一種抗感染、耐摩擦、生物相容性高人工關節製品及其製造方法與流程

2023-12-03 10:29:41

本發明涉及一種醫療器械人體植入材料，特別是一種人工關節製品，尤其涉及一種抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工關節製品及其製造方法。

背景技術：

人體的關節是一個非常複雜的結構，由骨連接、韌帶、關節囊、緩衝結構等組成，具有靈活的多方向活動能力，是完成旋轉、曲伸等複雜動作的基礎，同時關節還能承受一定的壓、拉、屈、折等負荷。一旦關節受損，就會造成關節疼痛、功能障礙。人工關節置換能有效的重建關節功能，提高患者的生活質量。而對於人工關節的材料要求很高，機械物理性能良好，化學性能穩定，生物相容性要好。人工關節材料作為重要的生物材料組成部分，近百年來，特別是近幾十年來得到了長遠的發展。人工關節包括髖、膝、肩、肘、腕、踝等關節，其中以髖關節、膝關節置換為主。人工關節可恢復關節壞死、缺失的功能，這就使得用傳統方法無法修復的關節硬組織損壞患者可得到根本的治療，提高生活質量。在歐美等發達國家人工關節年需求增長率為7％～8％，目前每年僅全髖置換就已經超過50萬例，中國人工關節置換每年約10萬例。

然而，現有人工關節有三個不足之處，1、人工關節有1％-5％排異性，使用後局部紅腫發炎感染。2、關節面經使用摩擦後產生金屬微球，引起局部組織紅腫發炎、排異。3、通常使用的人工硬組織替代材料是金屬材料，因其是生物惰性材料，與骨組織之間不能形成牢固的生理結合，在植入後，常常會發生排異感染產生鬆動，導致置換失敗；骨組織及軟組織與關節因生物相容性低而結合力差，與軟硬組織生長容和時間長，大於4個月。因此，急需研究一種能夠促進創面癒合並具有抗感染效果的人工關節柄，並使人工關節柄具有更高的生物相容性的方法。

現有關節面材料多數為鈷鉻合金，均有生物組織毒性，Co、Co2+可降低DNA合成，改變DNA結構，抑制DNA轉錄與複製，降低蛋白質合成，抑制細胞增殖能力，影響鹼性磷酸酶活性，產生類似白細胞介素-6、白細胞介素-8的炎症前期反應，從而激活多核中性粒細胞、T、B淋巴細胞。鉻Cr、Cr6+對細胞反應多集中於細胞膜和細胞核部分，具有致突變性。由於材料的腐蝕和金屬離子的析出，鈷鉻合金具有致癌性。同時，為了增加關節面的耐摩擦性，可以對關節面離子鍍氮化鈦(TiN)及類金剛膜，氮化鈦雖然耐磨，但其生物相容性仍然不及鉭。類金剛膜雖然耐磨性很好，但是膜層的熱膨脹係數與基材不一致，膜層表面會產生裂紋，成片狀脫落，無法正常使用。因此在其使用過程中，如何控制金屬離子的致癌性並且增加關節面的耐磨性，是急需解決的問題。

現有人工關節頸，國內外在這一部位常使用多孔鈦或多孔鉭，使之具有生物相容性良好、孔隙率高、彈性模量與正常骨相似等特性；或局部噴砂粗化，目的是使骨組織長入，穩定人工關節。但是，骨質長入需要2-4個月的時間。因此研究一種可以快速固定的方法，是本領域急需解決的問題。

技術實現要素：

本發明要解決的技術問題在於提供一種抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工關節及其製造方法，具體涉及人工關節柄、關節面、關節頸，能夠提高人工關節的生物相容性、抗感染能力、耐磨性等。

為解決上述技術問題，本發明提供了一種抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工關節製品，包括人工關節面、人工關節頸、人工關節柄，所述人工關節面、人工關節柄分別包括基材、鍍層，所述鍍層包括作為最內層鍍層的鈦合金鍍層或鈷鉻合金鍍層、作為中間鍍層的純鉭鍍層、作為最外層鍍層的鉭複合鍍層，由內向外分別鍍在基材外側，中間鍍層與最內層鍍層間還含混鍍層；所述人工關節頸及柄上端為鍍鉭的多孔鈦鎳合金，鉭膜層中摻雜微量鍶元素。

