新的苯並吡喃化合物，它們的製備方法和含有它們的藥物組合物的製作方法

2023-11-11 03:11:37 2

專利名稱：新的苯並吡喃化合物，它們的製備方法和含有它們的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的苯並吡喃化合物，它們的製備方法和含有它們的藥物組合物。
除了它們是新化合物外，本發明的化合物還有特別優良的性質，即就5—HT2A受體而言它們可以有選擇地結合5—HT2C含血清素能受體。該新性質在現有技術中，例如專利WO 9006927，EP410,535，EP539,209或EP95666所述的那些最相關的化合物，從未公開。
已經充分證實伸向邊緣系統和皮質的上行血清素能，多巴胺能和腎上腺素能途徑在控制情緒和在病因學及治療精神病如精神分裂症，抑鬱症和焦慮症以及侵略症和其它衝動症中起著決定性作用(M.J.Millan et al.，Drug NewsPerspectives，5，397-406，1992；A.Y.Deutch et al.，Schizophrenia，4，121-156，1991；H.Y.Meltzer and J.F.Nash，Pharmacol.Rev.，43，587-604，1991)。這些途徑表示它們的作用是通過大量不同的受體，為了鑑定這些疾病中所涉及的受體種類正在進行更大的、不斷的努力。因此希望，通過用激動劑和拮抗劑改變它們的活性，可以矯正反映出單胺能系統機能障礙的疾病。
關於5—羥色胺(5—HT)，至少7種不同類型受體已被無性繁殖，雖然目前在功能方面對它們中的幾種的認識還相當有限。然而，對於存在於腦中的5—HT2受體的兩種子型，5—HT2A和5—HT2C，具有良好的指徵，即它們特別與控制情緒(J.F.W.Deakin，Pharmacol.Biochem.Behav.，29，819—820，1988)以及幾種生理功能的調節有關，如食慾(G.A Kennett et al.，Eur.J.Pharmacol.，164，445—454，1989)，睡眠(C.Dugovic et al.，Psychopharmacology，97，436—442，1989)，性行為(H.H.G.Berendsen et al.，Psychopharmacology，101，57—61，1990)，運動活力(G.A.Kennett and G.Curzon，Psychopharmacology，96，93—100，1988)和心血管功能(I.K.Anderson et al.，Br.J.Pharmacol.，107，1020—1028，1992)。因此，在動物中，5—HT2C受體的活化顯然要引起，比如，運動活力降低(I.Lucki et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，249，155—164，1989)和食物攝入量減少(S.J.Kitchener and C.T.Dourish，Psychopharmacology，113，369—377，1994)，反之，在動物或人中，5—HT2A/2C受體的拮抗作用與抗焦慮效應(G.A.Kennett et al.，Eur.J.Pharmacol.，164，445—454，1989，D.L.S.Ceuleumans et al.，Pharmacopsychiatry，18，303—305，1985)，抗抑鬱效應(F.Jenck et al.，Eur.J.Pharmacol.，321，223—229，1993)和抗精神分裂效應(D.L.S.Ceuleunans et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，85，329—332，1985)有關。此外，阻斷5—HT2A/2C受體顯然與精神抑制劑氯氮平的非典型分布型有關(A.Y.Deutch et al.，Schizophrenia，4，121—156，1991)。
由於它們非常相似，要區分由5—HT2A受體和5—HT2C受體引起的作用是極其困難的。而且，長期以來不存在選擇性地與5—HT2A受體或5—HT2C受體相互作用的拮抗劑。因此，近來，選擇性5—HT2A拮抗劑(MDL 100，907)和選擇性5—HT2C拮抗劑(SB200，646)的發現引起人們極大興趣(Sorensen et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1993)。首先由表現其抗焦慮性質的化合物(SB 200，646)得到的結果說明5—HT2C受體對控制情緒起著特別重要的作用(G.A.Kennett et al.，Br.J.Pharmacol.，111，797—802，1994；G.A.Kennett et al.，Eur.J.Pharmacol.，164，445—454，1989)。從mCPP得到的臨床結果強有力地證實了這一點(G.A.Kennett和G.Curzon，Br.J.Pharmacol.，94，137—147，1988L.Lucki et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，249，155—164，1989；P.J.Conn和E.Sanders—Bush，J.Pharmacol.Exp.Ther.，242，552—557，1987)，mCPP表現為5—HT2C激動劑和5—HT2A拮抗劑，其具有顯著的致焦慮性質並加重病人的抑鬱、侵略和精神病狀(D.L.Murphy et al.，Psychopharmacology，98，275—282，1989；J.H.Krystal et al.，Soc.Neurosci.Abst.，17，354，1991；J.P.Seibyl，Soc.Neurosci.Abst.，15，1236，1989)。
就5—HT2A受體而言，本發明所述化合物有選擇性地結合5—HT2C受體，因此可以用於治療如焦慮症，抑鬱症和衝動症(如侵略症，B.A.McMillen，Drug.Develop.Persp.，12，53—62，1988)，精神分裂症，食慾減退症(如厭食)，心血管疾病，性功能障礙(H.H.G.Berendsen et al.，Psychopharmacology，101，57—61，1990)，大腦局部缺血(F.Granier et al.，Acta Psychiatr.Scand.，72，67—74，1985；W.D.Dietrich et al.，J.Cereb.BloodFlow Metabol.，9，812—820，1989；J.A.Zivin，Neurology，34，469—474，1984；J.A.Zivin，Neurology，35，584—587，1985；K.M.Bode—Greuel et al.，Stroke，21，164—166，1990)，藥物濫用症(T.F.Meert和P.A.J.Janssen，Drug.Develop.Res.，25，39—53，1992；T.F.Meert和P.A.J.Janssen，Drug.Develop.Res.，25，55—66，1992；E.M.Sellers et al.，Trends Pharmacol.Sci.，13，69—75，1992)，失眠(C.Dugovic et al.，Psychopharmacology，97，436—442，1989)和偏頭痛(D.L.Murphy et al.，Psychopharmacology，98，275—282，1989)等疾病。
