糖原磷酸化酶抑制劑化合物和其藥物組合物的製作方法

2023-08-02 11:33:01 2

專利名稱：糖原磷酸化酶抑制劑化合物和其藥物組合物的製作方法
專利說明糖原磷酸化酶抑制劑化合物和其藥物組合物 本發明涉及糖原磷酸化酶抑制劑化合物，這些化合物的藥物組合物，這些化合物或含有它們的藥物組合物在治療糖尿病、糖尿病相關病症、和/或組織局部缺血包括心肌缺血中的用途，和製備該化合物的方法。

背景技術：
糖尿病的治療始終不令人滿意。此外，最近世界衛生組織(WHO)彙編的數據表明，在世界範圍內大約1.5億人患有糖尿病，而且這個數量有可能到2025年翻一番。
許多藥物適宜治療糖尿病。這些包括注射胰島素和藥物例如磺醯脲類，格列吡嗪，tobutamide，醋磺已脲，妥拉磺脲(tolazimide)，雙胍和二甲雙胍(格華止)，它們是口服攝取的。對於口服攝取藥物無效的糖尿病患者，需要自我注射胰島素。患有1型糖尿病(也稱為胰島素依賴型糖尿病)的患者通常通過自我注射胰島素的方法治療。患有II型糖尿病(也稱為非胰島素依賴型糖尿病)的患者通常用飲食、鍛鍊和口服藥劑的組合方式治療。當口服藥劑失敗時，可以開胰島素處方。當口服糖尿病藥物時，通常需要多重日劑量。
確定胰島素的適當劑量，需要頻繁的檢驗尿和/或血液中的糖。給予過量劑量的胰島素通常導致低血糖症，低血糖症具有從血糖輕微異常至昏迷或甚至死亡的症狀。口服攝取藥物也存在不希望的副作用。例如，這種藥物可能在一些患者中是無效的，並且可在其它個體中引起胃腸紊亂或削弱正常肝功能。所以，需要具有更少副作用的藥物和/或對於其它失敗能夠取得成功的藥物。
在II型或非胰島素依賴型糖尿病中，產生肝臟葡萄糖是重要的目標。肝是禁食狀態中血漿葡萄糖水平的主要調節器官。在II型患者中，當與正常(非糖尿病性)個體相比時，肝臟葡萄糖產生的速率一般會顯著地增加。對於II型糖尿病患者，在用餐或飯後狀態中，肝對於全部血漿葡萄糖供應具有相稱地較小作用，而肝臟葡萄糖產生異常地高。
肝通過糖原分解(葡萄糖聚合物糖原的分解)和糖原異生(由2-和3-碳前體物合成葡萄糖)產生葡萄糖。因此，糖原分解是中斷肝臟葡萄糖產生的重要目標。存在一些證據，建議糖原分解可以在II型糖尿病患者中有助於不適當的肝葡萄糖排出量。患有肝臟糖原存儲疾病例如赫斯氏症或糖原磷酸化酶缺乏的個體常常顯示陣發性低血糖症。進一步的，在正常吸收完畢的人中，估計高達約75％的肝臟葡萄糖產生是由糖原分解引起的。
糖原分解是在肝臟、肌肉和腦中通過糖原磷酸化酶的組織特異性同種型來催化的。這種酶將糖原大分子裂解，以釋放葡萄糖-1-磷酸和減短的糖原大分子。
糖原磷酸化酶抑制劑包括葡萄糖和其類似物，咖啡因及其它嘌呤類似物，帶有各種取代基的環胺和吲哚類化合物。通常，已經假定這些化合物和糖原磷酸化酶抑制劑通過降低肝臟葡萄糖產生和降低糖血而在治療II型糖尿病中具有潛在用途。而且，我們認為，糖原磷酸化酶抑制劑對血液中葡萄糖濃度敏感是合乎需要的。已經報導了一些不同類型的糖原磷酸化酶抑制劑。這些包括葡萄糖和葡萄糖類似物，咖啡因及其它嘌呤類似物，吲哚化合物和醯基脲。
相應地，所期望的是用於治療糖尿病和/或與糖尿病相關病症的新化合物和其藥物組合物。
發明概述 本發明提供了與糖原磷酸化酶的至少一個位點結合的新糖原磷酸化酶抑制劑化合物和其藥物組合物。我們認為，這種新的糖原磷酸化酶抑制劑化合物和其藥物組合物與AMP變構結合位點結合，並是葡萄糖敏感性的。
在本發明的一個實施方案中，提供了式1的新化合物，包括

式1 其藥學可接受的鹽，溶劑化物或生理學功能性衍生物， 其中 A是C(＝O)NQ3Q4或C(＝O)OH； Q1和Q2稠合在一起； Q1選自(i)5-或6-元芳香環，(ii)5-或6-元環烷基環，(iii)具有至少一個選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元雜芳環，和(iv)具有至少一個選自氮、氧或硫的雜原子的4-至8-元雜環；q是0或1； Q2選自(i)5-或6-元芳香環，和(ii)具有至少一個選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元雜芳環； R1和R2各自獨立地選自氫，C1-6烷基，滷素(Cl，Br，I和F)，烷氧基，單烷基氨基和二烷基氨基； R3是氫或C1-6烷基； Q3和Q4各自獨立地選自(i)氫，(ii)C1-6烷基，(iii)-CR4R5Z，其中Z是具有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-元雜芳基，(iv)芳基，和(v)-CR4R5COOH； R4和R5各自獨立地選自(i)氫，(ii)C1-6烷基，(iii)4-至8-元環烷基，(iv)5-或6-元芳基，(v)5-或6-元雜芳基，(vi)5-或6-元芳烷基，(vii)5-或6-元雜芳烷基，具有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子，(viii)4-至8-元環烷基烷基，和(ix)4-至8-元雜環； R4和R5結合在一起可以形成(i)3-10元環烷基或(ii)4-8元雜環； G選自碳，氮，氧，和硫； Q5選自(i)5-或6-元芳香環，和(ii)具有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-元雜芳環；和 R6選自(i)C1-6烷基，(ii)滷素，(iii)烷氧基，(iv)氰基，(v)羥基，(vi)滷代烷基，(vii)單或二烷基-氨基，(viii)3-5元環烷基，(ix)3-5元環烷基烷基，(x)烯基，(xi)炔基，和(xii)醯基；n是0或1。
本發明的另一個實施方案提供了一種包含上述確定的式1化合物、其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物和至少一種賦形劑的藥物組合物。
在本發明的一方面，提供了一種治療患有糖尿病、糖尿病相關病症或兩者的哺乳動物特別是人類的方法，包括給予優選口服給予式1的化合物、其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物。本發明進一步提供了一種治療患有糖尿病、糖尿病相關病症或兩者的哺乳動物特別是人類的方法，包括給予優選口服給予哺乳動物包含式1化合物、其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物的藥物組合物。
提供了一種治療患有組織局部缺血、特別是心肌缺血的哺乳動物特別是人類的方法，包括給予所述哺乳動物式1的化合物、其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物。進一步提供了一種治療患有組織局部缺血、特別是心肌缺血的哺乳動物特別是人類的方法，包括給予所述哺乳動物包含式1化合物、其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物的藥物組合物。
在本發明的另一個方面，提供了一種製備式1化合物的方法。
在本發明的又一個方面，本發明提供了式1化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物在製備或製造用於哺乳動物包括人類中的治療糖尿病和/或糖尿病相關病症的藥物中的用途。
在本發明的再一個方面，本發明提供了式1化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物的藥物組合物在製備或製造藥物中的用途，例如用於治療哺乳動物包括人類中的糖尿病和/或糖尿病相關病症的藥物。
發明詳述 本文中使用的「本發明的化合物」或「式1的化合物」是指式1的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物。同樣地，對於可分離的中間體，該短語是指具有所示式的化合物和其藥學可接受的鹽、溶劑化物和生理學功能性衍生物。
本文中使用的術語「烷基」(和「亞烷基」)指的是包含從1至8個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。本文中使用的「烷基」的例子包括但不局限於，甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，異丁基，異丙基，和叔丁基。本文中使用的「亞烷基」的例子包括但不局限於，亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基，和異亞丁基。「烷基」也包括取代的烷基。烷基可以任選被下列取代一或多次羥基，烷基，烷氧基，滷素，氨基，硫基，羧基，醯胺基，胍基，和氰基。
本文中使用的術語「環烷基」是指具有從3至8個碳原子(除非另作說明)且沒有碳-碳雙鍵的非芳香碳環。「環烷基」包括例如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，和環辛基。「環烷基」也包括取代的環烷基。環烷基可以任選被選自下列的取代基取代羥基，氰基，滷素，烷氧基，和烷基。
術語「環烷基烷基」是指上文定義的環烷基與烷基相連接，例如環丙基甲基，環己基乙基等等。
除非另作說明，本文中使用的術語「烯基」是指包含2至8個碳原子和至少一個和至多三個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。本文中使用的「烯基」的例子包括但不局限於乙烯基和丙烯基。「烯基」也包括取代的烯基。烯基可以任選被下列取代烷基，滷素，羥基，烷氧基，和氰基。
除非另作說明，本文中使用的術語「炔基」是指包含2至8個碳原子和至少一個和至多三個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴鏈。本文中使用的「炔基」的例子包括但不局限於乙炔基、丙炔基和丁炔基。
除非另作說明，本文中使用的術語「環烯基」是指具有從3至8個碳原子(除非另作說明)和至多3個碳-碳雙鍵的非芳香碳環。「環烯基」包括例如，環丁烯基，環戊烯基，和環己烯基。「環烯基」也包括取代的環烯基。環可以任選被至少一個選自下列的取代基取代氰基，滷素，羥基，NH2，-N3，-CN，-O-C1-3烷基，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，和C1-3烷基(包括滷代烷基)。
本文中使用的術語「滷代」或「滷素」指的是氟，氯，溴，和碘。其中優選氯(或氯代)和氟(或氟代)。
術語「烷氧基」包括與末端氧原子連接的支鏈和直鏈烷基。典型的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，叔丁氧基，三氟甲氧基，等等。
術語「單烷基氨基」是指與氮原子連接的烷基，例如，甲基氨基，異丙胺基，等等。
術語「二烷基氨基」是指可以相同或不同的兩個烷基與氮原子連接，例如，二甲基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，等等。
除非另作說明，本文中使用的術語「芳基」是指具有從6至12個碳原子且具有至少一個芳香環的單環碳環基團和稠合雙環碳環基團。具體芳基的例子包括但不局限於苯基和萘基。「芳基」也包括取代的芳基，特別是取代的苯基。芳基環可以任選被選自下列的取代基取代滷素，烷基(包括滷代烷基)，烯基，環烷基，環烯基，烷氧基，氨基，羥基，羥烷基，氨基烷基，羧基，甲醯胺(carboxamide)，磺醯胺(sulfonamide)，芳基，雜芳基(縮寫為「Het」)，脒，氰基，硝基，和疊氮基。優選的芳基包括但不局限於苯基，取代的苯基，取代的噻吩基，和取代的吡啶基。優選的取代苯基是包含一個或多個滷素基團特別是氯和氟基團的苯基。優選的取代噻吩基是包含一個或多個烷基特別是甲基的噻吩基。優選的取代吡啶基是包含一個或多個烷基特別是甲基的吡啶基。
術語「芳烷基」用於描述一種基團，其中烷基鏈可以是帶有芳基部分的支鏈或直鏈烷基鏈，如上文定義，形成芳烷基部分的末端部分。芳烷基的例子包括但不局限於任選取代的苄基和苯乙基，例如4-氯苄基，2，4-二溴苄基，2-甲基苄基，2-(3-氟苯基)乙基，2-(4-甲基苯基)乙基，2-(4-三氟甲基)苯基)乙基，2-(2-甲氧基苯基)乙基，2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基，4-(三氟甲氧基)苄基，4-羥基苄基，等等。
除非另作說明，本文中使用的術語「雜環」是指單環的飽和或不飽和非芳香基和稠合雙環非芳香基，其在單個環中具有指定數量的成員(例如碳和雜原子N和/或O和/或S)，並包含1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子。具體雜環基團的例子包括但不局限於四氫呋喃，二氫吡喃，四氫吡喃，吡喃，氧雜環丁烷，硫雜環丁烷(thietane)，1，4-二烷，1，3-二烷，1，3-二氧雜環戊烷(dioxalane)，哌啶，哌嗪，四氫嘧啶，吡咯烷，嗎啉，硫嗎啉，四氫噻唑，唑烷，四氫硫吡喃，氫化噻吩(hydrotiophene)，等等。「雜環」也包括取代的雜環。雜環基團可以任選被選自下列的取代基取代滷素，烷基(包括滷代烷基)，烯基，環烷基，環烯基，全氟烷基，烷氧基，氨基，羥基，烷基羥基，烷基胺，羧基，甲醯胺，磺醯胺，雜芳基，脒，氰基，硝基，和疊氮基。按照本發明的優選雜環基團包括但不局限於哌啶和四氫吡喃。
除非另作說明，本文中使用的術語「雜芳基」是指芳香單環基團和芳香稠合雙環基團，其具有具體數量的成員(例如碳和雜原子N和/或O和/或S)，並包含1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子。具體雜芳基的例子包括但不局限於，呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，四唑，噻唑，唑，異唑，二唑，噻二唑，異噻唑，吡啶，噠嗪，吡嗪，嘧啶，喹啉，異喹啉，苯並呋喃，苯並噻吩，吲哚，和吲唑。「雜芳基」也包括取代的雜芳基。雜芳基可以任選被選自下列的取代基取代滷素，烷基(包括全滷代烷基，例如，全氟烷基)，芳基，烯基，環烷基，環烯基，烷氧基，氨基，羥基，烷基羥基，烷基胺，羧基，甲醯胺，磺醯胺，雜芳基，脒，氰基，硝基，和疊氮基。按照本發明的優選雜芳基包括但不局限於取代和未取代的吡啶，噻吩，噻唑，咪唑，異唑，和吲哚。
術語「雜芳烷基」用於描述一種基團，其中烷基鏈可以是帶有上文定義的雜芳基部分的支鏈或直鏈烷基鏈，形成雜芳烷基部分的末端部分，例如3-呋喃基甲基，噻吩甲基(噻吩基甲基)，糠基，吲哚基，咪唑基等等。
本文中使用的術語「任選地」是指後來描述的情況可以或未必發生，並且包括出現的情況和沒有出現的情況兩種。
術語「取代的」是指分子上的氫原子被不同的原子或分子替代。替代氫原子的原子或分子被稱為「取代基」。
下面詳細地列出本發明的式1。
本發明是式1的化合物，包括

式1 其藥學可接受的鹽，溶劑化物或生理學功能性衍生物。式1中的A選自C(＝O)NQ3Q4和C(＝O)OH。
在式1中，Q1和Q2稠合在一起。Q1是(i)取代或未取代的5-或6-元芳香環，(ii)取代或未取代的5-或6-元環烷基環，(iii)取代或未取代的5-或6-元雜芳環，具有至少一個雜原子(至多4個雜原子)，雜原子選自氮、氧和硫，和(iv)取代或未取代的4-至8-元雜環，具有至少一個雜原子(至多4個雜原子)，雜原子選自氮、氧和硫。在式1中，q是0或1。優選，Q1是噻吩基，吡啶基或苯基。最優選Q1是苯基。
當Q1是(i)5-或6-元芳香環，(ii)5-或6-元環烷基環，(iii)具有至少一個選自氮、和硫雜原子(至多4個雜原子)的雜芳環，或(iv)具有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子(至多4個雜原子)的4-至8-元雜環時，Q1可以被選自下列的部分取代醯基；烷基；烯基；炔基；烷基磺醯基；烷氧基；氰基；滷素；滷代烷基；羥基；-CO2H；CO2Ra；-RaOH；-NRaRb；-CONRaRb；-NRaSO2Rd，-NRaCORc；-SO2NRaCORc；-SO2NRaRb；和-CONRaSO2Rd，其中每個Ra、Rb、Rc和Rd獨立地選自氫、烷基和環烷基。
式1的Q2是(i)取代或未取代的5-或6-元芳香環，或(ii)取代或未取代的5-或6-元雜芳環，具有至少一個雜原子(至多4個雜原子)，雜原子選自氮、氧和硫。當Q2被取代且q是1時，優選取代部分是烷氧基或滷素。優選，Q2是未取代的芳香環，甲氧基取代的芳香環或單或二滷素取代的芳香環。優選，當Q2是雜芳環時，優選的雜原子是N或S。最優選的是未取代的芳香環，其中Q2是苯基且q是1； 當Q2是(i)5-或6-元芳香環，或(ii)具有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子(至多4個雜原子)的5-或6-元雜芳環時，它可以被下列取代滷素；烷氧基；烷基；醯基；烯基；炔基；烷基磺醯基；氰基；滷代烷基；羥基；環烷基，其可以進一步被下列取代醯基，烷氧基，烷基，烷基磺醯基，氰基，滷素，滷代烷基，羥基；雜環基，其可以進一步被下列取代醯基，烷氧基，烷基，烷基磺醯基，氰基，滷素，滷代烷基，羥基，或硝基；芳基，其可以進一步被下列取代醯基，烷氧基，烷基，烷基磺醯基，氰基，滷素，滷代烷基，羥基，或硝基；雜芳基，其可以進一步被下列取代醯基，烷氧基，烷基，烷基磺醯基，氰基，滷素，滷代烷基，羥基，或硝基；-CO2H；-CO2Ra；-RaOH；-NRaRb；-CONRaRb；-NRaSO2Rd，-NRaCORc；-SO2NRaCORc；-SO2NRaRb；和-CONRaSO2Rd，其中每個Ra、Rb、Rc和Rd獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基。
當Q2是(i)5-或6-元芳香環，或(ii)具有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子(至多4個雜原子)的5-或6-元雜芳環且q是0時，Q2可以被選自下列的部分取代醯基；烷基；烯基；炔基；芳基；雜芳基；環烷基，雜環；烷基磺醯基；烷氧基；氰基；滷素；滷代烷基；羥基；-CO2H；CO2Ra；-RaOH；-NRaRb；-CONRaRb；-NRaSO2Rd，-NRaCORc；-SO2NRaCORc；-SO2NRaRb；和-CONRaSO2Rd，其中每個Ra、Rb、Rc、和Rd獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基和芳氧基。優選，當q是0時，Q2是包含一個或多個滷素基團特別是氯和氟基團的取代的苯基、吡啶基或噻吩基，或包含一個或多個烷基特別是甲基的取代的苯基、吡啶基或噻吩基，或包含一個芳基特別是取代苯基的取代的苯基、吡啶基或噻吩基。
在式1中，R1和R2各自獨立地選自(i)氫，(ii)取代或未取代的C1-C6烷基，(iii)滷素(Cl，Br，I，和F)，(iv)取代或未取代的烷氧基，(v)單烷基氨基，和(vi)二烷基氨基。優選，R1和R2各自獨立地選自滷素和C1-6烷基。當R1或R2是C1-6烷基或烷氧基時，所述烷基或烷氧基可以包含滷素基團。當R1是氯代且R2是甲基時，或相反，當R1和R2兩個都是氯代或兩個都是甲基時，出現最優選的組合。在式1中，R1和R2各自在相對於G的鄰位。
式1的R3可以是(i)氫或(ii)取代或未取代的C1-6烷基。優選，R3是氫。
在式1中，Q3和Q4各自獨立地選自(i)氫，(ii)取代或未取代的C1-6烷基，(iii)-CR4R5Z，其中Z是具有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子(至多4個雜原子)的5-或6-元取代或未取代的雜芳基，(iv)取代或未取代的芳基，和(v)-CR4R5COOH。優選，Q3和Q4各自獨立地選自(i)-CR4R5COOH和(ii)氫。最優選的組合是當Q3是-CR4R5COOH且Q4是氫時，其中R4和R5如本文定義。
當Q3或Q4是(ii)C1-6烷基時，它可以被下列取代烷基；醯基；烯基，炔基，烷基磺醯基；烷氧基；氰基；滷素；滷代烷基；羥基；烷硫基；胍基；環烷基，其可以進一步被下列取代醯基，烷氧基，烷基，烷基磺醯基，氰基，滷素，滷代烷基，羥基；雜環基，其可以進一步被下列取代醯基，烷氧基，烷基，氰基，滷素，滷代烷基，羥基，或硝基；芳基，其可以進一步被下列取代醯基，烷氧基，烷基，烷基磺醯基，氰基，滷素，滷代烷基，羥基；雜芳基，其可以進一步被下列取代醯基，烷氧基，烷基，烷基磺醯基，氰基，滷素，滷代烷基，羥基，或硝基；-CO2H；CO2Ra，-RaOH；-NRaRb，-CONRaRb；-NRaSO2Rd，-NRaCORc；-SO2NRaCORc；-SO2NRaRb；和-CONRaSO2Rd，其中每個Ra、Rb、Rc和Rd獨立地選自氫或烷基。
當Q3或Q4是(iii)-CR4R5Z或(iv)芳基時，其中Z是具有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子(至多4個雜原子)的5-或6-元雜芳基，所述Q3和Q4可以被下列取代烷基；醯基；烯基，炔基，烷基磺醯基；烷氧基；氰基；滷素；滷代烷基；羥基；烷硫基；-CO2H；-RaOH；-CO2Ra；-NRaRb；-CONRaRb；-NRaSO2Rd，-NRaCORc；-SO2NRaCORc；-SO2NRaRb；-CONRaSO2Rd或-NRaRb，其中每個Ra、Rb、Rc和Rd獨立地選自氫或烷基。
在式1中，R4和R5各自獨立地選自(i)氫，(ii)取代或未取代的C1-6烷基，(iii)4-至8-元取代或未取代的環烷基，(iv)5-或6-元取代或未取代的芳基，(v)5-或6-元取代或未取代的雜芳基，(vi)5-或6-元取代或未取代的芳烷基，(vii)具有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子(至多4個雜原子)的5-或6-元取代或未取代的雜芳烷基，(viii)4-至8-元取代或未取代的環烷基烷基，和(ix)4-至8-元取代或未取代的雜環。優選，R4和R5選自(i)氫，(ii)環烷基，(iii)芳基，(iv)取代或未取代的C1-6烷基，和(v)芳烷基。最優選，R4和R5選自氫，芳基，環烷基，和取代的C1-6烷基，其中烷基任選被烷氧基或-CO2H取代。
當R4或R5是(ii)取代或未取代的C1-6烷基時，所述R4和R5可以被下列取代烷基；醯基；烯基，炔基，烷基磺醯基；烷氧基；氰基；滷素；滷代烷基；羥基；烷硫基；胍基；環烷基，其可以進一步被下列取代醯基，烷氧基，烷基，烷基磺醯基，氰基，滷素，滷代烷基，羥基；雜環基，其可以進一步被下列取代醯基，烷氧基，烷基，氰基，滷素，滷代烷基，羥基，或硝基；芳基，其可以進一步被下列取代醯基，烷氧基，烷基，烷基磺醯基，氰基，滷素，滷代烷基，羥基；雜芳基，其可以進一步被下列取代醯基，烷氧基，烷基，烷基磺醯基，氰基，滷素，滷代烷基，羥基，或硝基；-CO2H；CO2Ra，-RaOH；-NRaRb，-CONRaRb；-NRaSO2Rd，-NRaCORc；-SO2NRaRb；-SO2NRaCORc；和-CONRaSO2Rd，其中每個Ra、Rb、Rc和Rd獨立地選自氫和烷基。
當R4或R5是(iii)4-至8-元環烷基，(iv)5-或6-元芳基，(v)5-或6-元雜芳基，(vi)5-或6-元芳烷基，(vii)具有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-元雜芳烷基，(viii)4-至8-元環烷基烷基，或(ix)4-至8-元雜環時，所述R4和所述R5可以被下列取代羥基；滷素；烷基；醯基；烷基磺醯基；烷氧基；氰基；滷代烷基；烷硫基；-CO2H；CO2Ra，-RaOH；-NRaRb，-CONRaRb；-NRaSO2Rd，-NRaCORc；-SO2NRaCORc；-SO2NRaRb；和-CONRaSO2Rd，其中每個Ra、Rb、Rc和Rd獨立地選自氫和烷基。
在式1中，R4和R5結合在一起可以形成(i)3-10元環烷基或(ii)4-8元雜環。
當R4和R5結合在一起形成(i)3-10元環烷基或(ii)4-8元雜環時，所述環可以被下列取代羥基；滷素；烷基；醯基；烷基磺醯基；烷氧基；氰基；滷代烷基；烷硫基；-CO2H；CO2Ra，-RaOH；-NRaRb，-CONRaRb；-NRaSO2Rd，-NRaCORc；-SO2NRaCORc；-SO2NRaRb；和-CONRaSO2Rd，其中每個Ra、Rb、Rc和Rd獨立地選自氫和烷基。
G選自碳，氮，氧，和硫。優選在式1中，G是碳或氮。
式1的Q5是(i)取代或未取代的5-或6-元芳香環，或(ii)取代或未取代的5-或6-元雜芳環，具有至少一個雜原子(至多4個雜原子)，雜原子選自氮、氧和硫。當Q5是(i)5-或6-元芳香環，或(ii)具有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子(至多4個雜原子)的5-或6-元雜芳環時，所述Q5可以被本文定義的R1、R2和/或R6取代。優選，Q5是取代或未取代的6-元芳香環。最優選Q5是取代的苯基。
任選地，Q5可以在任何剩餘位置(即，相對於G的非鄰位)具有一個另外的取代基R6。其通過(R6)n表示，其中n是0或1。在式1中，當R6存在(即當n等於1時)時，R6選自(i)取代或未取代的C1-C6烷基，(ii)滷素，(iii)烷氧基，(iv)氰基，(v)羥基，(vi)滷代烷基，(vii)單或二烷基-氨基，(viii)3-5元環烷基，(ix)3-5元環烷基烷基，(x)烯基，(xi)炔基，和(xii)醯基。當R6是C1-6烷基時，它可以被滷素取代。優選，R6是C1-3烷基，三滷甲基，環烷基烷基，三氟甲氧基或滷素。最優選，R6在相對於G的對位。
本文貫穿本說明書中使用的短語「任選取代的」或其變化表示被一個或多個取代基團任選取代，包括多重取代度。該短語不應該被理解為本文中描寫的或具體描述的取代型式是不明確地或重複的。相反地，本領域普通技術人員應當會理解，該短語包括為明顯的改進作準備，其包括在附加的權利要求的範圍內。
式1的具體化合物包括但不局限於在以下表1中列出的那些和/或在本文中實施例中製備的那些。
優選的按照本發明化合物是 N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]甘氨酸； 苯基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸； (2S)({[4-氯-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸； (2S)-環己基{[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}乙酸； (2S)-環己基{[3-({[(2-乙基-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}乙酸； (2S)-({3-[({[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘甲醯}氨基)(環己基)乙酸； (2S)-環己基[(3-{[(2，4，6-三氯苯基)乙醯基]氨基}-2-萘甲醯)氨基]乙酸 (2S)-環己基[(3-{[(2，4，6-三甲苯基氨基)羰基]氨基}-2-萘甲醯)氨基]乙酸； (2S)-環己基({[4，5-二氯-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸；和 (2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)-乙酸； (2S)-環己基({[4，5-二氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸；和 (2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-(3-吡啶基)苯基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環己基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-(2-噻吩基)苯基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-羥基-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′，4′-二氟-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-聯苯基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環己基({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環己基({[4′-羥基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環己基({[4′-硝基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環己基({[4′-(羥甲基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-({[4′-氨基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸； (2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環己基({[4-{[(甲基氨基)羰基]氨基}-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環己基({[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環戊基({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環己基{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸； (2S)-環己基({[4′-[(二甲基氨基)甲基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-聯苯基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環己基{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸； (2S)-環己基({[3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環己基({[4′-(1-吡咯烷基甲基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環己基({[4′-(4-嗎啉基甲基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環己基({[4′-(乙氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸； N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-正亮氨酸； 1-({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環庚烷羧酸； (2S)-環己基({[4′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-({[4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)-乙酸； O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸；和 1-({[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸； (2S)-環己基({[4-(2，3-二氫-1，4-苯並二英-6-基)-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-({[3′，4′-二(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸； (2S)-環己基({[4，5-二氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸； 1-({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸； N-{[3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸； O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸； (2S)-環己基({[3′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸； O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3′-氟-4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸； O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸； (2S)-環己基({[3′-氟-4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸； 1-({[3′-氟-4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸； N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-正亮氨酸； O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸； 5-甲基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}正亮氨酸； 6，6，6-三氟-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}正亮氨酸； O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸； N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-亮氨酸； N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-異亮氨酸； N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-正纈氨酸； O-(1，1-二甲基乙基)-N-[(3-{[(2，4，6-三甲基苯基)乙醯基]氨基}-2-萘基)羰基]-L-蘇氨酸； O-丁基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸； O-[2-(甲氧基)乙基]-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸； O-乙基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸； O-(1-甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸； O-(2，2-二甲基丙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸； O-(四氫-2H-吡喃-4-基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸； O-(1-甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸； (2S)-環己基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)乙酸； 1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸； 1-({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環辛烷羧酸； 1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環辛烷羧酸； 1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環癸烷羧酸； 1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)環庚烷羧酸； 1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)環辛烷羧酸； 1-({[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸； 2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-羧酸； 2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酸； 1-({[5-氯-3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基)羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}氨基)環辛烷羧酸； (2S)-環己基({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}氨基)乙酸； 1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}氨基)環庚烷羧酸； O-(苯基甲基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸； (3R)-3-[(苯基甲基)氧基]-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-正纈氨酸； (2S)-(4，4-二氟環己基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環戊基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸； 