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三環噁唑烷酮抗生素化合物的製作方法

2023-11-01 02:42:37 6

專利名稱:三環噁唑烷酮抗生素化合物的製作方法
技術領域:
本發明涉及三環噁唑烷酮抗生素化合物、含有其的醫藥抗細菌組合物及這些化合物用於製造供治療感染(例如細菌感染)用的藥物的用途。這些化合物為有效抵禦多種人類及獸醫學病原體的適用抗微生物劑,所述病原體包括革蘭氏陽性(Gram-positive)及革蘭氏陰性(Gram-negative)需氧菌及厭氧菌及分枝桿菌(mycobacteria)等。
背景技術:
抗生素的密集使用已對微生物施加選擇性進化壓力,產生基於遺傳的耐藥機制。 現代醫學及社會經濟學行為通過為病原微生物創造緩慢生長情形(例如在人造關節中)及維持長期宿主儲集(例如在免疫功能不全患者中)而使耐藥發展的問題加劇。
在醫院環境下,愈來愈多的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、腸球菌屬(Enterococcus spp.)及綠胺桿菌 (Pseudomonas aeruginosa)的菌株(主要感染源)正變得具有多重耐藥性,且因此,難以 (如果不是不可能的話)治療 -金黃色葡萄球菌對β-內醯胺(β -lactam)、喹喔酮(quinolone)且現在甚至對萬古黴素(vancomycin)具有耐藥性; -肺炎鏈球菌對青黴素(penicillin)或喹喔酮抗生素且甚至對新穎大環內酯 (macroIide)正變得具有耐藥性; -腸球菌對喹喔酮及萬古黴素具有耐藥性且β-內醯胺抗生素對抵禦這些菌株無效; - J 木幹胃禾鬥(Enterobacteriacea) )^ (cephalosporin) , Rf BSS^WIi 藥性; -綠膿桿菌對β-內醯胺及喹喔酮具有耐藥性。
此外,多重耐藥性革蘭氏陰性菌株(諸如腸桿菌科及綠膿桿菌)的出現正穩定增加,且新出現的生物體(如不動菌屬(AcinetcAacter spp.)或艱難梭菌(Clostridium difficile))(其已在利用當前所用抗生素的治療期間選擇)在醫院環境下正成為現實問題。因此,醫學上非常需要克制多重耐藥性革蘭氏陰性桿菌(諸如鮑氏不動桿菌 (A.baumarmii)、產生ESBL的大腸桿菌及克雷伯氏桿菌(Klebsiella)種及綠膿桿菌)的新穎抗細菌劑(Clinical Infectious Diseases (2006), 42,657-68) 此外,愈加認識到導致持續感染的微生物為嚴重慢性疾病(如消化性潰瘍或心臟病)的病原體或輔因子。
氮雜三環抗生素化合物已描述於WO 2007/071936及W02007/122258(揭示3-氧代-1,2- 二氫-3H-2a, 6- 二氮雜-苊甲基衍生物)、W0 2007/081597 (揭示4-氧代-1, 2-二氫-4H-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-1-甲基衍生物)、WO 2007/115947 (揭示3-氧代-5,6-二氫-3H-吡咯並[1,2,3-de]喹喔啉-6-甲基衍生物)及WO 2008/003690 (尤其揭示1-(7-氧代-5,6,9a, 9b-四氫-4H,7H—1,6a_ 二氮雜-非那烯_5_基)-哌啶-4-基及1-(5-氧代-2,3, 7a,IOb-四氫-1H,5H-吡啶並[3,2,1-ij]喹啉_2_基)-哌啶-4-基衍生物)中。最近,其它氮雜三環抗生素已描述於W02008/120003、WO 2008/128942, WO 2008/128953,WO 2008/128962,WO 2009/000745 及 WO 2009/087153 (均在本申請案的最早優先權日之前申請,但在本申請案的最早優先權日之後公開)中。
WO 2008/026172中已描述喹啉、啶或喹喔啉螺噁唑烷酮抗生素化合物。最近,包含噁唑烷酮主結構的其它抗生素化合物已揭示於WO 2008/126024, WO 2008/126034, WO 2009/077989及W02009/104159(均在本申請案的最早優先權日之前申請,但在本申請案的最早優先權日之後公開)中。
此外,包含噁唑烷酮主結構的氮雜三環抗生素已描述於W02009/104147(其優先權日或申請日早於本申請案的一些或全部優先權日或申請日,但在本申請案的優先權日之後公開)中。

發明內容
本發明申請人現已發現下述式I的三環抗生素化合物新家族。
下文描述本發明的多個實施方案 i)本發明首先涉及式I化合物或式I化合物的鹽(尤其醫藥學上可接受的鹽)
權利要求
1. 一種式I化合物
其中「——」為鍵或不存在;R°表示H,或在「——」為鍵的情況下,也可表示(C1-C3)烷氧基; R1表示H、滷素、氰基、(C1-C3)烷基或乙炔基;當「——」為鍵時,U表示CH或N,或在「」不存在的情況下,U表示CH2、NH或NR9 ; V表示CH、CR6或N ;R2表示H、(C1-C3)烷基羰基或式-CH2-R3的基團;R3表示H、(C1-C3)烷基或(C1-C3)羥基烷基;R4表示H,或在η不為0且R5為H的情況下,也可表示OH ;R5表示H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)羥基烷基、(C1-C3)氨基烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、羧基或(C1-C3)烷氧羰基;R6表示(C1-C3)羥基烷基、羧基、(C1-C3)烷氧羰基或基團-(CH山-NR7R8,其中q為1、2 或3且R7及R8各自獨立表示H或(C1-C3)烷基,或R7及R8與攜帶它們的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基環;R9表示(C1-C3)烷基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基或3-羥基-丙基; A 表示-(CH2) p-、-CH2CH2CH (OH)-或-COCH2CH (OH)-;G表示在間位和/或對位被獨立選自(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基及滷素的取代基取代一次或兩次的苯基,或G為具有下式G1及G2之一的基團
其中Q為0或S且X為CH或N;且Y\Y2及Y3各自表示CH,或Y1及Y3各自表示CH且Y2表示N,或Y1表示N,Y2表示CH或N且Y3表示CH,或Y1及Y2各自表示CH且Y3表示N ;且當 A 表示-CH2CH2CH(OH)-或-COCH2CH(OH)-時,η 為 0,且當 A 表示(CH2)p,ρ 為 1、2、3 或4時,η為0、1或2,限制條件則為η與ρ的總和為2、3或4 ; 或所述化合物的鹽。
2.如權利要求1所述的式I化合物,其也為式Ip3化合物
其中「——」為鍵或不存在;R°表示H,或在「——」為鍵的情況下,也可表示(C1-C3)烷氧基; R1表示H、滷素(尤其F或Br)、氰基或(C1-C3)烷基;當「——,,為鍵時,U表示CH或N,或在「一一,,不存在的情況下,U表示CH2或NH ; V表示CH、CR6或N ;R2表示H、(C1-C3)烷基羰基或式-CH2-R3的基團;R3表示H、(C1-C3)烷基或(C1-C3)羥基烷基;R4表示H,或在η不為0且R5為H的情況下,也可表示OH ;R5表示H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)羥基烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧羰基;R6表示(C1-C3)羥基烷基、羧基、(C「C3)烷氧羰基或基團-(CH山-NR7R8,其中q為1、2 或3且R7及R8各自獨立表示H或(C1-C3)烷基,或R7及R8與攜帶它們的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基環;A 表示-(CH2) p-、-CH2CH2CH (OH)-或-COCH2CH (OH)-;G表示在間位和/或對位被獨立選自(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基及滷素的取代基取代一次或兩次的苯基,或G為具有下式G1及G2之一的基團
其中Q為0或S且X為CH或N;且Y\Y2及Y3各自表示CH,或Y1及Y3各自表示CH且Y2表示N,或Y1表示N,Y2表示CH或 N且Y3表示CH,或Y1及Y2各自表示CH且Y3表示N ;且當 A 表示-CH2CH2CH(OH)-或-COCH2CH(OH)-時,η 為 0,且當 A 表示(CH2)p,ρ 為 1、2、3 或4時,η為0、1或2,限制條件則為η與ρ的總和為2、3或4 ; 或所述化合物的鹽。
3.如權利要求1所述的式I化合物,其也為式Ip2化合物
其中「——」為鍵或不存在;R°表示H,或在「——」為鍵的情況下,也可表示(C1-C3)烷氧基; R1表示H或滷素;U表示CH或N,或在「-----,,不存在的情況下,U表示CH2或NH ;V表示CH或N ;R2表示H或式-CH2-R3基團,R3為H、(C1-C3)烷基或(C1-C3)羥基烷基; A 表示-(CH2) p-、-CH2CH2CH (OH)-或-COCH2CH (OH)-;G表示在間位和/或對位被獨立選自(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基及滷素的取代基取代一次或兩次的苯基,或G為具有下式G1及G2之一的基團
其中Q為0或S且X為CH或N;且Y\Y2及Y3各自表示CH,或Y1及Y3各自表示CH且Y2表示N,或Y1表示N,Y2表示CH或 N且Y3表示CH,或Y1及Y2各表示CH且Y3表示N ;且當 A 表示-CH2CH2CH(OH)-或-C0CH2CH(OH)-時,η 為 0,且當 A 表示(CH2) ρ,ρ 為 1、2、3或4時,η為0、1或2,限制條件則為η與ρ之總和為2、3或4 ; 或所述化合物的鹽。
4.如權利要求1所述的式I化合物,其也為式Ip2化合物