更具體地說，本發明涉及式(I)化合物，其異構體和藥物上可接受的酸加成鹽 其中n代表1或2R1代表氫原子或直鏈或支鏈(C1—C6)烷基，苄基，乙醯基，苯甲醯基，烯丙基，吡啶羰基，或吡啶甲基，吡啶氨基羰基，直鏈或支鏈(C1—C6)苯二甲醯亞氨基烷基，直鏈或支鏈(C1—C4(二氫苯並噻喃—8—基氧)烷基，直鏈或支鏈(C1—C4(苯並二噁烷基氧)烷基或直鏈或支鏈(C1—C6)醯氨基烷基，(其中醯基是苯甲醯基，萘羰基，噻吩羰基，直鏈或支鏈(C1—C6)烷基羰基，呋喃羰基，吡咯羰基，吡啶羰基，或(C3—C7)環烷基羰基，它們中每個都可以任意被一個或多個滷原子，三滷代甲基，烷氧基或羥基取代)，R2，R3或R4，可以相同或不同，代表氫或滷原子或直鏈或支鏈(C1—C6)烷基，直鏈或支鏈(C1—C6)烷氧基，羥基，乙醯基，氨基羰基，氨基甲基，氰基，硝基或氨基，苯基(可被或不被一個或多個滷原子或羥基，直鏈或支鏈(C1—C6)烷氧基，直鏈或支鏈(C1—C6)烷基或三滷代甲基取代)，呋喃基，吡啶子基，噻吩基或吡咯基，或者，當它們位於相鄰碳原子上時，R2和R3與連接它們的碳原子組成呋喃或苯環。
對所說的藥物上可接受的酸沒有任何限制，它們可以是鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富馬酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，抗壞血酸，草酸，甲磺酸，樟腦酸等。
本發明還涉及式(I)化合物的製備方法。本方法中，當要得到n＝1的式(I)化合物時，使用以一對對映體或一個純對映體形式存在的式(II)的吡咯烷作為原料 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，當式(II)化合物以一對對映體形式存在時，它在惰性溶劑中與氫化鋁鋰反應得到式(III)的吡咯烷 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，在硫代乙醇鈉或三溴化硼存在下進行反應，使式(III)的甲氧基官能團轉化為羥基官能團，然後在亞硫醯氯存在下，在氯仿介質中與氣體氯化氫反應，得到式(IV)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，然後將該化合物在鹼性介質中環化，得到式(I/a)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，如果需要，可將式(I/a)化合物中的胺官能團用催化氫化方法去保護，得到式(I/b)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，如果需要，可將式(I/b)化合物與滷代衍生物R′1X反應，其中X代表滷原子R′1代表直鏈或支鏈(C1—C6)烷基，乙醯基，苯甲醯基，吡啶羰基，吡啶甲基或3—吡啶氨基羰基或直鏈或支鏈(C1—C6)苯二甲醯亞氨基烷基，得到—式(I/c)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，R″1代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，乙醯基，苯甲醯基，吡啶羰基，吡啶甲基或3—吡啶氨基羰基或直鏈或支鏈(C1—C6)苯二甲醯亞氨基烷基，—或式(V)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，alkCN代表直鏈或支鏈(C1—C6)氰基烷基，其氰基被還原成氨基的式(V)化合物與苯甲醯滷(可被滷原子任意取代)反應，得到式(I/d)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，R″′1代表直鏈或支鏈(C1—C6)苯甲醯氨基烷基(在苯環上可被滷原子任意取代)，式(I/a)，(I/b)，(I/c)或(I/d)化合物—根據標準純化技術被任意純化，—如果需要，根據標準分離技術將它們的對映體分離，—在適當的情況下，將它們轉化成其與藥物上可接受的酸的加成鹽，—可以理解，根據有機化學中的標準技術，可在整個式(I)化合物的合成中引入或修飾取代基R2，R3和R4。
用作原料的式(II)化合物可根據K.Achiwa等人所述方法(chem.Pharm.Bull.，33(7)，2762—2766，1985)通過式(IIa)的乙烯 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，與N—苄基—N—(甲氧甲基)三甲基甲矽烷基甲胺在催化劑如三氟乙酸的存在下進行環加成來製備。根據所用式(IIa)的乙烯的構型，該環加成產生式(II)的吡咯烷，其中位於3和4位上的氫原子彼此間為順式或反式。
當吡咯烷具有相互順式的氫原子時，式(IV)化合物也可用下述方法得到根據K.Achiwa等人所述方法(上面引證)將式(VI)的香豆素 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，與N—苄基—N—(甲氧甲基)三甲基甲矽烷基甲胺，用三氟乙酸作催化劑進行環加成，得到式(VII)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，然後將該化合物在氫化鋁鋰存在下進行還原，得到式(VIII)化合物 將其與氣體氯化氫在亞硫醯氯存在下反應，得到式(IV)化合物。
在製備其中n＝2的式(I)化合物的方法中，用(IX)化合物作原料， 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，根據Can.J.Chem.，52，2316，1974中所述方法，將該化合物與溴化甲基鎂反應，然後與對—甲苯磺酸反應，得到式(X)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，將該化合物與苄胺在甲醛存在下反應，得到式(XI)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，然後將該化合物進行催化氫化得到式(I/e)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，如果需要，可將式(I/e)化合物與式(XII)的滷代衍生物反應R』1A—X(XII)其中X代表滷原子，R′1A代表直鏈或支鏈(C1—C6)烷基，乙醯基，苯甲醯基，苄基，吡啶羰基，吡啶甲基或3—吡啶氨基羰基或直鏈或支鏈(C1—C6)苯二甲醯氨基烷基，得到—式(I/f)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義和R″1A代表直鏈或支鏈(C1—C6)烷基，乙醯基，苯甲醯基，苄基，吡啶羰基，吡啶甲基或3—吡啶氨基羰基或直鏈或支鏈(C1—C6)苯二甲醯氨基烷基，—或式(XIII)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定義和alkCN代表直鏈或支鏈(C1—C6)氰基烷基，將式(XIII)化合物的氰基還原為氨基並且將其與苯甲醯滷(被滷原子任意取代)反應，得到式(I/g)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義和R ″′1代表直鏈或支鏈(C1—C6)苯甲醯氨基烷基(在苯環上被滷原子任意取代)，式(I/e)，(I/f)或(I/g)化合物—根據標準純化技術被任意純化，—如果需要，根據標準分離技術將它們的對映體分離，—在適當的情況下，將它們轉化成其與藥物上可接受的酸的加成鹽，—可以理解，根據有機化學中的標準技術，可在整個式(I)化合物的合成中引入或修飾取代基R2，R3和R4。
