一種治療系統性紅斑狼瘡的新藥的製作方法

2023-12-08 18:34:31 2

專利名稱：：一種治療系統性紅斑狼瘡的新藥的製作方法
技術領域：
：本發明屬於藥物領域，特別涉及一種治療系統性紅斑狼瘡的新藥。
背景技術：
：紅斑狼瘡是一種膠原組織即人體自身免疫系統疾病。紅斑狼瘡分為系統性紅斑狼瘡和盤狀紅斑狼瘡兩種病變，多發病於青春期和生育期女性，特別是年輕女性。發病高峰在15—40歲，男女的比例為l:5~9，也見於兒童和老人，且在兒童和老人中男女發病差別縮小，男女比例大約是l:2。發病原因除了有遺傳、感染、藥物、環境因素外，同時與人體的內分泌有著相連的關係，尤為與女性雌性激素有關，所以多發病於女性。盤狀紅斑狼瘡主要表現在皮膚表面，而系統性紅斑狼瘡顯現為高熱持續不退，關節疼痛，狼毒侵入五臟六腑時，人體整個免疫系統失去防禦能力病情惡化，很快使心臟、肺、肝及腎臟、大腦及關節、血管受累，直接危害人的生命，很快導致死亡。而盤狀紅斑狼瘡隨著病情的發展也可轉化為系統性紅斑狼瘡。人一旦發病很難治癒，目前國際國內還沒有能有效治療紅斑狼瘡的藥物。紅斑狼瘡繫結締組織病中最為兇險的一個病種，被國際醫學界稱為摧殘人類生命的四大疑難病之一，對人類的威脅不亞於癌症、愛滋病。每年中國約有60萬紅斑狼瘡新發病人，世界約有新發病人420萬人.社會現擁有紅斑狼瘡病人，世界約有3000萬人，其中僅美國約有246萬人，中國約有386萬人.紅斑狼瘡發病率正以較快的速度增長，一般人群由70年代的十萬分之一猛增到十萬分之七十，增70倍，高發區佔萬分之四百零八，獨生子女發病率約佔發病率18.6%，嚴重威脅新一代的健康成長.患該病的青少年，較多為高智商型，因此對國家來說，也是一個巨大損失。紅斑狼瘡病人的存活時間平均5年至10年左右，而當年發病死亡人數佔發病總人數20%左右。可見紅斑狼瘡是危害人類健康的重大疾病。而每年花費在治療系統性紅斑狼瘡病人的藥物費用高達數十億美元。50年代，系統性紅斑狼瘡患者的死亡率很高，曾被視為"不治之症"，但隨著近代醫學、免疫學、藥學和分子生物學的飛速發展，對本病的發病機制有了進一步的了解，對系統性紅斑狼瘡可以做到早期診斷和早期治療，加上治療手段的提高和新藥物湧現，患者的預後己大大改善，己把該病從"不治之症"轉為可治，患者可以如正常人一樣學習、工作和生活。目前治療系統性紅斑狼瘡主要使用激素類物災、抗瘧疾藥物和抗腫瘤細胞免疫抑制性藥物。這些藥物對治療系統性紅斑狼瘡有一定的療效，但是副作用非常大，不能長期使用。
發明內容本發明目的在於開發比現有藥物效力更高、副作用更低或無副作用的並且更特異的治療系統性紅斑狼瘡藥物，我們運用中醫治療紅斑狼瘡取得了可喜的成果。我們發現紅斑性狼瘡患者大多煩躁易怒，遇風溼則病情加重，屬內有肝氣之逆，外有風溼之狀，鬱久化火消毒，終至整體失調，根據中醫辨證施治原則，當解鬱扶正，協調整體，清熱除溼。從西醫的觀點，我們首先顧及改善和糾正機體紊亂的免疫系統使其行使正常的免疫功能，兼顧抗菌消炎，最後考慮加強機體生機癒合的能力。就是根據這一理論基礎，經過數年的苦心研製而成的治療系統性紅斑狼瘡純中藥製劑。為達到此目的本發明是由雷公藤總萜、蘇木精和冰片三種不同中藥成份按一定比例混合而製備的，雷公藤總蔽化合物是從雷公藤中經有機溶劑所提取的總萜化合物，它具有殺菌、消炎和免疫抑制功能，同時促進皮質激素分泌的作用。現已開發為一種免疫抑制劑藥物，但由於其副作用大，於是在臨床上使用受到了很大的限制。