二苯並[b,f][1,4]氧雜氮雜化合物的製作方法

2023-12-02 06:32:41

專利名稱：二苯並[b,f][1,4]氧雜氮雜化合物的製作方法
技術領域：
本發明大體上涉及二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

化合物，更具體地涉及11-(哌嗪-1-基)苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

化合物。

背景技術：
血清素(serotonin)或5-羥色胺(5-HT)在哺乳動物身體機能中起著重要作用。在中樞神經系統中，5-HT是重要的神經遞質和神經調質，在不同的行為和應答如睡眠、進食、運動(locomotion)、感知疼痛(perceiving pain)、學習和記憶、性行為、控制體溫和血壓中涉及所述5-HT。在脊柱中，血清素在傳入性外周傷害性感受器(afferent peripheral nociceptor)的控制系統中起著重要作用(Moulignier，Rev.Neurol.1503-15，(1994))。在心血管系統、血液系統和胃腸系統中的外周功能也已歸結於5-HT。已發現5-HT介導多種收縮、分泌和電生理作用，包括血管平滑肌收縮和非血管平滑肌收縮及血小板聚集(Fuller，Biology of Serotonergic Transmission，1982；Boullin，SerotoninIn Mental Abnormalities 1316(1978)；Barchas，et al.，Serotonin andBehavior，(1973))。5-HT2A受體亞型(也稱為亞類)在人腦中廣泛而離散地表達，包括假設在高等認知和情感功能(higher cognitive and affective functions)的調節中所涉及的許多皮層區域、邊緣(limbic)區域和前腦區域。
血清素受體是作為細胞通訊的轉導器(transducer)而發揮作用的跨膜蛋白的大型人基因家族中的成員。它們存在於各種細胞類型(包括神經元和血小板)的表面，其中一旦它們被其內源性配體血清素或其外源性給予的藥物活化，它們就改變其構象結構，並隨後與細胞信號傳導的下遊介質相互作用。這些受體中的多種，包括5-HT2A亞類，是G蛋白偶聯受體(GPCRs)，其通過活化鳥嘌呤核苷酸結合蛋白(G-蛋白)而傳導信號，這導致第二信使分子如環腺苷酸、磷酸肌醇和二醯甘油的產生或抑制。然後這些第二信使介導多種細胞內酶(包括激酶和離子通道)的功能，這最終影響細胞的興奮性和功能。
通常，已假定這些受體以靜止狀態(quiescent state)存在，除非通過與激動劑(使受體活化的藥物)結合來活化。目前認識到的是，許多(或大多數)GPCR單胺受體，包括血清素受體，可在沒有其內源性激動劑的情況下以部分活化的狀態存在。這種增加的基礎活性(組成性活性(constitutiveactivity))可被稱為逆激動劑(inverse agonist)的化合物所抑制。激動劑和逆激動劑兩者在受體處都具有內在的活性，即它們可分別使這些分子活化或鈍化。相反地，經典拮抗劑或中性拮抗劑(neutral antagonist)與激動劑和逆激動劑就到達受體而進行競爭，但經典拮抗劑或中性拮抗劑不具有對升高的基礎或組成性受體應答進行抑制的內在能力。
已經鑑定了至少15種遺傳學不同的5-HT受體亞型，並將它們指定到七個家族(5-HT1-7)之一中。每種亞型都顯示出獨特的分布、對各種配體的優先選擇和功能上的相關性。
血清素可以是各種類型病理學病症中的重要組分，這些病理學病症如精神障礙(抑鬱症、攻擊性(aggressiveness)、驚恐發作(panic attack)、強迫症(obsessive compulsive disorder)、精神病、精神分裂症(schizophrenia)、自殺傾向)、神經變性疾病(阿爾茨海默型痴呆(Alzheimer-type dementia)、帕金森症候群(Parkinsonism)、亨廷頓舞蹈症(Huntington’s chorea))、食慾缺乏(anorexia)、食慾過盛(bulimia)、與酒精中毒相關的病症(disorder associatedwith alcoholism)、腦血管意外(cerebral vascular accident)和偏頭痛(Meltzer，Neuropsychopharmacology，21106S-115S(1999)；Barnes&Sharp，Neuropharmacology，381083-1152(1999)；Glennon，Neurosci.BiobehavioralRev.，1435(1990))。最近的證據有力地表明在以下醫學病症的病因學中涉及5-HT2受體亞型如高血壓、血栓形成、偏頭痛、血管痙攣(vasospasm)、缺血、抑鬱症、焦慮症、精神病、精神分裂症、睡眠障礙(sleep disorder)和食慾障礙(appetite disorder)。
精神分裂症是特別具有破壞性的神經精神病障礙(neuropsychiatricdisorder)，其影響約1％的人口。已經估計的是，用於診斷和治療受這種疾病影響的個體以及他們所喪失的社會生產力的總財政費用超過美國國民生產總值(GNP)的2％。當前的治療主要涉及用稱為抗精神病藥的一類藥物進行藥物治療。抗精神病藥對於改善陽性症狀(如幻覺和妄想)是有效的，然而它們往往不能改善陰性症狀(如社交和感情退縮(social and emotionalwithdrawal)、情感淡漠和言語貧乏(poverty of speech))。
目前，開具九種主要類別的抗精神病藥的處方以治療精神病症狀。然而，這些化合物的使用受其副作用分布的限制。幾乎所有「典型的」或較老代的化合物都對人運動功能具有顯著的不良反應。這些「錐體外」副作用(這樣稱呼是因為它們作用於調節性人運動系統(modulatory human motor system))既可以是急性的(如張力障礙反應(一種可能威脅生命但罕見的神經阻滯性惡性症候群(neuroleptic malignant syndrome)))，也可以是慢性的(如靜坐不能(akathisias)、震顫(tremor)和遲發性運動障礙(tardive dyskinesia))。因此，在藥物開發方面的努力已集中於不具有這些不良反應的較新的「非典型」藥物。
已顯示抗精神病藥與很多種中樞單胺能神經遞質受體相互作用，這些中樞單胺能神經遞質受體包括多巴胺能受體、5-羥色胺能受體、腎上腺素能受體、毒蕈鹼受體和組胺能受體。這些藥物的治療作用和不良反應可能通過不同的受體亞型和抗精神病藥激動或拮抗各種受體亞型的程度來介導。這些受體亞型之間的高度遺傳學和藥理學同源性已經妨礙了下述藥物化合物(上文和本申請其它地方提及的抗精神病藥和其它適應症)的開發，所述藥物化合物在沒有不期望的副作用或具有可接受降低的不期望副作用的情況下具有期望的藥理學分布。


發明內容
本發明一個方面提供了具有式I所繪結構的化合物及其藥用鹽
其中 R1和R2獨立為-Cl、-F、-Br、-I或-H； R3為-R(當在R3處為這種單一情況時不任選被取代)、-(C0-C6烴基)C(O)ORe、-(C0-C6烴基)C(O)NRa2、-(C0-C6烴基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烴基)C(O)NR192、-(C0-C6烴基)C(O)NR20、-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)-O-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)-OR、-(C0-C6烴基)C(O)Rk或-(C0-C6烴基)-NRaR19； R4為-H或-R； R5、R6和R7各自獨立為-R、-(C0-C6烴基)-OR、-(C0-C6烴基)-NRaR19、-NO2、-滷素、-CN、-OH、-OOCR、-(C0-C6烴基)COORe、-(C0-C6烴基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)-O-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)Het、-(C0-C6烴基)-O-(C0-C6烴基)Het、-(C0-C6烴基)Hca、-(C0-C6烴基)-O-(C0-C6烴基)Hca、-(C0-C6烴基)Cak、-(C0-C6烴基)-O-(C0-C6烴基)Cak、-(C0-C6烴基)C(O)Hca、-(C0-C6烴基)C(O)Ar、-(C0-C6烴基)C(O)Het或-(C0-C6烴基)C(O)Cak； w為0、1、2或3； x為0、1、2或3；以及 y為0、1、2或3，其中 Re各自獨立為-H、-R、-(C1-C6烴基)C(O)Hca、-(C1-C6烴基)C(O)Cak、-(C1-C6烴基)C(O)Het、-(C1-C6烴基)C(O)Ar、-(C1-C6烴基)C(O)O-Hca、-(C1-C6烴基)C(O)O-Cak、-(C1-C6烴基)C(O)O-Het、-(C1-C6烴基)C(O)O-Ar、-(C0-C6烴基)Hca、-(C0-C6烴基)Het、-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)Cak、-(C1-C6烴基)C(O)OR、-(C1-C6烴基)C(O)NR192、-(C0-C6烴基)-OR或-(C0-C6烴基)-OH； Ra各自獨立為-H、-R、-(C1-C6烴基)-OR、-(C1-C6烴基)-OH、-(C0-C6烴基)C(O)OR、-(C1-C6烴基)-NR192、-(C0-C6烴基)Hca、-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)Het或-(C0-C6烴基)Cak； Rk各自獨立為-H、-R、-(C1-C6烴基)C(O)Hca、-(C1-C6烴基)C(O)Cak、-(C1-C6烴基)C(O)Het、-(C1-C6烴基)C(O)Ar、-(C1-C6烴基)Hca、-(C0-C6烴基)Het、-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)Cak、-(C1-C6烴基)C(O)OR或-(C1-C6烴基)C(O)NR192； Cak各自為環烷基或環烯基，所述環烷基或環烯基任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代-R、-(C0-C6烴基)C(O)OR、＝O、-OH、-CN、-(C0-C6烴基)OR、-OCH2CH2-O-、-OCH2-O-、-SO2-R、-SO2-(C1-C6滷代烷基)、-(C0-C6烴基)C(O)NR192、-(C0-C6烴基)Het、-SO2(C0-C6烴基)-Hca、-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)Het、-(C0-C6烴基)Hca、-(C0-C6烴基)C(O)R、-SO2(C0-C6烴基)Ar、-SO2(C0-C6烴基)Het和-SO2(C0-C6烴基)環烴基； Ar各自為芳基，所述芳基任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代-R、-OR、-(C0-C6烴基)NR192、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-(C0-C6烴基)OH、-(C0-C6烴基)C(O)OR、-(C0-C6烴基)C(O)OH、-(C1-C6滷代烷基)、-O(C1-C6滷代烷基)、雜環烴基-(C0-C6烷基)-、-SO2R、雜環烴基-C(O)-(C0-C6烴基)-、環烴基-C(O)-(C0-C6烴基)-、雜芳基-C(O)-(C0-C6烷基)-、芳基-C(O)-(C0-C6烴基)-、雜環烴基-O-C(O)-(C0-C6烷基)-、環烴基-O-C(O)-(C0-C6烴基)-、雜芳基-O-C(O)-(C0-C6烷基)-、芳基-O-C(O)-(C0-C6烴基)-、雜環烷基-(C0-C6烴基)-、雜芳基-(C0-C6烴基)-、芳基-(C0-C6烴基)-和環烴基-(C0-C6烴基)-； Het各自為雜芳基，所述雜芳基任選被1、2或3個獨立選自以下的基團取代-R、-OR、-(C0-C6烴基)NR192、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-(C0-C6烴基)OH、-(C0-C6烴基)CO2R、-(C0-C6烴基)C(O)OH、-(C1-C6滷代烷基)、-O(C1-C6滷代烷基)、雜環烴基-(C0-C6烷基)-、-SO2R、雜環烴基-C(O)-(C0-C6烴基)-、環烴基-C(O)-(C0-C6烴基)-、雜芳基-C(O)-(C0-C6烴基)-、芳基-C(O)-(C0-C6烴基)-、雜環烴基-O-C(O)-(C0-C6烴基)-、環烴基-O-C(O)-(C0-C6烴基)-、雜芳基-O-C(O)-(C0-C6烴基)-、芳基-O-C(O)-(C0-C6烴基)-、雜環烷基-(C0-C6烴基)-、雜芳基-(C0-C6烴基)-、芳基-(C0-C6烴基)-和環烴基-(C0-C6烴基)-； Hca各自為雜環烴基，所述雜環烴基任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代-R、-(C1-C6滷代烷基)、-O(C1-C6滷代烷基)、-(C0-C6烴基)-C(O)OR、-(C0-C6烴基)-C(O)R、＝O、-OH、-CN、-(C0-C6烴基)OR、-OCH2CH2-O-、-OCH2O-、-SO2R、-SO2-(C1-C6滷代烷基)、-(C0-C6烴基)C(O)NR192、雜環烴基-(C0-C6烴基)-、芳基-(C0-C6烴基)-、雜環烴基-(C0-C6烴基)-、環烴基-(C0-C6烴基)-、雜環烴基-(C0-C6烴基)-SO2-、芳基-(C0-C6烴基)-SO2-、雜芳基-(C0-C6烴基)-SO2-、雜芳基-(C0-C6烷基)-SO2-、環烴基-(C0-C6烴基)-SO2-； R10和R11各自獨立為-H或-R； R19各自獨立選自-H、-OH和-R，其中為(C1-C8烴基)或-(C1-C8滷代烷基)的任何R基團任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代＝O、-(C1-C6烷氧基)、-OH、-滷素和-(C1-C6滷代烷基)，其中-(C1-C6滷代烷基)還可被1至6個滷素、-SO2-(C1-C6烴基)或-C(O)-(C1-C6烴基)取代； R20各自為Hca環或Het環，其中來自-(C0-C6烴基)C(O)NR20的那個N為所述Hca環或Het環中的雜原子，如哌啶、哌嗪等，所述Hca環或Het環任選被1或2個獨立選自以下的取代基取代＝O，-(C1-C6烷氧基)，-OH，或-滷素；-(C1-C6滷代烷基)，-SO2-(C1-C6烴基)，和-C(O)-(C1-C6烴基)； R各自獨立為-(C1-C8烴基)、-(C3-C8環烴基)、-(C3-C12雜環烴基)、-(C1-C8滷代烷基)或-(C3-C8滷代環烴基)，這些基團任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C6羥基烷氧基)、-(C1-C6羥基烷基)、乙醯氧基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-OH、＝O、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烴基)、-NH2、-OC(O)(C0-C6烴基)、-SO2-(C1-C6烴基)和-CO-(C0-C6烴基)；以及 -(C0-C6烴基)、-(C1-C6烴基)和-(C1-C8烴基)各自獨立任選被1、2、3或4個獨立選自以下的取代基取代-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷氧基)、-OH、＝O、-滷素、-C(O)O(C1-C3烷基)和-C(O)(C1-C3烷基)；以及所述-(C0-C6烴基)、-(C1-C6烴基)和-(C1-C8烴基)任選被滷代。
本發明另一個方面涉及具有式I結構的化合物和鹽，其中 R1和R2獨立為-Cl、-F、-Br、-I或-H，條件是R1和R2中的至少一個為-Cl、-F、-Br或-I； R3為-(C0-C6烴基)C(O)ORe、-(C0-C6烴基)C(O)NRa2、-(C0-C6烴基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烴基)C(O)NR192、-(C0-C6烴基)C(O)NR20、-(C0-C6烴基)Ar或-(C0-C6烴基)-O-(C0-C6烴基)Ar； R4為-H或-R； R5、R6和R7各自獨立為-R、-OR、-NRaR19、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-OH、-OOCR、-(C0-C6烷基)C(O)ORe、-(C0-C6烷基)C(O)NRaR19或-(C0-C6烷基)C(O)NRaR19；以及 w、x和y獨立為0、1或2； 其中Re各自獨立為-H或-R，Ra各自獨立為-H或-R，R19各自獨立為-H或-R，Ar各自獨立為任選被1、2或3個選自以下的取代基取代的苯基-R、-OR、-NR2、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-OH、-C(O)OR、-(C1-C6滷代烷基)和-O(C1-C6滷代烷基)，R各自獨立為-(C1-C8烷基)、-(C3-C8環烷基)、-(C3-C12雜環烴基)、-(C1-C8氟代烷基)、-(C3-C8氟代環烴基)、-(C1-C8氯代烷基)或-(C3-C8氯代環烴基)，其中所述-(C1-C8氟代烷基)、-(C3-C8氟代環烴基)、-(C1-C8氯代烷基)或-(C3-C8氯代環烴基)可分別被1至6個氟或氯取代，R各自任選被1、2或3個選自以下的取代基取代-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C8羥基烷基)、乙醯氧基烷基和-C(O)O(C1-C4烷基)。
在進一步期望的實施方案中，R獨立為-(C1-C8烷基)、-(C3-C8環烷基)、-(C3-C12雜環烴基)、-(C1-C8氟代烷基)、-(C3-C8氟代環烴基)、-(C1-C8氯代烷基)或-(C3-C8氯代環烴基)，其中所述-(C1-C8氟代烷基)、-(C3-C8氟代環烴基)、-(C1-C8氯代烷基)或-(C3-C8氯代環烴基)可分別被1至6個氟或氯取代，R各自任選被1、2或3個選自以下的取代基取代-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C8羥基烷基)、乙醯氧基烷基和-C(O)O(C1-C4烷基)，條件是至少一個R為-(C3-C12雜環烴基)。
本發明另一個方面涉及具有式I結構的化合物和鹽，其中 R1和R2獨立為-Cl、-F、-Br、-I或-H，條件是R1和R2中的至少一個是-Cl、-F、-Br或-I； R3為-(C0-C6烴基)C(O)ORe、-(C0-C6烴基)C(O)NRa2、-(C0-C6烴基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烴基)C(O)NR192或-(C0-C6烴基)-C(O)NR20； R4為-H或-R； R5、R6和R7各自獨立為-R、-OR、-NRaR19、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-OH、-OOCR、-(C0-C6烷基)C(O)ORe、-(C0-C6烷基)C(O)NRaR19或-(C0-C6烷基)C(O)NRaR19；以及 w、x和y獨立為0、1或2；獨立為0或1；或獨立為0。
本發明另一個方面涉及具有式I結構的化合物和鹽，其中 R1和R2獨立為-Cl、-F、-Br、-I或-H，條件是R1和R2中的至少一個是-Cl、-F、-Br或-I； R3為-(C0-C6烴基)C(O)ORe； R4為-H或-R； R5、R6和R7各自獨立為-R、-OR、-NRaR19、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-OH、-OOCR、-(C0-C6烷基)C(O)ORe、-(C0-C6烷基)C(O)NRaR19或-(C0-C6烷基)C(O)NRaR19；以及 w、x和y獨立為0、1或2；獨立為0或1；或最優選獨立為0。



