4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸醯胺的無定形鹽及其...的製作方法

2023-10-27 07:40:47 6

專利名稱：：4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸醯胺的無定形鹽及其...的製作方法
技術領域：
：本發明涉及4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6_喹啉羧酸醯胺的無定形鹽及其製備方法
背景技術：
已知專利文獻1的實施例368中記載的4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺(別名4-[3-氯-4-(N'-環丙基脲基)苯氧基]-7-曱氧基p套啉-6-羧酸醯胺)的游離體具有優異的血管新生抑制作用。另外，也已知4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-p奎啉羧酸醯胺具有較強的c-Kit激酶抑制作用(非專利文獻l、專利文獻2)。但是，人們迫切希望能夠提供一種與4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺的游離體比較，在物性方面及動態方面具有更優異的性質，作為醫藥品的有用性高的血管新生抑制劑或c-Kit激酶抑制劑。專利文獻l:國際公開第02/32872號說明書專利文獻2:國際公開第2004/080462號說明書非專利文獻l:95thAnnualMeetingProceedings,AACR(AmericanAssociationforCancerResearch),Volume45,Page1070-1071，2004
發明內容本發明的目的在於提供作為醫藥品的有用性高的4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸醯胺的無定形鹽及其製備方法。為了實現上述目的，本發明提供<1〉4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺的無定形鹽；<2〉4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸醯胺的無定形曱磺酸鹽；<3〉4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸醯胺的無定形乙磺酸鹽；<4〉4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺的無定形曱磺酸鹽的製備方法，其特徵在於，使4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-壹啉羧酸醯胺甲磺酸的結晶溶解於醇類及水；<5〉4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺的無定形乙磺酸鹽的製備方法，其特徵在於，使4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-會啉羧酸醯胺乙磺酸的結晶溶解於醇類及水；—種藥物組合物，該藥物組合物含有<1〉~<3〉中任一項所述的無定形鹽;<7〉一種血管新生抑制作用有效的疾病的預防或治療劑，該預防或治療劑含有<1〉~<3〉中任一項所述的無定形鹽；<8〉一種血管新生抑制劑，該血管新生抑制劑含有<1〉~中任一項所述的無定形鹽；<9〉一種抗腫瘤劑，該抗腫瘤劑含有<1〉~<3〉中任一項所述的無定形鹽；<10〉如<9〉所述的抗胂瘤劑，其中，所述腫瘤為胰腺癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、腦腫瘤、血液癌或卵巢癌；<11〉一種血管瘤治療劑，該血管瘤治療劑含有<1〉~<3〉中任一項所述的無定形鹽；<12〉一種癌轉移抑制劑，該癌轉移抑制劑含有<1〉~<3〉中任一項所述的無定形鹽；<13〉一種血管新生抑制作用有效的疾病的預防或治療方法，該方法給與患者藥理學有效量的<1〉~<3〉中任一項所述的無定形鹽.貝，~中任一項所述的無定形鹽在製備血管新生抑制作用有效的疾病的預防或治療劑中的應用；<15〉一種視網膜血管新生症治療劑，該—見網膜血管新生症治療劑含有~<3〉中任一項所述的無定形鹽；<16〉一種糖尿病性視網膜症治療劑，該糖尿病性一見網膜症治療劑含有<l〉~<3〉中任一項所述的無定形鹽；—種炎症性疾病治療劑，該炎症性疾病治療劑含有~<3〉中j壬一項所述的無定形鹽；<18〉如<17〉所述的炎症性疾病治療劑，其中，炎症性疾病為變形性關節炎、風溼性關節炎、銀屑病或遲發性過敏反應，及<19〉一種動脈粥樣硬化治療劑，該動脈粥樣^哽化治療劑含有<1〉~<3〉中任一項所述的無定形鹽。另外，本發明還提供—種c—kit;敫酵4中製劑，該c一kit;敫酵4中製劑含有~<3〉中任一項所述的無定形鹽；<21〉一種抗癌劑，該抗癌劑含有<1〉~<3〉中任一項所述的無定形鹽，治療過度表達c-Kit激酶、或表達變異型c-Kit激酶的癌症；<22〉如<21〉所述的抗癌劑，其中，過度表達c-Kit激酶、或表達變異型c-Kit激酶的癌為急性骨髓性白血病、肥大細胞性白血病、小細胞肺癌、GIST、睪丸腫瘤、卵巢癌、乳癌、腦腫瘤、成神經細胞瘤或大腸癌；<23〉如<21〉所述的抗癌劑，其中，過度表達c-Kit激酶、或表達變異型c-Kit激酶的癌為急性骨髓性白血病、小細胞肺癌或GIST;<24〉如<21〉~<23〉中任一項所述的抗癌劑，其特徵在於，確認從患者中取出的癌細胞過度表達c-Kit激酶、或表達變異型c-Kit激酶後，進4亍給藥；<25〉一種肥大細胞症、過敏或哞喘的治療劑，該治療劑含有~<3〉中任一項所述的無定形鹽；<26〉一種癌症的治療方法，該方法為給與患有過度表達c-Kit激酶、或表達變異型c-Kit激酶的癌症的患者藥理學上有效量的~<3〉中任一項所述的無定形鹽；如所述的方法，其中，過度表達c-Kit激酶、或表達變異型c-Kit激酶的癌為急性骨髓性白血病、肥大細胞性白血病、小細胞肺癌、GIST、睪丸腫瘤、卵巢癌、乳癌、腦腫瘤、成神經細胞瘤或大腸癌；<28〉如<26〉所述的方法，其中，過度表達c-Kit激酶、或表達變異型c-Kit激酶的癌為急性骨髓性白血病、小細胞肺癌或GIST;—種癌症的治療方法，包含下述步"^驟，即，從患有癌症的患者中取出癌細胞的步驟、和確認該癌細胞過度表達c-Kit激酶、或表達變異型c-Kit激酶的步驟、給與該患者藥理學有效量的所述的c-Kit激酶抑制劑的步驟。