L-肉鹼和/或烷醯基l-肉鹼用於製備滴眼劑形式的眼用生理學補充劑或藥物的用途的製作方法

2023-12-02 15:25:01 4

專利名稱：：L-肉鹼和/或烷醯基l-肉鹼用於製備滴眼劑形式的眼用生理學補充劑或藥物的用途的製作方法L-肉鹼和/或烷醯基L-肉鹼用於製備滴眼劑形式的眼用生理學補充劑或藥物的用途本發明涉及L-肉鹼和/或一種或多種烷醯基L-肉鹼在製備用於治療角膜疾病的滴眼劑形式的生理學補充劑或藥物中的用途。角膜是覆蓋眼前部的透明圓,狀窗。它是一個強有力的折射表面，提供眼聚焦能力的2/3。就像手錶上的水晶，它給我們一個清晰透明的窗以便透視。角膜極其敏感一在角膜上具有比身體任何其它地方都要多的神經末梢。成年角膜僅大約1/2亳米厚，並且以三個主要區域或層排列一上皮它的功能主要是阻止雜質例如灰塵或水進入眼睛和角膜的其它層，並提供平滑的表面以吸收氧氣和眼淚中含有的其它需要的細胞營養素。這一層，大約5個細胞深，充滿了數以千計的微小神經末梢，使得在摩擦或劃傷時角膜對疼痛極其敏感。一基質位於上皮之後，基質構成角膜的大約90%。它的主要組成為水和分層的蛋白纖維，所述蛋白纖維賦予角膜其強度、彈性和形式；和滋養它的細胞。蛋白纖維獨特的形狀、排列和間距是產生角膜傳導光的透明度所必需的。-內皮這一單層細胞位於基質和房水之間。由於基質趨向於吸水，內皮的主要任務就是將過量的水泵出基質。沒有這一泵吸作用，基質將會吸水膨脹，變得渾濁，並最終不透明。許多疾病可損傷這種精密的結構。角膜上皮結構的主要損傷原因是乾眼症候群；角膜擦傷和損傷，由於例如應用接觸鏡引起；和屈光雷射手術。角膜的其它疾病伴隨著角膜表面的正常透明度的減退，例如由角膜炎後果損傷，特別是細菌、病毒或真菌性角膜炎；由外傷和屈光雷射手術引起的損傷；以及變性或遺傳性疾病例如慢性和急性圓錐形角膜引起。淚液膜，其包裹角膜上皮並且是眼表面穩態所必需的，執行重要的光學功能，充當眼瞼和眼球之間的潤滑劑，並且作為氧氣的載體，保證角膜上皮細胞的新陳代謝；它還執行沖洗功能，確保外部物質的去除。其作為生長因子、神經肽和神經調節劑(調節角膜和結膜上皮細胞的活化、增殖和分化)的載體的功能同樣重要。其還轉運免疫球蛋白(IgA、IgAs、IgG、IgE、IgM)、補體因子(C3、C4、C5)、金屬蛋白酶(MMP-2，4，9)、酶(溶菌酶、乳鐵蛋白)和免疫系統細胞(淋巴細胞)，由此執行對抗感染的基本防禦功能。乾眼症候群特徵在於多因素起源的淚液膜的定量(流淚減少(hypolacrimation))和/或定性(流淚障礙(dyslacrimation))缺陷，其可能引起或不引起對眼表面的臨床上有意義的損傷。在成年人群中乾眼症候群的患病率為10至40%，並且與年齡高度顯著相關。在美國，輕至中度乾眼症候群的患病率高達約1千萬人(Am.LOphthalmol;1997;124:723-728;ArchOphthalmol,2000;118:1264-1268)。為了理解在這一疾病中激活的機制的各種研究已經顯示，罹患乾眼症候群的患者的眼淚呈現蒸發速率增加，表面張力增加，維生素A濃度降低，滲透壓增加，多種蛋白質(溶菌酶、乳鐵蛋白)濃度降低，粘液產生不足或粘液產生的性質改變-作為結果粘液層不能適當重建，多種生長因子(EGF、TGF-ot、aFGF-bFGF、LG-F、HGF)的減少(Contactologia，1982;4:34-37)，無機成分濃度的改變，雄激素減少和T淋巴細胞活性失調(Cornea,2005;24:1-7)。在這一疾病中激活的機制之中，必須提及接觸鏡的使用。