本發明所述抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工關節製品，所述鈦合金鍍層或鈷鉻合金鍍層、純鉭鍍層、鉭複合鍍層分別為一層或一層以上。

本發明所述抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工關節製品，所述最內層鍍層厚度大於50nm、中間鍍層厚度大於50nm、最外層鍍層厚度大於為50nm，總厚度大於為150nm，優選300nm，關節面的鍍層厚優選1000nm。

本發明所述抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工關節製品，所述人工關節頸及柄上端為多孔鍍鉭的鈦鎳合金，鍍鉭膜層中摻雜有微量鍶元素，以重量百分比計鍶含量為0.01-2％，優選1％。

本發明所述抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工關節製品，所述人工關節面的鉭複合鍍層為炭氮化鉭鍍層。

本發明所述抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工關節製品，所述人工關節柄的鉭複合鍍層為鉭銀鋅合金，其中以重量百分比計，鉭：銀：鋅＝96-98％：1-2％：1-2％，優選鉭：銀：鋅＝97％：1.5％：1.5％。

本發明還提供了一種抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工關節製品的製造方法，採用多弧離子鍍及磁控濺射鍍的物理氣相沉積方法，包括：步驟A：將被鍍基材進行離子清洗，清洗後烘烤25-35分鐘，乾燥後裝爐；步驟B：鍍制：反應室抽真空至5×10-3Pa，充入氬氣，直流電源電流13-15A，多弧離子鍍鈦或鈷鉻合金打底10-15分鐘，開啟鉭靶，採用磁控濺射或多弧離子鍍鉭，混鍍5分鐘後，關閉鈦靶或鈷鉻靶僅保留鉭靶，磁控濺射鍍鉭複合層40-60分鐘，冷卻出爐。

作為優選方案，為了再增強人工關節強度，當人工關節製品為人工關節面時，在鍍膜同時充入乙炔-氮氣，在關節表面形成炭氮化鉭(TaNC)膜層。

本發明人經過長期研究發現，已知金屬鉭的生物相容性很高，在臨床上使用50多年來，未見一例排異反應的報導。又由於鉭的硬度很高，熔點在3000度以上，比重大於16，價格昂貴，不適合機械或鑄造成型加工。本發明採用物理氣相沉積技術，多弧離子加磁控濺射鍍膜技術，在現有人工關節柄鍍鉭及鉭銀鋅合金技術，獲得與純鉭同樣生物相容性人工關節柄。其中摻雜銀鋅目的是促進癒合速度及抗感染。

多弧離子鍍過程中，最內層鍍層與被鍍基材成份相同，例如當工關節製品為人工關節柄時，最內層鍍層目為鈦合金；當工關節製品為人工關節面時，最內層鍍層的是鈷鉻合金。這樣能夠提高金屬相容性，不會產生膜與基材分層。

當人工關節製品為人工關節面時，為了克服由於鈷鉻金屬離子帶來的致癌性，本發明的作用之一就是用鉭層對鈷鉻合金進行包埋，使鈷鉻合金組織不被摩擦，金屬離子不被釋放。

同時，為了增加人工關節面的耐摩擦性，通常選擇對關節面離子鍍氮化鈦(TiN)及類金剛膜。然而氮化鈦雖然耐磨，但其生物相容性仍然不及鉭。類金剛膜雖然耐磨性很好，但是膜層的熱膨脹係數與基材不一致，膜層表面會產生裂紋，成片狀脫落，無法正常使用。而鉭及氮化鉭(TaN)有很好的延展性，在鍍層表面不會產生裂紋與脫落。同時，為了再增強人工關節面強度，在鍍膜同時充入乙炔-氮氣，在關節表面形成炭氮化鉭(TaNC)膜層。使其表面硬度達到9.6G-9.8G，僅次於金剛石。其中炭成份又具有自潤滑性，能夠增加使用壽命。

