治療體通道狹窄和預防危險的再狹窄的醫學產品的製作方法

2023-11-06 00:27:02 1

專利名稱：治療體通道狹窄和預防危險的再狹窄的醫學產品的製作方法
技術領域：
本發明涉及與生物體短期接觸的醫學裝置，例如塗有至少一個含有至少一種抗增 殖劑、免疫抑制劑、抗血管生成劑、消炎劑、殺真菌劑和/或抗血栓形成劑的層的球囊導管 (balloon catheter)，製造這些釋放物質的輔助物的方法和這些醫學裝置用於預防受感染 的體腔再狹窄的用途。
背景技術：
從上世紀80年代末期以來，已開發出適應體腔的金屬管狀支架移植物以便更多 地用於預防再狹窄，即預防脈管再閉塞，這種移植物從內部向脈管壁施壓。當時深入尋求將 這些稱為支架的移植物進一步發展成為藥物塗布的「藥物洗脫支架」，因為所述藥物洗脫支 架與未塗布的支架相比在使再狹窄速率最小化方面具有積極作用。這些長期植入物取代從60年代以來所進行的連續PCTA(經皮冠狀動脈血管成形 術)且現今已用於大部分所執行的介入術，這是因為未塗布的支架的再閉塞速率在數種病 例中都低於執行PCTA後復發的閉塞。在成功實現藥物洗脫支架後，從早期使用球囊導管中的支架來預防冠狀動脈再狹 窄以來，已研究混合型機械和化學預防的概念且將其以不同種類用於臨床研究中。然而，負載藥物的球囊導管無法勝過支架。原因很明顯在PCTA中，閉塞部分藉助於導管尖端的可充氣球囊而在1到3分鐘的很短時間內 擴展，必要時重複兩次以上。於此，必須以去除閉塞的方式過度拉伸脈管。根據這一程序， 微小損傷都將導致脈管壁擴展到外膜。在去除導管後，僅留下受損脈管，以致需要相當高效 的癒合過程，而這依賴於由持續時間引起的受損傷程度、過度拉伸的重複次數和程度。這反 映為PCTA後的較高再閉塞速率。在支架植入中，使用球囊導管作為運輸和植入輔助物，以致於此同樣發生脈管壁 的過度拉伸，但在這一情況下，僅在支架膨脹時需要過度拉伸。如果支架已不可改變地固定 在恰當位置，那麼再將球囊放氣並可去除球囊。因此，此時過度拉伸的時間減少。再狹窄速 率的減小展示儘管向體內引入外源物質，但支架中所述減少的過度拉伸時間和同樣減小的 過度拉伸程度可使得後處理速率減小。這一具有前景的進展並未給進一步優化PCTA留下 很多空間，因為我們有信心相信作為永久植入物的支架有希望將我們帶到新的優選不再有 再狹窄的時代，時至今日，這些支架已得到優先使用。PTCA僅在不太嚴重的病例以及尤其嚴 重的病例中優先於支架植入來執行。支架歷史的下一個目標是100%保證預防再狹窄。因 此，已提出將對理想藥物和理想的優選生物可降解的支架的組合進行探索。在最初數天和 數周期間，主要藉助於優選抗增殖劑、免疫抑制劑和/或消炎劑和其同樣活性的衍生物/類 似物以及代謝物來實現細胞反應的抑止。活性劑和/或活性劑的組合在本文中以切合實際 的方式用於傷口癒合或其維持。球囊導管近來所經歷的改進迄今主要與精確和安全地放置支架的能力相關。PCTA 作為獨立的方法已廣泛被取代。
但當使用PCTA時，也存在優於支架的優點，相當重要的原因是因此在執行治療 後，生物體中決不存在外源物體作為後遺症(如再狹窄)的外加應力因素或引發劑。因此， 迄今仍與80年代後期進行的藥物釋放球囊導管的研究相關。因此，例如描述球囊導管的不同實施例，其中與環境直接接觸的外表面具有開口， 在膨脹期間活性劑液體或溶解的活性劑在壓力下通過這些開口向脈管壁施壓(例如，描述 於 US 5，087，244、US 4，994，033、US 4，186745 中)。舉例來說，EP 0 383 429 A揭示一種具有細小開口的球囊導管，在膨脹期間肝素 溶液通過這些細小開口釋放到脈管壁上。數個缺點導致對狹窄的無外源物體治療的取捨懸而未決，所述缺點如脈管壁中活 性劑的吸收較慢，對劑量失去控制，關於球囊材料存在問題等。無論是否具有聚合物基質， 類似於支架的具有活性劑的塗布球囊同樣引起問題，一方面，接觸時間短且因此從導管向 其環境的物質釋放較少，且另一方面，在膨脹之前和膨脹期間將球囊上的塗層無損傷地送 到其目的地相當困難。就在最近，釋放物質的球囊導管已變成支架的替代物(CardioNews Letter, 04-21-2006)。其涉及浸漬在太平洋紫杉醇和放射造影劑(radiocontrastmedium)的溶液 中的球囊導管，與未塗布的球囊導管相比，其在一年期臨床研究中使再狹窄速率從40%降 低到9%。舉例來說，W0 2004 28582 A1中揭示所述球囊導管。雖然這些最初結果似乎很 有前景，但所述治療的典型問題尚未克服。雖然通過塗布造影劑來實現光學分辨在任何情況下都是有利的，但執行PTCA後 在作用位點處有效釋放和溶解的活性劑的量仍視個體而定且不受控制，這是因為將球囊導 管引入從腹股溝開始直到心臟的血流中後，有難以估量的部分的塗層脫落。另外，在球囊膨 脹期間，也有其它部分的塗層脫落且被血流從表面帶走。因此，塗覆在球囊導管上的活性劑 的濃度的一部分不能到達感染位點，而可簡單地將其視為無效靜脈內投藥。丟失部分的量 無法進行控制且因此不能用於感染位點處的最佳提供。留在球囊導管上的活性劑必須足以 實現有前景的療法，但不確定實際上有多少物質到達其靶點並被脈管壁吸收。因此，用所述球囊導管來替代無支架再狹窄治療將產生新穎的有效且可控制的途 徑。此外，導管球囊的常規浸塗或噴塗方法具有一個重大缺點，即永遠不能確定實際 上有多少物質被塗覆到球囊表面上，其基本上導致明顯的藥物過量。此外，在事務監管中且 為獲得銷售許可，提供可精確確定物質量的明確球囊塗層變得尤為重要。在塗布溶液中浸 漬球囊導管數次或將球囊暴露在塗布溶液的噴霧流或噴霧薄霧中的常規方法無法產生可 重現的結果，因此不可能塗覆確定的物質量。

發明內容
本發明的目標在於提供一種球囊導管塗布方法，其中可精確地確定所塗覆塗層的 量，並因此確定所塗覆物質的量。本發明的另一個目標在於提供一種釋放物質的球囊導管和其它在生物體中短期 使用的醫學裝置，所述裝置確保在短期暴露期間物質受控地且最佳地轉移到脈管壁上且進 入其中以誘導積極治癒過程。
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因此，一方面，必須確保活性劑在其到達靶位點的途中不被體液從醫學裝置上衝 掉或在膨脹時最遲破碎，且因此不確定或不充足的物質量到達靶。另一方面，極其有限的暴 露時間必須足以將確定劑量的物質從導管轉移到脈管壁上或進入其中。本發明的獨立權利要求的教示實現這一目標。本發明的其它有利的實施例由從屬 權利要求、說明書和實例產生。根據本發明，通過用確定量的藥理學活性劑塗布球囊導管的特定球囊導管塗布方 法來實現所述目標，其中所述塗布方法使用具有體積測量系統的塗布裝置，所述體積測量 系統藉助於釋放裝置將可測量的量的塗布溶液特定釋放到球囊導管的表面上。對於體積測量系統，可使用任何能夠提供所測量的量的塗布溶液或能夠測量或顯 示所釋放的塗布溶液的量的裝置。最簡單的體積測量系統是顯示器(gamut)、帶刻度的移液 管、帶刻度的滴定管、帶刻度的容器、帶刻度的空腔以及泵、閥門、注射器或其它能夠提供、 傳送或釋放所測量的量的塗布溶或測量和/或顯示所釋放的塗布溶液的量。因此，體積測 量系統用於測定或測量從釋放裝置轉移到球囊導管表面的塗布溶液的量，且因此用於測定 或測量物質的量。