認為與這一病理情況最為密切相關的臨床徵象是減少的破裂時間(BUT試驗)和希爾默試驗結果(PescosolidoN.:Lealterazionidelfilmlacrimale.StendlerP.:"ilsistemalacrimale"，Fabianoeditore，Canelli(AT),2000;pag.237-330;在下文中這一參考文獻將稱為Pescosolido2000)。BUT試驗涉及淚液膜中的粘蛋白含量，在乾眼中，產生僅低於5秒的值。另一方面，希爾默試驗涉及淚液膜中的含水量，在乾眼中，產生5分鐘內低於5毫米的值。患者呈現以下症狀異物感、燒灼、眨眼困難、瞭開眼險時有雜音、瘙癢、眼疲勞、畏光、視力模糊和內眥粘液外滲。對這一症候群的治療基於以下物質的應用淚液代用品，其任務是定期潤溼角膜，但其對該病的基本原因不起任何作用並且僅具有持續非常短暫的效力；淚小管中的插入物(塞子)；免疫調節劑如局部用環孢菌素；局部用類固醇；抗炎劑(rumexilone和氯替潑諾)；自體血清(細胞因子抑制劑)；局部或全身用雄激素；粘液(HETE類花生酸)和房水(P2Y2激動劑)促分泌物質；acquaporins和用於治療經常並發的疾病-瞼炎的藥劑例如抗生素和去汙劑(Cornea,2005;24:1-7)。由於其作為還原劑和電子供體的清除劑活性，還使用碘化物離子電滲療法治療(Adv.Clin.Path.，2000;4:11-17;Br.J.Ophthalmol,2005;89:40-44)。甚至這些後面的治療，儘管發揮可能認為與治療該疾病原因更相關的作用，未能產生預期的結果。角膜表面的正常透明度可受到眾多獲得性、變性或先天性疾病的後果的損傷，所述疾病破壞各種組成成分的精細結構。最常涉及的獲得性疾病情況是角膜炎後的損傷，特別是在皰療性角膜炎之後，以及在外傷和雷射屈光手術後果中發生的損傷。最小的共同點是形成角膜渾濁(角膜白斑)，其在功能上危害視覺。在感染、腐蝕性損害、損傷和屈光消融手術之后角膜組織中發生的創傷癒合中涉及的事件，對完整性重建過程的最終形態學結果和屈光結果具有極大影響。於損傷和雷射消融術之後立即發生的急性上皮和基質角膜病損，可能涉及隨后角膜組織修復事件的調節，且在後面的情況中，角膜細胞的細胞凋亡可能起重要作用(Cornea,2000;19:S7-12)。由於角膜細胞的細胞凋亡是再增殖刺激的原動力，因此這一事件負責角膜修復過程。在初始無細胞基質下面的基質角膜細胞因此代表了介導上皮下表面基質隨後癒合的細胞源。作為細胞再生的結果，活化的角膜細胞經歷成肌纖維細胞轉化(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci，1998;39:487-501)，由此證明負責膠原纖維和參與完整性重建過程的基本物質的產生。近期的疤痕與胎兒組織非常相似，其富含胎兒和ffl型膠原，具有粗的原纖維、寬的原纖維間空隙和親水性基質。這可解釋特徵性的不透明。它還含有纖維蛋白原、纖連蛋白、層粘連蛋白和弱硫化的硫酸角質素。硫酸角質素/硫酸軟骨素在疤痕基質中減少。成肌纖維細胞在數周到數月內消失。逐漸地，疤痕發生改變並變得混濁減輕。三周之後，基質疤痕組織的抗性與正常組織相比為20%,1年後為60%,在3-4年後為70%。角膜神經支配恢復是非常緩慢的。在這些事件中細胞因子發揮重要的作用。角膜上皮產生的IL-la，刺激角膜細胞和成肌纖維細胞的金屬蛋白酶和膠原酶合成.TGF-P降低膠原酶的產生，並參與雲霧狀混濁的形成。IL-6降低金屬蛋白酶的合成，由此增加膠原合成。然而，這一過程不是自我控制的，在許多情況下，發生異常、過度的癒合，繼而III型膠原更大量產生，jaluronicacid增加，片層結構破壞增加(Arch.Ophthalmol,1990;108:665-675;Exp.EyeRes.