本發明另一個主題是含有至少一種作為活性成分的式(I)化合物本身或所述活性成分與一種或多種惰性無毒賦形劑或載體結合的藥物組合物。
根據本發明，可特別指出那些適於口服，非胃腸和鼻內給藥的無包衣或包衣片劑，含片，明膠膠囊，錠劑，栓劑，乳膏，軟膏，皮膚凝膠等等的藥物組合物。
適宜的給藥劑量根據病人的年齡和體重，病性和病情以及給藥途徑而定。給藥途徑可以為口服，鼻內，直腸或非胃腸途徑。一般，對於每24小時1—3次的用藥量，單位劑量在1—500mg之間。
下列實施例可說明本發明，而不以任何方式限制本發明。
實施例中所述化合物的結構用通常的光譜分析技術得以證實。
位於兩個雜環之間的氫原子的位置以下列方式表示 反—1，3，3a，4，9b—五氫苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯 順—1，3，3a，4，9b—五氫苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯下面所述製備例導出用於本發明化合物合成的原料。
製備例A〔反—1—苄基—4—(2—甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根據K.Achiwa等人(Chem.Pharm.Bull.，33(7)，2762—2766，1985)所述方法得到所需產物。向含有120mmol反—(2—甲氧基)肉桂酸甲酯和0.1ml三氟乙酸的150ml冷卻到5℃的乙酸乙酯溶液內緩慢加入100mmol N—苄基—N—(甲氧基甲基)三甲基甲矽烷基甲胺。在75分鐘內將反應介質從30℃升溫至55℃。然後加入0.75g碳酸鉀並將混合物攪拌15分鐘。過濾、蒸發溶劑後，將剩餘物溶解在100ml乙酸乙酯中並將溶液溫度調至50℃。在劇烈攪拌的同時加入溶於100ml丙酮的110mmol草酸。繼續攪拌15小時。過濾並用乙醚漂洗後以草酸鹽形式得到所需產物。用2當量1N氫氧化鉀處理該草酸鹽，得到其鹼。紅外νCO(液體石蠟)＝1736cm-1製備例B〔反—1—苄基—4—(2，6—二甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根據製備例A所述方法，用反—(2，6—二甲氧基)肉桂酸甲酯作原料，得到所需產物。紅外νCO(液體石蠟)＝1736cm-1製備例C〔反—1—苄基—4—(2，5—二甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根據製備例A所述方法，用反—(2，5—二甲氧基)肉桂酸甲酯作原料，得到所需產物。紅外νCO(液體石蠟)＝1736cm-1製備例D順—2—苄基—1，3，3a，9b—四氫苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯—4—酮根據製備例A所述方法，用香豆素作原料，得到所需產物。熔點(草酸鹽)170—175℃製備例E〔順—1—苄基—4—(2，6—二甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根據製備例A所述方法，用順—(2，6—二甲氧基)肉桂酸甲酯作原料，得到所需產物。紅外νCO(液體石蠟)＝1757cm-1製備例F〔反—1—苄基—4—(2—甲氧基—4—氯苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根據製備例A所述方法，用反—(2—甲氧基—4—氯)肉桂酸甲酯作原料，得到所需產物。紅外νCO(液體石蠟)＝1755cm-1製備例G順—2—苄基—7—甲氧基—1，3，3a，9b—四氫苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯—4—酮根據製備例A所述方法，用7—甲氧基香豆素作原料，得到所需產物。熔點(草酸鹽)182—186℃製備例H〔反—1—苄基—4—(2，4—二甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根據製備例A所述方法，用反—(2，4—二甲氧基)肉桂酸甲酯作原料，得到所需產物。製備例I〔反—1—苄基—4—(2，3—二甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根據製備例A所述方法，用反—(2，3—二甲氧基)肉桂酸甲酯作原料，得到所需產物。製備例J順—2—苄基—8—氯—1，3，3a，9b—四氫苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯—4—酮根據製備例A所述方法，用6—氯香豆素作原料，得到所需產物。熔點(草酸鹽)197℃製備例K〔反—1—苄基—4—(2—甲氧基—5—氯苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根據製備例A所述方法，用反—(2—甲氧基—5—氯)肉桂酸甲酯作原料，得到所需產物。熔點(草酸鹽)144℃製備例L順—2—苄基—6—氯—1，3，3a，9b—四氫苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯—4—酮根據製備例A所述方法，用8—氯香豆素作原料，得到所需產物。製備例M〔反—1—苄基—4—(2—甲氧基—3—氯苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根據製備例A所述方法，用反—(2—甲氧基—3—氯)肉桂酸甲酯作原料，得到所需產物。製備例N〔反—1—苄基—4—(2—甲氧基—5—溴苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根據製備例A所述方法，用反—(2—甲氧基—5—溴)肉桂酸甲酯作原料，得到所需產物。製備例O〔反—1—苄基—4—(2—甲氧基萘—1—基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根據製備例A所述方法，用反—3—(2—甲氧基萘—1—基)丙烯酸甲酯作原料，得到所需產物。製備例P〔反—1—苄基—4—(1—甲氧基萘—2—基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根據製備例A所述方法，用反—3—(1—甲氧基萘—1—基)丙烯酸甲酯作原料，得到所需產物。製備例Q順—16—苄基—13，14，15，17—四氫—11—氧雜—12—酮—16—氮雜環戊〔a〕菲根據製備例A所述方法，用苯並〔h〕苯並二氫吡喃—2—酮作原料，得到所需產物。製備例R順—2—苄基—1，3，3a，11c—五氫—4—酮—5—氧雜—2—氮雜環戊〔c〕菲根據製備例A所述方法，用苯並〔f〕苯並二氫吡喃—3—酮作原料，得到所需產物。