4-(吡咯並吡啶基)嘧啶-2-基胺衍生物的製作方法

2023-10-18 04:55:19 2

專利名稱：：4-(吡咯並吡啶基)嘧啶-2-基胺衍生物的製作方法4-(吡咯並吡"^)嘧咬-2-基胺衍生物formulaseeoriginaldocumentpage12其中R1表示H、A、-[C(R6)2nAr、-[C(R6)2]nHet或-[C(R6)丄環烷基，R2表示H或A,R3、R4各自相互獨立地表示H、A、Hal、CN、-[C(R6)2nAr、-[C(R6)2]nHet或-C(R6)2]n環烷基，R5表示H、A、-[C(R6)2nAr、-[C(R6)2nHet或-[C(R6)2n環烷基，R6表示H或具有1-6個C原子的烷基，A、A'各自相互獨立地表示未分支或分支的具有1-10個C原子的烷基，其中一個或兩個032基團可被O或S原子替代和/或被-CH-CH-基團替代和/或，此外，l-7個H原子可被F替代，Hal表示F、Cl、Br或I，Ar表示具有5-14個C原子的飽和、不飽和或芳香族碳環，其是未取代的或者被下列基團單-、二-、三-、四-或五取代OH、OA、SH、SA、SOA、S02A、Hal、N02、NH2、NHA、NAA，、A、S02NH2、S02NHA、S02NAA，、CONH2、CONHA、CONAA，、NACOA'、NAS02A'、COOH、COOA、COA、CHO和/或CN，Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的單-或雙環飽和、不飽和或芳香族雜環，其可以是未取代的或者被下列基團單-或二取代OH、OA、SOA、S02A、Hal、N02、NH2、NHA、NAA'、A、S02NH2、S02NHA、S02NAA'、CONH2、CONHA、CONAA'、NACOA'、NAS02A'、COOH、COOA、CHO、COA和/或CN，n表示0、l或2，及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體，包括其以所有比率的混合物。本發明基於發現具有有價值性質的新化合物的目的，特別是可用於製備藥物的那些。已經發現，式I化合物及其鹽和/或溶劑合物具有非常有價值的藥理學性質，同時具有良好的耐受性。特別是，它們表現出作為拮抗劑或激動劑的抑制細胞增殖/細胞存活作用。因此本發明化合物可用於抗擊和/或治療肺瘤、腫瘤生長和/或腫瘤轉移。抗增殖作用可在增殖試驗/存活力試驗中測試。例如P.M.Fresneda等人在Tetrahedron57(2001)2355-2363中描述了其它4-(吡咯並吡^^)嘧"^-2-胺衍生物。A.Karpov在他的論文還描述了其它4-(吡咯並吡^&)嘧^&-2-胺衍生物，UniversityofHeidelberg,2005年4月。攜帶2，2，6，6-四甲基哌咬-4-基基團的其它氛基吡咬衍生物描述於WO2004/089913，用於治療炎症和自身免疫疾病。相應地，本發明化合物或其藥學可接受的鹽施用用於治療癌症，包括實體癌，例如癌(例如肺、胰腺、曱狀腺、膀胱或結腸的癌)、骨髓疾病(例如髓細胞樣白血病)或腺瘤(例如絨毛結腸腺瘤)。腫瘤進一步包括單核細胞性白血病、腦腫瘤、泌尿生殖器腫瘤、淋巴系統胂瘤、胃腫瘤、喉腫瘤和肺癌，包括肺腺癌和小細胞肺癌、胰腺癌和/或乳癌。所述化合物進一步適用於治療由HIV-l(l型人免疫缺陷症病毒)誘導的免疫缺陷。癌樣過度增殖性疾病被認為是腦癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、結腸直腸癌、乳癌、頭癌、頸癌、食管癌、婦科癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病。特別地，癌樣細胞生長是一種代表本發明靶標的疾病。因此本發明涉及在治療和/或預防所述疾病中作為藥物和/或藥物活性成分的本發明化合物，還涉及本發明化合物在製備用於治療和/或預防所述疾病的藥物中的用途，以及涉及治療所述疾病的方法，該方法包括給需要此施用的患者施用一種或多種本發明化合物。可以證明，本發明化合物具有抗增殖作用。本發明化合物被施用於具有過度增殖性疾病的患者，例如以抑制腫瘤生長、減輕與淋巴細胞增殖性疾病相關的炎症、抑制因組織修復所致的移植排斥或神經損傷等等。本發明化合物適用於預防或治療目的。如用於本文的術語"治療"用於指代疾病的預防和預存病症的治療。增殖/存活的預防是通過在明顯疾病的;^Jl之前施用本發明化合物來實現，例如用於預防肺瘤生長。或者，所述化合物通過使患者的臨床症狀穩定或改善而用於治療進程中的疾病。宿主或患者可以屬於任何哺乳動物物種，例如靈長類物種，特別是人類；嚙齒類包括小鼠、大鼠和侖鼠；家兔；馬、母牛、狗、貓等。對於試驗研究來說動物模型是有益的，其提供了用於治療人類疾病的模型。特定細胞對本發明化合物治療的敏感性可通過體外測試來測定。通常，使細胞培養物與不同濃度的本發明化合物孵育一定時間，該時間足以4吏該活性劑誘發細胞死亡或者抑制細胞增殖、細胞存活或遷移，該時間通常為約1小時至1周。體外測試可使用來自活組織檢查樣品的培養的細胞來進行。然後測定在處理之後細胞剩餘的量。劑量取決於所用的特定化合物、特定的疾病、患者體質等改變。治療劑量通常顯著地足以減少靶組織中不需要的細胞群，同時維持患者的存活力。治療通常持續到發生相當大的減少，例如細胞負荷至少約50%減少，且可以持續直到在體內基本上檢測不到不需要的細胞。存在許多與細胞增殖和細胞死亡(細胞凋亡)的失調相關的疾病。有關病症包括但不限於下列。本發明化合物適用於治療各種病症，在這些病症中存在平滑肌細胞和/或炎症細胞增殖和/或遷移進入血管的內膜層，導致通過該血管的血流受限制，例如在新生內膜閉塞損傷的情況下。有關的閉塞性移植血管疾病包括動脈粥樣硬化、移植後的冠狀血管疾病、靜脈移植狹窄、吻合周圍l奮復性再狹窄(perianastomaticprostheticstenosis)、血管成形術或支架放置後再狹窄等。本發明還涉及這些化合物的光學活性形式(立體異構體)、鹽、對映體、外消旋體、非對映異構體以及7jC合物和溶劑合物。術語化合物的溶劑合物表示惰性溶劑分子加合到化合物上，這是由於它們相互吸引力而形成。溶劑合物例如是單-或二7jC合物或者醇鹽。術語可藥用衍生物表示例如本發明化合物的鹽以及所謂的前藥化合物。術語前藥衍生物表示式I化合物，其已通過例如烷基或醯基、糖或寡肽的方式祐J務飾，且其在有機體內迅速裂解，形成本發明的有效化合物。還包括本發明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。表述"有效量"表示藥物或藥物活性成分的量，該量在組織、系統、動物或人中引起例如由研究人員或醫生尋找或需要的生物學或醫學應答。此外，表述"治療有效量"表示一種量，該量與未接受此量的相應受試者相比具有以下結果疾病、症候群、病症、病痛、障礙或副作用的改善的治療、治癒、預防或消除，或者疾病、病症或障礙的進程減低。表述"治療有效量"還包括有效地增加正常生理功能的量。本發明還涉及式I化合物的混合物、例如兩種非對映體的混合物的用途，該混合物的比例如為1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000。15存在特別優選的立體異構化合物的混合物。本發明涉及式I化合物及其鹽、製備權利要求1-13的式I化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體的方法，其特徵在於a)4吏式II化合物其中W表示吲咮保護基團，R3、！^和RS具有權利要求1所述的含義，與式III化合物反應，H'N、zNH,R1其中R1具有權利要求1所述的含義，且同時或隨後裂解該吲味保護基團或者b)使式III化合物與式IV化合物反應，O、IV其中R2、R3、W和RS具有權利要求1所述的含義，或者c)通過用溶劑分解或氫解劑處理將它們從它們的官能衍生物的中釋出，一種或者d)將式I化合物中的基團1^和/或112通過如下轉化成另一基團W和/或R2i)裂解絲保護基團，和/或ii)進行烷基化，和/或將式I的鹼或酸轉化成一種它的鹽。在上文和下文中，基團R1、R2、R3、R"和RS具有式I所述的含義，除非另有清楚的說明。A、A'各自相互獨立地表示烷基，其是未分支的(直鏈的)或分支的，且具有l、2、3、4、5、6、7、8、9或10個C原子。優選的表示甲基，此外還有乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外還表示戊基，l-、2-或3-曱基-丁基，l，l-、1，2-或2，2-二甲基丙基，l-乙基丙基，己基，l-、2-、3-或4-甲基戊基，l,l-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，l-或2-乙基丁基，l-乙基-l-甲基丙基，l-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三曱基丙基，進一步優選例如三氟甲基。非常特別優選的表示具有l、2、3、4、5或6個C原子的烷基，優選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或l，l，l-三氟-乙基。A中的一個或兩個CH2基團也可被O或S原子替代，和/或被-CH-CH-基團替代。因此A還表示例如2-甲氧基乙基。環烷基優選地表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。具有5-14個C原子的飽和、不飽和或芳香族碳環優選地表示環戊基、環己基、環庚基、苯基、聯苯基或四氫萘基。