，2004;78:553-560;Ophthalmology,2000;107:1235-1245)或角膜細胞和成肌纖維細胞積聚，如共聚焦顯微鏡所示(Progr.Retin.EyeRes.，1999;18:311-356;J.CataractRefract.Surg.,2000;26:432-447;Exp.EyeRes.，2004;78:553-560)。這些異常情況涉及屈光性角膜切除術(PRK)之後最令人擔心的基質再生併發症的發病機理，所述併發症即雲霧狀混濁，結果損害功能結局。雲霧狀混濁根據Heitzmann分為5度，基於由角膜透明度降低引起的視力缺損(Ophthalmology,1998;35:1411-1421);或根據Fantes量表(Arch.Ophthalmol,1990;108:665-675)區分6種程度的雲霧狀混濁(O;0.5;l+;2+;3+;和4+)。儘管作為準分子雷射領域的技術進展的結果，近年來雲霧狀混濁的發生率已經顯著降低，但是即使是今天其仍舊是相當常見的併發症，在罕見病例中，表現為難以逆轉，甚至在可的松治療數月後(0.5%的近視眼不超過6屈光度，並且3-17%的近一見眼不超過10屈光度(Ophthalmol.Clin.North.Am.，2001，14:359-376)。在持續雲霧狀混濁(超過15-18個月)的病例中，其對藥物可的松治療無反應[可發生於遲髮型雲霧狀混濁(手術後4—!2個月)的事件(Ophthalmology,1997;104:369-374;Cornea,2004，23:350-355),作為唯一可行的操作是使用準分子雷射進行光性治療性角膜切除術(PTK)，這一操作與0.02%絲裂黴素聯合用於雷射輔助手術去除淺表的基質不透明(J.Refract.Surg.，2003;19:40-43;J.RefractSurg.，2003，19:449-454)。纖溶酶原激活物和TGF-al的應用仍然在經受動物研究(J.Refract.Surg.，1997;13:356-361;Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，2004;45:1329-1333)，而對人類測試的INFP-2b產生的結果較差(J.Refract.Surg.，1996;22:891-900)。事實上，儘管低度雲霧狀混濁通常沒有症狀，或僅引起對比敏感性的輕微降低，嚴重形式的雲霧狀渾濁由於高度增生的瘢痕形成可幹擾屈光並伴隨近視性退化(J.Refract.Surg.，1995;11.341-347;Ophthalmology,2000;107:1235-1245)。角膜營養不良(Bietti，1971;Oftalmologiageriatrica)是罕見的疾病。其定義為與外傷、早先的炎症或全身性疾病不相關的原發性角膜疾病。其影響雙眼，是遺傳性的，且大部分具有常染色體顯性性狀。角膜變性比營養不良更為常見得多但是症狀通常不那麼明顯。其不是遺傳性的，可以是單側或兩側，並且病程是逐漸的或相對穩定。在每一病例中，根據定義，其是永久的或不會自己自發消退。通常其涉及角膜的不止一層。能夠區分原發或自發形式與繼發形式。第一種經常與衰老有關，之前無任何特定的病理過程，第二種總是與在此之前的眼部疾病有關，無論其性質為急性、慢性、感染性或炎性。圓錐形角膜是最典型的變性疾病之一。圓錐形角膜是一種角膜旁中央部分的非炎性擴張，其隨時間演化並呈現進行性圓錐形，尖端逐漸變細。這一角膜變形導致嚴重的散光，常常是不規則的，可能時使用硬透氣性接觸鏡矯正。