本發明還提供了一種人工關節頸下部處理方法，其可以快速固定人工關節頸，使骨組織長入，穩定人工關節。其中，人工關節頸及柄上端的基材使用開孔的鈦-鎳合金，在鈦-鎳合金表面鍍鉭並摻雜鍶元素，使用前，將人工關節用0-4度冰水冷卻降溫，使得多孔人工關節頸及柄上端變軟壓縮；植入人體後，人工關節頸材料由於體溫自然復原，對植入面四周形成加壓固定，同時壓力還可以刺激骨質生長，鍶元素可以誘導成骨細胞生長。

採用本發明鍍層方法製造的人工關節製品，利用鉭的生物相容性，在人工關節製品外層鍍鉭鍍層及鉭複合鍍層，提高人工關節製品的生物相容性。針對鉭不適合成型加工的缺陷，採用多弧離子鍍和磁控濺射鍍的物理氣相沉積技術，克服鉭不易加工成型的問題。同時，當人工關節製品為人工關節柄時，鉭複合鍍層中摻雜銀、鋅金屬，目的是促進癒合速度及抗感染能力。為了克服人工關節面在鍍層表面易產生裂紋並容易脫落的問題，選擇具有高延展性的氮化鉭，使之不會產生裂紋與脫落。為了再增強人工關節面強度，在鍍膜同時充入乙炔-氮氣，在關節表面形成炭氮化鉭(TaNC)膜層，同時炭成份又具有自潤滑性，能夠增加使用壽命。為了使人工關節頸更好固定，使用前，將人工關節降溫，當植入人體後，材料自然復原，對植入面四周形成加壓固定，同時壓力還可以刺激骨質生長。

本發明製造的人工關節製品，生物相容性高、耐摩擦、抗感染能力強，具有自潤滑性不易產生裂紋與脫落，使用壽命長，可以刺激骨質生長。

附圖說明

通過下面結合附圖的詳細描述，本發明所述的目的、方案將變得顯而易見。

圖1為本發明實施例1的結構示意圖；

圖2為本發明實施例2的結構示意圖；

圖3為本發明實施例3的結構示意圖；

圖4為本發明人工關節的結構示意圖。

附圖中，1為最內層鍍層，2為中間鍍層，3為最外層鍍層，4為基材，5為人工關節面，6為人工關節頸，7為人工關節柄。

具體實施方式

以下將結合實施例及圖1-4對本發明作進一步詳細說明。

實施例1

如圖1、圖4所示的一種抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工關節柄，包括基材4、鍍層，所述鍍層包括作為最內層鍍層1的鈦合金鍍層、作為中間鍍層2的純鉭鍍層、作為最外層鍍層3的鉭銀鋅合金鍍層，由內向外分別鍍在基材外側，其中中間鍍層與最內層鍍層間還含有鈦鉭合金混鍍層，總厚度為300nm。其中以重量百分比計，鉭：銀：鋅＝97％：1.5％：1.5％。

製造方法包括：步驟A：將被鍍基材進行離子清洗，清洗後烘烤25-35分鐘，乾燥後裝爐；步驟B：鍍制：反應室抽真空至5×10-3Pa，直流電源電流13-15A，多弧離子鍍鈦合金10-15分鐘，開啟鉭靶，採用磁控濺射或多弧離子鍍鉭，混鍍5分鐘後，關閉鈦靶僅保留鉭靶，磁控濺射鍍鉭銀鋅合金鍍層40-60分鐘，冷卻出爐。其中摻雜銀、鋅金屬，目的是促進癒合速度及抗感染能力。

實施例2

如圖2、圖4所示的一種抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工關節面，包括基材4、鍍層，所述鍍層包括作為最內層鍍層1的鈷鉻合金鍍層、作為中間鍍層2的純鉭鍍層、作為最外層鍍層3的炭氮化鉭鍍層，由內向外分別鍍在基材外側，其中中間鍍層與最內層鍍層間還含有鈷鉻鉭合金混鍍層，總厚度為1000nm。

