防止藥物濫用的新型藥劑配方的製作方法
2024-01-22 09:35:15
專利名稱：防止藥物濫用的新型藥劑配方的製作方法
技術領域：
本發明的目的是研究出新型藥劑的配方，用來減少或避免藥物濫用現象。
背景技術：
藥物濫用是指對藥物的不適當使用。藥物濫用現象日益嚴重，已成為損害大眾健康的大問題。藥物濫用的根源是人們對某些活性成分的模糊認識，這些活性成分既可作為醫用鎮定藥物，又是法律禁止的毒品。藥物濫用行為的存在有幾種目的性解釋，如追求心理或肉體上的刺激；追求快感(聚會或狂歡)；初次使用後的成癮問題；緩解疼痛或心理病症；某些情況下的化學控制(例如吸毒後的性虐待)；以及偶然發生的實際治療中的藥物誤用或不當使用(例如由於部分老年人缺乏理解)。藥物濫用的後果也是多種多樣的簡單的副作用、服藥後局部肌肉組織的壞死、心臟異常、呼吸困難、成癮、以及失控性犯罪(特別是強姦)。目前，控制藥物濫用的好方法還不多，且基本為行政上的如通過專門立法列出受控藥物清單；憑安全處方發藥；在醫院受控發藥並執行嚴格的發放規定。為防止藥物濫用，一些製藥公司也努力進行產品包裝上的改良，以防止藥物的誤服，特別是針對兒童誤服者。近年來，人們還對藥物的劑量方面進行了一些卓有成效的研究。例如對藥物成癮或心理控制表現方面，我們發現有關受檢人員大多都直接吞服，或試圖提取其活性成分。他們第一步就是通過碾壓各種複合藥物來從中獲取粉末。這樣，他們就可以直接吞下或吸入那些活性成分，而最常見的提取就是通過水或醇來溶解這類活性成分。因此，WO 03/013479國際申請描述了鴉片類鎮痛藥與其抑制劑的組合配方，這種組合配方能有效阻斷鴉片類鎮痛藥的快感效應。兩種複合藥物可同時發揮藥效。當然，這種含鴉片的興奮劑及其抑制劑的配方也還存在一些不足。事實上，使用具有藥理療效功能的活性抑制劑也可能引發多種問題。專利申請EP 1293209描述了另外一種改善性的自由配方，即使用一種離子交換性樹脂，這種樹脂可限制咀嚼性提取、吸入提取和注射。但是，這種配方不能阻止用溶液提取或者物理壓碎提取。國際專利申請WO 2005/079760描述了一種使用彈性聚合物(Eudragit NE30D)的
複合配方。該配方使用一種具有強塑性的塑劑，從而令人難以壓碎。然而，即使是這種配方，也難以阻止利用溶劑來提取活性成分。因此，儘管目前世界上存在著一些使用不同配方的鎮定藥來改善此類藥物的濫用情況，但所有這些方法均不能防止活性成分的非法提取。因此，有必要提出一種新型藥劑。
發明內容
有鑑於此，本發明的目的在於提供多種經特別設計的、能防止藥物濫用的新藥劑配方。本發明旨在提供一些可防止對活性成分非法提取的藥劑配方。本發明旨在提供一些專門設計的臨床用藥(特別是口服藥)，其特別設計可最大程度地防止濫用，使治療更安全。本發明的目的之一就是提供一些能防止濫用、避免誤用、繼承和完善現有用藥手段的新醫藥配方。本發明的另一個目的就是提供能保證療效且只保證療效的醫藥配方。本發明的另一個目的是使提供的藥劑配方的形狀和大小易於管理和使用。本發明涉及一種含有承載活性成分的固體內核的顆粒劑，所述內核優選自不溶性物質，特別選自由多元醇(如山梨糖醇、木糖醇或麥芽糖醇)、樹膠、二氧化矽衍生物、鈣或鉀的衍生物、諸如磷酸氫鈣、磷酸三鈣和碳酸鈣等無機化合物、蔗糖、纖維素衍生物，(特別是微晶纖維素、乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素)、澱粉以及上述物質的混合物所組成的組；所述顆粒劑除包含內核外，還包括附著在內核上的以下化合物一種或多種著色劑；一種或多種金屬顏料；一種或多種釋放氣體的化合物；以及一種或多種能與活性成分結合的苦味劑。因此，本發明旨在提供一種包括多味藥劑成分的、能防止上述各種手段和途徑的藥物濫用的臨床配方。這些配方都基於上述的顆粒劑型，可以是單片形式，也可以是複合片形式。因此，本發明所述顆粒劑可包含多層物質，各自具有不同功效。