僅極少數情況考慮表面角膜成形術、屈光性角膜切除術或使用角膜內環(INTACTS)(Cornea,1987;6:131-139;Ophthalmology,1992;99:1187-1192;Surv.Ophthalmol.,1998;42:297-319;J.Cataract.Surg.，2000;26:1117-1122;J.Refract.Surg.，2001;17:69-73)或者也可與INTACTS聯合使用硬透氣性接觸鏡。所有這些技術僅校正屈光缺陷，但不解決角膜擴張的病因，因此不會阻止圓錐形角膜的進展，在其最嚴重形式中需要角膜移植(Cornea,1997;16:623-629;Cornea,1997;16:414-419;Cornea,1998;17:468-470;Cornea,2002;21:152-155)。圓錐形角膜在青春期開始，在20%的病例中必須進行穿孔性角膜成形術(Ophthalmology,1994;101:439-447)。過去的研究未產生導致理解該病的生理病理學的相關結果，僅在近期，隨著分子技術的發展，在理解這一異常上取得了進展。然而，現在我們還不能說圓錐形角膜的存在是由於對細胞外基質特異性的均勻異常。存在基底膜成分缺乏的區域，指示出持續的蛋白水解活性，並且存在有纖維變性物質沉積的區域，所述物質在其它病理情況中也有發現。患有圓錐形角膜的角膜具有低水平的抑制性酶(TIMP)和較高活性的能夠降解細胞外基質的酶。TIMP在基質的厚度和鮑曼氏膜的穩定性中起主導作用，鮑曼氏膜在圓錐形角膜中特徵性地被打斷。此外，這些抑制劑之一-TIMP-1的減少，可在細胞凋亡或在圓錐形角膜中發現的細胞的異常行為中起重要作用。細胞凋亡是細胞的程序性死亡。這種死亡是重建受損細胞和許多組織正常周轉所必需的。在圓錐形角膜中，比起其它角膜層(Cornea,2002;21:206-209)，細胞凋亡更常見於基質中(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，1998;39:220-226)。這一觀察結果很重要，因為患有圓錐形角膜的角膜處於硬透氣性接觸鏡引起的慢性刺激、更大摩擦和中度或重度特應性。Wilson提出，對上皮的機械創傷可引起圓錐形角膜中基質細胞的細胞凋亡(Exp.EyeRes.，1999;69:225-266;Cornea,2000;19:S7-S12)。此外，可看到在圓錐形角膜中存在與LAR蛋白抗原通常相關的白細胞水平的增加，但在正常角膜中看不到(Exp.EyeRes.，1999;68:283-293)。LAR是能夠刺激細胞凋亡的跨膜磷酸酪氨酸轉移酶(Proc.Nati.Acad.Sci.USA,1994;91:10868-10872;J.Neurobiol.，2000;42:477-486)。細胞凋亡的第三個觸發機制是其受TIMP-1抑制(J.Clin.Invest.,1998;102:2002-2010;Blood,1998;92:1342-1349)，TIMP-1在圓錐形角膜中證明是降低的，如以前所報導的。事實上，鑑於這些陳述，細胞凋亡的現象在圓錐形角膜的發病機理中可起到重要作用。透明質酸鈉是一種公知的用於保護角膜上皮細胞的化合物，特別是在乾眼症候群或斯耶格倫症候群患者中。透明質酸鈉的作用不僅由保護作用，還由於其通L:刺激角膜上皮細胞遷移對;膜上皮細胞的特殊生物學功能的積極作用(Exp.EyeRes.，1991;53:753-758)。牛磺酸(或2-氨基乙基磺酸)被認為是一種胺基酸，儘管其並不具有特徵性的羧基(C00H)而是具有S03H基。牛磺酸僅在動物界存在，而植物性食品不具有這一胺基酸。維生素E是細胞膜的主要抗氧化劑，在人體內發現有4種形式-由ot-生育酚、p-生育酚、Y-生育酚和5-生育酚組成。