製造方法包括：步驟A：將被鍍基材進行離子清洗，清洗後烘烤25-35分鐘，乾燥後裝爐；步驟B：鍍制：反應室抽真空至5×10-3Pa，直流電源電流13-15A，多弧離子鍍鈷鉻合金10-15分鐘，開啟鉭靶，採用磁控濺射或多弧離子鍍鉭，混鍍5分鐘後，關閉鈷鉻靶僅保留鉭靶，在鍍膜同時充入乙炔-氮氣，磁控濺射鍍炭氮化鉭(TaNC)鍍層40-60分鐘，冷卻出爐。其中形成的炭氮化鉭(TaNC)膜層中具有自潤滑性，能夠增加使用壽命。

實施例3

如圖3、圖4所示的一種抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工關節頸下部處理方法，其中，人工關節頸及柄上端的基材使用開孔的鈦-鎳合金，在鈦-鎳合金表面鍍鉭，形成多孔鍍鉭的鈦鎳合金，鍍鉭膜層中摻雜有微量鍶元素，以重量百分比計鍶含量為1％。使用前，將人工關節用0-4度冰水冷卻降溫，使得人工關節頸變軟；植入人體後，人工關節頸及柄上端材料由於體溫自然復原，對植入面四周形成加壓固定，同時壓力還可以刺激骨質生長。

試驗例

對人工關節進行耐腐蝕性、生物相容性抗菌性、老化程度、結合力程度測試，具體方法及結果如下：

試驗例1、鹽霧試驗

試驗溶液：試驗溶液採用氯化鈉(分析純)和去離子水配置，其濃度為(5±0.1％)(質量百分比)，霧化後的收集液，除擋板擋回部分外，不得重複使用；

試驗條件：箱體內的溫度35±2℃；飽和壓力桶內溫度47±1℃；飽和桶壓力1Kgf；噴霧量：在工作空間任意位置，用面積為80cm2的漏鬥收集連續霧化16h的鹽霧沉降量，平均每小時應收集到1.0～2.0mL的溶液；

試驗檢測：根據連續霧化時間要求設置定時器為500小時，並打開定時器的開關，噴霧停止後30分鐘內進行觀察。將被測試件從鹽霧箱中取出，在室內空氣中自然乾燥0.5h～1h；然後用溫度不超過35℃的乾淨流動水將被測試樣小心清洗，以去除試樣表面殘留的的鹽霧溶液，接著以距試樣30cm處壓強不超過200Kpa的空氣吹乾。

試驗結果：檢查外觀的缺陷情況，本發明人工關節經500小時5％NacCl噴霧檢測後無點蝕、裂紋、氣泡等分布，和試驗前保持一致，即達到500小時不脫模的效果，不老化。

試驗例2、草酸試驗

試驗溶液：試驗溶液採用草酸(分析純)和去離子水配置，其濃度為(10±0.1％)(質量百分比)，霧化後的收集液，除擋板擋回部分外，不得重複使用；

試驗條件：人工關節作為陽極，倒入10％草酸溶液，以不鏽鋼杯作為陰極，接通電路。電流密度1A/cm2指，浸蝕時間24小時，浸蝕溶液溫度20-50℃；

試驗處理：浸蝕後用水衝洗乾燥，顯微鏡下觀察樣品表面。

試驗結果：檢查外觀的溝狀組織、凹坑或缺陷情況，本發明人工關節經24小時10％草酸浸蝕後無溝狀組織、凹坑或缺陷等分布，和試驗前保持一致，即達到24小時無膜層脫落，說明其耐腐蝕性極強。

試驗例3、結合力試驗

試驗方法：用刀口寬約10-12mm的百格刀橫向與縱向，在樣品表面劃10×10個正方形小網格，以1mm為間隔，每一條劃線深及基材；用軟毛刷向格陣圖形的兩對角線輕輕向後5次向前5次刷樣品表面；用3M膠帶牢牢粘住被測試的小網格，並用橡皮擦用力擦拭膠帶以加大膠帶與被測區域的接觸面積及力度；用手抓住膠帶一端，在垂直方向迅速扯下膠帶，用放大鏡觀察表面。