術語「顆粒劑」指的是由乾燥固體顆粒組成的製劑，每種製劑形成具有足夠硬度的粉末顆粒聚集體，從而允許進行各種操作。從物理的角度來看，該顆粒劑是結晶或無定形的不同粉末顆粒的聚集體。本發明的顆粒劑尤其適用於口服給藥，特別適合直接吞服。本發明的顆粒劑具有內核-外殼的特徵結構，內核與形成外殼的化合物不是相同的類型。因此，這些顆粒劑具有多層結構。事實上，活性成分沉澱在內核上，在內核(載體)周圍沉澱形成層(或者外殼)。顆粒劑的內核也可作為活性成分附著的載體。內核由固體顆粒和活性成分組成，活性成分為承載於內核上的固體。因此，本發明的核心內容就是開發出一種新型的多顆粒口服劑型。本發明顆粒劑具有明顯的活性成分層。根據所期望的最終藥理參數，活性成分層(第一層)還可被其他添加劑包裹，如目前使用的各種外包劑(增塑劑、增溶劑、潤滑劑、抗粘劑等)。本發明顆粒劑包含一個固體內核，該內核最好選自不溶於水或不溶於醇的物質。選擇不溶於水或不溶於醇的物質作為本發明顆粒劑內核，可以防止顆粒劑被壓碎後完全溶解。顆粒劑的固體內核還可包含其他化合物，特別是不溶性化合物。尤其包括蔗糖和澱粉混合物或者二氧化矽或鈣衍生的無機化合物的混合物。固體內核也可以由可溶性物質構成，可推薦的有某些固體級別的聚乙二醇(Polyethylene Glycol, PEG，特別是 PEG 4000 或 PEG 6000)。
術語「二氧化矽衍生物」是指從鹼性矽酸鹽得到的二氧化矽和沉澱二氧化矽，特別是Aerosil (氣相二氧化矽)、或滑石粉、膨潤土或高嶺土。術語「鈣衍生物」是指衍生於氫氧化鈣的結晶輔料，它不溶於水、在醫藥界中用作稀釋劑、或填充劑和研磨劑的產品。術語「鉀衍生物」尤其是指碳酸氫鉀和氯化鉀。構成本發明顆粒劑內核的不溶性物質中，也可包括鎂衍生物，特別是鎂的碳酸鹽或氧化物。本發明顆粒劑還包含一種或多種著色劑。選擇著色劑是根據其在溶劑中的溶解度來決定的。例如，可根據著色劑在醇中以及在水中的溶解度來選擇。事實上，這兩種溶劑通常是用來提取或溶解活性成分。因此，所獲得的色彩使人能夠看見飲料中的惡意添加，例如能識破藥劑控制方面的陰謀。本發明顆粒劑還包含一種或多種金屬顏料。著色劑和金屬顏料的存在使得人們能夠看見作為醫用藥劑被壓碎後的任何溶解及其任何隨後的攝入。同理，如果這種顆粒劑被咀嚼，則可觀察到相同的現象。本發明顆粒劑中的著色劑和金屬顏料可位於不同藥片層中。出於強烈的防範需要，特地把活性成分與著色劑或多種著色劑做成一個整體，再在外部包裹上金屬顏料，換句話說，人們從顆粒劑表面就可以看到金屬顏料的顏色。本發明顆粒劑在其結構中還包含一種或多種當該顆粒劑被水溶解時可釋放氣體的化合物。因此，當把顆粒劑倒入某種液體中時，這種化合物產生並排出二氧化碳就會使顆粒劑上下浮動，同時可在液體表面形成一層泡沫。如果使用的液體是帶沸氣性的飲料(例如蘇打水或可樂)，則這種現象就更加明顯。事實上，我們在水杯中已觀察到這種真實的泡騰現象。這些不同的製劑方法可帶來最具安全的臨床藥劑形式，最大限度地防止藥劑濫用，保證用藥安全。依照最佳設計，上述顆粒劑還應包含一種黏合劑。黏合劑的作用是將顆粒彼此之間粘合在一起，也就是說，確保顆粒劑的完美粘合。以這種方式，黏合劑確保了活性成分與顆粒劑內核之間的緊密黏合。因此，黏合劑，如同活性成分一樣，沉澱在顆粒劑的內核周圍。黏合劑基本都是由親水性粘稠輔料組成例如阿拉伯樹膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、澱粉、麥芽糖糊精、醇溶液的PEG 4000和PEG 6000、水或醇溶液中的聚維酮、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇的溶液。