酪氨酸蛋白質激酶2(TYK2)抑制劑和其用途的製作方法

2023-05-10 02:27:19 2

本發明涉及適用於抑制非受體酪氨酸蛋白質激酶2(「TYK2」)(也稱為酪氨酸激酶2)的化合物和方法。本發明還提供包含本發明化合物的醫藥學上可接受的組合物和使用所述組合物治療各種病症的方法。

背景技術：

近年來，通過更好地了解與疾病相關的酶和其它生物分子的結構，已對尋求新穎治療劑提供了極大的幫助。已為廣泛研究的主題的一類重要的酶為蛋白質激酶家族。

蛋白質激酶構成負責控制細胞內多種信號轉導過程的結構上相關的酶的較大家族。由於蛋白質激酶的結構和催化功能保守，因此認為其為從共同祖先基因演化而來的。幾乎所有激酶都含有類似的250-300個胺基酸催化域。激酶可根據其磷酸化底物而分類成家族(例如蛋白質-酪氨酸、蛋白質-絲氨酸/蘇氨酸、脂質等)。

一般來說，蛋白質激酶通過實現由核苷三磷酸到涉及信號傳導路徑的蛋白質受體的磷醯基轉移來介導細胞內信號傳導。這些磷酸化事件充當可調變或調控靶蛋白生物功能的分子開/關轉換器。對多種細胞外刺激和其它刺激作出反應，最終觸發這些磷酸化事件。此類刺激的實例包括環境和化學應激信號(例如滲透休克、熱休克、紫外輻射、細菌內毒素和H2O2)、細胞因子(例如白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)和腫瘤壞死因子α(TNF-α))和生長因子(例如粒細胞巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)和纖維母細胞生長因子(FGF))。細胞外刺激可影響與細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉錄因子的活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質合成的控制和細胞周期的調節相關的一或多種細胞反應。

許多疾病與通過激酶介導事件觸發的異常細胞反應相關。這些疾病包括(但不限於)自體免疫疾病、發炎性疾病、骨骼疾病、代謝疾病、神經和神經退化性疾病、癌症、心血管疾病、過敏症和哮喘、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)和激素相關疾病。因此，仍需要尋找適用作治療劑的蛋白質激酶抑制劑。

技術實現要素：

現已發現本發明化合物和其醫藥學上可接受的組合物作為TYK2激酶的抑制劑有效。此類化合物具有通式I：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中各變量如本文所定義和描述。

本發明化合物和其醫藥學上可接受的組合物適用於治療與涉及TYK2激酶的信號傳導路徑的調節相關的多種疾病、病症或病況。此類疾病、病症或病狀包括本文所描述的那些疾病、病症或病狀。

本發明提供的化合物還適用於研究生物學和病理學現象中的TYK2酶；研究身體組織中出現的細胞內信號轉導路徑；以及比較評估新穎TYK2抑制劑或其它激酶調節因子、信號傳導路徑和活體外或活體內細胞因子水平。

附圖說明

圖1描繪使用化合物I-136的T-ALL細胞增殖抑制分析的結果。

圖2描繪使用化合物I-165的T-ALL細胞增殖抑制分析的結果。

具體實施方式

1.本發明的某些實施例的一般描述：

本發明化合物和其組合物適用作TYK2蛋白質激酶的抑制劑。

TYK2的結合袋含有多個水合位點，其中的每一個由單一水分子佔據。這些水分子中的每一個具有與其相關的穩定性等級。如本文所使用，術語「穩定性等級」是指併入與各水分子相關的焓、熵和自由能值的數值計算。此穩定性等級允許對佔據TYK2的結合袋中的水合位點的水分子的相對穩定性進行可測量測定。

將穩定性等級>2.5kcal/mol、佔據TYK2的結合袋中的水合位點的水分子稱為「不穩定水」。

不希望受任何特定理論束縛，據信通過抑制劑使不穩定水分子(即具有>2.5kcal/mol的穩定性等級的水分子)移位或破壞或置換穩定水(即具有<1kcal/mol的穩定性等級的水分子)使得所述抑制劑結合更緊密。因此，相比於不置換不穩定水分子的抑制劑，經設計以置換一或多個不穩定水分子(即不通過任何已知抑制劑置換的那些不穩定水分子)的抑制劑將為更緊密的結合劑，且因此為更強力抑制劑。

出人意料地發現所提供的化合物置換或破壞一或多個不穩定水分子。在一些實施例中，所提供的化合物置換或破壞至少兩個不穩定水分子。

在某些實施例中，本發明提供式I化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中：

X和Y中的每一個獨立地為＝C(R6)-或＝N-，其限制條件為X和Y不同時為＝C(R6)-；

環A為苯基；具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環；具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到6元飽和或部分不飽和雜環；或4元到6元飽和或部分不飽和碳環；其中環A經m個R7的實例取代；

R1和R1'中的每一個獨立地為氫、-R2、滷素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；或

R1和R1'與介於其間的原子結合在一起形成具有0到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的任選地經取代的3元到7元螺稠環；

各R2獨立地為選自以下各者的任選地經取代的基團：C1-6脂族基、苯基、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4元到7元飽和或部分不飽和雜環和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環；

R3為選自以下各者的基團：C1-6烷基、苯基、3元到7元飽和或部分不飽和碳環、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環；其中R3經n個R8的實例取代；

R4為氫或任選地經取代的C1-6脂族基；

R5為選自以下各者的基團：滷素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、苯基、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環；其中R5經p個R9的實例取代；

R6、R7和R8的各實例獨立地為-R2、滷素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；

R9的各實例獨立地為氧代基、C1-6羥基脂族基、-R2、滷素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；

L1為共價鍵或C1-6二價飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴鏈，其中所述鏈的一個或兩個亞甲基單元任選地且獨立地經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置換，其限制條件為當L1為共價鍵時，R5不為未經取代的烷基；

m為0到4；

n為0到4；

p為0到3；以及

各R獨立地為氫或選自以下各者的任選地經取代的基團：C1-6脂族基、苯基、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4元到7元飽和或部分不飽和雜環和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環，或：

同一氮上的兩個R基團與介於其間的原子結合在一起形成4元到7元飽和、部分不飽和或雜芳基環，其中除了所述氮之外，另具有0到3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。

2.化合物和定義：

本發明化合物包括在本文中一般描述且通過本文所公開的類別、子類和種類進一步說明的那些化合物。如本文所使用，除非另外指明，否則以下定義應適用。出於本發明的目的，化學元素根據元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版本,化學和物理手冊(Handbook of Chemistry and Physics),第75版來鑑別。另外，有機化學的一般原理描述於「有機化學(Organic Chemistry)」,託馬斯索瑞爾(Thomas Sorrell),大學科學書籍(University Science Books),索薩利託：1999(Sausalito:1999)和「馬奇的高等有機化學(March's Advanced Organic Chemistry)」,第5版,編者：史密斯(Smith),M.B.和馬奇(March),J.,約翰威利父子公司(John Wiley&Sons),紐約：2001(New York:2001)，其全部內容以引用的方式併入本文中。

如本文所使用，術語「脂族」或「脂族基」意指完全飽和或含有一或多個不飽和單元的直鏈(即非支鏈)或支鏈的經取代或未經取代的烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元、但不為芳族的單環烴或雙環烴(在本文中還被稱作「碳環」、「環脂族」或「環烷基」)，其與分子剩餘部分具有單一連接點。除非另外說明，否則脂族基含有1到6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1到5個脂族碳原子。在其它實施例中，脂族基含有1到4個脂族碳原子。在另其它實施例中，脂族基含有1到3個脂族碳原子，且在又其它實施例中，脂族基含有1到2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族」(或「碳環」或「環烷基」)是指完全飽和或含有一或多個不飽和單位，但不為芳族的單環C3-C6烴，其與分子剩餘部分具有單一連接點。適合的脂族基包括(但不限於)直鏈或支鏈、經取代或未經取代的烷基、烯基、炔基和其混合物，如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。

如本文所使用，術語「橋連雙環」是指具有至少一個橋鍵的任何雙環環系統，即碳環或雜環，飽和或部分不飽和。如IUPAC所定義，「橋鍵」為多個原子或一個原子的非支鏈或連接兩個橋頭的價鍵，其中「橋頭」為鍵結到三個或三個以上骨架原子(除氫之外)的環系統的任何骨架原子。在一些實施例中，橋連雙環基團具有7到12個環成員和0到4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子。此類橋連雙環基團已在所屬領域中為熟知的且包括在下文中闡述的那些基團，其中各基團在任何可取代碳或氮原子處連接到分子剩餘部分。除非另外說明，否則橋連雙環基團任選地經一或多個如關於脂族基闡述的取代基取代。或者或另外，橋連雙環基團的任何可取代氮任選地經取代。示例性橋連雙環包括：

術語「低碳烷基」是指C1-4直鏈或支鏈烷基。示例性低碳烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基。

術語「低碳滷烷基」是指經一或多個滷素原子取代的C1-4直鏈或支鏈烷基。

術語「雜原子」意指氧、硫、氮、磷或矽中的一或多者(包括氮、硫、磷或矽的任何氧化形式；任何鹼性氮的季銨化形式；或雜環的可取代氮，例如N(如3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如經N取代的吡咯烷基中))。

如本文所使用的術語「不飽和」意指具有一或多個不飽和單元的部分。

如本文所使用，術語「二價C1-8(或C1-6)飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴鏈」是指如本文所定義為直鏈或支鏈的二價亞烷基、亞烯基和亞炔基鏈。

術語「亞烷基」是指二價烷基。「亞烷基鏈」為聚亞甲基，即-(CH2)n-，其中n為正整數，優選為1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。經取代的亞烷基鏈為其中一或多個亞甲基氫原子經取代基置換的聚亞甲基。適合的取代基包括下文關於經取代的脂族基所描述的那些取代基。

術語「亞烯基」是指二價烯基。經取代的亞烯基鏈為含有至少一個雙鍵的聚亞甲基，其中一或多個氫原子經取代基置換。適合的取代基包括下文關於經取代的脂族基所描述的那些取代基。

如本文所使用，術語「環亞丙基」是指以下結構的二價環丙基：

術語「滷素」意指F、Cl、Br或I。

如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中單獨使用或作為較大部分的一部分使用的術語「芳基」是指具有總共5到14個環成員的單環或雙環環系統，其中系統中的至少一個環為芳族且其中系統中的各環含有3到7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。在本發明的某些實施例中，「芳基」是指包括(但不限於)苯基、聯苯基、萘基、蒽基和其類似基團的芳環系統，其可帶有一或多個取代基。如本文所使用，在術語「芳基」範圍內還包括芳環稠合到一或多個非芳族環的基團，如茚滿基、鄰苯二甲醯亞氨基、萘醯亞氨基、啡啶基或四氫萘基和其類似基團。

單獨使用或作為例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」的較大部分的一部分的術語「雜芳基」和「雜芳-」是指具有5到10個環原子，優選5、6或9個環原子；在環數組中具有6、10或14π個共享電子；且除碳原子之外，具有1到5個雜原子的基團。術語「雜原子」是指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式；以及鹼性氮的任何季銨化形式。雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和喋啶基。如本文所使用，術語「雜芳基」和「雜芳-」還包括雜芳環稠合到一或多個芳基、環脂族或雜環基環的基團，其中自由基或連接點在雜芳環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、二苯並呋喃基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基和吡啶並[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環的。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基」或「雜芳族」互換使用，所述術語中的任一者包括任選地經取代的環。術語「雜芳烷基」是指經雜芳基取代的烷基，其中烷基和雜芳基部分獨立地任選地經取代。

如本文所使用，術語「雜環」、「雜環基」、「雜環自由基」和「雜環」可互換使用且是指穩定的5元到7元單環或7元到10元雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子之外具有一或多個，優選一到四個如上文所定義的雜原子。當參考雜環的環原子使用時，術語「氮」包括經取代的氮。舉例來說，在具有0到3個選自氧、硫或氮的雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在經N取代吡咯烷基中)。

雜環可在任何雜原子或碳原子處連接到其側基，從而產生穩定結構，且任何環原子可任選地經取代。此類飽和或部分不飽和雜環自由基的實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環基、二氮呯基、噁氮呯基、噻環氮己三烯基、嗎啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷和奎寧環基。術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基環(heterocyclyl ring)」、「雜環基(heterocyclic group)」、「雜環部分(heterocyclic moiety)」和「雜環自由基(heterocyclic radical)」在本文中可互換使用，且還包括雜環基環稠合到一或多個芳基、雜芳基或環脂族環的基團，如吲哚啉基、3H-吲哚基、色滿基、啡啶基或四氫喹啉基。雜環基可為單環或雙環的。術語「雜環基烷基」是指經雜環基取代的烷基，其中烷基和雜環基部分獨立地任選地經取代。

如本文所使用，術語「部分不飽和」是指包括至少一個雙鍵或三鍵的環部分。如本文所定義，術語「部分不飽和」意圖包涵具有多個不飽和位點的環，但並不意圖包括芳基或雜芳基部分。

如本文所描述，本發明化合物可含有「任選地經取代的」部分。一般來說，術語「經取代」無論之前是否有術語「任選地」都意指指定部分的一或多個氫經適合的取代基置換。除非另外指明，否則「任選地經取代的」基團可在基團的各可取代位置處具有適合的取代基，且當任何既定結構中的一個以上位置可經一個以上選自指定基團的取代基取代時，在每一位置處的取代基可相同或不同。本發明所預想的取代基的組合優選為形成穩定或化學可行的化合物的那些組合。如本文所使用，術語「穩定」是指化合物在經受允許其生產、檢測和(在某些實施例中)其回收、純化和用於本文所公開的一或多種目的的條件時不發生實質性改變。

「任選地經取代的」基團的可取代碳原子上的適合的單價取代基獨立地為滷素；-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°；-O(CH2)0-4R°，-O-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4CH(OR°)2；-(CH2)0-4SR°；-(CH2)0-4Ph，其可經R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可經R°取代；-CH＝CHPh，其可經R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可經R°取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R°)2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)C(S)NR°2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)SR°；-(CH2)0-4C(O)OSiR°3；-(CH2)0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH2)0-4SR°；-SC(S)SR°；-(CH2)0-4SC(O)R°；-(CH2)0-4C(O)NR°2；-C(S)NR°2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°,-(CH2)0-4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2)0-4SSR°；-(CH2)0-4S(O)2R°；-(CH2)0-4S(O)2OR°；-(CH2)0-4OS(O)2R°；-S(O)2NR°2；-(CH2)0-4S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；-N(R°)S(O)2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2；-P(O)2R°；-P(O)R°2；-OP(O)R°2；-OP(O)(OR°)2；-SiR°3；-(C1-4直鏈或支鏈亞烷基)O-N(R°)2；或-(C1-4直鏈或支鏈亞烷基)C(O)O-N(R°)2，其中各R°可如下所定義經取代且獨立地為氫、C1-6脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5元到6元雜芳環)或具有0到4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5元到6元飽和、部分不飽和或芳環，或不管以上定義，兩個單獨出現的R°通過介於其間的原子結合在一起形成具有0到4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3元到12元飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可如下所定義經取代。

R°(或通過將兩個單獨出現的R°與介於其間的原子結合在一起所形成的環)上的適合的單價取代基獨立地為滷素、-(CH2)0-2R·、-(滷基R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2、-O(滷基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR·2、-NO2、-SiR·3、-OSiR·3、-C(O)SR·、-(C1-4直鏈或支鏈亞烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中各R·未經取代或在前面有「滷基」的情況下僅經一或多個滷素取代，且獨立地選自C1-4脂族基-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0到4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5元到6元飽和、部分不飽和或芳環。R°的飽和碳原子的適合的二價取代基包括＝O和＝S。

