可注射的含多西環素和氟苯尼考的混懸液組合及製備工藝的製作方法

2023-12-08 02:05:16

專利名稱：：可注射的含多西環素和氟苯尼考的混懸液組合及製備工藝的製作方法可注射的含多西環素和氟苯尼考的混懸液組合及製備工藝技術領螺本發明涉及一種可注射的含有多西環素和氟苯尼考的混懸液組合及其製備工藝，用於預防和治療畜禽細菌性疾病，屬於藥物
技術領域：
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背景技術：
：畜禽細菌性疾病是目前規模化養殖場以及養殖戶養殖過程中的常見多發病，成為危害畜禽養殖業的主要因素。由於細菌性疫苗應用的局限性，使得藥物治療成為目前控制細菌性疾病的重要措施。治療過程中，由於藥物的濫用及不合理使用，使得細菌的耐藥性尤其是多重耐藥性日益嚴重，同時某些抗菌藥物在畜禽產品中大量殘留，嚴重影響了畜禽產品質量和人民的身體健康，造成了巨大的經濟損失及社會危害。因此，研製安全、高效、低殘的新獸藥不僅成為我國現代養殖業的迫切要求，也是全世界關注的熱點問題。氟苯尼考為新一代氯黴素類獸用合成抗菌劑，是美國先靈-葆雅公司研製的獸用廣譜抗菌藥，其化學名稱為D(+)蘇l-對甲碸基苯基-2_二氯乙醯氨基_3-氟丙醇，是甲碸黴素(Thiamphenicol)單氟衍生物。該藥自20世紀90年代陸續在日本、歐美及中國等上市以來，主要用於防治牛、豬及水產類動物的細菌性感染。對敏感菌的抗菌活性與氯黴素和甲碸黴素相似，研究表明，氯黴素的化學結構中芳香環上對位硝基是引起再生障礙性貧血的主要基團，氟苯尼考在化學結構上以CH3S02取代了N02，用藥後不產生再生障礙性貧血的不良反應。因此，在動物的疾病防治上，尤其是食品動物，氟苯尼考具有廣闊的應用前景。多西環素為獸藥臨床常用抗菌藥物，抗菌譜與其他四環素類相似，體內和體外抗菌活性均較土黴素、四環素強，具有抗菌譜廣、吸收迅速等特點，主要用於治療畜禽的支原體病、附紅細胞體、大腸桿菌病、沙門氏菌病、巴氏桿菌病、鏈球菌等和鸚鵡熱等。在臨床應用上已有一定的耐藥現象。'由於二者在抗菌機理方面有互補作用，配伍使用時有療效增強的作用，本藥物組合將二者結合,既保證對敏感菌有強大的抑殺作用，又節約了成本，同時二者的混懸劑組合更能延長藥物在體內的滯留時間，提高了藥物的生物利用度。如肉仔雞口服氟苯尼考(30mg/kg.b.w)後，生物利用度為55.3%血漿蛋白結合率為18.5%，肉仔雞注射混懸劑(30mg/kg.b.w)後，生物利用度為96.6%(Afifi，1997)。CN1861084A公開了一種複方氟苯尼考注射液的藥物組合，其中描述了13份(含量為l3%的)氟苯尼考和13份(含量為13%的)多西環素低含量組合物，使用劑量很大，而且製備過程中用到25-35份的二甲基甲醯胺(含量大於20%),該有機化合物對眼、皮膚和呼吸道有刺激作用，侵入機體後，主要由肝內代謝，排洩較快，主要靶器官為肝臟，腎臟也有一定損害，屬中等毒性。臨床表現為呼吸道吸入後一般經612小時左右後發生急性中毒；皮膚侵入，潛伏期可較長，也有在皮膚灼傷基本癒合後再出現中毒的報導。而且在製劑使用上存在很大風險，也會對動物機體有較大刺激。而本發明所涉及可注射的含有多西環素和氟苯尼考的混懸液組合的主藥添加量分別為氟苯尼考4-30%，多西環素4-30%，含量明顯多於以上公開的專利，而且在製劑領域上混懸劑能夠延長藥物在體內的滯留時間，提高了藥物的生物利用度。同時混懸劑在使用方便性上也優於注射劑產品。
