β-內醯胺酶抑制劑的製作方法

2023-12-05 18:38:51

專利名稱：β-內醯胺酶抑制劑的製作方法
技術領域：
本公開涉及作為β -內醯胺酶抑制劑的α -氨基硼酸類和它們的衍生物。
背景技術：
抗生素是用於臨床治療細菌感染疾病的最有效的藥物。由於它們的良好的抗菌效 果和有限的副作用的優點，所以它們具有廣闊的市場。在它們當中，內醯胺抗生素(例 如青黴素類、頭孢菌素類和碳青黴烯類)被廣泛使用，因為它們具有非常強的殺菌作用(通 過阻止細胞分裂)和非常低的毒性。為了對抗各種β -內醯胺的效力，細菌已經進化產生了使β 「內醯胺失活的酶變 體(稱為內醯胺酶)，並具有在種間和種內分享這一工具的能力。這一細菌耐藥機制 的快速蔓延可能使在醫院和社區使用內醯胺治療受到嚴重限制。基於它們的胺基酸序 列，通常將β -內醯胺酶分為4類AmblerA、B、C和D類。A、C和D類中的酶是活性位點絲 氨酸β-內醯胺酶，而B類酶很少遇到，它們為Zn-依賴的。新一代的頭孢菌素類和碳青 黴烯類被開發，部分是基於它們能夠避開早期的基於絲氨酸的內醯胺酶變體的滅活作 用的能力。然而，最近新類型的基於絲氨酸的內醯胺酶例如A類超廣譜β -內醯胺酶 (ESBL)、A類碳青黴烯酶(例如KPC-2)、染色體和質粒介導的C類頭孢菌素酶(AmpC，CMY 等)和D類苯唑西林酶激增，這開始降低β -內醯胺抗生素家族包括最新一代的β -內醯 胺藥物的有效性，導致嚴重的醫學問題。實際上，屬於基於絲氨酸的內醯胺酶的數目從 20世紀70年代的少於10種變體爆增至超過300種變體(參見例如Jacoby&Bush，"Amino Acid Sequences for TEM, SHV and OXAExtended-Spectrum and Inhibitor Resistant β -Lactamases",^ LaheyClinic _立佔巾)。商業可用的β-內醯胺酶抑制劑(克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦)被開發用於對付 20世紀70年代和80年代臨床上相關的β -內醯胺酶(例如青黴素酶)。這些酶抑制劑僅 可作為與青黴素衍生物的固定組合產品進行使用。與頭孢菌素類(或碳青黴烯類)的組合 產品沒有開發出來或者不可以臨床使用。上述事實以及新一代的頭孢菌素類和碳青黴烯類 的使用增加，促使新的內醯胺酶變體(ESBL、碳青黴烯酶、染色體和質粒介導的C類、D 類苯唑西林酶等)的選擇和傳播。雖然之前的β-內醯胺酶抑制劑對ESBL保持良好的抑 制活性，但是它們對新的A類碳青黴烯酶、染色體和質粒介導的C類頭孢菌素酶和許多D類 苯唑西林酶基本無效。為了解決這一不斷增長的治療易損性，必須開發具有廣譜功能的新 一代內醯胺酶抑制劑。本文描述的新的基於硼酸的抑制劑解決了這一醫學需求。抑制β -內醯胺酶的硼酸化合物的應用已經被限制。例如U. S.專利7，271，186公 開了靶向AmpC (來自C類)的β -內醯胺酶抑制劑。Ness等人(Biochemistry (2000) 39 5312-21)公開了靶向TEM-I (來自A類的非-ESBLTEM變體；大約140種已知TEM-型β-內 醯胺酶變體中的一種)的β-內醯胺酶抑制劑。由於有三種主要的分子類型的基於絲氨酸 的β-內醯胺酶，並且這些類型中的每一類包括大量的β-內醯胺酶變體，所以抑制一種或 幾種內醯胺酶不可能具有治療價值。因此，急需開發具有廣譜功能的新的內醯胺 酶抑制劑。

發明內容
本發明的一個方面是下式化合物或其鹽
權利要求
下式化合物或其鹽其中R1是 C(O)R4； C(O)NR4R5； C(O)OR4； S(O)2R4； C(＝NR4R5)R4； C(＝NR4R5)NR4R5；氫；或選自下列基團(a)被0 3個取代基取代的芳基基團，所述取代基選自羥基；滷素；羧基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、硫基和亞磺醯基，(b)被0 3個取代基取代的雜芳基基團，所述取代基選自羥基；滷素；羧基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、硫基和亞磺醯基，和(c)被0 3個取代基取代的雜環基團，所述取代基選自羥基；滷素；羧基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、硫基和亞磺醯基；R2是氫，或選自下列基團(a)C1 C6烷基，其任何碳可以被0 3個取代基取代，所述取代基選自羥基；滷素；羧基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞氨基 其中所述C1 C6碳的任何一個構成所述氧基亞氨基基團的一部分、硫基和亞磺醯基，(b)C3 C7環烷基，其任何碳可以被0 3個取代基取代，所述取代基選自羥基；滷素；羧基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞氨基 其中所述環烷基基團的除了與分子的其餘部分相連接的碳之外的任何一個碳構成所述氧基亞氨基基團的一部分、硫基和亞磺醯基，(c)被0 3個取代基取代的芳基基團，所述取代基選自羥基；滷素；羧基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、硫基和亞磺醯基，(d)被0 