塗布溶液含有至少一種藥理學活性劑以及至少一種轉運劑(transportagent)、 檸檬酸酯、造影劑、聚合物、多糖、肽、核苷酸、油、脂肪、蠟、脂肪酸、脂肪酸酯、水凝膠、鹽、溶 劑、藥理學上可接受的佐劑或上述物質的混合物。本文中詳細描述塗布溶液的可能的成分。然而，塗布裝置的關鍵組件是釋放裝置，所述釋放裝置可以噴嘴、多個噴嘴、線、線 網、紡織品片、皮革條、海綿、球、注射器、針、插管或毛細管形式實現。根據釋放裝置的實施 例，得出一些可修改的塗布方法，這些方法都基於以下原理將可測量或預定的物質量轉 移到球囊導管的表面上，從而產生具有確定的物質濃度或量的塗層並以小偏差提供可重現 塗層，而常規浸漬法或噴塗法無法做到這一點。為區分各方法，本文中使用某些術語，如噴 射法(squirting method)、移液法(pipetting method)、毛細管法、摺疊式噴塗法(fold spray method)(drag method)、線去(thread drag method)或滾@夕去(roll method)，這些方法是本發明的優選實施例。根據本發明的方法與根據本發明的裝置都是通過使用球作為釋放裝置而產生。相 應的方法在本文中稱為滾塗法，且相應的裝置具有球，所述球具有向其中引入塗布溶液的 引導管(lead)。藉助於控制，優選光控制，使球與導管球囊的表面接觸。通過閥門或由於球 囊表面對球的壓力，塗布溶液從空腔或體積測量系統中流出並流到球上。球在導管球囊的 表面上滾動，且因此驅動導管球囊的表面，其中添加到球上的塗布溶液被從球轉移到導管 球囊的表面。藉助於所述裝置和使用這種滾塗法，可完全或僅部分地塗布呈放氣或充氣狀態的 導管球囊。舉例來說，可特定地驅動導管球囊並在其充氣或部分充氣狀態下在加寬的摺疊 區域中進行塗布，其中塗層在放氣後仍位於摺疊上(即，摺疊起來)，因此可獲得摺疊的特 定塗層。為避免球損壞球囊或球囊物質，這一物質優選為類似橡膠的，例如天然橡膠或其它 聚合物。下文中詳細地提及其它優選塗布方法。本發明特定涉及具有物質釋放塗層的經塗布的導管球囊。對於導管球囊，可使用常規導管球囊、分支球囊以及摺疊球囊或特殊球囊。
術語導管球囊或常規導管球囊是指所述通常用於藉助於膨脹來放置支架的可膨 脹導管球囊。此外，其也是指用於支架放置的不可膨脹的導管球囊，所述球囊適合自展開支 架且支架上攜帶可去除的包裝紙以避免支架提前展開。然而，如在用於自展開支架的不可膨脹的導管球囊中，具有包裝紙的可展開且可 再壓縮的導管球囊通常在無支架的情況下使用以保護導管球囊上的塗層免於提前去除。分叉球囊是指用於治療脈管、尤其血管分叉的導管球囊。所述球囊可具有兩個臂 或由兩個聯合的球囊或兩個分開的球囊組成，所述臂或球囊同時或相繼地用於治療脈管分 叉，或用於在脈管分叉中或在脈管分叉緊鄰處放置一個或兩個支架。摺疊球囊是指如在(例如)EP1189553BU EP 0519063BU WO 03/059430A1 及 TO 94/23787A1中所述的球囊，其在球囊的壓縮狀態下具有「摺疊」，當展開球囊時，所述「摺疊」 至少部分地張開。特殊球囊是指具有在展開期間或施壓時允許液體和溶液穿過的小孔、尤其微 孔的球囊。EP 383 429 A中揭示所述具有微孔的球囊。此外，術語特殊球囊也是指TO 02/043796A2中描述的具有特別設計的具微針表面的球囊，或是指WO 03/026718A1中揭示 的具有用於包埋活性劑(含或不含載體物質)的微米級未加工表面或納米級未加工表面的
導管球囊。術語球囊或導管球囊基本上是指每種可展開且可再壓縮以及臨時可充氣的醫學 裝置，其通常與導管一起使用。根據本發明的經塗布的球囊可在無支架的情況下使用或與捲曲支架一起使用。其 用途不限於狹窄脈管的初始治療，而且其也尤其適用於成功對抗發生的再狹窄(例如，支 架內再狹窄(in-stent-restenosis)和復發性再閉塞。導管球囊可由當前材料、尤其如下文進一步描述的聚合物且具體來說聚醯胺組 成，所述材料例如PA 12、聚酯、聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚醚等。同樣，支架也可由當前材料組成，例如醫學不鏽鋼、鈦、鉻、釩、鎢、鉬、金、鎳鈦合金 (Nitinol)、鎂、鐵、上述金屬的合金，以及聚合物材料，例如殼聚糖、類肝素(h印arane)、聚 羥基丁酸酯(PHB)、聚甘油酯、聚交酯和上述材料的共聚物。根據本發明的經塗布的導管球囊優選在無連接支架的情況下使用，但也有可能與 捲曲支架一起使用。如果除經塗布的球囊以外，還使用連接的捲曲支架，那麼所述支架可為 裸露的或同樣經塗布，其中支架可具有不同於導管球囊的塗層的塗層以及不同活性劑。術語塗層不僅應包括導管球囊表面的塗層，而且應包括在球囊材料上、球囊材料 之間或球囊材料內的摺疊、空腔、小孔、微針或其它可填充空間的填充物或塗層。塗層可以一個或一個以上步驟進行塗覆，具有一個或一個以上的層，由一種 材料或不同活性劑的組合物組成，且含有優選一種或一種以上活性劑。對於活性劑 或活性劑的組合，消炎物質、細胞抑制物質、細胞毒性物質、抗增殖物質、抗微管物質 (anti-microtubuli substance)、抗血管生成物質、抗再狹窄物質、抗真菌物質、抗贅 生物質、抗遷移物質(antimigrative substance)、非血栓形成物質(athrombogenic substance)或抗血栓形成物質(antithrombogenic substance)都是合適的。對於其它消炎物質、細胞抑制物質、細胞毒性物質、抗增殖物質、抗微管物質、抗血 管生成物質、抗再狹窄物質、抗真菌物質、抗贅生物質、抗遷移物質、非血栓形成物質或抗血栓形成物質，優選可使用血管擴張劑、西羅莫司(sirolimus)(雷帕黴素(rapamycin))、生 長抑素(somatostatin)、他克莫司(tacrolimus)、羅紅黴素(roxithromycin)、都奈黴素 (dunaimycin)、子囊黴素(ascomycin)、巴佛洛黴素(bafilomycin)> 紅黴素 (erythromycin)、美迪力口黴素(midecamycin)、交沙黴素(josamycin)、考卡安黴素 (concanamycin)、克拉霄素(clarithromycin)、醋竹桃霄素(tro 1 eandomycin)、多葉霄素 (folimycin)、胃 5 @ tl (cerivastatin)、 & tT (simvastatin)、洛 ^ tT (lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)、阿託伐他汀 (atorvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、長春花鹼 (vinblastine)> 長春新鹼(vincristine)> 長春地辛(vindesine)、長春瑞賓 (vinorelbine)、依託泊昔(etoposide)、替尼泊昔(teniposide)、尼莫司汀(nimustine)、 卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、4_羥基環 憐酉先月安(4_hydroxycyclophosphamide)、雌莫司 t丁 (estramustine)、美法倉(melphalan) > 異環磷醯胺(ifosfamide)、曲洛磷胺(trofosfamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、苯達 莫司汀(bendamustine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、白消安(busulfan)、丙卡巴胼 (procarbazine) > ffiJ^ffjl (treosulfan)(temozolomide)(thiotepa) >