發明內容為了解決以上問題，本發明提供了一種可注射的高濃度多西環素和氟苯尼考混懸液組合物，達到以下目的1、提供一種可注射的含有多西環素和氟苯尼考的高濃度混懸液組合，以減少使用時的注射劑量，減少動物疼痛和刺激作用。2、將藥物固體懸浮於純化水中，使得藥物更加穩定。3、使用純化水做稀釋劑，降低有機溶劑的使用劑量，減少有機溶劑等引起的過敏等不良反應以及其他安全事故。4、製備簡單，成本低。本發明的多西環素、氟苯尼考混懸液製劑由以下的成分配比製成氟苯尼考4.0。/。30.0°/。(W/V)多西環素4.0%30.0%(W/V)抗氧化劑0.05%0.40%(W/V)絡合劑0.01%0.04%(W/V)助懸劑0.01%15%(W/V)絮凝劑1.0%10.0%(W/V)防腐劑0.01%0.5%(W/V)注射用水添加至100%(V/V)以上成分的百分比是基於混懸劑的總體積計。上述的抗氧化劑包括但不限於以上所述的抗氧化劑為偏重亞硫酸鈉、甲醛合次硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、無水亞硫酸鈉的其中一種或兩種以上的組合。上述的助懸劑包括但不限於海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維、吐溫-80、卵磷脂等的一種或兩種以上組合。上述的絮凝劑包括但不限於枸櫞酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽的其中一種或兩種以上的組合。上述的防腐劑選自苯甲酸、山梨酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等。上述的絡合劑選自乙二胺四乙酸二鈉，用量為0.01%0.04%，最佳用量為0.010.03%;本發明的製作工藝包括如下步驟(1)先將絡合劑、絮凝劑和抗氧化劑依次溶入少量注射用水中，用0.45Mm微孔濾膜進行過濾得溶液A。(2)取適量注射用水，加入防腐劑，必要時加熱使其溶解後再放置至室溫，再加入助懸劑，攪拌均勻後，用0.45叫的微孔濾膜進行過濾得溶液B。(3)將溶液B倒入溶液A中，攪拌混勻後，加入氟苯尼考和多西環素，用注射用水定容至100。/。(V/V)，得混合物C。(4)將混合物C通過高壓均質機在30-100Mpa壓力下進行均質化。(5)通過24次循環均質後，灌裝，經高壓滅菌得到多西環素、氟苯尼考混懸液。具體實施方式實施例1:組分多西環素20g氟苯尼考20g無水亞硫酸鈉0.2g乙二胺四乙酸二鈉0.04g聚乙烯吡咯烷酮k300.40g羧甲基纖維素鈉0.3g吐溫-80:0.3g枸櫞酸鈉5.0g尼泊金甲酯0.03g注射用水加至100ml製備工藝為(1)先將乙二胺四乙酸二鈉、枸櫞酸鈉和無水亞硫酸鈉依次溶入20ml注射用水中，用0.45tun微孔濾膜進行過濾得溶液A。(2)取10ml注射用水，加入尼泊金甲酯，加熱使其溶解後並冷卻至放置至室溫，再加入50ml注射用水，溶入羧甲基纖維素鈉後加入聚乙烯吡咯垸酮k30和吐溫-80，攪拌均勻後，用0.45pm的微孔濾膜進行過濾得溶液B。(3)將溶液B倒入溶液A中，攪拌混勻後，加入氟苯尼考和多西環素，用注射用水定容至100。/。(V/V)，得混合物C。(4)將混合物C通過高壓均質機在30100Mpa壓力下進行均質化。(5)通過24次循環均質後，經121攝氏度高壓滅菌得到多西環素、氟苯尼考混懸液。實施例2:組分多西環素30g氟苯尼考30g無水亞硫酸鈉0.2g甲醛合次硫酸鈉0.2g乙二胺四乙酸二鈉0,04g聚乙烯吡咯烷酮k300.40g羧甲基纖維素鈉0.4g卵磷脂0.5g枸櫞酸鈉4.2g磷酸二氫鉀2.4g尼泊金甲酯0.02g尼泊金乙酯0.02g注射用水力口至100ml製備工藝為(1)先將乙二胺四乙酸二鈉、枸櫞酸鈉、磷酸二氫鉀、甲醛合次硫酸鈉和無水亞硫酸鈉依次溶入20ml注射用水中，用0.45jim微孔濾膜進行過濾得溶液A。