其中「——」為鍵或不存在; R1表示H或滷素; V表示CH或N ;U表示CH或N,或在「-----,,不存在的情況下,U表示CH2或NH ;G表示在間位和/或對位被獨立選自(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基及滷素的取代基取代一次或兩次的苯基,或G為具有下式G1及G2之一的基團
其中Q為0或S且X為CH或N;且Υ\Υ2及Y3各自表示CH,或Y1及Y3各自表示CH且Y2表示N,或Y1表示N,Y2表示CH或 N且Y3表示CH,或Y1及Y2各表示CH且Y3表示N ;且η為0、1或2且ρ為1、2或3,限制條件為η與ρ的總和為2或3 ; 或所述化合物的鹽。
5.如權利要求1所述的式I化合物,其也為式Ira化合物
其中「-----」為一鍵,V表示CH且U表示CH或N,或「-----」為鍵,V表示CR6且U表示CH,或「-----」為鍵,V表示N且U表示CH,或「-----」不存在,ν表示CH且U表示CH2、NH或NR9 ;R°表示H,或在「——」為鍵的情況下,也可表示(C1-C3)烷氧基;R1表示H、滷素、氰基、(C1-C3)烷基或乙炔基;V表示CH、CR6或N ;R2表示H、乙醯基或式-CH2-R3的基團;R3表示氫、(C1-C3)烷基或(C1-C3)羥基烷基;R4表示H,或在η不為0且R5為H的情況下,也可表示OH ;R5表示H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)羥基烷基、(C1-C3)氨基烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、羧基或(C1-C3)烷氧羰基;R6表示(C1-C3)羥基烷基、羧基、(C「C3)烷氧羰基或基團-(CH山-NR7R8,其中q為1、2 或3且R7及R8各自獨立表示H或(C1-C3)烷基,或R7及R8與攜帶它們的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基環;R9表示(C1-C3)烷基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基或3-羥基-丙基; A 表示-(CH2) p-、-CH2CH2CH (OH)-或-COCH2CH (OH)-;G表示在間位和/或對位被獨立選自(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基及滷素的取代基取代一次或兩次的苯基,或G為具有下式G1及G2 『之一的基團
其中Q為0或S且X為CH或N;且Y1及Y3各自表示CH,或Y1及Y3之一表示N且另一表示CH ;且當 A 表示-CH2CH2CH(OH)-或-COCH2CH(OH)-時,η 為 0, 且當A表示(CH2)p,ρ為1、2、3或4時,η為0、1或2,限制條件則為η與ρ的總和為2、3或4; 或所述化合物的鹽。項所述的式I化合物或所述化合物的鹽,其中R1表示氟。 項所述的式I化合物或所述化合物的鹽,其中V表示CH。 項所述的式I化合物或所述化合物的鹽,其中V表示N。 項所述的式I化合物或所述化合物的鹽,其中「——」為
6.如權利要求1至5中任
7.如權利要求1至6中任
8.如權利要求1至6中任
9.如權利要求1至8中任鍵U表示CH或N。
10.如權利要求1至8中任一項所述的式I化合物或所述化合物的鹽,其中「——」不存在且U表示CH2、NH或NR9。
11.如權利要求1至10中任一項所述的式I化合物或所述化合物的鹽,其中G為下式基團
其中Q表示0或S。
12.如權利要求1所述的式I化合物或所述化合物的鹽,其中「-----,,為鍵且V表示CH且U表示CH或N,或V表示N且U表示CH ;R0表示H ; R1表示H或氟; R2表示H ; R4表示H ;R5表示H、甲基、羥基甲基或氨基甲基;η為0且A表示-(CH2)d-,其中ρ為2、3或4,或η為1且A表示-(CH2)d-,其中ρ為12或3 ;且G為具有下式G1的基團
其中X為CH或N且Q為0或S。
13.如權利要求1所述的式I化合物,其中「-----,,不存在且U表示NH或NR9,其中R9為甲基;R0表示H ; R1表示H或氟;R2表示H ;R4及R5各自表示H;η為0且A表示-(CH2)p-,其中ρ為2、3或4,或η為1且A表示-(CH2)p-,其中ρ為1、 2或3 ;且G為具有下式G1基團
其中X為CH或N且Q為0或S。
14.如權利要求1或5所述的式I化合物或所述化合物的鹽,所述化合物選自以下 9-氟-1-( {2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2Η-苯並[1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)_1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)_1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)_1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;9-氟-1-({[ (R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1,2_ 二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;9-氟-1-({2-[3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1,2_ 二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;1-O-{[ (R)-3-(2,3-二氫-苯並[1,4] 二氧六環-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-9-氟-1,2- 二氫-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-4-酮;9-氟-1-(2-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)_1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮;9-氟-1-(2-{[ (R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}_乙基)_1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮;9-氟-1-(2-{[ (R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)_1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮;9-氟-1-(2-{[ (R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)_1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮;9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮;9-氟-l-{2-[2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮;GR)-4-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)_4,5-二氫-吡咯並[3,2,l-de][l,5]萘啶_7_酮;3-氟-4-(2-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-4,5- 二氫-吡咯並[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮;3-氟-4-(2-{[ (R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-4,5- 二氫-吡咯並[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮;(4R) -4- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基} _4,5- 二氫-吡咯並[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮;(4R) -4- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基} _4,5- 二氫-吡咯並[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮;6- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_5,6-二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;6- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_5,6-二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;9-氟-1-(2-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1,2,5,6_四氫-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉_4_酮;9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)-1,2,5,6_四氫-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉_4_酮;9-氟-1-(2-{[ (R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1,2,5,6_四氫-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉_4_酮;9-氟-1-(2-{[ (R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1,2,5,6_四氫-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉_4_酮;1-O-{[ (R)-3-(2,3-二氫-苯並[1,4] 二氧六環-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-9-氟-1,2,5,6-四氫-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-4-酮;9-氟-1-(2-{[ (R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-4-酮;3-氟-4-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)_4,5-二氫-吡咯並[3, 2,1-de] [1,5]萘啶_7_酮;9-氟-1-( {2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)-1,2,5,6_四氫-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉_4_酮;9-氟-1-( {[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1,2_ 二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;l-({[(R)-3_(2,3-二氫-苯並[1,4] 二氧六環-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}_甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;9-氟-1-( {[ (R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪 _6_基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1,2_ 二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;9-氟-l-({[(R)_3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1,2_ 二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮;1-{3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮;1-({
-氨基}_甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;9-氟-1-({[(R)_2-氧代-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-1, 2- 二氫-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-4-酮;1-({
-氨基}-甲基)-9-氟-1, 2- 二氫-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-4-酮;(S)-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基} _4,5- 二氫-吡咯並[3,2,1-de] [1,5]氨啶-7-酮;(S) -4- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基} _4,5- 二氫-吡咯並[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮;(S)-4-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基} -4,5- 二氫-吡咯並[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮;1-({2-[3-(2,3_ 二氫-[1,4] 二噁並[2,3-c]卩比啶-7-基)_2_ 氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;1-({2-[3-(2,3_ 二氫-[1,4] 二噁並[2,3-b]卩比啶-6-基)_2_ 氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;l-({2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮;9-氟-1- ({2- [ (R) -2-氧代-3- (4-丙基-苯基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)_1, 2- 二氫-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-4-酮;1-({2-[ (R) -3- (2,3- 二氫-苯並[1,4] 二氧六環_6_基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮;9-氟-1-({2-[2-氧代-3-(3-氧代 _3,4- 二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮; (S)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_5,6-二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;(S)-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮; (R)-9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮; 9-氟-1-({3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基)_1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮;9-氟-1-({3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基)_1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮;l-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)_1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮;(S)-6-{2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-5,6 二氫-吡咯並[1,2,3-de]喹喔啉_3_酮;(S)-6-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-5,6-二氫-吡咯並[1,2,3-de]喹喔啉_3_酮;6-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)_5,6-二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;(S)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5,6_ 二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;(S)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5,6_ 二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;9-氟-1- {2- [ (R) -2-氧代-3- (4-丙基-苯基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基} _1,2- 二氫-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-4-酮;1-({2-[⑶-3-(2,3-二氫-苯並[1,4] 二氧六環-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-9-氟-1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮;l-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)-1,2_ 二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;1-({2-[⑶-2-氧代-3- (3-氧代_3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)-1,2_ 二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;1-({
噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}_甲基)-1,2_ 二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(R)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_5,6-二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;(R) -6- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_5,6-二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;(S) -7-氟-6- ((2-羥基-乙基)-{3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並 [1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-5,6_ 二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉-3-酮;(S) -7-氟-6- ((2-羥基-乙基)-{3-[ (R) -2-氧代-3- (3-氧代 _3,4- 二氫 2H-苯並 [1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-5,6_ 二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉-3-酮;9-氟-1- (2- {(3-羥基-丙基)-[(R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1, 4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)_1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮;9-氟-1-(2- {(2-羥基-乙基)-[(R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1, 4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)_1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮;9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代 _3,4- 二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮;(S) -7-氟-6- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代 _3,4- 二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [ 1,4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5,6_ 二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;(S)-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮;(S)-I-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_1,2-二氫-吡咯並[3,2,l_ij]喹啉-4-酮;(S)-I-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代 _3,4- 二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(R)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代 _3,4_ 二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5,6_ 二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;(S) -4- ({2- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4,5- 二氫-吡咯並[3,2,1-de] [1,5]噁啶-7-酮;(S) -4- ({2- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4,5- 二氫-吡咯並[3,2,1-de] [1,5]噁啶-7-酮;(R) -4- ({2- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)_4,5-二氫-吡咯並[3, 2,1-de] [1,5]萘啶_7_酮;(S)-7-氟-6-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代 _3,4_ 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5,6_ 二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;(S)-7-氟-6-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代 _3,4_ 二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5,6_ 二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;1-({[(5)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2!1-苯並[1,4]噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}_甲基)-1,2_ 二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;1- ({[ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}_甲基)-1,2_ 二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;1-({3-[2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_甲基)_1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;3-氟-4-{2-[⑶-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基} -4,5- 二氫-吡咯並[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮;(S)-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(S)-1-{3- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(S)-1-{2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-4-酮;(S)-1-12-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_1,2-二氫-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-4-酮;(S)-1-{2- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_1,2-二氫-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-4-酮;9-氟-1- [((3-羥基-丙基)-{2-[⑶-2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1, 4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-氨基)-甲基]-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij] 喹啉-4-酮;9-氟-1- [((2-羥基-乙基)-{2-[⑶-2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1, 4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-氨基)-甲基]-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij] 喹啉-4-酮;9-氟-1- ((3-羥基-丙基)-{3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4] 噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮; 9-氟-1-((2-羥基-乙基)-{3-[ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4] 噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮; 3-氟-4-({[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-4,5- 二氫-吡咯並[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮;3-氟-4-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)_4,5-二氫-吡咯並[3, 2,1-de] [1,5]萘啶_7_酮;3-氟-4-({[ (R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-4,5- 