這其中ot形式在視網膜和血漿中最常見，並且是具有最大抗氧化活性和自由基清除活性者。維生素A是細胞活力、細胞骨架組構所必需的，其調節細胞外基質蛋白質的表達、細胞粘附和傷口修復(J.Cel.1Biochem.，2003;89:837-847)。維生素A還參與內皮細胞中血管生成(滅活)和抗血管生成(激活)因子的產生(Exp.EyeRes.，2004;78:945-955)。其中某些，基質衍生因子l(SDF-1)在促炎性信號(IL-1、TNF-ct、細菌和病毒)的作用下分泌，並與其它因子協同，參與血管內皮細胞增殖。在人角膜細胞中發現了SDF-1及其受體CXCR4(Mo1.Vis.，2003;9:96-102)。另兩種系統也參與角膜血管發生血管內皮生長因子(VEGF)和成纖維細胞生長因子b(bFGF)。抗血管生成因子和這些細胞因子形成對比，如色素上皮衍生因子(PEDF)(Mol.Vis.,2001，7:154-163)。IL-4和TGF-P也已知在體內抑制角膜血管發生(ActaOphthalmol.Scand.，2002;80:238-247)。金屬蛋白酶能夠以抑制或增強作用介入調節血管發生。缺乏維生素A,角膜上皮變得角質化。視黃醇和視黃酸(維生素A)，其幫助避免角膜上皮角質化，通過淚液提供。在上皮和基質中存在類維生素A的核受體。胞苷-5，-二磷酸膽鹼(CDP-膽鹼)，通常稱為胞磷膽鹼，是磷脂醯膽鹼的前體，後者是細胞膜的主要磷脂。由於特定水解酶-磷脂酶的激活作用，膜磷脂的分解代謝加速，如果再合成機制不充分，則毒性物質蓄積，例如神經醯胺，其可活化導致細胞凋亡的代謝途徑。磷脂周轉中的惡化不利地影響膜保護系統的有效性並將細胞機能置於危險之中。無機成分的使用在醫藥領域是公知的，這些中的多種是淚液膜穩定性所必需的(Pescosolido2000)。肉鹼在眼科領域的先前用途是已知的。美國專利5，037，851描述了乙醯基L-肉鹼治療白內障的用途。US5,145,871和5，432，199描述了乙醯基D-肉鹼治療青光眼的用途。US5，883，127描述了乙醯基L-肉鹼治療黃斑病和黃斑變性的用途。肉鹼的其它用途也是已知的。在Res1992;18(8):355-365中描述了L-肉鹼在心臟病學領域中的用途。US5，543，556描述了與Y-羥基丁酸的醯基L-肉鹼酯類用於抑制神經元變性和在治療昏迷中的用途。US5811457描述了丙醯基L-肉鹼用於治療慢性閉塞性動脈病的用途。上述專利或出版物都沒有描述或提示使用L-肉鹼或烷醯基L-肉鹼來治療角膜疾病。在醫藥領域，仍然強烈感受到需要得到用於治療上述角膜疾病的治療劑或生理學補充劑。現在已經發現了L-肉鹼和/或一種或多種烷醯基L-肉鹼，或它們的可藥用鹽之一，在製備用於治療角膜疾病的滴眼劑形式的生理學補充劑或藥物中是有用的活性劑。L-肉鹼的可藥用鹽的意思是L-肉鹼與不產生毒副作用的酸的任何鹽。這些酸是藥理學家和藥學專家已知的。這類鹽的非限制性實例為氯化物、溴化物、乳清酸鹽、天冬氨酸鹽、酸式天冬氨酸鹽、酸式檸檬酸鹽、檸檬酸鎂、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、延胡索酸鹽和酸式延胡索酸鹽、延胡索酸鎂、乳酸鹽、馬來酸鹽和酸式馬來酸鹽、草酸鹽、酸式草酸鹽、巴莫酸鹽、酸式巴莫酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、酒石酸鹽和酸式酒石酸鹽、甘油砩酸鹽、粘酸鹽、酒石酸鎂、2-氨基-乙磺酸鹽、2-氨基-乙磺酸鎂、曱磺酸鹽、膽鹼酒石酸鹽、三氯乙酸鹽和三氟乙酸鹽。