40ml無水乙醇中，用超聲波處理30分鐘，使納米粒子在乙醇中單分散化，隨後按5%體積分數加入3-氨基丙基三乙氧基矽烷(APTES)，並置於37°C氣浴恆溫振蕩器中反應2h。
[0058](6)將上述反應所得沉澱用無水乙醇清洗5次，晾乾後置於90°C真空乾燥箱中，乾燥5h，得氨基化二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體。
[0059](7)取上述所得氨基化二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體30mg，加入5mlPBS液中，超聲振蕩lOmin，得腫瘤磁流體熱療用居裡點可控水溶性納米鐵氧體。
[0060]實施例5
[0061](I)以 0.0139mol/LMnCl2.4H20 溶液，0.1250mol/LZnCl2 溶液，0.2777mol/LFeCl3.6H20溶液，1.1109mol/LNa0H溶液為原料，首先取150ml氫氧化鈉溶液加入三口燒瓶中，將三口瓶放入90°C水浴中，然後將按比例配製的MnCl2.4H20、ZnCl2, FeCl3.6H20混合溶液150ml加入分液漏鬥中，在不斷攪拌下逐滴滴加，Ih後滴加完畢保溫2h。
[0062](2)將反應後的沉澱用保鮮膜密封，在室溫下陳化5小時；將陳化後的沉澱進行抽濾洗滌，直至溶液呈中性，然後放入真空乾燥箱中，80°C真空乾燥24h，將所得鐵氧體粉末研磨、過篩備用。
[0063](3)取上述所得鐵氧體lg，加入750ml20%的乙醇溶液中，超聲分散45分鐘使其分散均勻；加適量氨水調pH為8~10，加入2ml正矽酸乙酯進行水解。控制反應溫度為40°C,反應時間為6h,冷卻後靜置陳化6h。
[0064](4)將陳化後的沉澱抽濾洗滌直至中性，放入真空乾燥箱中於80°C真空乾燥12小時，研磨，過篩得二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體。
[0065](5)將80mgSi02包覆猛鋅鐵氧體納米粒子加入40ml無水乙醇中，用超聲波處理30分鐘，使納米粒子在乙醇中單分散化，隨後按5%體積分數加入3-氨基丙基三乙氧基矽烷(APTES)，並置於37°C氣浴恆溫振蕩器中反應2h。
[0066](6)將上述反應所得沉澱用無水乙醇清洗5次，晾乾後置於90°C真空乾燥箱中，乾燥5h，得氨基化二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體。
[0067](7)取上述所得氨基化二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體30mg，加入5mlPBS液中，超聲振蕩lOmin，得腫瘤磁流體熱療用居裡點可控水溶性納米鐵氧體。
[0068]將製得的納米鐵氧體進行X-射線衍射、磁性測試，結果如下:
[0069]圖1為錳鋅比例分別為1: 9 ;3: 7 ;5: 5 ;7: 3和9:1時納米鐵氧體的X-射線衍射圖。從圖中可以看出，所得到的物相均為錳鋅鐵氧體，基本無其他雜質。
[0070]圖2分別是錳鋅比例分別為1: 9 ;3: 7 ;5: 5 ;7: 3和9:1時納米鐵氧體的磁性參數隨溫度變化曲線。從圖上可以看出，隨著X值的增大，納米鐵氧體的居裡溫度呈先降低後升高的趨勢，當到達最低點後再增大的變化趨勢，在X=0.3時取得最小值，大約為322.06K,即 48.91 °C，在 X=0.7 時取得最大值，約為 362.96K,即 89.81。。。
[0071]圖3分別是錳鋅比例分別為1: 9 ;3: 7 ;5: 5 ;7: 3和9:1時所得鐵氧體的TEM圖。從圖上可以看出，當錳鋅比例分別為1: 9;3: 7;5: 5時所得到的鐵氧體顆粒細小，約為十幾個納米， 有利於後續在液體中的分散實驗。其中當X=0.3時所得鐵氧體結晶良好，為規則的顆粒狀。當錳鋅比例為7: 3和9: I時，所得到的鐵氧體顆粒較粗，已達到40-80nm,不利於後續在液體中的分散實驗。
【權利要求】
1.一種居裡點可控水溶性納米鐵氧體的製備方法，其特徵是，包括以下步驟: (1)按MrvxZnxFe2O4 中錳、鋅、鐵摩爾比稱取 MnCl2.4H20、ZnCl2、FeCl3.6H20，用去離子水配成溶液混合，然後滴加到80-90°C水浴加熱的氫氧化鈉溶液中進行沉澱反應； (2)將反應後的混合物密封，室溫陳化，然後抽濾，將沉澱洗滌、乾燥、研磨； (3)將研磨後的鐵氧體加入乙醇溶液中超聲分散均勻，用氨水調pH為8~10，然後加入正矽酸乙酯進行水解反應，反應溫度為30-40°C，反應時間為4-6h，冷卻後靜置陳化一段； (4)將陳化後的沉澱抽濾洗滌直至中性，真空乾燥，研磨，過篩得二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體； (5)將二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體加入無水乙醇中超聲分散均勻，然後加入3-氨基丙基三乙氧基矽烷，並置於37°C氣浴恆溫振蕩器中反應l_3h ； (6)將上述反應所得沉澱用無水乙醇清洗，晾乾、真空乾燥，得氨基化二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體； (7)將氨基化二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體加入PBS溶液中，超聲振蕩均勻，得居裡點可控水溶性納米鐵氧體。
2.根據權利要求1所述的一種居裡點可控水溶性納米鐵氧體的製備方法，其特徵是，步驟(I)中，MnCl2.4H20溶液的濃度為0.0001mol/L~0.1445mol/L, ZnCl2溶液的濃度為0.0001mol/L ~0.1383mol/L, FeCl3.6Η20 溶液的濃度為 0.2765mol/L ~0.2890mol/L, NaOH溶液的濃度為 1.1061mol/L ~1.1562mol/L。
3.根據權利要求1所述的一種居裡點可控水溶性納米鐵氧體的製備方法，其特徵是，步驟(I) Mn2+、Zn2+、Fe3+與 OF 的摩爾比為 l-χ:x:2:8，x 的取值 0.1-0.9。
4.根據權利要求1所述的一種居裡點可控水溶性納米鐵氧體的製備方法，其特徵是，步驟(2)所述的陳化時間為2-8小時。
5.根據權利要求1所述的一種居裡點可控水溶性納米鐵氧體的製備方法，其特徵是，步驟(3)中鐵氧體與正矽酸乙酯的比例為1:2~5，g:ml ;乙醇溶液的體積濃度為20%，每克鐵氧體加500-800ml乙醇溶液。
6.根據權利要求1所述的一種居裡點可控水溶性納米鐵氧體的製備方法，其特徵是，步驟(3)所述的靜置陳化時間為2~6h。
7.根據權利要求1所述的一種居裡點可控水溶性納米鐵氧體的製備方法，其特徵是，步驟(5)中二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體與無水乙醇的比例為2:l，mg:ml ;3_氨基丙基三乙氧基矽烷加入比例為無水乙醇體積的5%。
8.根據權利要求1所述的一種居裡點可控水溶性納米鐵氧體的製備方法，其特徵是，所述步驟(7)中氨基化二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體與PBS溶液的用量比為6: 1，mg:ml。
9.權利要求1所述的方法製得的居裡點可控水溶性氨基化二氧化矽包覆的錳鋅鐵氧體。
【文檔編號】C04B35/26GK103467080SQ201310383345
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年8月28日 優先權日:2013年8月28日
【發明者】李愛民, 孫康寧 申請人:山東大學