二氫-吡咯並[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮;3-氟-4-( {[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)-4,5- 二氫-吡咯並[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮;3-氟-4-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4,5- 二氫-吡咯並[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮;3-氟-4-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4,5- 二氫-吡咯並[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮;(R)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5,6_ 二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;(R)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5,6_ 二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;6-({[(5)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2!1-苯並[1,4]噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}_甲基)_5,6-二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;1-{2-[ (S) -3- (2,3- 二氫-苯並[1,4] 二氧六環-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-9-氟-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;N-((S)-9-氟-4-氧代-1,2- 二氫-4H-吡咯並[3,2,l_ij]喹啉-1-基)_3_ 羥基-3-[2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基]-丙醯胺;(R)-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;6-({[(1 )-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2!1-苯並[1,4]噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}_甲基)_5,6-二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;(R)-7-氟-2-甲氧基-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5,6_ 二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;(R)-7-氟-2-甲氧基-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5,6_ 二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;9-氟-1-{3-羥基-3-[2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(S)-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_1,2,5,6-四氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5,6-二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;9-溴-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2_ 二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;4-氧代-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2_ 二氫-4H-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-9-甲腈;4-氧代-I-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2_b][l,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-4H-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-9-甲腈; (R)-4-氧代-l-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2_ 二氫-4H-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-7-甲酸乙酯;(R)-7-羥基甲基-l-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2!1-苯並[1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2_ 二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(R)-4-氧代-l-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2_ 二氫-4H-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-7-甲酸; (R)-7-二甲氨基甲基-1-{3-[⑶-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;0 )-1-{3-[(幻-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2!1-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-7-吡咯烷-1-基甲基-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮; 9-氟-I-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2_b][l,4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2_b][l,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;9-氟-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2_b][l,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(R)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(S)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(R)-9-氟-l-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(S)-9-氟-l-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(R) -7-氟-6- {3- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [ 1,4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5,6_ 二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;(R)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5,6_ 二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;(R)-1-{3-[( -2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(R)-I-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}_1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(R)-I-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代 _3,4- 二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(S)-I-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代 _3,4- 二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(S)-I-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代 _3,4- 二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(R)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4,5-二氫-吡咯並[3,2,l-de][l,5]萘啶_7_酮; (R)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基} -4,5- 