試驗結果：觀察發生脫落的十字交叉切割區的表面外觀，切口邊緣是否光滑，格子邊緣是否有脫落，是否有鍍層脫落。觀察結果為膜層脫落小於3％。

試驗例4、抗菌試驗

試件材料：上述實施例1、2、3製備的人工關節。

試件細菌：變形鏈球菌(ATCC25175)

試件製劑：乳酪消化大豆腖瓊脂培養基(TSA)，乳酪消化大豆腖肉湯(TSB),人工唾液(pH值為7.0)，Tris-HCL緩衝液；

試驗方法：細菌的復甦、活化：取標準菌凍幹菌種管，在無菌操作條件下打開，用吸管吸取適量TSB加入溶解，反覆吹吸數次，使菌種融化分散，吸取少許菌種懸液接種於TSB培養液和TSA平板內，在80％N2，10％H2，10％CO2的條件下,置於37℃恆溫箱培養48h，光學顯微鏡下對細菌進行觀察，以檢查菌種是否純正。用無菌接種環刮取平板上的細菌，並接種於蛋白腖大豆肉湯，生長至穩定期後，以2000×g離心15分鐘分離細菌，用3mL 50mmol/L的Tris-HCL緩衝液衝洗2次(pH為7.2)，細菌懸浮在緩衝液中，用比濁儀比濁，調整濃度至1.5×105CFU/mL。試件先用無菌NaCl溶液、蒸餾水洗滌幾次，取0.2mL的菌液分別滴在含鍍層的樣品上，表面覆蓋滅菌的聚乙烯薄膜，鋪平使菌液均勻分布在鈦板表面。置於滅菌皿中於37℃恆溫培養箱中培養24小時。取出試件後用含20mL培養液反覆洗脫試件和覆蓋膜，洗脫完畢後，取0.1mL稀釋10、100、1000、lx104、1x105、lx106倍，形成6個濃度梯度。每個梯度的取1mL於TSA培養皿中，放到培養箱中培養24h觀察各個梯度的菌落數，選出適合梯度的培養皿，進行菌落數的計算。

試驗結果：抗菌率的計算公式為：

抗菌率＝(對照組菌落數——實驗組菌落數)/對照組菌落數×100％，抗菌率均大於98％。

試驗例5、相容性試驗

試驗方法：取BCA蛋白試劑盒中標準樣品，按照說明說配置不同濃度的標準液，分別取25ul各組標轉液，加入新的96孔板中，加入200U1BCA蛋白試劑盒顯色劑，振動20s，將細胞培養板至於37℃孵育30min，去除培養板，冷卻至室溫，用酶標儀於562nm處讀數，測定0D值，每組重複3次以上，結合標準液的給定濃度，擬合蛋白濃度與0D值之間的函數曲線。將實施例1樣品放入24孔板，加入含20％FBS的DMEM培養基0.5ml，37℃孵育24小時，然後取出各組試件，放置到新的24孔板中，PBS衝洗3次，加入0.2％Triton-X100 0.5ml裂解材料表面蛋白，置於4℃冰箱過夜後，分別吸取25ul裂解液，加入新的96孔板中，加入200U1BCA蛋白試劑盒顯色劑，振動20秒，將細胞培養板至於37℃孵育30inin，去除培養板，冷卻至室溫；

試驗結果：用酶標儀於562nm處讀數，測定0D值。根據擬合的函數計算各種樣品的吸附蛋白量，細胞粘附率大於110％。

以上試驗說明人工關節對於蛋白具有更好的吸附能力，有著良好生物相容性；並且抗菌性能強，結合力強，並且耐腐蝕性好，不易老化。

試驗6、關節面顯微硬度試驗：

選用顯微硬度測試儀，在鍍炭氮化鉭的矽片表面進行壓力試驗，顯微硬度(HV)大於3500。

上文對本發明優選的具體實施方式和實施例作了詳細說明，但是本發明並不限於上述實施方式和實施例，在本領域技術人員所具備的知識範圍內，還可以在不脫離本發明構思的前提下作出各種變化。