本發明顆粒劑所使用的黏合劑優選自由澱粉、蔗糖、阿拉伯樹膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚維酮)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、蟲膠、羥丙基纖維素(HPC)、纖維素、多元醇或者海藻酸鹽、聚乙二醇脂肪酸甘油酯(Gelucire )或硬聚乙二醇脂肪酸甘油酯，特別是硬脂酸聚乙二醇甘油酯、丙烯酸衍生物以及上述物質的混合物所組成的組。在多元醇中，尤其優選甘露醇、山梨糖醇、麥芽糖醇或木糖醇。根據具體的實施例，黏合劑優選自由聚乙烯吡咯烷酮、蟲膠、多元醇或者海藻酸鹽、聚乙二醇脂肪酸甘油酯(Gelucire )或硬聚乙二醇脂肪酸甘油酯，特別是硬脂酸聚乙二醇甘油酯以及它們的混合物所組成的組。也可以因為特定的性能而選擇上述群組中的一種黏合劑，例如，諸如丙烯酸樹脂EUDRAGIT LlOO或蟲膠等作為pH值依賴性輔料的黏合劑是有利的。如果想採用疏水性質材料，則最好使用聚乙二醇脂肪酸甘油酯(Gelucire )。根據一個優選實施例，本發明顆粒劑還可以包含一種或多種苦味劑。苦味劑選自由地那銨苯甲酸鹽、龍膽提取物、奎寧、咖啡因、馬錢子鹼、苦木素、丙基硫尿嘧啶(Propylthiouracil，PROP)、苯基硫脲(Phenylthiocarbamide, PTC)、收斂齊[J，如鞣質，葡萄柚調味劑和苦可可豆調味劑所組成的組。上述苦味劑(或苦味促進劑，如Bitrex /地那銨苯甲酸鹽)與活性成分的緊密混合，使得偶然的咀嚼十分困難，甚至是不可能-哪怕是在提取和/或溶解之後。事實上，苦味劑與活性成分已融為一體，難以進行分離。這種苦味藥的使用可以防止有人故意在「雞尾酒」中下藥，有效警示了那些蓄意在酒水中(方塊冰/伏特加酒等)投放藥物的行為。對於本發明顆粒劑中的釋放氣體的化合物的選取，優選自由碳酸鹽和碳酸氫鹽所組成的組。更具體說，它們應該是碳酸氫鈉、碳酸鈉、氨基乙酸鈉碳酸鹽、碳酸氫鉀、碳酸鎂和碳酸鈣。本發明顆粒劑中的著色劑，優選使用溶於水的著色劑和溶於醇的著色劑。在溶於醇的著色劑中，尤其優選以下幾種中紅、澄藍FDC等。在溶於水的著色劑中，優選使用常規食品著色劑。本發明中所使用的著色劑是1995年7月沈日第95/45/CE號指令列出的可用於食品的相關著色劑(2006年3月20日第2006/33/CE號指令修改)。尤其優選使用ElOO至E180著色劑。也可使用同時溶於水和醇的著色劑E131 (專利蘭，patent blue)。根據一個特別優選的實施例，本發明顆粒劑中的金屬顏料是存在於顆粒劑表面的以二氧化鈦為基礎的金屬顏料。事實證明，這些以鈦為主的金屬顏料(如CANDURIN )的使用很有必要能使顆粒劑色彩非常明顯，哪怕是在非常陰暗的飲料(如Coca-Cola )中，它們也可顯出光澤。經包衣過的顆粒劑還有一層或多層多種混質輔料的包衣。而本發明顆粒劑的包衣是一層由包衣劑構成的外殼。本發明顆粒劑還可包含選自由蠟衍生物、增塑劑(成膜劑)、蟲膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、纖維素衍生物(如HPMC或HPC)、蔗糖、海藻酸鹽、脂肪酸甘油酯和甲基丙烯酸聚合物等包衣劑所組成的組。術語「蠟衍生物」指的是天然的或者合成的由脂肪酸和醇形成的酯，通常，在室溫下，該蠟衍生物是固體，在藥物製備中具有不同的用途。本發明顆粒劑也可用薄膜進行包衣，薄膜中可添加一種或多種輔料，如潤滑劑、色素、甜味劑、增塑劑或抗粘劑。本發明顆粒劑還可包含腸溶包衣，腸溶包衣是由甲基丙烯酸聚合物所組成，尤其是Eudragit L、蟲膠、或者HPMCP (羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯-羥丙甲纖維素酞酸酯)。因此，腸溶包衣類的顆粒劑是耐胃酸的。腸溶包衣的出現可影響活性成分的生理吸收性，特別是可防止活性成分在酸性環境中降解。本發明顆粒劑還可包含緩釋包衣。此類顆粒劑可改變或者延緩活性成分的釋放(緩釋顆粒劑)。