L-肉鹼的可藥用鹽還意指FDA批准的和列於出版物Int.J.ofPharm.33(1986)，201-217(通過參考方式併入本文)中的鹽。本發明的一個目的是L-肉鹼和/或一種或多種烷醯基L-肉鹼(選自乙醯基、丙醯基、戊醯基、異戊醯基、丁醯基和異丁醯基L-肉鹼)，或它們的可藥用鹽之一，用於製備滴眼劑形式的用於治療角膜疾病的眼用生理學補充劑或藥物的用途，其中所述角膜疾病選自去上皮疾病、乾眼症候群；感染性角膜炎；酸或鹼腐蝕性損傷；由機械作用或接觸鏡引起的角膜擦傷和/或損傷；角膜基質的變性疾病例如急性或慢性圓錐形角膜、由屈光雷射手術引起的基質損傷；和營養不良性疾病、由各種類型的感染性角膜炎(病毒、細菌和真菌性)或由損害構成角膜的各組成部分的結構的損傷(例如機械、外科手術之後或雷射屈光手術類型之後的損傷)引起的角膜表面透明度減退(舉例而言，例如雲霧狀混濁)；遺傳或變性疾病如慢性和急性圓錐形角膜。本發明的另一目的是一種滴眼劑形式的眼用生理學補充劑或藥物，其含有作為活性成分的L-肉鹼或其一種可藥用鹽，聯合溼潤劑例如透明質酸鈉；抗氧化劑例如維生素E;無機元素，作為在淚液膜中存在的酶的組成成分，例如錳；無機和有機成分，例如鈉、鉀和胺基酸牛磺酸，用於調節細胞滲透性，和任選地含有眼科可接受的賦形劑和/或稀釋劑；其中L-肉鹼優選以0.3-3%的劑量，並最優選以1%的劑量存在。一牛磺酸優選以0.1-4%的劑量，並最優選以0.5%的劑量存在；—透明質酸鈉優選以0.05-1.5%的劑量，並最優選以0.2°/。的劑量存在；—維生素E優選以0.05-1.0%的劑量，並最優選以0.2%的劑量存在；一錳優選以0.01-0.lmg/L的劑量，並最優選劑量為0.051mg/L的劑量存在；—鋅優選以0.5-1.5mg/mL的劑量，並最優選以1.02mg/mL的劑量存在；一鈉優選以5-5000mg/L的劑量，並最優選以30mg/L的劑量存在;一鉀優選以l-1000mg/L的劑量，並最優選以9mg/L的劑量存在。本發明的滴眼劑可以另外含有其它抗氧化劑例如，舉例而言，維生素C、琉璃苣油；上皮形成劑和抗血管生成劑；溼潤劑；無機成分；細胞滲透性調節劑；抗生素；抗病毒劑和抗真菌劑。以下實施例舉例說明本發明。實施例1進行臨床試驗，其中招募43名乾眼症候群患者。招募的患者全部為女性，年齡為35至77歲(平均年齡59.5±10.4歲)，其中33人患有斯耶格倫症候群，診斷基於Fox等人的標準(ArthritisRheum，1986;29:577-584;1986)。基於BUT試驗、希爾默試驗、螢光素試驗和孟加拉玫紅試驗選擇患者(Pescosolido2000;Arch.Ophthalmol,1969;82:10-14)。BUT試驗必須在<5秒產生結果，而希爾默試驗並不禁忌試驗入選。眼表面的損傷通過孟加拉玫紅染色試驗和螢光素試驗來評估。在孟加拉玫紅染色試驗中的損傷參照vanBijsterveld評估(Arch.Ophthalmol,1969;82:10-14)來確定，將暴露的表面分為3個區域，每個區域得分0-3。對於螢光素試驗得分的異常，評估受影響的表面(A)和損傷密度(D)，基於嚴重性範圍從0至3(低和高)Jap.Clin.Ophthalmol;1994;48:183-188)。基於試驗得分結果，患者分為三個亞組，即輕度乾眼患者(A1D1、A1D2、A2D1)、中度乾眼患者(A1D3，A2D2，A3D1)以及重度乾眼患者(A2D3，A3D2，A3D3)。患者的右眼(R)用本發明的滴眼劑治療，其組成為1°/丄-肉鹼、0.5%牛磺酸、0.2%透明質酸鈉、0.2°/。水溶性維生素E、1.02mg/L鋅、0.051mg/L錳、30mg/L鈉和9mg/L鉀。