實施例1反—2—苄基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物步驟A反—1—苄基—3—羥甲基—4—(2—甲氧基苯基)吡咯烷在氮氣氛和5℃下，向560mmol氫化鋁鋰的800ml四氫呋喃(THF)中加入溶解在500mlTHF中的225mmol〔反—1—苄基—4—(2—甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯(在製備例A中描述)。在5℃攪拌1小時後，將139ml異丙醇慢慢加到上述混合物中，接著加入85.2ml飽和氯化鈉溶液。在室溫慢慢攪拌該混合物。過濾和蒸發溶劑後，得到所需產物。步驟B反—1—苄基—3—羥甲基—4—(2—羥基苯基)吡咯烷向前面製備的含有96mmol硫代乙醇鈉的140ml的二甲基甲醯胺(DMF)的溶液中慢慢加入溶解在120mlDMF中的24mmol上面步驟中製得的化合物。將該混合物在120℃保持4小時。冷卻，用水稀釋，用乙醚萃取，乾燥和蒸發後，得到所需產物。步驟C反—1—苄基—3—氯甲基—4—(2—羥基苯基)吡咯烷鹽酸化物將4.6mmol在上述步驟中所得化合物溶解在100ml氯仿中。鼓入氯化氫氣體10分鐘後，將反應介質進行回流，然後加入13.8mmol亞硫醯氯。保持回流直到停止排出氣體。蒸發溶劑後，將剩餘物溶解於乙醇，然後蒸發。在乙醚中沉澱所需產物。步驟D反—2—苄基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物將2.95mmol在上述步驟中所得化合物溶解在100ml的THF和10ml六甲基磷三醯胺(HMPT)中。然後將4ml 1.6M丁基鋰的己烷溶液加到上述混合物中。將該混合物攪拌15小時。水解和蒸發溶劑後，將剩餘物溶解在水中並用乙醚萃取。乾燥和蒸發有機相後，用矽膠柱色譜法純化剩餘物，用二氯甲烷/甲醇混合物(97/3)作洗脫劑，得到所需產物。在鹽酸乙醇中使該鹼成鹽。元素分析 C％H％ N％ Cl％計算值 71.636.68 4.6411.75實測值 71.316.61 4.7012.04實施例2反—2—苄基—9—羥基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物步驟A反—1—苄基—3—羥甲基—4—(2，6—二甲氧基苯基)吡咯烷根據實施例1步驟A所述方法，用在製備例B中所述的〔反—1—苄基—4—(2，6—二甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯作原料，得到所需產物。步驟B反—1—苄基—3—氯甲基—4—(2，6—二甲氧基苯基)吡咯烷根據實施例1步驟C所述方法，得到所需產物。步驟C反—1—苄基—3—氯甲基—4—(2，6—二羥基苯基)吡咯烷向溶解在100ml二氯甲烷中的5.8mmol上述步驟中所得化合物中加入29ml1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。將該混合物回流5小時。冷卻後，加入77ml乙醚和200ml飽和碳酸氫鈉溶液。用乙醚萃取後，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相，乾燥並蒸發。用矽膠柱色譜法純化剩餘物，用環己烷/乙酸乙酯的混合物(80/20)作洗脫劑，得到所需產物。步驟D反—2—苄基—9—羥基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據實施例1步驟D所述方法，得到所需產物。元素分析 C％H％ N％Cl％計算值68.096.03 4.4111.17實測值67.736.35 4.414.27實施例3反—2—苄基—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物步驟A和B同實施例2步驟A和B。步驟C反—1—苄基—3—氯甲基—4—(2—羥基—6—甲氧基苯基)吡咯烷向溶解在200ml二氯甲烷中的28.9mmol上述步驟中所得化合物中加入57.8ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。將反應介質回流45分鐘。冷卻後，加入800ml水並調節pH值至10。用二氯甲烷萃取後乾燥並蒸發。用矽膠柱色譜法純化剩餘物，用二氯甲烷作洗脫劑。用甲醇和1N氫氧化鈉分離得到所需產物。步驟D反—2—苄基—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物向9.3mmol氫化鈉的20ml THF中加入含有7.8mmol上步所得化合物的20ml THF溶液。將反應介質回流3小時後水解。用乙醚萃取後乾燥並蒸發。用矽膠柱色譜法純化剩餘物，用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5)作洗脫劑，得到所需產物。元素分析 C％H％ N％Cl％計算值68.776.68 4.2210.68實測值68.346.47 4.5111.21實施例4反—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物在45℃和70mg鈀—活性炭催化劑存在下，將100ml乙醇和30ml水中的2.2mmol實施例3所得化合物氫化1小時。蒸發溶劑後，得到所需產物。元素分析 C％H％ N％Cl％計算值 59.636.635.7914.67實測值 58.936.095.8515.14實施例5反—2—乙醯基—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯向0.8mmol實施例4所得化合物的30ml氯仿中相繼加入1.66mmol三乙胺和0.8mmol乙醯氯。室溫攪拌1小時後，將反應介質水解。用氯仿萃取後乾燥並蒸發，將剩餘物從乙醚中結晶得到所需產物。元素分析 C％H％計算值 68.006.93實測值 67.216.57實施例6反—2—丙基—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯向溶解在20ml乙腈和10ml丙酮中的3.3mmol實施例4所得化合物中相繼加入6.6mmol碳酸鉀和3.3mmol 1—溴丙烷。將反應介質回流15小時。冷卻，過濾，水解，並用二氯甲烷萃取後，乾燥並蒸發有機相。用矽膠柱色譜法純化剩餘物，用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物(90/10/0.5)作洗脫劑，得到所需產物。在鹽酸乙醇中使該鹼成鹽。熔點233℃元素分析 C％H％ N％Cl％計算值 63.487.81 4.9412.45實測值 63.537.86 4.8412.74實施例7反—2—烯丙基—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯向溶解在30ml氯仿中的3.3mmol實施例4所得化合物中相繼加入6.6mmol三乙胺和3.3mmol烯丙基溴。將反應介質回流1小時後用1N氫氧化鈉水解。用氯仿萃取後合併有機相，乾燥並蒸發。用矽膠柱色譜法純化剩餘物，用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物(95/5/0.5)作洗脫劑，得到所需產物。