「任選地經取代的」基團的飽和碳原子上的適合的二價取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR*2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R*2))2-3O-或-S(C(R*2))2-3S-，其中各單獨出現的R*選自氫、可如下所定義經取代的C1-6脂族基或具有0到4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經取代的5元到6元飽和、部分不飽和或芳環。結合到「任選地經取代的」基團的鄰接可取代碳的適合的二價取代基包括：-O(CR*2)2-3O-，其中各單獨出現的R*選自氫、可如下所定義經取代的C1-6脂族基或具有0到4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經取代的5元到6元飽和、部分不飽和或芳環。

R*的脂族基上的適合的取代基包括滷素、-R·、-(滷基R·)、-OH、-OR·、-O(滷基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR·2或-NO2，其中各R·未經取代或在前面有「滷基」的情況下僅經一或多個滷素取代，且獨立地選自C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0到4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5元到6元飽和、部分不飽和或芳基環。

「任選地經取代的」基團的可取代氮上的適合的取代基包括或其中各獨立地為氫、可如下文所定義經取代的C1-6脂族基、未經取代的-OPh或具有0到4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經取代的5元到6元飽和、部分不飽和或芳基環；或不管以上定義，兩個單獨出現的與介於其間的原子結合在一起形成具有0到4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經取代的3元到12元飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。

的脂族基上的適合的取代基獨立地為滷素、-R·、-(滷基R·)、-OH、-OR·、-O(滷基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR·2或-NO2，其中各R·未經取代或在前面有「滷基」的情況下僅經一或多個滷素取代，且獨立地選自C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0到4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5元到6元飽和、部分不飽和或芳基環。

如本文所使用，術語「醫藥學上可接受的鹽」是指在合理醫學判斷範圍內適用於與人類和低等動物的組織接觸而異常毒性、刺激、過敏反應和其類似者且與合理益處/風險比相稱的那些鹽。醫藥學上可接受的鹽在所屬領域中為熟知的。舉例來說，S.M.伯奇(Berge)等人在藥學科學雜誌(J.Pharmaceutical Sciences),1977,66,1-19中詳細描述醫藥學上可接受的鹽，所述文獻以引用的方式併入本文中。本發明化合物的醫藥學上可接受的鹽包括衍生自適合的無機和有機酸和鹼的那些鹽。醫藥學上可接受的無毒性酸加成鹽的實例為氨基與無機酸(如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和過氯酸)或有機酸(如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的鹽，或通過使用所屬領域中所用的其它方法(如離子交換)形成的鹽。其它醫藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽和其類似鹽。

衍生自適當鹼的鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽和N+(C1-4烷基)4鹽。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和其類似鹽。其它醫藥學上可接受的鹽包括(適當時)無毒性銨、季銨和使用相對離子(如滷離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根)而形成的胺陽離子。

除非另外陳述，否則本文所描繪的結構還意圖包括所述結構的所有異構(例如對映異構、非對映異構和幾何異構(或構形異構))形式；舉例來說，對各不對稱中心的R和S構型、Z和E雙鍵異構體和Z和E構形異構體。因此，本發明化合物的單一立體化學異構體以和對映異構、非對映異構和幾何異構(或構形異構)混合物處於本發明的範圍內。除非另外陳述，否則本發明化合物的所有互變異構形式都處於本發明的範圍內。另外，除非另外陳述，否則本文所描繪的結構還意圖包括僅在存在一或多個經同位素增濃的原子的方面不同的化合物。舉例來說，包括氫由氘或氚替換或碳由13C或14C增濃的碳替換、具有本發明結構的化合物處於本發明的範圍內。此類化合物適用作例如分析工具，用作生物分析中的探針，或用作根據本發明的治療劑。在某些實施例中，所提供的化合物的彈頭部分R1包含一或多個氘原子。在某些實施例中，所提供的化合物的環B可經一或多個氘原子取代。

如本文所使用，術語「抑制劑」定義為結合到和/或抑制具有可測量親和力的TYK2的化合物。在某些實施例中，抑制劑的IC50和/或結合常數小於約50μM、小於約1μM、小於約500nM、小於約100nM、小於約10nM或小於約1nM。

本發明化合物可系栓到可檢測部分。應了解，此類化合物適用作顯影劑。所屬領域的一般技術人員將認識到可檢測部分可經由適合的取代基連接到所提供的化合物。如本文所使用，術語「適合的取代基」是指能夠共價連接到可檢測部分的部分。此類部分已為所屬領域的一般技術人員所熟知且包括含有例如羧酸根部分、氨基部分、巰基部分或羥基部分(僅舉幾例)的基團。應了解，此類部分可直接地或經由系栓基團(如二價飽和或不飽和烴鏈)連接到所提供的化合物。在一些實施例中，此類部分可經由點擊化學連接。在一些實施例中，此類部分可經由疊氮化合物與炔烴任選地在銅催化劑存在下的1,3-環加成連接。使用點擊化學的方法在所屬領域中已知且包括羅斯託柴夫(Rostovtsev)等人,應用化學國際版(Angew.Chem.Int.Ed.)2002,41,2596-99和孫(Sun)等人,生物共軛化學(Bioconjugate Chem.),2006,17,52-57描述的那些方法。

如本文所使用，術語「可檢測部分」與術語「標記」可互換使用且涉及任何能夠被檢測到的部分，例如一級標記和二級標記。如放射性同位素(例如氚、32P、33P、35S或14C)、質量卷標和螢光標記的一級標記為可在不經進一步修飾的情況下檢測的信號產生報導基團。可檢測部分還包括發光和磷光基團。

如本文所使用的術語「二級標記」是指需要存在第二中間體以產生可檢測信號的部分，如生物素和各種蛋白抗原。就生物素來說，二級中間體可包括抗生蛋白鏈菌素-酶共軛物。就抗原標記來說，二級中間體可包括抗體-酶共軛物。一些螢光基團充當二級標記，因為其以非輻射螢光共振能量轉移(FRET)方法將能量轉移到另一基團，且第二基團產生檢測信號。

如本文所使用的術語「螢光標記」、「螢光染料」和「螢光團」是指以限定激發波長吸收光能且以不同波長發射光能的部分。螢光標記的實例包括(但不限於)：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660和Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G、羧基-X-若丹明(rhodamine)(ROX)、瀑布藍(Cascade Blue)、瀑布黃(Cascade Yellow)、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺醯基、Dapoxyl、二烷基氨基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-螢光素、DM-NERF、伊紅(Eosin)、赤蘚紅(Erythrosin)、螢光素、FAM、羥基香豆素、IRDye(IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、Lissamine若丹明B、瑪麗娜藍(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘螢光素、俄勒岡綠(Oregon Green)488、俄勒岡綠500、俄勒岡綠514、太平洋藍、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明綠、若丹明紅、羅多爾綠(Rhodol Green)、2',4',5',7'-四-溴碸-螢光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克薩斯紅(Texas Red)、德克薩斯紅-X。

如本文所使用的術語「質量標籤」是指任何能夠使用質譜(MS)檢測技術藉助於其質量被特別檢測到的部分。質量卷標的實例包括電泳釋放卷標，如N-[3-[4'-[(對甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]異哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮和其衍生物。這些質量標籤的合成和效用描述於美國專利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020和5,650,270中。質量卷標的其它實例包括(但不限於)具有不同長度和鹼基組成的核苷酸、雙脫氧核苷酸、寡核苷酸；具有不同長度和單體組成的寡肽、寡糖和其它合成聚合物。具有適當質量範圍(100道爾頓到2000道爾頓)的多種多樣的有機分子(中性和帶電的(生物分子或合成化合物))還可用作質量標籤。

如本文所使用的術語「可測量親和力」和「可測量地抑制」意指在包含本發明化合物或其組合物和TYK2蛋白質激酶的樣品與包含TYK2蛋白質激酶、在不存在所述化合物或其組合物的情況下的等效樣品之間的TYK2蛋白質激酶活性的可測量改變。

3.示例性實施例的描述：

如上文所描述，在某些實施例中，本發明提供式I化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中：

X和Y中的每一個獨立地為＝C(R6)-或＝N-，其限制條件為X和Y不同時為＝C(R6)-；

環A為苯基；具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環；具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到6元飽和或部分不飽和雜環；或4元到6元飽和或部分不飽和碳環；其中環A經m個R7的實例取代；

R1和R1'中的每一個獨立地為氫、-R2、滷素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；或

R1和R1'與介於其間的原子結合在一起形成具有0到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的任選地經取代的3元到7元螺稠環；

各R2獨立地為選自以下各者的任選地經取代的基團：C1-6脂族基、苯基、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4元到7元飽和或部分不飽和雜環和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環；

R3為選自以下各者的基團：C1-6烷基、苯基、3元到7元飽和或部分不飽和碳環、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環；其中R3經n個R8的實例取代；

R4為氫或任選地經取代的C1-6脂族基；

R5為選自以下各者的基團：滷素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、苯基、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環；其中R5經p個R9的實例取代；

R6、R7和R8的各實例獨立地為-R2、滷素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；

R9的各實例獨立地為氧代基、C1-6羥基脂族基、-R2、滷素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；

L1為共價鍵或C1-6二價飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴鏈，其中所述鏈的一個或兩個亞甲基單元任選地且獨立地經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置換，其限制條件為當L1為共價鍵時，R5不為未經取代的烷基；

m為0到4；

n為0到4；

p為0到3；以及

各R獨立地為氫或選自以下各者的任選地經取代的基團：C1-6脂族基、苯基、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4元到7元飽和或部分不飽和雜環和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環，或：

同一氮上的兩個R基團與介於其間的原子結合在一起形成4元到7元飽和、部分不飽和或雜芳基環，其中除了所述氮之外，另具有0到3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。

如上文一般所定義，X和Y中的每一個為＝C(R6)-或＝N-，其限制條件為X和Y不同時為＝C(R6)-。在一些實施例中，X和Y都為＝N-。在一些實施例中，X為＝N-且Y為＝C(R6)-。在一些實施例中，X為＝C(R6)-且Y為＝N-。

如上文一般所定義，環A為苯基；具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環；或具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到6元飽和或部分不飽和雜環；其中環A經m個R7的實例取代。

在一些實施例中，環A為苯基。在一些實施例中，環A為具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基。環A為具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元雜芳基。在一些實施例中，環A為具有1到4個氮的6元雜芳基。在一些實施例中，環A為吡啶基。在一些實施例中，環A為吡唑基。

所屬領域的技術人員將了解，當環A為5元到6元雜芳基環時，多種區位異構體為可能的。除非另外陳述，否則意圖包涵所有區位異構體。在一些實施例中，環A為2-吡啶基。在一些實施例中，環A為3-吡啶基。在一些實施例中，環A為3-吡唑基。在一些實施例中，環A為4-吡唑基。

同樣地，當環A為苯基時，多個連接點為可能的。在一些實施例中，當環A為苯基時，L1處於分子剩餘部分連接點的對位。在一些實施例中，L1處於分子剩餘部分連接點之間位。在一些實施例中，L1處於分子剩餘部分連接點的鄰位。在一些實施例中，當環A為苯基且-L1R5結合在一起為C1-6脂族基時，所述-L1R5基團處於分子剩餘部分連接點的對位。

如上文一般所定義，式I的n基團為0到4。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1到4。在某些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在某些實施例中，n為3。在某些實施例中，n為4。

如上文一般所定義，R1和R1'中的每一個獨立地為氫、-R2、滷素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；或R1和R1'與介於其間的原子結合在一起形成具有0到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的任選地經取代的4元到7元螺稠環。

在某些實施例中，R1和R1'中的每一個為氫。在一些實施例中，R1和R1'中的每一個獨立地為-R2、滷素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。在某些實施例中，R1和R1'中的每一個為甲基。在一些實施例中，R1和R1'中的一者為甲基且另一者為氫。在一些實施例中，R1和R1'與介於其間的原子結合在一起形成具有0到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的任選地經取代的3元到7元螺稠環。在一些實施例中，R1和R1'與介於其間的原子結合在一起形成任選地經取代的3元到7元螺稠合碳環。在一些實施例中，R1和R1'與介於其間的原子結合在一起形成任選地經取代的螺環丙基環。在一些實施例中，R1和R1'與介於其間的原子結合在一起形成具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的任選地經取代的3元到7元螺稠合雜環。

如上文一般所定義，R3為選自以下各者的基團：C1-6烷基、苯基、3元到7元飽和或部分不飽和碳環、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環；其中R3經n個R8的實例取代。

在一些實施例中，R3為選自以下各者的基團：苯基、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環。

在一些實施例中，R3為苯基。在一些實施例中，當X為＝N-時，R3為苯基。

在一些實施例中，R3為3元到7元飽和或部分不飽和碳環。在一些實施例中，R3為具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R3為具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元飽和雜環。在一些實施例中，R3為吡咯烷基。在一些實施例中，R3為哌啶基。

在一些實施例中，R3為具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環。在一些實施例中，R3為吡啶基。在一些實施例中，R3為C3-6飽和或部分不飽和碳環。示例性R3基團包括表1中描繪的那些基團。

如上文一般所定義，R4為氫或任選地經取代的C1-6脂族基。在一些實施例中，R4為氫。在一些實施例中，R4為任選地經取代的C1-6脂族基。在一些實施例中，R4為未經取代的C1-6脂族基。在一些實施例中，R4為任選地經取代的C1-6烷基。在一些實施例中，R4為任選地經取代的C3-6環烷基。

如上文一般所定義，L1為共價鍵或C1-6二價飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴鏈，其中所述鏈的一個或兩個亞甲基單元任選地且獨立地經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置換。在一些實施例中，當L1為共價鍵時，R5不為未經取代的烷基。在一些實施例中，L1為共價鍵。在其它實施例中，L1為C1-6二價烴鏈，其中所述鏈的一個或兩個亞甲基單元任選地且獨立地經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置換。在一些實施例中，L1為C2-6二價支鏈烴鏈。在一些實施例中，L1為C3-6二價支鏈亞烷基鏈。

在一些實施例中，L1為C2二價烴鏈，其中所述鏈的一個亞甲基單元經-C(O)-置換。在一些實施例中，L1為-CH2C(O)-(其中羰基鄰近於R5)。在一些實施例中，L1為-C(O)-。在一些實施例中，L1為共價鍵或-C(O)-。示例性L1基團包括表1中描繪的那些基團。

如上文一般所定義，R5為選自以下各者的基團：滷素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、苯基、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環；其中R5經p個R9的實例取代。

在一些實施例中，R5選自-OR、-NR2和具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R5選自-OH、-OEt、-NH2、NHEt、氮雜環丙烷基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、氧雜環丁烷基、四氫硫吡喃基和四氫呋喃基。在一些實施例中，R5為-OR。在一些實施例中，R5為-NR2。在一些實施例中，R5為-NHEt或-NHiPr。示例性R5基團包括表1中描繪的那些基團。

如上文一般所定義，R6的各實例獨立地為-R2、滷素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。在一些實施例中，R6為滷素或-CN。在一些實施例中，R6為滷素。在一些實施例中，R6為氟。在一些實施例中，R6為-CN。

如上文一般所定義，R8的各實例獨立地為-R2、滷素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。在一些實施例中，R8為滷素。在一些實施例中，R8為氟。在一些實施例中，R8為氯。在一些實施例中，R8為任選地經取代的C1-6脂族基。在一些實施例中，R8為C1-6烷基。在一些實施例中，R8為甲基。在一些實施例中，R8為經一或多個滷素取代的烷基。在一些實施例中，R8為CF3。在一些實施例中，各R8為滷素。在一些實施例中，各R8為氟、氯、甲基或CF3。