〈30〉一種治療方法，該治療方法是肥大細力包症、過每文或哞喘的治療方法，其特徵在於，給與患有上述疾病的患者藥理學上有效量的所述的c-Kit;效酵才中製劑；<31〉抑制c-Kit激酶活性的方法，將藥理學上有效量的所述的c-Kit激酶抑制劑用於過度表達c-Kit激酶或表達變異型c-Kit激酶的細胞；<20〉所述的c-Kit激酶抑制劑在製備治療過度表達c-Kit激酶、或表達變異型c-Kit激酶的癌的抗癌劑中的應用；<33〉如<32〉所述的應用，其中，過度表達c-Kit激酶、或表達變異型c-Kit激酶的癌為急性骨髓性白血病、肥大細胞性白血病、小細胞肺癌、GIST、睪丸腫瘤、卵巢癌、乳癌、腦腫瘤、成神經細胞瘤或大腸癌；如<32〉所述的應用，其中，過度表達c-Kit激酶、或表達變異型c-Kit激酶的癌症為急性骨髓性白血病、小細胞肺癌或GIST;及<20〉所述的c-Kit激酶抑制劑在製備肥大細胞症、過敏或哞喘的治療劑中的應用。本發明涉及的4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸醯胺(以下稱為羧酸醯胺)的無定形鹽，作為血管新生抑制劑或c-Kit激酶抑制劑極其有用。[圖l]圖1表示參考例1所得的羧酸醯胺的游離體的結晶的粉末X射線衍射圖。[圖2]圖2表示參考例4所得的羧酸醯胺的鹽酸鹽的結晶的粉末X射線衍射圖。[圖3]圖3表示參考例5所得的羧酸醯胺的氫溴酸鹽的結晶的粉末X射線衍射圖。[圖4]圖4表示參考例6所得的羧酸醯胺的對曱苯磺酸鹽的結晶的粉末X射線衍射圖。[圖5]圖5表示參考例7所得的羧酸醯胺的硫酸鹽的結晶的粉末X射線衍射圖。[圖6]圖6表示參考例8所得的羧酸醯胺的曱磺酸鹽的結晶(A)的粉末X射線衍射圖。[圖7]圖7表示參考例9所得的羧酸醯胺的曱磺酸鹽的結晶(B)的粉末X射線衍射圖。[圖8]圖8表示參考例10所得的羧酸醯胺的甲磺酸鹽的結晶(C)的粉末X射線衍射圖。[圖9]圖9表示參考例12所得的羧酸醯胺的曱磺酸鹽的水合物的結晶(F)的粉末X射線衍射圖。[圖IO]圖10表示參考例13所得的羧酸醯胺的甲磺酸鹽的乙酸合物的結晶(I)的粉末X射線衍射圖。[圖ll]圖11表示參考例14所得的羧酸醯胺的乙磺酸鹽的結晶(a)的粉末X射線衍射圖。[圖12]圖12表示參考例15所得的羧酸醯胺的乙磺酸鹽的結晶(p)的粉末X射線衍射圖。[圖13]圖13表示實施例1所得的羧酸醯胺的無定形曱磺酸鹽的粉末X射線衍射圖。[圖14]圖14表示實施例2所得的羧酸醯胺的無定形乙磺酸鹽的粉末X射線衍射圖。[圖15]圖15表示實施例1所得的羧酸醯胺的無定形曱磺酸鹽的紅外吸收光譜。[圖16]圖16表示實施例2所得的羧酸醯胺的無定形乙磺酸鹽的紅外吸收光譜。具體實施方式以下，詳細地說明本發明的內容。作為本發明涉及的4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-查啉羧酸醯胺(以下稱為羧酸醯胺)的鹽，例如可以舉出曱磺酸鹽、乙磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽等。羧酸醯胺的鹽可以根據常規方法(例如，將羧酸醯胺及對應的酸明的是，羧酸醯胺除可以採用國際公開第02/32872號說明書所述的方法進行製備之外，也可以採用以下參考例l~3所述的方法進行製備。羧酸醯胺的鹽的結晶可以採用以下參考例4~16所述的方法製備。本發明涉及的羧酸醯胺的無定形鹽可以採用以下一般製備方法及實施例1及2所述的方法製備。[一般製備方法]本發明涉及的羧酸醯胺的無定形鹽可以如下製備，即，將羧酸醯胺的鹽的結晶及溶劑混合，使羧酸醯胺的鹽的結晶溶解後，將溶液凍幹，由此製備羧酸醯胺的無定形鹽。根據情況，在凍幹前可以蒸餾除去部分溶劑。作為溶劑，可以使用曱醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇等醇類、四氫呋喃等醚類、乙腈及/或水，優選使用醇類及水。溶劑量沒有特殊的限定，優選使用基質的10100倍量。凍幹的時間沒有特殊的限定，優選l~240小時。本發明的無定形鹽作為醫藥使用時，通常使用將本發明的無定形鹽和適當的添加劑混合，製劑化得到的物質。但是，上述情況並不否定本發明的無定形鹽本身直接作為醫藥使用。作為上述添加劑，可以舉出通常用於醫藥的賦形劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味矯臭劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸濁化劑、等滲劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定劑、吸收促進劑等，根據期望，也可以將上述添加劑適當組合使用。作為上述賦形劑，例如可以舉出乳糖、白糖、葡萄糖、玉米澱粉、甘露醇、山梨醇、澱粉、a化澱粉、糊精、結晶纖維素、輕質矽酸酐、矽酸鋁、矽酸鈣、偏矽鋁酸鎂、磷酸氫鈣等。作為上述粘合劑，例如可以舉出聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、羧曱基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。作為上述潤滑劑，例如可以舉出硬脂酸《美、硬脂酸鈣、富馬酸硬脂酸鈉、滑石、聚乙二醇、膠體二氧化矽等。作為上述崩解劑，例如可以舉出結晶纖維素、瓊脂、明膠、碳酸鈣、碳酸氳鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧曱基纖維素鈣、交聯羧曱基纖維素鈉、羧甲基澱粉、羧曱基澱粉鈉等。