1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸； (順式和反式)-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)環己基]({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸； (順式和反式)-(4-{[(甲基氨基)羰基]氨基}環己基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸； N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-天冬氨酸； N-[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]-L-天冬氨酸； N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-D-天冬氨酸； (2S)-[(1S)-3-氧代環己基]({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-[(1S)-3-羥基環己基]({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-{(1S)-3-[(三氟乙醯基)氧基]環己基}({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸； N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸； (2S)-2-({[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)-4-(乙氧基)-4-氧代丁酸； N-{[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸； N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸； N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸； N2-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬醯胺； N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-穀氨酸； (2S)-環己基[({3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-[4-(甲氧基)苯基]-2-噻吩基}羰基)氨基]乙酸； (2S)-環己基({[5-[4-(甲氧基)苯基]-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環己基[({2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-[4-(甲氧基)苯基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙酸； (2S)-環己基{[(2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-噻吩基)羰基]氨基}乙酸； (2S)-環己基[({3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-[4-(甲氧基)苯基]-2-噻吩基}羰基)氨基]乙酸； (2S)-環己基({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)乙酸； N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-纈氨酸； N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-異亮氨酸； N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-正亮氨酸； O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-絲氨酸； O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-蘇氨酸； 1-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-脯氨酸； 1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環戊烷羧酸； 1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環己烷羧酸； 1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環庚烷羧酸； 1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環辛烷羧酸； (2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯-4-氟苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環己基{[(3-{[(2，4，6-三甲基苯基)乙醯基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}乙酸； (2S)-環己基({[3-({[(4-乙基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環己基{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}乙酸； (2S)-(反式-4-甲基環己基)({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸； 2-環己基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-丙氨酸； 2-環己基-N-[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]-L-丙氨酸； {[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}[反式-4-(三氟甲基)環己基]乙酸； {[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}[順式-4-(三氟甲基)環己基]乙酸； {[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸； 四氫-2H-吡喃-4-基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環己基[({3-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙炔-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘基}羰基)氨基]乙酸； (2S)-環己基[({3-[({[2，6-二甲基-4-(丙氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘基}羰基)氨基]乙酸； (2S)-環己基({[2-({[(4-乙基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環己基[({2-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-4-氟苯基}羰基)氨基]乙酸； (2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基-4-戊基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)乙酸； 2-環己基-N-{[2-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}-L-丙氨酸； (2S)-({[2-({[(4-丁基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸； O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′，4′-二氟-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸； (2S)-環己基[({2-[({[4-(環丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-4-氟苯基}羰基)氨基]乙酸； N-({3-[({[4-(環丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-3′，4′-二氟-4-聯苯基}羰基)-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸； 1-({[2-[4-(甲氧基)苯基]-5-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)環己烷羧酸； (2S)-(4-羥基苯基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸； (2S)-(4-羥基環己基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸； N4，N4-二甲基-N2-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-聯苯基]羰基}-L-天冬醯胺； N-({3-[({[4-(環丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-3′-氟-4-聯苯基}羰基)-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸； N-{[3′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸； O-(苯基甲基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸； N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-O-(苯基甲基)-L-絲氨酸； (3R)-5-甲基-3-[(苯基甲基)氧基]-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-正亮氨酸； O-環丁基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸； N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-苯丙氨酸； (2S)-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)丁酸； 5，5-二甲基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}正亮氨酸； O-環丁基-N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸； O-(1-甲基環戊基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸； (2S)-環己基({[2′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸； O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[2′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸； N-{[3′，5′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸； (2S)-環己基({[3′，5′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸； O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[4′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸； O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸； 1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸； N-{[3-([(4-環丙基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′-氟-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸； (2S)-環己基({[3-({[(4-環丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸； N-{[3-({[(4-環丙基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸； 1-({[5-(4-氯苯基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環己烷羧酸；和 1-({[5-(3，4-二氟苯基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環己烷羧酸。
本領域技術人員可以理解，也可以使用藥學可接受的鹽或溶劑化物或生理學功能性衍生物形式的本發明化合物。
式1化合物的藥學可接受的鹽包括由藥學可接受的無機或有機酸或鹼形成的常規鹽，以及季銨鹽。合適的酸式鹽的更具體例子包括鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，高氯酸，富馬酸，乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，甲酸，乳酸，馬來酸，酒石酸，檸檬酸，棕櫚酸，丙二酸，羥基馬來酸，苯乙酸，穀氨酸，苯甲酸，水楊酸，fumic，甲苯磺酸，甲烷磺酸(甲磺酸)，萘-2-磺酸，苯磺酸，羥基萘甲酸，氫碘酸，蘋果酸，steroicc，鞣酸等等的鹽。其它的酸，例如草酸，儘管它們本身不是藥學可接受的，但可以用於製備可用作獲得本發明化合物及其藥學可接受鹽的中間體的鹽。合適的鹼性鹽的更具體例子包括鈉、鋰、鉀、鎂、鋁、鈣、鋅、N，N′-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因鹽。
本文中使用的術語「生理學功能性衍生物」是指本發明化合物的任何藥學可接受的衍生物，例如，式1化合物的酯或醯胺，當將其給予動物，特別是哺乳動物例如人類時，其能夠提供(直接或間接地)本發明的化合物或其活性代謝物。見例如，Burger′s MedicinalChemistry and Drug Discovery，第五版，Volume 1Principles andPractice。
製備式1化合物的藥學可接受的鹽、溶劑化物和生理學功能性衍生物的方法在本領域是常規的方法。見例如，Burger′s MedicinalChemistry and Drug Discovery，第五版，Volume 1Principles andPractice。
本文描寫的製備式1化合物、某些中間體的方法，可以以化合物的藥學可接受鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物的形式，這對本領域技術人員是顯而易見的。應用於製備本發明化合物的方法中所採用的任何中間體的那些術語，具有如上所述的關於式1化合物的相同含義。製備這種中間體的藥學可接受鹽、溶劑化物和生理學功能性衍生物的方法，在本領域是已知的，並且類似於製備式1化合物的藥學可接受鹽、溶劑化物和生理學功能性衍生物的方法。
某些式1的化合物可以存在立體異構形式(例如，它們可以含有一個或多個不對稱碳原子或可以顯現順-反式異構現象)。單一立體異構體(對映體和非對映體)、和這些的混合物包括在本發明範圍內。本發明也包括作為與其異構體混合物的由式1代表的化合物的單一異構體，其中一個或多個手性中心是逆轉的。某些式1的化合物可以以區域異構體的混合物形式製備。本發明包括區域異構體的混合物以及單一化合物兩者。同樣應當理解，式1的化合物可以存在互變異構形式，其不同於式中所示，並且這些也包括在本發明範圍內。
應當理解，本發明包括上文定義的具體基團的所有組合與子類。
可以通過下面列出的方法方便地製備式1的化合物。所述步驟的順序對於本發明的實踐不是關鍵的，並且該方法可以基於本領域技術人員的知識，通過以任何適當的順序進行該步驟而得到實踐。本發明的化合物可以使用如下所述的方法A至F來製備。
方法A(使用中間體1和/或2和/或3和/或4和/或5進行式1化合物的固相合成)。
反應路線1
Fmoc(9-芴基甲氧羰基)保護的樹脂鍵合的胺基酸(例如，中間體1，其中J1表示各種胺基酸側鏈)可以商業上購買或由標準方法形成。(參見，例如，Sieber，P.Tetrahedron Letters 1987，28，6147-6150和其中的參考文獻；和Blankemeyer-Menge，B.；Nimtz，M.；Frank，R.Tetrahedron Letters 1990，31，1701-1704和其中的參考文獻)。形成中間體2的反應一般在作為溶劑的DMF(N，N-二甲基甲醯胺)中進行，其中在室溫下中間體1與20％哌啶混合。中間體3(在J2處變化)可以商業上購買或由標準方法形成。中間體4(在J1和J2處變化)可以使用標準偶合方法，通過將中間體3和中間體2混合來形成。這些方法包括在室溫或高溫下使用DIC(N，N′-二異丙基碳二亞胺)，PyBop(苯並三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷六氟磷酸鹽)，PyBrOP(溴-三-吡咯烷基-磷六氟磷酸鹽)，HATU(2-(1H-9-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽，或HOBT(N-羥基苯並三唑)。優選在室溫下使用EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)，DIEA(N，N-二異丙基乙胺)和/或HOAT(N-羥基-9-氮雜苯並三唑)。溶劑可以包括DMF，二氯甲烷(DCM)，或優選NMP(N-甲基吡咯烷酮)。然後中間體4與異氰酸酯(例如，J3NCO，其中J3表示各種側鏈)在二氯甲烷、二異丙基乙胺、三乙胺或吡啶中混合，優選用吡啶，形成中間體5。反應可以加熱，但優選在室溫下混合。通過使用TFA(三氟乙酸)在二氯甲烷中的混合物，優選在DCM中50％TFA，從樹脂上將中間體5斷裂，形成最終產物。
方法B(使用中間體1和/或2和/或5和/或6進行式1化合物的固相合成)。
反應路線2
在方法B中，除了使用中間體6來代替中間體3和4，以形成中間體5之外，可以按照方法A製備式1的化合物。中間體6可以通過標準方法，由中間體3形成，如下面方法C所述。
方法C(由相應的中間體3和/或6進行式1化合物的溶液相合成)。
反應路線3
中間體6是通過將中間體3與異氰酸酯(J3NCO，其中J3表示各種基團)在二異丙基乙胺(DIEA)、三乙胺、吡啶、DMF或優選DMSO(二甲亞碸)中混合而形成的。可以加熱反應，或優選在室溫下進行。按如下所述形成最終產物在室溫下，使用標準偶合方法，通過將中間體6與胺(J4-NH2，其中J4表示各種基團)和例如下列試劑混合來形成EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)，PyBop(苯並三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷六氟磷酸鹽)，PyBrOP(溴-三-吡咯烷基-磷六氟磷酸鹽)，HOBT(N-羥基苯並三唑)，HOAT(N-羥基-9-氮雜苯並三唑)，或優選HATU(2-(1H-9-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽)或DIC(N，N′-二異丙基碳二亞胺)和DIEA(N，N-二異丙基乙胺)。可以使用的溶劑包括DMF，NMP或優選DMSO。當J4-NH2在J4側鏈中含有甲酯時，通過加入在溶劑中的氫氧化鋰(LiOH)，該酯可以水解為相應的羧酸，溶劑包括四氫呋喃(THF)和/或甲醇(MeOH)和/或水和/或1，4-二烷，如方法E所述。
方法D(由中間體1和/或2和/或3和/或4進行式1化合物的固相合成)。按照方法A進行方法D，除了使用醯基氯代替異氰酸酯之外。
反應路線4
在方法D中，Fmoc(9-芴基甲氧羰基)保護的樹脂鍵合的胺基酸(例如，中間體1，其中J1表示各種胺基酸側鏈)可以商業上購買或由標準方法形成。(參見，例如，Sieber，P.Tetrahedron Letters 1987，28，6147-6150和其中的參考文獻；和Blankemeyer-Menge，B.；Nimtz，M.；Frank，R.Tetrahedron Letters 1990，31，1701-1704和其中的參考文獻)。形成中間體2的反應一般在作為溶劑的DMF(N，N-二甲基甲醯胺)中進行，其中在室溫下中間體1與20％哌啶混合。中間體3(在J2處變化)可以商業上購買或由標準方法形成。中間體4(在J1和J2處變化)可以使用標準偶合方法，通過將中間體3和中間體2混合來形成。這些方法包括使用DIC(N，N′-二異丙基碳二亞胺)，PyBop(苯並三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷六氟磷酸鹽)，PyBrOP(1H-三-吡咯烷基-磷六氟磷酸鹽)，HATU(2-(1H-9-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽，或HOBT(N-羥基苯並三唑)。優選在室溫下使用EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)，DIEA(N，N-二異丙基乙胺)和/或HOAT(N-羥基-9-氮雜苯並三唑)。溶劑可以包括DMF，二氯甲烷(DCM)，或優選NMP(N-甲基吡咯烷酮)。然後中間體4與醯基氯(J5COCl，其中J5表示各種基團)在二氯甲烷、二異丙基乙胺、三乙胺，或優選在二氯甲烷中的吡啶中混合。反應可以加熱，但優選在室溫下混合。然後通過使用TFA(三氟乙酸)在二氯甲烷中的混合物，優選在DCM中50％TFA，從樹脂上斷裂，分離出最終產物。
方法E(由相應的中間體3和/或7和/或8和/或9和/或10進行式1化合物的溶液相合成)。
反應路線5
中間體7是由中間體3與二-叔丁基-二碳酸酯((BOc)2O或等效物與合適的鹼(可以包括氫氧化鉀或優選氫氧化鈉)混合形成的。可以使用的溶劑包括二乙醚，二烷或優選THF。反應優選在室溫下進行。按如下所述形成中間體8使用標準偶合條件，將中間體7與合適的胺或其鹽酸鹽(NH2CHJ1CO2Me，其中J1表示各種側鏈)混合。這些條件包括在室溫下使用EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)，PyBop(苯並三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷六氟磷酸鹽)，PyBrOP(溴-三-吡咯烷基-磷六氟磷酸鹽)，HOBT(N-羥基苯並三唑)，HOAT(N-羥基-9-氮雜苯並三唑)，或DIC(N，N′-二異丙基碳二亞胺)，或優選HATU(2-(1H-9-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽)和DIEA(N，N-二異丙基乙胺)。可以使用的溶劑包括DMSO，NMP或優選DMF。按如下所述形成中間體9將中間體8與合適的酸(優選鹽酸(HCl))混合，除去叔丁氧羰基保護基。溶劑能夠包括二氯甲烷，二乙醚，四氫呋喃，或優選二烷。優選在室溫下混合反應。
中間體9還可以按如下所述直接製備使用標準偶合條件，中間體3與合適的胺或其鹽酸鹽(NH2CHJ1CO2Me，其中J1表示各種側鏈)反應。這些條件包括在室溫下使用EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)，PyBop(苯並三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷六氟磷酸鹽)，PyBrOP(溴-三-吡咯烷基-磷六氟磷酸鹽)，HOBT(N-羥基苯並三唑)，HOAT(N-羥基-9-氮雜苯並三唑)，或DIC(N，N′-二異丙基碳二亞胺)，或優選HATU(2-(1H-9-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽)和DIEA(N，N-二異丙基乙胺)。可以使用的溶劑包括DMSO，NMP或優選DMF。
中間體10是通過將中間體9與異氰酸酯(J3NCO，其中J3表示各種基團)在二異丙基乙胺(DIEA)、三乙胺、DMSO、DMF或優選吡啶中混合而形成的。加熱反應，或優選在室溫下混合。
按如下所述形成最終產物將中間體10與在溶劑中的氫氧化鋰(LiOH)混合，溶劑包括四氫呋喃(THF)和/或甲醇(MeOH)和/或水和/或1，4-二烷。反應優選在室溫下進行。
方法E的簡單改進是使用標準偶合條件，通過與合適的胺或其鹽酸鹽(NH2CHJ1CO2tBu，其中J1表示各種側鏈)偶合，由中間體3直接製備中間體9。通過在二異丙基乙胺(DIEA)、三乙胺、DMSO、DMF或優選吡啶中用異氰酸酯(J3NCO，其中J3表示各種基團)處理，以叔丁基酯形式產生的中間體9可以轉變為中間體10(叔丁基酯形式)。加熱反應，或優選在室溫下混合。通過在溶劑中用三氟乙酸或氯化氫處理，獲得最終產物，溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃、1，4-二烷或醚。
方法F(由相應的中間體9和/或11進行式1化合物的溶液相合成)。
反應路線6
按如下所述形成中間體11使用標準偶合方法(如方法E所述的形成中間體8的方法)，將中間體9(如方法E所述形成的)與羧酸(J5CO2H，其中J5表示各種基團)混合。在標準條件下，羧酸(J5CO2H，其中J5表示各種基團)可以轉變為醯基氯，並與中間體9反應，產生中間體11。將中間體11與氫氧化鋰(LiOH)混合，形成最終產物，如方法E所述。
在上面列出的方法(方法A-F)中，基團J1的例子可以是但不局限於天然和非天然胺基酸的側鏈，天然胺基酸的改性側鏈例如烷基絲氨酸和蘇氨酸，烷基，環烷基例如環己基和環戊基，芳基例如苯基，雜芳基，烷基芳基例如苄基，和螺環烷基。J2的例子包括但不局限於芳基例如苯基和取代的苯基，萘基和取代的萘基，聯苯基和取代的聯苯基，雜芳基例如噻吩基和吡啶基，和取代的雜芳基。J3的例子包括但不局限於芳基例如苯基和取代的苯基，例如2，6-二取代的苯基和2，4，6-三取代的苯基。實例J4-NH2(方法C，反應路線3)包括但不局限於含有J1所定義側鏈的天然或非天然胺基酸，和氨基苯甲酸烷基酯。J5的例子包括但不局限於苄基和取代的苄基，例如2，6-二取代的苄基。
儘管在治療應用中可以以原始化學製品的形式給予治療有效量的式1的化合物，但其一般以藥物組合物或製劑的活性組分形式提供。相應地，本發明進一步提供了包括式1化合物的藥物組合物。藥物組合物可以進一步包括一或多種藥學可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。載體、稀釋劑和/或賦形劑在與製劑的其它成份相適合的意義上來說必須是可接受的，並且對於其接受者(即患者)沒有傷害。按照本發明的另一個方面，還提供了製備藥物組合物的方法，包括將式1的化合物與一或多種藥學可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑混合(或摻和)。
藥物組合物可以是每單位劑量含有預定數量活性組分的單位劑量形式。這種單位可以含有治療有效劑量的式1化合物或治療有效劑量的份額，以使在一定時刻可以給予多重單位劑型，實現期望的治療有效劑量。優選的單位劑量製劑是那些含有活性組分的日劑量或亞劑量的製劑，如本文上面所列舉的，或含有其合適份額的製劑。而且，這種藥物組合物可以通過藥學領域眾所周知的任何方法來製備。
可以通過任何合適的途徑合適地給予藥物組合物，例如口服(包括口腔或舌下)，直腸，鼻，局部(包括頰，舌下或透皮)，陰道或腸胃外(包括皮下，肌肉內，靜脈內和皮內)途徑。可以通過藥學領域已知的任何方法來製備這種組合物，例如，將活性組分與載體、稀釋劑和/或賦形劑組合。
當用於口服時，藥物組合物可以是不連續單位形式例如膠囊或片劑；粉末或細粒；在水或非水液體中的溶液或懸浮液；食用泡沫(foam)或起泡體(whip)；水包油液體乳膠或油包水液體乳膠。本發明的化合物或其藥物組合物也可以結合進糖果、糯米紙囊劑和/或舌用製劑(tongue tape formulation)中，以「迅速溶解」的藥物形式給予。
例如，對於口服形式的片劑或膠囊，活性藥物組份可以與口服的、無毒的藥學可接受惰性載體例如乙醇、丙三醇、水等等混合。按如下所述製備粉末或細粒將化合物粉碎為適當細的尺寸，並與同樣粉碎的藥物載體例如食用碳水化合物例如澱粉或甘露糖醇混合。還可以存在調味劑、防腐劑、分散劑和著色劑。
通過製備如上所述粉末混合物並填充形成的明膠或非明膠狀的殼來製備膠囊。在填充操作之前，可以將助流劑和潤滑劑例如膠態矽石、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇加入到粉末混合物中。還可以加入崩解劑或增溶劑例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，從而在攝取膠囊時，可以提高藥物的利用率。
而且，當要求或必須時，還可以將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑結合進混合物中。適當的粘合劑包括澱粉，明膠，天然糖例如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味劑，天然和合成樹膠例如阿拉伯膠，黃芪膠或海藻酸鈉，羧甲基纖維素，聚乙二醇，蠟，等等。在這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉，硬脂酸鈉，硬脂酸鎂，苯甲酸鈉，乙酸鈉，氯化鈉等等。崩解劑包括但不限於，澱粉，甲基纖維素，瓊脂，膨潤土，黃原膠等等。
按如下所述配製片劑例如，製備粉末混合物，造粒或壓縮成塊，加入潤滑劑和崩解劑，並擠壓成為片劑。按如下所述製備粉末混合物將合適粉碎的化合物與如上所述稀釋劑或基質混合，並任選與粘合劑例如羧甲基纖維素、藻酸鹽(aliginate)、明膠或聚乙烯吡咯烷酮、溶解阻滯劑(solution retardant)例如鏈烷烴、再吸收促進劑例如季鹽、和/或吸收劑例如膨潤土、高嶺土或磷酸氫鈣混合。通過用粘合劑例如糖漿、澱粉漿、acadia膠漿、或者纖維素材料或聚合材料的溶液進行潤溼，並迫使通過篩網，可以將粉末混合物製成粒狀。作為造粒的替代，可以將粉末混合物通過壓片機，結果是不完全地形成的分裂為細粒的塊狀物。通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油，可以將細粒潤滑，以防止粘到片劑胎模。然後將潤滑混合物壓製成片劑。本發明的化合物還可以與自由流動的惰性載體混合，並直接壓製成片劑，不用經歷造粒或壓縮成塊步驟。可以提供透明或不透明的防護包衣，該包衣由下列塗層組成蟲膠隔離層，糖或聚合材料塗層，和蠟拋光塗層。可以將染料加入到這些塗層中，以區別不同的劑量。
可以以劑量單位形式製備口服液體例如溶液、糖漿液和酏劑，以使給定數量含有預定數量的活性組分。通過將化合物溶解在合適調味的水溶液中來製備糖漿液，而酏劑是通過使用無毒的醇載體製備的。可以通過將化合物分散在無毒載體中來配製懸浮液。還可以加入增溶劑和乳化劑，例如乙氧基化的異十八醇和聚氧亞乙基山梨糖醇醚，防腐劑，調味添加劑例如薄荷油或天然甜味料或鄰磺醯苯甲醯亞胺或其它的人工甜味料，等等。
如果合適的話，可以將口服的劑量單位製劑進行微囊密封。還可以製備延長或持續釋放形式的製劑，例如，將顆粒材料包覆或嵌入在聚合物、蠟等等中。
本發明提供了治療患有下列疾病的哺乳動物特別是人類的方法糖尿病或相關病症，例如肥胖症，綜合症X，胰島素耐受性，糖尿病性的腎病，糖尿病性神經病變，糖尿病性視網膜病，高血糖症，血膽甾醇過多，血胰島素過多，血脂過多，心血管疾病，中風，動脈粥樣硬化，脂蛋白紊亂，高血壓症，組織局部缺血，心肌缺血，和抑鬱症。這種治療包括給予所述哺乳動物治療有效量的式1化合物、包括其鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物的步驟。治療還可以包括給予所述哺乳動物治療有效量的含有式1化合物、包括其鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物的藥物組合物的步驟。本文中使用的術語「治療」是指在先前患病的患者或受治療者例如哺乳動物特別是人類中減輕所詳述的病症、消除或減小病症的症狀、防止或延遲病症的發病、或防止或延遲病症的反覆。
本文中使用的術語「治療有效量」是指式1化合物，包括其鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物的量，或含有所述式1化合物和/或其鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物的藥物組合物的量，該數量對於所給藥的受治療者或患者足以引起細胞、培養物、組織、系統、動物(包括人類)的生物或醫學響應，這是例如研究人員或臨床醫師所尋求的。
本發明化合物的精確治療有效量取決於許多因素，包括但不限於所治療對象的年齡和體重，需要治療的準確病症和其嚴重度，藥物製劑/組合物的特性，和給藥途徑，並最後按照主治醫師或獸醫的意見。一般地，用於治療所給予的式1化合物在每天0.1至200毫克/千克接受者(動物)體重的範圍內，且更通常在每天1至100毫克/千克體重範圍內。可接受的日劑量可以從約0.1至約200毫克/天，優選從約0.1至約100毫克/天。
可以用下列方法給予動物(特別是哺乳動物例如人類)本發明化合物、或含有本發明化合物的藥物組合物口服(包括口腔或舌下)，腸胃外(包括皮下，肌肉內，靜脈內或皮內)，鼻，直腸，陰道或透皮給予。優選使用口服。
可以通過藥學領域已知的任何方法製備本發明化合物的藥物組合物，例如將活性組分(例如本發明的化合物)與一或多種載體、稀釋劑和/或賦形劑組合。
另外，本發明包括式1的化合物、其鹽、溶劑化物、生理學功能性衍生物，或其與至少一種其它糖尿病性藥物的藥物組合物。這種糖尿病性的藥物可以包括，例如，注射胰島素和口服攝取的藥物例如磺醯脲類，噻唑烷二酮類，格列吡嗪，格列美脲，tobutamide，醋磺已脲，妥拉磺脲(tolazimide)，雙胍，羅格列酮，和二甲雙胍(格華止)和其鹽或組合。當本發明化合物在與其它糖尿病性藥物組合使用時，本領域技術人員可以理解，組合中的各自化合物或藥物的劑量可以與單獨使用該藥物或化合物時的劑量不同。本領域技術人員很容易理解和確定合適的劑量。可以選擇式1化合物和其它治療活性劑的合適劑量與給予的相對時機，以實現期望的組合治療效果，這些在主治醫師的專業知識和判斷範圍之內。
實驗部分 下列實施例僅供說明之用，無論如何不是用來限制本發明的範圍，本發明通過權利要求定義。除非另作說明，試劑是可商業購買的，或按照文獻中的方法製備。
1部分本發明具體化合物的製備 最終產品的色譜純化是使用反相高壓液相色譜或標準矽膠色譜進行的，除非另作說明。必要時，中間體的色譜純化是使用標準矽膠色譜進行的。在合適的容器中進行反應，容器可以包括IRORI管、聚丙烯或聚四氟乙烯管或玻璃容器。
實施例1N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-天冬氨酸的製備(方法A，反應路線1) a).L-天冬氨酸-王氏樹脂的製備 將在IRORI minikan中的Fmoc-L-天冬氨酸叔丁基(Asp(tBu))-王氏樹脂(Wang resin)(0.8mmol/克，從Polymer Lab處獲得)(80毫克，64umol)，在過量20％哌啶/DMF溶液中、在室溫下搖動過夜。將樹脂排乾，用DMSO(3×10毫升)、DCM(3×10毫升)、乙腈(3×10毫升)、DMSO(1×10毫升)和DCM(3×10毫升)洗滌。然後將樹脂真空乾燥過夜，獲得看作游離胺的L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
b).N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-天冬氨酸的製備 將二異丙基乙基胺(0.057毫升，0.32mmol)加入到EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，0.061克，0.32mmol)、HOAt(1-羥基苯並三唑，0.043克，0.32mmol)的N-甲基吡咯烷酮溶液中，而後加入含有L-Asp(tBu)-王氏樹脂(得自於實施例1a)的IRORIminikan。在室溫下搖動反應混合物10分鐘之後，將3-氨基-2-萘甲酸(0.059克，0.32mmol)加入到反應溶液中。將得到的反應混合物在室溫下搖動24小時。將樹脂排乾，用DMSO(3×10毫升)、DCM(3×10毫升)、乙腈(3×10毫升)、DMSO(3×10毫升)和DCM(6×10毫升)洗滌，並真空乾燥。取出小部分樹脂，在室溫下用1∶1 TFA∶DCM裂解30分鐘。LC-MS顯示，期望的偶合中間產物的形成＞90％。
將在minikan中的樹脂加入到異氰酸2，6-二甲基苯酯(0.094克，0.64mmol)的吡啶(20毫升)溶液中。將反應混合物在室溫下搖動24小時。將樹脂排乾，用DMSO(3×10毫升)、DCM(3×10毫升)、乙腈(3×10毫升)、DMSO(3×10毫升)和DCM(6×10毫升)洗滌，並真空乾燥。然後將樹脂在1∶1 TFA∶DCM中裂解30分鐘。將粗品真空乾燥過夜，利用DMSO(0.6毫升)承載，用HPLC純化，真空乾燥，得到標題化合物淺棕色固體。ESMS[M+H]+m/z 450.4。
實施例2(2S)-{[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}(環己基)乙酸的製備 (方法A，反應路線1)。
a).Fmoc-L-CHG-王氏樹脂的製備(中間體1的例子) 將王氏樹脂(加載量1.7mmol/克，從Polymer Lab處獲得)(7.8克，13.3mmol)在DMF(85毫升)中溶脹10分鐘。向上述反應溶液中加入Fmoc-L-環己基甘氨酸(CHG)(10.0克，26.35mmol)，而後加入吡啶(3.4克，43.5mmol)、2，6-二氯苯基醯基氯(dichlorophenyl acid chloride)(5.5克，26.34mmol)。然後在室溫下搖動該反應溶液過夜。將樹脂排乾，用DMSO(3×100毫升)、DCM(3×100毫升)、乙腈(3×100毫升)、DMSO(1×100毫升)和DCM(3×100毫升)洗滌。然後將樹脂真空乾燥過夜。
b).L-CHG-王氏樹脂的製備(中間體2的例子) 將在IRORI minikan中的得自於2a的Fmoc-L-CHG-王氏樹脂(80毫克，64umol)，在過量20％哌啶/DMF溶液中、在室溫下搖動過夜。將樹脂排乾，用DMSO(3×10毫升)、DCM(3×10毫升)、乙腈(3×10毫升)、DMSO(1×10毫升)和DCM(3×10毫升)洗滌。然後將樹脂真空乾燥過夜，獲得看作游離胺的L-CHG-王氏樹脂。