Ar表示例如苯基，鄰-、間-或對-甲苯基，鄰-、間-或對-乙基苯基，鄰-、間-或對-丙基苯基，鄰-、間-或對-異丙基苯基，鄰-、間-或對-叔丁基苯基，鄰-、間-或對-三氟甲基苯基，鄰-、間-或對-氟苯基，鄰-、間-或對-溴苯基，鄰-、間-或對-氯苯基，鄰-、間-或對-羥基苯基，鄰-、間-或對-甲氧基苯基，鄰-、間-或對-甲基磺醯基苯基，鄰-、間-或對-硝基苯基，鄰-、間-或對-氨基苯基，鄰-、間-或對-甲基氨基苯基，鄰-、間-或對-二甲基M苯基，鄰-、間-或對-^磺醯基苯基，鄰-、間-或對-甲基Jl&磺醯基苯基，鄰-、間-或對-氨基羰基苯基，鄰-、間-或對-絲苯基，鄰-、間-或對-甲氧基皿苯基，鄰-、間-或對-乙氧基-羰基苯基，鄰-、間-或對-乙醯基苯基，鄰-、間-或對-甲醯基苯基，鄰-、間-或對-frJ^苯基，進一步優選2，3-、2，4-、2,5畫、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3畫、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3,5-二氯苯基，2，3-、2，4畫、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2，3，4-、2，3，5隱、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，對碘苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴-苯基，2,5-二氟-4-溴苯基或2，5-二曱基-4-氯苯基。Ar優選地表示具有6-14個C原子的飽和、不飽和或芳香族碳環，其是未取4戈的，或者淨皮OH、OA、NH2、NHA、NAA'、Hal和/或A單畫、二-、三-、四-或五取^f戈。Ar特別優選地表示苯基，其是未取代的，或者被OH、OA、NH2、NHA、NAA'、Hal和/或A單-、二-或三取代。不考慮其他取代，Het表示例如2-或3-呋喃基，2-或3-瘞吩基，l-、2畫或3-吡咯基，l-、2、4-或5-p米哇基，l-、3-、4-或5-p比喳基，2-、4-或5-嗯唑基，3-、4-或5-異噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，2-、3-或4-吡咬基，2-、4-、5-或6-嘧咬基，進一步更優選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基，1-或5-四喳基，1，2，3-嗯二唑-4-或誦5-基，1,2，4-嗯二唑-3-或-5-基，1，3，4-塞二唑-2-或-5-基，1,2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噢二唑陽4-或-5畫基，3-或4-鈦喚基，吡喚基，l-、2-、3-、4-、5-、6-或7-p引咮基，4-或5-異p引咮基，l-、2-、4-或5-苯並咪唑基，l-、2-、3-、4-、5-、6-或7-p引哇基，l-、3-、4畫、5-、6-或7-笨並p比哇基，2-、4-、5陽、6-或7-苯並嗯唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯並異噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯並瘞唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯並異噻唑基，4-、5-、6-或7-苯並-2，l，3-嗯二哇基，2誦、3畫、4-、5-、6國、7畫或8-會啉基，l-、3畫、4-、5陽、6-、7-或8誦異^#基，3國、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2陽、4-、5畫、6-、7-或8畫會哇啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯並-l，4-Hi溱基，進一步優選l，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基，1，4苯並二氧雜環己烷-6-基，2,1,3-苯並噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯並嗯二唑-5-基。雜環基還可部分或全部被氫化。未取代的Het因此還可以表示例如2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-吹喃基，2，5-二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基，四氫-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊環-4-基，四氬-2-或-3-蓉汾基，2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-他咯基，2，5-二氬-l-、-2漏、-3-、-4-或-5-吡咯基，l-、2-或3-吡咯烷基，四氫-l曙、-2-或-4-咪唑基，2，3陽二氫畫1畫、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氬畫1-、畫3畫或畫4-吡唑基，1，4-二氬-1畫、陽2-、-3-或-4-吡5^，1，2，3，4-四氫漏l國、-2-、畫3-、畫4-，-5-或畫6-吡1^，l畫、2-、3-或4-p底^&，2-、3-或4-嗎啉基，四氬-2-、畫3畫或-4-處喃基，1，4-二氧雜環己烷基，1，3-二氧雜環己烷-2-、-4-或-5-基，六氫-l-、-3-或-4畫峻嚷基，六氬-l-、畫2畫、畫4-或-5-嘧1^，l畫、2-或3-p底喚基，1，2，3，4-四氬-l-、畫2-、-3-、-4-、誦5-、畫6畫、畫7-或畫8-會淋基，1，2，3，4-四氬-1畫、-2-、誦3-、-4-、畫5畫、-6畫、畫7-或-8-異會啉基，2畫、3畫、5-、6-、7畫或8畫3，4-二氫-2H-苯並-l，4-噁溱基，進一步優選2，3-亞曱二氧基苯基，3，4-亞甲二氧基苯基，2，3-亞乙二氧基苯基，3,4-亞乙二氧基苯基，3,4-(二氟亞甲二氧基)苯基，2，3-二氫苯並呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代-亞甲二氧基)苯基或還有3，4-二氫-2H-l，5-苯並二氧雜萆-6-或-7-基，進一步優選2，3-二氫苯並呋喃基或2，3-二氫-2-氧^-呋喃基。Het特別優選地表示具有1至4個N、O和/或S原子的未取代的單-或二環芳香族雜環。Het特別優選地表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡喳基、噁唑基、異嗯喳基、噻唑基、吡咬基、嘧咬基、三唑基、四唑基、噻二唑、噠溱基、吡嗪基、吲咮基、異吲咮基、苯並咪喳基、吲喳基、奮啉基或1,3-苯並間二氧雜環戊烯基，其各自是未取代的或者被OH、OA、Hal和/或A單-或二取代；非常特別優選呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嗯唑基、異嗯喳基、噻唑基、吡咬基或嘧咬基。W優選地表示H、A、-[C(R6)2nAr或-[C(R6)2nHet。W優選地表示H。RS優選地表示H或A。W優選地表示H。R5優選地表示H。W優選地表示H。Hal優選地表示F、Cl或Br以及I，特別優選F或Cl。在整個^^發明中，出現一次以上的所有基團可以相同或不同，即相互是獨立的。式I化合物可具有一個或多個手性中心，且因此可以出現不同的立體異構體形式。式I包括所有的這些形式。相應地，本發明特別涉及式I化合物，其中至少一個所述基團具有上述優選含義的一種。化合物的一些優選的基團可通過以下子式Ia至Ik表示，它們符合式I，且其中未非常詳細定義的基團具有式I所述的含義，但是其中在Ia中R1表示H、A、-[C(R6)2]nAr或隱[C(R6)2JHet;在Ib中W表示H;在Ic中R3表示H或A;在Id中R4表示H;在Ie中R5表示H;在If中Ar表示苯基，其是未取代的或者被OH、OA、Hal和/或A單-、二-或三取代；在Ig中A表示具有1-6個C原子的未分支或分支的烷基，其中1-7個H原子可被F替代；在Ih中Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的未取代的單-或二環芳香族雜環；在Ii中Het表示吹喃基、嚷哈基、吡咯基、咪哇基、吡唑基、噁唑基、異嗯、唑基、漆峻基、吡梵基、嗜t基、三唑基、四唾基、噻二唑、喊溱基、吡溱基、吲咮基、異吲咮基、苯並咪唑基、吲唑基、奮啉基或1，3-苯並間二氧雜環戊烯基，其各自是未取代的或者被OH、OA、Hal和/或A單-或二取代；在Ij中Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻喳基、吡t基或嘧咬基；在Ik中R'表示H、A、-[C(R6)2nAr或-[C(R6)2]nHet,R2表示H,R3表示H或A，R4表示H，R5表示H，W表示H或具有1-6個C原子的烷基，A、A，各自相互獨立地表示未分支或分支的、具有1-6個C原子的烷基，其中l-7個H原子可被F替代，Ar表示苯基，其是未取代的或者被OH、OA、NH2、NHA、NAA'、Hal和/或A單-、二-或三取代，Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪哇基、吡哇基、噪、唑基、異噁、唑基、漆峻基、吡t基、嘧咬基、三峻基、四喳基、噻二唑、峻溱基、吡溱基、吲咪基、異吲咮基、苯並咪唑基、吲唑基、奮啉基或1，3-苯並間二氧雜環戊烯基，其各自是未取代的或者被OH、OA、Hal和/或A單-或二取代；及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的'混合物。