上述著色劑，例如可以舉出三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、卡紅、焦糖、卩-胡蘿蔔素、氧化鈦、滑石、磷酸核黃素鈉、黃色鋁沉澱色料等、允許添加到醫藥品中的著色劑。作為上述矯味矯臭劑，可以舉出可可粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、龍腦、桂皮末等。作為上述乳化劑或表面活性劑，例如可以舉出硬脂酸三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、單硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。作為上述助溶劑，例如可以舉出聚乙二醇、丙二醇、苯曱酸千基酯、乙醇、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、聚山梨酸酯80、煙醯胺等。作為上述懸濁化劑，除上述表面活性劑之外，例如可以舉出聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、曱基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水性高分子。作為上述等滲劑，例如可以舉出葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、山梨醇等。作為上述緩沖劑，例如可以舉出磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩衝液。作為上述防腐劑，例如可以舉出對羥基苯甲酸曱酯、對羥基苯曱酸丙酯、氯丁醇、苯曱醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。作為上述抗氧4b劑，例如可以舉出亞好u酸鹽、抗壞血酸、a-生育酚等。另外，作為上述製劑，可以舉出片劑、散劑、顆粒劑、膠嚢劑、糖漿劑、糖錠劑、吸入劑之類口服製劑；栓劑、軟膏劑、眼軟膏劑、貼劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、糊劑、洗劑之類外用劑或注射劑。上述口服製劑可以適當組合上述添加劑進行製劑化。需要說明的是，根據需要，也可以對上述劑型的表面進行包衣。上述外用劑可以適當組合上述添加劑、特別是賦形劑、粘合劑、矯味矯臭劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸濁化劑、等滲劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定劑、吸收促進劑，進行製劑化。上述注射劑可以適當地組合上述添加劑、特別是乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸法化劑、等滲劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定劑、吸收促進劑，進行製劑化。本發明的無定形鹽作為醫藥使用時，其使用量因症狀、年齡、給藥方式的不同而不同，通常情況下，成人每天100嗎至10g，可以l次或分為數次使用。本發明的無定形鹽作為血管新生抑制劑極其有用，作為血管新生抑制作用有效的疾病的預防或治療劑、血管新生抑制劑、抗腫瘤劑、血管瘤治療劑、癌轉移抑制劑、視網膜血管新生症治療劑、糖尿病性視網膜症治療劑、炎症性疾病治療劑、包括變形性關節炎、風溼性關節炎、銀屑病或遲發性過敏反應的炎症性疾病治療劑、動脈粥樣硬化症治療劑有用。此外，本發明的無定形鹽作為抗腫瘤劑使用時，作為腫瘤，例如可以舉出胰腺癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、腦胂瘤、血液癌或卵巢癌，特別優選胃癌、大腸癌、前列腺癌、肺癌或腎癌。另外，本發明的無定形鹽具有較強的c-Kit激酶抑制活性，作為由於c-Kit激酶活化而惡化的癌(急性骨髓性白血病、肥大細胞性白血病、小細胞肺癌、GIST、睪丸腫瘤、卵巢癌、乳癌、腦腫瘤、成神經細胞瘤或大腸癌)的抗癌劑有用。進而，本發明的無定形鹽，作為由c-Kit激酶引發的肥大細胞增生病(Mastcytosis)、過敏、哮喘等疾病的治療劑也有效。實施例以下，為了更容易地理解本發明，給出參考例及實施例，但本發明並不限定於此。參考例l.4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺的製備(1)如國際公開第02/32872號說明書所述，將N-(4-(6-氨基曱醯基-7-曱氧基-4-喹啉基)氧基-2-氯苯基)氨基甲酸苯酯(17.5g、37.7mmo1)溶解於N，N-二曱基曱醯胺(350mL)中，在氮氣氛中，向反應液中加入環丙基胺(6.53mL、94.25mmo1),在室溫下攪拌一晚。將反應液加入水(1.75L)中，攪拌。濾取析出的粗結晶，水洗後，在70。C下乾燥50分鐘。向所得粗結晶中加入乙醇(300mL),加熱回流約30分鐘，使其溶解，然後，攪拌下放置一晚，緩緩冷卻至室溫。濾取析出的結晶後，抽濾乾燥，再於70。C下乾燥8小時，得到標題結晶(12.91g、80.2%)。參考例2.4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺的製備(2)(1)N-(2-氯-4-羥基苯基)氨基曱酸苯酯的製備將4-氨基-3-氯苯酚(23.7g)懸濁在N,N-二曱基甲醯胺(100mL)中，冰浴冷卻下加入吡啶(23.4mL)後，在20。C以下滴入氯曱酸苯酯(23.2mL)。在室溫下攪拌30分鐘後，加入水(400mL)、乙酸乙酯(300mL)、6N-HC1(48mL),攪拌後，分離有機層。將有機層用10%食鹽水(200mL)清洗2次後，用硫酸鎂乾燥。