所屬領域的一般技術人員將了解，R3的飽和碳上的R8取代基形成手性中心。在一些實施例中，所述手性中心為(R)構型。在其它實施例中，所述手性中心為(S)構型。

如上文一般所定義，R9的各實例獨立地為氧代基、C1-6羥基脂族基、-R2、滷素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。

在一些實施例中，R9是氧代基。在一些實施例中，R9為-R2。在一些實施例中，R9為任選地經取代的C1-6脂族基。在一些實施例中，R9為C1-6羥基脂族基。在一些實施例中，R9為羥甲基。在一些實施例中，R9為羥乙基。在一些實施例中，R9為羥基環丁基。在一些實施例中，R9為羥基環丁基。在一些實施例中，R9為N,N-二甲氨基乙基。在一些實施例中，R9為具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R9選自-OH、-OEt、-NH2、NHEt、氮雜環丙烷基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、氧雜環丁烷基、四氫硫吡喃基和四氫呋喃基。在一些實施例中，當L1不存在時，至少一個R9為氧代基。

如上文一般所定義，m為0到4。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1到4。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，m為4。

如上文一般所定義，n為0到4。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1到4。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。在一些實施例中，n為0到1。在一些實施例中，n為0到2。在一些實施例中，n為0到3。

如上文一般所定義，p為0到3。在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1到3。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2。在一些實施例中，p為3。在一些實施例中，p為0到6。在一些實施例中，p為4。在一些實施例中，p為5。在一些實施例中，p為6。

在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中當X為＝N-時，R3為苯基。

在某些實施例中，本發明提供式I化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中：

X和Y中的每一個獨立地為＝C(R6)-或＝N-，其限制條件為X和Y不同時為＝C(R6)-；

環A為苯基；具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環；具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到6元飽和或部分不飽和雜環；或4元到6元飽和或部分不飽和碳環；其中環A經m個R7的實例取代；

R1和R1'中的每一個獨立地為氫、-R2、滷素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；或

R1和R1'與介於其間的原子結合在一起形成具有0到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的任選地經取代的3元到7元螺稠環；

各R2獨立地為選自以下各者的任選地經取代的基團：C1-6脂族基、苯基、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4元到7元飽和或部分不飽和雜環和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環；

R3為選自以下各者的基團：C1-6烷基、苯基、3元到7元飽和或部分不飽和碳環、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環；其中R3經n個R8的實例取代；

R4為氫或任選地經取代的C1-6脂族基；

R5為選自以下各者的基團：氫；-R2；滷素；-CN；-NO2；-OR；-SR；-NR2；-S(O)2R；-S(O)2NR2；-S(O)R；-C(O)R；-C(O)OR；-C(O)NR2；-C(O)N(R)OR；-OC(O)R；-OC(O)NR2；-N(R)C(O)OR；-N(R)C(O)R；-N(R)C(O)NR2；-N(R)S(O)2R；苯基；具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環；以及具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環；其中R5經p個R9的實例取代；

其限制條件為當R3不為苯基時，R5不為氫或當L1為共價鍵時不為未經取代的烷基；

R6、R7和R8的各實例獨立地為-R2、滷素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；

R9的各實例獨立地為氧代基、C1-6羥基脂族基、-R2、滷素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；

L1為共價鍵或C1-6二價飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴鏈，其中所述鏈的一個或兩個亞甲基單元任選地且獨立地經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置換；

m為0到4；

n為0到4；

p為0到6；以及

各R獨立地為氫或選自以下各者的任選地經取代的基團：C1-6脂族基、苯基、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4元到7元飽和或部分不飽和雜環和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環，或：

同一氮上的兩個R基團與介於其間的原子結合在一起形成4元到7元飽和、部分不飽和或雜芳基環，其中除了所述氮之外，另具有0到3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。

在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中R1和R1'各為氫，從而形成式II化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中X、Y、環A、L1、R3、R4和R5中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中X為＝N-且Y為＝C(R6)-；X為＝C(R6)-且Y為＝N-；或X和Y中的每一個為＝N-，從而分別形成式III-a、III-b或III-b的化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中環A、L1、R1、R1'、R3、R4、R5和R6中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發明提供式III-a、III-b或III-c的化合物，其中R1和R1'各為氫，從而分別形成式IV-a、IV-b和IV-c的化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中環A、L1、R3、R4和R5中的每一個如上文所定義和本文中實施例中單獨和以組合形式所描述。

在一些實施例中，本發明提供式IV-a或IV-b的化合物，其中R6為氫。

在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環A為苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪基、噠嗪基或吡唑-4-基。在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中環A為苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪基、噠嗪基或吡唑-4-基，且L1處於-N(R4)-的對位，從而分別形成式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e和V-f的化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中X、Y、L1、R1、R1'、R3、R4、R5、R7和m中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在一些實施例中，本發明提供式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e和V-f中任一者的化合物，其中m為0。

在某些實施例中，本發明提供式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e和V-f中的一者的化合物，其中X為＝C(R6)-且Y為＝N-，從而分別形成式V-a-i、V-b-i、V-c-i、V-d-i、V-e-i和V-f-i的化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中L1、R1、R1'、R3、R4、R5、R7和m中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中L1為-CH2C(O)-，從而形成式VI化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中X、Y、環A、R1、R1'、R3、R4、R5和p中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發明提供式VI化合物，其中X為＝CH-且Y為＝N-，從而形成式VI-i的化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中環A、R1、R1'、R3、R4、R5和p中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發明提供式VI化合物，其中R3為苯基，從而形成式VI-ii化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中環A、R1、R1'、R3、R4、R5和p中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中L1為共價鍵、R5為吡咯烷基或哌啶基，且R9的一個實例為氧代基，從而形成式VII-a和VII-b中的任一者的化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中p為0到2，且X、Y、環A、R1、R1'、R3、R4、R9中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發明提供式VII-a和VII-b中的一者的化合物，其中X為＝C(R6)-且Y為＝N-，從而分別形成式VII-a-i和VII-b-i的化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中p為0到2，且環A、R1、R1'、R3、R4、R9中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發明提供式VII-a和VII-b中的一者的化合物，其中R3為苯基，從而分別形成式VII-a-ii和VII-b-ii的化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中p為0到2，且X、Y、環A、R1、R1'、R3、R4、R9中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中R3為苯基、吡咯烷基或哌啶基，從而分別形成式VIII-a、VIII-b或VIII-c的化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中X、Y、環A、L1、R1、R1'、R4、R5、R8和n中的每一個為如上文關於式I所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發明提供式VIII-a化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中環A、L1、R1、R1'、R4、R5、R8和n中的每一個如上文關於式I所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。在某些實施例中，本發明提供式VIII-a化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中n為1到3。在一些實施例中，且至少一個R8取代基處於連接點的鄰位。在某些實施例中，本發明提供式VIII-a化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中n為1。在某些實施例中，本發明提供式VIII-a化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中n為2。

在某些實施例中，本發明提供式VIII-a、VIII-b和VIII-c中的一者的化合物，其中X為＝C(R6)-且Y為＝N-，從而分別形成式VIII-a-i、VIII-b-i或VIII-c-i的化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中環A、L1、R1、R1'、R4、R5、R8和n中的每一個為如上文關於式I所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中L1為共價鍵且R5為-OR，從而形成式IX化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中X、Y、環A、R、R1、R1'、R3和R4中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發明提供式IX化合物，其中X為＝C(R6)-且Y為＝N-，從而形成式IX-i化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中環A、R、R1、R1'、R3、R4和R6中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發明提供式IX化合物，其中R3為苯基、吡咯烷基或哌啶基，從而分別形成式X-a、X-b或X-c的化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中X、Y、環A、L1、R、R1、R1'、R4、R8和n中的每一個為如上文關於式I所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發明提供式IX、IX-i、X-a、X-b和X-c中任一者的化合物，其中R為氫。在某些實施例中，本發明提供式IX、IX-i、X-a、X-b和X-c中任一者的化合物，其中R為選自以下各者的任選地經取代的基團：C1-6脂族基、苯基、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4元到7元飽和或部分不飽和雜環和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環。在某些實施例中，本發明提供式IX、IX-i、X-a、X-b和X-c中任一者的化合物，其中R為任選地經取代的C1-6脂族基。在某些實施例中，本發明提供式IX、IX-i、X-a、X-b和X-c中任一者的化合物，其中R為任選地經取代的C1-6烷基。在某些實施例中，本發明提供式IX、IX-i、X-a、X-b和X-c中任一者的化合物，其中R為甲基。

在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中L1為共價鍵或-C(O)-，從而形成式XI或XII的化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中X、Y、環A、R、R1、R1'、R3、R4和R5中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發明提供式XI或XII的化合物，其中X為＝C(R6)-且Y為＝N-，從而形成式XI-i或XII-i的化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中環A、R、R1、R1'、R3、R4、R5和R6中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發明提供式XI或XII的化合物，其中R3為苯基，從而形成式XI-ii或XII-ii的化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中環A、R、R1、R1'、R3、R4、R5、R6、R8和n中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發明提供式I、III-a、III-b、III-c、V-a、V-b、V-c、V-d、V-a-i、V-b-i、V-c-i、V-d-i、VI、VII-a、VII-b、VIII-a、VIII-b、VIII-c、IX、IX-i、X-a、X-b、X-c、XI、XII、XI-i、XII-i、XI-ii和XII-ii中任一者的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R1和R1'中的每一個為氫。

在某些實施例中，本發明提供式I、II、V-a、V-b、V-c、V-d、VI、VII-a、VII-b、VIII-a、VIII-b、VIII-c、IX、X-a、X-b和X-c中任一者的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中X為＝N-且Y為＝C(R6)-。在某些實施例中，本發明提供式I、II、V-a、V-b、V-c、V-d、VI、VII-a、VII-b、VIII-a、VIII-b、VIII-c、IX、X-a、X-b、X-c、XI和XII中任一者的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中X為＝N-且Y為＝CH-。

在某些實施例中，本發明提供式I、II、V-a、V-b、V-c、V-d、VI、VII-a、VII-b、VIII-a、VIII-b、VIII-c、IX、X-a、X-b、X-c、XI和XII中任一者的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中X為＝C(R6)-且Y為＝N-。在某些實施例中，本發明提供式I、II、V-a、V-b、V-c、V-d、VI、VII-a、VII-b、VIII-a、VIII-b、VIII-c、IX、X-a、X-b、X-c、XI和XII中任一者的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中X為＝CH-且Y為＝N-。

在某些實施例中，本發明提供式I、II、V-a、V-b、V-c、V-d、VI、VII-a、VII-b、VIII-a、VIII-b、VIII-c、IX、X-a、X-b、X-c、XI和XII中任一者的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中X和Y都為＝N-。

在某些實施例中，本發明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中L1為-CH2C(O)-；或L1為共價鍵且R5為具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環。在某些實施例中，本發明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中L1為-CH2C(O)-；或L1一種共價鍵且R5為吡咯烷基。在某些實施例中，本發明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中L1為-CH2C(O)-；或L1為共價鍵且R5為哌啶基。在某些實施例中，本發明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中L1為-CH2C(O)-；或L1為共價鍵且R5為吡咯烷基且至少一個R9為氧代基。

在某些實施例中，本發明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中L1為共價鍵且R5為-OR。在某些實施例中，本發明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中L1為共價鍵且R5為-OR，其中在此情況下R為氫。在某些實施例中，本發明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中L1為共價鍵且R5為-OR，其中在此情況下R為選自以下各者的任選地經取代的基團：C1-6脂族基、苯基、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4元到7元飽和或部分不飽和雜環和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環。在某些實施例中，本發明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中L1為共價鍵且R5為-OR，其中在此情況下R為任選地經取代的C1-6脂族基。在某些實施例中，本發明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中L1為共價鍵且R5為-OR，其中在此情況下R為任選地經取代的C1-6烷基。在某些實施例中，本發明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中L1為共價鍵且R5為-OR，其中在此情況下R為甲基。

在某些實施例中，本發明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中結合在一起的L1R5包含至少一個羰基(即-C(O)-)。

在某些實施例中，本發明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a中任一者的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中n為1到3。在某些實施例中，本發明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a中任一者的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中n為1到3且各R8為滷素或CF3。

本發明的示例性化合物闡述於下表1中。

表1.示例性化合物

在一些實施例中，方法採用以上表1中所闡述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，本發明提供以上表1中所闡述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，本發明提供包含以上表1中所闡述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽的醫藥組合物以及醫藥學上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑。

不希望受任何特定理論束縛，據信抑制劑化合物或抑制劑化合物的側接部分與相關水的接近性通過抑制劑化合物或抑制劑化合物的側接部分促進所述水的置換或破壞。在一些實施例中，通過抑制劑化合物或抑制劑化合物的側接部分置換或破壞的水分子為不穩定水分子。

在某些實施例中，所述方法採用包含TYK2和抑制劑的複合物，其中TYK2的至少一個不穩定水通過抑制劑置換或破壞。在一些實施例中，至少兩個所選不穩定水通過抑制劑置換或破壞。

4.提供本發明化合物的一般方法

本發明化合物一般可通過所屬領域的技術人員已知的用於相似化合物的合成和/或半合成方法和通過本文實例中詳細描述的方法製備或分離。

在一些實施例中，本發明的式II化合物根據方案1中所描繪的方法製備。

方案1-合成式II化合物

如以上方案1中所描繪，在步驟S-1中，用式A-1'的胺在鹼存在下處理通式A-1的容易獲取的起始材料以形成中間體A-2。在一些實施例中，鹼為胺。在一些實施例中，鹼為DIPEA。

在步驟S-2中，中間體A-2在鈴木(Suzuki)條件下與式R3-B(OH)2的硼酸接觸形成式A-3化合物。

在步驟S-3中，使中間體A-3與氧化劑接觸以使甲基氧化成甲醛，從而提供式A-4的中間體。在一些實施例中，氧化劑為二氧化硒。

在步驟S-4中，在還原胺化條件下使中間體A-4與2,4-二甲氧基苯甲基胺接觸，從而提供式A-5化合物。在一些實施例中，還原劑為氰基硼氫化鈉。

在步驟S-5中，去除中間體(A-5的2,4-二甲氧基苯甲基保護基)，從而提供最終式II化合物。在一些實施例中，脫除保護基由三氟乙酸實現。

帶有取代基R1和/或R1'的式I化合物可通過相似程序產生，例如通過用與基團R1和/或R1'相對應的適當的親核試劑處理甲醛A-4的亞胺。

5.用途、調配和投與

醫藥學上可接受的組合物

根據另一實施例，本發明提供一種組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受的衍生物和醫藥學上可接受的載劑、佐劑或媒劑。本發明組合物中的化合物的量為有效地在生物樣品中或在患者體內可測量地抑制TYK2蛋白質激酶或其突變體的量。在某些實施例中，本發明組合物中的化合物的量為有效地在生物樣品中或在患者體內可測量地抑制TYK2蛋白質激酶或其突變體的量。在某些實施例中，調配本發明組合物以用於向需要此類組合物的患者投與。在一些實施例中，調配本發明組合物以用於向患者經口投與。

如本文所使用的術語「患者」意指動物，優選為哺乳動物且最優選為人類。

術語「醫藥學上可接受的載劑、佐劑或媒劑」是指不破壞與其一起調配的化合物的藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明組合物中的醫藥學上可接受的載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(如人類血清白蛋白)、緩衝物質(如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯烷酮、基於纖維素的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