此外，式I化合物以及用於它們製備的起始物質是通過其本身已知的方法製備，如描述於文獻中的方法(例如在標準著作中，例如Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie[有機化學方法j，Georg-Thieme-Veflag，Stuttgart),確切地在已知的和適用於所述反應的反應條件下進行。也可4吏用其本身已知的變型，它們在本文中未更詳細提及。式I化合物可優選通過使式II化合物與式III化合物反應而獲得。式II和式III的化合物通常是已知的。當然，如果它們是新的，它們可以通過其本身已知的方法製備。反應在惰性溶劑中進行，且通常在酸結合劑存在下進行，優選有M，例如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡咬或會啉。加入鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者鹼金屬或鹼土金屬、優選鉀、鈉、鈞或銫的另一弱酸鹽，也是有利的。取決於所用的條件，反應時間為幾分鐘至14天，反應溫度為約-15。C至150。C，通常為40。C至130。C，特別優選60。C至110。C。適宜的惰性溶劑例如是烴類，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，如二甲醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二氧雜環己烷；乙二醇醚類，如乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚、乙二醇二曱醚(二甘醇二曱醚)；酮類，如丙酮或丁酮；醯胺類，如乙醯胺、二甲基乙醯胺或二甲基曱醯胺(DMF);腈類，如乙腈；亞碸類，如二甲基亞碸(DMSO);二硫化碳；羧酸類，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯類，如乙酸乙酯，或者所述溶劑的混合物。特別優選的是乙二醇醚類、THF、二氯甲烷和/或DMF。優選的吲咮保護基團例如是磺醯基-保護基團，如甲M醯基或甲磺醯基，其它保護基團例如BOC。此外，式I化合物可通過使式III化合物與式IV化合物反應而獲得。式IV化合物通常是已知的。然而，如果它們是新的，它們可通過其本身已知的方法製備。反應在惰性溶劑中進行，且通常在酸結合劑存在下進行，優選為有機鹼例如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、p比咬或壹啉。加入鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者磁Jr屬或鹼土金屬、優選鉀、鈉、鈣或銫的另一弱酸鹽，也是有利的。取決於所用的條件，反應時間為幾分鐘至14天，反應溫度為約-15。C至150。C，通常為40。C至120°C，特別優選60。C至110°C。適宜的惰性溶劑是上文提及的那些。醚的裂解通過本領域技術人員已知的方法進行。醚裂解的標準方法、例如甲基醚的裂解是使用三溴化硼。氬解可除去的基團、例如節基醚的裂解，可以例如通過在催化劑(例如貴金屬催化劑如把，有利地在支持劑如碳上)存在下用氫處理來裂解。此處適宜的溶劑是上文所述的那些，特別是例如醇類如甲醇或乙醇或者醯胺類如DMF。氫解通常是在約0至100。C的溫度以及在約1至200巴的壓力下進行，優選為20-30。C和1-10巴。酯類可以例如4吏用乙酸或使用NaOH或KOH水溶液、？K/THF或水/二氧雜環己烷、在溫度0至100。C-故皂化。氮上的烷基化在標準條件下進行，如本領域技術人員已知的。此外，式I化合物可通過溶劑分解、特別是水解或者經氫解從它們的官能衍生物釋放而獲得。用於溶劑分解或氬解的優選起始物質是含有相應的受保護的氨基和/或羥基的那些，而不是含有一個或多個游離氨基和/或羥基的那些，優選是帶有氨基保護基團而不是H原子連接到N原子上的那些，例如符合式I但含有NHR，基團(其中R'表示猛保護基團，例如BOC或CBZ)而非NH2基團的那些。此外，優選的起始物質帶有羥基-保護基團而不是羥基的H原子，例如符合式I但含有R"O-苯基基團(其中R"表示羥基-保護基團)而非羥基苯基基團的那些。還可能許多-相同的或不同的-受保護的氨基和/或羥基存在於起始物質分子中。如果存在的保護基團相互不同，它們在許多情況下可以選擇性裂表述"氨基保護基團，，是已知的一般性術語，涉及這樣的基團，該基團適用於保護(阻斷)氨基基團免於化學反應，但是在分子其它處進行了所需化學反應之後容易除去。典型的此類基團特別是未取代的或者取代的醯基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由於M保護基團在所需反應(或反應序列)之後,皮除去，它們的類型和大小並不關鍵；然而，優選具有l-20個、特別是1-8個C原子的那些。表述"醯基"應理解為與本方法相關的最廣泛的含義。其包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或雜環羧酸或磺酸的醯基，特別是烷氧基羰基、芳氧基羰基且特別是芳烷氧基羰基。此類跣基的實例是烷醯基，如乙醯基、丙醯基、丁醯基；芳烷醯基，如苯乙醯基；芳醯基，如苯甲醯基、曱苯基；芳氧基-烷醯基，如POA;烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙lL&羰基、BOC、2-碘代乙氧基羰基；芳烷氧基皿，如CBZ("節氧羰基")、4-甲氧基千氧基羰基、FMOC;芳基磺醯基，如Mtr、Pbf、Pmc。優選的氨基保護基團是BOC和Mtr，以及CBZ、Fmoc、千基和乙醯基。表述"羥基-保護基團"同樣是已知的一般性術語，且涉及這樣的基團，該基團適用於保護羥基基團免於化學反應，但是在分子其它處進行了所需化學反應之後容易除去。典型的此類基團是上文提及的未取代的或取代的芳基、芳烷基或醯基，以及烷基。羥基-保護基團的性質和大小並不重要，因為它們在所需反應或反應序列之後再次被除去；優選具有1-20個、特別是1-10個C原子的那些。羥基-保護基團的實例尤其是叔丁氧基羰基、節基、對硝基苯甲醯基、對甲M醯基、叔丁基和乙醯基，其中千基和叔丁基是特別優選的。門冬氨酸和穀氨酸中的COOH基團是優選被保護為它們的叔丁基酯的形式(例如Asp(OBut))。式I化合物是從它們的官能衍生物中釋放的一取決於所用的保護基團一例如使用強酸，有利地使用TFA或高氯酸，還可使用其它強無機酸如鹽酸或石克酸，強有機羧酸如三氯乙酸，或者磺酸類如苯磺酸或對甲苯磺酸。其它惰性溶劑的存在是可能的，但通常不是必需的。適宜的惰性溶劑優選是有機的，例如羧酸類如乙酸，醚類如四氫呋喃或二氧雜環己烷，醯胺類如DMF,囟代烴類如二氯甲烷，以及醇類如甲醇、乙醇或異丙醇，和水。此外上述溶劑的混合物也是適宜的。TFA優選以過量使用而不添加其它溶劑，高氯酸優選以乙酸和70。/。高氯酸呈9:l比率的混合物形式使用。用於裂解的反應溫度有利地為約0。C至約50。C,優選為15至30。C(室溫)。例如，BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基團優選使用TFA/二氯曱烷或者使用約3至5NHCl/二氧雜環己烷、在15-30。C裂解，FMOC基團可使用約5至50。/。的二曱胺、二乙胺或咪咬在DMF中的溶液、在15-30。C裂解。氫解可除去的保護基團(例如CBZ或千基)可以例如在催化劑(例如貴金屬催化劑如鈀，有利地在支持劑例如碳上)存在下用氫處理來裂解。此處適宜的溶劑是上文所述的那些，特別是例如醇類如甲醇或乙醇，或者醯胺類如DMF。氬解通常在約0至100。C的溫度以及在約1至200巴的壓力下進行，優選為20-30。C和1-10巴。CBZ基團的氫解例如在5至10%Pd/C上、在甲醇中或使用甲酸銨(而非氫)、在Pd/C上、在甲醇/DMF中於20-30。C充分進行。藥用鹽和其它形式本發明所述化合物可以以其最終非鹽形式使用。另一方面，本發明還包括以它們的藥學可接受鹽的形式j吏用這些化合物，所述鹽可以通過本領域已知的方法衍生自各種有機酸和無機酸以及鹼。式I化合物的藥學可接受的鹽形式大多數是由常規方法製備。如果式I化合物含有氯基，它們的一種適宜的鹽可以通過使該化合物與適宜的鹼反應得到相應的鹼加成鹽而形成。此類鹼例如是鹼金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；鹼土金屬氬氧化物，如氫氧化鋇和氬氧化鉀；鹼金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；以及各種有機鹼，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-穀氨醯胺。式I化合物的鋁鹽同樣包括在內。在某些式I化合物的情況下，酸加成鹽可通過用藥學可接受的有機和無機酸處理這些化合物而形成，所述酸例如氬卣酸如鹽酸、氫溴酸或氬硪酸，其它礦酸及其相應的鹽如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等，以及烷基-和單芳基磺酸鹽如乙磺酸鹽、曱笨璜酸鹽和M酸鹽，以及其它有機酸及其相應的鹽如乙酸鹽、三氯乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。