通過蒸餾除去溶劑，得到46g固體狀標題化合物。!H—NMR光語(CDC13)5(ppm):5.12(lh，brs)，6.75(1H，dd，J=9.2，2.8Hz)，6.92(1H，d，J=2.8Hz)，7.18—7.28(4H，m)，7.37—7.43(2H，m)，7.94(1H，brs)(2)1-(2-氯-4-羥基苯基)-3-環丙基脲的製備將N-(2-氯-4-羥基苯基)氨基曱酸苯酯溶解於N,N-二曱基曱醯胺(100mL)中，冰冷卻下加入環丙基胺(22.7mL)，在室溫下攪拌整夜。加入水(400mL)、乙酸乙酯(300mL)、6N-HCl(55mL),攪拌後，分離有機層。將有機層用10%食鹽水(200mL)清洗2次後，用硫酸鎂乾燥。濃縮溶劑，將所得的稜晶用庚烷洗滌過濾，得到22.8g標題化合物。(從4-氨基-3-氯苯酚開始計算的收率為77%)!H-NMR光語(CDC13)3(ppm):0.72-0.77(2H,m),0.87一0.95(2H,m),2.60—2,65(1H，m),4.89(1H，brs),5.60(1H,brs),6.71(1H,dd，J=8,8,2.8Hz),6.88(1H,d，J=2.8Hz),7.24-7.30(1H，brs),7.90(1H，d,J=8.8Hz)(3)4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺的製備在二曱基亞碸(20mL)中加入7-曱氧基-4-氯會啉-6-羧酸醯胺(0.983g)、l-(2-氯-4-羥基苯基)-3-環丙基脲(1.13g)及碳酸銫(2.71g)，在70。C下加熱攪拌23小時。將反應液恢復至室溫後，加入水(50mL),濾取生成的結晶，得到1.56g標題化合物。(收率88%)參考例3.4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)_7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺的製備(3)在氮氣氛中，向反應容器中依次加入7-曱氧基-4-氯喹啉-6-羧酸醯胺(5.00kg、21.13mol)、二甲基亞石風(55.05kg)、1_(2-氯-4-羥基苯基)-3-環丙基脲(5.75kg、25.35mol)及叔丁醇鉀(2.85kg、25.35mol)。然後，在20。C下攪拌30分鐘，之後，經2.5小時使溫度上升至65。C。在相同溫度下攪拌19小時後，經3.5小時，滴入33%(v/v)丙酮水(5.0L)及水(10.0L)。滴入結束後，在60。C下攪拌2小時，在55。C以上經1小時滴入33。/。(v/v)丙酮水(20.0L)及水(40.0L)。在40。C下攪拌16小時後，使用氮壓式過濾器濾取析出的結晶，依次用33%(v/v)丙酮水(33.3L)、水(66.7L)及丙酮(50.0L)洗滌結晶。使用Conical式減壓乾燥機，在60。C下將所得結晶乾燥22小時，得到7.78kg標題化合物。(收率96.3%)需要說明的是，上述參考例l~3所得的4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺的1H-NMR化學位移值，均與國際公開第02/32872號說明書所述的4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-奮啉羧酸醯胺的^-NMR化學位移值一致。參考例4.4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸醯胺鹽酸鹽的結晶使4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-奮啉羧酸醯胺(854mg，2.0mmo1)懸濁於乙醇(17mL)中，攪4半，使用外溫10CTC的油浴在回流下向反應液中滴入2N鹽酸(l.lmL，2.2mmol)。確認懸濁液變成溶液後，停止油浴加熱，在油浴中緩緩冷卻至室溫，將反應液攪拌一晚。向反應液中加入乙醇(8.6mL)後，濾:取結晶，用乙醇(4.3mLx2)洗滌，在濾紙上通氣乾燥(1.5小時)後，在70。C下溫風乾燥(23小時)，得到標題結晶(786.1mg，85%)。麗R光譜(DMSO-d6)5(ppm):0.30-0.50(2H,m)，0.60-0.70(2H,m),2.56(1H,m),4.06(3H，s)，6.86(1H,d,J=6.4Hz),7.29-7.35(2H，m),7.60(1H,d，J=2.8Hz)，7,64(1H，s)，7,88(1H，s)，7.95(1H，s),8.07(1H,s)，8.34(1H,d,J=9.2Hz),8.70(1H,s)，8.91(1H，d,J=6.4Hz)參考例5.4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)_7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺氫溴酸鹽的結晶使4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-查啉羧酸醯胺(500mg,1.17mmo1)懸濁在乙醇(10mL)中，攪拌，使用外溫100。C的油浴，在回流下，向反應液中滴入1N氫溴酸水溶液(1.3mL,1.3mmo1)。向反應液中緩緩加入水(2.0mL)，變成溶液後，停止油浴加熱，以在油浴中的狀態下緩緩冷卻至室溫，將反應液攪拌一晚。濾取析出的結晶，用乙醇(2.5mLx2)洗滌，在濾紙上通氣乾燥(15分鐘)後，在100。C下溫風乾燥(22小時)，得到標題結晶(483.7mg,81%)。