左眼(L)用作對照眼，其基線值與右眼(R)的沒有不同，用0.2%透明質酸基滴眼劑治療。30天後，在最後一次治療後4小時，測定療效。獲得的結果列於表l-3中。表1tableseeoriginaldocumentpage15每一條目代表平均值±標準偏差。表2tableseeoriginaldocumentpage15每一條目代表平均值±標準偏差。表3千眼希爾默試驗(mm)p<vs基線P<vs左眼(治療結束)tableseeoriginaldocumentpage15每一條目代表平均值±標準偏差。實施例2在該臨床試驗中招募的患者樣本由16名患者組成，8男8女，年齡為21至32歲(平均年齡25土4.2歲)，其雙眼已經進行屈光雷射手術(PRK),近視不超過6屈光度。右眼(R)使用本發明的滴眼劑治療3個月，而左眼(L)用作為對照，用0.2%透明質酸基滴眼劑治療。雙眼均用抗生素滴眼劑治療5天。手術後5天還在左眼施用表面可的松，持續3個月。PRK後充分上皮再形成的效力通過活組織顯微鏡檢查和對比敏感性試驗進行評估。活組織顯微鏡檢查用首先垂直然後平行光靶取向進行，在治療2、3、5和7天後，計算去上皮區域。為了評估PRK後的最佳結果，表示正常上皮再形成和基質修復，進行對比敏感性試驗(PescosolidoN.，Guidaautomobi1isticaedefficaciavisiva;Canelli(AT)，FabianoEd.，2001;以下該文獻將被稱為Pescosolido2001)。由於物體或圖像的視覺不能限於最小可分感知(視敏度)，評估的一項重要參數是物體對比。為研究這一參數，以逐漸減小的對比對全程各種大小的物體測量感知閾值。所得的評估是空間對比敏感度函數(空間CSF)(Pescosolido2001)。對於這一函數，主要4吏用的測試圖像由條紋組成，具有正弦式亮度曲線。這些條紋，明暗交替，由其空間頻率(每度的循環(CPD)或每度視角的條紋對(黑/白)數)以及其對比度定義。對比度(C)的倒數是對比敏感度(S)(S-l/C)。對比度通常用百分比表示，98%為非常高，3%為非常低(Pescosolido2001)。對比敏感性試驗使用Optec6500視覺測試器進行，其能夠接受ETDRS和FACT試驗分值和用於管理和分析對比敏感性數據的軟體。該系統能夠模擬患者實際上看見物體的方式。而且，它能夠比較患者模擬和標準表示。該檢查首先在10天後進行，然後在手術後3和6個月進行。患者在PRK之後立即開始治療。右眼(R)用本發明實施例1所述的滴眼劑治療(兩滴，每天4次)，同時左眼，作為對照，用0.2%透明質酸基滴眼劑治療並在手術後5天後用表面可的松治療(後者僅使用頭三個月，每天3次)。在PRK手術後，在雙眼中滴入單劑抗生素滴眼劑，每天4次，術後頭5天雙眼均應用水凝膠接觸鏡。手術(PRK)後兩天，用根據本發明的滴眼劑治療的患者呈現6.0mm2±6.8mm的去上皮區域，而在對照眼中測量到的去上皮面積為8.4mm2士9.2mm。3天後，治療眼中的完全上皮再形成為77%,相比對照眼中為61%。5天後，完全上皮再形成為100%，相比對照眼中為90%。7天後，雙眼中上皮再形成均為100%。6個月的治療後，用根據本發明滴眼劑治療的眼(R)與對照眼(L)相比，對比度變化的評估顯示出統計學顯著差異。獲得的結果顯示在表4中。表4tableseeoriginaldocumentpage17每一條目代表平均值±標準偏差。L-肉鹼及其烷醯基衍生物為已知化合物，其製備方法描述於US4，254，053。根據本發明的生理學補充劑或藥物可以憑或不憑藥物處方購買。本發明的生理學補充劑或藥物由醫藥領域技術人員熟悉且已經用於臨床實踐的活性成分組成，其藥理毒理學資料是已知的。