相應地，式I化合物的藥學可接受的酸加成鹽包括下列乙酸鹽、已二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、^t酸鹽(笨璜酸鹽)、石克酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、枸櫞酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(來自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、穀氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氬碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、樸酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但這並不表示限定。此外，本發明化合物的鹼鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵(III)鹽、鐵(n)鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(in)鹽、錳(n)鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽，但這不是表示限制。上述鹽中，優選的是銨鹽；鹼金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽，以及鹼土金屬鹽鈣鹽和鎂鹽。衍生自藥學可接受的有機非毒性鹼的式I化合物的鹽包括伯、仲和叔胺類、取代的胺類、也包含天然存在的取代的胺類、環狀胺類以及鹼性離子交換樹脂的鹽，例如精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、氯普魯卡因、膽鹼、N，N'-雙千乙二胺(千星青黴素)、二環己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙#^乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡糖、組氨酸、海巴明(hydrabamine)、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺(meglumine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、嗎啉、哌溱、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤類、可可鹼、三乙醇胺、三乙胺、三曱胺、三丙胺和三-(羥甲基)甲胺(氨丁三醇)，但這並不表示限定。含有鹼性含氮基團的本發明化合物可以使用例如以下試劑而季銨化(d-C4)烷基囟化物如甲基、乙基、異丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二(d-C4)烷基琉酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C1(rC18)烷基卣化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(d-C4)烷基卣化物，例如爺基氯和苯乙基溴化物。本發明的水溶性和油溶性化合物均可使用此類鹽來製備。優選的上述藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、笨璜酸鹽、枸櫞酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺鹽、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基7jc楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、曱苯磺酸鹽和氨丁三醇鹽，但這並不表示限定。鹼性式I化合物的酸加成鹽是通過使游離鹼形式與足量的所需酸接觸、以常規方式形成鹽的形式而製備。游離鹼可通過使鹽形式與鹼接觸、以常規方式分離游離鹼而再生。游離鹼形式在與某些物理性質相關的某些方面不同於其相應的鹽，如在極性溶劑中的溶解度；然而，為了本發明的目的，鹽與其各自游離鹼形式相符。如上所述，式I化合物的藥學可接受的鹼加成鹽與金屬或胺類如鹼金屬和鹼土金屬或者有機胺類形成。優選的金屬是鈉、鉀、鎂和鈣。優選的有機胺是N，N'-二千乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺和普魯卡因。本發明酸性化合物的鹼加成鹽是通過使游離鹼形式與足量的所需鹼接觸、以常規方式形成鹽而製備。游離酸可通過使該鹽形式與酸接觸、再以常規方式分離該游離酸而再生。游離酸形式在與某些物理性質相關的某些方面不同於其相應的鹽，如在極性溶劑中的溶解度；然而，為了本發明的目的，鹽與其各自游離酸形式相符。如果本發明化合物含有一個以上能夠形成此類藥學可接受鹽的基團，則本發明還包括多重鹽。典型的多重鹽形式包括例如二酒石酸鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺鹽、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽，但這並不表示限定。關於上文所述，可以看出，在本上下文中的表述"藥學可接受的鹽"表示活性成分，其包括呈其一種鹽形式的式I化合物，特別是如果此鹽形式與該活性成分的游離形式或早先使用的該活性成分的任何其它鹽形式相比提供改善的藥動學性質。活性成分的藥學可接受的鹽形式還可以首次為該活性成分起從前不具有的所需的藥動學性質，且甚至可以對此活性成分的藥效學就其在體內的治療效果而言具有積極的影響。本發明還涉及藥物，其包含至少一種式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構體、包括其以任何比率的混合物，以及任選的賦形劑和/或輔劑。藥物製劑可以以劑量單元形式施用，每一劑量單元包含預定量的活性成分。這類單元可包含例如0.5mg至lg、優選lmg至700mg、特別優選5mg至100mg的本發明化合物，這取決於所治療的病症、施用方法以及患者的年齡、重量和病情；或者藥物製劑可以以每劑量單元包含預定量的活性成分的劑量單元形式施用。優選的劑量單元製劑是包含如上所述的活性成分的每日劑量或部分劑量或者其相應份數的那些。此外，此類藥物製劑可以使用製藥領域技術人員公知的方法來製備。藥物製劑可適用於通過任何所需適宜方法來施用，例如通過口服(包括口頰或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口頰、舌下或經皮)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌內、靜脈或皮內)方法。此類製劑可以使用製藥領域技術人員已知的所有方法來製備，例如通過4吏活性成分與一種或多種賦形劑或一種或多種輔劑組合。適用於口服施用的藥物製劑可以作為分離的單元施用，例如膠嚢或片劑；粉末劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；可食用泡沫或泡沫性食物；或者水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。因此，例如，在以片劑或膠嚢劑形式口服施用的情況下，可以使活性成分組分與口服非毒性和藥學可接受的惰性賦形劑組合，例如乙醇、甘油、水等。粉末劑是通過將化合物粉碎成適宜的細度、使其與以類似方式粉碎的藥用賦形劑混合來製備，所述賦形劑例如可食用碳水化合物如澱粉或甘露醇。可以同樣存在調味劑、防腐劑、^t劑和染料。膠嚢劑通過製備如上所述粉末混合物並隨即填充成形的明膠殼來製備。在填充操作之前，可以向該粉末混合物中加入助流劑和潤滑劑，例如高度分敎的矽酸、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體形式的聚乙二醇。同樣可以加入崩解劑或溶解劑，例如瓊脂、碳酸鉤或碳酸鈉，以便在服用膠嚢之後改善藥物的利用度。此外，如果需要或必需，適宜的粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及染料也可以摻入到該混合物中。適宜的粘合劑包括澱粉、明膠、天然糖類如葡萄糖或P-乳糖、由玉米製得的甜味劑、天然或合成橡膠如阿拉伯膠、西黃蓍膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。在這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑非限制性地包括澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑如下配製，通過例如製備粉末混合物、制粒或幹法壓制該混合物、添加潤滑劑和崩解劑以及壓制該完整的混合物以得到片劑。