柔紅黴素(daunorubicin)、多表比星(doxorubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、表柔比星 (epirubicin)、米託惠酉昆(mitoxantrone)、伊達比星(idarubicin)、博萊霄素 (bleomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、放線菌素 D (dactinomycin)、甲氨喋呤 (methotrexate)(fludarabine)-—S^Slik (fludarabine-5『
-dihydrogenephosphate)、克拉屈濱(cladribine)、！^基口票吟(mercaptopurine)、硫鳥口票 呤(thioguanine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿嘧啶(f luorouracil)、吉西他濱 (gemcitabine)、卡培他濱(capecitabine)、多西他濱(docetaxel)、卡鉬(carboplatin)、 順鉬(cisplatin)、奧克賽鉬(oxaliplatin)、安吖啶(amsacrine)、伊立替康 (irinotecan)、拓樸替康(topotecan)、輕基脲(hydroxycarbamide)、米替福新 (miltefosine)、噴司他汀(pentostatin)、阿地白介素(aldesleukin)、維 A酸 (tretinoin)、天冬酉先胺酶(asparaginase)、培門冬酶(pegaspargase)、阿那曲唑 (anastrozole)、依西美坦(exemestane)、來曲唑(letrozole)、福美司坦(formestane)、氨 魯米特(aminoglutethimide)、阿黴素(adriamycin)、阿奇黴素(azithromycin)、螺方寵黴素 (spiramycin)、千金藤鹼(c印harantin)、8_ a -麥角靈(8_ a-ergoline)、二甲基麥角靈 (dimethylergoline)、田麥角鹼(agroclavin)、1-烯丙基麥角乙脲(1-allylisurid)、1-烯 丙基特麥角脲(1-allyltergurid)、溴麥角脲(bromergurid)、溴隱亭(bromocriptin) ((5' a)-2-溴-12'-羥基-2' -(1-甲基乙基)_5' -(2-甲基丙基)-麥角胺-3'， 6'，18-三酮)、野麥角鹼(elymoclavin)、麥角克鹼(ergocristin) ((5' -a )-12'-羥 基-2' -(1-甲基乙基)_5' _(苯基甲基)_麥角胺-3'，6'，18-三酮)、麥角異克鹼 (ergocristinin)、麥角柯寧鹼(ergocornin) ((5' -a )-12'-羥基-2'，5'-雙(1_ 甲 基乙基)_麥角胺-3'，6'，18-三酮)、麥角異柯寧鹼(ergocorninin)、麥角隱亭 (ergocryptin) ((5' a)-12'-羥基 _2 『 _(1_ 甲基乙基)_5' _(2_ 甲基丙基)-麥角 胺-3' ,6'，18-三酮(9CI))、麥角隱寧(ergocryptinin)、麥角新鹼(ergometrin)、麥角諾 文(ergonovin)(麥角巴辛(ergobasin)，INN 麥角新鹼、(8 0 (S))-9，10-二脫氫-N-(2-羥基-1-甲基乙基)_6_甲基-麥角靈-8-甲醯胺)、麥角生鹼(ergosin)、麥角異生鹼 (ergosinin)、麥角異新鹼(ergotmetrinin)、麥角胺(ergotamin) ((5 『 -a )-12 『-輕 基-2'-甲基-5' _(苯基甲基)_麥角胺-3'，6'，18_三酮(9CI))、麥角異胺 (ergotaminin)、麥角纈鹼(ergovalin) ((5' a )-12'-羥基 _2'-甲基-5' -(1-甲基 乙基)_麥角胺-3'，6'，18-三酮)、麥角腈(lergotril)、麥角乙脲(lisurid) (CAS編號 18016-80-3，3-(9，10- 二脫氫-6-甲基麥角靈-8 a -基)-1，1- 二乙基脲)、麥角醇 (lysergol)、麥角酸(lysergic acid) (D_ 麥角酸)、麥角酉先胺(lysergic acid amide) (LSA，D-麥角醯胺)、麥角醯二乙胺(lysergic acid diethylamide) (LSD, D_ 麥角醯二乙 胺，INN:麥角醯胺、(8 -9，10-二脫氫-N，N-二乙基-6-甲基-麥角靈_8_甲醯胺)、異 麥角酸(isolysergic acid) (D_異麥角酸)、異麥角醯胺(isolysergic acid amide) (D_異 麥角醯胺)、異麥角醯二乙胺(isolysergic aciddiethylamide) (D_異麥角醯二乙胺)、美 舒麥角(mesulergin)、甲麥角林(metergolin)、甲麥角新鹼(methergin) (INN:甲基麥角新 鹼(methylergometrin)，(8 0 (S))_9，10-二脫氫-N-(l_(羥基甲基)丙基)_6_ 甲基-麥 角靈-8-甲醯胺)、甲基麥角新鹼、美西麥角(methysergid) (INN:美西麥角，(80)_9， 10-二脫氫-N-(l-(羥基甲基)丙基)-1，6_ 二甲基-麥角靈-8-甲醯胺)、硫丙麥角林 (pergolid) ((8^)-8-((甲硫基)甲基)_6_丙基-麥角靈)、丙麥角脲(protergurid)和 特麥角脲(tergurid)、塞來昔布(celecoxip)、沙利度胺(thalidomid)、法舒地爾 (fasudil )、環孢素(ciclosporin)、smc 增殖抑制劑 _2w、埃坡黴素(印othilone) A 和 B、 米託蒽醌(mitoxantrone)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、黴酚酸酯 (mycophenolatmofetil)、c-myc-反義分子、b-myc-反義分子、樣木酸(betulinic acid)、 喜樹鹼(camptothecin)、PI_88(硫酸寡糖)、促黑素細胞激素(a-MSH)、活化蛋白質C、 IL1-0-抑制劑、胸腺素a-1、富馬酸和其酯、卡泊三醇(calcipotriol)、他卡西醇 (tacalcitol)、拉帕醇(lapachol)、拉帕酮(0-lapachone)、鬼臼毒素 (podophyllotoxin)、樺木醇(betulin)、鬼臼酸 2-乙醯胼、莫拉司亭(molgramostim) (rhuGM-CSF)、聚乙二醇化幹擾素a-2b、來格司亭(lanograstim) (r-HuG-CSF)、非格司亭 (filgrastim)、聚乙二醇(macrogol)、達卡巴嗪(dacarbazin)、巴利昔單抗 (basiliximab)、達利珠單抗(daclizumab)、選擇蛋白(selectin)(細胞因子拮抗劑)、CETP 抑制劑、鈣粘附蛋白(cadherine)、細胞分裂素抑制劑、C0X-2抑制劑、NFkB、血管抑肽、環丙 沙星(ciprofloxacin)、喜樹鹼、氟巴拉司汀(fluroblastin)、抑制肌細胞增殖的單克隆抗 體、bTOF拮抗劑、丙丁酚(probucol)、前列腺素、1，11_二甲氧基卡西-6-酮、1-羥基-11-甲 氧基卡西-6-酮、斯考普萊叮(scopolectin)、秋水仙素(colchicine)、N0供體(諸如季戊 四醇四硝酸酯和斯得酮亞胺(syndnoeimine))、S-亞硝基衍生物、他莫昔芬(tamoxifen)、 MMJ^MM (staurosporine) > 3 _ 二酉享-estradiol) > a _ 二酉享(a -estradiol) > 雌三醇(estriol)、雌酮(estrone)、炔雌醇(ethinylestradiol)、磷雌酚(fosfestrol)、甲 輕孕酮(medroxyprogesterone)、環戊丙酸雌二酉享(estradiol cypionate)、苯甲酸雌二酉享 (estradiol benzoate)、曲尼司特(tranilast)、尾葉香茶菜丙素(kamebakaurin)禾口其它 應用於癌症療法中的類萜(terpenoid)、維拉帕米(verapamil)、酪氨酸激酶抑制劑(替伏 汀(tyrphostine))、環孢素(cyclosporine) A和B、太平洋紫杉醇(paclitaxel)和其衍生 物(諸如6-a-羥基-太平洋紫杉醇)、漿果赤黴素(baccatin)、克癌易(taxotere)、合成產生的二氧化三碳大環寡聚物(MCS)和其衍生物以及從天然來源獲得的這類物質、莫非布 宗(mofebutazone)、阿西美辛(acemetacin)、雙氯芬酸(diclofenac)、氯那唑酸 (lonazolac)、氨苯諷(dapsone)、鄰卡巴芬乙酸(o-carbamoylphenoxyacetic acid)、利多 卡因(lidocaine)、酮基布洛芬(ketoprofen)、甲芬那酸(mefenamic acid)、吡羅昔康 (piroxicam)、美儂西康(me 1 oxicam)、磷酸氯喹(chloroquine phosphate)、青黴胺 (penicillamine)、特姆司汀(tumstatin)、阿瓦司汀(avastin)、D-24851、SC-58125、羥氯 (hydroxychloroquine)、金i若芬(auranofin)、金@丁二I內(sodium aurothiomalate) > 奧沙西羅(oxac印rol)、塞來昔布(celecoxib), 谷甾醇(3-sitosterin)、腺苷蛋氨酸 (ademetionine) > 胃 # + _ (myrtecaine) > M ^ ^ W (polidocanol) > i若 # 胃月安 (nonivamide)、左薄荷腦(levomenthol)、苯佐卡因(benzocaine)、七葉阜苷(aescin)、攻 瑰樹鹼(ellipticine)、D_24851(Calbiochem)、秋水仙醯胺(colcemid)、細胞分裂抑素 (cytochalasin)A-E、印達諾因(indanocine)、諾考達唑(nocodazole)、S 100 蛋白質、桿菌 肽(bacitracin)、玻連蛋白(vitronectin)受體拮抗劑、氮卓司汀(azelastine)、胍基環化 酶刺激劑、金屬蛋白酶-1和金屬蛋白酶-2的組織抑制劑、游離核酸、併入病毒遞質中的核 酸、DNA和RNA片段、纖溶酶原活化劑抑制劑-1、纖溶酶原活化劑抑制劑_2、反義寡核苷酸、 VEGF抑制劑、IGF-1、來自抗生素族群的活性劑(諸如頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢唑林 (cefazolin)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢替辛(cefotixin)、妥布黴素(tobramycin)、慶大 黴素(gentamycin))、青黴素(penicillin)(諸如雙氯青黴素(dicloxacillin)、苯唑青黴 素(oxacillin))、磺醯胺、甲硝唑(metronidazol)、抗血栓形成物質(諸如阿加曲班 (argatroban))、阿司匹林(aspirin)、阿昔單抗(abciximab)、合成抗凝血酶、比伐盧定 (bivalirudin)、香豆定(Coumadin)、依諾肝素(enoxaparin)、脫硫和N-再乙醯化的肝素、 組織型纖溶酶原活化劑、GpIIb/IIIa血小板膜受體、因子Xa抑制劑抗體、白細胞介素抑制 劑、肝素、水蛭素(hirudin)、r-水蛭素、PPACK、魚精蛋白(protamine)、2-甲基噻唑烷_2， 4_二甲酸鈉鹽、尿激酶原、鏈激酶、華法林(warfarin)、尿激酶、血管擴張劑(諸如雙嘧達莫 (dipyramidole)、曲匹地爾(trapidil)、硝普鹽(nitroprusside))、PDGF 拮抗劑(諸如三 唑並嘧啶和色拉明(seramin))、ACE抑制劑(諸如卡託普利(captopril)、西拉普利 (cilazapril)、賴諾普利(lisinopril)、依那普利(enalapril)、洛沙坦(losartan))、硫蛋 白酶抑制齊U、前列環素(prostacyclin)、伐哌前列素(vapiprost)、幹擾素(interferon) a、0和Y、組胺拮抗劑、血清素阻斷劑、細胞凋亡抑制劑、細胞凋亡調節劑(諸如P65、 NF-kB或Bcl-xL反義寡核苷酸)、常山酮(halofuginone)、硝苯地平(nifedipine)、生育酚 (tocopherol)、維生素(vitamin)BU B2、B6 和 B12、葉酸、曲尼司特(tranilast)、嗎多明 (molsidomine)、茶多酚(tea polyphenol)、沒食子酸表兒茶素(印icatechingallate)、沒 食子酸表焙兒茶素(印igallocatechin gallate)、乳香酸(Boswellicacid)和其衍生物、 來氟米特(leflunomide)、阿那白滯素(anakinra)、依那西普(etanerc印t)、柳氮磺吡啶 (sulfasalazine)、依託泊苷(etoposide)、雙氯青黴素、四環素(tetracycline)、曲安西龍 (triamcinolone)、突變黴素(mutamycin)、普魯卡因胺(procainamid)、D24851、SC-58125、 視黃酸(retinoicacid)、奎尼定(quinidine)、丙 