(2)取10ml注射用水，加入尼泊金甲酯、尼泊金乙酯，加熱使其溶解後並冷卻至放置至室溫，再加入50ml注射用水，溶入羧甲基纖維素鈉後加入聚乙烯吡咯垸酮k30和卵磷脂，攪拌均勻後，用0.45nm的微孔濾膜進行過濾得溶液B。(3)將溶液B倒入溶液A中，攪拌混勻後，加入氟苯尼考和多西環素，用注射用水定容至100%(V/V)，得混合物C。(4)將混合物C通過高壓均質機在30100Mpa壓力下進行均質化。(5)通過24次循環均質後，經121攝氏度高壓滅菌得到多西環素、氟苯尼考混懸液。實施例3:組分多西環素10g氟苯尼考10g甲醛合次硫酸鈉0.2g乙二胺四乙酸二鈉0.04g聚乙烯吡咯垸酮k300.35g羧甲基纖維素鈉0.25g吐溫80:0.3g枸櫞酸鈉4.2g磷酸二氫鉀2.0g尼泊金甲酯0.02g尼泊金乙酯0.02g注射用水力卩至100ml製備工藝為(1)先將乙二胺四乙酸二鈉、枸櫞酸鈉、磷酸二氫鉀和甲酸合次硫酸鈉依次溶入20ml注射用水中，用0.45^m微孔濾膜進行過濾得溶液A。(2)取10ml注射用水，加入尼泊金甲酯、尼泊金乙酯，加熱使其溶解後並冷卻至放置至室溫，再加入50ml注射用水，溶入羧甲基纖維素鈉後加入聚乙烯吡咯烷酮k30和吐溫-80，攪拌均勻後，用0.45pm的微孔濾膜進行過濾得溶液B。(3)將溶液B倒入溶液A中，攪拌混勻後，加入氟苯尼考和多西環素，用注射用水定容至100%(V/V),得混合物C。(4)將混合物C通過高壓均質機在30100Mpa壓力下進行均質化。(5)通過24次循環均質後，經121攝氏度高壓滅菌得到多西環素、氟苯尼考混懸液。實施例4臨床試驗1.材料和方法1.1試驗材料1.1.1試驗藥物試驗藥品實施例1(含有多西環素20%;氟苯尼考20%),連用3日；對照藥物氟苯尼考注射液，選自獸藥市場，使用劑量為每公斤體重0.lml肌肉注射給藥，連用3日。1.1.2試驗動物天津市靜海縣某養豬場，20頭已經確診為患腸道細菌性混合感染的豬，發病日齡80天。1.2試驗方法將自然發病的20頭豬只，分成I、II、III、IV、V五組，每組4頭豬，I為感染不治療組；n組為感染實施例l低劑量組(每公斤體重0.025ml肌肉注射)、III組為感染實施例l中劑量組(每公斤體重0.05ml肌肉注射)、IV組為感染實施例1高劑量組(每公斤體重0.lml肌肉注射)、V組為感染對照藥物組。肌肉注射給藥，給藥劑量分別按照試驗藥物的用法用量注射給藥治療，連續給藥3天。2試驗結果20頭髮病豬分別用藥後，逐日觀察臨床療效,其結果記錄如下(詳見表中的實驗療效結果)。第III和第IV組:第1天下午，有發病症狀;第2天，4頭症狀消失，全部恢復食慾；第3天，所有病豬症狀消失；第5天，全部恢復健康；第6天,無復發。各組豬的死亡率、治癒率、有效率、平均增重量見表。實施例1臨床驗證試驗療效結果tableseeoriginaldocumentpage82.1治癒率與有效率實施例高、中劑量組的治癒率較高，均為100%,有效率也較高，均為100%。2.2增重量以實施例1高劑量組最高，其次為實施例1中劑量組。根據給藥前及試驗結束時的豬體重，計算每隻豬的增重量，然後算出每組試驗豬的平均增重量。統計學分析，用藥組增重與感染對照組比較差異極顯著(p<0.01)。3結論3.1實施例用於治療豬混合感染具有良好的治療效果，其中劑量組治癒率、有效率顯著優於對照組。其中增重效果要以高劑量組效果最好，但是考慮到經濟因素推薦臨床應用中劑量組即可。3.2經對健康豬的安全性試驗(推薦劑量3倍注射用7天)表明，使用期間未見臨床異常表現，對健康豬無明顯影響，說明本製劑是安全的。權利要求1.