粉末混合物如下製備使以適宜方式粉碎的化合物與如上所述的稀釋劑或基質以及任選與下列混合粘合劑例如羧曱基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮、溶解阻滯劑例如石蠟、吸收促進劑例如季鹽(quaternarysalt)和/或吸附劑例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鉤。該粉末混合物可以通過用粘合劑使其潤溼、再壓制過篩而被制粒，所述粘合劑例如糖漿、澱粉糊、阿拉伯膠漿或者纖維素或聚合物材料的溶液。作為一種可選的制粒法，可以將粉末混合物通過壓片機，得到非均勻形狀的塊狀物，將其破碎以形成顆粒。可通過添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油來使顆粒潤滑，以便防止粘附片劑成形模具。然後將該經潤滑的混合物壓制以得到片劑。還可以使本發明化合物與自由流動的惰性賦形劑組合，然後直接壓製得到片劑，而不進行制粒或幹法壓制步驟。可以存在由蟲膠密封層、糖或聚合物材料層以及蠟打光層組成的透明或不透明保護層。可以將染料加至這些衣材中，以便能夠區分不同的劑量單元。可以將口服液體例如溶液劑、糖漿劑和酏劑製備成劑量單元的形式，以使給定的量包含預先確定的化合物量。可通過將化合物溶解在具有適宜調味劑的水溶液中來製備糖漿劑，而使用非毒性醇性栽體來製備酏劑。可通過使化合物^L在非毒性載體中來製備混懸劑。同樣可以加入增溶劑和乳化劑例如乙氧基化異硬脂醇類和聚氧乙烯山梨醇醚類、防腐劑、調味添加劑例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或者其它人造甜味劑等。如果需要，用於口服施用的劑量單元製劑可以被包嚢在微嚢中。該製劑還可以以j吏釋^J^長或延遲的方式製備，例如通過使樣史粒物質包裹或包埋在聚合物、蠟等中。式I化合物及其鹽、溶劑合物和生理功能衍生物也可以以脂質體遞送系統的形式施用，如小單層嚢泡、大單層嚢泡和多層嚢泡。可以由多種磷脂類例如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼類來形成脂質體。式I化合物及其鹽、溶劑合物和生理功能衍生物也可使用單克隆抗體作為單個載體來遞送，化合物與該載體是偶聯的。化合物還可以偶聯到作為靼向藥物載體的可溶性聚合物上。此類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺基酚、聚羥乙基天冬醯胺基酚或聚氧化乙烯多聚賴氨酸，被棕櫚醯基取代。所述化合物還可偶聯到一類生物可降解的聚合物上，該聚合物適用於獲得藥物的控制釋放，例如聚乳酸、聚-S-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯類、聚縮醛類、聚二羥基吡喃類、聚氰基丙烯酸酯類和交聯或兩親性水凝膠嵌段共聚物。適用於經皮施用的藥物製劑可以作為用於延遲的、緊密與受者表皮接觸的獨立的貼片施用。因此，例如，活性成分可以從該貼片中通過離子透入法遞送，如PharmaceuticalResearch,3(6)，318(1986)的概述部分描述。適用於局部施用的藥物化合物可配製成軟骨劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉末劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。為了眼或其它外部組織例如口和皮膚的治療，該製劑優選作為局部用軟膏或乳骨應用。在配製為軟膏的情況下，活性成分可以與石蠟或水混溶性乳膏基質應用。或者，用水包油乳膏基質或油包水乳骨基質，可以配製活性成分得到乳膏。適用於局部施用於眼的藥物製劑包括滴眼劑、其中活性成分淨皮溶解或混懸在適宜的載體特別是水性溶劑中。適用於局部施用於口的藥物製劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。適用於直腸施用的藥物製劑可以以栓劑或灌腸劑的形式施用。適用於鼻施用的其中載體物質是固體的藥物製劑包括具有例如20-500微米粒度的粗粉，其採取鼻吸的方式施用，即經鼻道從靠近鼻子的含有粉末的容器中快速吸入。用液體作為載體物質以噴鼻劑或滴鼻劑施用的適宜製劑包含活性成分的水溶液或油溶液。適用於通過吸入施用的藥物製劑包含細孩t粒子粉劑或霧劑，其可通過不同類型的加壓分配器、用氣溶膠、霧化器或吸入器產生。適用於陰道施用的藥物製劑可以以陰道栓劑、棉塞劑、乳青劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧製劑施用。適用於胃腸外施用的藥物製劑包括水性或非水性滅菌注射溶液，其包含抗氧劑、緩沖劑、制菌劑和溜:質，通過該;^質使該製劑與受治療的受者的血液等滲；以及水性或非水性滅菌混懸液，其可包含混懸介質和增稠劑。該製劑可以在單劑量或多劑量容器中施用，例如密封的安瓿或小瓶，並以冷凍千燥(凍幹)狀態貯藏，以便僅需要在臨用前添加無菌載體液體如注射用水。根據處方製備的注射溶液和混懸液可由無菌粉末、顆粒和片劑製備。毫無疑問，除了以上具體提及的組分外，製劑還可包含本領域常用的與製劑特定形式有關的其它試劑；因此，例如，適用於口月良施用的製劑可包含調味劑。式I化合物的治療有效量取決於多種因素，包括例如動物的年齡和重量、需要治療的確切病情及其嚴重程度、製劑的性質和施用方法，且最終由治療醫生或獸醫師來確定。然而，用於治療腫瘤生長例如結腸癌或乳癌的本發明化合物的有效量通常為每天0.1至100mg/kg受者(哺乳動物)體重，特別典型的是每天l至10mg/kg體重。因此，對於重70kg的成年哺乳動物每天的實際量通常為70至700mg，此量可以每天以單劑量施用，或者通常每天以一系列分劑量(例如2、3、4、5或6次)施用，從而使總曰劑量相同。其鹽或溶劑合物或生理功能衍生物的有效量可以以本發明化合物本身的有效量的分數來確定。可以設想，相似劑量適用於上述其它病症的治療。本發明還涉及藥物，其包含至少一種式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構體、包括其以任何比率的混合物，以及至少一種其它藥物活性成分。本發明還涉及藥包(藥盒)，其由以下分離的包裝組成(a)有效量的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構體、包括其以任何比率的混合物，和(b)有效量的其它藥物活性成分。該藥包包括適宜的容器，如盒子、單個的瓶、袋或安瓿。該藥包可以例如包括分離的安瓿，各自含有有效量的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構體、包括其以任何比率的混合物，以及溶解或凍幹形式的有效量的其它藥物活性成分。應用本化合物適合作為用於哺乳動物尤其是人的、治療和控制癌症疾病的藥物活性成分。本發明包括式I化合物和/或生理學可接受的鹽及其溶劑合物在製備用於治療或預防癌症的藥物中的用途。該治療的優選癌起源於下組腦癌、生殖泌尿道癌、-休巴系統癌、胃癌、喉癌和肺癌、腸癌。優選癌症形式的其它組是單核細胞性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、膠質母細胞瘤和乳癌。還包括式I化合物和/或生理學可接受的鹽及其溶劑合物在製備用於治療和/或控制哺乳動物中胂瘤誘發的疾病的藥物中的用途，其中在此方法中，治療有效量的本發明化合物被施用於有此治療需要的患病哺乳動物。該治療量才艮據具體疾病而改變，且可由本領域技術人員無需過多努力即可確定。特別優選的是治療疾病的用途，其中該疾病是實體瘤。實體瘤優選地選自下組肺瘤扁平上皮、膀胱、胃、腎、頭頸、食道、宮頸、曱狀腺、腸、肝、腦、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系統、胃、喉和/或肺》實體瘤還優選地選自肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、膠質母細胞瘤、結腸癌和乳癌。還優選治療血液和免疫系統腫瘤的用途，優選治療選自以下肺瘤的用途急性髓樣白血病、慢性髓樣白血病、急性淋巴細胞性白血病和/或慢性淋巴細胞性白血病。本發明還涉及本發明化合物治療骨病的用途，其中該骨病產生於骨肉瘤、骨關節炎和佝僂病。式I化合物還可與其它公知治療劑同時施用，所述其它公知治療劑是針對它們對待治療病症的特定有用性而選擇。本發明化合物還適合於與已知抗癌劑組合。這些已知的抗癌劑包括下列雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類視黃醇受體調節劑、細胞毒性劑、抗增殖劑、異戊二烯基蛋白轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑和其它血管生成抑制劑。本發明化合物特別適合與放射治療同時施用。"雌二醇受體調節劑"是指這樣的化合物，它幹擾或抑制雌激素與受體的結合，而不考慮機制。雌激素受體調節劑的實例包括但不限於他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、託瑞米芬、氟維司群、2，2-二甲基-丙酸4-[7-(2，2-二甲基-l-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-p底^)乙氧基l苯基-2H-l-苯並吡喃-3-基苯基酯、4，4'-二羥基二苯甲酮-2，4-二硝基苯腙和SH646。"雄激素受體調節劑"是指這樣的化合物，它幹擾或抑制雄激素與受體的結合，而不考慮機制。雄激素受體調節劑的實例包括非那雄胺和其它5a-還原酶抑制"類視黃醇受體調節劑"是指這樣的化合物，它幹擾或抑制類視黃醇與受體的結合，而不考慮機制。