口比胺(disopyramide)、氟卡尼 (flecainide)、普羅帕酮(propafenone)、索他洛爾(sotalol)、胺碘酮(amidorone)、天然 類固醇和合成製備的類固醇(諸如落地生根毒素(bry0phyllin)A、引託二醇(inotodiol)、馬奎羅德(maquirosid) A、格哈諾德(ghalakinosid)、曼索寧(mansonin)、斯屈洛德 (streblosid)、氫化可的松(hydrocortisone)、倍他米松(betamethasone)、地塞米松 (dexamethasone))、非類固醇物質(NSAIDS)(諸如非諾洛芬(fenoprofen)、布洛芬 (ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、萘普生(naproxen)、苯基 丁氮酮 (phenylbutazone))和其它抗病毒劑(諸如阿昔洛韋(acyclovir)、更昔洛韋 (ganciclovir)和齊多夫定(zidovudine))、抗黴菌素(諸如克黴唑(clotrimazole)、氟胞 嘧啶(flucytosine)、灰黃黴素(griseofulvin)、酮康唑(ketoconazole)、咪康唑 (miconazole)、制黴菌素(nystatin)、特比萘芬(terbinafine))、抗原蟲藥劑(諸如氯喹 (chloroquine)、甲氟喹(mefloquine)、奎寧(quinine))，此外天然類萜，諸如七葉樹科秦 皮甲素(hippocaesculin)、玉藍精醇-C21-當歸酸酯(barringtogenol-C21_angelate)、 14-脫氫阿格斯踏秦(14-dehydroagrostistachin)、阿格斯克因(agroskerin)、阿格斯踏 秦(agrostistachin)、17-羥基阿格斯踏秦(17-hydroxyagrostistachin)、卵 二醇脂 (ovatodiolid)、4，7-氧基環防風草酸(4，7-oxycycloanisomelic acid)、類亞馬遜巴香草 (baccharinoid)Bl、B2、B3 和 B7、土貝母皂試(tubeimoside)、鴉膽醇(bruceanol) A、B 和 C、 鴉膽亭甙(bruceantinoside) C、鴉膽子甙(yadanzioside) N和P、異脫氧地膽草素 (isodeoxyelephantopin)、白花地膽草內酉旨(tomenphantopin)A 禾口 B、姜花素(coronarin) 八、8、(和0、熊果酸(ursolic acid)、海普酸(hyptatic acid)A、何帕二醇(zeorin)、異鳶 尾酸(iso-iridogermanal)、變葉美登木醇(maytenfoliol)、香茶菜寧(effusantin A)、香 茶菜素(excisanin)A禾口 B、長管貝殼杉素(longikaurin) B、黃花香茶菜素(sculponeatin) C、卡美巴寧(kamebaunin)、留卡美寧(leukamenin ) A和B、13，18-脫氫_6_ a -異戊烯醯基 氧基查巴因(13,18_dehydro_6_ a -senecioyloxychaparrin)、美HI3紅豆杉(taxamairin) A 和B、萊吉尼醇(regenilol)、雷公藤甲素(triptolide)、此外加拿大麻甙(cymarin)、毒毛 旋花試元(apocymarin)、烏究鈴酸(aristolochic acid)、安諾普因(anopterin)、輕基安 諾普因(hydroxyanopterin)、白頭翁素(anemonin)、原白頭翁素(protoanemonin)、黃連素 (berberine)、氯化車禾丨J 布因(cheliburinchloride)、西西毒素(cictoxin)、青藤鹼 (sinococuline)、漠布萊司汀(bombrestatin)A 禾口 B、柏雙黃麗(cudraisoflavone)A、薑黃 素(curcumin)、二氧兩面針鹼(dihydronitidine)、氯化兩面針鹼(nitidine chloride)、 12-0-羥基孕甾二烯-3，20-二酮、銀杏酚(bilobol)、白果酚(ginkgol)、白果酸 (ginkgolicacid)、土木香靈(helenalin)、大尾搖鹼(indicine)、大尾搖鹼 _N_ 氧化物 (indicine-N-oxide)、毛果天芥菜鹼(lasiocarpine)、樺褐孑L菌醇(inotodiol)、葡萄糖試 la(glycoside la)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、爵床素(justicidin)A 禾口 B、拉萊亭 (larreatin)、金屬特因(malloterin)、金屬託氯曼酚(mallotochromanol)、異 丁醯基 (isobutyrylmallotochromanol)、馬奎羅試(maquiroside)A、地錢素(marchantin)A、美登 素(maytansine)、禾丨J 禾鬥瑞辛(lycoridicin)、石蒜西定(margetine)、7jC 鬼蕉鹼 (pancratistatin)、鵝掌楸鹼(liriodenine)、氧黃心樹寧鹼(oxoushinsunine)、馬兜鈴內 醯胺-All (aristolactam-AII)、雙小白菊內酯(bisparthenolidine)、北五加皮甙 (periplocosideM、加拉基諾苷(ghalakinoside)、熊果酸(ursolic acid)、脫氧鱗精素 (deoxypsorospermin)、心理黴素(psychorubin)、蓖麻毒素(ricin)A、血根喊 (sanguinarine)、漫無無小麥酸(manwu wheat acid)、 甲基葉含珍珠梅試(methylsorbifolin)、芸香色烯(sphatheliachromen)、百金菊葉綠素(stizophyllin)、曼 索寧(mansonine)、鵲腎樹甙(strebloside)、阿卡吉因(akagerine)、二氫烏撒巴辛 (dihydrousambarensine)、輕基烏撒巴林(hydroxyusambarine)、石鼠素戊胺 (strychnopentamine)、石鼠素葉綠素(strychnophy 11 ine)、烏撒巴林(usambarine)、烏撒 巴辛(usambarensine)、黃連素(berberine)、鵝掌楸鹼(liriodenine)、氧黃心樹寧鹼 (oxoushinsunine)、西J卷香素(daphnoretin)、落葉豐公月旨素(lariciresinol)、甲氧基落葉 豐公月旨素(methoxylariciresinol)、丁香月旨素(syringaresinol)、傘形花內酉旨 (umbelliferon)、阿夫羅摩辛(afromoson)、乙醯基維明酮(acetylvismione)B、去乙醯基 維明酮(desacetylvismioneM、維明酮(vismioneM和B以及諸如半胱氨酸等含硫胺基酸， 以及以上所提及的活性劑的鹽、水合物、溶劑化物、對映異構體、外消旋體、對映異構混合 物、非對映異構混合物、代謝物、前藥和混合物。