蘇木精是從蘇木心提取的水提物，它同樣具有都具有殺菌、消炎和免疫抑制功能，但到目前為止還沒有將其開發成單一藥物。冰片是一種結晶性混合化合物，它本身具有消炎生肌作用，此外它還具備幫助其它藥物進入靶細胞來提高藥物有效濃度。本發明包括如下的處方組份和重量份雷公藤總萜5%25%蘇木精5%25%冰片2%8%製劑輔料62%68%其中製劑輔料可以是聚乙二醇2000或聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚經氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二垸基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體。本發明有如下製備步驟雷公藤總萜購買於湖北省三九黃石製藥廠，蘇木精購買於寶雞市方晟生物開發有限公司，冰片購買於廣州市黃浦製藥廠，聚乙二醇2000購買於河北省邢臺市合成化學廠。將雷公藤總萜、蘇木精、冰片及製劑輔料按重量百分比放置於加熱容器內邊攪拌邊加熱，溫度升至24(TC26(TC時，得到含有得到含有藥物乾粉和基質的熔融液或乳濁液或混懸液。製備滴丸採用的滴丸機(北京長徵天民高科技有限公司生產的TZDW-1型滴丸機)，並調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱並保持在(5(TC至90°C)，冷凝劑的溫度冷卻並保持在(4"C至-5"C)。待滴丸機滴頭和凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定處於以上所要求的溫度狀態時，將含有上述藥物乾粉和基質的熔融液或乳濁液或混懸液在與滴頭溫度相似的溫度條件下充分攪拌使均勻，保溫，置於滴丸機的滴頭罐內，通過滴頭滴入冷凝劑中。冷凝劑為液體石蠟，或甲基矽油、或植物油中的任何一種。由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，幹噪即得。製備口服液取所需量的滴丸溶解在蒸餾水中製成懸浮狀的口服液。本發明的優點及積極效果本發明將雷公藤總萜、蘇木精、冰片三種藥物和藥用輔料按一定的重量份製成的新藥，在小鼠系統性紅斑狼瘡疾病模型中具有強大的抗系統性紅斑狼瘡作用，進而用於人的臨床上也會具有較強的治療和抑制性，三種藥物之間相互產生顯著的協同作用，而且對抗由雷公藤總萜帶來的副作用使其成為無毒的抗系統性紅斑狼瘡最有前景的藥物，本發明療效顯著副作用小，製備工藝簡單，成本低廉，必將成為抗系統性紅斑狼瘡的首選藥物。具體實施例方式以下是本發明的較佳的實施例，並不因此而限制本發明的實施範圍，故凡依本發明申請所述的特徵及原理所做的等效變化或修飾，均包括在本發明申請範圍內。實施例1:準確稱取5克雷公藤總萜、3.5克蘇木精、1.5克冰片和20克聚乙二醇2000，將其置於加熱容器內邊攪拌邊加熱，加熱至溫度為25(TC得到含有藥物乾粉和基質的熔融液或乳濁液或混懸液。製備滴丸採用的滴丸機(北京長徵天民高科技有限公司生產的TZDW-1型滴丸機)，並調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱並保持在(5(TC至90°C)，冷凝劑的溫度冷卻並保持在(4'C至-5-C)。