此類包衣採用以下包衣成分，主要由甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的共聚物Eudragit SlOO (丙烯酸樹脂)、蟲膠、纖維素衍生物(特別是乙基纖維素)和其他丙烯酸衍生物組成。這種緩釋包衣的存在尤其可影響活性成分的表觀半衰期。根據本發明而生產的顆粒劑還可包含潤滑劑和/或調味劑和/或甜味劑。在本發明允許採用的潤滑劑中，尤其優選滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化矽衍生物(特別是Aerosil )和蠟。在本發明允許採用的調味劑中，我們採用食品添加劑中通常使用的調味劑。具體地，用於本發明的甜味劑是1994年6月30日第94/35/CE號指令中列出的那些可食用的相關甜味劑(2006年7月5日第2006/25/CE號指令修改)。確切地說，尤其優選使用E951阿斯巴甜、E420山梨糖醇、E421甘露醇、E950安賽蜜、E954糖精、甜葉菊或者
索馬甜。本發明顆粒劑可包含任意用於治療的活性成分藥及其組合。優選的活性成分為鎮痛藥和止痛藥。止痛類活性藥可以消除病人的痛苦。在止痛藥中，主要選擇中樞神經嗎啡止痛藥(嗎啡衍生物)、中樞神經非嗎啡止痛藥、周圍神經止痛藥、以及其他止痛藥(如苯並二氮類)。本發明顆粒劑的活性成分可優選自由硫酸嗎啡、羥考酮、Y -羥基丁酸或其鹽、丁丙諾啡、莫達非尼、右旋丙氧芬、美沙酮、曲馬多、納布啡、四氫大麻酚和苯並二氮類所組成的組。根據一個具體實施例，本發明顆粒劑可以不含活性成分的抑制劑。由此而生產的本發明顆粒劑的好處就是不含可改變活性成分治療作用的抑制成分。因此，不含活性成分抑制劑的本發明顆粒劑可保證提供病人所需的治療效果，且只以此為目標，換句話說，本發明不使用其他活性成分(例如含活性成分的抑制劑)。根據另一個優選實施例，本發明顆粒劑可以不包含離子交換性樹脂。相對於顆粒劑的總重量，本發明顆粒劑優選包含0. 5%至60%的活性成分。相對於顆粒劑的總重量，本發明顆粒劑優選包含0. 2%至4%的著色劑。相對於顆粒劑的總重量，本發明顆粒劑優選包含0. 至5%的金屬顏料。相對於顆粒劑的總重量，本發明顆粒劑優選包含5%至20%的釋放氣體的化合物。相對於顆粒劑的總重量，本發明顆粒劑內核優選包含10%至85%。本發明是一種含有上述多種顆粒劑的藥劑組合。本發明還包括上述定義顆粒劑的製造工藝，該工藝特徵在於，對活性成分進行粉化處理，並噴灑到不溶性內核上的步驟。根據本發明優選的一個工藝方法是將活性成分與著色劑、金屬顏料和釋放氣體的化合物進行混合，再把活性成分混合物進行粉化處理，並噴灑到不溶性內核上。本發明的工藝還包括繼粉化噴塗步驟後的顆粒劑包衣步驟包括在顆粒劑外塗上包衣薄膜，有可能(視需要)增加一個與潤滑劑和/或調味劑和/或甜味劑和/或色素(金屬顏料)進行混合的步驟。本發明顆粒劑的結構是與上述實施的特殊工藝緊密相關，從而可得到內核-外殼這種結構的顆粒劑。我們使用行業常用的不同輔料進行直接加工製造，比較實驗的結果證實顆粒劑本身的製造是令人滿意的，無論其外觀、柔脆度和易分解方面都達到良好的指標。但是，由此簡單工藝而獲得的顆粒劑具有非常大的體表面積，根據常規技術，這就需要大量的包衣聚合物。因此，本發明顆粒劑的另一顯著特徵在於，降低了它的體表面積。而從外觀看，顆粒劑比較平滑，外形也比較規整。本發明顆粒劑製造工藝中的粉化步驟，還包括噴塗黏合劑的醇溶液、水醇溶液或水溶液的步驟。優選地，該噴塗步驟與粉化步驟同時或交替進行。更優選的是同步操作，邊粉化邊把已溶解的黏合劑噴塗上去。這樣做的好處是可確保活性成分緊緊黏合在內核上面。因此，本發明的工藝優勢就在於把粉狀活性成分緊緊黏合在內核上面，並同時進行溶解黏合劑的噴塗操作，邊粉化邊噴塗。本發明的工藝還包括，粉化步驟後，可有一步或多步包衣顆粒劑的步驟，特別是通過薄膜包衣將薄膜形式的包衣劑包裹到顆粒劑上。本發明顆粒劑所特製的小表面顆粒劑，減少了包衣劑的使用量，從而大大降低了包衣劑對顆粒劑中活性成分的稀釋。本發明優選的實施工藝方法包括，在包衣步驟完成後，還有一個對潤滑劑和/或調味劑和/或甜味劑混合的步驟，這些輔料自身也可以是預製成顆粒形的，最終與活性顆粒相混合。當然，這些潤滑劑、調味劑、甜味劑也可在上述粉化步驟之前添加進去。