因此它們非常容易獲得，因為這些都是現已上市很長時間並且具有適合人類或動物施用的等級的產品。以下報導了根據本發明的組合物的非限制性實例。滴眼劑—L-肉鹼1%;—牛磺酸0.5%;—透明質酸鈉0.2%;一維生素E0.2%;—錳0.051mg/L;—鋅1.02mg/mL;—鈉30mg/L;—鉀9mg/L;—疏代水楊酸鈉乙基汞(Sodiummertiolate)0.02rag/mL;一去礦物質水；一體積5ml/瓶。權利要求1、L-肉鹼和/或一種或多種烷醯基L-肉鹼或它們的可藥用鹽之一在製備用於治療角膜疾病的生理學補充劑或藥物中的用途。2、權利要求l所述的用途，其中所述烷醯基L-肉鹼選自乙醯基、丙醯基、戊醯基、異戊醯基、丁醯基和異丁醯基L-肉鹼。3、權利要求l所述的用途，其中所述可藥用鹽選自氯化物、溴化物、乳清酸鹽、天冬氨酸鹽、酸式天冬氨酸鹽、酸式檸檬酸鹽、檸檬酸鎂、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、延胡索酸鹽和酸式延胡索酸鹽、延胡索酸鎂、乳酸鹽、馬來酸鹽和酸式馬來酸鹽、草酸鹽、酸式草酸鹽、巴莫酸鹽、酸式巴莫酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、酒石酸鹽和酸式酒石酸鹽、甘油磷酸鹽、粘酸鹽、酒石酸鎂、2-氨基-乙磺酸鹽、2-氨基-乙磺酸鎂、甲磺酸鹽、膽鹼酒石酸鹽、三氯乙酸鹽和三氟乙酸鹽。4、權利要求1所述的用途，其中用於治療角膜疾病的生理學補充劑或藥物為滴眼劑的形式。5、權利要求4所述的用途，其中所述角膜疾病選自去上皮疾病、乾眼症候群、感染性角膜炎、酸或鹼腐蝕性損傷、角膜擦傷和/或損傷、角膜基質的變性疾病、由屈光雷射手術引起的基質損傷、營養不良性疾病和角膜表面的透明度減退。6、權利要求5所述的用途，其中所述角膜擦傷和/或損傷是由機械作用或接觸鏡所致。7、權利要求5所述的用途，其中所述角膜基質的變性疾病為慢性和急性圓錐形角膜。8、權利要求5所述的用途，其中所述角膜表面透明度減退是由於感染性角膜炎、構成角膜的各組成部分的結構的損傷和損害、遺傳或變小生疾病。9、權利要求8所述的用途，其中角膜炎是由於病毒、細菌或真菌因子所致；角膜的結構的損傷和損害是由於機械、外科手術之後或雷射屈光手術類型之後引起；所述遺傳或變性疾病為慢性和急性圓錐形角膜。10、權利要求9所述的用途，其中所述外科手術之後或雷射屈光手術之後的損傷為雲霧狀混濁。11、滴眼劑形式的眼用生理學補充劑或藥物，其含有作為活性成分的L-肉鹼或其可藥用鹽之一，聯合溼潤劑、抗氧化劑、無機和有機成分，和任選含有眼科可接受的賦形劑和/或稀釋劑。12、權利要求12所述的生理學補充劑或藥物，其中所述溼潤劑為透明質酸鈉；所述抗氧化劑為維生素E;所述無機和有機成分為錳、鈉、卻和牛磺酸。13、具有以下配方的滴眼劑L-肉鹼1%;牛磺酸0.5%;透明質酸鈉0.2%;維生素B0.2%;錳0.051mg/L;鋅1.02mg/mL;鈉30mg/L;鍾9mg/L。14、權利要求14所述的滴眼劑，更進一步含有抗氧化劑；維生素C;琉璃苣油；'上皮形成劑和抗血管生成劑；溼潤劑；無機成分；細胞滲透性調節劑；抗生素；抗病毒劑和抗真菌劑。全文摘要L-肉鹼和/或一種或多種烷醯基L-肉鹼或它們的可藥用鹽之一在製備用於治療角膜疾病的滴眼劑形式的眼用生理學補充劑或藥物中的用途。文檔編號A61P27/02GK101242825SQ200680029713公開日2008年8月13日申請日期2006年6月6日優先權日2005年7月1日發明者A·科韋雷希,N·佩斯科索利多申請人:希格馬託製藥工業公司