3個取代基取代的雜芳基基團，所述取代基選自羥基；滷素；羧基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、硫基和亞磺醯基，和(e)被0 3個取代基取代的雜環基團，所述取代基選自羥基；滷素；羧基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞氨基 其中所述雜環基團的除了與分子的其餘部分相連接的碳之外的任何一個碳構成所述氧基亞氨基基團的一部分、硫基和亞磺醯基；R3是被1 4個取代基取代的芳基或雜芳基基團，所述取代基選自羥基、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺醯基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、滷素、雜芳基、雜環基、硫基、磺醯基、亞磺醯基、磺酸、硫酸基和巰基，前提是當取代基之一是位於相對於含有Y1和Y2的基團而言的3位的羧酸基團時，剩餘的取代基中的一個不是位於相對於含有Y1和Y2的基團而言的2位或6位的羥基或氨基基團；R4選自(a)C1 C10烷基，其任何碳可以被0 3個取代基取代，所述取代基選自羥基；滷素；羧基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞氨基 其中所述C1 C10碳的任何一個構成所述氧基亞氨基基團的一部分、硫基和亞磺醯基，(b)C3 C10環烷基，其任何碳可以被0 3個取代基取代，所述取代基選自羥基；滷素；羧基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞氨基 其中所述環烷基基團的除了與分子的其餘部分相連接的碳之外的任何一個碳構成所述氧基亞氨基基團的一部分、硫基和亞磺醯基，(c)被0 3個取代基取代的芳基基團，所述取代基選自羥基；滷素；羧基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、硫基和亞磺醯基，(d)被0 3個取代基取代的雜芳基基團，所述取代基選自羥基；滷素；羧基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、硫基和亞磺醯基，和(e)被0 3個取代基取代的雜環基團，所述取代基選自羥基；滷素；羧基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞氨基 其中所述雜環基團的除了與分子的其餘部分相連接的碳之外的任何一個碳構成所述氧基亞氨基基團的一部分、硫基和亞磺醯基；R5是氫，或選自(a)C1 C6烷基，其任何碳可以被0 3個取代基取代，所述取代基選自羥基；滷素；羧基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞氨基 其中所述C1 C10碳的任何一個構成所述氧基亞氨基基團的一部分、硫基和亞磺醯基，(b)C3 C7環烷基，其任何碳可以被0 3個取代基取代，所述取代基選自羥基；滷素；羧基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞氨基 其中所述環烷基基團的除了與分子的其餘部分相連接的碳之外的任何一個碳構成所述氧基亞氨基基團的一部分、硫基和亞磺醯基，(c)被0 3個取代基取代的芳基基團，所述取代基選自羥基；滷素；羧基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、硫基和亞磺醯基，(d)被0 3個取代基取代的雜芳基基團，所述取代基選自羥基；滷素；羧基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、硫基和亞磺醯基，和(e)被0 3個取代基取代的雜環基團，所述取代基選自羥基；滷素；羧基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞氨基 其中所述雜環基團的除了與分子的其餘部分相連接的碳之外的任何一個碳構成所述氧基亞氨基基團的一部分、硫基和亞磺醯基；X1和X2獨立地是羥基、滷素、NR4R5、C1 C6烷氧基；或X1和X2連接在一起形成環狀硼酯，其中所述鏈或環含有2 20個碳原子並且任選含有可以為O、N或S的1 3個雜原子；或X1和X2連接在一起形成環狀硼醯胺，其中所述鏈或環含有2 20個碳原子並且任選含有可以為O、N或S的1 3個雜原子；或X1和X2連接在一起形成環狀硼醯胺 酯，其中所述鏈含有2 20個碳原子並且任選含有可以為O、N或S的1 3個雜原子；或X1和R1一起形成環，其中所述環含有2 10個碳原子並且任選含有可以為O、N或S的1 3個雜原子，且X2是羥基、滷素、NR4R5、C1 C6烷氧基；或X1和R3一起形成環，其中所述環含有2 10個碳原子並且任選含有可以為O、N或S的1 3個雜原子，且X2是羥基、滷素、NR4R5或C1 C6烷氧基；Y1和Y2獨立地是氫、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基磺醯基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、滷素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基、硫基、磺醯基或亞磺醯基，或Y1和Y2一起形成環狀結構，該環狀結構含有3 12個碳原子並且任選含有可以是O、N或S的1 3個雜原子；前提是，當R1是 C(O)R4，R2是氫，R3是具有由位於相對於含有Y1和Y2的基團而言的3位處的羧酸基團構成的一個取代基的苯基基團，X1和X2是羥基，且Y1和Y2是氫時，R4不是未取代的C1烷基或具有由苯基基團構成的一個取代基的C1烷基。FPA00001137445400011.tif