待滴丸機滴頭和凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定處於以上所要求的溫度狀態時，將含有上述藥物乾粉和基質的熔融液或乳濁液或混懸液在與滴頭溫度相似的溫度條件下充分攪拌使均勻，保溫，置於滴丸機的滴頭罐內，通過滴頭滴入冷凝劑中。冷凝劑為液體石蠟，或甲基矽油、或植物油中的任何一種。由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，幹噪即得1000粒本發明新藥滴丸。其中每一粒滴丸內含5毫克雷公藤總萜，3.5毫克蘇木精，1.5毫克冰片，20毫克聚乙二醇2000。製備口服液取5粒以上所述的滴丸溶解在10毫升的蒸餾水中製備成懸浮狀的口服液。每亳升本發明口服液含2.5毫克雷公藤總萜、1.75毫克蘇木精、0.75毫克冰片和10毫克聚乙二醇2000。實施例2:準確稱取10克雷公藤總萜、7克蘇木精、3克冰片、40克聚乙二醇4000將其置於加熱容器內，邊攪拌邊加熱，溫度升至250'C時，得到含有得到含有藥物乾粉和基質的熔融液或乳濁液或混懸液。製備滴丸採用的滴丸機(北京長徵天民高科技有限公司生產的TZDW-1型滴丸機)，並調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱並保持在(50。C至9(TC)，冷凝劑的溫度冷卻並保持在(4-C至-5'C)。待滴丸機滴頭和凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定處於以上所要求的溫度狀態時，將含有上述藥物乾粉和基質的熔融液或乳濁液或混懸液在與滴頭溫度相似的溫度條件下充分攪拌使均勻，保溫，置於滴丸機的滴頭罐內，通過滴頭滴入冷凝劑中。冷凝劑為液體石蠟，或甲基矽油、或植物油中的任何一種。由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，幹噪即得2000粒本發明新藥滴丸。其中每一粒滴丸內含5毫克雷公藤總萜，3.5毫克蘇木精，1.5毫克冰片，20毫克聚乙二醇4000。製備口服液取5粒以上所述的滴丸溶解在10毫升的蒸餾水中製備成懸浮狀的口服液。每亳升本發明口服液含2.5毫克雷公藤總萜、1.75毫克蘇木精、0.75毫克冰片和10毫克聚乙二醇4000。醫用效果對比試驗一、對比藥劑製備1、對比用蘇木精口服液的製備稱取17.5毫克市售蘇木精幹藥粉溶解在IO毫升的蒸餾水中製備成口服液待用，每亳升蘇木精口服液含1.75毫克蘇木精。2、對比用雷公藤總萜口服液的製備稱取25亳克雷公藤總萜幹藥粉和100毫克毫克聚乙二醇2000溶解在10毫升的蒸餾水中製備成懸浮狀的口服液待用。每亳升雷公藤總蔽口服液含2.5毫克雷公藤總萜和10毫克聚乙二醇2000。3、對比用陰性對照組口服液的製備稱取100毫克聚乙二醇2000溶解在10毫升的蒸餾水中製備成口服液待用。每亳升陰性對照組口服液含10毫克聚乙二醇2000。二、對比試驗研究1、本發明新藥滴丸對小鼠的急性毒性研究取兩組8周齡的昆明小鼠，每組10隻(5隻雄性和5隻雌性)，分別以單次劑量25粒/kg和多次劑量5粒/kg(QDX15)給予本發明新藥滴丸，然後分別觀察1周和4周。每兩天稱體重。試驗結束後，將受試小鼠處死，進行病理分析。結果顯示，以單次劑量25粒/kg和多次劑量5粒/kg(QDX15)給予本發明新藥滴丸，均未觀察到毒性，所有受試小鼠生長良好，無一死亡。2、本發明新藥滴丸對小鼠系統性紅斑狼瘡疾病模型作用的病理研究動物模型及分組全部採用昆明小鼠，2022g，810周，雌雄各半，由南方醫科大學實驗動物中心提供。