c).(2S)-{[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}(環己基)乙酸的製備 用與實施例1b相同的方法製備標題化合物，但用L-CHG-王氏樹脂(從2b處獲得)代替L-Asp(tBu)-王氏樹脂、用異氰酸2-氯-6-甲基苯酯代替異氰酸2，6-二甲基苯酯，得到標題化合物。ESMS[M+H]+m/z494.4。
實施例3N-{[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5，6，7-四氫-1-苯並噻吩-3-基]羰基}-L-纈氨酸的製備。
a).2-氨基-4，5，6，7-四氫-1-苯並噻吩-3-羧酸的製備(中間體3的例子) 將2-氨基-4，5，6，7-四氫-1-苯並噻吩-3-羧酸乙酯(10克)在100毫升2.5N氫氧化鈉(NaOH)溶液(1∶1水/乙醇)中的懸浮液在80℃加熱過夜。冷卻混合物之後，過濾，除去未反應的起始物料，將溶液真空濃縮。通過加入6N HCl將殘餘物酸化至pH值3，而後過濾，產生淺棕色固體(7.43克，ESMS[M+H]+m/z 198.3)。
b).N-{[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5，6，7-四氫-1-苯並噻吩-3-基]羰基}-L-纈氨酸的製備 用與實施例1相同的方法製備標題化合物，只不過用L-Val-王氏樹脂(從Polymer Lab處獲得，0.8mmol/克)代替L-Asp(tBu)-王氏樹脂、用2-氨基-4，5，6，7-四氫-1-苯並噻吩-3-羧酸(從3a處獲得)代替3-氨基-2-萘甲酸，得到標題化合物。ESMS[M+H]+m/z 444.6。
實施例4(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯並噻吩-3-基]羰基}氨基)乙酸的製備 a).2-氨基-1-苯並噻吩-3-羧酸的製備 將2-氨基-1-苯並噻吩-3-羧酸乙酯(按照Hallas，G.；Towns，A.D.，Dyes and Pigments(1997)，35，219-237中描述的方法獲得)(10克，40.0mmol)懸浮在乙醇(100ml)中，並加熱至回流。用10分鐘時間加入氫氧化鉀(KOH，8.4克)水(100毫升)溶液。將反應混合物另外回流10分鐘，冷卻至室溫，過濾。將收集的固體用水洗滌至pH值中性，得到標題化合物褐色固體(1.0克，13.0％收率)。ESMS[M+H]+m/z 194.2。
b).(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯並噻吩-3-基]羰基}氨基)乙酸的製備 用與實施例2相同的方法製備標題化合物，只不過用2-氨基-1-苯並噻吩-3-羧酸(從4a處獲得)替代3-氨基-2-萘甲酸、2，6-二甲基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯，得到標題化合物。
ESMS[M+H]+m/z 480.6。
實施例5{[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}(哌啶-3-基)乙酸三氟乙酸鹽的製備(方法B) a).3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲酸的製備(中間體6的例子) 將3-氨基-2-萘甲酸(0.56克，85％工業級，2.5mmol)溶於8毫升DMSO中，並用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯(440ul，3.2mmol)處理，然後在室溫下搖動20小時。將反應混合物用25毫升H2O稀釋，並過濾所得到的棕褐色固體沉澱，用H2O(3×10毫升)、二烷(1×3毫升)和乙腈(1×3毫升)漂洗，真空乾燥。收率＝0.58克(64％)。ESMS[M+H]+m/z 355.2。
b).{[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}(哌啶-3-基)乙酸三氟乙酸鹽的製備 如實施例2a所述製備N-Fmoc-(1-Boc-哌啶-3-基)-D，L-甘氨酸-王氏樹脂。按照實施例2b完成Fmoc脫保護。將大約90mg(90umol)所得到的(1-Boc-哌啶-3-基)-D，L-甘氨酸-王氏樹脂加載到IRORI minikan中，並用溶於3毫升NMP(N-甲基吡咯烷酮)中的5eq(0.159克，450umol)3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲酸(在實施例5a中獲得)和6eq HOAt(1-羥基-7-氮雜-苯並三唑，0.073克，540umol)溶液處理。向該混合物中加入7eq DIC(1，3-二異丙基碳二亞胺，100ul，630umol)，並將得到的反應混合物在室溫下搖動20小時。除去溶液，並將樹脂填充的minikan用NMP(1×5毫升)、CH2Cl2(1×5毫升)、MeOH(2×5毫升)、CH2Cl2(1×5毫升)、MeOH(1×5毫升)和CH2Cl2(3×5毫升)洗滌。然後將樹脂在1∶1 TFA/CH2Cl2(2毫升)中裂解2小時。除去裂解溶液，並用CH2Cl2(2×2毫升)洗滌minikan。將裂解溶液和洗滌溶液合併，乾燥，在0.5毫升DMSO中承載，並進行HPLC純化，提供標題化合物棕褐色固態膜。ESMS[M+H]+m/z 495.6。
實施例63-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-N-[(3-甲基異唑-5-基)甲基]-2-萘甲醯胺的製備(方法C) 將3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲酸(得自於實施例5a)(0.044克，125umol)溶於0.25毫升DMSO中，並加入溶於0.25毫升DMSO中的(3-甲基-異唑-5-基)-甲胺HCl(0.020克，134umol)和DIEA(二異丙基乙胺，87uL，500umol)的混合物中。加入DIC(1，3-二異丙基碳二亞胺，60uL，375umol)，並在室溫下搖動反應混合物20小時。將反應混合物直接進行HPLC純化，提供標題化合物白色固體。收率＝0.019克(34％)。ESMS[M+H]+m/z 449.2。
實施例7(2S)-環己基{[(3-{[(2-甲基苯基)乙醯基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}乙酸的製備(方法D) a).在王氏樹脂上鍵合(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(環己基)乙酸的樹脂的製備。
用與實施例1b相同的方法製備標題化合物，只不過在聚丙烯管中用L-CHG-王氏樹脂(在2b中製備的樹脂)代替L-Asp(tBu)-王氏樹脂，得到標題化合物。將樹脂排乾，並用NMP洗滌，直至黃顏色消失。然後將樹脂用DCM(3×100毫升)、甲醇(3×100毫升)、DCM(3×100毫升)、乙腈(3×100毫升)和DCM(3×100毫升)洗滌，真空乾燥。取出小部分樹脂，並在室溫下用1∶1 TFA∶DCM裂解30分鐘。LC-MS顯示，期望的偶合中間產物的形成達到100％。
b).(2S)-環己基{[(3-{[(2-甲基苯基)乙醯基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}乙酸的製備 向在吡啶(1毫升)中的得自於7a的樹脂(100毫克)加入(2-甲基苯基)乙醯氯(25毫克，2eq)的用於傳送的最小數量的DCM的溶液(0.5毫升)。在室溫下4小時之後，洗滌樹脂，並用LCMS檢測反應進展。在此條件下將樹脂再處理，直至LCMS檢測到反應完成。將樹脂排乾，而後用DCM(3×5毫升)、乙腈(3×5毫升)、DCM(3×5毫升)、乙腈(3×5毫升)和DCM(3×5毫升)洗滌，並真空乾燥。然後將樹脂在1∶1TFA∶DCM中裂解30分鐘。將粗品溶液真空濃縮，利用DMSO(0.6毫升)承載，用HPLC純化，真空乾燥，得到標題化合物白色固體(16.4毫克)。ESMS[M+H]+m/z 459.6。
用類似的方法，製備如下所示的化合物，特徵數據在表1中給予。
實施例8N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-天冬氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯。
實施例9N-[3-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-天冬氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯。
實施例10N-[3-({[(2-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]甘氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-甘氨酸王氏樹脂代替Fmoc-L-天冬氨酸(Asp)(tBu)-王氏樹脂。
實施例11N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]甘氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只是用Fmoc-甘氨酸王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例12N-[3-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]甘氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-甘氨酸王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例13N-[3-({[(2-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-丙氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-丙氨酸王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例14N-[3-({[(2-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-蘇氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-蘇氨酸(tBu)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例15N-[3-({[(2-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-異亮氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-異亮氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例16N-[3-({[(2-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-亮氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-亮氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例17N-[3-({[(2-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-天冬醯胺。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-天冬醯胺(三苯甲基(Trt))-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例18N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-丙氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用Fmoc-丙氨酸王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例19N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-絲氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用Fmoc-L-絲氨酸(tBu)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例201-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-脯氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用Fmoc-L-脯氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例21N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-纈氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用Fmoc-L-纈氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例22N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-蘇氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用Fmoc-L-蘇氨酸(tBu)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例23N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-異亮氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用Fmoc-L-異亮氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例24N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-亮氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用Fmoc-L-亮氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例25N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-天冬醯胺。如實施例1所述製備該化合物，只不過用Fmoc-L-天冬醯胺(Trt)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例26N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-穀氨醯胺。如實施例1所述製備該化合物，只不過用Fmoc-L-穀氨醯胺(Trt)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例27N-[3-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-丙氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-丙氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例28N-[3-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-絲氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-絲氨酸(tBu)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例29N-[3-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-蘇氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-蘇氨酸(tBu)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例30N-[3-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-異亮氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-異亮氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例31N-[3-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-天冬醯胺。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-天冬醯胺(Trt)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例32N-[3-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-穀氨醯胺。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-穀氨醯胺(Trt)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例33N-[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-丙氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-丙氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例34N-[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-絲氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-絲氨酸(tBu)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例351-[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-脯氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-脯氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例36N-[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-纈氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-纈氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例37N-[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-蘇氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-蘇氨酸(tBu)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例38N-[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-異亮氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-異亮氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例39N-[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-亮氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-亮氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例40N-[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-天冬醯胺。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-天冬醯胺(Trt)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例41N-[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-穀氨醯胺。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-穀氨醯胺(Trt)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例42N-[3-({[(2-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-穀氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-穀氨酸(tBu)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例43N-[3-({[(2-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-甲硫氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-甲硫氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例44N-[3-({[(2-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-組氨酸三氟乙酸鹽。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-組氨酸(Trt)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例45N-[3-({[(2-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-苯丙氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-苯丙氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例46N-[3-({[(2-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-色氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-色氨酸(Boc)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例47N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-賴氨酸三氟乙酸鹽。如實施例1所述製備該化合物，只不過用Fmoc-L-賴氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例48N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-穀氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用Fmoc-L-穀氨酸(tBu)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例49N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-甲硫氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用Fmoc-L-甲硫氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例50N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-組氨酸三氟乙酸鹽。如實施例1所述製備該化合物，只不過用Fmoc-L-組氨酸(Trt)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例51N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-苯丙氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用Fmoc-L-苯丙氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例52N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-精氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用Fmoc-L-精氨酸(2，2，4，6，7-五甲基二氫苯並呋喃-5-磺醯基(Pbf))-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例53N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-酪氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用Fmoc-L-酪氨酸(tBu)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例54N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-色氨酸三氟乙酸鹽。如實施例1所述製備該化合物，只不過用Fmoc-L-色氨酸(Boc)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例55N-[3-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-穀氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-穀氨酸(tBu)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例56N-[3-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-組氨酸三氟乙酸鹽。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-組氨酸(Trt)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例57N-[3-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-苯丙氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-苯丙氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例58N-[3-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-色氨酸三氟乙酸鹽。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-色氨酸(Boc)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例59N-[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-賴氨酸三氟乙酸鹽。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-賴氨酸(Boc)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例60N-[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-甲硫氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-甲硫氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例61N-[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-組氨酸三氟乙酸鹽。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-組氨酸(Trt)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例62N-[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-苯丙氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-苯丙氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例63N-[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-精氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-精氨酸(Pbf)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例64N-[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-酪氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-酪氨酸(tBu)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例65N-[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-色氨酸三氟乙酸鹽。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-色氨酸(Boc)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例66N-[2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二氟苯甲醯]-L-天冬氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、2-氨基-4，5-二氟苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸。
實施例67N-[2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二甲氧基苯甲醯]-L-天冬氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸。
實施例68N-[2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二氟苯甲醯]-L-亮氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、2-氨基-4，5-二氟苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸、Fmoc-L-亮氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例69N-[2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二甲氧基苯甲醯]-L-亮氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸、Fmoc-L-亮氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例70N-[2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二氟苯甲醯]-L-異亮氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、2-氨基-4，5-二氟苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸、Fmoc-L-異亮氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例71N-[2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二甲氧基苯甲醯]-L-異亮氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸、Fmoc-L-異亮氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例72N-[2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二氟苯甲醯]-L-苯丙氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、2-氨基-4，5-二氟苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸、Fmoc-L-苯丙氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例73N-[2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二甲氧基苯甲醯]-L-苯丙氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸、Fmoc-L-苯丙氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例74N-[2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二氟苯甲醯]-L-色氨酸三氟乙酸鹽。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、2-氨基-4，5-二氟苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸、Fmoc-L-色氨酸(Boc)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例75N-[2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二甲氧基苯甲醯]-L-色氨酸三氟乙酸鹽。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸、Fmoc-L-色氨酸(Boc)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例76N-[2-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二氟苯甲醯]-L-色氨酸三氟乙酸鹽。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、2-氨基-4，5-二氟苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸、Fmoc-L-色氨酸(Boc)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例77N-[2-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二甲氧基苯甲醯]-L-色氨酸三氟乙酸鹽。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸、Fmoc-L-色氨酸(Boc)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例78N-[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二氟苯甲醯]-L-天冬氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氨基-4，5-氟苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸。