2.權利要求1的化合物或其鹽，其中R1是-C (0) R4 ;R2是氫；R3是被1-4個取代基取代 的芳基或雜芳基基團，其中所述取代基中的一個是位於相對於含有Y1和Y2的基團而言的 3位的羧酸基團，並且其中剩餘的取代基選自羥基；商素；羧基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基； 任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、 雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基 羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞氨基一其中所述環烷基基團的除了與 分子的其餘部分相連接的碳之外的任何一個碳構成所述氧基亞氨基基團的一部分、硫基和 亞磺醯基，前提是這些取代基中的一個不是位於相對於含有Y1和Y2的基團而言的2位或6 位的羥基或氨基基團；R4選自(a)Cl-ClO烷基，其任何碳可以被0-3個取代基取代，所述取代基選自羥基；商素；羧 基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞氨 基一其中所述Cl-ClO碳的任何一個構成所述氧基亞氨基基團的一部分、硫基和亞磺醯基，(b)C3-C10環烷基，其任何碳可以被0-3個取代基取代，所述取代基選自羥基；滷素； 羧基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞氨 基一其中所述環烷基基團的除了與分子的其餘部分相連接的碳之外的任何一個碳構成所 述氧基亞氨基基團的一部分、硫基和亞磺醯基，(c)被0-3個取代基取代的芳基基團，所述取代基選自羥基；商素；羧基；氰基；巰基； 磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、硫基和亞磺醯基，(d)被0-3個取代基取代的雜芳基基團，所述取代基選自羥基；商素；羧基；氰基；巰 基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳 基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧 基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、硫基和亞磺醯基，和(e)被0-3個取代基取代的雜環基團，所述取代基選自羥基；商素；羧基；氰基；巰基； 磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞氨基一其中所述雜環 基團的除了與分子的其餘部分相連接的碳之外的任何一個碳構成所述氧基亞氨基基團的 一部分、硫基和亞磺醯基；X1和X2是羥基；或X1和X2連接在一起形成環狀硼酯，其中所述鏈或環含有2-20個碳 原子並且任選含有可以為0、N或S的1-3個雜原子；或X1和R1 —起形成環，其中所述環含 有2-10個碳原子並且任選含有可以為0、N或S的1-3個雜原子，且X2是羥基；或X1和R3一起形成環，其中所述環含有2-10個碳原子並且任選含有可以為0、N或S的1-3個雜原子，且X2是羥基；Y1和Y2獨立地是氫、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基磺醯基、氨基羰基、羰 基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、商素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基、硫基、磺醯基 或亞磺醯基；前提是，當R3是具有由位於相對於含有Y1和Y2的基團而言的3位處的羧酸基團構成 的一個取代基的苯基基團，X1和X2是羥基，且Y1和Y2是氫時，R4不是未取代的Cl烷基或具 有由苯基基團構成的一個取代基的Cl烷基。
3.權利要求2的化合物或其鹽，其中R1是-C(O)R4;R2是氫；R3是芳基基團，其含有在 相對於含有Y1和Y2的基團而言的3位的羧酸，並任選含有在相對於含有Y1和Y2的基團而 言的4位的氟或氯基團；R4是Cl-ClO烷基，其任何碳可以被0-3個取代基取代，所述取代基選自羥基；滷素； 羧基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞氨 基一其中所述Cl-ClO碳的任何一個構成所述氧基亞氨基基團的一部分、硫基和亞磺醯 基；X1和X2是羥基；且Y1和Y2是氫；前提是，當R3是具有由位於相對於含有Y1和Y2的基團而言的3位處的羧酸基團構成 的一個取代基的苯基基團，且X1和X2是羥基時，R4不是未取代的Cl烷基或具有由苯基基團 構成的一個取代基的Cl烷基。