二氫-吡咯並[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮; (R)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代 _3,4_ 二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基} -4,5- 二氫-吡咯並[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮; (R)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代 _3,4_ 二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4,5-二氫-吡咯並[3,2,l-de][l,5]萘啶_7_酮; (R)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4,5-二氫-吡咯並[3,2,l-de][l,5]萘啶_7_酮; (R)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4,5-二氫-吡咯並[3,2,l-de][l,5]萘啶_7_酮; (R) -3-氟-4- {3- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [ 1,4]萘嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4,5-二氫-吡咯並[3,2,l-de][l,5]萘啶_7_酮; (S)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4,5-二氫-吡咯並[3,2,l-de][l,5]萘啶_7_酮; (S)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代 _3,4_ 二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基} -4,5- 二氫-吡咯並[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮; (S)-3-氟-4-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基} -4,5- 二氫-吡咯並[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮; (S)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基} -4,5- 二氫-吡咯並[3,2,1-de] [1,5]萘啶-7-酮; (S)-3-氟-4-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代 _3,4_ 二氫-2H-苯並[1,4]萘嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4,5-二氫-吡咯並[3,2,l-de][l,5]萘啶_7_酮; (S)-3-氟-4-{3-[( -2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4,5-二氫-吡咯並[3,2,l-de][l,5]萘啶_7_酮; (S) -3-氟-4- {3- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [ 1,4]萘嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-4,5-二氫-吡咯並[3,2,l-de][l,5]萘啶_7_酮; 9-甲基-1- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;9-氟-1-(甲基-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮; 6- ({2- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)_5,6-二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;(RS) -6- ({2- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)_5,6-二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;6- ({2- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)_5,6-二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;(R)-1-{2-[⑶-2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪_6_基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_1,2-二氫-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-4-酮;(R)-1-{2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-4-酮;9-氟-1-{4-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丁氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(S)-7-氟-6-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2,5,6_四氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮; (lR*,2R*)-4-氧代-l-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-4H-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-2-甲酸甲酯;(lR*,2R*)-4-氧代-l-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-4H-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-2-甲酸甲酯;(1R*,2R*) -2-羥基甲基-1-{3-[ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4] 噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(1R*,2R*) -2-羥基甲基-1- {3- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4] 噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2_ 二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(lR*,2R*)-2-甲氧基甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1, 4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮; (lR*,2S*)-2-甲基-l-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(lR*,2S*)-2-甲基-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(1R*,2S*) -2-甲基-1-{3-[ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮; (1R*,2S*) -2-甲基-1-{3-[ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮; (1R*,2R*) -2- (1-羥基-1-甲基-乙基)-1-{3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2_ 二氫-吡咯並[3,2, Ι-ij]喹啉-4-酮;(R)-7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2,5,6_四氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮; N- (9-氟-4-氧代-1,2- 二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-N- {3-[(R) -2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-乙醯胺;(S)-4-羥基-4-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-4,5_ 二氫-吡咯並[3,2,l-de] [1,5]萘啶-7-酮;9-氟-1-羥基-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮; 