元素分析 C％H％N％計算值 63.156.353.87實測值 61.596.413.88實施例8反—2—〔3—(4—氟苯甲醯氨基)乙基〕—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯步驟A反—2—氰甲基—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯向溶解在20ml乙腈中的4.14mmol實施例4所得化合物中相繼加入8.28mmol碳酸鉀和含有4.14mmol溴乙腈的20ml乙腈溶液。將反應介質回流15小時。冷卻和過濾後將濾液水解並用二氯甲烷萃取。乾燥並蒸發有機相，用矽膠柱色譜法純化剩餘物，用二氯甲烷/甲醇混合物(98/2)作洗脫劑，得到所需產物。步驟B反—2—(2—氨基乙基)—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯在5℃下將1.5mmol上步所得化合物加到含有3mmol氫化鋁鋰的15ml THF溶液中。將反應介質在此溫度下攪拌90分鐘。加入0.17ml水，0.25ml 2N氫氧化鈉和0.46ml水後，再攪拌3小時，然後過濾。蒸發溶劑，用矽膠柱色譜法純化剩餘物，用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物(80/20/2)作洗脫劑，得到所需產物。步驟C反—2—〔3—(4—氟苯甲醯氨基)乙基〕—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯在5℃下向溶解在80ml氯仿中的1mmol上步所得化合物中加入1mmol三乙胺，攪拌15分鐘後，加入1mmol對—氯苯甲醯氯。將反應介質在5℃下保持90分鐘，然後用1N氫氧化鈉水解。用二氯甲烷萃取後，乾燥並蒸發有機相，用矽膠柱色譜法純化剩餘物，得到所需產物。在鹽酸乙醇中使該鹼成鹽，再將鹽酸化物從戊烷中結晶。熔點220℃元素分析 C％H％ N％Cl％計算值 61.995.956.888.71實測值 61.855.916.928.52實施例9反—2—苄基—8—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物步驟A反—1—苄基—3—羥甲基—4—(2，5—二甲氧基苯基)吡咯烷根據實施例1步驟A所述方法，以製備例C所述的〔反—1—苄基—4—(2，5—二甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯作原料，得到所需產物。步驟B反—1—苄基—3—羥甲基—4—(2—羥基—5—甲氧基苯基)吡咯烷在10℃下將97mmol乙硫醇加到含有97mmol氫化鈉的150ml DMF溶液中。在此溫度下攪拌15分鐘後，加入24mmol步驟A所得化合物，並將反應介質在120℃下保持3小時。冷卻後水解，用乙醚和二氯甲烷萃取，合併有機相，乾燥並蒸發。用矽膠柱色譜法純化剩餘物，用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5)作洗脫劑，得到所需產物。步驟C反—1—苄基—3—氯甲基—4—(2—羥基—5—甲氧基苯基)吡咯烷根據實施例1步驟C所述方法，以上步所得化合物為原料，得到所需產物。步驟D反—2—苄基—8—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據實施例1步驟D所述方法，以上步所得化合物為原料，得到所需產物。元素分析 C％H％ N％Cl％計算值 68.776.684.2210.68實測值. 68.346.674.2210.56實施例10反—8—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據實施例4所述方法，以實施例9所得化合物為原料，得到所需產物。元素分析
C％H％ N％Cl％計算值 59.636.675.7914.62實測值 59.586.605.7714.30實施例11反—2—丙基—8—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據實施例6所述方法，以實施例10所得化合物為原料，得到所需產物。用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5)作洗脫劑進行色譜法純化，得到鹽酸化物。元素分析C％H％ N％Cl％計算值 63.487.88 4.9412.49實測值 63.057.66 4.9712.51實施例12順—2—苄基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物步驟A順—1—苄基—3—羥基苯基—4—(2—羥基苯基)吡咯烷在5℃下將125mmol製備例D中所述的順—2—苄基—1，3，3a，9b—四氫苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯—4—酮加到含有310mmol氫化鋁鋰的800ml THF多相溶液中。在室溫下將反應介質攪拌3小時，然後冷卻至10℃。相繼加入120ml乙醇，120ml水和40ml40％氫氧化鈉水溶液。將該鹽過濾後，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。乾燥並蒸發有機相，得到所需產物。步驟B順—1—苄基—3—氯甲基—4—(2—羥基苯基)吡咯烷鹽酸化物根據實施例1步驟C所述方法，以上步所得化合物為原料，得到所需產物。步驟C順—2—苄基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據實施例1步驟D所述方法，以上步所得化合物為原料，得到所需產物。元素分析C％H％ N％ Cl％計算值71.636.68 4.6411.75實測值71.466.29 4.9811.62實施例13順—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據實施例4所述方法，以實施例12所得化合物為原料，得到所需產物。元素分析 C％H％ N％ Cl％計算值 62.416.676.6216.75實測值 61.776.476.4316.54實施例14順—2—苄基—9—羥基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物步驟A順—1—苄基—3—羥甲基—4—(2，6—二甲氧基苯基)吡咯烷根據實施例12步驟A所述方法，以製備例E所述的〔順—1—苄基—4—(2，6—二甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯為原料，得到所需產物。步驟B順—1—苄基—3—氯甲基—4—(2，6—二甲氧基苯基)吡咯烷根據實施例1步驟C所述方法，以上步所得化合物為原料，得到所需產物。步驟C順—1—苄基—3—氯甲基—4—(2，6—二氫苯基)吡咯烷鹽酸化物向溶解在170ml二氯甲烷中的8.9mmol上步所得化合物中加入44.5ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。將反應介質回流8小時，然後用濃氫氧化鈉處理1小時，之後用鹽酸中和。用二氯甲烷萃取後，用矽膠柱色譜法純化剩餘物，用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5)作洗脫劑，得到所需產物。