4.權利要求2的化合物或其鹽，其中R1是-C(O)R4;R2是氫；R3是芳基基團，其含有在 相對於含有Y1和Y2的基團而言的3位的羧酸，並任選含有在相對於含有Y1和Y2的基團而 言的4位的氟或氯基團；R4是C3-C10環烷基，其任何碳可以被0-3個取代基取代，所述取代基選自羥基；滷素； 羧基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞氨 基一其中所述環烷基基團的除了與分子的其餘部分相連接的碳之外的任何一個碳構成所 述氧基亞氨基基團的一部分、硫基和亞磺醯基；X1和X2是羥基；且Y1和Y2是氫。
5.權利要求2的化合物或其鹽，其中R1是-C(O)R4;R2是氫；R3是芳基基團，其含有在 相對於含有Y1和Y2的基團而言的3位的羧酸，並任選含有在相對於含有Y1和Y2的基團而 言的4位的氟或氯基團；R4是被0-3個取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基選自羥基；商素；羧基；氰基； 巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧 基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、硫基和亞磺醯基；X1和X2是羥基；且Y1* Y2是氫。
6.權利要求2的化合物或其鹽，其中R1是-C(O)R4;R2是氫；R3是芳基基團，其含有在 相對於含有Y1和Y2的基團而言的3位的羧酸，並任選含有在相對於含有Y1和Y2的基團而 言的4位的氟或氯基團；R4是被0-3個取代基取代的雜環，所述取代基選自羥基；商素；羧基；氰基；巰基；磺 酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨 基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞氨基一其中所述雜環基 團的除了與分子的其餘部分相連接的碳之外的任何一個碳構成所述氧基亞氨基基團的一 部分、硫基和亞磺醯基；X1和X2是羥基；且Y1* Y2是氫。
7.權利要求2的化合物，其中所述化合物是
8.藥物組合物，該藥物組合物包含(a)一種或多種權利要求1的化合物；(b)一種或多種β -內醯胺抗生素；和(c)一種或多種藥學上可接受的載體。
9.權利要求8的藥物組合物，其中內醯胺抗生素是青黴素、頭孢菌素、碳青黴烯、單 環內醯胺、橋連的單環內醯胺或其組合。
10.權利要求9的藥物組合物，其中青黴素是苄星青黴素、苄基青黴素、青黴素V、普魯 卡因青黴素、苯唑西林、甲氧西林、雙氯西林、氟氯西林、替莫西林、阿莫西林、氨苄西林、復 方阿莫西林克拉維酸、阿洛西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林、海他 西林、巴氨西林、磺苄西林、mecicilam、匹美西林、環己西林、酞氨西林、阿撲西林、氯唑西 林、萘夫西林、匹氨西林或其組合。
11.權利要求9的藥物組合物，其中頭孢菌素是頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢克洛、頭孢羥氨苄、頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢氨苄、頭孢拉定、頭孢唑肟、頭孢西丁、頭孢乙腈、頭孢替安、 頭孢噻肟、頭孢磺啶、頭孢哌酮、頭孢唑肟、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢來星、頭孢尼西、頭孢 地秦、頭孢匹羅、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢匹胺、頭孢拉宗、頭孢唑蘭、頭孢匹肟、頭孢噻利、 頭孢瑞南、頭孢唑南、頭孢咪唑、頭孢克定、頭孢克肟、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢泊肟醋氧乙 酯、頭孢泊肟酯、頭孢特侖匹伏酯、頭孢他美匹伏酯、頭孢卡品匹伏酯、頭孢妥侖匹酯、頭孢 呋辛、頭孢呋辛醋氧乙酯、氯碳頭孢、拉氧頭孢或其組合。
12.權利要求9的藥物組合物，其中頭孢菌素是抗-MRSA頭孢菌素。
13.權利要求12的藥物組合物，其中抗-MRSA頭孢菌素是頭孢比羅、ceftaroline或其 組合。
14.權利要求9的藥物組合物，其中碳青黴烯是亞胺培南、美羅培南、厄他培南、法羅培 南、多利培南、比阿培南、帕尼培南或其組合。
15.權利要求9的藥物組合物，其中碳青黴烯是抗-MRSA碳青黴烯。
16.權利要求15的藥物組合物，其中抗-MRSA碳青黴烯是PZ601或ME1036。
17.權利要求9的藥物組合物，其中單環內醯胺是氨曲南、卡蘆莫南、BAL30072或其組
18.藥物組合物，該藥物組合物包含(a) 一種或多種權利要求1的化合物；和(b) 一種或多種藥學上可接受的載體。
19.權利要求8或18的藥物組合物，其包含多種β-內醯胺抗生素。
20.治療哺乳動物的細菌感染的方法，該方法包括對有其需要的哺乳動物給藥 (i)有效量的具有下式的化合物或其鹽
21.權利要求20的方法，其中哺乳動物是人。
22.治療哺乳動物的細菌感染的方法，該方法包括對有其需要的哺乳動物給藥有效量 的具有下式的化合物或其鹽
23.降低細菌對β -內醯胺抗生素的耐藥性的方法，該方法包括使對β -內醯胺抗生素 耐藥的細菌細胞與有效量的具有廣譜功能的下式的內醯胺酶抑制劑或其鹽接觸
24.權利要求23的方法，其進一步包括使細菌細胞與有效量的β-內醯胺抗生素接觸。