1-({[(5)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2!1-吡啶並[3,2_b] [1,4]噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基)_1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮;l-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-吡啶並[3,2_b][l,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮; 9-氯-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2_b][l,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮;9-氯-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮;9-乙基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪_6_基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮;9-乙炔基-l-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮;(1R*,2R*) -9-氟-4-氧代-1-{3-[ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1, 4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2_ 二氫-4H-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-2-甲酸甲酯;(1R*,2R*) -9-氟-2-羥基甲基-1- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並 [1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮; (1R*,2S*) -9-氟-2-甲基-1-{3-[ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1, 4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮; (1R*,2S*) -9-氟-2-甲基-1-{3-[ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1, 4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮; (lR*,2S*)-9-氟-2-甲基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-吡啶並 [3,2-b] [1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l_ij]喹啉-4-酮;(1R*,2R*) -9-氟-4-氧代-1-{3-[ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯並[1, 4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2_ 二氫-4H-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-2-甲酸;9-氟-1-( {2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}_甲基)-1,2,5,6_四氫-吡咯並[3,2,Ι-ij]喹啉-4-酮;(1R*,2S*) -2-氨甲基-9-氟-1-{3-[ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮; (S) -9-氟-1- {3-[ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(S) -9-氟-1- {3-[(R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(S)-9-氟-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(S)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(R)-9-氟-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(R) -9-氟-1- {3-[(R) -2-氧代-3- (3-氧代-3,4- 二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噁嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(R)-9-氟-1-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;(R)-9-氟-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮;9-氟-1-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2_b][l,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮; 9-氟-1-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2_b][l,4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基)-1,2-二氫-吡咯並[3,2,l-ij]喹啉-4-酮; 7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代 _3,4_ 二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-5,6_ 二氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮;7-氟-6- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代 _3,4- 二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [ 1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1,2,5,6_四氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉_3_酮; 7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代 _3,4_ 二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1_甲基-1,2,5,6-四氫-吡咯並[l,2,3-de]喹喔啉-3-酮;7-氟-6-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代 _3,4_ 二氫-2H-吡啶並[3,2_b] [1,4]噻嗪-6-基)_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1-(3-羥基丙基)-1,2,5,6-四氫-吡咯並[1,2, 3-de]喹喔啉-3-酮。
15.用作藥物的如權利要求1至14中任一項所述的式I化合物,或其醫藥學上可接受的鹽。
16.一種醫藥組合物,其含有作為活性成份的如權利要求1至14中任一項所述的式I 化合物或其醫藥學上可接受的鹽,及至少一種治療惰性賦形劑。
17.如權利要求1至14中任一項所述的式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽用於製造供預防或治療細菌感染用的藥物的用途。
18.用於預防或治療細菌感染的如權利要求1至14中任一項所述的式I化合物,或其醫藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明涉及一種式I的抗細菌化合物及所述化合物的鹽,其中「-----」為鍵或不存在,V為CH、CR6或N;R0為H,或如果「-----」為鍵,則R0也可為烷氧基;R1尤其為H或滷素;當「-----」為鍵時,U為CH或N,或如果「-----」不存在,則U為CH2、NH或NR9;R2為H、烷基羰基或-CH2-R3;R3為H、烷基或羥基烷基;R4為H,或如果n不為0且R5為H,則R4也可為OH;R5為H、烷基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、羧基或烷氧羰基;R6為羥基烷基、羧基、烷氧羰基或-(CH2)q-NR7R8,q為1、2或3且R7及R8各自獨立為H或烷基,或R7及R8與攜帶它們的N原子一起形成環;R9為烷基或羥基烷基;A為-(CH2)p-、-CH2CH2CH(OH)-或-COCH2CH(OH)-;G為被取代的苯基或G1或G2,其中Q為O或S且X為CH或N;且Y1、Y2及Y3可各自為CH或N;且當A為-CH2CH2CH(OH)-或-COCH2CH(OH)-時,n為0,且當A為-(CH2)p-,p為1、2、3或4時,n為0、1或2,但其限制條件為n與p的總和為2、3或4。
文檔編號C07D487/06GK102164925SQ200980137273
公開日2011年8月24日 申請日期2009年10月6日 優先權日2008年10月7日
發明者克裡斯蒂安·赫許威倫, 丹尼爾·裡茨, 格奧爾格·魯埃迪, 珍-菲利普·蘇瑞維, 科妮莉亞·聰布魯恩·阿克林 申請人:埃科特萊茵藥品有限公司

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