一種手性1‑胡椒基‑2‑丙醇及其異構體製備方法與流程
2024-01-30 13:02:15 3
本發明涉及一種光學純手性羥基化合及其異構體的拆分製備方法，尤其是1-胡椒基-2-丙醇及其兩種光學異構體R-1-胡椒基-2-丙醇、S-1-胡椒基-2-丙醇的製備方法。
背景技術：
目前已有的研究中，有關於1-胡椒基-2-丙醇的合成方法主要分為以下幾類：1，以4-溴-1,2-亞甲二氧基苯及環氧丙烷為原料，在正丁基鋰的催化下進行反應，得1-胡椒基-2-丙醇（Chemoenzymatic Synthesis of Enantiomerically Pure syn-Configured 1-Aryl-3-methylisochroman Derivatives，European Journal of Organic Chemistry, 2014(1), 111-121; 2014），這種反應需要在-78℃下進行反應，反應條件極為苛刻；2、以黃樟素為原料，加成反應為1-胡椒基-2-丙醇（Synthesis of nine safrole derivatives and their antiproliferative activity towards human cancer cells，Journal of the Chilean Chemical Society, 55(2), 219-222; 2010； A simple and efficient synthesis of GYKI 52466 and GYKI 52895，Synthetic Communications, 32(4), 527-533; 2002；Oxidation of organoboranes with sodium percarbonate，Organometallics, 9(4), 1316-20; 1990），但是這種方法所用的原料黃樟素為一種易製毒化合物。
而關於1-胡椒基-2-丙醇兩種光學異構體的製備方法剛是集中為以1-胡椒基-2-丙醇為原料，在戴斯-馬丁氧化劑與嗜熱菌中提取的醇脫氫酶以及還原輔酶的綜合作用下（Chemoenzymatic Synthesis of Enantiomerically Pure syn-Configured 1-Aryl-3-methylisochroman Derivatives，European Journal of Organic Chemistry, 2014(1), 111-121; 2014），這種方法存在原料價格昂貴的缺點。
技術實現要素：
為了解決上述問題，本發明的提供簡單易操作，產品收率、純度以及ee值均高的1-胡椒基-2-丙醇的合成與拆分方法。
1-胡椒基-2-丙醇的合成與拆分方法具體實現過程如下：
1）在高壓釜內，加入一定量的醇作為溶劑，再按一定比例加入原料胡椒基丙酮、加氫催化劑，然後密封反應釜，排除空氣，通入氫氣後升溫至合適溫度進行反應，得1-胡椒基-2-丙醇；
2）在有機溶劑甲苯中，以步驟1)所得1-胡椒基-2-丙醇為原料，按一定比例加入醯基供體、脂肪酶，在一定的溫度下進行動力學拆分反應，得R-1-胡椒基-2-丙醇的醯基化合物以及S-1-胡椒基-2-丙醇，這兩種化合物可以通過柱層析分離得到，此步反應所得兩種產物收率均可達98左右，ee值也>99%；
3）在有機溶劑甲苯中，以步驟1)所得1-胡椒基-2-丙醇為原料，按一定比例加入醯基供體、脂肪酶、消旋催化劑，在一定的溫度下進行動態動力學拆分反應，得R-1-胡椒基-2-丙醇的醯基化合物；
3）將步驟2）或步驟3）所得R-1-胡椒基-2-丙醇的醯基化合物加入到按一定比例配製的四氫呋喃與氫氧化鋰的混合溶液中，室溫攪拌過夜反應，檢測反應進度，反應結束後，過柱純化可得純品R-1-胡椒基-2-丙醇，最終產品的光學純度可以達99%以上，產品收率也有90%左右；步驟1）中所述的加氫催化劑為上海迅凱所產鎳型催化劑AMG-1200；其加入質量為原料胡椒基丙酮質量的5%~20%；步驟2）及步驟3）中所述的醯基供體為對氯苯酚乙酸酯，其加入量為原料1-胡椒基-2-丙醇摩爾量的1.0~1.5倍；步驟2）及步驟3）中所述的脂肪酶為豬胰脂肪酶，其加入量為原料1-胡椒基-2-丙醇質量的1%~10%；步驟3）中所述的消旋催化劑為酸性樹脂D006，其加入量為原料1-胡椒基-2-丙醇質量的5%~20%。
以胡椒基丙酮為原料，能過催化劑催化還原加氫得外消旋1-胡椒基-2-丙醇，將外消旋1-胡椒基-2-丙醇進行動態動學拆分後分離得R-1-胡椒基-2-丙醇醯基化合物以及S-1-胡椒基-2-丙醇，將1-胡椒基-2-丙醇進行動態動學拆分只得R-1-胡椒基-2-丙醇醯基化合物，再將動力學拆分或動態動力學拆分所得R-1-胡椒基-2-丙醇醯基化合物水解，即可得R-1-胡椒基-2-丙醇。本方法具備操作簡單，產品收率高、光學純度好等特點，在1-胡椒基-2-丙醇的合成與拆分研究中具有極大的指導和應用價值。
具體實施方式
實施例1
1）冰浴條件下，於三口燒瓶內加入150ml甲醇作為溶劑，加入 17.8g胡椒基丙酮， 12g硼氫化鈉，投料完成後，用氣球密封燒瓶，保持0℃條件反應3h，TLC檢測胡椒基丙酮反應完全，停止反應；用稀鹽酸溶液焠滅硼氫化鈉至不再有氣泡冒出，蒸除甲醇後用100ml二氯甲烷萃取三次，合併二氯甲烷、乾燥、濃縮後可得1-胡椒基-2-丙醇17.69g，收率為98.3%。