此類類視黃醇受體調節劑的實例包括貝沙羅汀、維A酸、13-順式-視黃酸、9-順式-視黃酸、a-二氟甲基鳥氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4'-羥苯基)維A醯胺和N-4-羧基苯基-維A醯胺。"細胞毒性劑"是指這樣的化合物，它主要通過直接作用於細胞功能或者抑制或幹擾細胞分裂而導致細胞死亡，包括烷化劑、腫瘤壞死因子、插入劑、；微管蛋白抑制劑和拓樸異構酶抑制劑。細胞毒性劑的實例包括但不限於替拉扎明(tirapazimine)、sertenef、惡病質素、異環磷醯胺、他索納敏(tasonermin)、氯尼達明(Lonidamine)、卡柏、六甲蜜胺、潑尼莫司汀、二溴衛矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑、替莫唑胺、庚鉑(heptaplatin)、雌莫司汀、二丙胺磺酯(improsulfantosylate)、三芥環磷醯胺、尼莫司汀、螺溴丙醯胺、嘌嘧替派(pumitepa)、洛巴鉑、沙鉑(satraplatin)、曱基絲裂黴素(profiromycin)、順鉑、伊羅夫文(irofulven)、右異環磷醯胺(dexifosfamide)、順式-胺二氯(2-曱基吡啶)鉑、節基鳥嘌呤、葡磷醯胺(glufosfamide)、GPX100、(反式，反式，反式)雙-mu-(己烷-l，6-二胺)-mu-[二胺-鉑(II)l雙[二胺(氯)鉑(II)四氯化物、diarisidinylspermine、三氧化二多申、l-(ll-十二烷基M-10-羥基十一烷基)-3，7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星、^尹達比星、柔紅黴素、比生群、米託蒽醌、吡柔比星、吡萘非特(pinafide)、戊柔比星、氨柔比星(amrubicin)、抗瘤酮(antineoplaston)、3'-脫氨基-3'-嗎啉代-13-脫氧畫10-羥基洋紅黴素、annamycin、加柔比星、依利奈法德(elinafide)、MEN10755和4-脫甲氧基-3-脫氨基-3-氮丙啶基-4-甲磺醯基柔紅黴素(參見WO00/50032)。微管蛋白抑制劑的實例包括紫杉醇、硫酸長春地辛、3'，4，-二氫-4'-脫氧-8'-去甲長春花鹼、多西他賽、根黴素、多拉司他汀(dolastatin)、米伏布林(mivobulin)羥乙基磺酸鹽、auristatin、西馬多丁(cemadotin)、RPR109881、BMS184476、長春氟寧(vinflunine)、自念珠藻環肽(cryptophycin)、2，3，4，5，6-五氟-N-(3畫氟-4-甲氧基苯基):^醯胺、脫水長春鹼、N，N-二曱基-L-纈氨醯-L-纈氨醯-N-甲基-L-纈氨醯-L-脯氨醯基-L-脯氨酸-叔丁基醯胺、TDX258和BMS188797。拓樸異構酶抑制劑例如是託泊替康、hycaptamine、伊立替康、盧比替康(rubitecan)、6-乙氧基丙醯基-3，，4'-0-夕卜亞節基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二曱基-5-硝基吡唑並[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-lH，12H-苯並[de]吡喃並[3'，4':b，7吲嗪並[l，2b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮、勒託替康(lurtotecan)、7-[2-(N-異丙基氨基)乙基]國(20S)喜樹鹼、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依託泊苷、替尼泊苷、索布佐生(sobuzoxane)、2'-二曱基氨基-2'-脫氧依託泊苷、GL331、N-[2-(二甲基-^J^)乙基-9-羥基-5，6-二曱基-6H-吡啶並[4,3-b],唑-1-甲醯胺、asulacrine、(5a,5aB，8aa，9b)-9畫[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-曱基氨基I乙基卜5-4-羥基-3，5-二甲氧基苯基卜5，5a，6，8，8a，9-六氫呋喃並(3'，4':6，7)萘並(2,3-d)-l，3-間二氧雜環戊埽-6-酮、2，3-(亞曱二氧基)-5-曱基-7-羥基-8-甲氧基苯並[c-啡咬徵、6，9-雙[(2-氨乙基)氨基苯並[^異全啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羥基-2-(2-羥乙基氨基甲基)-6H-吡唑並4，5，l-de-吖啶-6-酮、N-[l-[2(二乙基氨基)乙基氨基-7-曱氧基-9-氧代-9H-硫代咭噸-4-基曱基l曱醯胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲醯胺、HP-(二甲基氨基)乙基]氨基H-羥基-7H-茚並p，l-c卜奮^^7-酮和地美司鈉(dimesna》"抗增殖劑"包括反義RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001以及抗代謝藥如依諾他濱、卡莫氟、替加氟、噴司他丁、脫氧氟尿苷、曲麥克特、氟達拉濱、卡培他濱、加洛他濱(galocitabine)、阿糖胞苷酯、fosteabine鈉水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟(emitefur)、塞唑呋林、脫氧氮雜胞苷、諾拉曲塞(nolatrexed)、培美曲塞(pemetrexed)、奈拉濱(nelzarabine)、2'-脫氧-2'-亞甲基胞苷、2，-氟亞甲基-2，-脫氧胞啶、N-[5-(2，3-二氫苯並呋喃基)磺醯基]-N'-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯醯基甘氨醯^J+L-甘油-B-L-甘露-庚糖吡喃糖基腺嘌呤、aplidine、海鞘素、曲沙他濱(troxacitabine)、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氫-3H-嘧咬並[5，4-b-l，4-瘞噪畫6隱基誦(S)畫乙基-2，5-塞吩醯基-L-穀氨酸、絲蝶呤、5-氟尿嘧啶、丙氨菌素、11-乙醯基-8-(氨基甲醯基氧基曱基)-4-甲醯基-6-甲氧基-14-氧雜-1，11-二氮雜四環-(7.4.1.0.0)十四-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦馬豆鹼、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2'-氰基-2，-脫氧-N4-棕櫚醯基-l-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡咬-2-甲醛硫代半卡巴腙。"抗增殖劑，，包括除"血管生成抑制劑"項下所列的那些以外的生長因子的單克隆抗體，例如司徒曼布，以及腫瘤抑制基因如p53，其可以通過重組體病毒介導基因轉移來遞送(例如參見美國專利No.6，069，134)。藥理抑制劑對體外腫瘤細胞的增殖/存活作用的證明1.0背景在本試驗描述中，描述了活性成分對胂瘤細胞增殖/腫瘤細胞存活的抑制作用。將細胞以適宜的細胞密度播種到微量滴定板(96-孔模式)中，以濃度系列形式加入測試物質。在含血清的介質中培養另外4天後，可通過AlamarBlue測試系統的方式確定肺瘤細胞增殖/腫瘤細胞存活。2.0試驗操作2.1細胞培養例如商購可得的結腸癌細胞系、卵巢細胞系、前列腺細胞系或乳腺細胞系等。將細胞在介質中培養。間隔數天後，藉助胰蛋白酶溶液將細胞從培養皿中分離，再以適宜的稀釋度播種到新鮮介質中。將細胞在37。C和10。/。C02處培養。2.2.細胞播種使用多通道移液管，將180jtl體積培養基中的確定數目細胞(例如2000個細胞)每培養物/孔播種到微量滴定板(96孔細胞培養板)中。接著將細胞在C02培養箱(37。C和10%C02)中培養。2.3.添加測試物質將測試物質溶解在例如DMSO中，接著用細胞培養介質製成相應的濃度(如果需要，以稀釋系列)。可以根據活性成分的效能以及所需的濃度範圍來調整稀釋步驟。將細胞培養介質以相應的濃度加至測試物質中。向細胞中添加測試物質可以在播種細胞的同一天進行。為此，在每一情況下，將來自預稀釋板中的20^1物質溶液加至培養物/孔中。在37°C和10%C02下將細胞培養另外4天。2.4.顯色反應的測定在每一情況下，將20jil的AlamarBlue試劑加入每孔中，在COz培養箱(37。C和10%C02)中將微量滴定板孵育例如另外7小時。在具有螢光過濾器的讀數器中以540nm波長測定這些板。可在測定前即刻將板輕輕振搖。3.評價從全部其它吸收值中減去介質對照(未使用細胞和測試物質)的吸收值。將對照(無測試物質的細胞)設定為100%,全部其它吸收值設定為其相對值(例如對照的％):計算'.100*f含有細胞和測試物質的值一介質對照的值)(含有細胞的值""^h質對照的值)ICs。值(50。/。抑制)藉助統計程序例如RSI測定。本發明化合物的ICs。數據顯示於表1。