25.權利要求23的方法，其中所述細菌細胞的接觸在體內發生。
26.權利要求23的方法，其中所述細菌細胞的接觸在體外發生。
27.具有廣譜功能的內醯胺酶抑制劑或其鹽以及內醯胺抗生素在製備用於治 療細菌感染的藥物中的用途，所述內醯胺酶抑制劑具有下式結構BX1X2其中 R1 是-C (0) R4 ；-C (0) NR4R5 ；-C (0) OR4 ；-S (0) 2R4 ；-C ( = NR4R5) R4「C ( = NR4R5) NR4R5 ； 氫；或選自下列基團(a)被0-3個取代基取代的芳基基團，所述取代基選自羥基；商素；羧基；氰基；巰基； 磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、硫基和亞磺醯基，(b)被0-3個取代基取代的雜芳基基團，所述取代基選自羥基；商素；羧基；氰基；巰 基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳 基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧 基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、硫基和亞磺醯基，和(c)被0-3個取代基取代的雜環基團，所述取代基選自羥基；商素；羧基；氰基；巰基； 磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、硫基和亞磺醯基；R2是氫，或選自下列基團(a)Cl-C6烷基，其任何碳可以被0-3個取代基取代，所述取代基選自羥基；商素；羧基； 氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜 環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜 芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞氨基一其中 所述C1-C6碳的任何一個構成所述氧基亞氨基基團的一部分、硫基和亞磺醯基，(b)C3-C7環烷基，其任何碳可以被0-3個取代基取代，所述取代基選自羥基；滷素； 羧基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞氨 基一其中所述環烷基基團的除了與分子的其餘部分相連接的碳之外的任何一個碳構成所 述氧基亞氨基基團的一部分、硫基和亞磺醯基，(c)被0-3個取代基取代的芳基基團，所述取代基選自羥基；商素；羧基；氰基；巰基； 磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、硫基和亞磺醯基，(d)被0-3個取代基取代的雜芳基基團，所述取代基選自羥基；商素；羧基；氰基；巰 基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳 基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧 基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、硫基和亞磺醯基，和(e)被0-3個取代基取代的雜環基團，所述取代基選自羥基；商素；羧基；氰基；巰基； 磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞氨基一其中所述雜環 基團的除了與分子的其餘部分相連接的碳之外的任何一個碳構成所述氧基亞氨基基團的 一部分、硫基和亞磺醯基；R3是被1-4個取代基取代的芳基或雜芳基基團，所述取代基選自羥基、烷基、環烷基、 烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺醯基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰 基、胍基、商素、雜芳基、雜環基、硫基、磺醯基、亞磺醯基、磺酸、硫酸基和巰基，前提是當取 代基之一是位於相對於含有Y1和Y2的基團而言的3位的羧酸基團時，剩餘的取代基中的一 個不是位於相對於含有Y1和Y2的基團而言的2位或6位的羥基或氨基基團；R4選自(a)Cl-ClO烷基，其任何碳可以被0-3個取代基取代，所述取代基選自羥基；商素；羧 基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞氨 基一其中所述Cl-ClO碳的任何一個構成所述氧基亞氨基基團的一部分、硫基和亞磺醯基，(b)C3-C10環烷基，其任何碳可以被0-3個取代基取代，所述取代基選自羥基；滷素； 羧基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞氨 基一其中所述環烷基基團的除了與分子的其餘部分相連接的碳之外的任何一個碳構成所 述氧基亞氨基基團的一部分、硫基和亞磺醯基，(C)被0-3個取代基取代的芳基基團，所述取代基選自羥基；商素；羧基；氰基；巰基； 磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、硫基和亞磺醯基，(d)被0-3個取代基取代的雜芳基基團，所述取代基選自羥基；商素；羧基；氰基；巰 基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳 基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧 基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、硫基和亞磺醯基，和(e)被0-3個取代基取代的雜環基團，所述取代基選自羥基；商素；羧基；氰基；巰基； 磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞氨基一其中所述雜環 基團的除了與分子的其餘部分相連接的碳之外的任何一個碳構成所述氧基亞氨基基團的 一部分、硫基和亞磺醯基；R5是氫，或選自(a)Cl-C6烷基，其任何碳可以被0-3個取代基取代，所述取代基選自羥基；商素；羧基； 氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜 環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜 芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞氨基一其中 所述Cl-ClO碳的任何一個構成所述氧基亞氨基基團的一部分、硫基和亞磺醯基，(b)C3-C7環烷基，其任何碳可以被0-3個取代基取代，所述取代基選自羥基；滷素； 羧基；氰基；巰基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基 氧基、雜芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞氨 基一其中所述環烷基基團的除了與分子的其餘部分相連接的碳之外的任何一個碳構成所 述氧基亞氨基基團的一部分、硫基和亞磺醯基，(c)被0-3個取代基取代的芳基基團，所述取代基選自羥基；商素；羧基；氰基；巰基； 磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、硫基和亞磺醯基，(d)被0-3個取代基取代的雜芳基基團，所述取代基選自羥基；商素；羧基；氰基；巰 基；磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳 基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧 基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、硫基和亞磺醯基，和(e)被0-3個取代基取代的雜環基團，所述取代基選自羥基；商素；羧基；氰基；巰基； 磺酸；硫酸基；任選取代的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、 氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞氨基一其中所述雜環 基團的除了與分子的其餘部分相連接的碳之外的任何一個碳構成所述氧基亞氨基基團的 一部分、硫基和亞磺醯基；X1和X2獨立地是羥基、滷素、NR4R5, C1-C6烷氧基；或X1和X2連接在一起形成環狀硼 酯，其中所述鏈或環含有2-20個碳原子並且任選含有可以為0、N或S的1-3個雜原子；或 X1和X2連接在一起形成環狀硼醯胺，其中所述鏈或環含有2-20個碳原子並且任選含有可 以為0、N或S的1-3個雜原子；或X1和X2連接在一起形成環狀硼醯胺_酯，其中所述鏈含 有2-20個碳原子並且任選含有可以為0、N或S的1-3個雜原子；或X1和R1 —起形成環， 其中所述環含有2-10個碳原子並且任選含有可以為0、N或S的1-3個雜原子，且X2是羥 基、滷素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和R3 —起形成環，其中所述環含有2-10個碳原子並且 任選含有可以為0、N或S的1-3個雜原子，且X2是羥基、滷素、NR4R5或C1-C6烷氧基；Y1和Y2獨立地是氫、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基磺醯基、氨基羰基、羰 基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、商素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基、硫基、磺醯基 或亞磺醯基，或Y1和Y2 —起形成環狀結構，該環狀結構含有3-12個碳原子並且任選含有可 以是0、N或S的1-3個雜原子；前提是，當R1是-C (O)R4, R2是氫，R3是具有由位於相對於含有Y1和Y2的基團而言的3 位處的羧酸基團構成的一個取代基的苯基基團，X1和X2是羥基，且Y1和Y2是氫時，R4不是 未取代的Cl烷基或具有由苯基基團構成的一個取代基的Cl烷基。
28.用於與β-內醯胺抗生素聯合使用以降低細菌感染的組合物，該組合物包含
全文摘要
本文公開了作為β-內醯胺酶抑制劑的α-氨基硼酸類和它們的衍生物。本文還公開了包含α-氨基硼酸類的藥物組合物和其使用方法。
文檔編號A61K31/69GK101983203SQ200880115962
公開日2011年3月2日 申請日期2008年11月13日 優先權日2007年11月13日
發明者C·J·伯恩斯, R·W·傑克遜 申請人:諾瓦提斯國際藥物有限公司