「醫藥學上可接受的衍生物」意指在向接受者投與時能夠直接或間接提供本發明化合物或其抑制活性代謝物或殘餘物的本發明化合物的任何無毒的鹽、酯、酯的鹽或其它衍生物。

如本文所使用，術語「其抑制活性代謝物或殘餘物」意指還為TYK2蛋白質激酶或其突變體的抑制劑的其代謝物或殘餘物。

本發明組合物可經口、非經腸、通過吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與。如本文所使用的術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內和顱內注射或輸注技術。優選地，組合物經口、腹膜內或靜脈內投與。本發明組合物的無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。這些懸浮液可根據所屬領域中已知的技術使用適合的分散劑或溼潤劑和懸浮劑來調配。無菌可注射製劑還可為無毒非經腸可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈1,3-丁二醇中的溶液的形式。在可採用的可接受媒劑和溶劑中有水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油常規地用作溶劑或懸浮介質。

出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(如油酸和其甘油酯衍生物)適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受的油(如橄欖油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)亦然。這些油溶液或懸浮液還可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，如羧甲基纖維素或常用於調配醫藥學上可接受的劑型(包括乳液和懸浮液)的類似分散劑。其它常用表面活性劑(如Tween、Span和其它乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受的固體、液體或其它劑型的生物可用性增進劑還可用於調配的目的。

本發明的醫藥學上可接受的組合物可以任何經口可接受的劑型經口投與，包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口使用的錠劑的情況下，常用載劑包括乳糖和玉米澱粉。還典型地添加潤滑劑，如硬脂酸鎂。就膠囊形式的經口投與來說，適用的稀釋劑包括乳糖和乾燥玉米澱粉。當需要水性懸浮液用於經口使用時，使活性成分與乳化劑和懸浮劑組合。必要時，還可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。

或者，本發明的醫藥學上可接受的組合物可以用於直腸投與的栓劑形式投與。這些栓劑可通過將藥劑與適合的非刺激賦形劑混合來製備，所述賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。

本發明的醫藥學上可接受的組合物還可局部投與，尤其當治療目標包括通過局部施用容易達到的區域或器官(包括眼睛、皮膚或低位腸道的疾病)時。容易製備適合的局部調配物用於這些區域或器官中的每一個。

用於低位腸道的局部施用可以直腸栓劑調配物(參見上文)形式或以適合的灌腸調配物形式實現。還可使用局部經皮貼片。

對於局部施用來說，所提供的醫藥學上可接受的組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種載劑中的活性組分的適合的軟膏形式調配。用於本發明化合物的局部投與的載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，所提供的醫藥學上可接受的組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受的載劑中的活性組分的適合的洗劑或乳膏形式調配。適合的載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六酯蠟、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。

對於眼科使用來說，所提供的醫藥學上可接受的組合物可調配為具有或不具有防腐劑(如氯苄烷銨)、於等張pH值經調整的無菌生理食鹽水中的微米尺寸化懸浮液，或優選為於等張pH值經調整的無菌生理食鹽水中的溶液。或者，對於眼科使用來說，醫藥學上可接受的組合物可以軟膏(如石蠟脂)形式調配。

本發明的醫藥學上可接受的組合物還可通過經鼻氣霧劑或吸入劑來投與。此類組合物根據醫藥調配技術中熟知的技術製備，且可採用苯甲醇或其它適合的防腐劑、增強生物可用性的吸收促進劑、碳氟化合物和/或其它常規溶解劑或分散劑製備為於生理食鹽水中的溶液。

最優選地，調配本發明的醫藥學上可接受的組合物以用於經口投與。此類調配物可在存在或不存在食物的情況下投與。在一些實施例中，本發明的醫藥學上可接受的組合物在不存在食物的情況下投與。在其它實施例中，本發明的醫藥學上可接受的組合物在存在食物的情況下投與。

可與載劑材料組合以產生呈單一劑型的組合物的本發明化合物的量將取決於所治療的宿主和特定投與模式而變化。優選地，應調配所提供的組合物以使得可向接受這些組合物的患者投與0.01毫克/千克體重/天到100毫克/千克體重/天之間的劑量的抑制劑。

還應理解，任何特定患者的特定劑量和治療方案將取決於多種因素，所述因素包括所採用的特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康、性別、膳食、投與時間、排洩率、藥物組合和治療醫師的判斷和所治療的特定疾病的嚴重程度。組合物中的本發明化合物的量還取決於組合物中的特定化合物。

化合物和醫藥學上可接受的組合物的用途

本文所描述的化合物和組合物一般適用於抑制一或多種酶的激酶活性。在一些實施例中，本發明的化合物和方法所抑制的激酶為TYK2。

TYK2為蛋白質激酶的傑納斯激酶(Janus kinase，JAK)家族的非受體酪氨酸激酶成員。哺乳動物JAK家族由四個成員TYK2、JAK1、JAK2和JAK3組成。包括TYK2的JAK蛋白質對細胞因子信號傳導來說為必不可少的。TYK2與I型和II型細胞因子受體以及幹擾素類型I和III受體的細胞質域結合且在細胞因子結合後由那些受體活化。TYK2活化中牽涉的細胞因子包括幹擾素(例如IFN-α、IFN-β、IFN-κ、IFN-δ、IFN-ε、IFN-τ、IFN-ω和IFN-ζ(也稱為限制素)和白介素(例如IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-22、IL-23、IL-27、IL-31、抑瘤素M、睫狀神經營養因子、心營養素1、心營養素樣細胞因子和LIF)。維拉斯奎斯(Velasquez)等人,「幹擾素α/β信號傳導路徑中的蛋白質激酶(A protein kinase in the interferonα/βsignaling pathway)」,細胞(Cell)(1992)70:313；斯塔爾(Stahl)等人,「通過CNTF-LIF-OSM-IL-6β受體組分聯結和活化Jak-Tyk激酶(Association and activation of Jak-Tyk kinases by CNTF-LIF-OSM-IL-6βreceptor components)」,科學(Science)(1994)263:92；芬布魯姆(Finbloom)等人,「IL-10誘導Tyk2和Jak1的酪氨酸磷酸化以及人類I細胞和單核細胞中的Stat1和Stat3複合物的不同組裝(IL-10induces the tyrosine phosphorylation of Tyk2and Jak1and the differential assembly of Stat1and Stat3complexes in human T cells and monocytes)」,免疫學雜誌(J.Immunol.)(1995)155:1079；培根(Bacon)等人,「白介素12(IL-12)誘導Jak2和Tyk2的酪氨酸磷酸化：通過IL-2和IL-12的傑納斯家族激酶的不同用途(Interleukin 12(IL-12)induces tyrosine phosphorylation of Jak2and Tyk2:differential use of Janus family kinases by IL-2and IL-12)」,實驗醫學雜誌(J.Exp.Med.)(1995)181:399；維爾漢姆(Welham)等人,「淋巴造血細胞中的白介素-13信號轉導：利用白介素-4和胰島素的信號轉導的相同與不同之處(Interleukin-13signal transduction in lymphohemopoietic cells:similarities and differences in signal transduction with interleukin-4and insulin)」,生物化學雜誌(J.Biol.Chem.)(1995)270:12286；帕勒姆(Parham)等人,「異源二聚體細胞因子IL-23的受體由IL-12Rβ1和新穎細胞因子受體子單元IL-23R構成(A receptor for the heterodimeric cytokine IL-23is composed of IL-12Rβ1and a novel cytokine receptor subunit,IL-23R)」,免疫學雜誌(2002)168:5699。經活化TYK2接著進行到使其它信號傳導蛋白質磷酸化，所述蛋白質如STAT家族成員，包括STAT1、STAT2、STAT4和STAT6。

IL-23活化的TYK2與發炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病(Crohn's disease)和潰瘍性結腸炎相關。杜爾(Duerr)等人,「全基因組關聯研究鑑別出IL23R為發炎性腸病基因(A Genome-Wide Association Study Identifies IL23R as an Inflammatory Bowel Disease Gene)」,科學(2006)314:1461-1463。作為IL-23的下遊效應器，TYK2還在牛皮癬、僵直性脊椎炎和貝賽特氏病( disease)中發揮作用。趙(Cho)等人,「人類自體免疫疾病的基因組學和多因素性質(Genomics and the multifactorial nature of human auto-immune disease)」,新英格蘭醫學雜誌(N.Engl.J.Med)(2011)365:1612-1623；雷瑪士(Remmers)等人,「全基因組關聯研究鑑別出與貝賽特氏病相關的I級MHC、IL10和IL23R-IL12RB2區域中的變體(Genome-wide association study identifies variants in the MHC class I,IL10,and IL23R-IL12RB2regions associated with disease)」,自然遺傳學(Nat.Genet.)(2010)42:698-702。患有牛皮癬的2,622名個體的全基因組關聯研究鑑別疾病易感性與TYK2之間的關聯。斯特蘭奇(Strange)等人,「全基因組關聯研究鑑別出牛皮蘚易感基因座和HLA-C與ERAP1之間的相互作用(Agenome-wide association study identifies new psoriasis susceptibility loci and an interaction between HLA-C and ERAP1)」,自然遺傳學(2010)42:985-992。TYK2的基因剔除或酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)抑制明顯減少IL-23和IL-22誘發的皮膚炎。石崎(Ishizaki)等人,「Tyk2是牛皮蘚樣皮膚炎症的治療標靶(Tyk2is a therapeutic target for psoriasis-like skin inflammation)」,國際免疫學(Intl.Immunol.)(2013),doi:10.1093/intimm/dxt062。

TYK2還在如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌和囊腫性纖維化的呼吸道疾病中發揮作用。杯狀細胞增生(GCH)和粘液分泌過多由IL-13誘發的TYK2活化介導，其反過來激活STAT6。張(Zhang)等人,「船塢蛋白質Gab2經由TYK2/STAT6路徑調節粘蛋白表達和杯狀細胞增生(Docking protein Gab2regulates mucin expression and goblet cell hyperplasia through TYK2/STAT6pathway)」,實驗生物學聯合會會刊(FASEB J.)(2012)26:1-11。

降低的TYK2活性保護關節免受膠原蛋白抗體誘發的關節炎，其為人類類風溼性關節炎的一種模型。機械地，降低的Tyk2活性減少Th1/Th17相關的細胞因子和基質金屬蛋白酶和炎症的其它關鍵標記物的產生。石崎等人,「Tyk2缺乏保護關節免受小鼠中抗II型膠原蛋白抗體誘導的關節炎的破壞(Tyk2deficiency protects joints against destruction in anti-type II collagen antibody-induced arthritis in mice)」,國際免疫學(2011)23(9):575-582。

與對照組相比，TYK2基因剔除小鼠顯示實驗性自體免疫性腦脊髓炎(EAE，多發性硬化症(MS)的一種動物模型)的完全抗性，脊髓中的CD4T細胞無浸潤，表明TYK2對MS中的病原性CD4介導的疾病進展來說至關重要。小山田(Oyamada)等人,「酪氨酸激酶2在針對實驗性自體免疫性腦脊髓炎發展的病原性CD4T細胞反應方面發揮重要作用(Tyrosine Kinase 2Plays Critical Roles in the Pathogenic CD4T Cell Responses for the Development of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis)」,免疫學雜誌(2009)183:7539-7546。此證實早期研究將提高的TYK2表達與MS易感性相聯繫。Ban等人,「重複分析鑑別出TYK2為多發性硬化症易感因子(Replication analysis identifies TYK2as a multiple sclerosis susceptibility factor)」,歐洲人類遺傳學雜誌(Eur J.Hum.Genet.)(2009)17:1309-1313。TYK2的功能突變丟失導致神經元的降低的脫髓鞘和提高的髓鞘再生，進一步表明TYK2抑制劑在治療MS和其它CNS脫髓鞘病症中的作用。

TYK2為IL-12與IL-23共享的唯一的信號傳導信使。TYK2基因剔除減少小鼠中甲基化BSA注射誘發的腳掌厚度、咪喹莫特誘發的牛皮癬樣皮膚炎症和硫酸葡聚糖鈉或2,4,6-三硝基苯磺酸誘發的結腸炎。

各種I型IFN信號傳導基因與全身性紅斑性狼瘡症(SLE，自體免疫病症)的共同連接和關聯研究顯示TYK2突變功能丟失與具有感染成員的家庭中SLE的發病率降低之間的較強且顯著的相關性。西古德森(Sigurdsson)等人,「酪氨酸激酶2和幹擾素調節因子5基因的多態性與全身性紅斑性狼瘡症相關(Polymorphisms in the Tyrosine Kinase 2and Interferon Regulatory Factor 5Genes Are Associated with Systemic Lupis Erythematosus)」,美國人類遺傳學雜誌(Am.J.Hum.Genet.)(2005)76:528-537。患有SLE的個體與未感染群體的全基因組關聯研究顯示TYK2基因座與SLE之間的非常顯著的相關性。格拉哈姆(Graham)等人,「NCF2、IKZF1、IRF8、IFIH1以及TYK2與全身性紅斑性狼瘡症的相關性(Association of NCF2,IKZF1,IRF8,IFIH1,and TYK2with Systemic Lupus Erythematosus)」,PLoS遺傳學(PLoS Genetics)(2011)7(10):e1002341。

TYK2已顯示在維持腫瘤監督中發揮重要作用且TYK2基因剔除小鼠顯示受損的細胞毒性T細胞反應和加速的腫瘤發展。然而，這些作用與自然殺傷細胞(NK)和細胞毒性T淋巴細胞的有效抑制相關，表明TYK2抑制劑將非常適合於治療自體免疫病症或移植排斥反應。雖然如JAK3的其它JAK家庭成員在免疫系統中具有類似作用，但TYK2已表明為優良的靶向物，因為其參與較少且較緊密相關的信號傳導路徑，產生較少的脫靶作用。西瑪(Simma)等人「鑑別酪氨酸激酶2在CTL介導的腫瘤監督中不可或缺的作用(Identification of an Indispensable Role for Tyrosine Kinase 2in CTL-Mediated Tumor Surveillance)」,癌症研究(Cancer Res.)(2009)69:203-211。

然而，與西瑪等人觀測到的降低的腫瘤監督矛盾的是，T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)中的研究指示T-ALL經由TYK2經由STAT1介導的信號轉導高度依賴於IL-10以通過抗凋亡蛋白質BCL2的上調來維持癌細胞存活。TYK2(而非其它JAK家庭成員)的阻斷基因表達減少細胞生長。促進癌細胞存活的特定的TYK2活化突變包括FERM結構域(G36D、S47N和R425H)、JH2結構域(V731I)和激酶結構域(E957D和R1027H)的那些突變。然而，還鑑別出TYK2的激酶功能對於提高的癌細胞存活率來說是必要的，因為TYK2酶除導致轉化失效的活化突變(E957D)之外還具有激酶死亡的突變(M978Y或M978F)。桑達(Sanda)等人「T細胞急性淋巴細胞白血病中的TYK2-STAT1-BCL2路徑依賴性(TYK2-STAT1-BCL2Pathway Dependence in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia)」,癌症發現(Cancer Disc.)(2013)3(5):564-577。

因此，TYK2的選擇性抑制已表明為患有IL-10和/或BCL2成癮腫瘤的患者(如70％的成人T細胞白血病病例)的適合的靶向物。豐坦(Fontan)等人「發現什麼產生T-ALL中的STAT信號傳導TYK(Discovering What Makes STAT Signaling TYK in T-ALL)」,癌症發現(2013)3:494-496。