圖1.化合物K和化合物Q與氯氮平相比對5-HT2A受體拮抗作用的Schild描點圖。
圖2.化合物K和氯氮平(不同時使用阿撲嗎啡)對阿撲嗎啡誘導的小鼠遊泳中斷的拮抗作用。
圖3.化合物K和氯氮平(同時使用阿撲嗎啡)對阿撲嗎啡誘導的小鼠遊泳中斷的拮抗作用。
圖4.化合物Q(同時使用阿撲嗎啡以及不同時使用阿撲嗎啡)對阿撲嗎啡誘導的小鼠遊泳中斷的拮抗作用。
圖5.在小鼠僵住模型中對化合物K和化合物Q進行僵住評價。
圖6.在小鼠僵住模型中對氯氮平進行僵住評價。
圖7.化合物K和化合物Q恢復NMDA拮抗劑誘導的前脈衝抑制缺陷。
圖8.化合物K不降低大鼠的自發性運動活性(開放域)。

具體實施例方式 定義 本申請使用的術語「烴基(alk)」包括烷基、烯基和炔基，它們具有全碳鏈或全碳環，或包括一個或多個雜原子如N、O或S。術語「Cm-Cn烴基」表示具有m至n個碳原子的烷基、烯基或炔基，條件是烯基或炔基必須具有至少兩個碳原子。例如，「C0-C6烴基」為具有零至六個碳原子的烷基，具有二至六個碳原子的烯基，或具有二至六個碳原子的炔基。優選的烴基為烷基。
本申請使用的術語「烷基」包括具有指定數目碳原子，期望地具有1至約12個碳原子的烷基。術語「Cm-Cn烷基」表示具有m至n個碳原子的烷基。例如，「C0-C6烷基」為具有零至六個碳原子的烷基。當烷基具有零個碳原子(即C0)時，所述基團僅為單一的共價鍵。烷基可以是直鏈的或支鏈的，並且基於上下文而可以是一價基團或二價基團(即亞烷基)。例如，基團「-(C0-C6烷基)-Ar」表示芳基通過單鍵或具有1至6個碳的亞烷基橋來連接。「烷基」的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基等。若未指明碳原子的數目，則對象「烷基」具有1至12個碳。
本申請使用的術語「烯基」包括具有至少2個碳原子，期望地具有2至約12個碳原子的烯基。如同烷基，烯基可以是直鏈的或支鏈的，並且基於上下文而可以是一價基團或二價基團。可存在一個或多個雙鍵，並且它們可處於烯基的內部(如-CH2CH＝CHCH2-)，處於烯基的連接端(如-CH＝CHCH(CH3)2)，或處於烯基的終末端(如-CH2CH2CH2CH＝CH2)。本申請使用的「烯基」也指包括一個或多個雜原子以代替一個或多個碳原子的碳鏈，所述雜原子為例如O、N或S。
本申請使用的術語「炔基」包括具有至少2個碳原子，期望地具有2至約12個碳原子的炔基。如同烷基，炔基可以是直鏈的或支鏈的，並且基於上下文而可以是一價基團或二價基團。可存在一個或多個叄鍵，並且它們可處於炔基的內部(如-CH2C≡CCH2-)，處於炔基的連接端(如-C≡C-CH(CH3)2)，或處於炔基的終末端(如-CH2CH2CH2C≡CH)。本申請使用的「炔基」也指包括一個或多個雜原子以代替一個或多個碳原子的碳鏈，所述雜原子為例如O、N或S。
術語「烷氧基」表示通過氧橋與母體分子部分相連的具有指定數目碳原子的烷基。烷氧基的實例包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基。
術語「滷代烷基」和「滷代烷氧基」是指取代有至少一個滷素原子且任選還取代有至少一個額外滷素原子的烷基和烷氧基，其中滷素各自獨立為F、Cl、Br或I。優選的滷素為F或Cl，而F是尤其優選的。優選的滷代烷基和滷代烷氧基含有例如1-6個碳、1-4個碳或1-2個碳。滷代烷基和滷代烷氧基可以是全滷代的，如-OCF3和-OCF2CF3。本申請使用的「滷代烷基」也指包括一個或多個雜原子以代替一個或多個碳原子的碳鏈，所述雜原子為例如O、N或S。
術語「芳基」表示具有單環的芳族碳環基團(如苯基)，所述單環任選與其它芳族烴環或非芳族烴環稠合或以其它方式相連。「芳基」包括多個稠合的環，其中至少一個環是芳族的(如1，2，3，4-四氫萘基和萘基)，其中每個環任選被以下確定的基團單取代、二取代或三取代，及「芳基」也包括多個非稠合的環，例如聯苯基或聯萘基。本發明優選的芳基為苯基、1-萘基、2-萘基、茚滿基、茚基、二氫萘基、芴基(fluorenyl)、四氫萘基(tetralinyl)、2，3-二氫苯並呋喃基或6，7，8，9-四氫-5H-苯並[a]環庚烯基。更優選地，所述芳基為苯基或萘基。仍然更優選地，所述芳基為苯基。
術語「雜芳基」是指含有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的芳族環系。雜芳基環可與一個或多個雜芳基環、芳基環、環烴基環或雜環烴基環稠合或以其它方式相連。雜芳基的實例包括例如吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯並噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、噠嗪基、吡嗪基、異吲哚基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑基、異噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吲嗪基、吲唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、苯並[1，4]噁嗪基、三唑基、四唑基、異噻唑基、二氮雜萘基、異色滿基、色滿基、四氫異喹啉基、異二氫吲哚基、異苯並四氫呋喃基、異苯並四氫噻吩基、異苯並噻吩基、苯並噁唑基、吡啶並吡啶基、苯並四氫呋喃基、苯並四氫噻吩基、嘌呤基、苯並二氧雜環戊烯基、三嗪基、蝶啶基、苯並噻唑基、咪唑並吡啶基、咪唑並噻唑基、二氫苯並異噁嗪基、苯並異噁嗪基、苯並噁嗪基、二氫苯並異噻嗪基、苯並吡喃基、苯並噻喃基、色酮基、苯並二氫吡喃-4-酮基(chromanonyl)、N-氧化吡啶基、四氫喹啉基、二氫喹啉基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、二氫香豆素基、二氫異香豆素基、異吲哚酮基(isoindolinonyl)、苯並二氧雜環戊烷基、苯並噁唑啉酮基、N-氧化吡咯基、N-氧化嘧啶基、N-氧化噠嗪基、N-氧化吡嗪基、N-氧化喹啉基、N-氧化吲哚基、N-氧化二氫吲哚基、N-氧化異喹啉基、N-氧化喹唑啉基、N-氧化喹喔啉基、N-氧化酞嗪基、N-氧化咪唑基、N-氧化異噁唑基、N-氧化噁唑基、N-氧化噻唑基、N-氧化吲嗪基、N-氧化吲唑基、N-氧化苯並噻唑基、N-氧化苯並咪唑基、N-氧化吡咯基、N-氧化噁二唑基、N-氧化噻二唑基、N-氧化三唑基、N-氧化四唑基、S-氧化苯並噻喃基或S，S-二氧化苯並噻喃基。優選的雜芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吲唑基、噻唑基和苯並噻唑基。
術語「環烴基」是指非芳族碳環或非芳族碳環系，其可以是飽和的(即「環烷基」)或不飽和的(即「環烯基」)。環烴基環任選與其它環烴基環、雜環烴基環、芳基環或雜芳基環稠合或以其它方式相連。優選的環烴基具有3至7個環成員。更優選的環烴基具有5或6個環成員。環烴基的實例包括例如環己基、環戊基、環丁基、環丙基和四氫萘基。
術語「雜環烴基」是指含有至少一個優選選自氮、氧和硫的雜原子的非芳族環或非芳族環系，其中所述雜原子在非芳族環中。雜環烴基可以是飽和的(即「雜環烷基」)或不飽和的(即「雜環烯基」)。雜環烴基環任選與其它雜環烴基環和/或非芳族烴環和/或苯基環稠合或以其它方式相連。優選的雜環烴基具有3至12個環成員。更優選的單環雜環烴基具有5至6個環成員，而最優選的雜環烴基環系具有10至12個環成員。雜環烴基的實例包括例如氮雜二環[2.2.2]辛基(在每種情況下也稱為「奎寧環基」或奎寧環衍生基團)、氮雜二環[3.2.1]辛基、嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧化硫嗎啉基、S，S-二氧化硫嗎啉基、2-氧代噁唑烷基(2-oxazolidonyl)、哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪酮基(piperazinonyl)、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫吡喃基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、異二氫吲哚二酮基、高哌啶基、高嗎啉基、高硫嗎啉基、S，S-二氧化高硫嗎啉基、噁唑烷酮基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、咪唑烷酮基、S-氧化四氫噻吩基、S，S-二氧化四氫噻吩基和S-氧化高硫嗎啉基。尤其期望的雜環烴基包括嗎啉基、四氫吡喃基、哌啶基、氮雜二環[2.2.2]辛基、γ-丁內酯基(即氧代取代的四氫呋喃基)、吡咯烷基、哌嗪基、硫嗎啉基、S，S-二氧化硫嗎啉基、2-氧代噁唑烷基、咪唑烷酮基、異二氫吲哚二酮基、哌嗪酮基及單糖和二糖如葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露糖、阿拉伯糖和半乳糖。
術語「藥用鹽」或「其藥用鹽」是指從藥用無毒酸或藥用無毒鹼(包括無機酸和無機鹼及有機酸和有機鹼)製備的鹽。因為本發明化合物是鹼性的，所以鹽可從藥用無毒酸來製備。對於本發明化合物而言，合適的藥用酸加成鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、樟腦磺酸鹽、枸櫞酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、穀氨酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、粘酸鹽、硝酸鹽、撲酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。優選的酸加成鹽為鹽酸鹽和硫酸鹽及二羧酸和三羧酸的鹽例如酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽等。
本發明一個方面涉及具有式(I)結構的化合物及其藥用鹽
式(I)的結構基於具有下式(II)所示編號系統的二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

母核
R1連接在二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

的6位-9位中的任一位置，而R2連接在1位-4位中的任一位置。R1和R2獨立為-Cl、-F、-Br、-I或-H。期望地，R1連接在二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

的7位或8位。類似地，R2期望地連接在二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

的2位或3位。根據本發明期望的實施方案，R1和R2中的至少一個為-F、-Cl、-Br或-I。更期望地，R1和R2中只有一個為-F、-Cl、-Br或-I，而另一個為-H。
如式(I)所示，哌嗪在遠離二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

的碳原子處被R3取代。R3可以是-R(當在R3處為這種情況時不任選被取代)、-(C0-C6烴基)C(O)ORe、-(C0-C6烴基)C(O)NRa2、-(C0-C6烴基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烴基)C(O)NR192、-(C0-C6烴基)C(O)NR20、-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)-O-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)-OR、-(C0-C6烴基)C(O)Rk或-(C0-C6烴基)-NRaR19，其中R、Re、Ra、R19、Ar、Het、Hca和Cak如下文所述。烴基各自可以是例如烷基。在本發明期望的實施方案中，R3為-(C0-C6烴基)C(O)ORe、-(C0-C6烴基)C(O)NRa2、-(C0-C6烴基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烴基)C(O)NR192、-(C0-C6烴基)C(O)NR20、-(C0-C6烴基)Ar或-(C0-C6烴基)-O-(C0-C6烴基)Ar。在本發明其它期望的實施方案中，R3為-(C0-C6烴基)C(O)ORe、-(C0-C6烴基)C(O)NRa2、-(C0-C6烴基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烴基)C(O)NR192或-(C0-C6烴基)-C(O)NR20。在本發明進一步期望的實施方案中，R3為-(C0-C6烴基)C(O)ORe。在本發明更進一步期望的實施方案中，R3為-(C0-C6烴基)C(O)ORe，其中所述-(C0-C6烴基)為-(C1-C6烴基)、-(C1-C4烴基)或-(C1-C2烴基)。
其它期望的R3取代基在官能團如羰基碳的α位具有偕烷基取代、單烷基取代或二烷基取代(gem-，mono-，or dialkyl substitution alpha to a functionalgroup，e.g.，a carbonyl carbon)。因此，在本發明某些期望的實施方案中，作為R3的部分而直接與哌嗪環相連的(C0-C6烷基)各自為-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2-，其中所述(C0-C5烷基)獨立任選被1或2個獨立選自以下的取代基取代-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷氧基)、-OH、＝O、-滷素、-C(O)O(C1-C3烷基)和-C(O)(C1-C3烷基)；以及所述(C0-C5烷基)各自任選被滷代。
在本發明某些尤其期望的實施方案中，R3為-(C0-C6烴基)C(O)ORe、-(C0-C6烴基)C(O)NRa2、-(C0-C6烴基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烴基)C(O)NR192或-(C0-C6烴基)-C(O)NR20。在本發明其它期望的實施方案中，R3為-(C0-C6烴基)C(O)ORe。在這些實施方案中，作為R3的部分而直接與哌嗪環相連的C0-C6烷基各自可以是例如C2-C6烷基，或可選擇地為C1-C2烷基。在本發明的某些實施方案中，R3為-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)ORe、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NRa2、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NRaR19、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NR192、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NR20、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2Ar、-(C0-C6烴基)-O-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2Ar、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2OR、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)Rk或-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2NRaR19。最後，在本發明的這些實施方案中，R5、R6和R7各自期望地獨立為-R、-OR、-NR192、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-OH、-OOCR、-(C0-C2烷基)C(O)OR或-(C0-C2烷基)C(O)NR192。
R3基團可在哌嗪環上形成立體中心。R3基團可以按S構型或R構型來與哌嗪環相連。所述化合物或鹽可以按外消旋混合物、成比例混合物(scalemic mixture)、對映異構體富含混合物或非對映異構體富含混合物(enantomerically-or diastereomerically-enriched mixture)的形式存在，所述對映異構體富含混合物或非對映異構體富含混合物在R3基團與哌嗪相連的碳原子處具有至少約80％對映異構體過量或至少約80％非對映異構體過量。
如式(I)所示，哌嗪在遠離二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

的氮原子處被R4取代。R4可以是例如-H或-R。在本發明某些尤其期望的實施方案中，R4為H。
二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

母核的苯並部分可以被不是R1和R2的取代基取代。例如，如式(I)所示，二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

的6位-9位可以被0、1、2或3個R5取代基取代(即x為0、1、2或3)。類似地，1位-4位可以被0、1、2或3個R6取代基取代(即y為0、1、2或3)。R5和R6取代基獨立為-R、-(C0-C6烴基)-OR、-(C0-C6烴基)-NRaR19、-NO2、-滷素、-CN、-OH、-OOCR、-(C0-C6烴基)COORe、-(C0-C6烴基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)-O-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)Het、-(C0-C6烴基)-O-(C0-C6烴基)Het、-(C0-C6烴基)Hca、-(C0-C6烴基)-O-(C0-C6烴基)Hca、-(C0-C6烴基)Cak、-(C0-C6烴基)-O-(C0-C6烴基)Cak、-(C0-C6烴基)C(O)Hca、-(C0-C6烴基)C(O)Ar、-(C0-C6烴基)C(O)Het或-(C0-C6烴基)C(O)Cak，其中R、Ra、R19、Ar、Het、Hca和Cak如下文所述。烴基各自可以是例如烷基。尤其期望的R5和R6取代基包括-R、-OR、-NR192、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-OH、-OOCR、-(C0-C2烷基)C(O)OR和-(C0-C2烷基)C(O)NR192。期望地，二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

被0或1個R5取代基取代(即x為0或1)。類似地，二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

期望地被0或1個R6取代基取代(即y為0或1)。在本發明某些期望的實施方案中，二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

不被R5或R6基團取代(即x和y都為0)。
類似地，式(I)結構的哌嗪環可以被不是R3和R4的取代基取代。例如，如式(I)所示，哌嗪環可被0、1、2或3個R7取代基取代(即w為0、1、2或3)。R7取代基獨立為-R、-(C0-C6烴基)-OR、-(C0-C6烴基)-NRaR19、-NO2、-滷素、-CN、-OH、-OOCR、-(C0-C6烴基)COORe、-(C0-C6烴基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)-O-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)Het、-(C0-C6烴基)-O-(C0-C6烴基)Het、-(C0-C6烴基)Hca、-(C0-C6烴基)-O-(C0-C6烴基)Hca、-(C0-C6烴基)Cak、-(C0-C6烴基)-O-(C0-C6烴基)Cak、-(C0-C6烴基)C(O)Hca、-(C0-C6烴基)C(O)Ar、-(C0-C6烴基)C(O)Het或-(C0-C6烴基)C(O)Cak，其中R、Ra、R19、Ar、Het、Hca和Cak如下文所述。烴基各自可以是例如烷基。尤其期望的R7取代基包括-R、-OR、-NR192、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-OH、-OOCR、-(C0-C2烷基)C(O)OR和-(C0-C2烷基)C(O)NR192。期望地，哌嗪被0或1個R7取代基取代(即w為0或1)。在本發明某些期望的實施方案中，哌嗪不被R7基團取代。在本發明某些尤其期望的實施方案中，11-(哌嗪-1-基)二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