壁賞;f製造商細i;涵麗^^(NunclonSurface96-孔板)DMEMP04-03550PBS(10x)Dulbecco14200-06796-孔板(聚丙烯)AlamarBlueTMB腦12BFCS1302167008NuncPanBiotechGibco267334NuncSerotccPanBiotechGmbH胰蛋白酶/EDTA溶液10xL2153BiochromAG75cm2培養瓶353136BDFalconA278093112519ECACCColo205CCL222ATCCMCF7HTB22ATCCPC3CRL-1435ATCCAPCI-MS(大氣壓化學電離-質鐠)(M+H)+。HPLC梯度系統柱ChromolithPerformanceRP-18e(MerckKGaA，Cat.1.02129.0001)洗脫液洗脫液A:0.1MNaH2P04水溶液洗脫液B:乙腈+10%水流速4ml/miii梯度0minl%B,lminl%B,7min99%B，8min99%B實施例1苯基[4-(lH-吡咯並[3，2-c吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-胺(，，Al")的製備類似於以下方案進行。formulaseeoriginaldocumentpage381.1將140mg(0.20mmol)雙(三苯膦)鈀(II)氯化物和15mg(0.08mmol)碘化銅(I)加至保持在氮氣下的1.37g(4.00mmol)3-碘吡咯並[3，2-cI吡咬-l-甲酸叔丁酯(由M.Lefoix等人，Synthesis,2005，20,3581-3588的方法製備)在20ml四氫呋喃中的溶液中。在高壓釜裝置內使一氧化碳通入此溶液中，將該混合物在約5巴的壓力下攪拌50分鐘。使該裝置減壓，在氮氣下加入589mg(6.00mmol)三甲基珪烷基乙炔和405mg(4.00mmol)三乙胺。用一氧化碳將該裝置再加壓到5.8巴，將反應混合物在室溫攪拌45小時。將飽和氯化鈉溶液加至該反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉乾燥有樹目，蒸發。將殘餘物在矽膠柱上進行色譜處理，使用石油醚/乙酸乙酯為洗脫液3-(3-三甲^烷基丙炔醯基)吡咯並3,2-c吡咬-l-甲酸叔丁酯，為黃色結晶；ESI343。1.2將104mg(0.75mmol)碳酸鉀加至103mg(0.30mmol)3-(3-三曱基珪烷基丙炔醯基)吡咯並[3，2-c吡啶-l-甲酸7f又丁酯和148mg(0.75mmol)苯基胍碳酸鹽在L5ml乙二醇單甲醚中的溶液，將該混合物在沸騰下加熱68小時。冷卻之後，加入10ml水，將該混合物在40。C攪拌1小時。抽真空濾出形成的沉澱，用水洗滌，在真空下乾燥，得到苯基-[4-(lH-吡咯並[3,2-c吡澱-3-基)嘧咬-2-基胺("Al")，為淡棕色固體；ESI287;1H,R(DMSOds)5〖ppm]6.90(t,J=7.5Hz,1H),7.25(m,3H),7.39(d'J=5,5Hz,1H),7,76(d,J=7.5Hz,2H),8,22(d,J=5,5Hz，1H)'8.32(d'J=5.5Hz'1H),8,35《s,1H》，9*46(s,1H)，化81(s,1H),12,0(bs,1H).實施例24-苯基-6-(lH-吡咯並[3，2-c吡啶-3-基)嘧啶-2-基-胺("A2")的製備類似於以下方案進行。formulaseeoriginaldocumentpage40"A2":，HNMR(DMSO-d6)S,m〗6.65(b「2H)'7.45(d,J=5,6Hz,1H)，7,48-7,56《m,3H)，7-69(s,1H)'8.16—8,24《m'2H)'8.27(d>J=6.5Hz;1H),8.53(s，1H),9.92(s，1H)12.1(br,1H),實施例3備丁基-6-(lH-吡咯並[Hc吡咬各基)嘧啶一2-基-胺("A3")的製備類似於以下方案進行。"A3":1H,R《DMSO-d6》S[ppm〗0,90《t,J=7,3H2，3H》，1,34('六重峰,J-7.3Hz,2H),1.64《五重峰,J認7,3Hz,2H),245-2'53(m,2H),6,45(bs,2H)，6:97《s,1H)S7.42《d,J-5,6Hz,1H》，8.24(d,J-5.6Hz,1H》，8,27(s,9,82(s,1H〗，12,0《bs，1H》.類似地獲得以下化合物化合物編號名稱和/或結構分析數據"A4"曱基[4_(1H-吡咯並[3，2-cl吡啶-3-基)嘧啶-2-基I胺《N-"A9""A10",、HNJ、〃/"A11"O—,、^~(\AN戶HNJ、///"A12"0—Q4卩、"A13"^^J(^N《""^^^"^formulaseeoriginaldocumentpage42實施例44-(lH-吡咯並[3，2-c吡啶-3-基)嘧啶-2-基-o-甲苯基胺("A6")的製備如下所示進行。將173mg(1.25mmol)碳酸鉀加至171mg(0.50mmol)3-(3-三甲基珪烷基丙炔醯基)吡咯並卩，;2-c吡啶-l-甲基叔丁酯和2Mmg(1.25mmol)2-甲基笨確酸胍(由J.L.Hughes等人，J,Med.Chem.1975，18，1077-1088的方法製備)在2.51111乙二醇單甲醚中的溶液，將該混合物在沸騰下加熱18小時。冷卻後，使反應混合物在水和二氯甲烷之間分配。將有機相用硫酸鈉乾燥，蒸發。將殘餘物在矽膠柱上進行色譜處理，使用二氯甲烷/甲醇為洗脫液，得到[4-(111-吡咯並[3，2《吡咬-3-基)嘧咬-2_基_0_甲苯基-胺("A6")，為米色結晶；ESI303;畫R((%-固SO):5〖ppm〗2.28(s,3H》，7.11(tfJ=7-5Hz'1H),7.22(t,J-7,5Hz,1H)'7.25(d'J=5.0Hz,1H),7.27(d,J=7.5Hz'1H),7,42《d'J=5,5Hz,1H》，7.55(dTJ=7.51H)'8.23(d，J=5.5Hz,1H),8.28(d'J=5,0Hz，1H)，8,35《s'1H》,8.71(s,1H)9.51(s，1H),12,02(bs,1H),類似地獲得以下化合物tableseeoriginaldocumentpage43'H-NMR(d6-DMSO):5[ppmj6.76(td,山=8.5Hz,J2=2.5Hz,1H),7.33(q,J=8Hz,1H)，7.39(d,J=5.0Hz,1H),7.48(dd,山=5Hz,J2=1Hz,1H),7.56(dd,山=8Hz,J2=2Hz,1H),7.89(dt,山=12.5Hz,J2=2Hz,1H),8.30(d'J=5.0Hz,1H),8.43(s，1H)，8.44(d,J=5Hz,1H),9.75(s,1H〉9.89(s'1H),12.13(bs,1H)tableseeoriginaldocumentpage44tableseeoriginaldocumentpage45tableseeoriginaldocumentpage46表ltableseeoriginaldocumentpage46IC50:10nM-lpM=AljiM隱l(HiM=B>lOfiM=C腫瘤細胞增殖/存活的抑制作用A2780(卵巢)]tableseeoriginaldocumentpage46IC50:10nM-ljiM=AljiM-10nM=B>10nM=C下列實施例涉及藥物實施例A:注射小瓶劑將100g式I活性成分和5g磷酸氫二鈉在31重蒸餾水中的溶液用2N鹽酸調節至pH6.5，無菌過濾，轉移到注射小瓶中，在無菌條件下冷凍乾燥，在無菌條件下密封。每一注射小瓶中含有5mg活性成分。實施例B:栓劑將20g式I活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，傾入到模具中，使其冷卻。每一栓劑含有20mg活性成分。實施例C:溶液劑由lg式I活性成分、9.38gNaH2P042H20、28.48gNa2HP04.12H20和O.lg苯扎氯銨在940ml重蒸餾水中製備溶液。將pH調節至6.8，再將該溶液製成1L，照射除菌。此溶液可以以滴眼液的形式使用。實施例D:軟膏劑將500mg式I活性成分與99.5g凡士林在無菌條件下混合。實施例E:片劑將lkg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯澱粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物以常規方式壓片，得到片劑，在此方法下每一片劑含有10mg活性成分。實施例F:糖衣丸類似於實施例E壓片，接著以常規方式用蔗糖、馬鈴薯澱粉、滑石粉、西黃蓍膠和染料的衣材包衣。實施例G:膠嚢劑將2kg式I活性成分以常規方式置於硬明膠膠嚢中，在此方法下每一膠嚢劑含有20mg活性成分。實施例H:安瓿劑將lkg式I活性成分在60L重蒸餾水中的溶液無菌過濾，轉移到安瓿瓶中，在無菌條件下冷凍乾燥，在無菌條件下密封。每一安瓿瓶中含有10mg活性成分。權利要求1.