TYK2介導的STAT3信號傳導還顯示介導由澱粉狀蛋白-β(Aβ)肽引起的神經元細胞死亡。在投與Aβ之後，STAT3的減少的TYK2磷酸化導致減少的神經元細胞死亡，且已在阿茲海默氏病患者的死後大腦中觀測到提高的STAT3磷酸化。萬(Wan)等人「Tyk/STAT3信號傳導介導β-澱粉狀蛋白介導的神經元細胞死亡：牽涉到阿茲海默氏病(Tyk/STAT3Signaling Mediatesβ-Amyloid-Induced Neuronal Cell Death:Implications in Alzheimer's Disease)」,神經科學雜誌(J.Neurosci.)(2010)30(20):6873-6881。

因此，抑制TYK2活性的化合物為有利的，尤其具有相比於JAK2的選擇性的那些化合物。此類化合物應提供在無與JAK2抑制相關的副作用的情況下有利地治療本文所描述的病況中的一或多者的藥理學反應。

儘管TYK2抑制劑在所屬領域中已知，仍持續需要提供具有更有效或有利的醫藥學上相關的特性的新穎抑制劑。舉例來說，具有提高的活性、對其它JAK激酶(尤其JAK2)的選擇性和ADMET(吸收、分布、代謝、排洩和/或毒性)特性的化合物。因此，在一些實施例中，本發明提供顯示對JAK2的選擇性的TYK2抑制劑。

可在活體外、活體內或細胞系中分析在本發明中用作TYK2或其突變體的抑制劑的化合物的活性。活體外分析包括測定磷酸化活性和/或後續功能性結果或活化TYK2或其突變體的ATP酶活性的抑制的分析。替代的活體外分析對抑制劑結合TYK2的能力進行定量。可通過在結合、分離抑制劑/TYK2複合物和測定放射性標記結合量之前放射性標記抑制劑來測量抑制劑結合。或者，可通過在與結合已知放射性配位體的TYK2一起培育新穎抑制劑的情況下運行競爭實驗來測定抑制劑結合。適用於分析TYK2抑制劑的代表性活體外和活體內分析包括以下中所描述和所公開的那些：例如其中的每一個以全文引用的方式併入本文中的。用於分析在本發明中用作TYK2或其突變體的抑制劑的化合物的詳細條件闡述於以下實例中。

如本文所使用，術語「治療(treatment)」、「治療(treat)」和「治療(treating)」是指逆轉、減輕如本文所描述的疾病或病症或其一或多種症狀，延遲其發作，或抑制其進展。在一些實施例中，可在已出現一或多種症狀之後投與治療。在其它實施例中，治療可在症狀不存在時投與。舉例來說，治療可在症狀發作之前向易感個體投與(例如，根據症狀病史和/或根據遺傳性或其它易感性因素)。還可在症狀已消退之後繼續治療，例如以預防或延遲其復發。

所提供的化合物為TYK2的抑制劑且因此適用於治療一或多種與TYK2或其突變體活性相關的病症。因此，在某些實施例中，本發明提供用於治療TYK2介導的病症的方法，其包含向有需要的患者投與本發明化合物或其醫藥學上可接受的組合物的步驟。

如本文所使用，術語「TYK2介導的」病症、疾病和/或如本文所使用的病況意指已知TYK2或其突變體發揮作用的任何疾病或其它有害的病況。因此，本發明的另一實施例涉及治療已知TYK2或其突變體發揮作用的一或多種疾病或減輕其嚴重程度。此類TYK2介導的病症包括(但不限於)自體免疫病症、發炎性病症、增生性病症、內分泌病症、神經病症和與移植相關的病症。

在一些實施例中，本發明提供用於治療一或多種病症的方法，其中所述病症選自自體免疫病症、發炎性病症、增生性病症、內分泌病症、神經病症和與移植相關的病症，所述方法包含向有需要的患者投與包含有效量的本發明化合物或其醫藥學上可接受的鹽的醫藥組合物。

在一些實施例中，所述病症為自體免疫病症。在一些實施例中，所述病症選自1型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化症、牛皮癬、貝賽特氏病、POEMS症候群、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎和發炎性腸病。

在一些實施例中，所述病症為發炎性病症。在一些實施例中，所述發炎性病症為類風溼性關節炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癬、肝腫大、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、發炎性腸病。

在一些實施例中，所述病症為增生性病症。在一些實施例中，所述增生性病症為血液科癌症。在一些實施例中，所述增生性病症為白血病。在一些實施例中，所述白血病為T細胞白血病。在一些實施例中，所述T細胞白血病為T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)。在一些實施例中，所述增生性病症為真性紅血球增多症、骨髓纖維化、特發性或血小板增多。

在一些實施例中，所述病症為內分泌病症。在一些實施例中，所述內分泌病症為多囊性卵巢症候群、克魯宗症候群(Crouzon's syndrome)或1型糖尿病。

在一些實施例中，所述病症為神經病症。在一些實施例中，所述神經病症為阿茲海默氏病。

在一些實施例中，所述增生性病症與TYK2中的一或多種活化突變相關。在一些實施例中，TYK2中的活化突變為FERM結構域、JH2結構域或激酶結構域的突變。在一些實施例中，TYK2中的活化突變選自G36D、S47N、R425H、V731I、E957D和R1027H。

在一些實施例中，所述病症與移植相關。在一些實施例中，與移植相關的病症為移植排斥反應或移植物抗宿主疾病。

在一些實施例中，所述病症與I型幹擾素、IL-10、IL-12或IL-23信號傳導相關。在一些實施例中，所述病症與I型幹擾素信號傳導相關。在一些實施例中，所述病症與IL-10信號傳導相關。在一些實施例中，所述病症與IL-12信號傳導相關。在一些實施例中，所述病症與IL-23信號傳導相關。

本發明化合物還適用於治療皮膚的發炎性或過敏性病況，例如牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮炎、斑禿、多形性紅斑、皰疹樣皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、全身性紅斑性狼瘡症、尋常天皰瘡、落葉型天皰瘡、副腫瘤性天皰瘡、獲得性大皰性表皮鬆懈、尋常痤瘡和其它發炎性或過敏性皮膚病況。

本發明化合物還可用於治療其它疾病或病況，如具有發炎性部分的疾病或病況，例如治療眼睛的疾病和病況，如眼部過敏、結膜炎、乾燥性角膜結膜炎和春季結膜炎；影響鼻部的疾病，包括過敏性鼻炎；以及牽涉自體免疫反應或具有自體免疫部分或病因的發炎性疾病，包括自體免疫血液病症(例如溶血性貧血、再生不全性貧血、純紅細胞性貧血和特發性血小板減少症)、全身性紅斑性狼瘡症；類風溼性關節炎、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉芽腫病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、史蒂芬-詹森症候群(Steven-Johnson syndrome)、特發性口炎性腹瀉、自體免疫發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病)、大腸急躁症、乳糜瀉、齒根骨膜炎、玻璃膜病、腎病、腎小球病、酒精性肝病、多發性硬化症、內分泌眼病變、格雷弗氏病(Grave's disease)、類肉瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化症、原發性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和後部)、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、乾燥性角膜結膜炎和春季角膜結膜炎、間質性肺纖維化、牛皮癬性關節炎、全身型幼年特發性關節炎、隱熱蛋白相關周期症候群、腎炎、脈管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、腎小球腎炎(具有和不具有腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小變化腎病變)、慢性肉芽腫病、子宮內膜異位、鉤端螺旋體腎病、青光眼、視網膜疾病、衰化、頭痛、疼痛、複雜區域疼痛症候群、心肥大、肌肉萎縮、分解代謝病症、肥胖症、胎兒生長遲緩、高膽固醇血症、心臟病、慢性心臟衰竭、間皮瘤、無汗性外胚層發育不良、貝賽特氏病(Behcet's disease)、色素失調症、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰臟炎、遺傳性周期發熱症候群、哮喘(過敏性和非過敏性、輕度、中度、重度、支氣管和運動誘發的哮喘)、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、嗜伊紅血球增多、過敏反應、全身性過敏反應、鼻竇炎、眼部過敏、二氧化矽誘發的疾病、COPD(損傷減輕、氣管炎症、支氣管高反應性、重塑或疾病進展)、肺部疾病、囊腫性纖維化、酸誘發的肺臟損傷、肺高血壓、多發性神經病、白內障、與全身性硬化癥結合的肌肉炎症、包涵體肌炎、重症肌無力、甲狀腺炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、扁平苔癬、1型糖尿病或2型糖尿病、闌尾炎、異位性皮炎、哮喘、過敏、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植物排斥反應、結腸炎、結膜炎、克羅恩氏病、膀胱炎、淚腺炎、皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、亨偌-絲奇恩賴紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病、間質性肺病、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、局部肺炎、肺炎、多發性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、竇炎、口腔炎、關節膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、陰道炎、脈管炎或外陰炎。

在一些實施例中，可根據本發明的方法治療的發炎性疾病選自急性和慢性痛風、慢性痛風性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風溼性關節炎、幼年型類風溼性關節炎、全身性幼年型特發性關節炎(SJIA)、隱熱蛋白相關周期症候群(CAPS)和骨關節炎。

在一些實施例中，可根據本發明的方法治療的發炎性疾病為Th1或Th17介導的疾病。在一些實施例中，Th17介導的疾病選自全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化症和發炎性腸病(包括克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎)。

在一些實施例中，可根據本發明的方法治療的發炎性疾病選自休格連氏症候群；過敏性病症；骨關節炎；眼睛的病況，如眼部過敏、結膜炎、乾燥性角膜結膜炎和春季結膜炎；以及影響鼻部的疾病，如過敏性鼻炎。

此外，本發明提供根據本文中的定義的化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物或溶劑合物的用途，其用於製備治療自體免疫病症、發炎性病症或增生性病症或通常與移植結合存在的病症的藥劑。

組合療法

取決於待治療的特定病況或疾病，通常經投與以治療所述病況的額外治療劑可與本發明的化合物和組合物組合投與。如本文所使用，通常經投與以治療特定疾病或病況的額外治療劑被稱為「適於所治療的疾病或病況」。

在某些實施例中，與另一治療劑組合投與所提供的組合或其組合物。

還可與本發明的組合組合的藥劑的實例包括(但不限於)：用於阿茲海默氏病的治療，如和用於HIV的治療，如利託那韋(ritonavir)；用於帕金森氏病(Parkinson's Disease)的治療，如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)和金剛胺；用於治療多發性硬化症(MS)的藥劑，如β幹擾素(例如和)、和米託蒽醌(mitoxantrone)；用於哮喘的治療，如沙丁胺醇和用於治療精神分裂症的藥劑，如金普薩(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思樂康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；消炎劑，如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺和柳氮磺胺吡啶；免疫調節和免疫抑制劑，如環孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、黴酚酸嗎啉乙酯、幹擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、幹擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)和抗帕金森氏病劑；用於治療心血管疾病的藥劑，如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣離子通道阻斷劑和士他汀(statins)；用於治療肝病的藥劑，如皮質類固醇、消膽胺、幹擾素和抗病毒劑；用於治療血液病症的藥劑，如皮質類固醇、抗白血病劑和生長因子；延長或改善藥物動力學的藥劑，如細胞色素P450抑制劑(即代謝分解的抑制劑)和CYP3A4抑制劑(例如酮康唑(ketokenozole)和利託那韋)，和用於治療免疫缺陷病症的藥劑，如γ球蛋白。

在某些實施例中，與單克隆抗體或siRNA治療劑組合投與本發明的組合療法或其醫藥學上可接受的組合物。

那些額外藥劑可與所提供的組合療法分開投與，作為多次給藥方案的一部分。或者，那些藥劑可為單一劑型的一部分，在單一組合物中與本發明化合物一起混合。如果作為多次給藥方案的一部分投與，那麼兩種活性劑可同時、依次或彼此間隔一定時間段(通常彼此間隔在5小時以內)提供。

如本文所使用，術語「組合(combination/combined)」和相關術語是指同時或依次投與根據本發明的治療劑。舉例來說，本發明的組合可與另一治療劑以單獨的單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。

存在於本發明組合物中的額外治療劑的量將不超過通常將以包含所述治療劑作為唯一活性劑的組合物形式投與的量。目前所公開的組合物中額外治療劑的量優選將在佔通常存在於包含所述藥劑作為唯一治療活性劑的組合物中的量約50％到100％的範圍內。

在一個實施例中，本發明提供一種包含式I化合物和一或多種額外治療劑的組合物。治療劑可與式I化合物一起投與，或可在投與式I化合物之前或之後投與。適合的治療劑更詳細描述於下文中。在某些實施例中，可在治療劑之前至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與式I化合物。在其它實施例中，可在治療劑之後至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與式I化合物。

在另一實施例中，本發明提供一種通過向有需要的患者投與式I化合物和一或多種額外治療劑來治療發炎性疾病、病症或病況的方法。此類額外治療劑可為小分子或重組生物藥劑且包括例如乙醯胺苯酚、非類固醇消炎藥(NSAIDS)，如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依託度酸(etodolac)和塞內昔布(celecoxib)、秋水仙鹼皮質類固醇，如潑尼松(prednisone)、潑尼龍(prednisolone)、甲基潑尼龍(methylprednisolone)、氫皮質酮(hydrocortisone)和其類似物；丙磺舒(probenecid)；安樂普利諾(allopurinol)；非布司他(febuxostat)柳氮磺胺吡啶抗瘧疾藥，如羥基氯奎(hydroxychloroquine)和氯奎(chloroquine)氨甲喋呤(methotrexate)金鹽，如金硫葡萄糖金硫蘋果酸鹽和金諾芬(auranofin)D-青黴胺(或)、硫唑嘌呤環磷醯胺苯丁酸氮芥環孢靈(cyclosporine)來氟米特(leflunomide)以及「抗TNF」藥劑，如依那西普(etanercept)英利昔單抗(infliximab)戈利木單抗(golimumab)聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)和阿達木單抗(adalimumab)「抗IL-1」藥劑，如阿那白滯素(anakinra)和利納西普(rilonacept)康納單抗(canakinumab)抗Jak抑制劑，如託法替尼(tofacitinib)；抗體，如利妥昔單抗(rituximab)「抗T細胞」藥劑，如阿巴西普(abatacept)「抗IL-6」藥劑，如託西利單抗(tocilizumab)雙氯芬酸(diclofenac)、皮質酮(cortisone)、玻尿酸(hyaluronic acid)(或)；單克隆抗體，如他尼珠單抗(tanezumab)；抗凝血劑，如肝素(或)和華法林(warfarin)止瀉藥，如苯乙哌啶(diphenoxylate)和洛哌丁胺(loperamide)膽酸結合劑，如消膽胺(cholestyramine)、阿洛司瓊(alosetron)魯比前列酮(lubiprostone)輕瀉劑，如氧化鎂乳劑、聚乙二醇和抗膽鹼激導性劑或鎮痙劑，如雙環維林(dicyclomine)β-2促效劑，如沙丁胺醇(albuterol)(HFA、HFA)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)乙酸吡布特羅(pirbuterol acetate)硫酸特布他林(terbutaline sulfate)羥萘甲酸沙美特羅(salmeterol xinafoate)和福莫特羅(formoterol)抗膽鹼劑，如異丙託溴銨(ipratropium bromide)和噻託銨(tiotropium)吸入皮質類固醇，如二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)(和)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)糠酸莫米松(mometasone)布地奈德(budesonide)和氟尼縮松(flunisolide)(色甘酸鈉甲基黃嘌呤，如茶鹼)和胺茶鹼；IgE抗體，如奧馬珠單抗(omalizumab)核苷逆轉錄酶抑制劑，如齊多夫定(zidovudine)阿巴卡韋(abacavir)阿巴卡韋(abacavir)/拉米夫定(lamivudine)阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定地達諾新(didanosine)安卓西他賓(emtricitabine)拉米夫定拉米夫定/齊多夫定司他夫定(stavudine)和扎西他濱(zalcitabine)非核苷逆轉錄酶抑制劑，如地拉韋啶(delavirdine)依法韋侖(efavirenz)奈韋拉平(nevairapine)和依曲韋林(etravirine)核苷酸逆轉錄酶抑制劑，如替諾福韋(tenofovir)蛋白酶抑制劑，如安普那韋(amprenavir)阿扎那韋(atazanavir)地瑞那韋(darunavir)夫薩那韋(fosamprenavir)茚地那韋(indinavir)洛匹那韋(lopinavir)和利託那韋(ritonavir)奈非那韋(nelfinavir)利託那韋(ritonavir)沙奎那韋(saquinavir)(或)和替拉那韋(tipranavir)進入抑制劑，如恩夫韋地(enfuvirtide)和馬拉威若(maraviroc)整合酶抑制劑，如雷特格韋(raltegravir)小紅莓(doxorubicin)長春新鹼(vincristine)硼替佐米(bortezomib)和地塞米松(dexamethasone)以及來那度胺(lenalidomide)或其任何組合。