力-NMR光譜(DMSO-dJ5(ppm):0.40-0.50(2H,m),0.60—0.70(2H,m),2.58(1H，m),4.09(3H,s),6.89(1H,d,J=6.4Hz),7.26(1H，d,J=2.8Hz),7.33(1H，dd,J=2.8，9.2Hz),7.59(1H,s),7.62(1H,d,J=2.8Hz),7.90(1H,s),7.96(1H,s),8.06(1H，s),8.36(1H,d，J=9.2Hz),8.72(1H,s),8.93(1H,d,J=6.4Hz)參考例6.4-(3_氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-奮啉羧酸醯胺對曱苯磺酸鹽的結晶在室溫下向4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-奮啉羧酸醯胺(150mg,0.351mmmo1)中加入二甲基亞碸(1.5mL)及對甲苯磺酸一水合物(80mg,0.422mmo1)。形成溶液，但立即析出結晶，因此在80。C下向反應液中加入二曱基亞碸(2.25mL)，使結晶溶解。將該溶液緩緩冷卻至室溫，在此狀態下攪拌14小時。濾取析出的結晶後，在6(TC下乾燥，得到標題結晶(177mg)。&_NMR光譜(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):0.39(2H,m),0.63(2H，m)，2.24(3H,s),2.54(1H,m),4.04(3H,s),6.88(1H,d,J=6.4Hz),7.05(1H,s),7.07(1H,s)，7.21(1H,d，J=2.8Hz)，7.31(1H，dd,J=2.6,9.3Hz),7.41(1H,s),7.43(1H,s),7.59(1H,d,J=2.8Hz),7.86(1H,s)，7.92(1H,s),8.02(1H,s)，8.32(1H，d,J=9,6Hz),8.68(1H,s),8.91(1H，d,J=6.4Hz)參考例7.4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氣基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸醯胺硫酸鹽的結晶在室溫下向4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺(150mg,0.351mmmo1)中加入二曱基亞碸(1.5mL)及硫酸(23pL，0.422mmo1)。形成溶液，但馬上析出結晶，因此在80。C下向反應液中加入二曱基亞碸(2.25mL),使結晶溶解。將此溶液緩緩冷卻至室溫，在此狀態下攪拌16小時。濾取析出的結晶後，在6(TC下乾燥，得到標題結晶(174mg)。)H-NMR光譜(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):0.39(2H，m),0.63(2H,m),2.46(2H,d，J=1.2Hz),2.52(1H,m),4.04(3H,s),6,88(1H,d,J=5.8Hz),7.21(1H,s),7.31(1H，d,J=8.2Hz),7.56(1H,s),7.59(1H，s),7,86(1H,s),7.93(1H,s)，8.02(1H,s),8.33(1H,d，J=8.2Hz)，8.68(1H,s),8.91(1H,d，J=5.8Hz)參考例8.4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺曱磺酸鹽的結晶(A)(製法l)在70。C下使4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-會啉羧酸醯胺(700mg，1.64mmo1)溶解於曱醇(14mL)及曱磺酸(143jiL,1.97mmo1)的混合溶液中。確認4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸醯胺溶解後，經5.5小時將反應液冷卻至室溫，再於室溫下攪拌18.5小時，濾取結晶。將所得結晶在60。C下乾燥，得到標題結晶(647mg)。(製法2)在50。C下使4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺(600mg，1.41mmo1)溶解於乙酸(6mL)及曱磺酸(20(VL,3.08mmo1)的混合溶液中。確認4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺溶解後，向反應液中依次加入乙醇(7.2mL)及4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-查啉#友酸醯胺曱磺酸鹽的種結晶(A)U2mg),再經2小時滴入乙醇(4.8mL)。滴入結束後，將反應液在40。C下攪拌1小時，在室溫下攪拌9小時，濾取結晶。所得結晶在60。C下乾燥，得到標題結晶(545mg)。參考例9.4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺甲磺酸鹽的結晶(B)將參考例13所得的4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺曱磺酸鹽乙酸合物的結晶(I)(250mg)在30。C下通風乾燥3小時、在40。C下通風乾燥16小時，得到標題結晶(240mg)。參考例IO.4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺曱磺酸鹽的結晶(C)(製法l)向參考例ll的(製法1)所得的4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸醯胺甲磺酸鹽二甲基亞石風合物的結晶(600mg，1.15mmo1)中加入乙酸正丁酯(12mL)，在115。C下將反應液攪拌10小時，再於室溫下攪拌1.5小時後，濾取結晶。在60。C下乾燥後，得到標題結晶(503mg)。(製法2)在參考例13所得的4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺甲磺酸鹽乙酸合物的結晶(I)(1,28g)中加入乙醇(6.4mL)，在40。C下使其溶解，在相同溫度下將反應液攪拌36小時。濾取析出的結晶後，在50。