實施例79N-[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二氟苯甲醯]-L-亮氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氨基-4，5-二氟苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸、Fmoc-L-亮氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例80N-[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二氟苯甲醯]-L-異亮氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氨基-4，5-二氟苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸、Fmoc-L-異亮氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例81N-[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二氟苯甲醯]-L-苯丙氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氨基-4，5-二氟苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸、Fmoc-L-苯丙氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例82N-[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二甲氧基苯甲醯]-L-色氨酸三氟乙酸鹽。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸、Fmoc-L-色氨酸(Boc)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例83N-[2-({[(2，6-二乙基苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲醯]-L-天冬氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2，6-二乙基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、2-氨基苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸。
實施例84N-[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-天冬氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯。
實施例85N-[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]甘氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-甘氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例86N-[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-穀氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-穀氨酸(tBu)-王氏樹脂代替Fmoc-L-Asp(tBu)-王氏樹脂。
實施例87N-[2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲醯]-L-天冬氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、2-氨基苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸。
實施例88N-[4-氯-2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲醯]-L-天冬氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、2-氨基-4-氯苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸。
實施例89N-[2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-5-碘代苯甲醯]-L-天冬氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、2-氨基-5-碘苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸。
實施例90N-[3-({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-天冬氨酸。如實施例1所述製備該化合物，只不過用2-溴苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯。
實施例914-溴-N-[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-苯丙氨酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用Fmoc-L-4-溴苯基丙氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例92(2S)-環己基{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}乙酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2，6-二甲基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯。
實施例93(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二乙基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2，6-二乙基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯。
實施例94(2S)-環己基{[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲醯]氨基}乙酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2，6-二甲基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、2-2-氨基苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸。
實施例95{[3-({[(2-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}(苯基)乙酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2-甲基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-苯基甘氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例96N-{[3-({[(2-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-3-(2-噻吩基)-L-丙氨酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2-甲基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-2-噻吩丙氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例97{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}(苯基)乙酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2，6-二甲基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-苯基甘氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例98N-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-3-(2-噻吩基)-L-丙氨酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2，6-二甲基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-2-噻吩丙氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例993-環己基-N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-L-丙氨酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2，6-二甲基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-環己基丙氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例100{[3-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}(苯基)乙酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2-氯苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-苯基甘氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例101N-{[3-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-3-(2-噻吩基)-L-丙氨酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2-氯苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-2-噻吩丙氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例102N-{[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-3-(2-噻吩基)-L-丙氨酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用Fmoc-L-2-噻吩丙氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例103苯基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-D-苯基甘氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例104{[3-({[(2-異丙基-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}(苯基)乙酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2-異丙基-6-甲基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-D-苯基甘氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例105{[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二甲氧基苯甲醯]氨基}(苯基)乙酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2，6-二甲基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸、Fmoc-D-苯基甘氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例106[(2-{[(2，4，6-三甲苯基氨基)羰基]氨基}-4，5-二甲氧基苯甲醯)氨基](苯基)乙酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸、Fmoc-D-苯基甘氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例107{[2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二甲氧基苯甲醯]氨基}(苯基)乙酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸、Fmoc-D-苯基甘氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例108(2R)-環己基[(3-{[(2，4，6-三甲苯基氨基)羰基]氨基}-2-萘甲醯)氨基]乙酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-D-環己基甘氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例109(2R)-環己基{[3-({[(2-異丙基-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}乙酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2-異丙基-6-甲基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-D-環己基甘氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例110(2R)-環己基{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}乙酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2，6-二甲基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-D-環己基甘氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例111(2R)-{[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}(環己基)乙酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用Fmoc-D-環己基甘氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例112(2S)-{[2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二氟苯甲醯]氨基}(環己基)乙酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2-氨基-4，5-二氟苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸。
實施例113(2S)-{[2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二甲氧基苯甲醯]氨基}(環己基)乙酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸。
實施例114N-[2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二氟苯甲醯]-3-環己基-L-丙氨酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2-氨基-4，5-二氟苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸、Fmoc-L-環己基丙氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例115N-[2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二甲氧基苯甲醯]-3-環己基-L-丙氨酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸、Fmoc-L-環己基丙氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例116(2S)-環己基{[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二氟苯甲醯]氨基}乙酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2，6-二甲基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、2-氨基-4，5-二氟苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸。
實施例117(2S)-環己基{[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二甲氧基苯甲醯]氨基}乙酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2，6-二甲基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸。
實施例1183-環己基-N-[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二氟苯甲醯]-L-丙氨酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2，6-二甲基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、2-氨基-4，5-二氟苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸、Fmoc-L-環己基丙氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例1193-環己基-N-[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5-二甲氧基苯甲醯]-L-丙氨酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2，6-二甲基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸、Fmoc-L-環己基丙氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例120{[3-({[(2，6-二乙基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}(苯基)乙酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2，6-二乙基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-苯基甘氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例121N-[4-氯-2-({[(2，6-二乙基苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲醯]-2-氟-D-苯丙氨酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2，6-二乙基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、2-氨基-4-氯苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸、Fmoc-D-2-氟苯丙氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例122N-[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-3-環己基-L-丙氨酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用Fmoc-L-環己基丙氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例123{[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)(苯基)乙酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用Fmoc-L-苯基甘氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例124N-[3-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-2-氟-D-苯丙氨酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用Fmoc-D-2-氟苯丙氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例125N-[4-氯-2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲醯]-3-環己基-L-丙氨酸。如實施例2所述製備該化合物，只不過用2-氨基-4-氯苯甲酸代替3-氨基-2-萘甲酸、Fmoc-L-環己基丙氨酸代替Fmoc-L-環己基甘氨酸。
實施例126N-{[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5，6，7-四氫-1-苯並噻吩-3-基]羰基}-L-異亮氨酸。如實施例3所述製備該化合物，只不過用Fmoc-L-異亮氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-纈氨酸-王氏樹脂。
實施例127N-[(2-{[(2，4，6-三甲苯基氨基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氫-1-苯並噻吩-3-基)羰基]-L-異亮氨酸。如實施例3所述製備該化合物，只不過用2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-異亮氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-纈氨酸-王氏樹脂。
實施例128N-{[2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5，6，7-四氫-1-苯並噻吩-3-基]羰基}-L-異亮氨酸。如實施例3所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-異亮氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-纈氨酸-王氏樹脂。
實施例129N-{[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5，6，7-四氫-1-苯並噻吩-3-基]羰基}-L-異亮氨酸。如實施例3所述製備該化合物，只不過用2，6-二氯苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-異亮氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-纈氨酸-王氏樹脂。
實施例130N-{[2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5，6，7-四氫-1-苯並噻吩-3-基]羰基}-L-亮氨酸。如實施例3所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-亮氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-纈氨酸-王氏樹脂。
實施例131N-{[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5，6，7-四氫-1-苯並噻吩-3-基]羰基}-L-亮氨酸。如實施例3所述製備該化合物，只不過用2，6-二氯苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-亮氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-L-纈氨酸-王氏樹脂。
實施例132N-{[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5，6，7-四氫-1-苯並噻吩-3-基]羰基}-L-天冬氨酸。如實施例3所述製備該化合物，只不過用Fmoc-L-天冬氨酸(tBu)-王氏樹脂代替Fmoc-L-纈氨酸-王氏樹脂。
實施例133N-[(2-{[(2，4，6-三甲苯基氨基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氫-1-苯並噻吩-3-基)羰基]-L-天冬氨酸。如實施例3所述製備該化合物，只不過用2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-天冬氨酸(tBu)-王氏樹脂代替Fmoc-L-纈氨酸-王氏樹脂。
實施例134N-{[2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5，6，7-四氫-1-苯並噻吩-3-基]羰基}-L-天冬氨酸。如實施例3所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-天冬氨酸(tBu)-王氏樹脂代替Fmoc-L-纈氨酸-王氏樹脂。
實施例135N-{[2-({[(2-異丙基-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5，6，7-四氫-1-苯並噻吩-3-基]羰基}-L-天冬氨酸。如實施例3所述製備該化合物，只不過用2-異丙基-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-天冬氨酸(tBu)-王氏樹脂代替Fmoc-L-纈氨酸-王氏樹脂。
實施例136N-{[2-({[(2，6-二乙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5，6，7-四氫-1-苯並噻吩-3-基]羰基}-L-天冬氨酸。如實施例3所述製備該化合物，只不過用2，6-二乙基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-天冬氨酸(tBu)-王氏樹脂代替Fmoc-L-纈氨酸-王氏樹脂。
實施例137N-{[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5，6，7-四氫-1--苯並噻吩-3-基]羰基}-L-天冬氨酸。如實施例3所述製備該化合物，只不過用2，6-二氯苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-天冬氨酸(tBu)-王氏樹脂代替Fmoc-L-纈氨酸-王氏樹脂。
實施例138(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5，6，7-四氫-1-苯並噻吩-3-基]羰基}氨基)乙酸。如實施例3所述製備該化合物，只不過用Fmoc-L-環己基甘氨酸-王氏樹脂(在實施例2a中製備)代替Fmoc-L-纈氨酸-王氏樹脂。
實施例139(2S)-({[2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5，6，7-四氫-1-苯並噻吩-3-基]羰基}氨基)(環己基)乙酸。如實施例3所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-環己基甘氨酸-王氏樹脂(在實施例2a中製備)代替Fmoc-L-纈氨酸-王氏樹脂。
實施例140(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-4，5，6，7-四氫-1-苯並噻吩-3-基]羰基}氨基)乙酸。如實施例3所述製備該化合物，只不過用2，6-二氯苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-環己基甘氨酸-王氏樹脂(在實施例2a中製備)代替Fmoc-L-纈氨酸-王氏樹脂。
實施例141(2S)-環己基({[2-({[(2-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯並噻吩-3-基]羰基}氨基)乙酸。如實施例4所述製備該化合物，只不過用2-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯。
實施例142(2S)-({[2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯並噻吩-3-基]羰基}氨基)(環己基)乙酸。如實施例4所述製備該化合物，只不過用2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯。
實施例143(2S)-環己基{[3-({[(2-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}乙酸。如實施例5所述製備該化合物，只不過用2-甲基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-環己基甘氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-(1-Boc-哌啶-3-基)-D，L-甘氨酸-王氏樹脂。
實施例1443-環己基-N-{[3-({[(2-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-丙氨酸。如實施例5所述製備該化合物，只不過用2-甲基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-環己基丙氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-(1-Boc-哌啶-3-基)-D，L-甘氨酸-王氏樹脂。
實施例1453-環己基-N-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-丙氨酸。如實施例5所述製備該化合物，只不過用2，6-二甲基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-環己基丙氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-(1-Boc-哌啶-3-基)-D，L-甘氨酸-王氏樹脂。
實施例1463-環己基-N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-丙氨酸。如實施例5所述製備該化合物，只不過用2，6-二氯苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-環己基丙氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-(1-Boc-哌啶-3-基)-D，L-甘氨酸-王氏樹脂。
實施例147N-{[3-({[(3，5-二甲基-4-異唑基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-天冬氨酸。如實施例5所述製備該化合物，只不過用3，5-二甲基異唑-4-異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-天冬氨酸(tBu)-王氏樹脂代替Fmoc-(1-Boc-哌啶-3-基)-D，L-甘氨酸-王氏樹脂。
實施例148N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-天冬氨酸。如實施例5所述製備該化合物，只不過用2，6-二氯苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-天冬氨酸(tBu)-王氏樹脂代替Fmoc-(1-Boc-哌啶-3-基)-D，L-甘氨酸-王氏樹脂。
實施例149N-{[3-({[(2，6-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-天冬氨酸。如實施例5所述製備該化合物，只不過用2，6-二氟苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-天冬氨酸(tBu)-王氏樹脂代替Fmoc-(1-Boc-哌啶-3-基)-D，L-甘氨酸-王氏樹脂。
實施例150N-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-天冬氨酸。如實施例5所述製備該化合物，只不過用2，6-二甲基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-天冬氨酸(tBu)-王氏樹脂代替Fmoc-(1-Boc-哌啶-3-基)-D，L-甘氨酸-王氏樹脂。
實施例151N-{[3-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-天冬氨酸。如實施例5所述製備該化合物，只不過用2，6-氯苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-天冬氨酸(tBu)-王氏樹脂代替Fmoc-(1-Boc-哌啶-3-基)-D，L-甘氨酸-王氏樹脂。
實施例152N-{[3-({[(2-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-天冬氨酸。如實施例5所述製備該化合物，只不過用2-甲基苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-天冬氨酸(tBu)-王氏樹脂代替Fmoc-(1-Boc-哌啶-3-基)-D，L-甘氨酸-王氏樹脂。
實施例153(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸。如實施例5所述製備該化合物，只不過用2，6-二氟苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-環己基丙氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-(1-Boc-哌啶-3-基)-D，L-甘氨酸-王氏樹脂。
實施例154(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸。如實施例5所述製備該化合物，只不過用2，6-二氯苯基異氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯、Fmoc-L-環己基丙氨酸-王氏樹脂代替Fmoc-(1-Boc-哌啶-3-基)-D，L-甘氨酸-王氏樹脂。
實施例155(2S)-環己基{[(3-{[(2，6-二氯苯基)乙醯基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}乙酸。如實施例7所述製備該化合物，只不過用(2，6-二氯苯基)乙醯氯代替(2-甲基苯基)乙醯氯。
實施例156(2S)({[4-氯-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸。
步驟1.4-氯-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酸。將2，6-二氯苯基異氰酸酯(0.60克，3.21mmol)加入到4-氯代氨茴酸(0.50克，2.91mmol)和三乙胺(0.59克，5.82mmol)的DMF(20毫升)溶液中。將混合物在70℃加熱，保持2小時。用10毫升1N HCl酸化冷卻的反應混合物，過濾並收集沉澱的白色固體。用水洗滌並真空乾燥之後，獲得0.616克(59％收率)期望的產物。ES-MS m/z 358。
步驟2.(2S)({[4-氯-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯。
將HATU(0.319克，0.84mmol)加入到4-氯-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酸(0.200克，0.56mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.115克，0.56mmol)和二異丙基乙胺(0.11克，0.84mmol)的DMF(10毫升)溶液中。在RT(室溫)下攪拌過夜之後，將混合物用乙酸乙酯和水稀釋。將有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.195克的80％純度產物。
步驟3.(2S)({[4-氯-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 將氫氧化鋰(0.089克，3.70mmol)加入到(2S)({[4-氯-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.190克，0.37mmol)在THF∶MeOH∶水/4∶1∶1中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。用1N HCl水溶液酸化反應混合物，並蒸乾。將殘餘物在二氯甲烷和水之間萃取。用硫酸鈉乾燥有機相，濃縮至幹。將殘餘物用二氯甲烷/甲醇在矽膠色譜上純化，得到12毫克(6.5％收率)純的期望產物白色固體。ES MS m/z 496(M-H)。
實施例157(2S)-({[4-氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸。
利用與實施例156所描述的相似方法合成該化合物，使用2，6-二甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二氯苯基異氰酸酯，1％總收率。ES MS m/z456(M-H) 實施例158(2S)-環己基{[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}乙酸。