可使用基本上任何活性劑以及活性劑的組合，然而其中優選太平洋紫杉醇和太平 洋紫杉醇衍生物、紫杉烷、多烯紫杉醇(doc6taxel)以及雷帕黴(pimecrolimus)、依維莫司 (everolimus)、左他莫司(zotarolimus)、他克莫司(tacrolimus)、法舒地爾和埃坡黴素， 且尤其優選太平洋紫杉醇和雷帕黴素。已知太平洋紫杉醇的商標名稱是紫杉醇(Taxol ),且化學名稱為 [2aR-[2a，4，4a，6，9(R*，S*)，11，12，12a，12b]]-(苯甲醯氨基)_ 羥基苯甲醯丙酸 (hydroxybenzolpropionic acid) -6，12b_雙-(乙醯氧基)_12_ (苯甲醯氧基)_2a，3,4,4a, 5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-4，11-二羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亞 甲基-1H-環癸[3,4]苯並[1,2-b]乙氧-9-基-酯。雷帕黴素也稱為雷帕鳴(Rapamim)，或國際非專利名稱(INN)西羅莫司，以及 IUPAC 名稱[3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*， 19S*，26aR*]]-5，，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a_ 十六-氫 _5，19-二 羥基-3-[2-(4-羥基-3-甲氧基環已基)-1_甲基乙烯基]-14，16- 二甲氧基-4，10，12， 18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15，19-環氧-3H-吡啶並[2，l_c] [1，4]_氧氮雜環-二十三 ji-l，7，20，21(4H，23H)-四酮一水化物。前藥是指藥理學活性化合物的初期階段，其在生理條件下變成活性化合物。活性劑或活性劑的組合優選在短期植入物的有限暴露時間期間藉助於轉運劑或 伴隨其自身的轉運介體以足夠濃度到達其靶位點。如已提及，現有技術的實施例的主要問題在於在膨脹時間最長1分鐘且可能在某 個暫停後數次重複膨脹且優選最長45秒且尤其優選最長30秒的情況下，將足夠的物質量 轉移到狹窄或再狹窄或血栓形成的脈管部分上，以致在無支架放置的膨脹中也阻礙脈管部 分的再狹窄或再閉塞。因為隨著暴露時間(即膨脹時間)增長，心臟病發作的風險也增加， 所以僅留出一段較短的時間將物質轉移到脈管壁上或轉移到脈管壁中。此外，在無支架的 「生物支架放置」中，重複展開和再壓縮導管球囊以臨時確保至少微量血流也很關鍵，這是 因為在導管球囊的首次展開期間大部分活性劑已被釋放且其它膨脹無法再促進將大量物 質轉移到脈管壁上。因此，需要在相對較短時間內以受控方式將相對較高的量的物質轉移到脈管壁上 和/或轉移到脈管壁中的特殊塗層。
轉運介體為增加物質轉移，優選使用所謂的轉運介體或轉運加速劑，然而，這些轉運介體或 加速劑可為活性劑本身。特別關注根據本發明的實施例，其含有低分子化合物作為加速或促進將活性劑吸 收到脈管壁中的轉運介體，以致本發明活性劑或活性劑的組合可在短暴露時間期間以受控 方式和預定劑量通過細胞膜轉運到細胞溶質中。本文中，轉運加速劑也可充當載體。可能有以下數種選項在活性劑與載體之間已 存在鍵聯且所述鍵聯在進入細胞後裂解，或在穿過膜時在膜外部形成鍵聯且所述鍵聯此後 會再次裂解，或載體與活性劑形成一個實體，這個實體在細胞溶質中也繼續存在，但不會負 面影響活性劑的效力。這些性質如下顯示物質直接與細胞膜的脂質雙層、與細胞膜上的受體相互作用 或經由充當載體或通道(離子泵)的膜轉運蛋白進入細胞溶質，在所述膜轉運蛋白中其改 變膜電位且因此改變細胞膜滲透性。因此，促進或加速將活性劑吸收到細胞中。基本上，物質通過膜擴散到細胞中的能力直接與物質大小相對應。較小分子比較 大分子容易穿過。具有較少數目的氫橋鍵的分子相應地也比急於形成氫橋的分子更快擴 散。分子的極性也很重要。考慮到這些事實，可使用許多合成、半合成和天然物質以使得最 佳出現活性劑進入的方式改變細胞膜的滲透性。例如，所述適用的化合物為血管擴張劑，包含如激肽的內源性物質，所述激肽例如 緩激肽、胰激肽、組胺和從L-精氨酸釋放血管擴張活性NO的NO合酶。草本起源的物質如 可證實的血管擴張銀杏(Gingko biloba)提取物、DMS0、氧雜蒽酮、類黃酮、類萜、草本和動 物著色劑、食用染料。N0供體例如為季戊四醇四硝酸酯(pentaerythrityl tetranitrate, PETN)，造影劑和造影劑類似物同樣屬於這一類別。因此，存在兩種支持將一種或一種以上活性劑轉運到細胞中的可能性，所述可能 性也可聯合1.轉運加速劑或介體使得物質即時轉移到細胞中受醫學裝置的暴露時間限制。2.在去除醫學裝置後，轉運加速劑或介體與活性劑和可能的粘附支撐載體(或儲 槽)組合粘附於細胞壁上。因此，活性劑擴散到細胞中有所延遲且劑量受控。轉運介體、活性劑或活性劑的組合以及可能的基質可以粘附方式和/或共價方式 塗覆在醫學裝置上，其部分或完全涵蓋1.轉運介體和活性劑以粘附方式和/或以共價方式粘附在醫學裝置上或粘附在 以粘附方式或共價方式塗覆的基質上。2.轉運介體和活性劑共價連接且以粘附方式粘附在醫學裝置上或粘附在以粘附 方式或共價方式塗覆在醫學裝置上的基質上。3.轉運介體和活性劑共價連接且以共價方式粘附在醫學裝置上或粘附在以粘附 方式或共價方式塗覆在醫學裝置上的基質上。在許多情況下，所提及物質的效應不限於轉運性質，而且其另外顯示積極的有益 效應。舉例來說，細胞自身產生的N0不僅具有血管擴張性，而且具有抗增殖性質。因此，所 有N0供體都同時是抗增殖劑和血管擴張劑。本文中，消炎物質以及抗血栓形成物質可與其它抗增殖物質、細胞毒性物質和細
13胞抑制物質組合用於增強或補充輔助效用。與一氧化氮類似的是一氧化碳。在本發明的一個實施例中，CO或NO或CO和NO的 混合物從導管球囊內部通過多個微米或納米孔釋放，並在膨脹期間支持導管球囊上的塗層 與球囊表面分開以及支持將位於球囊表面的塗層中的活性劑吸收到脈管壁中作為血管擴 張劑。球囊表面上優選存在含有一種或一種以上抵制或阻礙脈管再閉塞或再狹窄的活性劑 的聚合物塗層。下文進一步描述所述塗層的合適聚合物。根據本發明的另一個實施例使用導管球囊上以及(如果可用)視情況在未捲曲支 架上的塗層，其含有CO或N0或呈絡合或化學結合形式的C0和N0。在所有實施例中，N0以 及C0和N0的組合與兩種物質如何存在的性質無關。C0優選以絡合形式提供，例如與血紅蛋白、血紅蛋白衍生物、血紅蛋白類似物的 絡合物或與金屬或呈羰基金屬化物(carbonyl metallate)形式的金屬離子的絡合物。 舉例來說，N0可以以下形式提供與血紅蛋白、血紅蛋白衍生物、血紅蛋白類似物的絡合 物，以亞硝胺形式化學鍵結或以官能團-N2O2_形式化學鍵結，與金屬和金屬離子(例如 [Fe (H20) 5N0]2+)的絡合物，或呈其它氮氧化物形式。血紅蛋白衍生物是由血紅蛋白通過化學修飾而產生的分子。