式I化合物其中R1表示H、A、-[C(R6)2]nAr、-[C(R6)2]nHet或-[C(R6)2]n環烷基，R2表示H或A，R3、R4各自相互獨立地表示H、A、Hal、CN、-[C(R6)2]nAr、-[C(R6)2]nHet或-[C(R6)2]n環烷基，R5表示H、A、-[C(R6)2]nAr、-[C(R6)2]nHet或-[C(R6)2]n環烷基，R6表示H或具有1-6個C原子的烷基，A、A』各自相互獨立地表示未分支或分支的具有1-10個C原子的烷基，其中一個或兩個CH2基團可被O或S原子替代和/或被-CH＝CH-基團替代和/或，此外，1-7個H原子可被F替代，Hal表示F、Cl、Br或I，Ar表示具有5-14個C原子的飽和、不飽和或芳香族的碳環，其是未取代的或者被下列基團單-、二-、三-、四-、或五取代OH、OA、SH、SA、SOA、SO2A、Hal、NO2、NH2、NHA、NAA′、A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA′、CONH2、CONHA、CONAA′、NACOA′、NASO2A′、COOH、COOA、COA、CHO和/或CN，Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的單-或雙環飽和、不飽和或芳香族的雜環，其可以是未取代的或者被下列基團單-或二取代OH、OA、SOA、SO2A、Hal、NO2、NH2、NHA、NAA′、A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA′、CONH2、CONHA、CONAA′、NACOA′、NASO2A′、COOH、COOA、CHO、COA和/或CN，n表示0、1或2，及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體，包括其以所有比率的混合物。2.根據權利要求1的化合物，其中W表示H、A、-[C(R6)2nAr或-[C(R6)2]nHet，及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體，包括其以所有比率的混合物。3.根據權利要求1或2的化合物，其中W表示H或A,及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體，包括其以所有比率的混合物。4.根據權利要求l、2或3的化合物，其中W表示H，及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體，包括其以所有比率的混合物。5.根據權利要求1-4的一項或多項的化合物，其中RS表示H，及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體，包括其以所有比率的混合物。6.根據權利要求1-5的一項或多項的化合物，其中W表示H，及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體，包括其以所有比率的混合物。7.根據權利要求l-6的一項或多項的化合物，其中A表示未分支或分支的具有1-6個C原子的烷基，其中l-7個H原子可被F替代，及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體，包括其以所有比率的混合物。8.根據權利要求1-7的一項或多項的化合物，其中Ar表示苯基，其是未取代的或者被OH、OA、Hal和/或A單-、二-或三取代，及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體，包括其以所有比率的混合物。9.根據權利要求1-8的一項或多項的化合物，其中Het表示具有1至4個N、0和/或S原子的未取代的單-或雙環芳香族雜環，及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體，包括其以所有比率的混合物。10.根據權利要求l-9的一項或多項的化合物，其中Het表示吹喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嗯唑基、異嗯唑基、噢唑基、吡吱基、嘧t基、三唑基、四唑基、蓉二唑、歧喚基、吡溱基、吲咮基、異吲咮基、苯並咪唑基、吲唑基、會啉基或1，3-苯並間二氧雜環戊烯基，其各自是未取代的或者被OH、OA、Hal和/或A單-或二取代，及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體，包括其以所有比率的混合物。11.根據權利要求1-10的一項或多項的化合物，其中Het表示呋喃基、瘞吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡^或嘧咬基，及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體，包括其以所有比率的混合物。12.根據權利要求l-ll的一項或多項的化合物，其中R1表示H、A、-[C(R6)2nAr或國[C(R6)2nHet，R2表示H，R3表示H或A，R4表示H,R5表示H,R6表示H或具有1-6個C原子的烷基，A、A，各自相互獨立地表示未分支或分支的具有1-6個C原子的烷基，其中l-7個H原子可被F替代，Ar表示苯基，其是未取代的或者被OH、OA、NH2、NHA、NAA'、Hal和/或A單-、二-或三取代，Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嗯唑基、異嗯唑基、漆唑基、吡咬基、嘧咬基、三唑基、四唑基、蓉二唑、鈦溱基、吡溱基、吲咮基、異吲哚基、苯並咪唑基、吲唑基、會啉基或1，3-苯並間二氧雜環戊烯基，其各自是未取代的或者被OH、OA、Hal和/或A單-或二取代，及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體，包括其以所有比率的混合物。13.根據權利要求l的化合物，其選自tableseeoriginaldocumentpage5tableseeoriginaldocumentpage6tableseeoriginaldocumentpage7tableseeoriginaldocumentpage8tableseeoriginaldocumentpage9及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體，包括其以所有比率的混合物。14.製備權利要求1-13的式I化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體的方法，其特徵在於a)使式II化合物formulaseeoriginaldocumentpage9其中W表示吲咮保護基團，R3、R"和RS具有權利要求1所述的含義，與式III化合物反應，formulaseeoriginaldocumentpage9其中W具有權利要求1所述的含義，且同時或隨後裂解該吲咮保護基團，或者b)使式III化合物與式IV化合物反應formulaseeoriginaldocumentpage10R2、R3、！^和R5具有權利要求1所述的含義，或者c)通過用溶劑分解或氫解劑處理將它們從它們的官能衍生物的一種中釋出，或者d)將式I化合物中的基團R1和/或R2通過以下轉化成另一基團R1和/或R2i)裂解絲保護基團，和/或ii)進行烷基化，和/或使式I的鹼或酸轉化成一種它的鹽。15.藥物，其包含至少一種權利要求l-13的式I化合物和/或其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括其以任何比率的混合物，以及任選的賦形劑和/或輔劑。16.權利要求1-13的化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括其以任何比率的混合物在製備用於治療肺瘤、腫瘤生長、腫瘤轉移和/或AIDS的藥物中的用途。17.權利要求16的用途，其中該腫瘤起源於以下的腫瘤扁平上皮、膀胱、胃、腎、頭頸、食道、宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系統、胃、喉和/或肺。18.權利要求16的用途，其中該肺瘤起源於單核細胞性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、結腸癌、膠質母細胞瘤或乳癌。19.權利要求16的用途，其中該腫瘤是血液和免疫系統腫瘤。20.權利要求16的用途，其中該腫瘤起源於下組急性髓樣白血病、慢性髓樣白血病、急性淋巴細胞性白血病和/或慢性淋巴細胞性白血病。21.權利要求1-13的式I化合物和/或其生理學可接受的鹽和溶劑合物在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途，其中治療有效量的式I化合物與下組化合物組合施用1)雌激素受體調節劑、2)雄激素受體調節劑、3)類視黃醇受體調節劑、4)細胞毒性劑、5)抗增殖劑、6)異戊二烯基-蛋白轉移酶抑制劑、7)HMG-CoA還原酶抑制劑、8)HIV蛋白酶抑制劑、9)逆轉錄酶抑制劑和IO)其它血管生成抑制劑。22.權利要求1-13的式I化合物和/或其生理學可接受的鹽和溶劑合物在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途，其中治療有效量的式I化合物與放射治療和下組化合物組合施用1)雌激素受體調節劑、2)雄激素受體調節劑、3)類視黃醇受體調節劑、4)細胞毒性劑、5)抗增殖劑、6)異戊二烯基-蛋白轉移酶抑制劑、7)HMG-CoA還原酶抑制劑、8)HIV蛋白酶抑制劑、9)逆轉錄酶抑制劑和10)其它血管生成抑制劑。全文摘要式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5具有權利要求1所述含義，是細胞增殖/細胞存活抑制劑，且可用於治療腫瘤。文檔編號C07D471/04GK101616918SQ200880005794公開日2009年12月30日申請日期2008年1月28日優先權日2007年2月21日發明者C·西倫貝格,D·多施,E·莫庫爾,T·J·J·穆勒申請人:默克專利有限公司