步驟1.3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-萘甲酸 將二-叔丁基-二碳酸酯(1.75克，8.01mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(1.0克，5.34mmol)在THF(20毫升)和20毫升1N氫氧化鈉水溶液中之中。將混合物在室溫下攪拌大約20小時。減壓除去THF，並用1N NaHSO4水溶液酸化水相。將得到的溶液用乙酸乙酯提取。將有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮至幹。用二氯甲烷/甲醇在矽膠色譜上純化殘餘物，得到1.1克(71％收率)期望產物類白色固體。ES MS m/z 286(M-H)。
步驟2.(2S)-({3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-萘甲醯}氨基)(環己基)乙酸甲酯 將HATU(0.595克，1.56mmol)加入到3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-萘甲酸(0.390克，1.36mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.325克，1.56mmol)和二異丙基乙胺(0.263克，2.04mmol)的DMF(10毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約3小時。減壓除去DMF，並將殘餘物用乙酸乙酯和水稀釋。將有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.443g產物。
步驟3.(2S)-[(3-氨基-2-萘甲醯)氨基](環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽 將在CH2Cl2(10毫升)中的(2S)-({3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-萘甲醯}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.44克，1.0mmol)用5毫升4N HCl二烷溶液處理。將混合物在室溫下攪拌大約1.5小時，減壓除去溶劑，得到0.376克(100％)產物。
步驟4.(2S)-環己基{[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}乙酸甲酯 在室溫下，將在吡啶(5毫升)中的(2S)-[(3-氨基-2-萘甲醯)氨基](環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.05克，0.133mmol)用2，4，6-三氯苯基異氰酸酯(0.15克，0.67mmol)處理大約4小時。減壓除去吡啶，並將殘餘物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.052克產物。
步驟5.(2S)-環己基{[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.0.018克，3.70mmol)加入到(2S)-環己基{[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}乙酸甲酯(0.052克，0.09mmol)在THF∶MeOH∶水/3∶1∶1中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，濃縮至幹，得到42毫克(82％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 546(M-H)。
實施例159(2S)-環己基{[3-({[(2-乙基-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}乙酸 利用與實施例158所描述的相似方法合成該化合物，使用2-乙基-6-甲基苯基異氰酸酯代替2，4，6-三氯苯基異氰酸酯，65％總收率。ESMS m/z 486(M-H)。
實施例160(2S)-({3-[({[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘甲醯}氨基)(環己基)乙酸。
利用與實施例158所描述的相似方法合成該化合物，使用2-氯-6-三氟甲基苯基異氰酸酯代替2，4，6-三氯苯基異氰酸酯，70％總收率。ESMS m/z 546(M-H)。
實施例161(2S)-環己基{[3-({[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]乙醯基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}乙酸。
步驟1. (2S)-環己基{[3-({[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]乙醯基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}乙酸甲酯 將HATU(0.058克，0.15mmol)加入到(2S)-[(3-氨基-2-萘甲醯)氨基](環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(如實施例158所述製備)(0.0.05克，0.133mmol)、[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酸(0.042克，0.15mmol)和二異丙基乙胺(0.03克，0.20mmol)的DMF(3毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約20小時。減壓除去DMF，並將殘餘物用乙酸乙酯稀釋。將有機層用NaHCO3和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.042克產物。
步驟2. (2S)-環己基{[3-({[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]乙醯基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.0.009克，0.2mmol)加入到(2S)-環己基{[3-({[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]乙醯基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}乙酸甲酯(0.040克，0.07mmol)在THF∶MeOH∶水/3∶1∶1中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，濃縮至幹，得到38毫克(97％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 579(M-H)。
實施例162(2S)-環己基[(3-{[(2，4，6-三氯苯基)乙醯基]氨基}-2-萘甲醯)氨基]乙酸。
用類似於實施例161中描述的那些方法合成該化合物，使用(2，4，6-三氯苯基)乙酸代替[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酸，總收率45％。ESMS m/z 546(M-H)。
實施例163N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-β-丙氨酸。
步驟1.3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲酸 向含有3-氨基-2-萘甲酸(2g，10.68mmol)的DMF溶液(50毫升)中加入TEA(3ml，21.36mmol)。攪拌30分鐘之後，加入2，6-二甲基苯基異氰酸酯(1.72毫升，11.75mmol)，並在75℃加熱該溶液2小時。冷卻至室溫之後，用1.0M HCl酸化該混合物，並用乙酸乙酯提取。在有機層中觀察到白色沉澱，並過濾分離。通過質子NMR確定得到的固體是產物，並不用進一步純化就可以採用。分離白色固體產物，收率94％。
步驟2.N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-β-丙氨酸甲酯 向3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲酸(0.2g，.597mmol)的DMF溶液(5ml)中加入HATU(0.27g，0.717mmol)和DIEA(0.124ml，0.717mmol)。攪拌30分鐘之後，加入在DMF(2毫升)中的β-丙氨酸甲基酯鹽酸鹽(0.1g，0.717mmol)。在室溫2小時之後，將反應傾倒在飽和NaHCO3中，並用乙酸乙酯提取。然後用水洗滌合併的有機物，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到黃色固體。使用快速色譜(EtOAc/己烷)純化固體。分離白色固體產物，收率62％。
步驟3.N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-β-丙氨酸 向含有N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-β-丙氨酸甲酯(0.15g，0.357mmol)的THF溶液(5mL)中加入在H2O+1mLMeOH的2mL溶液中的LiOH(0.085g，3.57mmol)中。將溶液在室溫下攪拌2小時。向混合物中加入1.0M HCl，並用乙酸乙酯提取。將合併的有機物用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到白色固體。將溶液藉助乙醚研磨，過濾，得到產物白色固體，收率35％。ES MS m/z404(M-H)。
實施例164(2S)-環己基[(3-{[(2，4，6-三甲苯基氨基)羰基]氨基}-2-萘甲醯)氨基]乙酸。
步驟1.3-{[(2，4，6-三甲苯基氨基)羰基]氨基}-2-萘甲酸 如實施例163步驟1所述製備標題化合物，只不過用2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯代替2，6-二甲基苯基異氰酸酯，收率65％。
步驟2.(2S)-環己基[(3-{[(2，4，6-三甲苯基氨基)羰基]氨基}-2-萘甲醯)氨基]乙酸甲酯 如實施例163步驟2所述製備標題化合物，只不過用3-{[(2，4，6-三甲苯基氨基)羰基]氨基}-2-萘甲酸代替3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲酸、(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽代替β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽，收率65％。
步驟3.(2S)-環己基[(3-{[(2，4，6-三甲苯基氨基)羰基]氨基}-2-萘甲醯)氨基]乙酸 如實施例163步驟3所述製備標題化合物，只不過用(2S)-環己基[(3-{[(2，4，6-三甲苯基氨基)羰基]氨基}-2-萘甲醯)氨基]乙酸甲酯代替N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]-β-丙氨酸甲酯、1，4-二烷代替THF，收率40％。ESMS m/z 486(M-H)。
實施例1654-氯-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酸 將三乙胺(0.81毫升，5.82mmol)加入到2-氨基-4-氯苯甲酸(0.50克，2.91mmol)的DMF(20毫升)溶液中。在室溫下攪拌15分鐘之後，加入2，6-二氯苯基異氰酸酯(0.60g，3.21mmol)。將混合物在75℃下加熱2小時。冷卻至室溫之後，加入1N HCl(10毫升)，並用乙酸乙酯提取混合物。真空濃縮有機層，得到0.616克(59％收率)期望產物白色粉末。ES MS m/z 358(M-H)。
實施例1662-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酸 將三乙胺(1.6毫升，11.7mmol)加入到2-氨基-4-氯苯甲酸(1.00克，5.83mmol)的DMF(30毫升)溶液中。在室溫下攪拌30分鐘之後，加入2，6-二甲基苯基異氰酸酯(0.94g，6.41mmol)。將混合物在75℃下加熱1小時。冷卻至室溫之後，加入1N HCl(15毫升)。將沉澱的固體不充分地溶於乙酸乙酯中。過濾收集固體，用水洗滌，真空乾燥，得到1.58克(85％收率)期望的產物。ES MS m/z 317(M-H)。
實施例167(2S)-({[4-氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)-乙酸 步驟1.(2S)-({[4-氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)-乙酸甲酯 將HATU(0.179克，0.47mmol)加入到2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酸(0.100克，0.31mmol)的DMF(5毫升)溶液中。攪拌30分鐘之後，加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.064克，0.31mmol)和二異丙基乙胺(0.081毫升，0.46mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。真空除去DMF，並將殘餘物在乙酸乙酯和水之間萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.079克(54％收率)期望產物無色膠質。
步驟2.(2S)-({[4-氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)-乙酸 將氫氧化鋰(0.040克，1.70mmol)的水(0.5毫升)溶液加入到(2S)-({[4-氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.079克，0.17mmol)在THF∶甲醇/4∶1中的溶液中。將混合物在50℃加熱過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並蒸乾溶劑。將殘餘物在水和二氯甲烷之間萃取。用硫酸鈉乾燥有機相，真空除去溶劑，得到0.025克(32％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z456(M-H)。
實施例168(2S)-({[4-氯-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)-乙酸 步驟1.(2S)-({[4-氯-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)-乙酸甲酯 將HATU(0.319克，0.84mmol)加入到2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酸(0.200克，0.56mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.115克，0.56mmol)和二異丙基乙胺(0.15毫升，0.84mmol)的DMF(10毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在乙酸乙酯和水之間萃取。用水和鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到含有80％期望產物的混合物。該物質不用進一步純化就可以用於下一步。
步驟2.(2S)-({[4-氯-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)-乙酸 將氫氧化鋰(0.089克，3.70mmol)的水(1毫升)溶液加入到(2S)-({[4-氯-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.190克，0.37mmol)在THF∶甲醇/4∶1(5毫升)中的溶液中。將混合物在50℃下加熱2小時。蒸發溶劑，並用1N氫氯酸-水溶液處理殘餘物，用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉乾燥有機相，並蒸發溶劑。用二氯甲烷/甲醇在矽膠色譜上純化，得到0.012克(6.5％收率)。ES MSm/z496(M-H)。
實施例169(2S)環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-5-甲基苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-5-甲基苯甲酸 將三乙胺(0.81毫升，5.82mmol)和2，6-二甲基苯基異氰酸酯(0.47克，3.21mmol)加入到2-氨基-5-甲基苯甲酸(0.500克，3.3mmol)的無水DMF(15毫升)溶液中。將混合物在70℃加熱一小時。冷卻至室溫之後，加入2毫升6N HCl水溶液，並將混合物用水稀釋。將沉澱的固體過濾，用水洗滌，真空乾燥過夜，得到0.96剋期望產物白色粉末。
步驟2.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-5-甲基苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將HATU(0.191克，0.50mmol)加入到2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-5-甲基苯甲酸(0.100克，0.33mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.070克，0.33mmol)和二異丙基乙胺(0.087毫升，0.50mmol)的DMF(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌過夜之後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥有機相，並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.066克(44％收率)期望產物白色固體。
步驟3.(2S)環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-5-甲基苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.034克，1.41mmol)加入到(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-5-甲基苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.064克，0.14mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(3毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物4小時，並用1N HCl水溶液酸化。蒸發溶劑，並將殘餘物在二氯甲烷和水之間萃取。將不能溶解的白色固體保留在懸浮液中，將其過濾並真空乾燥，得到0.039克(64％收率)期望產物。ES MSm/z 436(M-H)。
實施例170N-{[4-氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}甘氨酸 步驟1.N-{[4-氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}甘氨酸1，1-二甲基乙基酯 將HATU(0.177克，0.46mmol)加入到2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氯苯甲酸(0.100克，0.31mmol)、甘氨酸1，1-二甲基乙基酯(0.061克，0.46mmol)和二異丙基乙胺(0.11毫升，0.62mmol)的DMF(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌2小時之後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥有機相，並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.076克(57％收率)期望產物白色固體。
步驟2.N-{[4-氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}甘氨酸 將三氟乙酸(0.040毫升，0.53mmol)加入到N-{[4-氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}甘氨酸1，1-二甲基乙基酯(0.076克，0.18mmol)的二氯甲烷(1毫升)溶液中。將該溶液在室溫下攪拌60小時。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化粗品，得到0.037克(55％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 374(M-H)。
實施例171(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)-乙酸 步驟1.(2S)-{[(2-氨基-4-氯苯基)羰基]氨基}-(環己基)乙酸甲酯 將HATU(1.66克，4.36mmol)加入到2-氨基-4-氯苯甲酸(0.50克，2.91mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(2.54克，12.2mmol)和二異丙基乙胺(0.76毫升，4.36mmol)的DMF(25毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.66克(70％收率)白色固體。
步驟2.(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)-乙酸甲酯 將2，4，6-三氯苯基異氰酸酯(0.343克，1.54mmol)加入到(2S)-{[(2-氨基-4-氯苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.100克，0.31mmol)的無水吡啶溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.160剋期望產物。
步驟3.(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-苯基]羰基}氨基)(環己基)-乙酸 將氫氧化鋰(0.068克，2.8mmol)加入到(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.155克，0.28mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜，用1N HCl水溶液酸化，真空除去溶劑。將殘餘物在乙酸乙酯和水之間萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.026克(17％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 532(M-H)。
實施例172(2S)-({[4-氯-2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 步驟1.(2S)-({[4-氯-2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯 將2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯(0.26克，1.54mmol)加入到(2S)-{[(2-氨基-4-氯苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.100克，0.31mmol)的無水吡啶溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.158剋期望產物透明樹脂。
步驟2.(2S)-({[4-氯-2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 將氫氧化鋰(0.073克，3.0mmol)加入到(2S)-({[4-氯-2-({[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.150克，0.30mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜，用1N HCl水溶液酸化，真空除去溶劑。將殘餘物在乙酸乙酯和水之間萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.038克(26％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 476(M-H)。
實施例173(2S)-({[4-溴-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)-乙酸 步驟1.4-溴-2-硝基苯甲酸 將碳酸鈉(4.53克，42mmol)加入到4-溴-2-硝基甲苯(2.00克，9.26mmol)的水(140毫升)的懸浮液中。將混合物加熱至80℃。加入高錳酸鉀(5.85克，37mmol)，並將溫度升至105℃，在回流冷凝器條件下繼續加熱過夜。將反應混合物冷卻到室溫，通過硅藻土過濾。將濾液用6N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用無水硫酸鈉乾燥有機層，蒸發溶劑，得到0.59克(26％收率)期望產物米色固體。
步驟2.(2S)-{[(4-溴-2-硝基苯基)羰基]氨基}(環己基)-乙酸甲酯 將HATU(1.35克，3.55mmol)加入到4-溴-2-硝基苯甲酸(0.585克，2.37mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.592克，2.85mmol)和二異丙基乙胺(0.62毫升，3.55mmol)的DMF(25毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.704克(74％收率)期望產物白色固體。
步驟3.(2S)-{[(2-氨基-4-溴苯基)羰基]氨基}(環己基)-乙酸甲酯 將氯化錫(IV)二水合物(3.37克，14.9mmol)加入到(2S)-{[(4-溴-2-硝基苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.595克，1.49mmol)的甲醇(20毫升)懸浮液中。將混合物在回流下加熱5小時。蒸發溶劑，與乙酸乙酯和水一起搖動殘餘物，通過硅藻土過濾。將有機層用水和鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥。真空除去溶劑，得到0.370g(67％收率)期望產物。
步驟4.(2S)-({[4-溴-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯 將2，6-二甲基苯基異氰酸酯(0.49克，4.92mmol)加入到(2S)-{[(2-氨基-4-溴苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.363克，0.98mmol)的無水吡啶(15毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1NHCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.409克(81％收率)期望產物白色固體。
步驟5.(2S)-({[4-溴-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 將氫氧化鋰(0.046克，1.90mmol)加入到(2S)-({[4-溴-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.100克，0.19mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜，用1N HCl水溶液酸化，真空除去溶劑。將殘餘物在乙酸乙酯和水之間萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機相，真空除去溶劑，得到0.069克(72％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 502，504(M，M+2)。
實施例174N-{[4-氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}-L-天冬氨酸 步驟1.N-{[4-氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)苯基]羰基}-L-天冬氨酸二甲基酯 將HATU(0.268克，0.705mmol)加入到4-氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酸(0.150克，0.47mmol)、L-天冬氨酸二甲基酯鹽酸鹽(0.102克，0.52mmol)和二異丙基乙胺(0.12毫升，0.705mmol)的DMF(10毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.120克(55％收率)期望產物無色膠質。
步驟2.N-{[4-氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}-L-天冬氨酸 將氫氧化鋰(0.062克，2.60mmol)加入到N-{[4-氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}-L-天冬氨酸二甲基酯(0.120克，0.26mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜，用1N HCl水溶液酸化，真空除去溶劑。將殘餘物在乙酸乙酯和水之間萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機相，真空除去溶劑，得到0.022克(20％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 432(M-H)。
實施例175(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將(2S)-({[4-溴-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.185克，0.36mmol)、苯基硼酸(0.044克，0.36mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)-合鈀(II)(0.013克，0.018mmol)和0.70毫升1M碳酸鈉水溶液在1.5毫升乙腈中的混合物在微波反應器中加熱至150℃，保持5分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機相，並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.116克(63％收率)期望產物白色固體。
步驟2.(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.054克，2.30mmol)加入到(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.116克，0.23mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜，用1N HCl水溶液酸化，真空除去溶劑。將殘餘物在乙酸乙酯和水之間萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機相，真空除去溶劑，得到0.068克(59％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 498(M-H)。
實施例176(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-甲基苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-{[(2-氨基-4-甲基苯基)羰基]氨基}(環己基)-乙酸甲酯 將HATU(1.13克，2.98mmol)加入到2-氨基-4-甲基苯甲酸(0.300克，1.99mmol)、(2S)-環己基(甲基氨基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.495克，2.38mmol)和二異丙基乙胺(0.52毫升，2.98mmol)的DMF(20毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.270克(45％收率)期望產物無色膠質。
步驟2.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)-4-甲基苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將2，6-二甲基苯基異氰酸酯(0.27克，1.87mmol)加入到(2S)-{[(2-氨基-4-甲基苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.114克，0.37mmol)的無水吡啶(5毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.153克(90％收率)期望產物白色固體。
步驟3.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-甲基苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.081克，3.40mmol)加入到(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-甲基苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.153克，0.34mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜，用1N HCl水溶液酸化，真空除去溶劑。將殘餘物在乙酸乙酯和水之間萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機相，真空除去溶劑，得到0.092克(62％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 436(M-H)。
實施例177(2S)-環己基({[4，5-二氯-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]-羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.2-氨基-4，5-二氯苯甲酸 將疊氮基三甲矽烷(2.34克，20.7mmol)加入到5，6-二氯-2-苯並呋喃-1，3-二酮(3.00克，13.8mmol)的甲苯(60毫升)懸浮液中。將混合物在80℃下加熱3小時。將溫度升至100℃，並繼續加熱過夜。減壓蒸發甲苯，並將30毫升乙醇加入到殘餘物中，再一次真空除去溶劑。將得到的白色固體懸浮在50毫升濃HCl中，並加熱到100℃，保持1小時。將混合物冷卻至室溫，蒸乾，得到3.3克類白色粉末。該粗品不用進一步純化就可以用於下一步。
步驟2.(2S)-環己基({[4，5-二氯-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 將HATU(7.87克，20.7mmol)加入到2-氨基-4，5-二氯苯甲酸(0.300克，1.99mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯鹽酸鹽(3.78克，15.2mmol)和二異丙基乙胺(3.6毫升，20.7mmol)的DMF(100毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，然後真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到2.06克(37％收率)期望產物黃色固體。
步驟3.(2S)-環己基({[4，5-二氯-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將2，6-二氯苯基異氰酸酯(1.17克，6.23mmol)加入到(2S)-環己基({[4，5-二氯-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.500克，1.25mmol)的無水吡啶(20毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.164克(22％收率)期望產物白色固體。
步驟4.(2S)-環己基({[4，5-二氯-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸 將三氟乙酸(0.5毫升，6.5mmol)加入到(2S)-環己基({[4，5-二氯-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.164克，0.28mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。將該混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，得到0.155克(100％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z531(M-H)。