在另一實施例中，本發明提供一種治療類風溼性關節炎的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和一或多種選自以下各者的額外治療劑：非類固醇消炎藥(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸和塞內昔布；皮質類固醇，如潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、氫皮質酮和其類似物；柳氮磺胺吡啶抗瘧疾藥，如羥氯奎寧和氯奎氨甲喋呤金鹽，如金硫葡萄糖金硫蘋果酸和金諾芬D-青黴胺(或)；硫唑嘌呤環磷醯胺苯丁酸氮芥環孢靈來氟米特和「抗TNF」藥劑；如依那西普英利昔單抗戈利木單抗聚乙二醇化賽妥珠單抗和阿達木單抗「抗IL-1」藥劑，如阿那白滯素和利納西普抗體，如利妥昔單抗「抗T細胞」藥劑，如阿巴西普以及「抗IL-6」藥劑，如託西利單抗

在一些實施例中，本發明提供一種治療骨關節炎的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和一或多種選自以下各者的額外治療劑：乙醯胺苯酚；非類固醇消炎藥(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸和塞內昔布；雙氯芬酸；皮質酮；玻尿酸(或)和單克隆抗體，如他尼珠單抗。

在一些實施例中，本發明提供一種治療全身性紅斑性狼瘡症的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和一或多種選自以下各者的額外治療劑：乙醯胺苯酚；非類固醇消炎藥(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸和塞內昔布；皮質類固醇，如潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、氫皮質酮和其類似物；抗瘧疾藥，如羥氯奎寧和氯奎環磷醯胺氨甲喋呤硫唑嘌呤以及抗凝血劑，如肝素(或)和華法林

在一些實施例中，本發明提供一種治療克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎或發炎性腸病的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和一或多種選自以下各者的額外治療劑：美色拉嗪(mesalamine)柳氮磺胺吡啶止瀉藥，如苯乙哌啶和洛哌丁胺膽酸結合劑，如消膽胺；阿洛司瓊魯比前列酮輕瀉劑，如氧化鎂乳劑、聚乙二醇和以及抗膽鹼激導性劑或鎮痙劑，如雙環維林抗TNF治療劑；類固醇；以及抗生素，如甲硝噠唑(Flagyl)或環丙沙星(ciprofloxacin)。

在一些實施例中，本發明提供一種治療哮喘的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和一或多種選自以下各者的額外治療劑：β-2促效劑，如沙丁胺醇(HFA、HFA)、左旋沙丁胺醇間羥異丙腎上腺素乙酸吡布特羅硫酸特布他林羥萘甲酸沙美特羅和福莫特羅抗膽鹼劑，如異丙託溴銨和噻託銨吸入皮質類固醇，如潑尼松、潑尼龍、二丙酸倍氯米松(和)、曲安奈德糠酸莫米松布地奈德氟尼縮松和色甘酸鈉甲基黃嘌呤，如茶鹼和胺茶鹼；以及IgE抗體，如奧馬珠單抗

在一些實施例中，本發明提供一種治療COPD的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和一或多種選自以下各者的額外治療劑：β-2促效劑，如沙丁胺醇(HFA、HFA)、左旋沙丁胺醇間羥異丙腎上腺素乙酸吡布特羅硫酸特布他林羥萘甲酸沙美特羅和福莫特羅抗膽鹼劑，如異丙託溴銨和噻託銨甲基黃嘌呤，如茶鹼和胺茶鹼；吸入皮質類固醇，如潑尼松、潑尼龍、二丙酸倍氯米松(和)、曲安奈德糠酸莫米松布地奈德氟尼縮松和

在另一實施例中，本發明提供一種治療血液科惡性病的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和一或多種選自以下各者的額外治療劑：利妥昔單抗環磷醯胺小紅莓長春新鹼潑尼松、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑和其組合。

在另一實施例中，本發明提供一種治療實體腫瘤的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和一或多種選自以下的額外治療劑：利妥昔單抗環磷醯胺小紅莓長春新鹼潑尼松、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑和其組合。

在另一實施例中，本發明提供一種治療血液科惡性病的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和刺蝟(Hh)信號傳導路徑抑制劑。在一些實施例中，血液科惡性病為DLBCL(拉米雷斯(Ramirez)等人「定義導致瀰漫性大B細胞淋巴瘤中的刺蝟信號傳導活化的致病因素(Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma)」白血病研究(Leuk.Res.)(2012)，7月17日在線公開，且以全文引用的方式併入本文中)。

在另一實施例中，本發明提供一種治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和一或多種選自以下各者的額外治療劑：利妥昔單抗環磷醯胺小紅莓長春新鹼潑尼松、刺蝟信號傳導抑制劑和其組合。

在另一實施例中，本發明提供一種治療多發性骨髓瘤的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和一或多種選自以下各者的額外治療劑：硼替佐米和地塞米松刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑以及來那度胺

在另一實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和BTK抑制劑，其中所述疾病選自發炎性腸病、關節炎、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、脈管炎、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、類風溼性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、斯蒂爾病(Still's disease)、幼年型關節炎、糖尿病、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、奧德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)、格雷夫氏病(Graves'disease)、自體免疫甲狀腺炎、休格連氏症候群、多發性硬化症、全身性硬化症、萊姆神經型疏螺旋體症(Lyme neuroborreliosis)、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、急性播散性腦脊髓炎、阿狄森氏病、斜視眼陣攣肌陣攣症候群、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗體症候群、再生不全性貧血、自體免疫性肝炎、自體免疫性胃炎、惡性貧血、乳糜瀉、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、特發性血小板減少性紫癜、視神經炎、硬皮病、原發性膽汁性肝硬化、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎、溫抗體型自體免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫病、牛皮癬、普禿、白塞氏病、慢性疲勞、自主神經失調、膜性腎小球腎病、子宮內膜異位、間質性膀胱炎、尋常天皰瘡、大皰性類天皰瘡、神經肌強直、硬皮病、外陰疼痛、過度增生性疾病、移植器官或組織的排斥反應、後天免疫缺乏症候群(AIDS，也稱為HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、移植、輸血、全身性過敏反應、過敏症(例如對植物花粉、乳膠、藥物、食物、昆蟲毒物、動物毛髮、動物皮屑、塵蟎或蟑螂萼的過敏症)、I型過敏反應、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎和異位性皮炎、哮喘、闌尾炎、異位性皮炎、哮喘、過敏、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植物排斥反應、結腸炎、結膜炎、克羅恩氏病、膀胱炎、淚腺炎、皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、亨偌-絲奇恩賴紫癜、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病、間質性肺病、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、局部肺炎、肺炎、多發性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、竇炎、口腔炎、關節膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、陰道炎、脈管炎或外陰炎；B細胞增生性病症，例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴細胞白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤/瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤(也稱為漿細胞骨髓瘤)、非霍奇金氏(Hodgkin's)淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、漿細胞瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病或淋巴瘤樣肉芽腫病；乳癌、前列腺癌或肥大細胞癌(例如肥胖細胞瘤、肥大細胞白血病、肥大細胞肉瘤、全身性肥大細胞增多症)、骨癌、結腸直腸癌、胰腺癌；骨骼和關節的疾病，包括(但不限於)類風溼性關節炎、血清反應陰性的脊椎關節病(包括僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎和萊特爾氏病)、白塞氏病、休格連氏症候群、全身性硬化症、骨質疏鬆症、骨癌、骨骼癌轉移、血栓栓塞病症(例如心肌梗塞、心絞痛、血管成形術後再閉塞、血管成形術後再狹窄、主動脈冠狀動脈分流術後再閉塞、主動脈冠狀動脈分流術後再狹窄、中風、暫時性局部缺血、外圍動脈閉塞性病症、肺栓塞、深靜脈血栓形成)、發炎性骨盆疾病、尿道炎、皮膚曬傷、竇炎、局部肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、齒齦炎、闌尾炎、胰臟炎、膽囊炎、無γ球蛋白血症、牛皮癬、過敏、克羅恩氏病、大腸急躁症、潰瘍性結腸炎、休格連氏病、組織移植物排斥反應、移植器官的超急性排斥反應、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自體免疫性多腺疾病(也稱為自體免疫性多腺症候群)、自體免疫性禿髮、惡性貧血、腎小球腎炎、皮肌炎、多發性硬化症、硬皮病、脈管炎、自體免疫性溶血性和血小板減少性病況、古巴士德氏症候群、動脈粥樣硬化、阿狄森氏病、帕金森氏病、阿茲海默氏病、糖尿病、敗血性休克、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、類風溼性關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型關節炎、骨關節炎、慢性特發性血小板減少性紫癜、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、重症肌無力、橋本氏病甲狀腺炎、異位性皮炎、退化性關節疾病、白斑病、自體免疫性垂體機能減退症、格林-巴利症候群、白塞氏病、硬皮病、蕈樣真菌病、急性發炎性反應(如急性呼吸窘迫症候群和局部缺血/再灌注損傷)和格雷夫氏病。

在另一實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和PI3K抑制劑，其中所述疾病選自癌症、神經退化性病症、血管生成病症、病毒性疾病、自體免疫疾病、發炎性病症、激素相關疾病、與器官移植相關的病況、免疫缺陷病症、破壞性骨病、增生性病症、感染性疾病、與細胞死亡相關的病況、凝血酶誘發的血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、肝病、涉及T細胞活化的病理性免疫病況、心血管病症和CNS病症。

在另一實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和PI3K抑制劑，其中所述疾病選自良性或惡性腫瘤、大腦的癌瘤或實體腫瘤、腎臟癌(例如腎細胞癌(RCC))、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺臟癌、陰道癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨骼癌或甲狀腺癌、肉瘤、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸癌，尤其結腸癌或結腸直腸腺瘤或頸部和頭部的腫瘤，表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增生、贅瘤形成、上皮瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)和霍奇金氏淋巴瘤(也稱為霍奇金氏或霍奇金氏病))、乳腺癌、濾泡癌、未分化性瘤、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑素瘤或白血病；疾病包括考登症候群(Cowden syndrome)、萊爾米特-杜多斯疾病(Lhermitte-Dudos disease)和潘納揚-佐納納症候群(Bannayan-Zonana syndrome)或PI3K/PKB路徑異常活化的疾病，任何類型或成因的哮喘，包括內因性(非過敏性)哮喘和外因性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發的哮喘、職業性哮喘和細菌感染後誘發的哮喘；急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺部、氣管或肺臟疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與相關其的呼吸困難、肺氣腫以及由其它藥物療法(尤其其它吸入藥物療法)所致的氣管高反應性惡化；任何類型或成因的支氣管炎，包括(但不限於)急性、花生吸入性、卡他性、格魯布性、慢性或結核性支氣管炎；任何類型或成因的塵肺症(炎症，通常為職業性肺臟疾病，常常伴隨氣管梗阻(不論慢性或急性)且由灰塵的重複吸入引起)，包括例如鋁質沉著病、炭末沉著病、石棉沉著病、石末沉著病、睫毛脫落、鐵末沉著病、矽粉沉著病、煙末沉著病和棉屑沉著病；呂氏症候群(Loffler's syndrome)；嗜酸性肺炎；寄生蟲(尤其後生動物)感染(包括熱帶嗜伊紅血球增多)；支氣管與肺的麴黴病；結節性多動脈炎(包括徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss))、嗜酸性球性肉芽腫和由藥物反應引起的影響氣管的嗜伊紅血球相關病症；牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮炎、斑禿、多形性紅斑、皰疹樣皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、天皰瘡、獲得性大皰性表皮鬆懈、結膜炎、乾燥性角膜結膜炎和春季結膜炎；影響鼻部的疾病，包括過敏性鼻炎；以及牽涉自體免疫反應或具有自體免疫部分或病因的發炎性疾病，包括自體免疫血液病症(例如溶血性貧血、再生不全性貧血、純紅血球貧血和特發性血小板減少症)、全身性紅斑性狼瘡症；類風溼性關節炎、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉芽腫病、皮肌炎、慢性活性肝炎、重症肌無力、史蒂芬-詹森症候群、特發性口炎性腹瀉、自體免疫發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病)、內分泌眼病變、格雷弗氏病、類肉瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化症、原發性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和後部)、乾燥性角膜結膜炎和春季角膜結膜炎、間質性肺纖維化、牛皮癬性關節炎和腎小球腎炎(具有和不具有腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小變化腎病變)、再狹窄、心肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、缺血性中風和充血性心臟衰竭、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病(Huntington's disease)和大腦缺血和由創傷性損傷、穀氨酸神經毒和低氧引起的神經退化性疾病。

在一些實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和Bcl-2抑制劑，其中所述疾病為發炎性病症、自體免疫病症、增生性病症、內分泌病症、神經病症或與移植相關的病症。在一些實施例中，所述病症為增生性病症、狼瘡或狼瘡腎炎。在一些實施例中，所述增生性病症為慢性淋巴球性白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、霍奇金氏病、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、骨髓發育不良症候群、淋巴瘤、血液贅瘤或實體腫瘤。

可使用治療自體免疫病症、發炎性病症、增生性病症、內分泌病症、神經病症或與移植相關的病症或減輕其嚴重程度的任何有效投與量和任何有效投與途徑，投與根據本發明方法的化合物和組合物。所需精確量將隨各個體而變化，取決於個體的物種、年齡和整體狀況、感染的嚴重程度、特定藥劑、其投與模式和其類似者。優選以單位劑型形式調配本發明化合物以實現投與便利性和劑量均一性。如本文所使用的表述「單位劑型」是指適於待治療的患者的藥劑的物理離散單位。然而，應了解，本發明的化合物和組合物的每日總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範圍內決定。用於任何特定患者或有機體的特定有效劑量水平將取決於多種因素，所述因素包括待治療病症和病症嚴重程度；所採用的特定化合物的活性；所採用的特定組合物；患者的年齡、體重、一般健康、性別和膳食；投與時間、投與途徑和所採用的特定化合物的排洩率；治療持續時間；與所採用的特定化合物組合或同時使用的藥物；以及如醫學技術中熟知的因素。如本文所使用的術語「患者」意指動物，優選為哺乳動物且最優選為人類。

本發明的醫藥學上可接受的組合物可取決於所治療的感染的嚴重程度而經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如通過散劑、軟膏或滴劑)、經頰，作為經口或經鼻噴霧或其類似方式向人類和其它動物投與。在某些實施例中，本發明化合物可以每天個體體重約0.01mg/kg到約50mg/kg和優選約1mg/kg到約25mg/kg的劑量水平經口或非經腸投與一日一或多次以獲得所需治療效果。