母核不被R5、R6或R7基團取代(即w、x和y各自是零)。在其它期望的實施方案中，w、x和y各自是零，以及R4為-H。
在本發明這個方面的化合物中，Re各自可獨立為-H、-R、-(C1-C6烴基)C(O)Hca、-(C1-C6烴基)C(O)Cak、-(C1-C6烴基)C(O)Het、-(C1-C6烴基)C(O)Ar、-(C1-C6烴基)C(O)O-Hca、-(C1-C6烴基)C(O)O-Cak、-(C1-C6烴基)C(O)O-Het、-(C1-C6烴基)C(O)O-Ar、-(C0-C6烴基)Hca、-(C0-C6烴基)Het、-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)Cak、-(C1-C6烴基)C(O)OR、-(C1-C6烴基)C(O)NR192、-(C0-C6烴基)-OR或-(C0-C6烴基)-OH，其中R、R19、Ar、Het、Hca和Cak如下文所述。烴基各自可以是例如烷基。期望地，Re各自獨立為-H或-R。
在本發明這個方面的化合物中，Ra各自可獨立為-H、-R、-(C1-C6烴基)-OR、-(C1-C6烴基)-OH、-(C0-C6烴基)C(O)OR、-(C1-C6烴基)-NR192、-(C0-C6烴基)Hca、-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)Het或-(C0-C6烴基)Cak，其中R、R19、Hca、Ar、Het和Cak如下文所述。烴基各自可以是例如烷基。期望地，Ra各自獨立為-H或-R。
在本發明這個方面的化合物中，Rk各自可獨立為-H、-R、-(C1-C6烴基)C(O)Hca、-(C1-C6烴基)C(O)Cak、-(C1-C6烴基)C(O)Het、-(C1-C6烴基)C(O)Ar、-(C1-C6烴基)Hca、-(C0-C6烴基)Het、-(C0-C6烴基)Ar-(C0-C6烴基)Cak、-(C1-C6烴基)C(O)OR或-(C1-C6烴基)C(O)NR192，其中R、Hca、Cak、Het、Ar和R19如下文所述。烴基各自可以是例如烷基。
在本發明這個方面的化合物中，Cak各自為環烴基，所述環烴基任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代-R、-(C0-C6烴基)C(O)OR、＝O、-OH、-CN、-(C0-C6烴基)OR、-OCH2CH2-O-、-OCH2-O-、-SO2-R、-SO2-(C1-C6滷代烷基)、-(C0-C6烴基)C(O)NR192、-(C0-C6烴基)Het、-SO2(C0-C6烴基)-Hca、-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)Het、-(C0-C6烴基)Hca、-(C0-C6烴基)C(O)R、-SO2(C0-C6烴基)Ar、-SO2(C0-C6烴基)Het和-SO2(C0-C6烴基)環烴基，其中R、R19、Het、Hca和Ar如下文所述。烴基各自可以是例如烷基。環烴基各自可以是例如環烷基。期望地，Cak為環烷基。在本發明某些期望的實施方案中，Cak各自為任選取代的環己基、任選取代的環戊基、任選取代的環丁基或任選取代的環丙基。
在本發明這個方面的化合物中，Ar各自為芳基，所述芳基任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代-R、-OR、-(C0-C6烴基)NR192、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-(C0-C6烴基)OH、-(C0-C6烴基)C(O)OR、-(C0-C6烴基)C(O)OH、-(C1-C6滷代烷基)、-O(C1-C6滷代烷基)、雜環烴基-(C0-C6烷基)-、-SO2R、雜環烴基-C(O)-(C0-C6烴基)-、環烴基-C(O)-(C0-C6烴基)-、雜芳基-C(O)-(C0-C6烷基)-、芳基-C(O)-(C0-C6烴基)-、雜環烴基-O-C(O)-(C0-C6烷基)-、環烴基-O-C(O)-(C0-C6烴基)-、雜芳基-O-C(O)-(C0-C6烷基)-、芳基-O-C(O)-(C0-C6烴基)-、雜環烷基-(C0-C6烴基)-、雜芳基-(C0-C6烴基)-、芳基-(C0-C6烴基)-和環烴基-(C0-C6烴基)-，其中R和R19如下文所述。烴基各自可以是例如烷基。環烴基各自可以是例如環烷基。雜環烴基各自可以是例如雜環烷基。在本發明某些期望的實施方案中，Ar各自為任選獨立被1、2或3個選自以下的取代基取代的苯基-R、-OR、-NR2、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-OH和-C(O)OR。
在本發明這個方面的化合物中，Het各自為雜芳基，所述雜芳基任選被1、2或3個獨立選自以下的基團取代-R、-OR、-(C0-C6烴基)NR192、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-(C0-C6烴基)OH、-(C0-C6烴基)CO2R、-(C0-C6烴基)C(O)OH、-(C1-C6滷代烷基)、-O(C1-C6滷代烷基)、雜環烴基-(C0-C6烷基)-、-SO2R、雜環烴基-C(O)-(C0-C6烴基)-、環烴基-C(O)-(C0-C6烴基)-、雜芳基-C(O)-(C0-C6烴基)-、芳基-C(O)-(C0-C6烴基)-、雜環烴基-O-C(O)-(C0-C6烴基)-、環烴基-O-C(O)-(C0-C6烴基)-、雜芳基-O-C(O)-(C0-C6烴基)-、芳基-O-C(O)-(C0-C6烴基)-、雜環烷基-(C0-C6烴基)-、雜芳基-(C0-C6烴基)-、芳基-(C0-C6烴基)-和環烴基-(C0-C6烴基)-，其中R和R19如下文所述。烴基各自可以是例如烷基。環烴基各自可以是例如環烷基。雜環烴基各自可以是例如雜環烷基。在本發明某些期望的實施方案中，Het各自為吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吲唑基、噻唑基或苯並噻唑基，這些基團是任選取代的。
在本發明這個方面的化合物中，Hca各自為雜環烴基，所述雜環烴基任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代-R、-(C1-C6滷代烷基)、-O(C1-C6滷代烷基)、-(C0-C6烴基)-C(O)OR、-(C0-C6烴基)-C(O)R、＝O、-OH、-CN、-(C0-C6烴基)OR、-OCH2CH2-O-、-OCH2O-、-SO2R、-SO2-(C1-C6滷代烷基)、-(C0-C6烴基)C(O)NR192、雜環烴基-(C0-C6烴基)-、芳基-(C0-C6烴基)-、雜環烴基-(C0-C6烴基)-、環烴基-(C0-C6烴基)-、雜環烴基-(C0-C6烴基)-SO2-、芳基-(C0-C6烴基)-SO2-、雜芳基-(C0-C6烴基)-SO2-、雜芳基-(C0-C6烷基)-SO2-和環烴基-(C0-C6烴基)-SO2-，其中R和R19如下文所述。烴基各自可以是例如烷基。環烴基各自可以是例如環烷基。雜環烴基各自可以是例如雜環烷基。在本發明某些期望的實施方案中，Hca為嗎啉基、四氫吡喃基、哌啶基、氮雜二環[2.2.2]辛基、γ-丁內酯基、吡咯烷基、哌嗪基、硫嗎啉基、S，S-二氧化硫嗎啉基、2-氧代噁唑烷基、咪唑烷酮基、異二氫吲哚二酮基或哌嗪酮基，這些基團是任選取代的。
在本發明這個方面的化合物中，R10和R11各自獨立為-H或-R，其中-R如下文所述。
在本發明這個方面的化合物中，R19各自獨立選自-H、-OH和-R，其中R如下文所述。烴基各自可以是例如烷基。
在本發明這個方面的化合物中，R20各自為Hca環或Het環，其中來自-(C0-C6烴基)C(O)NR20的那個N為Hca環或Het環中的雜原子，所述Hca環或Het環任選被1或2個獨立選自以下的取代基取代＝O，-(C1-C6烷氧基)，-OH，或-滷素；-(C1-C6滷代烷基)，-SO2-(C1-C6烴基)，和-C(O)-(C1-C6烴基)。
在本發明這個方面的化合物中，R各自獨立為-(C1-C8烴基)、-(C3-C8環烴基)、-(C3-C12雜環烴基)、-(C1-C8滷代烷基)或-(C3-C8滷代環烴基)，這些基團任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C6羥基烷氧基)、-(C1-C6羥基烷基)、乙醯氧基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-OH、＝O、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烴基)、-NH2、-OC(O)(C0-C6烴基)、-SO2-(C1-C6烴基)和-CO-(C0-C6烴基)。-(C1-C8滷代烷基)或-(C3-C8滷代環烴基)各自還可任選被1至6個額外滷素取代。烴基各自可以是例如烷基。
在本發明這個方面的化合物中，-(C0-C6烴基)、-(C1-C6烴基)和-(C1-C8烴基)各自獨立任選被1、2、3或4個獨立選自以下的取代基取代-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷氧基)、-OH、＝O、-滷素、-C(O)O(C1-C3烷基)和-C(O)(C1-C3烷基)；並且所述-(C0-C6烴基)、-(C1-C6烴基)和-(C1-C8烴基)各自任選被滷代。烴基各自可以是例如烷基。
在本發明的這個方面，烴基中的一個或多個可以是烯基或炔基。在本發明的某些實施方案中，烴基中的至少一個是烯基或炔基。可選擇地，在本發明某些期望的實施方案中，所有烴基都是烷基。
本發明另一個方面涉及式(I)化合物及其藥用鹽，其中R1和R2獨立為-Cl、-F、-Br、-I或-H，條件是R1和R2中的至少一個為-Cl、-F、-Br或-I；R3為-(C0-C6烴基)C(O)ORe、-(C0-C6烴基)C(O)NRa2、-(C0-C6烴基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烴基)C(O)NR192、-(C0-C6烴基)-C(O)NR20、-(C0-C6烴基)Ar或-(C0-C6烴基)-O-(C0-C6烴基)Ar；R4為-H或-R；R5、R6和R7各自獨立為-R、-OR、-NRaR19、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-OH、-OOCR、-(C0-C6烷基)C(O)ORe、-(C0-C6烷基)C(O)NRaR19或-(C0-C6烷基)C(O)NRaR19；以及w、x和y獨立為0、1或2，其中Re各自獨立為-H或-R，Ra各自獨立為-H或-R，R19各自獨立為-H或-R，Ar各自為獨立任選被1、2或3個選自以下的取代基取代的苯基-R、-OR、-NR2、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-OH、-C(O)OR、-(C1-C6滷代烷基)和-O(C1-C6滷代烷基)，以及R各自獨立為-(C1-C8烷基)、-(C3-C8環烷基)、-(C3-C12雜環烴基)、-(C1-C8氟代烷基)、-(C3-C8氟代環烴基)、-(C1-C8氯代烷基)或-(C3-C8氯代環烴基)，其中所述-(C1-C6氟代烷基)、-(C3-C8氟代環烴基)、-(C1-C6氯代烷基)或-(C3-C8氯代環烴基)可分別被1至6個氟或氯取代，R各自任選被1、2或3個選自以下的取代基取代-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C8羥基烷基)、乙醯氧基烷基和-C(O)O(C1-C4烷基)。
在本發明這個方面期望的化合物中，R1和R2中僅有一個為-Cl、-F、-Br或-I，以及另一個為H。例如，R1或R2中的一個可以是Cl，以及另一個可以是-H。R1期望地連接在二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

的7位或8位，以及R2期望地連接在二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

的2位或3位。
在本發明這個方面期望的化合物中，R3為-(C0-C6烴基)C(O)ORe、-(C0-C6烴基)C(O)NRa2、-(C0-C6烴基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烴基)C(O)NR192或-(C0-C6烴基)-C(O)NR20。更期望地，R3為-(CH2)pCO2Re、-(CH2)pCONRa2、-(CH2)pC(O)NRaR19、-(CH2)pC(O)NR20或-(CH2)pCONR192，其中p為0、1、2、3、4、5或6。例如，p可以是1或2。在本發明其它期望的實施方案中，R3為-(CH2)pCO2Re、-(CH2)pCONRa2或-(CH2)pC(O)NRaR19。在本發明某些期望的實施方案中，R3基團在其官能團的α位具有偕烷基取代、單烷基取代或二烷基取代。因此，作為R3的部分而直接與哌嗪環相連的(C0-C6烷基)各自期望地為-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2-基團。例如，R3可以是-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)ORe、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NRa2、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NRaR19、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NR192、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NR20、-(CH2)qCRd2CO2Re、-(CH2)qCRd2CONRa2、-(CH2)qCRd2CONR192、-(CH2)qCRd2CONRaR19或-(CH2)qCRd2CONR20，其中q為0、1、2、3、4或5，以及Rd各自單獨為-Me(甲基)、-Et(乙基)或-Pr(丙基)。q期望地為0、1或2。在本發明尤其期望的實施方案中，R3為-(C0-C6烷基)C(O)ORe。Re可以是例如-H、-Me、-Et、-Pr或-Bu(丁基)。在本發明進一步尤其期望的實施方案中，R3為-(C0-C3烷基)C(O)ORe，其中Re可以是例如-H、-Me、-Et、-Pr或-Bu。在本發明更進一步尤其期望的實施方案中，R3為-(C1-C2烷基)C(O)ORe，其中Re可以是例如-H、-Me、-Et、-Pr或-Bu。在本發明其它期望的實施方案中，R3為-(C0-C6烷基)C(O)NHRa、-(C0-C3烷基)C(O)NHRa或-(C1-C2烷基)C(O)NHRa，其中Ra可以是例如-H、-Me、-Et、-Pr或-Bu。
在本發明的這個方面，R3基團可以按S構型或R構型來與哌嗪環相連。所述化合物或鹽可以按外消旋混合物、成比例混合物、對映異構體富含混合物或非對映異構體富含混合物的形式存在，所述對映異構體富含混合物或非對映異構體富含混合物在R3基團與哌嗪相連的碳原子處具有至少約80％對映異構體過量或至少約80％非對映異構體過量。
在本發明這個方面的某些實施方案中，R4為-H。在其它期望的實施方案中，w、x和y各自為零。
在其它優選的實施方案中，所述烴基為烷基。
本發明另一個方面涉及具有式(III)結構的化合物及其藥用鹽
式(III)的結構基於具有上式(II)所示編號系統的二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

母核。
在本發明這個方面的實施方案中，R1連接在二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

的8位，而R2連接在2位。R1和R2獨立為-Cl、-F、-Br、-I或-H。根據本發明期望的實施方案，R1和R2中的至少一個為-F、-Cl、-Br或-I。更期望地，R1和R2中僅有一個為-F、-Cl、-Br或-I，以及另一個為-H。
如式(III)所示，哌嗪在遠離二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

的碳原子處或在3』位被R3取代。R3可以是-R(當在R3處為這種情況時不任選被取代)、-(C0-C6烴基)C(O)ORe、-(C0-C6烴基)C(O)NRa2、-(C0-C6烴基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烴基)C(O)NR192、-(C0-C6烴基)C(O)NR20、-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)-O-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)-OR、-(C0-C6烴基)C(O)Rk或-(C0-C6烴基)-NRaR19，其中R、Re、Ra、R19、Ar、Het、Hca和Cak如下文所述。烴基各自可以是例如烷基。在本發明期望的實施方案中，R3為-(C0-C6烴基)C(O)ORe、-(C0-C6烴基)C(O)NRa2、-(C0-C6烴基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烴基)C(O)NR192、-(C0-C6烴基)C(O)NR20、-(C0-C6烴基)Ar或-(C0-C6烴基)-O-(C0-C6烴基)Ar。在本發明其它期望的實施方案中，R3為-(C0-C6烴基)C(O)ORe、-(C0-C6烴基)C(O)NRa2、-(C0-C6烴基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烴基)C(O)NR192或-(C0-C6烴基)-C(O)NR20。在本發明進一步期望的實施方案中，R3為-(C0-C6烴基)C(O)ORe。在本發明更進一步期望的實施方案中，R3為-(C0-C6烴基)C(O)ORe，其中所述-(C0-C6烴基)為-(C1-C6烴基)、-(C1-C4烴基)或-(C1-C2烴基)。
其它期望的R3取代基在官能團如羰基碳的α位具有偕二烷基取代或單烷基取代(gem-dialkyl or a monoalkyl substitution alpha to a functional group，e.g.，a carbonyl carbon)。因此，在本發明某些期望的實施方案中，作為R3的部分而直接與哌嗪環相連的(C0-C6烷基)各自為-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2-，其中(C0-C5烷基)獨立任選被1或2個獨立選自以下的取代基取代-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷氧基)、-OH、＝O、-滷素、-C(O)O(C1-C3烷基)和-C(O)(C1-C3烷基)；以及所述(C0-C5烷基)任選被滷代。
在本發明某些尤其期望的實施方案中，R3為-(C0-C6烴基)C(O)ORe、-(C0-C6烴基)C(O)NRa2、-(C0-C6烴基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烴基)C(O)NR192或-(C0-C6烴基)-C(O)NR20。在這些實施方案中，作為R3的部分而直接與哌嗪環相連的C0-C6烷基各自可以是例如C2-C6烷基，或可選擇地為C1-C2烷基。在本發明的某些實施方案中，R3為-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)ORe、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NRa2、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NRaR19、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NR192、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NR20、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2Ar、-(C0-C6烴基)-O-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2Ar、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2OR、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)Rk或-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2NRaR19。
R3基團可在哌嗪環上形成立體中心。R3基團可以按S構型或R構型來與哌嗪環相連。所述化合物或鹽可以按外消旋混合物、成比例混合物、對映異構體富含混合物或非對映異構體富含混合物的形式存在，所述對映異構體富含混合物或非對映異構體富含混合物在R3基團與哌嗪相連的碳原子處具有至少約80％對映異構體過量或至少約80％非對映異構體過量。
如式(III)所示，哌嗪在遠離二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