於造模前2h按分組灌胃給予相應藥物。用細菌脂多糖LPS(購於北京拜爾迪生物公司)誘導昆明純種小鼠製備了系統性紅斑狼瘡疾病樣模型(100微克/小鼠，腹腔注射)。將制模好的100隻小鼠隨機分為5組，設A組為正常對照組，B組為模型對照組，給予等量的陰性對照組口服液灌胃；C組用本發明新藥口服液治療，8毫升/公斤體重；D組用蘇木精口服液治療，8毫升/公斤體重；E組用雷公藤總萜口服液治療，8毫升/公斤體重。所有試驗組給藥每天一次，連續給藥二周，於第15天採用摘眼球取血的方法製備血清標本，按試劑盒說明操作檢測各項指標包括有血清IL-IO、抗ds-DNA抗體含量的測定。我們採用考馬斯亮藍法檢測蛋白尿，用牛血清白蛋白製作標準曲線，將測得的OD值帶入標準曲線方程，得蛋白尿濃度。將蛋白尿濃度與24h尿量相乘，得到24h尿蛋白總量。統計學方法採用SPSS10.0統計軟體包進行統計學處理，所有資料均用(x士s)表示，採用多樣本均數比較的方差分析法。結果顯示本發明新藥滴丸對治療SLE樣小鼠IL-IO、ds-DNA、尿白蛋白有明顯的影響。模型組IL-IO、抗ds-DNA抗體、24h尿白蛋白水平明顯高於其他各組，差異有顯著性。對ds-DNA抗體的影響，各藥物治療組間存在有顯著性差異。本發明新藥滴丸治療組和醋酸潑尼松治療組其IL-IO、抗ds-DNA抗體、24h尿白蛋白水平最低。藥物A治療組和藥物B治療組其IL-IO、抗ds-DNA抗體、24h尿白蛋白水平中等。而藥物C治療組和造型組其IL-IO、抗ds-DNA抗體、24h尿白蛋白水平最高。3、本發明新藥口服液對阻止細菌脂多糖誘導小鼠皮膚型狼瘡形成的試驗研究取128隻純系昆明雌性小鼠，2022g，810周(由南方醫科大學實驗動物中心提供)，每隻小鼠腹腔注射100微克細菌脂多糖來誘導小鼠皮膚型狼瘡形成。然後隨機將這些小鼠分為4組，設A組給予等量的陰性對照組口服液灌胃；B組用本發明新藥口服液治療，8毫升/公斤體重；C組用蘇木精口服液治療，8毫升/公斤體重；D組用雷公藤總萜口服液治療，8毫升/公斤體重。所有試驗組給藥每天一次，連續給藥二周。並觀察這些受試小鼠是否發生皮膚型狼瘡形成。三.試驗結果1、本發明新藥對小鼠的急性毒性研究取兩組8周齡的昆明小鼠，每組10隻(5隻雄性和5隻雌性)，分別以單次劑量25粒/kg和多次劑量5粒/kg(QDX15)給予本發明新藥滴丸，然後分別觀察1周和4周。每兩天稱體重。試驗結束後，將受試小鼠處死，進行病理分析。結果顯示，以單次劑量25粒/kg和多次劑量5粒/kg(QDX15)給予本發明新藥，均未觀察到毒性，所有受試小鼠生長良好，無一死亡。2、本發明新藥對小鼠系統性紅斑狼瘡疾病模型作用的研究為了研究本發明新藥口服液是否對小鼠系統性紅斑狼瘡疾病模型具有療效作用，我們採用腹腔注射細菌脂多糖來誘導小鼠出現系統性紅斑狼瘡病證。然後將這些小鼠分組並接收治療，給藥二周後於第15天採用摘眼球取血的方法製備血清標本和收集24小時的尿樣品，按試劑盒說明操作檢測各項指標。試驗結果顯示(見表1)本發明新藥口服液對治療系統性紅斑狼瘡樣小鼠IL-IO、抗ds-DNA抗體、和尿白蛋白有明顯的影響。模型組IL-IO、抗ds-DNA抗體、24h尿白蛋白水平明顯高於其他各組，差異有顯著性。對ds-DNA抗體的影響，各藥物治療組間存在有顯著性差異。本發明新藥口服液治療組其IL-IO、抗ds-DNA抗體、24h尿白蛋白水平最低。