用於經口投與的液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除活性化合物之外，液體劑型還可含有所屬領域中常用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑；增溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯；以及其混合物。除惰性稀釋劑之外，經口組合物還可包括佐劑，如溼潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑和芳香劑。

可根據已知技術使用適合的分散劑或溼潤劑和懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑還可為於無毒性非經腸可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如呈於1,3-丁二醇中的溶液形式。在可採用的可接受的媒劑和溶劑中有水、林格氏溶液、U.S.P.和等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油常規地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸(如油酸)用於製備可注射劑。

可例如通過經細菌持留過濾器過濾或通過併入在使用之前可溶解或分散於無菌水或其它無菌可注射介質中、呈無菌固體組合物形式的滅菌劑來將可注射調配物滅菌。

為延長本發明化合物的效果，通常需要減緩來自皮下或肌肉內注射的化合物的吸收。此可通過使用具有不良水溶性的結晶或非晶形材料的液體懸浮液來實現。化合物的吸收率則取決於其溶解率，溶解率又可能取決於晶體大小和結晶形式。或者，通過將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現非經腸投與的化合物的延遲吸收。通過在如聚丙交酯-聚乙交酯的生物可降解聚合物中形成化合物的微膠囊基質來製造可注射積存形式。取決於化合物與聚合物的比率和所採用的特定聚合物的性質，可控制化合物釋放速率。其它生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。還通過將化合物覆埋於與身體組織兼容的脂質體或微乳液中來製備積存可注射調配物。

用於經直腸或經陰道投與的組合物優選為可通過將本發明化合物與適合的非刺激賦形劑或載劑(如可可脂、聚乙二醇)混合而製備的栓劑；或在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物的栓劑蠟。

用於經口投與的固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑和粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物可與以下各者混合：至少一種惰性、醫藥學上可接受的賦形劑或載劑，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣；以及/或a)填充劑或擴充劑，如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；b)粘合劑，如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)保溼劑，如甘油；d)崩解劑，如瓊脂-瓊脂，碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉；e)阻溶劑，如石蠟；f)吸收促進劑，如季銨化合物；g)溼潤劑，如十六醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，如高嶺土和膨潤土；以及i)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉和其混合物。在膠囊、錠劑和丸劑的情況下，劑型還可包含緩衝劑。

類似類型的固體組合物還可用作使用如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇和其類似物的賦形劑的軟和硬填充明膠膠囊中的填充劑。可用包衣和殼層來製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑和粒劑的固體劑型，所述包衣和殼層如腸溶衣和醫藥調配技術中熟知的其它包衣。其可任選地含有乳濁劑，且還可具有僅在或優先在腸道的某一部分中釋放或任選地以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物質和蠟。類似類型的固體組合物還可用作使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇和其類似物的賦形劑的軟和硬填充明膠膠囊中的填充劑。

活性化合物還可與一或多種如上文所指出的賦形劑一起呈微囊封形式。可用包衣和殼層來製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑和粒劑的固體劑型，所述包衣和殼層如腸溶衣、釋放控制包衣和醫藥調配技術中熟知的其它包衣。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(如蔗糖、乳糖或澱粉)混雜。如正常實務，此類劑型還可包含除惰性稀釋劑之外的額外物質，例如制錠潤滑劑和其它制錠助劑，如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、錠劑和丸劑的情況下，劑型還可包含緩衝劑。其可任選地含有乳濁劑，且還可具有僅在或優先在腸道的某一部分中釋放或任選地以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物質和蠟。

用於局部或經皮投與本發明化合物的劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。在無菌條件下，將活性組分與醫藥學上可接受的載劑和任何所需的防腐劑或緩衝劑按要求混雜。眼科調配物、滴耳劑和滴眼劑還涵蓋於本發明的範圍內。另外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其具有向身體提供控制遞送化合物的附加優點。此類劑型可通過在適當介質中溶解或分配化合物來製得。還可使用吸收增進劑來增加化合物通過皮膚的通量。速率可通過提供速率控制膜或通過將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。

根據一個實施例，本發明涉及抑制生物樣品中的蛋白質激酶活性的方法，其包含使所述生物樣品與本發明化合物或包含所述化合物的組合物接觸的步驟。

根據另一實施例，本發明涉及抑制TYK2或其突變體在生物樣品中的活性的方法，其包含使所述生物樣品與本發明化合物或包含所述化合物的組合物接觸的步驟。在某些實施例中，本發明涉及不可逆地抑制TYK2或其突變體在生物樣品中的活性的方法，其包含使所述生物樣品與本發明化合物或包含所述化合物的組合物接觸的步驟。

在另一實施例中，本發明提供相比於JAK1、JAK2和JAK3中的一或多者，選擇性地抑制TYK2的方法。在一些實施例中，本發明化合物具有相比於JAK1/2/3大於2倍的選擇性。在一些實施例中，本發明化合物具有相比於JAK1/2/3大於5倍的選擇性。在一些實施例中，本發明化合物具有相比於JAK1/2/3大於10倍的選擇性。在一些實施例中，本發明化合物具有相比於JAK1/2/3大於50倍的選擇性。在一些實施例中，本發明化合物具有相比於JAK1/2/3大於100倍的選擇性。

如本文所使用的術語「生物樣品」包括(但不限於)細胞培養物或其提取物；獲自哺乳動物的活組織檢查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其它體液或其提取物。

抑制生物樣品中的TYK2(或其突變體)活性適用於所屬領域的技術人員已知的多種目的。此類目的的實例包括(但不限於)輸血、器官移植、生物標本儲存和生物分析。

本發明的另一實施例涉及抑制患者體內的蛋白質激酶活性的方法，其包含向所述患者投與本發明化合物或包含所述化合物的組合物的步驟。

根據另一實施例，本發明涉及抑制TYK2或其突變體在患者體內的活性的方法，其包含向所述患者投與本發明化合物或包含所述化合物的組合物的步驟。根據某些實施例，本發明涉及可逆地或不可逆地抑制TYK2或其突變體中的一或多者在患者體內的活性的方法，其包含向所述患者投與本發明化合物或包含所述化合物的組合物的步驟。在其它實施例中，本發明提供用於治療有需要的患者TYK2或其突變體介導的病症的方法，其包含向所述患者投與根據本發明的化合物或其醫藥學上可接受的組合物的步驟。此類病症在本文中詳細描述。

取決於待治療的特定病況或疾病，通常經投與以治療所述病況的額外治療劑還可存在於本發明組合物中。如本文所使用，通常經投與以治療特定疾病或病況的額外治療劑被稱為「適於所治療的疾病或病況」。

本發明的化合物還可與其它治療性化合物組合使用以處於有利地位。在一些實施例中，另一治療性化合物為抗增生化合物。此類抗增生化合物包括(但不限於)芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷化化合物；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；誘發細胞分化過程的化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶的活性的化合物；高那瑞林性腺釋素促效劑；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物的抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液科惡性病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制劑，如來自保形(Conforma)療法的17-AAG(17-烯丙基氨基格爾德黴素(allylaminogeldanamycin)，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺驅動類紡錘體蛋白抑制劑，如來自葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)的SB715992或SB743921，或來自康百託(CombinatoRx)的潘他米丁(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制劑，如來自艾瑞生物製藥(Array BioPharma)的ARRY142886、來自阿斯利康(AstraZeneca)的AZD6244、來自輝瑞(Pfizer)的PD181461和甲醯四氫葉酸。如本文所使用的術語「芳香酶抑制劑」涉及抑制雌激素產生，例如底物雄烯二酮和睪酮分別轉化為雌酮和雌二醇的化合物。所述術語包括(但不限於)類固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)；以及尤其非類固醇，尤其胺魯米特(aminoglutethimide)、羅谷亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睪內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏羅唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和來曲唑(letrozole)。依西美坦以商標名AromasinTM銷售。福美司坦以商標名LentaronTM銷售。法屈唑以商標名AfemaTM銷售。阿那曲唑以商標名ArimidexTM銷售。來曲唑以商標名FemaraTM或FemarTM銷售。胺魯米特以商標名OrimetenTM銷售。包含芳香酶抑制劑的化學治療劑的本發明的組合尤其適用於治療激素受體陽性腫瘤，如乳房腫瘤。

如本文所使用的術語「抗雌激素」涉及在雌激素受體水平上拮抗雌激素效應的化合物。所述術語包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)和鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬以商標名NolvadexTM銷售。鹽酸雷洛昔芬以商標名EvistaTM銷售。氟維司群可以商標名FaslodexTM投與。包含抗雌激素的化學治療劑的本發明的組合尤其適用於治療雌激素受體陽性腫瘤，如乳房腫瘤。

如本文所使用的術語「抗雄激素」涉及任何能夠抑制雄激素的生物效應的物質且包括(但不限於)比卡魯胺(bicalutamide)(CasodexTM)。如本文所使用的術語「性腺釋素促效劑」包括(但不限於)阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商標名ZoladexTM投與。

如本文所使用的術語「拓撲異構酶I抑制劑」包括(但不限於)拓撲替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecian)和其類似物、9-硝基喜樹鹼和大分子喜樹鹼共軛物PNU-166148。伊立替康可例如以其銷售形式，例如以商標CamptosarTM投與。拓樸替康以商標名HycamptinTM銷售。

如本文所使用的術語「拓撲異構酶II抑制劑」包括(但不限於)蒽環黴素，如小紅莓(包括脂質調配物，如CaelyxTM)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、埃達黴素(idarubicin)和奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌米託蒽醌(anthraquinones mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)和鬼臼毒素依託泊苷(etoposide)和替尼泊甙(teniposide)。依託泊苷以商標名EtopophosTM銷售。替尼泊甙以商標名VM 26-Bristol銷售。小紅莓以商標名AcriblastinTM或AdriamycinTM銷售。表柔比星以商標名FarmorubicinTM銷售。埃達黴素以商標名ZavedosTM銷售。米託蒽醌以商標名Novantron銷售。

術語「微管活性劑」涉及微管穩定化、微管去穩定化化合物和微管聚合抑制劑，其包括(但不限於)紫杉烷，如太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇；長春花生物鹼，如長春鹼或硫酸長春鹼、長春新鹼或硫酸長春新鹼和長春瑞賓(vinorelbine)；迪斯德莫來(discodermolide)；秋水仙鹼(cochicine)和埃博黴素(epothilone)和其衍生物。太平洋紫杉醇以商標名TaxolTM銷售。多烯紫杉醇以商標名TaxotereTM銷售。硫酸長春鹼以商標名Vinblastin R.PTM銷售。硫酸長春新鹼以商標名FarmistinTM銷售。

如本文所使用的術語「烷化劑」包括(但不限於)環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。環磷醯胺以商標名CyclostinTM銷售。異環磷醯胺以商標名HoloxanTM銷售。

術語「組蛋白脫乙醯基酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」涉及抑制組蛋白脫乙醯基酶且具有抗增生活性的化合物。此包括(但不限於)辛二醯苯胺氧肟酸(SAHA)。

術語「抗贅生性抗代謝物」包括(但不限於)5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(如5-氮雜胞苷(5-azacytidine)和地西他濱(decitabine))、氨甲喋呤(methotrexate)和依達曲沙(edatrexate)和葉酸拮抗劑(如培美曲唑(pemetrexed))。卡培他濱以商標名XelodaTM銷售。吉西他濱以商標名GemzarTM銷售。

如本文所使用的術語「鉑化合物」包括(但不限於)卡鉑(carboplatin)、順鉑(cis-platin)、順鉑(cisplatinum)和奧賽力鉑(oxaliplatin)。卡鉑可例如以其銷售形式，例如以商標CarboplatTM投與。奧賽力鉑可例如以其銷售形式，例如以商標EloxatinTM投與。

如本文所使用的術語「靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性或蛋白質或脂質磷酸酶活性的化合物或其它抗血管生成化合物」包括(但不限於)蛋白質酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇氨酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生長因子-受體(PDGFR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其抑制PDGF受體的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊馬替尼(imatinib)、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制纖維母細胞生長因子-受體(FGFR)活性的化合物；c)靶向、降低或抑制似胰島素生長因子受體I(IGF-IR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其抑制IGF-I受體的激酶活性的化合物或靶向IGF-I受體或其生長因子的細胞外域的抗體；d)靶向、降低或抑制Trk受體酪氨酸激酶家族的活性的化合物或肝配蛋白(ephrin)B4抑制劑；e)靶向、降低或抑制AxI受體酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受體酪氨酸激酶活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪氨酸激酶活性的化合物，如伊馬替尼；h)靶向、降低或抑制C-kit受體酪氨酸激酶(其為PDGFR家族的一部分)活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶家族的活性的化合物，尤其抑制c-Kit受體的化合物，如伊馬替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成員、其基因融合產物(例如BCR-Abl激酶)和突變體的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Abl家庭成員和其基因融合產物的活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊馬替尼或尼羅替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；來自ParkeDavis的PD173955；或達沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶的蛋白質激酶C(PKC)和Raf家族成員；MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、BTK和TEC家族成員和/或周期素依賴性激酶(CDK)家族成員的活性的化合物，包括星形孢菌素(staurosporine)衍生物，如米哚妥林(midostaurin)；其它化合物的實例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚蟲素(Bryostatin)1、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220和RO 320432；GO 6976；艾西斯(lsis)3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制劑)或AT7519(CDK抑制劑)；k)靶向、降低或抑制蛋白質-酪氨酸激酶抑制劑的活性的化合物，如靶向、降低或抑制蛋白質-酪氨酸激酶抑制劑的活性的化合物，包括甲磺酸伊馬替尼(GleevecTM)或泰福斯汀(tyrphostin)，如泰福斯汀A23/RG-50810；AG 99；泰福斯汀AG 213；泰福斯汀AG 1748；泰福斯汀AG 490；泰福斯汀B44；泰福斯汀B44(+)對映異構體；泰福斯汀AG 555；AG 494；泰福斯汀AG 556、AG957和阿達斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410，阿達斯汀)；l)靶向、降低或抑制受體酪氨酸激酶(呈均二聚體或雜二聚體形式的EGFR1ErbB2、ErbB3、ErbB4)和其突變體的表皮生長因子家族的活性的化合物，如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族的活性的化合物，尤其為抑制EGF受體酪氨酸激酶家族成員(如EGF受體、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或與EGF或EGF相關配位體結合的化合物、蛋白質或抗體；CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠單抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、西妥昔單抗(cetuximab)(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、特羅凱(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3；以及7H-吡咯並-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受體活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其抑制c-Met受體的激酶活性的化合物或靶向c-Met的細胞外域或與HGF結合的抗體；n)靶向、降低或抑制一或多種JAK家庭成員(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或pan-JAK)的激酶活性的化合物，包括(但不限於)PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫羅替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、託法替尼和蘆可替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)的激酶活性的化合物，包括(但不限於)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765和艾德昔布(idelalisib)；以及q)靶向、降低或抑制刺蝟蛋白質(Hh)或平滑受體(SMO)路徑的信號傳導作用的化合物，包括(但不限於)環巴胺(cyclopamine)、維莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)和IPI-926(薩瑞德吉(saridegib))。

如本文所使用的術語「PI3K抑制劑」包括(但不限於)對磷脂醯環己六醇-3-激酶家族中的一或多種酶具有抑制活性的化合物，所述酶包括(但不限於)PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。適用於本發明的PI3K抑制劑的實例包括(但不限於)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布、XL-147、XL-765和艾德昔布。

如本文所使用的術語「BTK抑制劑」包括(但不限於)對布魯頓氏酪氨酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase)(BTK)具有抑制活性的化合物，包括(但不限於)AVL-292和依魯替尼(ibrutinib)。