的氮原子處被R4取代。R4可以是例如-H或-R。在本發明某些尤其期望的實施方案中，R4為H。
在本發明這個方面的化合物中，Re、Ra、Rk、Cak、Ar、Het和Hca各自如在有關以上式(I)和(II)的部分中所定義。
在本發明這個方面的化合物中，R10和R11各自獨立為-H或-R，其中-R如下文所述。
在本發明這個方面的化合物中，R19各自獨立選自-H、-OH和-R，其中R如下文所述。烴基各自可以是例如烷基。
在本發明這個方面的化合物中，R20各自為Hca環或Het環，其中來自-(C0-C6烴基)C(O)NR20的那個N為Hca環或Het環中的雜原子，所述Hca環或Het環任選被1或2個獨立選自以下的取代基取代＝O，-(C1-C6烷氧基)，-OH，或-滷素；-(C1-C6滷代烷基)，-SO2-(C1-C6烴基)，和-C(O)-(C1-C6烴基)。
在本發明這個方面的化合物中，R各自獨立為-(C1-C8烴基)、-(C3-C8環烴基)、-(C3-C12雜環烴基)、-(C1-C8滷代烷基)或-(C3-C8滷代環烴基)，這些基團任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C6羥基烷氧基)、-(C1-C6羥基烷基)、乙醯氧基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-OH、＝O、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烴基)、-NH2、-OC(O)(C0-C6烴基)、-SO2-(C1-C6烴基)和-CO-(C0-C6烴基)。-(C1-C8滷代烷基)或-(C3-C8滷代環烴基)各自還可任選被1至6個額外滷素取代。烴基各自可以是例如烷基。
在本發明這個方面的化合物中，-(C0-C6烴基)、-(C1-C6烴基)和-(C1-C8烴基)各自獨立任選被1、2、3或4個獨立選自以下的取代基取代-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷氧基)、-OH、＝O、-滷素、-C(O)O(C1-C3烷基)和-C(O)(C1-C3烷基)；以及所述-(C0-C6烴基)、-(C1-C6烴基)和-(C1-C8烴基)各自任選被滷代。烴基各自可以是例如烷基。
在本發明的這個方面，烴基中的一個或多個可以是烯基或炔基。在本發明的某些實施方案中，烴基中的至少一個為烯基或炔基。可選擇地，在本發明某些期望的實施方案中，所有烴基都是烷基。
在本發明這個方面期望的化合物中，R3為-(C0-C6烴基)C(O)ORe、-(C0-C6烴基)C(O)NRa2、-(C0-C6烴基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烴基)C(O)NR192或-(C0-C6烴基)-C(O)NR20。更期望地，R3為-(CH2)pCO2Re、-(CH2)pCONRa2、-(CH2)pC(O)NRaR19、-(CH2)pC(O)NR20或-(CH2)pCONR192，其中p為0、1、2、3、4、5或6。例如，p可以是1或2。在本發明某些期望的實施方案中，R3基團在其官能團的α位具有偕二烷基取代(gem-dialkyl substitution alpha toits functional group)。因此，作為R3的部分而直接與哌嗪環相連的(C0-C6烷基)各自期望地為-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2-基團。例如，R3可以是-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)ORe、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NRa2、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NRaR19、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NR192、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NR20、-(CH2)qCRd2CO2Re、-(CH2)qCRd2CONRa2、-(CH2)qCRd2CONR192、-(CH2)qCRd2CONRaR19或-(CH2)qCRd2CONR20，其中q為0、1、2、3、4或5，以及Rd各自獨立為-Me、-Et或-Pr。q期望地為0、1或2。在本發明尤其期望的實施方案中，R3為-(C0-C6烷基)C(O)ORe。Re可以是例如-H、-Me、-Et、-Pr或-Bu。在本發明進一步尤其期望的實施方案中，R3為-(C0-C3烷基)C(O)ORe，其中Re可以是例如-H、-Me、-Et、-Pr或-Bu。在本發明更進一步尤其期望的實施方案中，R3為-(C1-C2烷基)C(O)ORe，其中Re可以是例如-H、-Me、-Et、-Pr或-Bu。在本發明其它期望的實施方案中，R3為-(C0-C6烷基)C(O)NHRa、-(C0-C3烷基)C(O)NHRa或-(C1-C2烷基)C(O)NHRa，其中Ra可以是例如-H、-Me、-Et、-Pr或-Bu。
在本發明的這個方面，R3基團可以按S構型或R構型來與哌嗪環相連。所述化合物或鹽可以按外消旋混合物、成比例混合物、對映異構體富含混合物或非對映異構體富含混合物的形式存在，所述對映異構體富含混合物或非對映異構體富含混合物在R3基團與哌嗪相連的碳原子處具有至少約80％對映異構體過量或至少約80％非對映異構體過量。
在本發明這個方面的某些實施方案中，R4為-H。
本發明另一個方面涉及具有式(IV)結構的化合物及其藥用鹽
其中R1和R2獨立為-Cl、-F、-Br、-I或-H，條件是R1和R2中的至少一個為-Cl、-F、-Br或-I；R4為-H或-R；R8為-H、-Me、-Et或-Pr；R9為-H、-Me、-Et或-Pr；B為O或NH；以及R12為-H、-Me、-Et或-Pr。在本發明某些期望的實施方案中，B為O。在本發明某些期望的實施方案中，R8和R9都為-Me。在本發明某些其它期望的實施方案中，R8和R9都為-Et。在本發明某些其它期望的實施方案中，R8和R9中的一個為-H，而另一個為-Me、-Et或-Pr。-Cl可連接在二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

的7位或連接在二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

的8位。在本發明其它期望的實施方案中，R4為-H。
本發明另一個方面涉及具有以下結構之一的化合物或其藥用鹽













所有名稱和結構都使用ChemDraw Ultra v.9.01來生成，所述軟體得自Cambridgesoft(www.cambridgesoft.com)。
本發明另一個方面涉及在式(V)所示編號的1位-4位或6位-9位被羥基化一次或多次的本申請所述化合物， 式(V)如下
其中羥基代替H。
本發明另一個方面涉及製備式F化合物的方法， 式F化合物如下

式(F) 所述方法包括將式(A)化合物或其鹽分別轉化為式(B)化合物或其鹽， 式(A)化合物如下
式(B)化合物如下
其中Z1和Z2為氮保護基(其中可使用常見和常用的N保護基，如N-(苄基)、N-(硝基苄基)、N-BoC(N-(叔丁氧羰基))、N-(氧化物基團)(N-oxide)、N-(對甲氧基苄基)、N-(苄基磺醯基)或N-(苄氧羰基)(N-CBZ))； 將式(B)化合物轉化為醯氯， 式(B)化合物如下
接著轉化為相應的式(C)重氮化物(diazide)， 式(C)重氮化物如下
其中Z1和Z2仍然是氮保護基； 用銀催化劑和醇處理式(C)化合物，得到式(D)， 式(C)化合物如下

其中Z1和Z2為氮保護基，Re如本申請就式I所定義，在此處以酯的形式存在。在本發明另外的實施方案中，Re可以是-(C1-C6烴基)、-(C1-C6烴基)-OR、-(C1-C6烴基)-OH、-(C0-C6烴基)C(O)OR、-(C1-C6烴基)-NR192、-(C0-C6烴基)Hca、-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)Het或-(C0-C6烴基)Cak。在本發明進一步的實施方案中，Re可以是-(C1-C6烴基)、-(C1-C4烴基)、-(C1-C2烴基)或-(C2烴基)。
對式(D)化合物或其鹽進行脫保護，分別得到式(E)化合物或其鹽， 式(D)化合物如下
式(E)化合物如下
用式(G)化合物或其鹽對式(E)化合物或其鹽進行烷基化，分別得到式(F)化合物或其鹽， 式(E)化合物如下
式(G)化合物如下
式(F)化合物如下
其中R2和R1獨立為H、F、Br、Cl或I，以及其中在每種情況下哌嗪和羰基部分之間的化學鍵是外消旋、R或S的。Re如本申請就式I所定義。在本發明另外的實施方案中，Re可以是-(C1-C6烴基)、-(C1-C6烴基)-OR、-(C1-C6烴基)-OH、-(C0-C6烴基)C(O)OR、-(C1-C6烴基)-NR192、-(C0-C6烴基)Hca、-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)Het或-(C0-C6烴基)Cak。在本發明進一步的實施方案中，Re可以是-(C1-C6烴基)、-(C1-C4烴基)、-(C1-C2烴基)或-(C2烴基)。實施例的合成請參見實施例1。
本發明另一個方面涉及治療各種病症的方法，所述病症與結合在本申請其它地方所述受體處的影響因子(affector)相關。本申請所述各種化合物、鹽和組合物的示例性適應症包括一種或多種以下適應症對以下病症的急性治療和維持治療精神分裂症(schizophrenia)、抗治療性精神分裂症(treatment-resistant schizophrenia)、兒科精神分裂症(pediatric schizophrenia)、認知症狀或損傷(cognitive symptom or impairment)(如處理速度問題(problemin speed ofprocessing)、注意/警覺(attention/vigilance)、工作記憶(workingmemory)、語言學習(verbal learning)、視覺學習(visuallearning)、推理(reasoning)和問題解決(problem solving)以及社交認知(social cognition))、陰性症狀(negative symptom)(如情感貧乏或情感隱匿(flattened or maskedaffect)、失語症(alogia)、無動機(avolition)、快感缺乏(anhedonia)和注意力缺損(attentional impairment))、雙相性精神障礙(bipolar disorder)、兒科雙相性精神障礙(pediatric bipolar disorder)、抑鬱症(depression)、精神病性抑鬱症(psychotic depression)、抗治療性抑鬱症(treatment-resistant depression)；對以下病症的治療強迫症(obsessive-compulsive disorder，OCD)、孤獨症(autism)、老年性精神病(senile psychosis)、精神病性痴呆(psychotic dementia)、L-DOPA誘導的精神病(L-DOPA induced psychosis)、精神性煩渴(psychogenicpolydipsia)、其它妄想狀態(delusional state)(如色情狂(erotomania)、繼發性酒精中毒(secondary alcoholism)等)、與神經學病症相關的精神病症狀(psychoticsymptom associated with neurological disoreder)(如亨廷頓舞蹈病(Huntington’sChorea)、威爾遜病(Wilson’s Disease))、睡眠障礙(sleep disorder)、與精神分裂症相關的抑鬱狀態(depressed state associated with schizophrenia)(如在自殺患者中(in suicidal patient)、自殺傾向(suicidiality))、激動(agitation)、注意力缺陷障礙(ADD)和注意力缺陷伴多動症(ADHD)、非典型性精神病(atypicalpsychosis)、躁狂症(mania)、精神分裂症樣精神障礙(schizophreniformdisorder)、藥物或精神活性物質誘導的精神障礙(drug-or substance-inducedpsychotic disorder)、情感分裂性精神障礙(schizoaffective disorder)、A類人格障礙(cluster A personality disorder)、妄想性障礙(delusional disorder)和短時精神障礙(briefpsychotic disorder)。本發明的化合物、鹽和組合物可單獨使用，或用於聯合治療中，即彼此聯用或與其它藥物如抗抑鬱藥、抗精神病藥等聯用。本發明還涉及使用本發明化合物、鹽和組合物以及菸鹼的聯合治療。
「聯合治療」(或「共同治療(co-therapy)」)包括給藥本發明的化合物、鹽或組合物以及至少另一種藥物，其作為旨在從這些治療藥物的共同作用中提供有益效果的具體治療方案的部分。組合的有益效果包括但不限於治療藥物的組合所引起的藥物代謝動力學或藥效學的共同作用。本發明化合物和其它活性藥物的組合可按單一組合的形式一起給藥或分開給藥。當使用分開給藥時，一種成分的給藥可以在給藥其它藥物之前、同時或之後進行。這些治療藥物的組合給藥通常在限定的時段(通常為數分鐘、數小時、數天或數周，這取決於所選擇的組合)中進行。在一個實施方案中，「聯合治療」包括給藥這些治療藥物中的兩種或多種，其作為分開的單一治療方案的部分，這些分開的單一治療方案偶然且任意地導致了本發明的組合。在另一個實施方案中，「聯合治療」旨在涵蓋將這些治療藥物以順序方式給藥，即其中每種治療藥物在不同的時間給藥，以及「聯合治療」也旨在涵蓋將這些治療藥物或所述治療藥物中的至少兩種以基本上同時的方式給藥。基本上同時給藥可如下實現例如向受試者給藥具有固定比例的每種治療藥物的單一膠囊，或向受試者給藥多個含有每種治療藥物的單一膠囊。每種治療藥物的順序給藥或基本上同時給藥可通過任何適當的途徑來進行，這些途徑包括但不限於口服途徑、靜脈內途徑、肌內途徑和通過黏膜組織直接吸收。
治療藥物可以通過相同途徑或通過不同途徑來給藥。例如，所選組合中的第一治療藥物可通過靜脈內注射來給藥，而組合中的其它治療藥物可口服給藥。可選擇地，例如所有治療藥物可口服給藥，或所有治療藥物可通過靜脈內注射來給藥。給藥治療藥物的順序不是嚴格苛刻的。「聯合治療」還包括對進一步與其它生物學活性成分和非藥物治療(如外科手術、放射治療或醫療裝置)聯用的上述治療藥物進行給藥。當聯合治療還包括非藥物治療時，只要能實現治療藥物和非藥物治療組合的共同作用的有益效果，非藥物治療就可在任何合適的時間進行。例如，在適當的情況下，當非藥物治療暫時離開治療藥物的給藥(也許數天或甚至數周)時，仍然實現有益效果。
「治療」包括任何作用，如緩解、減少、調節或消除，這導致病症、疾病、障礙等的改善。對病症的「治療(treating)」或「(治療treatment)」包括(1)預防病症，即導致病症的臨床症狀不在可能暴露於或易患所述病症但尚未經歷或顯示病症症狀的受試者中發展；(2)抑制病症，即阻止病症或其臨床症狀的發展；或(3)緩解病症，即導致病症或其臨床症狀的暫時消退或永久消退。「病症」表示任何疾病、病症、症狀或適應症。
本申請使用的術語「睡眠障礙」包括本領域技術人員認為是睡眠障礙的病症，例如本領域已知的病症或提出為睡眠障礙或發現為睡眠障礙的病症。睡眠障礙也在患有其它醫學障礙、疾病或損傷的受試者中或在用其它藥物治療或醫學治療進行治療的受試者中出現，其中所述受試者因此在入睡和/或保持睡眠方面有困難，或經歷非補充性睡眠(unrefreshing sleep)或非恢復性睡眠(non-restorative sleep)，例如所述受試者經歷睡眠剝奪(sleepdeprivation)。單獨用或聯用一種或多種本申請的化合物、鹽或組合物治療睡眠障礙還包括治療其它障礙如CNS障礙(如精神障礙或神經障礙如焦慮症)的睡眠障礙組分。
所披露化合物的給藥速率和給藥途徑與本領域已經使用的和技術人員已知的那些給藥速率和給藥途徑相似(參見例如Physicians』Desk Reference，54th Ed.，Medical Economics Company，Montvale，NJ，2000)。
本發明通式I、III、IV和V的化合物可按含有常規無毒藥用載體、輔料和媒介物的劑量單位製劑的形式口服給藥、局部給藥、腸胃外給藥、吸入或噴霧給藥或直腸給藥。本申請使用的術語「腸胃外」包括經皮、皮下、血管內(如靜脈內)、肌內或鞘內注射或輸注技術等。此外，本申請提供了包含通式I、III、IV和V的化合物和藥用載體的藥物製劑。通式I、III、IV和V的一種或多種化合物可與一種或多種無毒藥用載體和/或稀釋劑和/或輔料以及當期望時其它活性成分如其它抗抑鬱藥或抗精神病藥組合存在。含有通式I、III、IV和V化合物的藥物組合物可以呈適於口服的形式，例如片劑、含片(troche)、錠劑(lozenge)、水性混懸劑或油性混懸劑、可分散粉末劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊劑或軟膠囊劑或糖漿劑或酏劑，因此可與至少一種藥用助流劑、溶劑、輔料、稀釋劑、潤滑劑、賦形劑或這些物質的組合進行組合。
旨在口服的組合物可根據製備藥物組合物領域已知的任何方法來製備，並且所述組合物可含有選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的一種或多種物質，以便提供藥學上優質且適口的製劑。片劑含有活性成分以及混合有適於製造片劑的無毒藥用賦形劑。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；粘合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是未包衣的，或它們可通過已知技術來包衣。在一些情況下，所述包衣可通過已知技術來製備成延遲在胃腸道中的崩解和吸收以及由此在較長的時段中提供持續作用。例如，可使用時間延遲物質如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。此外，可製備不含一種或多種包衣的延遲釋放製劑。
用於口服的製劑也可按硬膠囊的形式存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或按軟膠囊的形式存在，其中活性成分與水或油質介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
用於口服的製劑也可按錠劑的形式存在。
水性混懸劑含有活性物質以及混合有適於製造水性混懸劑的賦形劑。所述賦形劑為助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤溼劑，其可以是天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，或氧化烯與脂肪酸的縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物(例如十七乙氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯山梨醇醚單油酸酯(polyoxyethylenesorbitol monooleate))，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇脫水物(hexitolanhydride)的偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯失水山梨醇醚單油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate))。水性混懸劑還可含有一種或多種防腐劑如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。
油性混懸劑可如下配製將活性成分懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中。油性混懸劑可含有增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇(cetyl alcohol)。可加入甜味劑和矯味劑以提供適口的口服製劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑如抗壞血酸來防腐。
適於通過加入水來配製水性混懸劑的可分散粉末劑和可分散顆粒劑提供了混合有分散劑或潤溼劑、助懸劑和一種或多種防腐劑的活性成分。合適的分散劑或潤溼劑或助懸劑通過上文已提及的那些物質來舉例說明。也可存在額外的賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發明的藥物組合物也可按水包油型乳劑的形式存在。油相可以是植物油或礦物油或這些油的混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的樹膠(例如阿拉伯膠或西黃蓍膠)、天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)和衍生自脂肪酸和己糖醇脫水物的酯或偏酯(例如失水山梨醇單油酸酯)以及所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物(例如聚氧乙烯失水山梨醇醚單油酸酯)。乳劑還可含有甜味劑和矯味劑。
糖漿劑和酏劑可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇、葡萄糖或蔗糖來配製。所述製劑還可含有緩和劑(demulcent)、防腐劑以及矯味劑和著色劑。藥物組合物可以按無菌注射水性或油性混懸劑的形式存在。這種混懸劑可根據本領域已知的方法使用上文提及的那些合適的分散劑或潤溼劑和助懸劑來配製。無菌注射製劑還可以是在無毒性的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或混懸液，如在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受媒介物和溶劑包括水、林格溶液(Ringer’s solution)和等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油(sterile fixed oil)通常可用作溶劑或助懸介質。出於此目的，可使用任何溫和的不揮發性油，包括合成性甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同樣可用於製備注射劑。
通式I、III、IV和V的化合物也可按栓劑的形式來給藥，例如對藥物進行直腸給藥。這些組合物可通過將藥物與合適的非刺激性賦形劑混合來製備，所述賦形劑在常溫為固態但在直腸溫度為液態，因此在直腸中融化以釋放藥物。所述物質包括可可脂和聚乙二醇。
通式I、III、IV和V的化合物可在無菌介質中來腸胃外給藥。基於所使用的媒介物和濃度，可將藥物懸浮於或溶於媒介物中。有利的是，可將輔料如局部麻醉劑、防腐劑和緩衝劑溶於媒介物中。
製劑也可按局部凝膠劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑或栓劑的形式來施用，這些製劑含有總量為例如0.075至30％w/w，優選0.2至20％w/w，以及最優選0.4至15％w/w的活性成分。當配製成軟膏劑時，活性成分可與石蠟性軟膏基質或水混溶性軟膏基質一起使用。
可選擇地，活性成分可與水包油型乳膏基質一起配製成乳膏劑。如果需要，乳膏基質的水相可包括例如至少30％w/w的多元醇，如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇和這些醇的混合物。局部製劑可期望地包括使活性成分經由皮膚或其它作用區域的吸收或滲透增強的化合物。所述皮膚滲透增強劑的實例包括二甲基亞碸和相關類似物。本發明的化合物也可通過透皮裝置來給藥。優選的局部給藥可通過由貯器(reservoir)和多孔膜類型構成的貼劑或由固體基質種類構成的貼劑來實現。在任一情況下，活性成分從貯器或微囊中通過膜連續遞送到活性成分可滲透的與接受者的皮膚或黏膜接觸的粘附劑中。若活性成分通過皮膚來吸收，則將控制及預定流速的活性成分給藥至接受者。在微囊的情況下，包囊劑(encapsulating agent)也可用作膜。透皮貼劑可包括在合適溶劑系統中的所述化合物，所述溶劑系統含有粘附系統(如丙烯酸乳劑)和聚酯貼膜。本發明乳劑的油相可由已知成分以已知方式來構成。儘管所述相可僅包含乳化劑，但其也可包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪和油兩者的混合物。優選地，包括親水性乳化劑以及作為穩定劑的親脂性乳化劑。還優選的是，包括油和脂肪兩者。另外，含有或不含有穩定劑的乳化劑(或多種乳化劑)構成了所謂的乳化蠟(emulsifying wax)，並且所述蠟與油和脂肪一起構成了形成乳膏製劑的油性分散相的所謂乳化軟膏基質。適於在本發明製劑中使用的乳化劑和乳液穩定劑包括Tween 60、Span 80、十八醇/十六醇(cetostearylalcohol)、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸鈉等。適於所述製劑的油或脂肪的選擇基於實現所期望的化妝性質(cosmetic property)，因為活性化合物在可能用於藥物乳劑的大多數油中的溶解度是非常低的。因此，乳膏劑可優選為具有合適稠度以避免從管或其它容器中洩漏的不油膩、不玷汙及可洗滌的產品。可使用直鏈或支鏈的一元烷基酯或二元烷基酯，如二異已二酸酯(di-isoadipate)、硬脂酸異鯨蠟基酯(isocetyl stearate)、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯或支鏈酯的共混物。基於所需要的性質，這些酯可單獨或組合使用。可選擇地，可使用高熔點脂質如白色軟石蠟(white soft paraffin)和/或液體石蠟或其它礦物油。
級別為約0.1mg至約140mg/千克體重/日的劑量水平可用於治療下文指出的病症(每日每位患者約0.5mg至約7g)。可與載體物質組合成單一劑量形式的活性成分的量可隨著所治療的宿主和具體的給藥模式而變化。劑量單位形式通常可含有約1mg至約500mg的活性成分。每日劑量可按每日一至四次給藥來施用。
然而，應該理解的是，用於任何特定患者的具體劑量水平可取決於各種因素，這些因素包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑和排洩速率、藥物聯用和所治療的具體疾病的嚴重程度。
對於給藥於非人類動物而言，也可將所述組合物加到動物飼料或飲用水中。可能方便的是，配製動物飼料和飲用水組合物，從而使動物與其飲食一起攝入治療適當量的所述組合物。還可能方便的是，提供預混合物(premix)形式的組合物用於加到飼料或飲用水中。
實施例1 化合物K和額外酯的製備
在2升3頸燒瓶中，將20g(98.5mmol)R-哌嗪甲酸二鹽酸鹽(1)溶於500mL水和500mL經穩定的二氧雜環己烷中。用冰浴冷卻，然後加入酚酞指示劑。使用加料漏鬥，加入濃NaOH至pH 10(溶液恰好變為粉紅色)。使用另一個加料漏鬥，分批加入30.6mL(216.7mmol)氯甲酸苄酯，同時用濃NaOH維持粉紅色(pH 10)。當加入過半時(整個加入過程耗時約0.5h)，加入更多的酚酞。在室溫(RT)攪拌過夜。用1升乙醚萃取。冰冷的水層用6N HCl酸化，然後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥。濃縮得到約40g油狀物。經手性HPLC證實沒有損失光學純度。