實施例178(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]羰基}-氨基)乙酸甲酯 將HATU(0.730克，1.92mmol)加入到2-硝基-3-三氟甲基苯甲酸(0.300克，1.28mmol)，(2S)-氨基(環己基)乙酸酯鹽酸鹽(0.265克，1.28mmol)和二異丙基乙胺(0.33毫升，1.92mmol)的DMF溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜之後，然後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機相，真空蒸發溶劑，得到0.442克(88％收率)期望產物白色固體。
步驟2.(2S)-({[2-氨基-4-(三氟甲基)苯基]羰基}-氨基)(環己基)乙酸甲酯 在壓力反應容器中，將(2S)-環己基({[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]羰基}-氨基)乙酸甲酯(0.374克，0.96mmol)和5％碳載鈀(0.102克，0.048mmol)在乙醇中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並用50psi氫氣充滿，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.176克(49％收率)期望產物。
步驟3.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)乙酸 將2，6-甲基苯基異氰酸酯(0.36克，2.45mmol)加入到(2S)-({[2-氨基-4-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)(環己基)-乙酸甲酯(0.176克，0.49mmol)的無水吡啶(10毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.265剋期望產物白色固體。
步驟4.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.123克，5.1mmol)加入到(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)乙酸(0.260克，0.51mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜，用1N HCl水溶液酸化，真空除去溶劑。將殘餘物在乙酸乙酯和水之間萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機相，真空除去溶劑，得到0.204克(81％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 490(M-H)。
實施例179(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 步驟1.(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.587克，3.65mmol)加入到(2S)-{[(2-氨基-4-氯苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.237克，0.73mmol)的無水吡啶溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.321克(90％收率)期望產物白色固體。
步驟2.(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 將氫氧化鋰(0.155克，6.50mmol)加入到(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}-氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.314克，0.65mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜，用1N HCl水溶液酸化，真空除去溶劑。將殘餘物在乙酸乙酯和水之間萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機相，真空除去溶劑，得到0.250克(81％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 470(M-H)。
實施例180(2S)-環己基({[4，5-二氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.2-氨基-4，5-二氯苯甲酸 將疊氮基三甲矽烷(0.53克，6.9mmol)加入到5，6-二氯-2-苯並呋喃-1，3-二酮(1.00克，4.6mmol)的甲苯(20毫升)懸浮液中。將混合物在80℃下加熱3小時。將溫度升至100℃，並繼續加熱過夜。減壓蒸發甲苯，並將10毫升乙醇加入到殘餘物中，再一次真空除去溶劑。將得到的白色固體懸浮在10毫升濃HCl中，並加熱到100℃，保持1小時。將混合物冷卻至室溫，蒸乾，得到0.491克類白色粉末。該粗品不用進一步純化就可以用於下一步。
步驟2.(2S)-{[(2-氨基-4，5-二氯苯基)羰基]氨基}(環己基)-乙酸甲酯 將HATU(1.33克，3.49mmol)加入到2-氨基-4，5-二氯苯甲酸(0.480克，2.33mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.531克，2.56mmol)和二異丙基乙胺(0.61毫升，3.49mmol)的DMF(20毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，然後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.283克(34％收率)期望產物白色固體。
步驟3.(2S)-環己基({[4，5-二氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]-羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將2，6-二甲基苯基異氰酸酯(0.34克，2.28mmol)加入到(2S)-{[(2-氨基-4，5-二氯苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.164克，0.46mmol)的無水吡啶(10毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.191克(82％收率)期望產物白色固體。
步驟4.(2S)-環己基({[4，5-二氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.084克，3.50mmol)加入到(2S)-環己基({[4，5-二氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.178克，0.35mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜，用1N HCl水溶液酸化，真空除去溶劑。將殘餘物在乙酸乙酯和水之間萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機相，真空除去溶劑，得到0.141克(82％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 490(M-H)。
實施例181(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-(3-吡啶基)苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-({[4-氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯 將HATU(0.97克，2.56mmol)加入到4-氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酸(0.546克，1.71mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.427克，2.06mmol)和二異丙基乙胺(0.44毫升，2.56mmol)的DMF溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜之後，然後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.575克(71％收率)期望產物白色固體。
步驟2.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)-4-(3-吡啶基)苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 在微波反應器中，將(2S)-({[4-氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.151克，0.32mmol)、3-吡啶基硼酸(0.047克，0.38mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.012克，0.016mmol)和2M碳酸鈉水溶液(0.48毫升，0.96mmol)在1.5毫升乙腈中的混合物在150℃加熱5分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.060克含有70％期望產物的白色固體。
步驟3.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-(3-吡啶基)苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.028克，1.2mmol)加入到(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-(3-吡啶基)苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.060克，0.12mmol)在THF∶甲醇∶水/2∶1∶1中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N HCl水溶液加入到殘餘物中。然後加入氫氧化鈉水溶液，調節pH值至5，並在乙酸乙酯和水之間萃取混合物。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用乙腈/水(含有0.1％甲酸)在反相HPLC上純化殘餘物，得到0.007克(12％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 499(M-H)。
實施例182(2S)-環己基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯 在兩個微波反應管瓶中的每一個中，將4-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(0.50克，2.32mmol)，苯基硼酸(0.31克，2.55mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.084克，0.115mmol)和氟化銫(1.06克，6.95mmol)在乙腈∶水/3∶1(13毫升)中混合，並在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物合併，通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機相，並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.95克(80％收率)期望產物黃色油。
步驟2.3-硝基-4-聯苯羧酸 將氫氧化鋰(0.259克，10.78mmol)加入到3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯(0.924克，3.59mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N HCl水溶液加入到殘餘物中。將混合物用乙酸乙酯提取，並用硫酸鈉乾燥有機層。真空除去溶劑，得到0.854克(98％收率)期望酸白色固體。
步驟3.(2S)-環己基{[(3-硝基-4-聯苯基)羰基]氨基}-乙酸1，1-二甲基乙基酯 將HATU(1.97克，5.17mmol)加入到3-硝基-4-聯苯羧酸(0.838克，3.45mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯鹽酸鹽(0.861克，3.45mmol)和二異丙基乙胺(0.90毫升，5.17mmol)的DMF(40毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，然後真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機相，並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到1.13克(75％收率)期望產物白色固體。
步驟4.(2S)-{[(3-氨基-4-聯苯基)羰基]氨基}-(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 在壓力反應容器中，將(2S)-環己基{[(3-硝基-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸1，1-二甲基乙基酯(1.10克，2.51mmol)和5％活性炭載鈀(0.267克，0.125mmol)的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿氫氣，在50psi下攪拌一小時。通過硅藻土過濾，蒸發溶劑，得到0.864克(84％收率)期望產物類白色固體。
步驟5.(2S)-環己基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.598克，3.71mmol)加入到(2S)-{[(3-氨基-4-聯苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.303克，0.74mmol)的無水吡啶(10毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.300克(71％收率)期望產物白色固體。
步驟6.(2S)-環己基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 將三氟乙酸(1.5毫升)加入到(2S)-環己基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.300克，0.53mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將殘餘物用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，與乙酸乙酯一起研磨，得到0.127克(47％收率)期望產物白色固體。ES MSm/z 512(M-H)。
實施例183(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-(2-噻吩基)苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-{[(2-氨基-4-氯苯基)羰基]氨基}(環己基)-乙酸甲酯 將HATU(4.56克，12.0mmol)加入到2-氨基-4-氯苯甲酸(1.38克，8.0mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(2.00克，9.6mmol)和二異丙基乙胺(2.1毫升，12.0mmol)的DMF(20毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜之後，然後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到1.50克(58％收率)期望產物白色固體。
步驟2.(2S)-({[4-氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯 將2，6-二甲基苯基異氰酸酯(3.28克，22.6mmol)加入到(2S)-{[(2-氨基-4-氯苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(1.47克，4.53mmol)的無水吡啶溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到1.80克(84％收率)期望產物白色固體。
步驟3.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)-4-(2-噻吩基)苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將(2S)-({[4-氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.200克，0.42mmol)、2-噻吩基硼酸(0.065克，0.51mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.015克，0.021mmol)、0.6毫升2M碳酸鈉水溶液和1.5毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.133克(61％收率)期望產物白色固體。
步驟4.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-(2-噻吩基)苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.055克，2.3mmol)加入到(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-(2-噻吩基)苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.119克，0.23mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(5毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N HCl水溶液加入到殘餘物中。將混合物用乙酸乙酯提取，並用硫酸鈉乾燥有機層。蒸發溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.045克(39％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 504(M-H)。
實施例184(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-(3-噻吩基)苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)-4-(3-噻吩基)苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將(2S)-({[4-氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.200克，0.42mmol)、3-噻吩基硼酸(0.065克，0.51mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.015克，0.021mmol)、0.6毫升2M碳酸鈉水溶液和1.5毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.155克(71％收率)期望產物白色固體。
步驟2.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-(3-噻吩基)苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.065克，2.7mmol)加入到(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-(3-噻吩基)苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.141克，0.27mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(6毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N HCl水溶液加入到殘餘物中。將混合物用乙酸乙酯提取，並用硫酸鈉乾燥有機層。蒸發溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.066克(48％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 504(M-H)。
實施例185(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-(4-吡啶基)苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)-4-(4-吡啶基)苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將(2S)-({[4-氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.200克，0.42mmol)、4-吡啶基硼酸(0.063克，0.51mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.015克，0.021mmol)、0.6毫升2M碳酸鈉水溶液和1.5毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.081克含有約75％期望產物的白色固體。該物質不用進一步純化就可以進一步使用。
步驟2.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-(4-吡啶基)苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.035克，1.50mmol)加入到粗品(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-(4-吡啶基)苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.076克，大約0.15mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(5毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N HCl水溶液加入到殘餘物中，而後加入氫氧化鈉水溶液至pH值5。將混合物用乙酸乙酯提取，並用硫酸鈉乾燥有機層。蒸發溶劑，用二氯甲烷/甲醇在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.010克(13％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 501(M+H)。
實施例186(2S)-環己基{[(3-{[(2，4，6-三氯苯基)乙醯基]氨基}-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸 步驟1.(2S)-{[(4-氯-2-硝基苯基)羰基]氨基}(環己基)-乙酸甲酯 將HATU(1.41克，3.72mmol)加入到4-氯-2-硝基苯甲酸(0.50克，2.48mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.515克，2.48mmol)和二異丙基乙胺(0.65毫升，3.72mmol)的DMF(20毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物3.5小時，然後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.656克(75％收率)期望產物白色固體。
步驟2.(2S)-環己基{[(3-硝基-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸甲酯 將(2S)-{[(4-氯-2-硝基苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.294克，0.83mmol)、苯基硼酸(0.121克，0.99mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.031克，0.041mmol)、1.25毫升2M碳酸鈉水溶液和3.0毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.126克(38％收率)期望產物類白色固體。
步驟3.(2S)-{[(3-氨基-4-聯苯基)羰基]氨基}(環己基)-乙酸甲酯 將5％活性炭載鈀(0.032克，0.015mmol)加入到(2S)-環己基{[(3-硝基-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸甲酯(0.121克，0.305mmol)的無水乙醇溶液中。將混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣，用氫氣吹掃三次，並在50psi下攪拌一小時。通過硅藻土過濾反應混合物，蒸發濾液，得到0.116剋期望產物黃色固體。
步驟4.(2S)-環己基{[(3-{[(2，4，6-三氯苯基)乙醯基]氨基}-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸甲酯 將HATU(0.175克，0.46mmol)加入到(2S)-{[(3-氨基-4-聯苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.112克，0.31mmol)、(2，4，6-三氯苯基)乙酸(0.073克，0.31mmol)和二異丙基乙胺(0.081毫升，0.46mmol)的DMF(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。加入另外的0.050克(0.21mmol)(2，4，6-三氯苯基)乙酸和0.100g(0.26mmol)HATU，並在室溫下繼續攪拌大約18小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.056克(31％收率)期望產物白色固體。
步驟5.(2S)-環己基{[(3-{[(2，4，6-三氯苯基)乙醯基]氨基}-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸 將氫氧化鋰(0.022克，0.94mmol)加入到(2S)-環己基{[(3-{[(2，4，6-三氯苯基)乙醯基]氨基}-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸甲酯(0.055克，0.094mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(1.5毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N HCl水溶液加入到殘餘物中。將混合物用乙酸乙酯提取，並用硫酸鈉乾燥有機層。蒸發溶劑，得到0.030克(56％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 573(M)。
實施例187(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-羥基-4-聯苯基]羰基)氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)-4′-羥基-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將(2S)-({[4-氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.200克，0.42mmol)、4-羥基苯基硼酸(0.070克，0.51mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.015克，0.021mmol)、0.6毫升2M碳酸鈉水溶液和1.5毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.100克含有約80％期望產物的白色固體。該物質不用另外純化就可以進一步使用。
步驟2.(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-羥基-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.045克，1.90mmol)加入到(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-羥基-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.100克，大約0.19mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(3毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N HCl水溶液加入到殘餘物中。將混合物用乙酸乙酯提取，並用硫酸鈉乾燥有機層。蒸發溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，並用甲醇/水(含有0.1％甲酸)通過反相HPLC純化，得到0.035克(36％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 516(M+H)。
實施例188(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′，4′-二氟-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)-3′，4′-二氟-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將(2S)-({[4-氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.200克，0.42mmol)、3，4-二氟苯基硼酸(0.081克，0.51mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.015克，0.021mmol)、0.6毫升2M碳酸鈉水溶液和1.5毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.135克含有約85％期望產物的白色固體。該物質不用另外純化就可以進一步使用。
步驟2.(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′，4′-二氟-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.059克，2.4mmol)加入到(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′，4′-二氟-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.135克，大約0.24mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(3毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N HCl水溶液加入到殘餘物中。將混合物用乙酸乙酯提取，並用硫酸鈉乾燥有機層。蒸發溶劑，用乙腈/水(含有0.1％甲酸)通過反相HPLC純化殘餘物，得到0.037克(29％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 534(M-H)。
實施例189(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-(5-嘧啶基)苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)-4-(5-嘧啶基)苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將(2S)-({[4-氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.211克，0.45mmol)、5-嘧啶基硼酸(0.066克，0.54mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.017克，0.022mmol)、0.68毫升2M碳酸鈉水溶液和1.5毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.051克含有約80％期望產物的白色固體。該物質不用另外純化就可以進一步使用。
步驟2.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-(5-嘧啶基)苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.024克，0.99mmol)加入到(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-(5-嘧啶基)苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.051克，大約0.099mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(3毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N HCl水溶液加入到殘餘物中，而後加入氫氧化鈉水溶液，調節至pH值5。將混合物用乙酸乙酯提取，並用硫酸鈉乾燥有機層。蒸發溶劑，用乙腈/水(含有0.1％甲酸)通過反相HPLC純化殘餘物，得到0.007克(14％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 500(M-H)。
實施例190(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基{[(4-氟-2-硝基苯基)羰基]氨基}乙酸甲酯 將HATU(1.54克，4.05mmol)加入到4-氟-2-硝基苯甲酸(0.50克，2.70mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.561克，2.70mmol)和二異丙基乙胺(0.70毫升，4.05mmol)的DMF(20毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機相，真空除去溶劑，得到0.795克(87％收率)期望產物白色固體。
步驟2.(2S)-{[(2-氨基-4-氟苯基)羰基]氨基}(環己基)-乙酸甲酯 將5％活性炭載鈀(0.249克，0.12mmol)加入到(2S)-環己基{[(4-氟-2-硝基苯基)羰基]氨基}乙酸甲酯(0.791克，2.34mmol)的無水乙醇(20毫升)溶液中。將混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣，用氫氣吹掃三次，並在50psi下攪拌一小時。通過硅藻土過濾反應混合物，蒸發濾液，得到0.600克(83％收率)期望產物類白色固體。
步驟3.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將2，6-二甲基苯基異氰酸酯(0.23克，1.62mmol)加入到(2S)-{[(2-氨基-4-氟苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.100克，0.32mmol)的無水吡啶溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.103克(71％收率)期望產物白色固體。
步驟4.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.054克，2.3mmol)加入到(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.103克，0.23mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(5毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N HCl水溶液加入到殘餘物中。將混合物用乙酸乙酯提取，並用硫酸鈉乾燥有機層。蒸發溶劑，得到0.070克(69％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 440(M-H)。
實施例191(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將(2S)-({[4-氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.195克，0.41mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(0.075克，0.50mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.015克，0.020mmol)、0.62毫升2M碳酸鈉水溶液和1.5毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.077克(34％收率)期望產物白色固體。