步驟D順—2—苄基—9—羥基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據實施例1步驟D所述方法得到所需產物。元素分析C％ H％ N％ Cl％計算值68.036.34 4.41 4.26實測值67.436.50 4.38 10.66實施例15順—2—苄基—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物將11.6mmol實施例14所得化合物的50ml DMF加到含有14mmol氫化鈉的50ml DMF溶液中。攪拌30分鐘後，加入11.6mmol甲基碘。室溫1小時後水解，蒸發溶劑。將剩餘物溶解於水。用乙醚萃取後乾燥並蒸發，用矽膠柱色譜法純化剩餘物，用環己烷/乙酸乙酯混合物(75/25)作洗脫劑，得到所需產物。元素分析 C％H％ N％Cl％計算值 68.776.68 4.2210.68實測值 68.664.48 4.4510.97實施例16順—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據實施例4所述方法，以實施例15所得化合物為原料，得到所需產物。元素分析 C％H％ N％Cl％計算值 59.636.675.7914.67實測值 59.976.695.9313.87實施例17順—2—乙醯基—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯根據實施例5所述方法，以實施例16所得化合物為原料，得到所需產物。元素分析 C％H％N％計算值68.006.935.68實測值67.896.945.49實施例18反—2—苄基—7—氯—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物步驟A反—1—苄基—3—羥基甲基—4—(2—甲氧基—4—氯苯基)吡咯烷根據實施例1步驟A所述方法，以製備例F所述的〔反—1—苄基—4—(2—甲氧基—4—氯苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯為原料，得到所需產物。步驟B反—1—苄基—3—羥甲基—4—(2—羥基—4—氯苯基)吡咯烷根據實施例9步驟B所述方法，以上步所得化合物為原料，得到所需產物。步驟C反—1—苄基—3—氯甲基—4—(2—羥基—4—氯苯基)吡咯烷根據實施例1步驟C所述方法，以上步所得化合物為原料，得到所需產物。步驟D反—2—苄基—7—氯—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據實施例3步驟D所述方法(用2當量氫化鈉)，以上步所得化合物為原料，得到所需產物。元素分析C％H％ N％Cl％計算值 64.295.704.1721.09實測值 64.255.724.0321.27實施例19順—2—〔2—(二氫苯並噻喃—8—基氧)乙基〕—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物向4.7mmol實施例13中所述的順—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物的50ml腈中加入9.4mmol碳酸鉀。攪拌15分鐘後，相繼加入0.5mmol碘化鉀和溶解在50ml乙腈中的4.7mmol 1—氯—2—(二氫苯並噻喃—8—基氧)乙烷。將反應介質回流24小時，然後蒸發，溶解在水中，用二氯乙烷萃取並在過濾之前用硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑。用矽膠柱色譜法(洗脫劑CH2Cl2/MeOH97/3)純化粗產物。然後用HCl的乙醇溶液將該產物成鹽。元素分析C％H％N％ Cl％ S％計算值 65.416.493.47 8.787.94實測值 65.086.313.58 8.238.23實施例20順—2—〔(吡啶—3—基)氨基羰基〕—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物向30mmol實施例16中得到的產物的50ml二氯甲烷中加入0.15mmol異氰酸3—吡啶酯。攪拌48小時後，濾出產物，然後在矽膠柱上進行色譜分離(洗脫劑二氯甲烷/甲醇95/5)。將所得產物用乙醇的鹽酸溶液成鹽。元素分析C％ H％ N％ Cl％計算值 59.755.5711.619.80實測值 60.065.5611.388.94實施例21順—2—苄基—7—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物步驟A順—1—苄基—3—羥甲基—4—(2—羥基—4—甲氧基苯基)吡咯烷在氮氣氛和+5℃下，向230mmol氫化鋁鋰的800ml的THF中加入180mmol在製備例G中所述的順—2—苄基—7—甲氧基—1，3，3a，9b—四氫苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯—4—酮。在水解之前將反應介質在+10℃保持1小時，然後用硅藻土過濾。乾燥有機相，蒸發之後得到所需產物。步驟B順—2—苄基—7—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物向93mmol在步驟A中所得化合物的700ml四氫呋喃(THF)中相繼加入93mmol偶氮二羧酸二乙酯和93mmol三苯基膦。將反應介質在室溫下攪拌3小時，然後蒸發溶劑。將粗產物用矽膠柱色譜法(洗脫劑環己烷/乙酸乙酯70/30)純化。將所得產物用乙醇的鹽酸溶液成鹽。元素分析 C％H％ N％Cl％計算值 68.776.68 4.2210.68實測值 69.016.74 4.1610.70實施例22反—2—苄基—7—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物步驟A反—1—苄基—3—羥甲基—4—(2，4—二甲氧基苯基)吡咯烷根據實施例1步驟A所述方法，用製備例H中所述化合物作原料，得到所需產物。步驟B反—1—苄基—3—羥甲基—4—(2—羥基—4—甲氧基苯基)吡咯烷根據實施例1步驟B所述方法，以上步所得化合物為原料，得到所需產物。步驟C反—2—苄基—7—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據實施例21步驟B所述方法，以上步所得化合物為原料，得到所需產物。元素分析 C％H％ N％Cl％計算值 68.776.68 4.2210.68實測值 68.446.59 4.4910.77實施例23反—2—苄基—6—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據實施例23步驟A，B和C所述方法，用製備例I所得化合物作原料，得到所需產物。元素分析 C％H％ N％Cl％計算值 68.776.68 4.2210.68實測值 67.936.66 4.1010.55實施例24順—2—苄基—8—氯—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物步驟A順—1—苄基—3—羥甲基—4—(2—羥基—5—氯苯基)吡咯烷根據實施例12步驟A所述方法，以製備例J中所述化合物為原料，得到所需產物。