C下乾燥，得到標題結晶(0.87g)。(製法3)將4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺(2.00g,4.69mmo1)加入乙酸(14mL)和曱磺酸(0.37mL,5.62mmo1)的混合溶液中，在40。C下使其溶解。確認溶解後，向反應液中依次加入2-丙醇(9mL)及4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺曱磺酸鹽的種結晶(C)(100mg)後，將反應液攪拌20分鐘，再經30分鐘滴入乙酸異丙酯(10mL)。乙酸異丙酯滴入結束後，將反應液攪拌1.5小時，再於15。C下攪拌14小時。濾取析出的結晶後，在60。C下乾燥，得到標題結晶(2.22g)。(製法4)將4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-p奎啉羧酸醯胺(1.28g,3mmo1)及乙酸(12.8ml)混合，向該懸濁液中加入甲磺酸(0.408ml，6.3mmo1),在室溫下攪拌-使其溶解。將反應液在浴溫度30。C下加熱，添加2-丙醇(7.7ml)。加入4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基_6-奮啉羧酸醯胺甲磺酸鹽的種結晶(C),再經44分鐘添加2-丙醇，分成14次每次1.28ml。除去溫浴，在室溫下攪拌10分鐘後，在水浴下攪拌5分鐘，再於加入少量冰的水浴中，攪拌25分鐘(內溫17.6。C)。濾取所得的結晶，用2-丙醇(10ml)洗滌。在室溫下將濾取後所得的結晶在乙醇(6.4ml)中攪拌1小時。濾取所得的結晶後，用乙醇(4ml)洗滌，在6(TC下乾燥，得到標題結晶(1068mg)。參考例ll.4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺曱磺酸鹽二甲基亞碸合物的結晶(製法l)在室溫下，向4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-p奎啉羧酸醯胺(700mg，1.640mmo1)中加入二曱基亞^風(7mL),在80。C下^f吏其溶解。在60。C下向反應液中依次加入曱磺酸(143nL,1.97mmo1)、乙酸乙酯(1.4mL)及4-(3-氯一4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺曱磺酸鹽的種結晶(A),再經45分鐘滴入乙酸乙酯(5.6mL)。乙酸乙酯滴入結束15分鐘後，經l小時將反應液冷卻至室溫，在相同溫度下攪拌18小時。濾取析出的結晶後，在60。C下乾燥，得到標題結晶(746mg)。(製法2)在室溫下向4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-奮啉羧酸醯胺(854mg,2mmo1)中加入二曱基亞碸(6.8mL)，使其在60。C下溶解。在相同溫度下向反應液中依次加入曱磺酸(389nL,6mmol)及4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺曱磺酸鹽的種結晶(A),經30分鐘滴入2-丙醇(6.8mL)。2-丙醇滴入結束後，用2小時將反應液冷卻至15。C,在相同溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的結晶後，在60。C下乾燥，得到標題結晶(1095mg)。(製法3)在室溫下，向4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺(854mg,2mmo1)中加入二曱基亞碸(6.8mL),使其在62。C下溶解。在相同溫度下向反應液中依次加入曱磺酸(454pL，7mmol)及4-(3_氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸醯胺曱磺酸鹽的種結晶(A),經1小時滴入2-丙醇(13.6mL)。2-丙醇滴入結束後，經2小時將反應液冷卻至15。C，在相同溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的結晶後，在6(TC下乾燥，得到標題結晶(1082mg)。參考例12.4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺曱磺酸鹽水合物的結晶(F)在5(TC下使4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-查啉羧酸醯胺(150mg,0.351mmo1)溶解於乙酸(1.5mL)及曱磺酸(31|iL,0.422mmol)的混合溶液中。確認溶解後，向反應液中依次加入乙酸乙酯(0.6mL)及參考例8的(製法l)所得的4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-會啉羧酸醯胺曱磺酸鹽的結晶(A),再經2小時滴入乙酸乙酉旨(1.8mL)。乙酸乙酯滴入結束後，將反應液在50。C下攪拌30分鐘，然後在室溫下攪拌7.5小時。濾取析出的結晶後，在60。C下乾燥，得到標題結晶(176mg)。參考例13.4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺曱磺酸鹽乙酸合物的結晶(I)在4(TC下使4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基笨氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸醯胺(2.00g，4.69mmol)溶解於乙酸(14mL)及曱磺酸(0.36mL，5.62mmo1)的混合溶液中。確認溶解後，向反應液中依次加入l-丙醇(4ml)及4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺甲磺酸鹽的種結晶(C)(100mg),再經l小時滴入l-丙醇(14mL)及乙酸異丙酯(10mL)。