血紅蛋白類似物是在 氧絡合(即充當氧傳送系統)或一氧化碳方面顯示血紅蛋白特徵以及顯示天然血紅蛋白的 生理學相容性的物質。這些標記為血紅蛋白類似物的物質例如為如可從某些蚯蚓中分離並 充當氧傳送系統的分子紅細胞的細胞以及如全氟化碳乳液的合成氧載體。尤其優選的實施例包括使用血紅蛋白膠體，所述血紅蛋白膠體可例如通過從豬 中分離血紅蛋白且使其與如乙二醛、羥基乙醛、戊二醛等二醛交聯而獲得。所述血紅蛋白 衍生物的實例和其合成描述於W0 02/00229A和W002/00230A中。本文中，尤其提及W0 02/00230A的實施例1和2以及第14-16頁和本說明書的實施例1_13以及第7_16頁。然 後，可使所述血紅蛋白衍生物富含C0和/或N0，並將其放置到導管球囊或另外支架的表面 上。可對生物穩定或生物可降解的聚合物進行塗覆，或與生物穩定或生物可降解的聚合物 一起進行塗覆。 此外，氣體CO、NO、N20、N202或N203也可溶解於油中，或吸收在脂質體調配物中，或 以分散液或乳液形式給藥。下文進一步詳細描述適於充當塗布物質且適用於吸收N0和/ 或C0的所述油的實例。可進一步將這些含有呈絡合形式、化學鍵結形式和/或包埋形式的C0和/或N0 的物質整合到位於導管球囊或支架(如果可用)的表面上或塗布導管球囊或支架或填充 微觀結構或摺疊的生物穩定或生物可降解的聚合物基質中，或將其塗覆在所述聚合物基質 上。如已解釋，術語「塗布導管球囊的表面」還應包括填充球囊表面上或球囊材料中的可能 的摺疊、微米或納米結構、微米或納米針或其它缺口或空腔。根據本發明的其它實施例使用合成C0或N0的酶或這些酶的活化劑、核苷酸序列 (例如編碼這些酶且在併入細胞中時增強這些酶的表達的DNA和RNA)和/或分解C0或N0 的酶的抑制劑。另一個優選實施例是具有或不具有支架的導管球囊，其中合成N0的酶位於所述 導管球囊的表面上。所述酶可視情況包埋在生物穩定或生物可降解的合成、半合成或生物 聚合物的聚合物基質中，和/或塗覆在所述聚合物基質上，和/或塗有所述聚合層。
所述合成NO的酶優選是NO合酶。例如內皮NO合酶(NOS III)的NO合酶(N0S) 能夠(例如)從胺基酸L-精氨酸中產生一氧化氮。因此，在另一個優選實施例中，將NO合酶與合適的胺基酸、尤其精氨酸一起提供 在植入物上。另外，優選與植入物一起提供合成N0的酶的相應活化劑。例如，活化劑可為士他 汀(statin)或穀氨酸。尤其優選的實施例在植入物上含有至少一種合成N0的酶，尤其N0 合酶。這至少一種合成N0的酶有利地包埋在聚合物基質中且尤其固定在聚合物基質上且 尤其共價地固定在其上，從而增強酶穩定性且使酶更難以降解。同時，還提供一種底物，例 如L-精氨酸，其可位於聚合物基質下方、聚合物基質中以及聚合物基質上。此外，有利地另 外提供一種酶的活化劑(例如士他汀或穀氨酸)，以致用於一氧化氮產生的完整機構位於 植入物表面上。例如，士他汀可為阿託伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、羅素他汀、普伐他汀、氟 伐他汀和西立伐他汀。抑制N0降解或失活的物質可從臨時短期植入物的表面上單獨或伴隨釋放。這些 物質尤其是促進過氧化物陰離子(02_)降解或失活或抑制過氧化物陰離子形成的物質，例 如酶過氧化物歧化酶和穀胱甘肽過氧化物酶以及NADPH氧化酶的抑制劑和過氧化物歧化 酶或穀胱甘肽過氧化物酶的活化劑。優選地，使用過氧化物歧化酶(S0D)、穀胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、過氧化氫 酶、過氧化物歧化酶活化劑、穀胱甘肽過氧化物酶活化劑和/或NADPH氧化酶抑制劑以及 N0、含N0化合物或合成N0的酶。尤其優選具有包括N0合酶、精氨酸、士他汀、穀氨酸和過 氧化物歧化酶活化劑或穀胱甘肽過氧化物酶活化劑的塗層的植入物。本發明的另一個優選實施例包括臨時短期植入物，即具有或不具有捲曲支架的導 管球囊，其可經由遺傳方法影響細胞、尤其內皮細胞和平滑肌細胞(SMC)的N0或C0動態平 衡。因此，將編碼合成N0的酶或合成C0的酶的核苷酸序列或基因轉運到塗布脈管內壁的細 胞、優選內皮細胞和平滑肌細胞中，所述合成N0的酶例如N0合酶，如NOS III ；所述合成C0 的酶例如血紅素加氧酶、CO合酶(UPG III S 尿卟啉原III合酶)、例如1H-3-羥基-4-氧 代喹那啶_2，4-雙加氧酶(QD0和MeQDO)的2，4-雙加氧酶或酸還原型氧化酶。所述基因轉移提供以下優點在發生或擔心發生脈管缺陷處原位局部產生C0和/ 或N0。可將呈DNA或RNA、優選DNA形式的基因物質經由病毒(例如腺病毒或杆狀病毒) 或以脂質體絡合物形式轉運到細胞中。舉例來說，可將編碼NOS III或血紅素加氧酶(H0) 的基因包埋在PAH 9載體中，並以能夠與親脂性細胞膜融合的脂囊泡形式提供所述基因， 且因此將其轉運到細胞中。在細胞內部，核內體將脂質體複合物(lipoplexe)轉運到核中。 誘導性DNA並未被整合到細胞的染色體DNA中，而是在核中作為獨立的所謂的游離質粒DNA 保留活性。以啟動子形式排列的質粒DNA的區段起始酶、例如NOS III或血紅素加氧酶的 合成，這然後將產生N0或C0。所述基因物質是提供在臨時短期植入物的表面上且在導管球囊膨脹時接觸吸收 所述基因物質且起始酶產生的相應細胞。因此，所產生的酶的相應底物也位於導管球囊或 支架的表面上的情況是更有利的。例如，底物可為膽綠素或L-精氨酸。此外，在導管球囊 或支架的表面上也可存在抑制N0或C0降解的其它物質。這些物質是前述過氧化物歧化酶 活化劑、穀胱甘肽過氧化物酶活化劑、NADPH氧化酶抑制劑或過氧化物歧化酶和/或穀胱甘肽過氧化物酶本身。此外，優選CO的形成或活化，或形成和/或釋放也可由根據本發明的臨時短期植 入物控制。如已解釋，導管球囊可在其核心中含有單體CO以及NO或在其表面上含有呈絡 合形式或化學鍵結形式的C0，其不具有或具有塗層，尤其生物可降解或生物穩定的聚合物塗層。CO可以氣體、液體或固體形式提供。優選液體或固體。尤其以能夠連續釋放CO的 形式使用C0。所述用於連續CO釋放的形式尤其包括一種或一種以上聚合物基質、脂質體調 配物、C0前體、微米調配物、納米調配物、碳塗層或C0絡合物。聚合物基質被視為將C0包埋或存儲在例如肝素、殼聚糖或其衍生物的生物聚合 物中，所述聚合物呈合成或半合成聚合物形式，例如聚碸、聚丙烯酸酯等。脂質體調配物意指膠束構建系統，其中將C0存儲在膠束中且以這種形式塗覆到 醫學植入物上。C0前體指示能夠釋放或產生C0的化合物。C0前體是崩解成C0或在崩解期間釋 放C0的化合物或作為在底物轉化期間產生C0的酶的這些底物的化合物。尤其優選的C0 來源是C0絡合物，例如由釕和鐵製得的能夠釋放C0的絡合物。具有C0的微米和納米調配物是指含有C0的微米粒子和納米粒子。根據本發明，醫學短期植入物(具有或不具有支架的導管球囊)塗有至少一種前 述含C0的調配物。在根據本發明的所述塗布方法中，提供具有或不具有支架的導管球囊且其表面至 少部分地塗有C0和/或一種前述含C0的調配物。對於所述塗布，C0可以固體形式使用， 其中可採用相應冷卻法使氣體固化。然而，也有可能使用呈液體或氣體形式的C0。舉例來 說，本文中將呈液體或氣體形式的C0併入微米或納米膠囊中或包埋在脂質體調配物中。