將19.5g(49.0mmol)2溶於200mL無水甲苯(必要時起始原料(SM)可用甲苯共沸乾燥)中。在氮氣下用冰冷卻。歷時1分鐘加入1mL DMF和8.55mL(98.0mmol)草醯氯。冷攪拌約1小時，然後在室溫攪拌約1.5小時。用氮氣溫和鼓泡，從而除去HCl。如下檢查剩餘的起始原料樣品用吡咯烷淬滅，與稀HCl溶液和乙酸乙酯(EA)一起振搖。對EA層進行TLC分析(使用50∶10∶1DCM(二氯甲烷)/MeOH(甲醇)/NH4OH)。按需要加入額外的草醯氯，從而消耗所有起始原料。必要時進行傾析或過濾(用甲苯洗滌)，棄去不溶性物質。在約30℃濃縮得到橙色漿狀液。將其溶於200mL無水乙腈中，然後在氮氣下用冰冷卻。快速加入2M TMS-重氮甲烷(三甲基甲矽烷基重氮甲烷)/乙醚溶液。短暫誘導期(brief induction period)後，放出氮氣。冷攪拌1小時，然後在40℃濃縮為油狀物。將其溶於EA中，然後用碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥。將樣品濃縮為約21g琥珀色漿狀液。直接使用。

將21g(～49mmol)4溶於200mL乙醇中。加入2.2g(9.8mmol)苯甲酸銀於27mL(196mmol)TEA(三乙胺)中的溶液，同時在標準水浴超聲儀中對反應混合物進行超聲處理。在約5分鐘內完成加入，其中暫停幾次以便對混合物進行渦旋。放出氮氣，形成棕色沉澱物。超聲處理約15分鐘，然後濃縮為油狀物。將其溶於EA中，然後通過矽膠塞過濾。所述樣品在250g矽膠上進行色譜純化(用1∶1EA/己烷洗脫)，得到18.4g淡棕色油狀物。

將18g(39mmol)5溶於400mL EtOH(乙醇)中，然後加入1.8g 10％Pd/C於EtOH中的漿液。在帕爾裝置(Parr apparatus)上氫化約12小時，然後通過硅藻土過濾並濃縮，得到約5.2g油狀物，其在靜置時形成蠟狀結晶固體。按原樣使用。

將5g(29mmol)哌嗪-2-乙酸乙酯、4.7g(29mmol)亞胺醯氯(chloroimidate)和12ml(3當量)TEA在100mL EA/20ml EtOH中混合，然後在約80℃加熱約36小時。然後將反應混合物在旋轉蒸發儀上濃縮，在EA和稀碳酸鈉溶液之間分配，然後用鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥。在矽膠上進行色譜純化，用1％(10％TEA/EtOH)/EA洗脫，從而除去剩餘的起始原料，增加至3％(10％TEA/EtOH)，然後增加至5％(10％TEA/EtOH)，得到4.2g產物，其為黃色泡沫狀物。
實施例2 製備額外的3』-(S)取代的酯
將1.2g(3mmol)化合物K溶於30ml THF(四氫呋喃)中。加入720mg(3.3mmol)BOC酸酐(一縮二碳酸二叔丁酯)，然後在室溫加熱約5小時，然後在80℃加熱約12小時。在冰上冷卻，加入30ml MeOH和10ml 4NKOH溶液，然後在室溫攪拌過夜。用1M枸櫞酸將其調整至pH 3，然後萃取到MTBE(甲基叔丁基醚)中。用鹽水洗滌並經硫酸鎂乾燥。濃縮得到約1.4g褐色固體，然後按原樣使用以合成本發明的各種酯。使用標準Boc(叔丁氧羰基)脫保護條件以除去Boc，這些條件如TFA(三氟乙酸)/DCM或1MHCl/EtOH，或如用於高級酯的1M HCL/二氧雜環己烷-EA。
實施例3 化合物ED的製備
將(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

-11-基)哌嗪-2-基)乙酸(288mg，0.61mmol)溶於DMF(5ml)中。在室溫在氮氣下分別加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(222mg，1.16mmol)和4-二甲基氨基吡啶(48mg，0.39mmol)。約十五分鐘後，加入R-(-)-2-甲基-2，4-戊二醇(92mg，0.78mmol)，然後將混合物在氮氣下加熱至約50℃。產物經快速色譜(使用10％丙酮/二氯甲烷作為洗脫劑)純化，得到(S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

-11-基)-2-(2-((R)-4-羥基-4-甲基戊-2-基氧基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。將(S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

-11-基)-2-(2-((R)-4-羥基-4-甲基戊-2-基氧基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶於二氯甲烷(1.1ml)中，然後在冰浴中冷卻。在氮氣下滴加三氟乙酸(0.5ml)，然後使其緩慢達到室溫同時反應過夜。將混合物真空濃縮，然後經快速色譜(使用10％丙酮/二氯甲烷作為洗脫劑)純化，得到化合物ED。
實施例4 化合物EK的製備
將(S，E)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

-11-基)哌嗪-2-基)乙酸(300mg，0.60mmol)溶於DMF(0.25M)中。在室溫在氮氣下分別加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.9mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.3mmol)。約十五分鐘後，加入R-(-)-2-甲基-2，4-戊二醇(0.60mmol)，然後將混合物在氮氣下加熱至約50℃。照常對產物進行後處理，然後經快速色譜(使用10％丙酮/二氯甲烷作為洗脫劑)純化，得到(S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

-11-基)-2-(2-((R)-4-羥基-4-甲基戊-2-基氧基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其為白色泡沫狀物。將(S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

-11-基)-2-(2-((R)-4-羥基-4-甲基戊-2-基氧基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶於無水THF中，然後在氮氣下在乾冰/丙酮浴中冷卻。在氮氣下滴加2.0M丁基鋰的環己烷溶液(約1摩爾當量)。約15分鐘後，在氮氣下滴加碘甲烷(約1摩爾當量)。約一小時後，在氮氣下滴加2.0M丁基鋰的環己烷溶液(約1當量)。約15分鐘後，在氮氣下滴加碘甲烷(約1當量)。約一小時後，將溶液真空濃縮，得到(S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

-11-基)-2-(1-((R)-4-羥基-4-甲基戊-2-基氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其為白色泡沫狀物。將(S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

-11-基)-2-(1-((R)-4-羥基-4-甲基戊-2-基氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶於二氯甲烷(約1.1ml)中，然後在冰浴中冷卻。在氮氣下滴加三氟乙酸(約0.5ml)，然後使其緩慢達到室溫同時反應過夜。將混合物真空濃縮，然後經快速色譜(使用10％丙酮/二氯甲烷作為洗脫劑)純化，得到化合物EK。
實施例5 製備偕二甲基化的3』酯將(S，E)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

-11-基)哌嗪-2-基)乙酸溶於DMF(0.25M)中。在室溫在氮氣下分別加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.9mmol)和4-二甲基氨基吡啶(約0.5摩爾當量)。約十五分鐘後，加入醇(用於製備相關的酯如丙醇用於製備丙酯(約1當量))，然後將混合物在氮氣下加熱至約50℃。照常對產物進行後處理，然後經快速色譜(使用標準丙酮/二氯甲烷作為洗脫劑)純化，得到經BOC保護的酯。將經BOC保護的酯溶於無水THF中，然後在氮氣下在乾冰/丙酮浴中冷卻。在氮氣下滴加2.0M丁基鋰的環己烷溶液(約1摩爾當量)。約15分鐘後，在氮氣下滴加碘甲烷(約1摩爾當量)。約一小時後，在氮氣下滴加2.0M丁基鋰的環己烷溶液(約1當量)。約15分鐘後，在氮氣下滴加碘甲烷(約1當量)。約一小時後，將溶液真空濃縮，得到偕二甲基產物。將經BOC保護的偕二甲基產物溶於二氯甲烷(1.1ml)中，然後在冰浴中冷卻。在氮氣下滴加三氟乙酸(0.5ml)，然後使其緩慢達到室溫同時反應過夜。將混合物真空濃縮，經快速色譜(使用標準丙酮/二氯甲烷作為洗脫劑)純化，得到游離鹼形式的偕二甲基產物。
實施例6製備化合物BW、BX的外消旋體將單(S，E)-4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

-11-基)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶於無水THF中，然後在氮氣下冷卻至-78℃。滴加丁基鋰在己烷中的溶液。約30分鐘後，加入碘甲烷(0.95當量)，然後使其緩慢達到室溫。將混合物真空濃縮，然後經快速色譜(使用標準丙酮/二氯甲烷作為洗脫劑)純化，得到游離鹼形式的經BOC保護的單甲基產物。將經BOC保護的單甲基產物溶於二氯甲烷中，然後在冰浴中冷卻。在氮氣下滴加三氟乙酸，然後使其緩慢達到室溫同時反應過夜。將混合物真空濃縮，然後經快速色譜(使用標準丙酮/二氯甲烷作為洗脫劑)純化，得到游離鹼形式的單甲基產物。參見有關下文實施例7的方案。
實施例7化合物CC的製備
將單(S，E)-4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

-11-基)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶於無水THF中，然後在氮氣下冷卻至-78℃。滴加丁基鋰在己烷中的溶液。約30分鐘後，加入碘甲烷(約2.2當量)，然後使其緩慢達到室溫。將混合物真空濃縮，然後經快速色譜(使用標準丙酮/二氯甲烷作為洗脫劑)純化，得到游離鹼形式的經BOC保護的偕二甲基產物。將經BOC保護的偕二甲基產物溶於二氯甲烷中，然後在冰浴中冷卻。在氮氣下滴加三氟乙酸，然後使其緩慢達到室溫同時反應過夜。將混合物真空濃縮，然後經快速色譜(使用標準丙酮/二氯甲烷作為洗脫劑)純化，得到游離鹼形式的偕二甲基產物。
實施例8 製備化合物N和化合物P的外消旋體 (E)-8，11-二氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜

的製備
在氮氣下將磷醯氯(40mL)和二甲基苯胺(7.6mL，60mmol)加到醯胺(7.35g，30mmol)於甲苯(120mL)中的溶液中。安裝冷凝器，然後在氮氣下回流加熱過夜。將反應混合物在100℃加熱約48h。然後將反應混合物冷卻，用甲苯(100mL)稀釋，然後在150℃快速蒸餾至最初體積的約一半。反應混合物再次用甲苯(120mL)稀釋，然後再次蒸餾，從而除去過量的磷醯氯。將反應混合物冷卻，然後加入甲苯(150mL)，然後將混合物倒入乙酸乙酯(200mL)中。反應混合物用1M HCl溶液洗滌，然後經MgSO4乾燥，然後以在甲苯/乙酸乙酯中的溶液的形式直接使用。
製備取代的哌嗪 1.1，4-二苄基哌嗪-2-甲酸乙酯的製備
向熱的(約80℃)N，N』-二苄基乙二胺(216g，0.9mol)和三乙胺(300μL，2.16mol)於甲苯(650mL)中的溶液中快速滴加2，3-二溴丙酸乙酯(240g，0.93mol)於甲苯(650mL)中的溶液。加入後，將反應混合物在80℃攪拌約三小時。保持溫度低於約95℃。濾出重的沉澱物，然後除去溶劑和過量的TEA。加入叔丁基甲基醚(約300mL)。將反應混合物充分攪拌，過濾所形成的任何沉澱物。將反應混合物濃縮為淺黃色油狀物(約287g，約94％)。
2.1，4-二苄基-2-(羥基甲基)哌嗪的製備
歷時15分鐘向攪拌的冰冷的(0℃)LAH(氫化鋰鋁)(2.0M的THF溶液，2mL，4.0mmol)於THF(20mL)中的溶液中滴加酯(1.8g，5.3mmol)的溶液。將混合物在室溫攪拌約20小時，然後冷卻，並用含水乙醚和NaOH水溶液(0.5M，200mL)小心處理，直到當加入時不再發生反應。水層用乙醚萃取，萃取物經Na2SO4乾燥。將反應混合物濃縮為澄清油狀物(1.55g，99％)。
3.1，4-二苄基-2-(氯甲基)哌嗪的製備
將醇(1.6g，5.3mmol)溶於氯仿(50mL)中，然後冷卻至0℃(冰浴)。歷時約5分鐘滴加亞硫醯氯(3.0mL，40.3mmol)於氯仿(約20mL)中的溶液。使反應混合物溫熱至室溫，然後經TLC監測。為反應燒瓶安裝冷凝器，然後將反應混合物加熱回流約15小時。將反應混合物冷卻，然後用二氯甲烷稀釋，然後用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然後經Na2SO4乾燥。對產物進行過濾，然後濃縮得到黃色油狀物。
4.1，4-二苄基-2-(氰基甲基)哌嗪的製備
向回流的KCN(4.0g，61.5mmol)於水(75mL)和乙醇(80mL)中的溶液中滴加先前步驟的滷化物(12.7g，40.3mmol)於乙醇(20mL)中的溶液。將混合物攪拌並回流約7小時，然後濃縮，從而除去乙醇。將粗殘餘物吸收在二氯甲烷中，用水洗滌，然後經MgSO4乾燥。對產物進行過濾並濃縮，得到12g橙色油狀物，然後其在矽膠上使用快速色譜(4∶1己烷/EtOAc(乙酸乙酯))來純化。
5.(1，4-二苄基哌嗪-2-基)乙酸甲酯的製備
將來自先前步驟的腈(0.3g，0.98mmol)溶於甲醇(約30mL)中，向其中加入濃硫酸(5mL)。為反應裝置安裝冷凝器，然後回流加熱過夜，經TLC監測反應。加入額外的硫酸(8mL)，然後將混合物回流加熱約20小時。將反應混合物冷卻，然後倒入二氯甲烷和水中。通過加入飽和碳酸氫鈉溶液將pH小心中和至pH 9。將所得到的產物萃取到二氯甲烷中，經MgSO4乾燥，然後過濾並濃縮，得到澄清油狀物(0.3g，91％)。
6.(哌嗪-2-基)乙酸甲酯的製備
將二苄基哌嗪酯(0.87g，2.5mmol)溶於乙醇(10mL)中，然後加到帕爾搖瓶(Parr shaker flask)中。加入氫氧化鈀(20wt％鈀/碳，0.54g)。燒瓶用H2(3×)排氣，然後在H2(50psi)下振搖約15小時。產物通過濾片(Whatman 0.7μm)過濾，從而除去鈀/碳，然後濃縮得到黃色油狀物。
7.使母核與取代的哌嗪進行偶聯
在氮氣下將三乙胺(14mL，100mmol)加到哌嗪酯(6.3g，40.1mmol)於甲醇(25mL)中的溶液中。將反應混合物加熱至50℃，然後在攪拌下歷時約30秒加入亞胺醯氯於甲苯/乙酸乙酯(650mL，0.46M)中的溶液。為反應裝置安裝冷凝器，然後在攪拌下在約90℃(回流)加熱過夜。將反應混合物冷卻，然後加入甲醇(30mL)和三乙胺(15mL)。將反應混合物超聲處理約2分鐘，然後再回流加熱7小時。將反應混合物冷卻，然後用乙酸乙酯(250mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然後經Na2SO4乾燥。對反應混合物進行過濾，然後濃縮，得到約100mL粗產物的甲苯溶液，將其過濾，從而除去白色固體沉澱物，然後經矽膠(230-400目)色譜(使用1∶1己烷/乙酸乙酯和100∶10∶1二氯甲烷/MeOH/NH4OH來梯度洗脫)純化。分離主要級份並濃縮，得到3.84g(10mmol，33％收率)高純度(通過HPLC確定為99％)的淡黃色泡沫狀物。
實施例9 化合物FS的製備在20mL小瓶中將乙酯(400mg，1.0mmol)溶於胺(1.5mL，20mmol)中，然後在攪拌下在90℃加熱約48小時。將反應混合物冷卻，然後直接經HPLC(使用乙腈/水洗脫)純化。將所收集的級份冷凍並凍幹，得到化合物FS，其為白色固體(95mg，22％)。

實施例10 方法 神經元培養物將大腦皮層從新生大鼠中分離，然後用0.25％胰蛋白酶處理以離解細胞。將離解的細胞重新懸浮於Dulbecco改進的Eagle培養基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium，DMEM)(含有10％源自血漿的馬血清(plasma derived horse serum，PDHS))中，然後鋪於經聚L-賴氨酸塗覆的35mmNunc塑料組織培養皿中(3.0×106個細胞/皿/2ml培養基)。將培養物保持在5％CO2/95％空氣的氣氛中。
本發明化合物對NMDA受體功能的急性作用 電生理學記錄對膜離子電流進行的電壓鉗記錄通過使用Axopatch200B和Axoclamp 1D放大器(Axon Instruments，Foster City，CA)來進行。神經元用於體外12至20天的電生理學記錄。若在實驗期間神經元顯示出在保持電流方面的明顯變化或在電容瞬變(capacitance transient)的幅度或形狀方面的顯著改變，則捨棄來自所述神經元的數據。使用兩相垂直吸管拉針器(two-stage vertical pipette puller)(Narishige，East Meadow，NY)從1.5mm硼矽玻璃管中拉出膜片微電極。當充有記錄溶液時，膜片微電極可具有3-5MΩ的電阻。為了將含有激動劑的溶液快速施用於神經元，使用SF-77B系統(Warner Instrument Corp.，Hamden，CT)。或通過自製浴施用系統(bath-application system)來進行細胞外溶液較慢的交換。
將NMDA受體活性測量為膜電流的標準偏差(SD)。為了研究藥物的急性作用，在媒介物對照溶液中和在不同濃度(1-100μM)藥物的存在下測量膜電流的SD。出於篩選目的，對於大多數化合物而言使用1和10μM的濃度。對於先導化合物(lead compound)和經典比較例(comparator)(如氯氮平)而言，建立完整的濃度-響應曲線。藥物施用至少10分鐘。在相同時段內監測媒介物對照。為了測量在與藥物慢性接觸期間NMDA受體功能的功能變化，記錄在經藥物處理的培養物和對照培養物中由飽和濃度的NMDA(1mM)引起的電流。鋪覆神經元5-7天後，一半培養皿用固定濃度的藥物處理，而另一半僅用媒介物處理。施用藥物7-14天後進行記錄。對媒介物對照培養物和經處理的培養物中NMDA所誘導電流的幅度進行比較。在含有TTX(0.3-1μM)的細胞外溶液中記錄膜電流的SD和NMDA所誘導的電流。就記錄NMDA受體所介導的mEPSC而言，細胞外溶液不含有Mg2+。為了將穀氨酸受體所介導電流中的NMDA組分分離出來，將非NMDA(AMPA/紅藻氨酸鹽(kainate))受體拮抗劑NBQX(10-20μM)加到細胞外溶液中，Vh＝-60mV。在生理學濃度Mg2+(1mM)的存在下在-30mV記錄NMDA所誘導的電流。在所有情況下將士的寧(strychnine)(1μM)和印防己毒素(picrotoxin)(100μM)加到細胞外溶液中以分別阻斷甘氨酸受體和GABA受體。鹼性的細胞外溶液含有(單位為mM)NaCl(140)、KCl(4)、CaCl2(2)、MgCl2(1)、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-乙磺酸(HEPES)(10)和葡萄糖(11)。使用NaOH將細胞外溶液的pH調整為7.4。用於充填膜片電極的主要溶液含有(單位為mM)葡萄糖酸銫(Cs gluconate)(135)、NaCl(5)、KCl(10)、MgCl2(1)、CaCl2(1)、EGTA(11)、HEPES(10)、Na2ATP(2)、Na2GTP(0.2)mM。使用CsOH將細胞內溶液的pH調整為7.4。根據所描述的方案將各種濃度的氯氮平和ATI化合物加到細胞外溶液中。
使用Mini-Analysis Program(Synaptosoft，Leonia，NJ)或pCLAMP9(AxonInstruments，Union City，CA)來對數位化的數據進行離線分析。
實施例11 ATI-9000化合物對GABAA受體功能的急性作用 電生理學記錄 為了研究ATI-9000化合物對GABA受體所介導mIPSC的作用，將用於NMDA受體實驗的細胞外溶液中的荷包牡丹鹼(bicuculline)(20μM)和吸管內溶液中的葡萄糖酸銫(135mM)分別用1，2，3，4-四氫-6-硝基-2，3-二氧代-苯並[f]喹噁啉-7-磺醯胺(NBQX；5-10μM)和KCl(135mM)代替。所有IPSC在保持電位(holding potential)為-60mV時進行記錄。使用Mini-AnalysisProgram(Synaptosoft，Leonia，NJ)來對數位化的數據進行離線分析，其中將mEPSC幅度的檢測閾設定為≥8pA。
實施例12 化合物K而非化合物Q與D2S和D2L多巴胺受體的結合 已知D2受體為氯氮平的活性中所涉及的受體亞型。化合物K對於D2S和D2L受體而言具有低微摩爾濃度IC50的結合親和力。將化合物K對D2S和D2L受體的親和力與氯氮平對這些受體的親和力進行比較。
化合物K及其代謝物即化合物Q也與H1、5-HT1A和5-HT2C結合，但對於M3和M1受體而言具有非常低的親和力。化合物K對H1和5-HT2C受體的親和力比氯氮平低69倍和1.2倍，以及化合物K對5-HT1A受體的親和力比氯氮平高4倍。
放射性配體結合測定方法學 與標準競爭放射性配體結合測定相一致，所述方法學基於將放射性配體從帶有所涉及受體的組織(或細胞系)中置換出來(Cheng，Y.and Prusoff，W.H.(1973).Biochem.Pharmacol.22，3099-3108)。測量基於單一濃度的放射性標記配體在各種濃度的未標記配體存在下的結合。
將組織(或細胞質膜部分)在放射性配體的存在下以及在一系列濃度的測試化合物(其為非放射標記的)的存在下在平衡狀態下進行孵育，然後通過過濾將經置換的放射性配體與膜分離開來。通過在已知可阻斷放射性配體與受體結合的化合物的存在下測量放射性配體的置換程度來評價非特異性結合。最後，使用針對放射性配體置換(以非特異性結合進行校正)的濃度-響應關係來評價測試化合物與受體的結合。
方案條件概述於表1(圖9)中。
實施例13 化合物K是人D2S受體的部分激動劑 基於在經工程化以穩定表達人D2S受體的細胞中的腺苷酸環化酶刺激(adenylyl cyclase stimulation)來進行體外測定。化合物K表現為D2受體部分激動劑和D2受體拮抗劑，這與氯氮平相似。化合物K經評價的IC50為13μM。
腺苷酸環化酶方法學 HitHunterTM cAMP XS(DiscoveRx，CA)是理想地適於監測經Gi偶聯的GPCR的化學發光測定，其中對於激動劑響應和拮抗劑響應而言都具有很高的信號-背景比例(signal to background ratio)。其為基於體外的競爭性免疫測定。來自細胞溶解產物的游離cAMP就抗體結合而與標記的ED-cAMP軛合物(ED-cAMP conjugate)競爭，所述ED-cAMP軛合物為β-半乳糖苷酶(β-gal)中的小肽段。在不存在游離cAMP的情況下，ED-cAMP軛合物被抗體捕獲並且不能用於互補(complementation)，這導致低的信號。在游離cAMP的存在下，抗體位點被佔據，留下ED-cAMP軛合物，其可自由與EA互補，形成具有活性的β-gal EFC酶，用於水解底物以產生化學發光信號。產生與被抗體結合的游離cAMP量成正比的陽性信號。
收穫表達功能性人D2S受體(Scottish Biomedical)的HEK 293細胞，然後用PBS緩衝液(不含血清的培養基)重新懸浮。將細胞以20,000個細胞/孔的密度鋪於96孔板中。對毛喉素(forskolin)的連續稀釋液和多巴胺的連續稀釋液進行測試(用於激動劑測定的陽性對照)。對本發明化合物的連續稀釋液以10μl的體積在27μM毛喉素的存在下(激動劑測定)或在27μM毛喉素和30nM多巴胺的存在下(拮抗劑測定)進行測試。將板在37℃孵育30分鐘。細胞誘導後，加入測定試劑，然後在室溫孵育60分鐘。使用TopCount NXT檢測器(PerkinElmer)來對發光進行讀數。