具體實施例方式以下實施例是根據本發明的上述顆粒劑定義而做出的具體的藥劑配方。實施例1 以硫酸嗎啡為基礎的片劑
權利要求
1.一種含有承載活性成分的固體內核的顆粒劑，其特徵在於，所述內核優選自不溶性物質，特別選自由多元醇、樹膠、二氧化矽衍生物、鈣或鉀的衍生物、諸如磷酸氫鈣、磷酸三鈣和碳酸鈣等無機化合物、蔗糖、纖維素衍生物，特別是微晶纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，澱粉及上述物質的混合物所組成的組，所述顆粒劑除包含內核外，還包括附著在內核上的以下化合物一種或多種著色劑；一種或多種金屬顏料；一種或多種釋放氣體的化合物；以及可選的一種或多種苦味劑。
2.根據權利要求1所述的顆粒劑，其特徵在於，所述顆粒劑含有釋放氣體的化合物，所述釋放氣體的化合物選自由碳酸鹽和碳酸氫鹽所組成的組，尤其選自由碳酸氫鈉、碳酸鈉、氨基乙酸鈉碳酸鹽、碳酸氫鉀、碳酸鎂和碳酸鈣所組成的組。
3.根據權利要求1或2所述的顆粒劑，其特徵在於，所述金屬顏料為附著在顆粒劑表面上的，基於二氧化鈦的顏料。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的顆粒劑，其特徵在於，所述活性成分選自由鎮痛藥和止痛藥所組成的組。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的顆粒劑，其特徵在於，所述活性成分選自由硫酸嗎啡、羥考酮、Y -羥基丁酸或其鹽、丁丙諾啡、莫達非尼、右旋丙氧芬、美沙酮、曲馬多、納布啡、四氫大麻酚、和苯並二氮類所組成的組。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的顆粒劑，其特徵在於，所述苦味劑選自由地那銨苯甲酸鹽、龍膽提取物、奎寧、咖啡因、馬錢子鹼、苦木素、丙基硫尿嘧啶、苯基硫脲、收斂劑，如鞣質，葡萄柚調味劑和苦可可豆調味劑所組成的組。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的顆粒劑，其特徵在於，相對於所述顆粒劑的總重量，所述活性成分的重量含量為0. 5 %至60 %。
8.根據權利要求1至7中任一項所述的顆粒劑，其特徵在於，相對於所述顆粒劑的總重量，所述著色劑的重量含量為0.2%至4% ；所述金屬顏料的重量含量為0.1%至5% ；所述釋放氣體的化合物的重量含量為5%至20%。
9.根據權利要求1至8中任一項所述的顆粒劑，其特徵在於，相對於所述顆粒劑的總重量，所述固體內核的重量含量為10%至85%。
10.一種包含根據權利要求1至9中任一項所述的顆粒劑的藥用複合藥片。
11.一種根據權利要求1至9中任一項所述的顆粒劑的製作工藝，其特徵在於，包括將活性成分進行粉化處理並噴塗到不溶性載體上的步驟。
12.根據權利要求11所述的工藝，包括將活性成分與著色劑、金屬顏料和釋放氣體的化合物先進行混合然後再粉化並噴塗到不溶性載體上的步驟。
全文摘要
本發明涉及含有承載活性成分的固體內核的顆粒劑，所述固體內核優選自不溶性物質，所述顆粒劑除包含內核外，還包括附著在固體內核上的以下化合物一種或多種著色劑、一種或多種金屬顏料、一種或多種釋放氣體的化合物、以及可選的一種或多種苦味劑。
文檔編號A61K9/20GK102573801SQ201080044568
公開日2012年7月11日 申請日期2010年8月11日 優先權日2009年8月12日
發明者克里斯多福·勒邦, 帕斯卡·祖普利 申請人:D&A製藥