2）在恆溫搖床內，以100ml藍蓋瓶為反應容器，瓶內加入60ml甲苯作為溶劑，再依次加入步驟1)所得1-胡椒基-2-丙醇9g、11g對氯苯酚乙酸酯、豬胰脂肪酶PPL0.8g、1.6g酸性樹脂D006；原料加入完畢，放入40℃振蕩搖床內進行反應，反應12小時後，檢測原料1-胡椒基-2-丙醇消失，轉化為R-1-胡椒基-2-丙醇乙醯化合物；將反應後的溶液冷卻、過濾、濃縮，得粗產品待下步使用。
3）將步驟2）中所得粗產品加入到150ml四氫呋喃中，並加入氫氧化鋰7g，室溫攪拌進行反應24小時，點板檢測R-1-胡椒基-2-丙醇乙醯化合物點消失時停止反應；加入150ml水後，將反應液進行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩餘溶液進行萃取、分液、乾燥、濃縮得含有R-1-胡椒基-2-丙醇的粗品。
4）將步驟3）所得含有R-1-胡椒基-2-丙醇的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進行矽膠柱層析。最終可得R-1-胡椒基-2-丙醇8.20g，收率91.1%，經檢測，最終產品R-1-胡椒基-2-丙醇的ee值為99.3%。
5）在恆溫搖床內，以200ml藍蓋瓶為反應容器，加入60ml甲苯、9g的1-胡椒基-2-丙醇、11g對氯苯酚乙酸酯、0.5g豬胰脂肪酶PPL，投料完畢，升溫至40℃進行反應，6小時後，檢測1-胡椒基-2-丙醇轉化率達50%；停止反應，將反應後的溶液冷卻、過濾、濃縮、過柱，分別得到S-1-胡椒基-2-丙醇4.42g，收率為98.2%，產品ee值99.9%；得R-1-胡椒基-2-丙醇乙醯基化合物5.43g，收率為97.8%，ee值為99.8%。
6）將步驟5）中所得S-1-胡椒基-2-丙醇乙先基化合物5.43g加入到150ml四氫呋喃中，並加入氫氧化鋰7g，室溫攪拌進行反應24小時，點板檢測R-1-胡椒基-2-丙醇乙醯化合物點消失時停止反應；加入150ml水後，將反應液進行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩餘溶液進行萃取、分液、乾燥、濃縮、過柱純化，得 R-1-胡椒基-2-丙醇4.29g，此步收率97.5%，產品ee值為99.7%。
實施例2
1）℃條件下，於單口燒瓶內加入1000ml無水甲醇， 178g胡椒基丙酮，攪拌20min後，加入150g硼氫化鈉，投料完成後，用氣球密封燒瓶，保持0℃條件反應4h，TLC檢測杜鵑酮反應完全，停止反應；稀用鹽酸溶液焠滅硼氫化鈉至不再有氣泡冒出，蒸除甲醇後用300ml乙酸乙酯萃取三次，合併乙酸乙酯、乾燥、濃縮後可得1-胡椒基-2-丙醇176.94g，收率為98.3%。
2）在恆溫搖床內，以1000ml藍蓋瓶為反應容器，加入700ml甲苯、90g的1-胡椒基-2-丙醇、110g對氯苯酚乙酸酯、9g豬胰脂肪酶PPL、18g酸性樹脂D006，投料完畢，升溫至40℃進行反應，12小時後，檢測1-胡椒基-2-丙醇消失，轉化為R-1-胡椒基-2-丙醇乙醯化合物；將反應後的溶液冷卻、過濾、濃縮，得粗品。
3）將步驟2）中所得粗產品加入到600ml四氫呋喃中，並加入氫氧化鋰80g，室溫攪拌進行反應24小時，點板檢測R-1-胡椒基-2-丙醇乙醯化合物點消失時停止反應；加入300ml水後，將反應液進行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩餘溶液進行萃取、分液、乾燥、濃縮得含有R-1-胡椒基-2-丙醇的粗品。
4）將步驟3）所得含有R-1-胡椒基-2-丙醇的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進行矽膠柱層析。最終可得R-1-胡椒基-2-丙醇83.88g，收率93.2%，經檢測，最終產品R-1-胡椒基-2-丙醇的ee值為99.5%。
5）在恆溫搖床內，以1000ml藍蓋瓶為反應容器，加入700ml甲苯、90g的1-胡椒基-2-丙醇、110g對氯苯酚乙酸酯、9g豬胰脂肪酶PPL，投料完畢，升溫至45℃進行反應，6小時後，檢測1-胡椒基-2-丙醇轉化率達50%；停止反應，將反應後的溶液冷卻、過濾、濃縮、過柱，分別得到S-1-胡椒基-2-丙醇44.28g，收率為98.4%，產品ee值99.8%；得R-1-胡椒基-2-丙醇乙醯基化合物54.67g，收率為98.5%，產品ee值99.8%。
6）將步驟5）中所得R-1-胡椒基-2-丙醇乙醯基化合物52.21g加入到600ml四氫呋喃中，並加入氫氧化鋰70g，室溫攪拌進行反應24小時，點板檢測R-1-胡椒基-2-丙醇乙醯化合物點消失時停止反應；加入300ml水後，將反應液進行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩餘溶液進行萃取、分液、乾燥、濃縮、過柱純化，得 R-1-胡椒基-2-丙醇43.22g，此步收率97.5%，產品ee值為99.7%。