這 些微米或納米膠囊可在溶解後釋放C0。脂質體調配物逐漸降解，同時釋放CO。此外，優選 其中併入C0的粉狀物形式。此外，優選根據本發明的臨時短期植入物同時釋放N0和⑶，或增強N0和C0的釋 放或產生。此外，優選除N0和/或C0以外或代替NO和CO化合物，特別從具有或不具有支 架的導管球囊中釋放活化或刺激鳥苷酸環化酶(sGC)的神經遞質。Fe離子、Zn離子和Ca 離子對鳥苷酸環化酶活性來說很重要且同樣應通過臨時短期植入物來提供。因此，如果醫 學臨時短期植入物釋放至少一種鳥苷酸環化酶活化劑，例如鐵離子、鋅離子、鈣離子、C0和 /或N0，那麼其是優選實施例。作為實例，應提及在表面上包含血紅素加氧酶(H0)或另一種C0構建酶的導管球 囊。H02表示血紅素加氧酶的非誘導性形式且H01表示血紅素加氧酶的誘導性形式。此外，優選連同例如血紅素等合適底物一起提供血紅素加氧酶(尤其H01)。血紅 素加氧酶的活化劑也可代替底物或連同底物一起存在於塗層中、塗層下方和/或塗層上。 優選底物是血紅素、膽綠素或膽紅素，且可提及例如佛波醇酯或雷帕黴素作為活化劑。尤其 優選所述具有N0和/或C0以及太平洋紫杉醇或雷帕黴素的實施例。所有前述物質都優選包含在生物可降解或生物穩定的合成、半合成或生物聚合物 的聚合物基質中，塗有所述基質和/或塗覆在所述基質上。下文進一步提及所述基質的合 適聚合物。
根據本發明的臨時短期植入物在導管球囊中或優選在導管球囊和可能存在的支 架的表面上包含聚合物基質(具有或不具有)和至少一種藥理學活性劑，尤其消炎劑、細 胞抑制劑、細胞毒性劑、抗增殖劑、抗微管劑、抗血管生成劑、抗再狹窄劑、抗真菌劑、抗贅生 劑、抗遷移劑、非血栓形成劑、抗血栓形成劑、以下物質中的至少一個a) CO、NO、CO 與 NO 的混合物；b) NO合酶，即合成NO的酶；c)L_ 精氨酸；d) 士他汀；e)穀氨酸；f)N0合酶的活化劑，即合成N0的酶的活化劑；g)過氧化物歧化酶和/或過氧化物歧化酶的活化劑；h)穀胱甘肽過氧化物酶和/或穀胱甘肽過氧化物酶的活化劑；i) NADPH氧化酶的抑制劑；j)編碼N0合酶的DNA或RNA ；k)血紅素加氧酶，即合成C0的酶；1)編碼血紅素加氧酶的DNA或RNA ；m)雷帕黴素；n)太平洋紫杉醇；o)血紅素；P)膽綠素;q)佛波醇酯(phorbol ester)。優選以下組合a+g> a+h> a+I> a+d> a+e> a+f > a+m> a+q> a+n,b+d、b+e、b+d+e、b+f、b+f+g、b+f+h、b+f+i、b+c+d、b+c+e,d+j、e+j，k+m、k+n、k+q、k+b、1+m、1+n、1+q、k+o、l+o。根據本發明的醫學臨時短期植入物、尤其支架是用於預防或降低再狹窄，尤其支 架內再狹窄。臨時短期植入物尤其適於治療和預防由壁剪應力降低或伴隨拉伸誘發的白細胞 粘附和遷出增加所引起的脈管疾病。所述過程通常發生在脈管分叉處。根據本發明的脈管 植入物可引起壁剪應力增加和平滑肌細胞(SMC)或脈管內皮的強化或活化，從而將血流中 所存在的血小板粘附和白細胞滲出減少或降低到生理量度。這預防發炎過程，並避免例如 慢性發炎性腸病(如最值得注意的是克羅恩氏病(Crohn' s disease))以及動脈粥樣硬 化、狹窄或再狹窄。如先前所提及，這些物質大部分是直接或間接促進跨膜轉運的低分子化合物。舉 例來說，長期以來已知二甲亞碸(DMS0)為局部藥物的載體物質。其在軟膏、酊劑、凝膠劑等 中的作用在於其作為促進活性劑在皮膚或通常細胞膜中的吸收的轉運介體的性質。此外， DMS0在低濃度時展示止痛和消炎作用，這是一種額外的積極效應。內皮細胞通過N0合酶的活化從L-精氨酸中產生一氧化氮(N0)，作為對脈管壁具有血管擴張效應的內源性釋放的信號轉導分子。因此，快速且特定釋放NO或增加NO的生 物可用性的化合物同樣可用作轉運介體。因為NO不僅具有血管擴張性，而且展示抗增殖 和抗氧化作用，所以其尤其在再狹窄中具有額外抑制效應。此處，可提及含有甚至四個硝 基的季戊四醇四硝酸酯(PETN)、硝普鹽、硝化甘油、胼苯噠嗪、硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate, ISDN)、4_[5-氨基-3- (4-吡啶基)-1-吡唑基]-1-甲基哌啶、苯並二氧化呋咱、 苯並三氧化呋咱、S-亞硝基-N-乙醯基-青黴胺(SNAP)、阿司匹林-NO供體酯、3-嗎啉基 斯得酮亞胺(SIN-1)、8_ 溴-cGMP (8-BrcGMP)、8- (4-氯苯基硫基)-cGMP (pCPT-cGMP)、a， 3 -亞甲基ATP、S-亞硝基穀胱甘肽(GSN0)、單乙醇胺-煙酸酯、苯氧基烷基胺、其衍生物、 代謝物和類似物。例如，其它合適化合物為(Z)-l-(N，N- 二乙基氨基)二氮烯-1-鐵-1,2- 二醇鈉(DEA-N0)
權利要求
一種檸檬酸酯與消炎活性劑、細胞抑制活性劑、細胞毒性活性劑、抗增殖活性劑、抗微管活性劑、抗血管生成活性劑、抗再狹窄活性劑、抗真菌活性劑、抗贅生活性劑、抗遷移活性劑、非血栓形成活性劑或抗血栓形成活性劑的用途，用於塗布導管球囊。
2.根據權利要求1所述的用途，其特徵在於所述檸檬酸酯是檸檬酸乙醯基三丁酯或檸 檬酸乙醯基三乙酯或具有以下通式
3.根據權利要求1所述的用途，其特徵在於所述檸檬酸酯是屬於由檸檬酸三乙酯、檸 檬酸乙醯基三乙酯、檸檬酸三丁酯以及檸檬酸乙醯基三丁酯組成的族群的一員。
4.根據權利要求1所述的用途，其特徵在於所述消炎活性劑、細胞抑制活性劑、細胞毒 性活性劑、抗增殖活性劑、抗微管活性劑、抗血管生成活性劑、抗再狹窄活性劑、抗真菌活性 劑、抗贅生活性劑、抗遷移活性劑、非血栓形成活性劑或抗血栓形成活性劑的至少一個是太 平洋紫杉醇。
5.一種經塗布的導管球囊，其特徵在於塗布有消炎活性劑、細胞抑制活性劑、細胞毒 性活性劑、抗增殖活性劑、抗微管活性劑、抗血管生成活性劑、抗再狹窄活性劑、抗真菌活性 劑、抗贅生活性劑、抗遷移活性劑、非血栓形成活性劑或抗血栓形成活性劑的至少一個與檸檬酸酯。
6.根據權利要求5所述的導管球囊，其特徵在於所述檸檬酸酯是檸檬酸乙醯基三丁酯 或檸檬酸乙醯基三乙酯或具有以下通式
7.根據權利要求5所述的導管球囊，其特徵在於所述檸檬酸酯是屬於由檸檬酸三乙 酯、檸檬酸乙醯基三乙酯、檸檬酸三丁酯以及檸檬酸乙醯基三丁酯組成的族群的一員。
8.根據權利要求5所述的導管球囊，其特徵在於所述消炎活性劑、細胞抑制活性劑、細 胞毒性活性劑、抗增殖活性劑、抗微管活性劑、抗血管生成活性劑、抗再狹窄活性劑、抗真菌 活性劑、抗贅生活性劑、抗遷移活性劑、非血栓形成活性劑或抗血栓形成活性劑的至少一個是太平洋紫杉醇。
全文摘要
一種經塗布的導管球囊，其特徵在於塗布有消炎活性劑、細胞抑制活性劑、細胞毒性活性劑、抗增殖活性劑、抗微管活性劑、抗血管生成活性劑、抗再狹窄活性劑、抗真菌活性劑、抗贅生活性劑、抗遷移活性劑、非血栓形成活性劑或抗血栓形成活性劑的至少一個與檸檬酸酯。
文檔編號A61L29/16GK101972492SQ20101053205
公開日2011年2月16日 申請日期2008年1月21日 優先權日2007年1月21日
發明者沃克爾·浮士德, 海茂特·薛柏, 羅蘭·河瑞斯, 艾利克·霍夫曼, 邁可·霍夫曼, 阿明·馮·霍絲特 申請人:漢莫堤克股份有限公司