一種可注射的含多西環素和氟苯尼考的混懸液組合，其特徵是組成物本質上含有多西環素、氟苯尼考為主藥配以藥用輔料製作而成的可注射的高濃度混懸液組合，所述的藥用輔料包括抗氧化劑、絡合劑、助懸劑、絮凝劑、防腐劑。2.如權利要求1所述的一種可注射的含多西環素和氟苯尼考的混懸液組合，其組成成分及重量百分比分別為氟苯尼考4.0%30.0%(W/V)、多西環素4.0%30.0%(W/V)、抗氧化劑:0.05%0.40%(W/V)、絡合劑0.01%0.04%(W/V)、助懸劑0.01%15%(W/V)、絮凝劑1.0%10.0%(W/V)、防腐劑0.01%0.5%(W/V)、注射用水添加至100%(V/V)。3.—種可注射的含多西環素和氟苯尼考的混懸液的製作工藝，它包括如下步驟(1)先將絡合劑、絮凝劑和防腐劑依次溶入少量注射用水中，用0.45pm微孔濾膜進行過濾得溶液A。(2)取適量注射用水，加入抗氧化劑，必要時加熱使其溶解後再放置至室溫，再加入助懸劑，攪拌均勻後，用0.45pm的微孔濾膜進行過濾得溶液B。(3)將溶液B倒入溶液A中，攪拌混勻後，加入氟苯尼考和多西環素，用注射用水定容至100%(V/V)，得混合物C。(4)將混合物C通過高壓均質機在30-100Mpa壓力下進行均質化。(5)通過24次循環均質後，經高壓滅菌得到多西環素、氟苯尼考混懸液。4.如權利要求1-3所述的一種可注射的含多西環素和氟苯尼考的混懸液組合，所述的抗氧化劑包括但不限於偏重亞硫酸鈉、甲醛合次硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、無水亞硫酸鈉的其中一種或兩種以上的組合。5.如權利要求l-3所述的一種可注射的含多西環素和氟苯尼考的混懸液組合，所述的助懸劑包括但不限於海藻酸鈉、聚乙烯吡咯垸酮、羧甲基纖維素、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維、吐溫-80等的一種或兩種以上組合。6.如權利要求l-3所述的一種可注射的含多西環素和氟苯尼考的混懸液組合，所述的絮凝劑包括但不限於枸櫞酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽的其中一種或兩種以上的組合。7.如權利要求l-3所述的一種可注射的含多西環素和氟苯尼考的混懸液組合，所述的防腐劑選自苯甲酸、山梨酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等。8.如權利要求l-3所述的一種可注射的含多西環素和氟苯尼考的混懸液組合，所述的絡合劑選自乙二胺四乙酸二鈉，用量為0.01%0.04%，最佳用量為0.010.03%。全文摘要本發明涉及一種可注射的含多西環素和氟苯尼考高濃度的混懸液組合及其製備工藝，其組合物包括氟苯尼考4.0％～30.0％(W/V)、多西環素4.0％～30.0％(W/V)、抗氧化劑0.05％～0.40％(W/V)、絡合劑0.01％～0.04％(W/V)、助懸劑0.01％～15％(W/V)、絮凝劑1.0％～10.0％(W/V)、防腐劑0.01％～0.5％(W/V)、注射用水60％～100％(V/V)。本發明具有藥物組分含量高，使用體積小，降低了動物疼痛感和刺激性，減少了由於有機溶劑帶來的不良反應及安全事故等，製造成本低，生產簡單等優點。本發明可用來預防和治療畜禽細菌性混合感染疾病等。文檔編號A61K9/10GK101502487SQ20081015440公開日2009年8月12日申請日期2008年12月24日優先權日2008年12月24日發明者劉愛玲,富豔玲,李旭東,馬麗偉申請人:天津瑞普生物技術股份有限公司