蘇木精口服液治療組和雷公藤總砲口服液治療組其IL-IO、抗ds-DNA抗體、24h尿白蛋白水平中等。雖然本發明新藥口服液、蘇木精口服液和雷公藤總萜口服液都能有效地降低細菌脂多糖誘導小鼠血清中IL-IO、血清中抗ds-DNA抗體和24h尿白蛋白水平。但其控制這些指標的能力本發明新藥口服液最強。3、本發明新藥本發明新藥對阻止細菌脂多糖誘導小鼠皮膚型狼瘡形成的研究為了研究本發明新藥口服液是否具有阻止細菌脂多糖誘導小鼠皮膚型狼瘡形成的作用，我們採用腹腔注射細菌脂多糖來誘導小鼠出現皮膚型狼瘡形成，然後將這些小鼠分組並接收治療。所有受試小鼠給藥每天一次，連續給藥二周。在給藥第15天發現陰性對照組口服液治療組8隻小鼠出現皮膚型狼瘡形成;蘇木精口服液治療組6隻小鼠出現皮膚型狼瘡形成；雷公藤總萜口服治療組5隻小鼠出現皮膚型狼瘡形成；而本發明新藥口服液治療組則沒有一隻小鼠出現皮膚型狼瘡形成。四、對比結果列表本發明新藥口服液治療對比系統紅斑狼瘡樣小鼠IL-IO，抗ds-DNA抗體和尿白蛋白水平的影響(x士s)complextableseeoriginaldocumentpage14權利要求1、一種治療系統性紅斑狼瘡的新藥，其特徵在於包括如下的重量百分比的處方組份雷公藤總萜5％～25％蘇木精5％～25％冰片2％～8％製劑輔料62％～68％其中製劑輔料可以是聚乙二醇2000或聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚經氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體。2、根據權利要求1所述的一種治療系統性紅斑狼瘡的新藥，其特徵在於有以下的製備步驟將雷公藤總萜、蘇木精、冰片及製劑輔料按上述重量百分比放置於加熱容器內邊攪拌邊加熱，溫度升至24(TC26(TC時，得到含有藥物乾粉和基質的熔融液或乳濁液或混懸液；製備滴丸將滴丸機的滴頭溫度加熱並保持在(5(TC至90°C)，冷凝劑的溫度冷卻並保持在(4-C至-5"C)，待滴丸機滴頭和凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定處於以上所要求的溫度狀態時，將含有上述藥物乾粉和基質的熔融液或乳濁液或混懸液在與滴頭溫度相似的溫度條件下充分攪拌使均勻，保溫，置於滴丸機的滴頭罐內，通過滴頭滴入冷凝劑中，冷凝劑為液體石蠟，或甲基矽油、或植物油中的任何一種，由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，幹噪即得；製備口服液取所需量的滴丸溶解在蒸餾水中製成懸浮狀的口服液。全文摘要一種治療系統性紅斑狼瘡的新藥，包括滴丸和口服液，將雷公藤總萜5％～25％、蘇木精5％～25％和冰片2％～8％三種中藥成份混合加入62％～68％的製劑輔料中，通過簡單的工藝製成，本發明新藥在小鼠系統性紅斑狼瘡疾病模型中具有強大的抗系統性紅斑狼瘡作用，進而用於人的臨床上也會有較強的治療和抑制性，三種藥物之間相互產生顯著的協調作用，而且對抗由雷公藤總萜帶來的副作用，使其成為無毒的抗系統性紅斑狼瘡最有前景的藥物，本發明療效顯著，副作用小，製劑工藝簡單，成本低廉，必將成為抗系統性紅斑狼瘡的首選藥物。文檔編號A61K36/185GK101194923SQ200710030828公開日2008年6月11日申請日期2007年10月12日優先權日2007年10月12日發明者南張申請人:邱日輝;張南