步驟B順—2—苄基—8—氯—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據實施例21步驟B所述方法，以上步所得化合物為原料，得到所需產物。元素分析 C％H％ N％Cl％計算值 64.295.704.1721.09實測值 64.825.824.1920.81實施例25反—2—苄基—8—氯—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據實施例22步驟A，B和C所述方法，用製備例K所得化合物作原料，得到所需產物。元素分析 C％H％ N％Cl％計算值64.295.704.1721.09實測值64.016.014.2221.05實施例26順—2—苄基—6—氯—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據實施例12步驟A和實施例21步驟B所述方法，用製備例L所得化合物作原料，得到所需產物。元素分析C％H％ N％Cl％計算值 64.295.704.1721.09實測值 63.725.594.2624.16實施例27反—2—苄基—6—氯—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據實施例1步驟A，B和C和實施例3步驟D所述方法，用製備例M所得化合物作原料，得到所需產物。元素分析C％H％ N％Cl％計算值 64.295.704.1721.09實測值 64.225.454.0121.47實施例28反—2—苄基—8—溴—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據實施例1步驟A，B和C和實施例3步驟D所述方法，用製備例N所得化合物作原料，得到所需產物。元素分析C％ H％ N％ Br％Cl％計算值56.795.033.6820.999.31實測值 57.145.193.4820.009.18實施例29反—2—苄基—8—氰基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物將9mmol實施例18的化合物溶解在10.4ml二甲基甲醯胺中。然後加入5mmol氰化鋅和0.3mmol四(三苯基膦)鈀。將反應介質在80℃保持6小時。冷卻後，加入30ml甲苯並用20ml 2M氨水洗滌兩次，然後用飽和氯化鈉溶液洗滌。蒸發溶劑後，將粗產物用乙醇的鹽酸溶液成鹽。元素分析C％H％ N％Cl％計算值69.835.86 8.5710.85實測值69.415.77 8.5310.83實施例30反—8—氰基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物在40℃和500mg鈀—活性炭催化劑存在下，將17.2mmol實施例29所得化合物的130ml乙醇和40ml水氫化24小時。蒸發溶劑後，得到所需產物。元素分析 C％ H％ N％Cl％計算值 60.895.5411.8314.98實測值 60.445.5211.4514.26實施例31反—2—丙基—8—氰基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯並吡喃並〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據實施例6所述方法處理在實施例30中所得化合物。元素分析C％H％ N％ Cl％計算值 64.636.8710.0512.72實測值 63.936.789.53 12.21實施例32反—2—苄基—1，2，3，3a，4，11c—六氫—5—氧雜—2—氮雜—環戊〔c〕菲鹽酸化物根據實施例1步驟A，B和C和實施例3步驟D所述方法，用製備例O所得化合物作原料，得到所需產物。
C％H％ N％Cl％計算值75.106.303.9810.08實測值74.516.254.1610.02實施例33反—1，2，3，3a，4，11c—六氫—5—氧雜—2—氮雜—環戊〔c〕菲鹽酸化物根據實施例30的方法處理在實施例32中所得化合物。元素分析C％H％N％Cl％計算值 68.836.165.3513.54實測值 68.496.254.9913.47實施例34反—16—苄基—12，13，14，15，16，17—六氫—11—氧雜—16—氮雜—環戊〔c〕菲鹽酸化物根據實施例1步驟A、實施例2步驟C和實施例21步驟B的方法，用製備例P的化合物作原料，得到所需產物。元素分析 C％ H％ N％Cl％計算值 75.106.303.9810.08實測值 74.896.303.9310.19實施例35順—16—苄基—12，13，14，15，16，17—六氫—11—氧雜—16—氮雜—環戊〔c〕菲鹽酸化物根據實施例21步驟A和B，用製備例Q中所得化合物作原料，得到所需產物。
元素分析C％H％N％Cl％計算值75.106.303.9810.08實測值 74.536.383.8510.02實施例36順—12，13，14，15，16，17—六氫—11—氧雜—16—氮雜—環戊〔c〕菲鹽酸化物根據實施例30所述方法，用實施例35中的化合物作原料，得到所需產物。元素分析 C％H％N％ Cl％計算值 68.836.165.3513.54實測值 68.416.225.5613.46實施例37順—2—苄基—1，2，3，3a，4，11c—六氫—5—氧雜—2—氮雜—環戊〔c〕菲鹽酸化物根據實施例21步驟A和B，用製備例R中所得化合物作原料，得到所需產物。元素分析 C％H％ N％Cl％計算值75.106.303.9810.08實測值75.136.304.019.88實施例38順—1，2，3，3a，4，11c—六氫—5—氧雜—2—氮雜—環戊〔c〕菲鹽酸化物根據實施例30所述方法，用實施例37的化合物作原料，得到所需產物。元素分析 C％H％ N％Cl％計算值68.836.165.3513.54實測值68.256.115.4313.19本發明化合物的藥理學研究實施例39測定對5—HT2A和5—HT2C受體的體外親和力方法用於研究結合5—HT2A和5—HT2C受體的方法與H.Canton等人(Eur.J.Pharmacol.，191，93，1990)和M.J.Millan等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.，262，451—463，1992)所述方法完全相同。對於5—HT2A用大鼠額頭皮/〔{角標＝1}3H〕—ketanserin(1.0nM)。對於5—HT2C受體用豬大腦叢/〔3H〕—mesulergine 1.0nM)。用回歸分析測定50％抑制劑量(ID50)及用下式計算pKi值Ki=IC501+[L]/Kd]]>〔L〕＝Kd的濃度Kd＝解離常數結果用參考化合物和本發明化合物所得結果列在下表中。
SB200,646顯示出在約為200nM時對5—HT2C受體有中等親和力，而對5—HT2A受體部位僅有弱的親和力。因此其對5—HT2C受體部位的選擇性為6。
另一方面，MDL100,907在約200nM時對於5—HT2A受體顯示出非常大的選擇性，因此其對5-HT2A受體具有很強的親和力。
本發明化合物對5—HT2C受體的親和力比參考化合物SB200,646要大得多。此外，就5—HT2A受體而言，它們對5—HT2C受體具有較好的選擇性。
特別值得提到實施例19和20的化合物的效力分別比參考化合物SB200,646強9和14倍，實施例6和7的化合物的選擇性是參考化合物SB200,646的2倍。