步驟2.(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.034克，1.42mmol)加入到(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.077克，0.142mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(3毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N HCl水溶液加入到殘餘物中。將混合物用乙酸乙酯提取，並用硫酸鈉乾燥有機層。蒸發溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.042克(56％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 530(M+H)。
實施例192(2S)-環己基({[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.528克，3.28mol)加入到(2S)-{[(2-氨基-4-氟苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.202克，0.65mmol)的無水吡啶(10毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.272克(89％收率)期望產物白色固體。
步驟2(2S)-環己基({[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.135克，5.6mmol)加入到(2S)-環己基({[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.264克，0.56mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(3毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N HCl水溶液加入到殘餘物中。將混合物用乙酸乙酯提取，並用硫酸鈉乾燥有機層。蒸發溶劑，得到0.181克(71％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 456(M+H)。
實施例193(2S)-環己基({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-{[(2-氨基-4-氯苯基)羰基]氨基}(環己基)-乙酸甲酯 將HATU(16.6克，43.6mmol)加入到2-氨基-4-氯苯甲酸(5.00克，29.1mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(6.05克，29.1mmol)和二異丙基乙胺(7.6毫升，43.6mmol)的DMF溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到3.31克(35％收率)期望產物。
步驟2.(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(8.13克，50.5mmol)加入到(2S)-{[(2-氨基-4-氯苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(3.28克，10.1mmol)的無水吡啶溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到3.70克(75％收率)期望產物白色固體。
步驟3.(2S)-環己基({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.500克，1.03mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(0.172克，1.13mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.038克，0.051mmol)、氟化銫(0.469克，3.09mmol)、3毫升水和8毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.278克含有約85％期望產物的白色固體。
步驟4.(2S)-環己基({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.118克，5.0mmol)加入到(2S)-環己基({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.278克，0.50mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(9毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N HCl水溶液加入到殘餘物中。將混合物用乙酸乙酯提取，並用硫酸鈉乾燥有機層。蒸發溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.143克(53％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 542(M-H)。
實施例194(2S)-環己基({[4′-羥基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[4′-羥基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.500克，1.03mmol)、4-羥基苯基硼酸(0.156克，1.13mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.038克，0.051mmol)、氟化銫(0.469克，3.09mmol)、3毫升水和8毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.181克(32％收率)期望產物白色固體。
步驟2.(2S)-環己基({[4′-羥基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將氫氧化鋰(0.080克，3.3mmol)加入到(2S)-環己基({[4′-羥基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.181克，0.33mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(6毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N HCl水溶液加入到殘餘物中。將混合物用乙酸乙酯提取，並用硫酸鈉乾燥有機層。蒸發溶劑，得到0.130克(74％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z530(M+H)。
實施例195(2S)-環己基({[4-硝基-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.4-硝基-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酸 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.292克，1.81mmol)加入到2-氨基-4-硝基苯甲酸(0.300克，1.65mmol)和三乙胺(0.46毫升，3.3mmol)在無水DMF(10毫升)中的混合物中。將混合物加熱至75℃，保持2小時。冷卻至室溫之後，加入2毫升6N鹽酸，並將混合物用水稀釋。過濾收集沉澱的固體，用水洗滌，真空乾燥，得到0.576克含有約80％期望產物的淺棕色固體。
步驟2.(2S)-環己基({[4-硝基-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將HATU(0.929克，2.44mmol)加入到4-硝基-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酸(0.560克，大約1.63mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯(0.339克，1.63mmol)和二異丙基乙胺(0.42毫升，2.44mmol)的混合物中。在室溫下攪拌混合物2.5小時，然後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.546克(67％收率)期望產物黃色固體。
步驟3.(2S)-環己基({[4-硝基-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.048克，2.01mmol)加入到(2S)-環己基({[4-硝基-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.100克，0.201mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(6毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N HCl水溶液加入到殘餘物中。將混合物用乙酸乙酯提取，並用硫酸鈉乾燥有機層。蒸發溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.056克(58％收率)期望產物黃色固體。ES MS m/z 483(M+H)。
實施例196(2S)-({[4-氨基-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 步驟1.(2S)-({[4-氨基-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}-氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯 在壓力容器中，將5％活性炭載鈀(0.085克，0.040mmol)加入到(2S)-環己基({[4-硝基-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.399克，0.83mmol)的無水乙醇(20毫升)溶液中。將容器排氣並用氮氣充滿三次，然後排氣，用氫氣充滿三次，並在50psi下攪拌反應混合物一小時。通過硅藻土過濾反應混合物，蒸發濾液，得到0.284克(76％收率)期望產物淺黃色固體。
步驟2.(2S)-({[4-氨基-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 將氫氧化鋰(0.052克，2.1mmol)加入到(2S)-({[4-氨基-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.100克，0.21mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(6毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N HCl水溶液加入到殘餘物中。加入氫氧化鈉水溶液，調節pH值至6。將混合物用乙酸乙酯提取。將殘留在水層和有機層之間的不溶性固體通過過濾收集。蒸發有機相。將殘餘物與收集的固體混合，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化該混合物，得到0.033克(35％收率)期望產物黃色固體。ES MS m/z453(M+H)。
實施例197(2S)-環己基({[4′-硝基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-{[(2-氨基-4-氯苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 將HATU(11.42克，30.06mmol)加入到2-氨基-4-氯苯甲酸(3.44克，20.04mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯鹽酸鹽(5.00克，20.04mmol)和二異丙基乙胺(5.2毫升，30.06mmol)的DMF溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。將反應混合物用乙酸乙酯和水稀釋。用水和鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到4.26克(58％收率)期望產物白色固體。
步驟2.(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)-乙酸1，1-二甲基乙基酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(4.39克，27.3mmol)加入到(2S)-{[(2-氨基-4-氯苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(2.00克，5.45mmol)的無水吡啶(30毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到2.72克(95％收率)期望產物白色固體。
步驟3.(2S)-環己基({[4′-硝基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 將(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.200克，0.38mmol)、4-硝基苯基硼酸(0.076克，0.45mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.014克，0.019mmol)和2M碳酸鈉水溶液(0.6毫升)在1.5毫升乙腈中的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物用水和乙酸乙酯稀釋。用硫酸鈉乾燥有機相，並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.174克含有約85％期望產物的黃色固體。
步驟4.(2S)-環己基({[4′-硝基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 將三氟乙酸(0.73毫升，9.47mmol)加入到(2S)-環己基({[4′-硝基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.174克，0.28mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌48小時。蒸發溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.117克(75％收率)期望產物黃色固體。ES MS m/z559(M+H)。
實施例198(2S)-環己基({[4′-(羥甲基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[4′-(羥甲基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 將(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.200克，0.38mmol)、[4-(羥甲基)苯基]硼酸(0.068克，0.45mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.014克，0.019mmol)和2M碳酸鈉水溶液(0.6毫升)在乙腈(1.5毫升)中的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物用水和乙酸乙酯稀釋。用硫酸鈉乾燥有機相，並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.166克(73％收率)期望產物黃色固體。
步驟2.(2S)-環己基({[4′-{[(三氟乙醯基)氧基]甲基}-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 將三氟乙酸(0.73毫升)加入到(2S)-環己基({[4′-(羥甲基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.166克，0.28mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌48小時。蒸發溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.123克白色固體。
步驟3.(2S)-環己基({[4′-(羥甲基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.025克，1.05mmol)加入到(2S)-環己基({[4′-{[(三氟乙醯基)氧基]甲基}-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸(0.067克，0.105mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(3毫升)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌一小時。蒸發溶劑，並將1N HCl水溶液加入到殘餘物中。用乙酸乙酯提取該混合物。蒸發有機相，得到0.050克(87％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 542(M-H)。
實施例199(2S)-({[4′-氨基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 步驟1.(2S)-({[4′-硝基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 將(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.200克，0.38mmol)、4-硝基苯基硼酸(0.076克，0.45mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.014克，0.019mmol)和2M碳酸鈉水溶液(0.6毫升)在乙腈(1.5毫升)中的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物用水和乙酸乙酯稀釋。用硫酸鈉乾燥有機相，並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.170克(73％收率)期望產物黃色固體。
步驟2.(2S)-({[4′-氨基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 在壓力容器中，將5％活性炭載鈀(0.029克，0.013mmol)加入到(2S)-環己基({[4′-硝基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.166克，0.27mmol)的無水乙醇(10毫升)溶液中。將容器排氣並用氮氣充滿三次，然後排氣，用氫氣充滿三次，並在50psi下攪拌一小時。通過硅藻土過濾反應混合物，蒸發濾液，得到0.108克(68％收率)期望產物白色固體。
步驟3.(2S)-({[4′-氨基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 將三氟乙酸(0.5毫升，6.49mmol)加入到(2S)-({[4′-氨基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.105克，0.18mmol)的二氯甲烷(4毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物18小時，蒸發溶劑，得到0.070克(60％收率)期望產物的三氟乙酸鹽米色固體。ES MS 529(M+H)。
實施例200(2S)-環己基({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.3-硝基-4-聯苯羧酸 在兩個微波反應管瓶的每一個中，將4-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(0.200克，0.93mmol)、苯基硼酸(0.113克，0.93mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.034克，0.046mmol)和2M碳酸鈉水溶液(1.4毫升)在乙腈(1毫升)中混合，並在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物合併，用濃鹽酸酸化，並用乙酸乙酯提取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.283克(63％收率)期望產物類白色固體。
步驟2.(2S)-環己基{[(3-硝基-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸1，1-二甲基乙基酯 將HATU(0.644克，1.69mmol)加入到3-硝基-4-聯苯羧酸(0.276克，1.13mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯鹽酸鹽(0.283克，1.13mmol)和二異丙基乙胺(0.29毫升，1.69mmol)的DMF(15毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。在乙酸乙酯和水之間提取反應混合物。用水和鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.355g含有約80％期望產物的白色固體。
步驟3.(2S)-{[(3-氨基-4-聯苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 在壓力容器中，將5％活性炭載鈀(0.085克，0.040mmol)加入到(2S)-環己基{[(3-硝基-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.350克，0.80mmol)的無水乙醇(20毫升)溶液中。將容器排氣並用氮氣充滿三次，然後排氣，用氫氣充滿三次，並在50psi下攪拌一小時。通過硅藻土過濾反應混合物，蒸發濾液，得到0.310克(68％收率)含有約85％期望產物的灰色固體。
步驟4.(2S)-環己基({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 將2，4，6-三氯苯基異氰酸酯(0.500克，2.25mmol)加入到(2S)-{[(3-氨基-4-聯苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.184克，0.45mmol)的無水吡啶(10毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.216克(76％)期望產物黃色固體。
步驟5.(2S)-環己基({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 將三氟乙酸(0.5毫升，6.5mmol)加入到(2S)-環己基({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.210克，0.33mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物大約18小時。蒸發溶劑，通過反相HPLC、在C18柱上、用梯度的乙腈/水(含有0.1％甲酸)純化殘餘物，得到0.030克(16％收率)期望產物白色粉末。ES MS m/z 574(M)。
實施例2013-甲基-N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-纈氨酸 步驟1.4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯 將在三個微波反應管瓶的每一個中的4-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(0.700克，3.25mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(0.494克，3.25mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.120克，0.16mmol)、5毫升2M碳酸鈉水溶液和5毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。冷卻至室溫之後，將三個反應混合物合併，用濃鹽酸酸化，用乙酸乙酯提取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化粗品(期望產物和相應羧酸的混合物)，得到0.96克(34％收率)期望產物黃色固體。
步驟2.4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸 將氫氧化鋰(0.238克，9.93mmol)加入到4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯(0.95克，3.31mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(24毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物2小時。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸-水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到0.854克(91％收率)期望產物黃色固體。
步驟3.3-甲基-N-{[4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}-L-纈氨酸 將HATU(0.627克，1.65mmol)加入到4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.300克，1.10mmol)、3-甲基-L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(0.199克，1.10mmol)和二異丙基乙胺(0.29毫升，1.65mmol)的DMF(15毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。在乙酸乙酯和水之間提取反應混合物。用水和鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.356克(81％收率)期望產物類白色固體。
步驟4.N-{[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-3-甲基-L-纈氨酸甲酯 在壓力反應容器中，將3-甲基-N-{[4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}-L-纈氨酸(0.348克，0.87mmol)和5％碳載鈀(0.92克，0.043mmol)在20毫升乙醇中的混合物排氣並用氮氣充滿三次，然後排氣並充滿50psi的氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.300克(81％收率)期望產物。
步驟5.3-甲基-N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-纈氨酸甲酯 將2，4，6-三氯苯基異氰酸酯(0.394克，1.75mmol)加入到N-{[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-3-甲基-L-纈氨酸甲酯(0.131克，0.35mmol)的10ml無水吡啶溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.091克(44％收率)期望產物白色固體。
步驟6.3-甲基-N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-聯苯基]羰基}-L-纈氨酸 將氫氧化鋰(0.037克，1.5mmol)加入到3-甲基-N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-纈氨酸甲酯(0.091克，0.15mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(3毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸-水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到0.065克(75％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z577(M-H)。
實施例2023-甲基-N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-纈氨酸 步驟1.3-甲基-N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-纈氨酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.344克，2.13mmol)加入到N-{[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-3-甲基-L-纈氨酸甲酯(0.158克，0.43mmol)的無水吡啶(10毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.191克(84％收率)期望產物白色固體。
步驟2.3-甲基-N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-纈氨酸 將氫氧化鋰(0.086克，3.60mmol)加入到3-甲基-N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-纈氨酸甲酯(0.191克，0.36mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(5毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸-水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到0.190克(100％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z518(M+H)。
實施例203(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 將2，6-二氯苯基異氰酸酯(0.276克，1.47mmol)加入到(2S)-{[(3-氨基-4-聯苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.120克，0.29mmol)的無水吡啶(10毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.135克(84％收率)含有約85％期望產物的白色固體。
步驟2.(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 將三氟乙酸(0.5毫升，6.5mmol)加入到(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.130克，0.22mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物18小時，真空除去溶劑。藉助甲醇研磨殘餘物，得到0.030克(25％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 538(M-H)。
實施例204(2S)-環己基({[4′-[(三氟甲基)氧基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)-乙酸1，1-二甲基乙基酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(4.19克，26.0mmol)加入到(2S)-{[(2-氨基-4-氯苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(1.906克，5.20mmol)的無水吡啶(20毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到2.54克(92％收率)期望產物白色固體。
步驟2.(2S)-環己基({[4′-[(三氟甲基)氧基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 將(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.150克，0.28mmol)、{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}硼酸(0.064克，0.31mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.010克，0.014mmol)、氟化銫(0.128克，0.84mmol)、0.5毫升水和1.5毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.136克(74％收率)期望產物白色固體。
步驟3.(2S)-環己基({[4′-[(三氟甲基)氧基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 將三氟乙酸(0.5毫升，6.5mmol)加入到(2S)-環己基({[4′-[(三氟甲基)氧基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.133克，0.203mmol)的二氯甲烷(2毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物18小時，真空除去溶劑。通過反相HPLC、在C18柱上、用梯度的乙腈/水(含有0.1％甲酸)純化殘餘物，得到0.074克(61％收率)期望產物白色粉末。ES MS m/z598(M+H)。
實施例205N-[(S)-環己基(1H-四唑-5-基)甲基]-4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯甲醯胺 步驟1.(S)-1-環己基-1-(1H-四唑-5-基)甲胺 將三氟乙酸(1.5毫升，19.4mmol)加入到[(S)-環己基(1H-四唑-5-基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.500克，1.78mmol)的二氯甲烷溶液中。在室溫下攪拌該混合物3小時，真空除去溶劑，得到黃色油。粗產品可不經進一步純化而用於下一步。
步驟2.N-[(S)-環己基(1H-四唑-5-基)甲基]-4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯甲醯胺 將HATU(0.519克，0.47mmol)加入到(4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.300，1.09mmol)、(S)-1-環己基-1-(1H-四唑-5-基)甲胺(大約1.7mmol)和二異丙基乙胺(0.24毫升，1.37mmol)的DMF(20毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空蒸發DMF，並將殘餘物在乙酸乙酯和水之間萃取。用水和鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.168克(35％收率)期望產物白色固體。
步驟3.3-氨基-N-[(S)-環己基(1H-四唑-5-基)甲基]-4′-(甲氧基)-4-聯苯甲醯胺 在壓力反應容器中，將N-[(S)-環己基(1H-四唑-5-基)甲基]-4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯甲醯胺(0.165克，0.38mmol)和5％碳載鈀(0.040克，0.019mmol)在30毫升乙醇中的混合物排氣並用氮氣充滿三次，然後排氣並用50psi氫氣充滿，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.145克主要含有期望產物的黃色固體。
步驟4.N-[(S)-環己基(1H-四唑-5-基)甲基]-4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯甲醯胺 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.287克，1.78mmol)加入到3-氨基-N-[(S)-環己基(1H-四唑-5-基)甲基]-4′-(甲氧基)-4-聯苯甲醯胺(0.145克，0.36mmol)的無水吡啶(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，並用乙腈/水(含有0.1％甲酸)通過反相HPLC純化，在C18上，得到0.015克(7％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 566(M-H)。
實施例206(2S)-環己基({[4-{[(甲基氨基)羰基]氨基}-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.4-硝基-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酸 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(2.92克，18.1mmol)加入到2-氨基-4-硝基苯甲酸(3.00克，16.5mmol)和三乙胺(4.6毫升，33.0mmol)的無水DMF(100毫升)的混合物中。將混合物加熱至75℃，保持2小時。冷卻至室溫之後，加入20毫升6N鹽酸，並將混合物用水稀釋。過濾收集沉澱的固體，用水洗滌，真空乾燥，得到5.97克黃色固體。該粗品不用另外純化就可以進一步使用。