實施例14 化合物K是強效的5-HT2A受體拮抗劑 已經廣泛地表明了抗精神病藥影響5-HT2A受體功能的能力促成了其治療特性。與氯氮平(pA2＝8.4)相當，化合物K對於5-HT2A受體而言是強效的拮抗劑(pA2＝8.5)。化合物Q對5-HT2A受體的親和力比化合物K對5-HT2A受體的親和力低8倍。參見圖1。
器官浴槽方法學(organ bath methodology) 分離大鼠主動脈(約7cm)並從動物中取出(雄性Sprague Dawley大鼠，Charles River Laboratories，Hollister，CA)。以機械方式除去內皮。切割八條組織(0.5cm長)，然後置於保持在37℃的10ml器官浴槽中，所述浴槽含有克雷布斯液(Krebs solution)(組成如下(單位為mM)NaCl(118.2)、KCl(4.6)、CaCl2(2.5)、MgSO4(1.2)、KH2PO4(1.2)、NaHCO3(24.8)和右旋糖(10.0))，向其中不斷充入氧氣和二氧化碳的混合氣體(carbogen gas)(95％O2/5％CO2)以得到7.4的pH。使組織接受2g的靜止張力(resting tension)(3次，相隔15分鐘，在克雷布斯液中平衡)。15分鐘後，然後洗滌組織。十分鐘後，然後使組織暴露於0.1μM去氧腎上腺素(phenylephrine)。在最大作用時，加入1μM乙醯膽鹼以證實不存在內皮，然後洗滌兩次(相隔2分鐘)。十五分鐘後，將媒介物(DMSO)，參考化合物(氯氮平)或測試化合物(化合物K或化合物Q，10nM-0.3μM或0.1-1μM)加到浴槽中，然後每10分鐘用媒介物、氯氮平、化合物K或化合物Q將組織洗滌1次，如此60分鐘。然後建立關於5-HT(血清素，0.01μM-0.1mM或直到得到最大響應)的非累積性濃度-效應曲線(non-cumulative concentration effect curve)。
將收縮記錄為相對於基線的張力變化，並表達為佔激動劑(5-HT)濃度-效應曲線最大響應的百分數。使用非線性迭代擬合程序(GraphPad Prism)通過Parker和Waud關係式(Parker，R.B.and Waud，D.R.(1971).Pharmacological estimation of drug-receptor dissociation constants.Statisticalevaluation.I.Agonists.J.Pharmacol.Exp.Ther.，177，1-12)來對激動劑濃度-響應曲線進行擬合。將激動劑效能表達為EC50(當產生最大響應的50％時激動劑的摩爾濃度)。濃度比例(concentration-ratio，CR)通過在存在和不存在拮抗劑的情況下的EC50值來確定，並確定了拮抗劑親和力的估計值(pKB和pA2值)。將所有數據表達為平均值±s.e.平均值。
實施例15 化合物K就阿撲嗎啡誘導的遊泳中斷(Apomorphine-InducedDisruption of Swimming)而言是強效的拮抗劑 對阿撲嗎啡誘導的小鼠遊泳中斷的拮抗作用(Warawa，E.J.et al.(2001).Behavioral approach to nondyskinetic dopamine antagonistsidentification ofseroquel.J.Med.Chem.，44，372-389)用於評價測試化合物。阿撲嗎啡處理的小鼠不能遊泳並保持在原來的位置，抓撓遊泳池的牆壁或進行失敗的遊泳。某些非典型抗精神病化合物使所述小鼠的遊泳行為「正常化」。
化合物K就拮抗阿撲嗎啡誘導的小鼠遊泳中斷而言比氯氮平更強效(參見圖2、3)。化合物Q也逆轉阿撲嗎啡誘導的遊泳中斷(3和10mg/kg)(圖4)。
遊泳試驗方法學 向動物(Swiss Webster，雌性，約20g，Charles River)給藥本發明化合物(0.1μg/kg-30mg/kg，腹膜內注射(ip))三十分鐘，然後向其給藥阿撲嗎啡鹽酸鹽(1.25mg/kg，皮下注射)。注射測試化合物後二十七分鐘，以及注射阿撲嗎啡後十五分鐘，將每隻小鼠置於圓形遊泳池中並保持2分鐘，對「遊泳」的數目進行計數。池的高度為15cm且直徑為28cm。將直徑為10.5cm且高度為17cm的圓形障礙物置於池的中心，得到寬度為8.75cm的圓形遊泳通道。水深為5.5cm，並且將水保持在室溫(約20℃)。在池的底面和側面設置標記(相隔180度)。每次小鼠從一個標記遊到另一個標記就評分為「遊泳」，並且將所有小鼠遊泳的中值數目(median number)用作此次處理的得分。
實施例16 化合物K和僵住(catalepsy) 僵住小鼠模型(catalepsy mouse model)用於研究抗精神病藥的潛在副作用。化合物K當以高達30mg/kg的濃度進行腹膜內注射時不導致僵住，而最高劑量的氯氮平(30mg/kg)誘導了僵住。分別參見圖5和6。
僵住方法學 已經基於Tada，M.et al.((2004).Psychopharmacol.，176，94-100)以及Wang et al.((2000).J.Neurosci.，20，8305-8314)而對本申請使用的僵住方法學進行了調整。
向動物(Swiss Webster，雌性，約20g，Charles River)給藥本發明化合物(1μg/kg-30mg/kg，腹膜內注射)。注射測試化合物後二十七分鐘，將小鼠的前爪置於比桌面高3-5cm的水平鋼棒(直徑0.2cm)上，並且歷時至多2分鐘對動物移開兩隻爪所花費的時間進行記錄。
實施例17 化合物K和化合物Q恢復NMDA拮抗劑誘導的前脈衝抑制缺陷(NMDA antagonist-induced deficits in prepulse inhibition) 此研究的目的是評價本申請化合物對大鼠中聽覺前脈衝抑制(PPI)中斷的作用。在存在PPI過程的情況下，由強烈聲音所引起的全身驚嚇反射(whole-body startle reflex)被先前存在的較弱聲音(前脈衝)所減小或抑制。PPI是感覺運動門控(sensorimotor gating)的測量方法，其在精神分裂症患者中被中斷(Braff，D.L.et al.(1995).Gating and habituation deficits in theschizophrenia disorders.Clin.Neurosci.，3，131-139)。因為推斷降低的穀氨酸功能促成了精神分裂症的症候學(Carlsson，M.and Carlsson，A.(1990).Interactions between glutamatergic and monoaminergic systems within the basalgangliaImplications for schizophrenia and Parkinson’s disease.TrendsNeurosci.，13，272-276)，所以提出了MK-801所中斷的PPI、PCP所中斷的PPI以及阿撲嗎啡所中斷的PPI作為用於特異性神經化學物質失衡(specificneurochemical imbalance)的動物模型。向動物給藥抗精神病藥如氯氮平或測試化合物以拮抗所誘導的中斷，從而評價它們在此模型中的潛在有益作用。參見圖7。
PPI方法學 基於Bast，T.et al.((2000)Effects of MK-801and neuroleptics on prepulseinhibitionre-examination in two strains of rats.Pharmacol.Biochem.Behav.，67，647-658)以及Bubenikova et al.((2005)The effect of zotepine，risperidone，clozapine and olanzapine on MK-801-disrupted sensorimotor gating.Pharmacol.Biochem.Behav.，80，591-596)而對本申請使用的PPI方法學進行了調整。
以腹膜內方式向大鼠(Sprague Dawley，300-450g，Charles River)注射媒介物(DMSO)或化合物(0.5ml/kg)，45分鐘後進行PPI實驗。PPI測定前15分鐘，以皮下方式給藥PCP(1.5mg/kg，0.5ml/kg)。然後將動物置於驚嚇室(startle chamber)(SR-LAB，San Diego Instruments，USA)中，所述驚嚇室由透明樹脂玻璃圓筒(Plexiglas cylinder)(8.2cm直徑，10×20cm)構成，在通風和照明的腔室內部所述圓筒放置在壓電加速計(piezoelectric accelerometer)上。壓電加速計對圓筒中的運動進行檢測和轉導。腔室內部的高頻擴音器(在動物上方24cm處)同時產生背景噪聲(77dB)和聽覺刺激(acoustic stimuli)。背景噪聲(77dB)單獨存在5分鐘(馴化期(acclimatization period))，然後持續整個試驗期(session)。馴化期後，試驗以5個初始驚嚇刺激為開始，接著以隨機順序進行不同的試驗類型單一脈衝(120dB)，持續20ms；前脈衝(prepulse)(83、86或89dB)，持續20ms，在單獨的脈衝開始前100ms進行；單獨的前脈衝(83、86或89dB)，持續20ms；不進行任何刺激。每種試驗類型共進行5次，其中刺激間隔為約30秒。將PPI測量為單脈衝試驗平均值和前脈衝-脈衝試驗平均值之間的差異，並表達為PPI的百分數[100-(前脈衝-脈衝試驗的平均響應/單一脈衝試驗的驚嚇響應)×100]。
實施例18 化合物K不降低大鼠的自發性運動活性(spontaneous locomotoractivity)(開放域) 許多抗精神病藥的常見副作用之一是鎮靜。已經顯示的是，對人類具有鎮靜作用的藥物在動物中具有相同的作用。這些研究的目的是評價測試化合物對大鼠運動活性的作用，其用於估計抗精神病化合物的鎮靜特性。
化合物K(0.03-10mg/kg)或化合物Q(10mg/kg)不降低大鼠的運動活性(參見下表)，而氯氮平顯示出鎮靜的趨勢。參見圖8。
開放域方法學 在給藥媒介物或測試化合物之前30分鐘和之後30分鐘，對動物(雄性Sprague Dawley大鼠，約300-450g，Charles River)的移動(ambulation)進行評價。將動物置於開放域腔室(San Diego Instruments，USA)中，所述開放域腔室由配備有十字形光電管束(crisscross photocellbeam)的透明樹脂玻璃圓筒(16×16)構成。運動活性通過歷時若干個3×10分鐘間隔由動物所致交叉的光束的數目(the number of photobeams crossed by the animal)來定量。
實施例19 使用人肝微粒體製品的代謝研究 將化合物在匯集的人肝微粒體(HLM)中在存在或不存在NADPH產生系統的情況下孵育。對於HLM中存在的細胞色素P450(CYP)和其它氧化酶而言NADPH是必需的，但對於酯酶活性而言NADPH不是必需的。在不存在HLM的情況下進行額外的孵育以評價化合物的穩定性。使用LC-MS/MS來監測在孵育的時間過程中母體化合物的消失和相應酸代謝物的出現。
製備每種本申請化合物於DMSO中的儲備溶液(20mM)並貯存在-20℃直到需要使用。通過將所述儲備溶液的等分液(10μL)加到乙腈(990μL)中來製備每種本申請化合物的工作儲備溶液(0.2mM)。
將HLM溶液的等分液從-80℃冷凍器中取出，然後置於冰上。將含有MgCl2(六水合物，5mM)的Tris緩衝液(50mM，pH 7.4)在37℃水浴中預孵育。對一套Eppendorf微量離心管(1.5mL)進行適當的標記。向每隻管中加入含有或不含有NADPH產生系統的Tris緩衝液。將所匯集HLM的等分液加到所有孵育物(除了作為緩衝液對照的那些孵育物之外)中。
將管在振搖孵育器浴槽(37℃，900rpm)中預孵育5分鐘，然後通過加入本申請工作溶液的等分液(5μL)來開始反應。為了使以下樣品收集同等，仔細地對加入過程進行定時。在0、5、15、30、60和90分鐘取出少量等分液(50μL)，然後遞送到含有右啡烷(dextrorphan)的甲醇或乙腈溶液(100μL，0.5μg/mL溶液)的各個管中。將樣品在4℃以14000g離心15分鐘。將上清液轉移到乾淨的經標記的HPLC注射小瓶中，並貯存在-80℃直到用於分析。將上清液的等分液(25μL)加到水(75μL)中，混合，並注射到LC-MS/MS系統中用於分析。本發明一些化合物的結果可參見下文實施例20中的表。
實施例20 使用豬肝酯酶的代謝研究 使用市售的豬肝酯酶(pig liver esterase)在存在和不存在人血漿蛋白的情況下對酶所介導這些化合物的代謝進行研究。使用LC-UV檢測系統來監測在孵育的時間過程中母體化合物的消失。
如就人肝微粒體孵育所述的那樣來製備儲備溶液和工作儲備溶液。豬肝酯酶在磷酸鉀緩衝液(10mM，pH 7.4)中的工作溶液和豬肝酯酶在人血漿蛋白中的工作溶液通過將豬肝酯酶(2.51mg)分別溶於磷酸鹽緩衝液或血漿蛋白溶液中來製備。
對一套三隻Eppendorf微量離心管(1.5mL)進行適當的標記。向每隻管中加入5mL磷酸鹽緩衝液、豬肝酯酶於緩衝液中的溶液或豬肝酯酶於人血漿蛋白溶液中的溶液。將這些溶液預孵育(37℃，900rpm)，然後通過將本申請化合物工作溶液的等分液(37.5μL)加到每隻管中來開始反應。在0、5、30、60和120分鐘從每隻管中取出等分液(100μL)，然後加到含有乙腈(200μL)的管中以停止反應。
將樣品在4℃以14000g離心15分鐘。將上清液轉移到乾淨的經標記的HPLC注射小瓶中，並貯存在-80℃直到用於分析。將上清液的等分液(25μL)注射到LC-UV系統中用於分析。本發明一些化合物的結果示於下表中。