滴入結束後，將反應液在40。C下攪拌1小時，再於25。C下攪拌40分鐘。濾取析出的結晶，得到標題結晶(2.61g)。需要說明的是，曱磺酸鹽的:H-NMR化學位移值如下所示。'H-NMR光譜(DMSO-d6)S(ppm):0.44(2H,m),0.67(2H,m)，2.36(3H,s),2.59(1H，m),4.09(3H，s),6.95(1H,d，J=7Hz),7.25(1H，d,J=2Hz),7.36(1H,dd，J=3，9Hz)，7.63(1H,d,J=3Hz)，7.65(1H,s)，7.88(1H,brs)，7.95(1H,brs),8.06(1H,s),8.37(1H，d,J=9Hz),8.73(1H,s)，8.97(1H，d,J=7Hz)參考例14.4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)_7-甲氧基-6-壹啉羧酸醯胺乙磺酸鹽的結晶(a)(製法l)在室溫下向4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺(150mg，0.351mmo1)中加入二曱基亞碸(1.5mL)及乙磺酸(34^iL,0.422mmo1)使其溶解。在60。C下，經1.5小時向反應液中加入乙酸乙酯(1.5mL),乙酸乙酯滴入結束30分鐘後，經1.5小時將反應液冷卻至室溫，再於室溫下攪拌7小時。濾取析出的結晶後，在60。C下乾燥，得到標題結晶(176mg)。(製法2)在室溫下向4-(3_氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸醯胺(2.00g,4.685mmo1)中加入乙醇(40mL)及乙磺酸(459pL，5.622mmo1),在65。C下使其溶解。在22。C的水浴溫度下將反應液冷卻，向反應液中加入4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺乙磺酸鹽的種結晶(a)。進一步將反應液攪拌7小時，濾取析出的結晶後，在70。C下乾燥，得到標題結晶U.55g)。參考例15.4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺乙磺酸鹽的結晶(13)(製法l)向參考例14所得的4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺乙磺酸鹽的結晶(a)(198mg)中加入乙醇(3mL)及水(0.5mL),在室溫下將反應液攪拌3小時。濾取結晶後，在60。C下乾燥，得到標題結晶(89mg)。(製法2)在室溫下向4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-壹啉羧酸醯胺(150mg,0.351mmmo1)中加入乙酸(0.75mL)及乙磺酸(34nL,0.422mmo1)，在60。C下使其溶解。向反應液中依次加入水(0.225mL)、2-丙醇(2mL)、參考例15的(製法1)所得的4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺乙磺酸鹽的結晶((3)及2-丙醇(2.5mL)後，經2.5小時將反應液冷卻至0。C,攪拌30分鐘。濾取析出的結晶後，在6(TC下千燥，得到標題結晶(139mg)。參者例16.4-(3_氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺乙磺酸鹽二曱基亞碸合物的結晶在室溫下向4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-奮啉羧酸醯胺(400mg,0.937mmmo1)中加入二甲基亞碸(4mL)，在60。C下使其溶解。向反應液中依次加入乙磺酸(92j^L，1.124mmo1)、乙酸乙酯(2.4mL)及參考例15的(製法l)所得的4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺乙磺酸鹽的結晶(p),在60。C下攪拌20分鐘。進一步向反應液中加入乙酸乙酯(1.6mL),將反應液加熱至80。C,經1.5小時冷卻至0。C。濾取析出的結晶後，在60。C下乾燥，得到標題結晶(523mg)。需要說明的是，乙磺酸鹽的1H-NMR化學位移值如下所示。^-NMR光譜(DMSO-d6)5(ppm):0.43(2H，m)，0.66(2H,m),1.05(3H,t,J=7.4Hz)，2.38(2H,q，J=7.4Hz),2.58(1H，m),4.08(3H,s)，6.88(1H，s),7.24(1H，s),7.34(1H，d,J=9.0Hz),7.60(1H,s)，7.61(1H,s),7.88(1H,s),7.94(1H,s),8.05(1H,s),8.36(1H,d,J=9.0Hz)，8.72(1H，s)，8,92(1H,s)實施例l.無定形4-(3_氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-奮啉羧酸醯胺曱磺酸鹽在室溫下向參考例10的(製法3)所得的4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺曱磺酸鹽的結晶(C)(200mg,0.382mmo1)中加入乙醇(8mL)。在室溫下加入水(8mL)使其溶解。過濾溶液，將濾液在減壓下濃縮，蒸餾除去乙醇。在幹水乙醇浴中使溶液凍結，凍幹約3天，得到標題無定形鹽(169mg、淡黃色)。實施例2.無定形4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺乙磺酸鹽在室溫下向參考例14的(製法2)所得的4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸醯胺乙磺酸鹽的結晶(a)(200mg,0.372mmo1)中加入乙醇(8mL)。