每個值代表兩次或四次測定的平均值。實施例40藥物組合物製備1000片含10mg劑量的配方實施例16化合物…………………10g羥丙基纖維素……………………2g小麥澱粉…………………………10g乳糖………………………………100g硬脂酸鎂…………………………3g滑石………………………………3g
權利要求
1.式(I)化合物，其異構體和藥物上可接受的酸加成鹽。 其中n代表1或2，R1代表氫原子或直鏈或支鏈(C1—C6)烷基，苄基，乙醯基，苯甲醯基，烯丙基，吡啶羰基，或吡啶甲基，吡啶氨基羰基，直鏈或支鏈(C1—C6)苯二甲醯亞氨基烷基，直鏈或支鏈(C1—C4)(二氫苯並噻喃—8—基氧)烷基，直鏈或支鏈(C1—C4)(苯並二噁烷基氧)烷基或直鏈或支鏈(C1—C6)醯氨基烷基，(其中醯基是苯甲醯基，萘羰基，噻吩羰基，直鏈或支鏈(C1—C6)烷基羰基，呋喃羰基，吡咯羰基，吡啶羰基，或(C3—C7)環烷基羰基，它們中每個都可以任意被一個或多個滷原子，三滷代甲基，烷氧基或羥基取代)，R2，R3或R4，可以相同或不同，代表氫或滷原子或直鏈或支鏈(C1—C6)烷基，直鏈或支鏈(C1—C6)烷氧基，羥基，乙醯基，氨基羰基，氨基甲基，氰基，硝基或氨基，苯基(可被或不被一個或多個滷原子或羥基，直鏈或支鏈(C1—C6)烷氧基，直鏈或支鏈(C1—C6)烷基或三滷代甲基取代)，呋喃基，吡啶子基，噻吩基或吡咯基，或者，當它們位於相鄰碳原子上時，R2和R3與連接它們的碳原子組成呋喃或苯環。
2.根據權利要求1的式(I)化合物，其中n等於1，其異構體和藥物上可接受的酸加成鹽。
3.根據權利要求1的式(I)化合物，其中R1代表苄基，其異構體和藥物上可接受的酸加成鹽。
4.根據權利要求1的式(I)化合物，其中R2，R3或R4至少1個代表直鏈或支鏈(C1—C6)烷氧基或羥基，其異構體和藥物上可接受的酸加成鹽。
5.一種製備權利要求1所述的式(I)化合物的方法，其中n等於1，所用原料為以一對對映體或一個純對映體形式存在的式(II)的吡咯烷 其中R2，R3或R4如式(I)定義，當式(II)化合物是一對對映體形式時，它在惰性溶劑中與氫化鋁鋰反應得到式(III)的吡咯烷 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，在硫代乙醇鈉或三溴化硼存在下進行反應，使式(III)的甲氧基官能團轉化為羥基官能團，然後在亞硫醯氯存在下，在氯仿介質中與氣體氯化氫反應，得到式(IV)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，然後將該化合物在鹼性介質中環化，得到式(I/a)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，如果需要，可將式(I/a)化合物中的胺官能團用催化氫化方法去保護，得到式(I/b)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，如果需要，可將式(I/b)化合物與滷代衍生物R′1X反應，其中X代表滷原子R′1代表直鏈或支鏈(C1—C6)烷基，乙醯基，苯甲醯基，吡啶羰基，吡啶甲基或3—吡啶氨基羰基或直鏈或支鏈(C1—C6)苯二甲醯亞氨基烷基，得到—式(I/c)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，R″1代表直鏈或支鏈(C1—C6)烷基，乙醯基，苯甲醯基，吡啶羰基，吡啶甲基或3—吡啶氨基羰基或直鏈或支鏈(C1—C6)苯二甲醯亞氨基烷基，—或式(V)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，alkCN代表直鏈或支鏈(C1—C6)氰基烷基，其氰基被還原成氨基的式(V)化合物與苯甲醯滷(可被滷原子任意取代)反應，得到式(I/d)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，R″′1代表直鏈或支鏈(C1—C6)苯甲醯氨基烷基(在苯環上可被滷原子任意取代)，式(I/a)，(I/b)，(I/c)或(I/d)化合物—根據標準純化技術被任意純化，—如果需要，根據標準分離技術將它們的對映體分離，—在適當的情況下，將它們轉化成其與藥物上可接受的酸的加成鹽，—可以理解，根據有機化學中的標準技術，可在整個式(I)化合物的合成中引入或修飾取代基R2，R3和R4。
6.一種製備權利要求1所述的式(I)化合物的方法，其中n等於2，用(IX)化合物作原料， 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，該化合物與溴化甲基鎂反應，然後與對—甲苯磺酸反應，得到式(X)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，將該化合物與苄胺在甲醛存在下反應，得到式(XI)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，然後將該化合物進行催化氫化得到式(I/e)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，如果需要，可將式(I/e)化合物與式(XII)的滷代衍生物反應R』1A—X (XII)其中X代表滷原子，R′1A代表直鏈或支鏈(C1—C6)烷基，乙醯基，苯甲醯基，苄基，吡啶羰基，吡啶甲基或3—吡啶氨基羰基或直鏈或支鏈(C1—C6)苯二甲醯氨基烷基，得到—式(I/f)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義和R″1A代表直鏈或支鏈(C1—C6)烷基，乙醯基，苯甲醯基，苄基，吡啶羰基，吡啶甲基或3—吡啶氨基羰基或直鏈或支鏈(C1—C6)苯二甲醯氨基烷基，—或式(XIII)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定義和alkCN代表直鏈或支鏈(C1—C6)氰基烷基，將式(XIII)化合物的氰基還原為氨基並且將其與苯甲醯滷(可被滷原子任意取代)反應，得到式(I/g)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義和R″′1代表直鏈或支鏈(C1—C6)苯甲醯氨基烷基(在苯環上可被滷原子任意取代)，式(I/e)，(I/f)或(I/g)的化合物—根據標準純化技術被任意純化，—如果需要，根據標準分離技術將它們的對映體分離，—在適當的情況下，將它們轉化成其與藥物上可接受的酸的加成鹽，—可以理解，根據有機化學中的標準技術，可在整個式(I)化合物的合成中引入或修飾取代基R2，R3和R4。
7.一種藥物組合物，含有至少一種作為活性成分的如權利要求1至4中任一項所述的化合物本身或所述活性成分與一種或多種惰性無毒賦形劑或載體結合。
8.如權利要求7所述的藥物組合物，用於治療需要一種5—HT2C受體配位體的疾病如焦慮症，抑鬱症和衝動症，精神分裂症，食慾減退症，心血管疾病，性功能障礙，大腦局部缺血，藥物濫用症，失眠和偏頭痛。
全文摘要
式(I)化合物，其異構體和藥物上可接受的酸加成鹽。其中n代表1或2，R
文檔編號C07D491/052GK1119189SQ9510994
公開日1996年3月27日 申請日期1995年7月5日 優先權日1994年7月6日
發明者G·拉維勒, T·杜布菲, M·米蘭 申請人:阿迪爾公司