如本文所使用的術語「SYK抑制劑」包括(但不限於)對脾酪氨酸激酶(SYK)具有抑制活性的化合物，包括(但不限於)PRT-062070、R-343、R-333、艾塞萊爾(Excellair)、PRT-062607和福他替尼(fostamatinib)。

如本文所使用的術語「Bcl-2抑制劑」包括(但不限於)對B細胞淋巴瘤2蛋白質(Bcl-2)具有抑制活性的化合物，包括(但不限於)ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿樸棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)的pan-Bcl-2抑制劑、薑黃素(和其類似物)、雙Bcl-2/Bcl-xL抑制劑(無限制藥公司(Infinity Pharmaceuticals)/諾華製藥公司(Novartis Pharmaceuticals))、根納三思(Genasense)(G3139)、HA14-1(和其類似物；參見WO2008118802)、納維克拉(navitoclax)(和其類似物，參見US7390799)、NH-1(瀋陽藥科大學(Shenayng Pharmaceutical University))、奧巴拉西(obatoclax)(和其類似物，參見WO2004106328)、S-001(葛羅瑞亞製藥公司(Gloria Pharmaceuticals))、TW系列化合物(密西根大學(Univ.of Michigan))和凡託克拉(venetoclax)。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為小分子治療劑。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為肽模擬物。

BTK抑制化合物和可通過此類化合物與本發明化合物的組合治療的病況的其它實例可見於WO2008039218和WO2011090760中，其全部內容以引用的方式併入本文中。

SYK抑制化合物和可通過此類化合物與本發明化合物的組合治療的病況的其它實例可見於WO2003063794、WO2005007623和WO2006078846中，其全部內容以引用的方式併入本文中。

PI3K抑制化合物和可通過此類化合物與本發明化合物的組合治療的病況的其它實例可見於WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554和WO2007044729中，其全部內容以引用的方式併入本文中。

JAK抑制化合物和可通過此類化合物與本發明化合物的組合治療的病況的其它實例可見於WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246和WO2007070514中，其全部內容以引用的方式併入本文中。

其它抗血管生成化合物包括具有另一活性機制(例如與蛋白質或脂質激酶抑制無關)的化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(ThalomidTM)和TNP-470。

適用於與本發明化合物組合使用的蛋白酶體抑制劑的實例包括(但不限於)硼替佐米、二硫龍(disulfiram)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、鹽孢菌素A、卡非唑米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770和MLN9708。

靶向、減小或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性的化合物為例如磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑，如岡田井酸(okadaic acid)或其衍生物。

誘發細胞分化過程的化合物包括(但不限於)視黃酸、α-γ-生育酚或δ-生育酚或α-γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。

如本文所使用的術語環加氧酶抑制劑包括(但不限於)Cox-2抑制劑、經5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸和衍生物，如塞內昔布(CelebrexTM)、羅非昔布(rofecoxib)(VioxxTM)、依託昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯氨基)苯基乙酸、魯米昔布(lumiracoxib)。

如本文所使用，術語「雙膦酸鹽」包括(但不限於)依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)和唑來膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸以商標名DidronelTM銷售。氯膦酸以商標名BonefosTM銷售。替魯膦酸以商標名SkelidTM銷售。帕米膦酸以商標名ArediaTM銷售。阿侖膦酸以商標名FosamaxTM銷售。伊班膦酸以商標名BondranatTM銷售。利塞膦酸以商標名ActonelTM銷售。唑來膦酸以商標名ZometaTM銷售。術語「mTOR抑制劑」涉及抑制哺乳動物的雷帕黴素(rapamycin)標靶(mTOR)且具有抗增生活性的化合物，如西羅莫司(sirolimus)依維莫司(everolimus)(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。

如本文所使用，術語「肝素酶抑制劑」是指靶向、減少或抑制硫酸肝素降解的化合物。所述術語包括(但不限於)PI-88。如本文所使用的術語「生物反應調節劑」是指淋巴激素或幹擾素。

如本文所使用的術語「Ras致癌同功異型物(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制劑」是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物；例如「法呢基轉移酶抑制劑(farnesyl transferase inhibitor)」，如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。如本文所用的術語「端粒酶抑制劑」是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其為抑制端粒酶受體的化合物，如特羅他汀(telomestatin)。

如本文所使用，術語「甲硫氨酸氨基肽酶抑制劑」是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物包括(但不限於)苯胍麥(bengamide)或其衍生物。

如本文所使用的術語「蛋白酶體抑制劑」是指靶向、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物包括(但不限於)硼替佐米(VelcadeTM)和MLN 341。

如本文所使用的術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括(但不限於)膠原蛋白肽模擬和非肽模擬抑制劑、四環素衍生物，例如異羥肟酸酯肽模擬抑制劑抑制劑巴馬司他(batimastat)和其具有經口生物可用性的類似物馬立馬司他(marimastat)(BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。

如本文所使用的術語「用於治療血液科惡性病的化合物」包括(但不限於)FMS樣酪氨酸激酶抑制劑，其為靶向、降低或抑制FMS樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)的活性的化合物；幹擾素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；以及ALK抑制劑，其為靶向、降低或抑制多形性淋巴瘤激酶的化合物；以及Bcl-2抑制劑。

靶向、降低或抑制FMS樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)活性的化合物，尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員的化合物、蛋白質或抗體，如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。

如本文所使用的術語「HSP90抑制劑」包括(但不限於)靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶(ATPase)活性的化合物；經由泛素蛋白酶體路徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其為抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白質或抗體，如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG)(一種格爾德黴素衍生物)；其它格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素(radicicol)；以及HDAC抑制劑。

如本文所使用的術語「抗增生性抗體」包括(但不限於)曲妥珠單抗(HerceptinTM)、曲妥珠單抗-DM1、艾必妥(erbitux)、貝伐單抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔單抗PRO64553(抗-CD40)和2C4抗體。抗體意指完整單克隆抗體、多克隆抗體、由至少2種完整抗體形成的多特異性抗體和抗體片段(只要展現所需生物活性即可)。

為治療急性骨髓白血病(AML)，本發明化合物可與標準白血病療法組合，尤其與用於治療AML的療法組合使用。特定來說，本發明化合物可與例如法呢基轉移酶抑制劑和/或其它可用於治療AML的藥物(如道諾黴素、阿德力黴素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊甙、米託蒽醌、埃達黴素、卡鉑和PKC412)組合投與。在一些實施例中，本發明提供用於治療與ITD和/或D835Y突變相關的AML的方法，其包含將本發明化合物與一或多種FLT3抑制劑一起投與。在一些實施例中，FLT3抑制劑選自喹雜替尼(quizartinib)(AC220)、星形孢菌素衍生物(例如米哚妥林或來他替尼(lestaurtinib))、索拉非尼(sorafenib)、坦度替尼(tandutinib)、LY-2401401、LS-104、EB-10、法米替尼(famitinib)、NOV-110302、NMS-P948、AST-487、G-749、SB-1317、S-209、SC-110219、AKN-028、非達替尼(fedratinib)、陶扎色替(tozasertib)和舒尼替尼(sunitinib)。在一些實施例中，FLT3抑制劑選自喹雜替尼、米哚妥林、來他替尼、索拉非尼和舒尼替尼。

其它抗白血病化合物包括例如Ara-C，嘧啶類似物，其為脫氧胞苷的2'-α-羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。還包括次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)和磷酸氟達拉濱的嘌呤類似物。靶向、降低或抑制如丁酸鈉和辛二醯苯胺氧肟酸(SAHA)的組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑活性的化合物抑制被稱為組蛋白脫乙醯基酶的酶的活性。特定的HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228(以前的FR901228)、曲古黴素A(Trichostatin A)和US 6,552,065中公開的化合物，包括(但不限於)N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受的鹽，和N-羥基-3-[4-[(2-羥乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受的鹽，尤其乳酸鹽。如本文所使用的生長抑素(somatostatin)受體拮抗劑是指靶向、處理或抑制生長抑素受體的化合物，如奧曲肽(octreotide)和SOM230。腫瘤細胞損傷途徑是指如電離輻射的途徑。上文和下文中所提及的術語「電離輻射」意指以電磁射線(如X射線和γ射線)或粒子(如α粒子和β粒子)形式發生的電離輻射。電離輻射提供於(但不限於)輻射療法中且在所屬領域中已知。參見腫瘤學原則與實踐(Principles and Practice of Oncology),德維塔(Devita)等人編,第4版,第1卷,第248-275頁(1993)中的赫爾曼(Hellman),輻射療法的原則(Principles of Radiation Therapy),癌症(Cancer)。

還包括EDG粘合劑和核糖核苷酸還原酶抑制劑。如本文所使用的術語「EDG粘合劑」是指調節淋巴細胞再循環的一類免疫抑制劑，如FTY720。術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」包括(但不限於)嘧啶或嘌呤核苷類似物，其包括(但不限於)氟達拉賓和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱(cladribine)、6-巰基嘌呤(尤其與ara-C組合抗ALL)和/或噴司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其為羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物。

還尤其包括VEGF的那些化合物、蛋白質或單克隆抗體，如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其醫藥學上可接受的鹽；1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪丁二酸鹽；AngiostatinTM；EndostatinTM；鄰氨基苯甲酸醯胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，如rhuMAb和RHUFab；VEGF適體，如瑪庫剛(Macugon)；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2IgGI抗體、安吉酶(Angiozyme)(RPI 4610)和貝伐單抗(AvastinTM)。

如本文所使用的光動力療法是指使用某些被稱為光敏化合物的化學製品治療或預防癌症的療法。光動力療法的實例包括使用如VisudyneTM和卟吩姆鈉(porfimer sodium)的化合物的治療。

如本文所使用的血管生成抑制性類固醇(angiostatic steroid)是指阻斷或抑制血管生成的化合物，如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫皮質酮、11-α-表氫化皮質醇(11-α-epihydrocotisol)、脫氧皮醇(cortexolone)、17α-羥基孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、皮質固酮(corticosterone)、脫氧皮質酮(desoxycorticosterone)、睪酮、雌酮和地塞米松。

含有皮質類固醇的植入物是指如氟新龍(fluocinolone)和地塞米松的化合物。

其它化學治療化合物包括(但不限於)植物鹼、激素化合物和拮抗劑；生物反應調節劑，優選為淋巴因子或幹擾素；反義寡聚核苷酸或寡聚核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混雜化合物或具有其它或未知作用機制的化合物。

本發明化合物還適用作共同治療化合物用於與如消炎藥物、支氣管擴張藥物或抗組胺藥物的其它藥物組合，尤其用於治療如上文所提及的那些阻塞性或發炎性氣管疾病，例如作為此類藥物的治療活性增強劑或作為減少此類藥物的所需劑量或潛在副作用的方法。本發明化合物可與其它藥物以固定醫藥組合物形式混合或其可單獨在其它藥物之前、同時或之後投與。因此，本發明包括如上文描述的本發明化合物與消炎藥物、支氣管擴張藥物、抗組胺藥物或止咳藥物的組合，本發明的所述化合物和所述藥物的醫藥組成相同或不同。

適合的消炎藥包括類固醇，尤其糖皮質類固醇，如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非類固醇糖皮質激素受體促效劑；LTB4拮抗劑，如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗劑，如孟魯司特(montelukast)和扎魯司特(zafirlukast)；PDE4抑制劑，如西洛司特(cilomilast)(葛蘭素史克)、羅氟司特(Roflumilast)(百克頓(Byk Gulden))、V-11294A(納普(Napp))、BAY19-8004(拜耳(Bayer))、SCH-351591(先靈-葆雅(Schering-Plough))、阿羅茶鹼(Arofylline)(艾美羅醫用藥物公司(Almirall Prodesfarma))、PD189659/PD168787(帕克戴維(Parke-Davis))、AWD-12-281(愛斯達製藥公司(Asta Medica))、CDC-801(新基(Celgene))、SeICID(TM)CC-10004(新基)、VM554/UM565(弗納利斯(Vernalis))、T-440(塔納貝(Tanabe))、KW-4490(協和發酵工業(Kyowa Hakko Kogyo))；A2a促效劑；A2b拮抗劑；以及β-2腎上腺素受體促效劑，如沙丁胺醇(羥甲叔丁腎上腺素)、間羥異丙腎上腺素、特布他林、沙美特羅、非諾特羅(fenoterol)、丙卡特羅(procaterol)和尤其福莫特羅和其醫藥學上可接受的鹽。適合的支氣管擴張藥物包括抗膽鹼能或抗毒蕈鹼化合物，尤其異丙託溴銨、氧託溴銨、噻託銨鹽和CHF 4226(凱西(Chiesi))和格隆溴銨(glycopyrrolate)。

適合的抗組胺藥物包括鹽酸西替利嗪(cetirizine)、乙醯胺苯酚、反丁烯二酸氯馬斯汀(clemastine)、普魯米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)和鹽酸菲索芬那定(fexofenadine)、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)和特非拉丁(tefenadine)。

本發明化合物與消炎藥物的其它適用組合為與趨化因子受體的拮抗劑，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其CCR-5拮抗劑，如先靈-葆雅拮抗劑(Schering-Plough antagonist)SC-351125、SCH-55700和SCH-D，和武田拮抗劑(Takeda antagonist)，如N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯並-環庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氫-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化銨(TAK-770)的那些組合。

以編碼序號、類屬或商標名識別的活性化合物的結構可從正版標準概要「摩克索引(The Merck Index)」或從資料庫，例如專利國際組織(Patents International)(例如IMS世界公開案(IMS World Publications))獲得。

本發明化合物還可與已知治療方法(例如投與激素或輻射)組合使用。在某些實施例中，所提供的化合物用作放射增敏劑，尤其用於治療對於放射線療法展現不佳敏感性的腫瘤。

本發明化合物可單獨或與一或多種其它治療化合物組合投與，可能的組合療法採用固定組合形式或交錯或彼此獨立地提供本發明化合物和一或多種其它治療化合物的投與，或組合投與固定組合和一或多種其它治療化合物。可此外或另外投與本發明化合物，尤其與化學療法、放射線療法、免疫療法、光電療法、手術幹預或這些的組合組合以用於腫瘤治療。如上文所描述，如其它治療策略的情形下的輔助療法一般，長期療法同樣為可能的。其它可能的治療為在腫瘤消退後維持患者狀況的療法或甚至化學預防療法(例如對處於風險中的患者)。

那些額外藥劑可與含本發明化合物的組合物分開投與，作為多次給藥方案的一部分。或者，那些藥劑可為單一劑型的一部分，在單一組合物中與本發明化合物一起混合。如果作為多次給藥方案的一部分投與，那麼兩種活性劑可同時、依次或彼此間隔一定時間段(通常彼此間隔在5小時以內)提供。

如本文所使用，術語「組合(combination/combined)」和相關術語是指同時或依次投與根據本發明的治療劑。舉例來說，本發明化合物可與另一治療劑以個別單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。因此，本發明提供一種包含本發明化合物、額外治療劑和醫藥學上可接受的載劑、佐劑或媒劑的單一單位劑型。

可與載劑物質組合產生單一劑型的本發明化合物和額外治療劑(在包含如上文所描述的額外治療劑的那些組合物中)的量將取決於所治療的宿主和特定投與模式而變化。優選地，應調配本發明組合物以使得可投與0.01毫克/千克體重/天到100毫克/千克體重/天之間的劑量的本發明化合物。

在包含額外治療劑的那些組合物中，所述額外治療劑和本發明化合物可協同作用。因此，此類組合物中額外治療劑的量將小於僅利用所述治療劑的單一療法中所需的量。在此類組合物中