在室溫下加入水(8mL)使其溶解。過濾溶液，將濾液在減壓下濃縮，蒸餾除去乙醇。在乾冰乙醇浴中使溶液凍結，凍幹約5天，得到標題無定形鹽(178mg、淡黃色)。(粉末X射線衍射測定)根據日本藥典第14版的一般試驗法記載的粉末X射線衍射測定法(B-614~619),在以下測定條件下，對參考例l、4、5、6、7、8、9、10、12、13、14及15所得的結晶及實施例1及2所得的無定形鹽進4亍測定。所用裝置RINT-2000(理學電機抹式會社制)所用X射線CuKa射線單色器彎曲結晶單色器測角器縱型測角器計數管閃爍計數管管電壓40kV管電流200mA掃描速度5°/分鐘(對參考例l所得的游離體的結晶、參考例4所得的鹽酸鹽的結晶、參考例5所得的氫溴酸鹽的結晶、參考例13所得的甲磺酸鹽的乙酸合物的結晶(I)、實施例l所得的無定形甲磺酸鹽及實施例2所得的無定形乙磺酸鹽進行測定時，掃描速度為2。/分)掃描軸2e/e掃描範圍20=5°~40°發散狹縫0.5°散射狹縫0.5°受光狹縫0.3mm參考例l、4、5、6、7、8、9、10、12、13、14及15所得的各結晶及實施例1及2所得的各無定形鹽的粉末X射線衍射圖分別如圖1~圖14所示。(紅外吸收光諳的測定)實施例1及2所得的無定形鹽的紅外吸收光譜測定，根據日本藥典第14版的一般試驗法記載的紅外吸收光譜測定法(ATR法)，使用FT-IRSpectrum-One(PerkinElmerJapan社制)，在測定範圍4000~400cm—\分解能4cm—i下進行。實施例1及2所得的各無定形鹽的紅外吸收光譜分別如圖15及圖16所示，吸收峰的波數(cnT1)及透過率(％T)分別如表1及表2所示。[表l]tableseeoriginaldocumentpage25[表2]無定形鹽(乙磺酸鹽)tableseeoriginaldocumentpage25試驗例1.溶解速度測定試驗[方法]參考例1所得的游離體的結晶、實施例1所得的無定形甲磺酸鹽及實施例2所得的無定形乙磺酸鹽的溶解速度，根據旋轉盤法(參見J.H.Wood等、J.Pharm.Soc.,54,1068(1965))在以下條件下進行測定。需要說明的是，以溶解初期的時間和濃度的關係保持直線性的範圍為基礎，計算溶解速度。(旋轉盤法的條件)溶劑日本藥典第14版的一般試驗法(崩解試驗法)中記載的第2液(pH6.8、500mL)溫度37°C盤的旋轉速度50rpm盤中與溶劑接觸的粉體的面積lcm2取樣量約lmL(HPLC的條件)柱YMCPackProC18(林式會社Wiems制；內徑4.6mm、柱長150mm、粒徑5(im)柱溫40°C流速1.0mL/分鐘流動相A液H20:CH3CN:HClO4=990:10:1(v/v/v)B液CH3CN:H20:HClO4=900:100:1(v/v/v)B液的濃度20%注入量50|iL檢測器紫外吸光光度計(測定波長252nm)自動進樣器溫度25°C[結果]溶解速度如表3所示。[表3]溶解速度(|ig/分/cm2)游離體1.1無定形曱磺酸鹽22.7無定形乙磺酸鹽25.1所有的無定形鹽與游離體的結晶比較，溶解速度均大幅度升高。產業上的可利用性本發明涉及的4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸醯胺的無定形鹽作為血管新生抑制劑或c-Kit激酶抑制劑極其有用。權利要求1、4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸醯胺的無定形鹽。2、4-(3_氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺的無定形曱磺酸鹽。3、4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-p奎啉羧酸醯胺的無定形乙磺酸鹽。4、一種4_(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺的無定形曱磺酸鹽的製備方法，其特徵在於，使4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺甲磺酸的結晶溶解於醇類及水中。5、一種無定形4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸醯胺乙磺酸的製備方法，其特徵在於，使4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基_6-壹啉羧酸醯胺乙磺酸的結晶溶解於醇類及水中。6、一種藥物組合物，所述藥物組合物含有4又利要求1~3中任一項所述的無定形鹽。7、一種對血管新生抑制作用有效的疾病的預防或治療劑，所述預防或治療劑含有權利要求1~3中任一項所述的無定形鹽。8、一種血管新生抑制劑，所述血管新生抑制劑含有權利要求l~3中任一項所述的無定形鹽。9、一種抗胂瘤劑，所述抗腫瘤劑含有權利要求l~3中任一項所述的無定形鹽。10、如權利要求9所述的抗腫瘤劑，其中，所述腫瘤為胰腺癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、腦腫瘤、血液癌或卵巢癌。11、一種血管瘤治療劑，所述血管瘤治療劑含有權利要求l~3中任一項所述的無定形鹽。12、一種癌轉移抑制劑，所述癌轉移抑制劑含有權利要求13中任一項所述的無定形鹽。13、預防或治療血管新生抑制作用有效的疾病的方法，所述方法給與患者藥理學有效量的權利要求1~3中任一項所述的無定形鹽。14、權利要求1~3中任一項所述的無定形鹽在製備血管新生抑制作用有效的疾病的預防或治療劑中的應用。全文摘要本發明涉及4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸醯胺的無定形鹽。文檔編號A61P35/04GK101233111SQ20068002031公開日2008年7月30日申請日期2006年6月22日優先權日2005年6月23日發明者坂口貴久,鶴岡明彥申請人:衛材R&D管理有限公司