實施例21 在下表中，本申請化合物針對各種受體的pKi和pKb值(分別為-logKi和-logKb)以1至5的級別報導，其中針對每種受體如下定義pKi和pKb的級別 實施例22 hD2S受體和h5-HT7受體測定條件的概述 實施例23 hD2L受體和hH1受體測定條件的概述 實施例24 hM1受體和hM3受體測定條件的概述 實施例25 h5-HT1A受體和h5-HT2C受體測定條件的概述 現在以如此全面、清楚、簡潔和確切的方式對本發明以及製備和使用本發明的方式和方法進行了描述，以便使本發明所屬領域的任何技術人員能夠製備和使用本發明。應該理解的是，前面描述了本發明的優選實施方案，並且可在不背離權利要求中所列本發明主旨或範圍的情況下對它們進行修改。為了具體指出和清楚限定本發明的主題，所附權利要求對本說明書作了總結。
權利要求
1.具有以下結構的化合物或其藥用鹽
其中
R1和R2獨立為-Cl、-F、-Br、-I或-H；
R3為-R(當在R3處為這種單一情況時不任選被取代)、-(C0-C6烴基)C(O)ORe、-(C0-C6烴基)C(O)NRa2、-(C0-C6烴基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烴基)C(O)NR192、-(C0-C6烴基)-C(O)NR20、-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)-O-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)-OR、-(C0-C6烴基)C(O)Rk或-(C0-C6烴基)-NRaR19；
R4為-H或-R；
R5、R6和R7各自獨立為-R、-(C0-C6烴基)-OR、-(C0-C6烴基)-NRaR19、-NO2、-滷素、-CN、-OH、-OOCR、-(C0-C6烴基)COORe、-(C0-C6烴基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)-O-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)Het、-(C0-C6烴基)-O-(C0-C6烴基)Het、-(C0-C6烴基)Hca、-(C0-C6烴基)-O-(C0-C6烴基)Hca、-(C0-C6烴基)Cak、-(C0-C6烴基)-O-(C0-C6烴基)Cak、-(C0-C6烴基)C(O)Hca、-(C0-C6烴基)C(O)Ar、-(C0-C6烴基)C(O)Het或-(C0-C6烴基)C(O)Cak；
w為0、1、2或3；
x為0、1、2或3；以及
y為0、1、2或3；
其中
Re各自獨立為-H、-R、-(C1-C6烴基)C(O)Hca、-(C1-C6烴基)C(O)Cak、-(C1-C6烴基)C(O)Het、-(C1-C6烴基)C(O)Ar、-(C1-C6烴基)C(O)O-Hca、-(C1-C6烴基)C(O)O-Cak、-(C1-C6烴基)C(O)O-Het、-(C1-C6烴基)C(O)O-Ar、-(C0-C6烴基)Hca、-(C0-C6烴基)Het、-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)Cak、-(C1-C6烴基)C(O)OR、-(C1-C6烴基)C(O)NR192、-(C0-C6烴基)-OR或-(C0-C6烴基)-OH；
Ra各自獨立為-H、-R、-(C1-C6烴基)-OR、-(C1-C6烴基)-OH、-(C0-C6烴基)C(O)OR、-(C1-C6烴基)-NR192、-(C0-C6烴基)Hca、-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)Het或-(C0-C6烴基)Cak；
Rk各自獨立為-H、-R、-(C1-C6烴基)C(O)Hca、-(C1-C6烴基)C(O)Cak、-(C1-C6烴基)C(O)Het、-(C1-C6烴基)C(O)Ar、-(C1-C6烴基)Hca、-(C0-C6烴基)Het、-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)Cak、-(C1-C6烴基)C(O)OR或-(C1-C6烴基)C(O)NR192；
Cak各自為環烷基或環烯基，所述環烷基或環烯基任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代-R、-(C0-C6烴基)C(O)OR、＝O、-OH、-CN、-(C0-C6烴基)OR、-OCH2CH2-O-、-OCH2-O-、-SO2-R、-SO2-(C1-C6滷代烷基)、-(C0-C6烴基)C(O)NR192、-(C0-C6烴基)Het、-SO2(C0-C6烴基)-Hca、-(C0-C6烴基)Ar、-(C0-C6烴基)Het、-(C0-C6烴基)Hca、-(C0-C6烴基)C(O)R、-SO2(C0-C6烴基)Ar、-SO2(C0-C6烴基)Het和-SO2(C0-C6烴基)環烴基；
Ar各自為芳基，所述芳基任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代-R、-OR、-(C0-C6烴基)NR192、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-(C0-C6烴基)OH、-(C0-C6烴基)C(O)OR、-(C0-C6烴基)C(O)OH、-(C1-C6滷代烷基)、-O(C1-C6滷代烷基)、雜環烴基-(C0-C6烷基)-、-SO2R、雜環烴基-C(O)-(C0-C6烴基)-、環烴基-C(O)-(C0-C6烴基)-、雜芳基-C(O)-(C0-C6烷基)-、芳基-C(O)-(C0-C6烴基)-、雜環烴基-O-C(O)-(C0-C6烷基)-、環烴基-O-C(O)-(C0-C6烴基)-、雜芳基-O-C(O)-(C0-C6烷基)-、芳基-O-C(O)-(C0-C6烴基)-、雜環烷基-(C0-C6烴基)-、雜芳基-(C0-C6烴基)-、芳基-(C0-C6烴基)-和環烴基-(C0-C6烴基)-；
Het各自為雜芳基，所述雜芳基任選被1、2或3個獨立選自以下的基團取代-R、-OR、-(C0-C6烴基)NR192、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-(C0-C6烴基)OH、-(C0-C6烴基)CO2R、-(C0-C6烴基)C(O)OH、-(C1-C6滷代烷基)、-O(C1-C6滷代烷基)、雜環烴基-(C0-C6烷基)-、-SO2R、雜環烴基-C(O)-(C0-C6烴基)-、環烴基-C(O)-(C0-C6烴基)-、雜芳基-C(O)-(C0-C6烴基)-、芳基-C(O)-(C0-C6烴基)-、雜環烴基-O-C(O)-(C0-C6烴基)-、環烴基-O-C(O)-(C0-C6烴基)-、雜芳基-O-C(O)-(C0-C6烴基)-、芳基-O-C(O)-(C0-C6烴基)-、雜環烷基-(C0-C6烴基)-、雜芳基-(C0-C6烴基)-、芳基-(C0-C6烴基)-和環烴基-(C0-C6烴基)-；
Hca各自為雜環烴基，所述雜環烴基任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代-R、-(C1-C6滷代烷基)、-O(C1-C6滷代烷基)、-(C0-C6烴基)-C(O)OR、-(C0-C6烴基)-C(O)R、＝O、-OH、-CN、-(C0-C6烴基)OR、-OCH2CH2-O-、-OCH2O-、-SO2R、-SO2-(C1-C6滷代烷基)、-(C0-C6烴基)C(O)NR192、雜環烴基-(C0-C6烴基)-、芳基-(C0-C6烴基)-、雜環烴基-(C0-C6烴基)-、環烴基-(C0-C6烴基)-、雜環烴基-(C0-C6烴基)-SO2-、芳基-(C0-C6烴基)-SO2-、雜芳基-(C0-C6烴基)-SO2-、雜芳基-(C0-C6烷基)-SO2-和環烴基-(C0-C6烴基)-SO2-；
R10和R11各自獨立為-H或-R；
R19各自獨立選自-H、-OH和-R，其中為(C1-C8烴基)或-(C1-C8滷代烷基)的任何R基團任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代＝O、-(C1-C6烷氧基)、-OH、-滷素和-(C1-C6滷代烷基)，其中-(C1-C6滷代烷基)還任選被1至6個滷素、-SO2-(C1-C6烴基)或-C(O)-(C1-C6烴基)取代；
R20各自為Hca環或Het環，其中來自-(C0-C6烴基)C(O)NR20的那個N為所述Hca環或Het環中的雜原子，所述Hca環或Het環任選被1或2個獨立選自以下的取代基取代＝O，-(C1-C6烷氧基)，-OH，或-滷素；-(C1-C6滷代烷基)，-SO2-(C1-C6烴基)，和-C(O)-(C1-C6烴基)；
R各自獨立為-(C1-C8烴基)、-(C3-C8環烴基)、-(C3-C12雜環烴基)、-(C1-C8滷代烷基)或-(C3-C8滷代環烴基)，這些基團任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C6羥基烷氧基)、-(C1-C6羥基烷基)、乙醯氧基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-OH、＝O、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烴基)、-NH2、-OC(O)(C0-C6烴基)、-SO2-(C1-C6烴基)和-CO-(C0-C6烴基)；以及
-(C0-C6烴基)、-(C1-C6烴基)和-(C1-C8烴基)各自獨立任選被1、2、3或4個獨立選自以下的取代基取代-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷氧基)、-OH、＝O、-滷素、-C(O)O(C1-C3烷基)和-C(O)(C1-C3烷基)；以及所述-(C0-C6烴基)、-(C1-C6烴基)和-(C1-C8烴基)任選被滷代。
2.權利要求1的化合物，其中R3為-(C0-C6烴基)C(O)ORe、-(C0-C6烴基)C(O)NRa2、-(C0-C6烴基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烴基)C(O)NR192或-(C0-C6烴基)-C(O)NR20。
3.權利要求2的化合物，其中R3為-(C0-C6烴基)C(O)ORe。
4.權利要求3的化合物或其鹽，其中烴基各自為烷基。
5.權利要求3的化合物或其鹽，其中R1和R2中的至少一個為-F、-Cl、-Br或-I。
6.權利要求3的化合物或其鹽，其中x和y都為0。
7.權利要求3的化合物或其鹽，其中所有的w、x和y都為0。
8.權利要求3的化合物或其鹽，其在連接R3基團的碳原子處具有S構型。
9.權利要求3的化合物或其鹽，其在連接R3基團的碳原子處具有R構型。
10.權利要求3的化合物或其鹽，其在連接R3基團的碳原子處具有混合的構型。
11.權利要求3的化合物或其鹽，其中所有的w、x和y都為0，以及R4為-H。
12.權利要求1的化合物或其鹽，其中
R1和R2獨立為-Cl、-F、-Br、-I或-H，條件是R1和R2中的至少一個為-Cl、-F、-Br或-I；
R3為-(C0-C6烴基)C(O)ORe、-(C0-C6烴基)C(O)NRa2或-(C0-C6烴基)C(O)NRaR19；
R4為-H或-R；
R5、R和R7各自獨立為-R、-OR、-NRaR19、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-OH、-OOCR、-(C0-C6烷基)C(O)ORe、-(C0-C6烷基)C(O)NRaR19或-(C0-C6烷基)C(O)NRaR19；以及
w、x和y獨立為0、1或2；
其中
Re各自獨立為-H或-R，
Ra各自獨立為-H或-R，
R19各自獨立為-H或-R，
Ar各自獨立為任選被1、2或3個選自以下的取代基取代的苯基-R、-OR、-NR2、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-OH、-C(O)OR、-(C1-C6滷代烷基)和-O(C1-C6滷代烷基)，
R各自獨立為-(C1-C8烷基)、-(C3-C8環烷基)、-(C3-C12雜環烴基)、-(C1-C8氟代烷基)、-(C3-C8氟代環烴基)、-(C1-C8氯代烷基)或-(C3-C8氯代環烴基)，其中所述-(C1-C8氟代烷基)、-(C3-C8氟代環烴基)、-(C1-C8氯代烷基)或-(C3-C8氯代環烴基)任選分別被1至6個氟或氯取代，R各自任選被1、2或3個選自以下的取代基取代-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C8羥基烷基)、乙醯氧基烷基和-C(O)O(C1-C4烷基)。
13.權利要求12的化合物或其鹽，其中烴基各自為烷基。
14.權利要求12的化合物或其鹽，其中R3為-(C0-C6烷基)C(O)ORe。
15.權利要求14的化合物或其鹽，其中Re為-H、甲基、乙基、丙基或丁基。
16.權利要求12的化合物或其鹽，其在連接R3基團的碳原子處具有S構型。
17.權利要求12的化合物或其鹽，其在連接R3基團的碳原子處具有R構型。
18.權利要求12的化合物或其鹽，其在連接R3基團的碳原子處具有混合的構型。
19.權利要求12的化合物或其鹽，其中R4為-H。
20.權利要求12的化合物或其鹽，其中w、x和y各自為0。
21.權利要求1的化合物或其鹽，其具有以下結構
其中
R1和R2獨立為-Cl、-F、-Br、-I或-H，條件是R1和R2中的至少一個為-Cl、-F、-Br或-I；
R4為-H或-R；
R8為-H、甲基、乙基或丙基；
R9為-H、甲基、乙基或丙基；
B為O或NH，以及
R12為-H、甲基、乙基或丙基。
22.權利要求21的化合物或其鹽，其中B為O。
23.權利要求1的化合物或其鹽，其中所述化合物為
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-異丁基乙醯胺；
(E)-2-(4-(2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯
*在立體中心為(S)或(R)；
(R，E)-4-((4-(2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸；
(E)-4-(2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙基)苯甲酸乙酯；
(E)-4-((4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯；
(E)-2-(4-(7-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸甲酯；
(E)-2-(4-(7-氟二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸異丙酯；
(E)-2-(4-(7-氟二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸異丙酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸甲酯；
(R，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯；
(R，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸甲酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基丁酸；
(R，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸；
(R)-2-((R)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸；
(S)-2-((R)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸；
(R)-2-((R)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸；
(S)-2-((R)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸；
(R，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸；
(R，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基丁酸；
(2R)-2-(4-((E)-2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸；
(2S)-2-(4-((E)-2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸；
(2R)-2-(4-((E)-2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸；
(2S)-2-(4-((E)-2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸；
(E)-2-(4-(2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸；
(E)-2-(4-(2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基丁酸；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸乙酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸乙酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)戊酸乙酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基丁酸乙酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丁酸乙酯；
(2R)-2-(4-((E)-2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸乙酯；
(2S)-2-(4-((E)-2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸乙酯；
(2R)-2-(4-((E)-2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸乙酯；
(2S)-2-(4-((E)-2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸乙酯；
(E)-2-(4-(2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯；
(E)-2-(4-(2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基丁酸乙酯；
(R)-2-((R)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸乙酯；
(S)-2-((R)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸乙酯；
(R)-2-((R)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸乙酯；
(S)-2-((R)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸乙酯；
(R，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯；
(R，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基丁酸乙酯；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸乙酯；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸乙酯；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸乙酯；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸乙酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基丁酸乙酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸甲酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸甲酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)戊酸甲酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸甲酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基丁酸甲酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丁酸甲酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)戊酸；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基丁酸；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丁酸；
(R)-2-((R)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸甲酯；
(S)-2-((R)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸甲酯；
(R)-2-((R)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸甲酯；
(S)-2-((R)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸甲酯；
(R，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸甲酯；
(R，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基丁酸甲酯；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸甲酯；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸甲酯；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸甲酯；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸甲酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸甲酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基丁酸甲酯；
(E)-2-((4-(2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)-1-甲基哌嗪-2-基)甲氧基)乙酸甲酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙酸乙酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙酸；
(E)-2-(4-(8-(三氟甲基)二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸甲酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸環戊基酯；
2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙酸(S)-奎寧環-3-基酯；
2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸(R)-奎寧環-3-基酯；
2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸(S)-奎寧環-3-基酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸(四氫-2H-吡喃-4-基)酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙酸甲酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙酸環戊基酯；
2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙酸仲丁酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙酸(四氫-2H-吡喃-4-基)酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸新戊酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸(3-甲氧基-3-甲基丁基)酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸(3-羥基-3-甲基丁基)酯；
2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸((R)-4-羥基-4-甲基戊-2-基)酯；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸((R)-4-羥基-4-甲基戊-2-基)酯；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸((R)-4-羥基-4-甲基戊-2-基)酯；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸((R)-4-羥基-4-甲基戊-2-基)酯；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸((R)-4-羥基-4-甲基戊-2-基)酯；
2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸((R)-4-羥基-4-甲基戊-2-基)酯；
2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基丁酸((R)-4-羥基-4-甲基戊-2-基)酯；
2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸((2S，4S)-4-羥基戊-2-基)酯；
2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸仲丁酯；
2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸((S)-四氫呋喃-3-基)酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)-1-異戊基哌嗪-2-基)乙酸乙酯；
2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙酸((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)-1-(環丙基甲基)哌嗪-2-基)乙酸甲酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)-1-甲基哌嗪-2-基)-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙醯胺；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)-1-甲基哌嗪-2-基)-N-(1，3-二氟丙-2-基)乙醯胺；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)-1-甲基哌嗪-2-基)-N，N-二(2，2，2-三氟乙基)乙醯胺；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙酸(3-氟丙基)酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)乙醯胺；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基乙醯胺；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(2-羥基乙基)乙醯胺；
2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-((R)-2-羥基丙基)乙醯胺；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)丙醯胺；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)丙醯胺；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)丁醯胺；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)丁醯胺；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基丙醯胺；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基-N-(2-甲氧基乙基)丁醯胺；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)乙醯胺；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(2-羥基乙基)-N-甲基乙醯胺；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(2，2-二氟乙基)乙醯胺；
2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)乙醯胺；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(3-羥基丙基)乙醯胺；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(3-羥基丙基)丙醯胺；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(3-羥基丙基)丙醯胺；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(3-羥基丙基)丁醯胺；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(3-羥基丙基)丁醯胺；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][[1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(3-羥基丙基)-2-甲基丙醯胺；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基-N-(3-羥基丙基)丁醯胺；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(3-甲氧基丙基)乙醯胺；
2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-1-((R)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙酮；
2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(3，3，3-三氟-2-羥基丙基)乙醯胺；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-1-嗎啉代乙酮；
2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-1-((S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙酮；或
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)-1-(2-羥基乙基)哌嗪-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺。
24.權利要求1的化合物或其鹽，其中所述化合物為
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸甲酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸甲酯；
(R，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯；
(R，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸甲酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基丁酸；
(R，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸；
(R)-2-((R)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸；
(S)-2-((R)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸；
(R)-2-((R)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸；
(S)-2-((R)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸；
(R，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸；
(R，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基丁酸；
(2R)-2-(4-((E)-2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸；
(2S)-2-(4-((E)-2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸；
(2R)-2-(4-((E)-2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸；
(2S)-2-(4-((E)-2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸；
(E)-2-(4-(2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸；
(E)-2-(4-(2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基丁酸；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸乙酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸乙酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)戊酸乙酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基丁酸乙酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丁酸乙酯；
(2R)-2-(4-((E)-2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸乙酯；
(2S)-2-(4-((E)-2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸乙酯；
(2R)-2-(4-((E)-2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸乙酯；
(2S)-2-(4-((E)-2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸乙酯；
(E)-2-(4-(2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯；
(E)-2-(4-(2-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基丁酸乙酯；
(R)-2-((R)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸乙酯；
(S)-2-((R)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸乙酯；
(R)-2-((R)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸乙酯；
(S)-2-((R)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸乙酯；
(R，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯；
(R，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基丁酸乙酯；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸乙酯；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸乙酯；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸乙酯；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸乙酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基丁酸乙酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸甲酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸甲酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)戊酸甲酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸甲酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基丁酸甲酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丁酸甲酯；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)戊酸；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基丁酸；
(E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丁酸；
(R)-2-((R)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸甲酯；
(S)-2-((R)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸甲酯；
(R)-2-((R)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸甲酯；
(S)-2-((R)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸甲酯；
(R，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸甲酯；
(R，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基丁酸甲酯；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸甲酯；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸甲酯；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸甲酯；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸甲酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸甲酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基丁酸甲酯；
2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸((R)-4-羥基-4-甲基戊-2-基)酯；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸((R)-4-羥基-4-甲基戊-2-基)酯；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸((R)-4-羥基-4-甲基戊-2-基)酯；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸((R)-4-羥基-4-甲基戊-2-基)酯；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丁酸((R)-4-羥基-4-甲基戊-2-基)酯；
2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸((R)-4-羥基-4-甲基戊-2-基)酯；
2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基丁酸((R)-4-羥基-4-甲基戊-2-基)酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)丙醯胺；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)丙醯胺；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)丁醯胺；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)丁醯胺；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基丙醯胺；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基-N-(2-甲氧基乙基)丁醯胺；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(3-羥基丙基)乙醯胺；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(3-羥基丙基)丙醯胺；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(3-羥基丙基)丙醯胺；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(3-羥基丙基)丁醯胺；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(3-羥基丙基)丁醯胺；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-N-(3-羥基丙基)-2-甲基丙醯胺；或
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-乙基-N-(3-羥基丙基)丁醯胺。
25.權利要求21的化合物或其鹽，其中所述化合物為
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸甲酯；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸乙酯；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸乙酯；
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸甲酯；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸甲酯；或
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸甲酯。
26.權利要求21的化合物或其鹽，其中所述化合物為
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)乙酸；
(R)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸；
(S)-2-((S)-4-((E)-8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)丙酸；或
(S，E)-2-(4-(8-氯二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜
-11-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸。
27.一種組合物，其包含權利要求1的化合物或其鹽以及至少一種藥用助流劑、溶劑、輔料、稀釋劑、潤滑劑、賦形劑或上述試劑的組合。
28.一種組合物，其包含權利要求3的化合物或其鹽以及至少一種藥用助流劑、溶劑、輔料、稀釋劑、潤滑劑、賦形劑或上述試劑的組合。
29.一種組合物，其包含權利要求12的化合物或其鹽以及至少一種藥用助流劑、溶劑、輔料、稀釋劑、潤滑劑、賦形劑或上述試劑的組合。
30.一種組合物，其包含權利要求21的化合物或其鹽以及至少一種藥用助流劑、溶劑、輔料、稀釋劑、潤滑劑、賦形劑或上述試劑的組合。
31.一種組合物，其包含權利要求23的化合物或其鹽以及至少一種藥用助流劑、溶劑、輔料、稀釋劑、潤滑劑、賦形劑或上述試劑的組合。
32.一種組合物，其包含權利要求24的化合物或其鹽以及至少一種藥用助流劑、溶劑、輔料、稀釋劑、潤滑劑、賦形劑或上述試劑的組合。
33.治療以下疾病的方法，所述疾病為精神分裂症、抗治療性精神分裂症、雙相性精神障礙、精神病性抑鬱症、抗治療性抑鬱症、強迫症(OCD)、孤獨症、老年性精神病、精神病性痴呆、L-DOPA誘導的精神病、精神性煩渴、與神經學病症相關的精神病症狀、睡眠障礙、與精神分裂症相關的抑鬱狀態，所述方法包括將權利要求1的化合物或其鹽給藥於需要所述治療的患者。
34.治療以下疾病的方法，所述疾病為精神分裂症、抗治療性精神分裂症、雙相性精神障礙、精神病性抑鬱症、抗治療性抑鬱症、強迫症(OCD)、孤獨症、老年性精神病、精神病性痴呆、L-DOPA誘導的精神病、精神性煩渴、與神經學病症相關的精神病症狀、睡眠障礙、與精神分裂症相關的抑鬱狀態，所述方法包括將權利要求23的化合物或其鹽給藥於需要所述治療的患者。
35.治療以下疾病的方法，所述疾病為精神分裂症、抗治療性精神分裂症、雙相性精神障礙、精神病性抑鬱症、抗治療性抑鬱症、強迫症(OCD)、孤獨症、老年性精神病、精神病性痴呆、L-DOPA誘導的精神病、精神性煩渴、與神經學病症相關的精神病症狀、睡眠障礙、與精神分裂症相關的抑鬱狀態，所述方法包括將權利要求24的化合物或其鹽給藥於需要所述治療的患者。
36.權利要求33的方法，其中給藥於需要所述治療的患者的權利要求1的化合物或其鹽與以下藥物中的一種或多種聯合給藥，所述藥物為抗精神病藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥或菸鹼。
37.權利要求34的方法，其中給藥於需要所述治療的患者的權利要求23的化合物或其鹽與以下藥物中的一種或多種聯合給藥，所述藥物為抗精神病藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥或菸鹼。
38.權利要求35的方法，其中給藥於需要所述治療的患者的權利要求24的化合物或其鹽與以下藥物中的一種或多種聯合給藥，所述藥物為抗精神病藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥或菸鹼。
39.製備式F化合物的方法，
式F化合物如下
式(F)
所述方法包括
1)將式(A)化合物或其鹽分別轉化為式(B)化合物或其鹽，
式(A)化合物如下
式(B)化合物如下
其中Z1和Z2為氮保護基；
2)將式(B)化合物轉化為醯氯，
式(B)化合物如下
接著轉化為式(C)重氮化物，
式(C)重氮化物如下
其中Z1和Z2為氮保護基；
3)用銀催化劑和醇處理式(C)化合物，得到式(D)，
式(C)化合物如下
式(D)如下
其中Z1和Z2為氮保護基，Re為C1-C6烴基；
4)對式(D)化合物或其鹽進行脫保護，分別得到式(E)化合物或其鹽，
式(D)化合物如下
式(E)化合物如下
其中Re為C1-C6烴基；
5)用式(G)化合物或其鹽對式(E)化合物或其鹽進行烷基化，分別得到式
(F)化合物或其鹽，
式(E)化合物如下
式(G)化合物如下
其中R1和R2獨立為H、F、Br、Cl或I，
式(F)化合物如下
其中Re為C1-C6烴基，R1和R2獨立為H、F、Br、Cl或I，以及其中在每種情況下哌嗪和羰基部分之間的化學鍵是外消旋、R或S的。
全文摘要
本發明涉及式I的11-(哌嗪-1-基)二苯並[b，f][1，4]氧雜氮雜化合物、它們的鹽和它們的藥用組合物，其中各變量如本申請中所定義。本發明還描述了製備這些化合物的方法。這些化合物可用於治療以下病症，如精神分裂症、抗治療性精神分裂症、雙相性精神障礙、精神病性抑鬱症、抗治療性抑鬱症、與精神分裂症相關的抑鬱症、抗治療性OCD、孤獨症、老年性精神病、精神病性痴呆、L-DOPA誘導的精神病、精神性煩渴、神經障礙的精神病症狀、睡眠障礙。
文檔編號C07D405/14GK101641350SQ200880008509
公開日2010年2月3日 申請日期2008年3月13日 優先權日2007年3月15日
發明者賽勒斯·貝克, 考特尼·魯賓斯, 賈森·亞當斯, 莫尼卡·帕姆, 帕斯卡爾·德魯茲格拉 申請人:ARYx醫療有限公司