步驟2.(2S)-環己基({[4-硝基-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 將HATU(9.40克，24.75mmol)加入到4-硝基-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酸(5.66克，16.5mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯鹽酸鹽(4.12克，16.5mmol)和二異丙基乙胺(6.4毫升，24.75mmol)的DMF(200毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到5.97克(67％收率)期望產物淺黃色固體。
步驟3.(2S)-({[4-氨基-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)-乙酸1，1-二甲基乙基酯 在壓力反應容器中，將(2S)-環己基({[4-硝基-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(3.00克，5.58mmol)和5％碳載鈀(0.59克，0.28mmol)的在150ml乙醇中的混合物排氣並用氮氣充滿三次，然後排氣並用50psi氫氣充滿，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾該混合物，蒸發濾液，得到2.49克(84％收率)期望產物淺黃色固體。
步驟4.(2S)-環己基({[4-{[(甲基氨基)羰基]氨基}-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 將甲基異氰酸酯(0.084克，1.48mmol)加入到(2S)-({[4-氨基-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.150克，0.29mmol)的無水吡啶(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.134克(82％收率)期望產物白色固體。
步驟5.(2S)-環己基({[4-{[(甲基氨基)羰基]氨基}-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸 將三氟乙酸(0.5毫升，6.49mmol)加入到(2S)-環己基({[4-{[(甲基氨基)羰基]氨基}-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.132克，0.23mmol)的二氯甲烷(2毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜，蒸發溶劑。通過反相HPLC、在C18柱上、用梯度的水/乙腈(含有0.1％甲酸)純化殘餘物，得到0.052克(44％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 510(M+H)。
實施例207(2S)-環己基({[4-(二丁基氨基)-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[4-(二丁基氨基)-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 將丁醛(0.021克，0.29mmol)加入到(2S)-({[4-氨基-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.150克，0.29mmol)的1，2-二氯乙烷(5毫升)溶液中。幾分鐘之後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.154克，0.725mmol)，並在室溫下攪拌該混合物大約18小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.101克產物白色固體。
步驟2.(2S)-環己基({[4-(二丁基氨基)-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸 將三氟乙酸(0.5毫升，6.49mmol)加入到(2S)-環己基({[4-(二丁基氨基)-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.101克，0.18mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.077g(63％收率)期望產物的三氟乙酸鹽白色固體。ES MS m/z 565(M+H)。
實施例208(2S)-環己基{[(2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4-氟苯基)羰基]氨基}乙酸 步驟1.(2S)-環己基{[(2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4-氟苯基)羰基]氨基}乙酸甲酯 將1，3-二氯-2-異氰酸基-5-[(三氟甲基)氧基]苯(0.177克，0.65mmol)加入到(2S)-{[(2-氨基-4-氟苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.100克，0.325mmol)的無水吡啶溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.163克(86％收率)期望產物白色固體。
步驟2.(2S)-環己基{[(2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4-氟苯基)羰基]氨基}乙酸 將氫氧化鋰(0.065克，2.70mmol)加入到(2S)-環己基{[(2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4-氟苯基)羰基]氨基}乙酸甲酯(0.157克，0.27mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物大約18小時。蒸發溶劑，加入1N氫氯酸-水溶液，並將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.065克(45％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 564(M-H)。
實施例209(2S)-環己基({[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯 在兩個微波反應管瓶的每一個中，將4-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(0.500克，2.62mmol)、3，4-二氟苯基硼酸(0.403克，2.55mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.086克，0.115mmol)、氟化銫(1.05克，6.95mmol)、2.5毫升水和7.5ml乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.916克(67％收率)期望產物白色固體。
步驟2.3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯羧酸 將氫氧化鋰(0.219克，9.13mmol)加入到3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯(0.892克，3.04mmol)在THF∶甲醇∶水/3∶1∶1中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物大約18小時。蒸發溶劑，加入1N氫氯酸-水溶液，並將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，蒸發溶劑，得到0.810克(95％收率)期望產物白色固體。
步驟3.(2S)-環己基{[(3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸1，1-二甲基乙基酯 將HATU(1.12克，2.95mmol)加入到3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.550克，1.97mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯鹽酸鹽(0.541克，2.17mmol)和二異丙基乙胺(0.52毫升，2.95mmol)的DMF(20毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。在乙酸乙酯和水之間提取反應混合物。用水和鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.739克(79％收率)期望產物白色固體。
步驟4.(2S)-{[(3-氨基-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 在壓力反應容器中，將(2S)-環己基{[(3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.711克，1.50mmol)和5％碳載鈀(0.160克，0.075mmol)的乙醇(25毫升)混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi的氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.652克(97％收率)期望產物米色固體。
步驟5.(2S)-環己基({[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.362克，2.25mmol)加入到(2S)-{[(3-氨基-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.200克，0.45mmol)的5ml無水吡啶溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.249克主要含有期望產物和一些未知雜質的白色固體。該物質不用進一步純化就可以用於下一步。
步驟6.(2S)-環己基({[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 將三氟乙酸(0.5毫升，6.49mmol)加入到(2S)-環己基({[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.239克，0.39mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.173克(81％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z550(M+H)。
實施例210(2S)-環戊基({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環戊基({[4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將HATU(0.515克，1.36mmol)加入到4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.247克，0.904mmol)、(2S)-氨基(環戊基)乙酸甲酯三氟乙酸鹽(0.245克，0.904mmol)和二異丙基乙胺(0.24毫升，1.36mmol)的10mlDMF溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜之後，然後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.235克(63％收率)期望產物白色固體。
步驟2.(2S)-({[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)(環戊基)乙酸甲酯 在壓力反應容器中，將(2S)-環戊基({[4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.201克，0.49mmol)和5％碳載鈀(0.052克，0.024mmol)在15ml乙醇中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾該混合物，蒸發濾液，得到0.177克(94％收率)期望產物白色固體。
步驟3.(2S)-環戊基({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.339克，2.11mmol)加入到(2S)-({[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)(環戊基)乙酸甲酯(0.161克，0.42mmol)的無水吡啶(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.116克含有85-90％期望產物的白色固體。該物質不用進一步純化就可以用於下一步。
步驟4(2S)-環戊基({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.050克，2.08mmol)加入到(2S)-環戊基({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.113克，0.21mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(3毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌混合物2小時，並加入1N HCl水溶液。蒸發溶劑，並將殘餘物在乙酸乙酯和水之間萃取。用硫酸鈉乾燥有機相，蒸發溶劑，得到0.066克(59％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 528(M-H)。
實施例211(2S)-環戊基({[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環戊基{[(4-氟-2-硝基苯基)羰基]氨基}乙酸甲酯 將HATU(1.54克，4.05mmol)加入到4-氟-2-硝基苯甲酸(0.500克，2.70mmol)、(2S)-氨基(環戊基)乙酸甲酯三氟乙酸鹽(0.732克，2.70mmol)和二異丙基乙胺(0.70毫升，4.05mmol)的DMF溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，然後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.519克(59％收率)期望產物白色固體。
步驟2.(2S)-{[(2-氨基-4-氟苯基)羰基]氨基}(環戊基)乙酸甲酯 在壓力反應容器中，將(2S)-環戊基{[(4-氟-2-硝基苯基)羰基]氨基}乙酸甲酯(0.473克，1.46mmol)和5％碳載鈀(0.155克，0.073mmol)在乙醇(25毫升)中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.360克(84％收率)期望產物白色固體。
步驟3.(2S)-環戊基({[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.548克，3.40mmol)加入到(2S)-{[(2-氨基-4-氟苯基)羰基]氨基}(環戊基)乙酸甲酯(0.200克，0.68mmol)的無水吡啶(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.266克(85％收率)期望產物白色固體。
步驟4.(2S)-環戊基({[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.128克，5.31mmol)加入到(2S)-環戊基({[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.242克，0.53mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(6毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌混合物2小時，並加入1N HCl水溶液。蒸發溶劑，並將殘餘物在乙酸乙酯和水之間萃取。用硫酸鈉乾燥有機相，蒸發溶劑，得到0.201克(86％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 440(M-H)。
實施例212(2S)-環己基{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸 步驟1.(2S)-環己基{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸1，1-二甲基乙基酯 將1，3-二氯-2-異氰酸基-5-[(三氟甲基)氧基]苯(0.177克，0.65mmol)加入到(2S)-{[(3-氨基-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.150克，0.29mmol)的無水吡啶(10毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.229克(59％收率)期望產物白色固體。
步驟2.(2S)-環己基{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸 將三氟乙酸(0.5毫升，6.5mmol)加入到(2S)-環己基{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.222克，0.31mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.155克(76％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 658(M-H)。
實施例213(2S)-環己基({[4′-[(二甲基氨基)甲基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[4′-(羥甲基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 在兩個微波反應管瓶的每一個中，將(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.500克，0.94mmol)、[4-(羥甲基)苯基]硼酸(0.158克，1.04mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.035克，0.047mmol)、氟化銫(0.43克，2.83mmol)、2.5毫升水和7.5毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物合併，通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.583克含有約85％期望產物的白色固體。該粗品不用進一步純化就可以用於下一步。
步驟2.(2S)-環己基({[4′-甲醯基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 將二氧化錳(1.67克，19.3mmol)加入到(2S)-環己基({[4′-(羥甲基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.577克，0.96mmol)的二氯甲烷(50毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物18小時，通過硅藻土過濾，蒸發溶劑。利用矽膠色譜，得到0.446克含有90％期望產物的白色固體。
步驟3.(2S)-環己基({[4′-[(二甲基氨基)甲基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 將二甲胺(0.85毫升，2M溶液，在THF中)加入到(2S)-環己基({[4′-甲醯基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.206克，0.34mmol)的1，2-二氯乙烷(15毫升)溶液中。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.216克，1.02mmol)，並在室溫下、在氮氣氛圍中攪拌該混合物大約18小時。加入乙酸乙酯，並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌反應混合物。用硫酸鈉乾燥有機相，並蒸發溶劑。用二氯甲烷/甲醇在矽膠色譜上純化，得到0.111克(52％收率)期望產物白色固體。
步驟4.(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)-乙酸1，1-二甲基乙基酯 將三氟乙酸(0.5毫升，6.5mmol)加入到(2S)-環己基({[4′-[(二甲基氨基)甲基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.111克，0.18mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，用二氯甲烷/甲醇氨(methanolic ammonia)在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.057克(46％收率)期望產物的三氟乙酸鹽。ES MS m/z 571(M+H)。
實施例214(2S)-環己基{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸 步驟1.(2S)-環己基{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸1，1-二甲基乙基酯 將1，3-二氯-2-異氰酸基-5-[(三氟甲基)氧基]苯(0.266克，0.98mmol)加入到(2S)-{[(3-氨基-4-聯苯基)羰基}氨基}(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.200克，0.49mmol)的無水吡啶(10毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.251克(75％收率)期望產物白色固體。
步驟2.(2S)-環己基{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸 將三氟乙酸(0.5毫升，6.5mmol)加入到(2S)-環己基({[4′-[(二甲基氨基)甲基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.238克，0.35mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物3小時。蒸發溶劑，並將殘餘物藉助甲醇研磨，得到0.120克(55％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z622(M-H)。
實施例215(2S)-環己基({[3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯 在兩個微波反應管瓶的每一個中，將4-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(0.500克，2.62mmol)、4-甲氧基苯基]硼酸(0.385克，2.55mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.084克，0.115mmol)、氟化銫(1.95克，6.95mmol)、2.5毫升水和7.5毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物合併，通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到1.02克(76％收率)類白色固體。
步驟2.4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸 將氫氧化鋰(0.248克，10.33mmol)加入到4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯(0.988克，3.44mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(30毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，並加入1N HCl水溶液。蒸發溶劑，並將殘餘物在乙酸乙酯和水之間萃取。用硫酸鈉乾燥有機相，蒸發溶劑，得到0.910克(97％收率)期望產物黃色固體。
步驟3.(2S)-環己基({[4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 將HATU(0.570克，1.50mmol)加入到4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.300克，1.10mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯鹽酸鹽(0.274克，1.10mmol)和二異丙基乙胺(0.29毫升，1.65mmol)的DMF(15毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。在乙酸乙酯和水之間提取反應混合物。用水和鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.467剋期望產物黃色固體。
步驟4.(2S)-({[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 在壓力反應容器中，將(2S)-環己基({[4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.461克，0.98mmol)和5％碳載鈀(0.105克，0.049mmol)在乙醇(25毫升)中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.422克(98％收率)期望產物米色固體。
步驟5.(2S)-環己基({[3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 將1，3-二氯-2-異氰酸基-5-[(三氟甲基)氧基]苯(0.266克，0.98mmol)加入到(2S)-({[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.220克，0.502mmol)的無水吡啶(10毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.180克(50％收率)期望產物白色固體。
步驟6.(2S)-環己基({[3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 將三氟乙酸(0.5毫升，6.5mmol)加入到(2S)-環己基({[3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.172克，0.24mmol)的二氯甲烷溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，藉助甲醇研磨殘餘物，得到0.040克(25％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 652(M-H)。
實施例216(2S)-環己基({[4′-(1-吡咯烷基甲基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[4′-(羥甲基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 將(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.652克，1.24mmol)、[4-(羥甲基)苯基]硼酸(0.207克，1.36mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.046克，0.062mmol)、氟化銫(0.565克，3.72mmol)、3毫升水和8毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.341克(46％收率)期望產物白色固體。
步驟2.(2S)-環己基({[4′-甲醯基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 將二氧化錳(0.98克，11.3mmol)加入到(2S)-環己基({[4′-(羥甲基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.338克，0.56mmol)的二氯甲烷溶液中。在室溫下攪拌該混合物18小時，通過硅藻土過濾，蒸發溶劑。利用矽膠色譜，得到0.247克(74％收率)期望產物白色固體。
步驟3.(2S)-環己基({[4′-(1-吡咯烷基甲基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.140克，0.66mmol)加入到(2S)-環己基({[4′-甲醯基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.132克，0.22mmol)和吡咯烷(0.078克，1.10mmol)的1，2-二氯乙烷(5毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機相用硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用二氯甲烷/甲醇在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.091克(63％收率)期望產物無色樹脂。
步驟4.(2S)-環己基({[4′-(1-吡咯烷基甲基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 將三氟乙酸(0.5毫升，6.5mmol)加入到(2S)-環己基({[4′-(1-吡咯烷基甲基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.091克，0.14mmol)的二氯甲烷溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，用二氯甲烷/甲醇在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.026克(31％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z595(M-H)。
實施例217(2S)-環己基({[4′-(4-嗎啉基甲基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[4′-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.114克，0.54mmol)加入到(2S)-環己基({[4′-甲醯基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.108克，0.18mmol)和嗎啉(0.079克，0.90mmol)的1，2-二氯乙烷(5毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機相用硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用二氯甲烷/甲醇在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.127剋期望產物無色膠質。
步驟2.(2S)-環己基({[4′-(4-嗎啉基甲基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 將三氟乙酸(0.5毫升，6.5mmol)加入到(2S)-環己基({[4′-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.120克，0.18mmol)的二氯甲烷(4毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，用二氯甲烷/甲醇在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.046克(35％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 611(M-H)。
實施例218(2S)-環己基({[4′-(乙氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[4′-(乙氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.200克，0.41mmol)、[4-(乙氧基)苯基]硼酸(0.075克，0.45mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.015克，0.021mmol)、氟化銫(0.187克，1.23mmol)、1.5毫升水和4毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.078克(33％收率)含有85-90％期望產物的白色固體。
步驟2.(2S)-環己基({[4′-(乙氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.033克，1.37mmol)加入到(2S)-環己基({[4′-(乙氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.078克，0.14mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(3毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，並加入1N HCl水溶液。蒸發溶劑，並在乙酸乙酯和水之間提取殘餘物。用硫酸鈉乾燥有機相，並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.041克(52％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 556(M-H)。
實施例219N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-正亮氨酸 步驟1.4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯 將4-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(1.79克，8.31mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(1.39克，9.14mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(U)(0.306克，0.41mmol)和氟化銫(3.79克，24.9mmol)在乙腈∶水/3∶1(40毫升)中混合，並在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機相，並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.604克(25％收率)期望產物。
步驟2.4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸 將氫氧化鋰(0.135克，5.64mmol)加入到4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯(0.540克，1.88mmol)在THF∶甲醇∶水/5∶1∶1中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N HCl水溶液加入到殘餘物中。在乙酸乙酯和水之間提取得到的懸浮液。用無水硫酸鈉乾燥有機相，真空除去溶劑，得到0.328克(64％收率)期望產物。
步驟3.N-{[4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}-L-正亮氨酸甲酯 將HATU(0.334克，0.88mmol)加入到4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.162克，0.59mmol)、L-正亮氨酸甲酯鹽酸鹽(0.118克，0.65mmol)和二異丙胺(0.15毫升，0.88mmol)的DMF溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，而後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機相，真空除去溶劑，得到0.203克(86％收率)期望產物類白色固體。
步驟4.N-{[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-L-正亮氨酸甲酯 在壓力反應容器中，將N-{[4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}-L-正亮氨酸甲酯(0.203克，0.51mmol)和5％碳載鈀(0.054克，0.025mmol)在乙醇中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi的氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.159克(84％收率)期望產物。
步驟5.N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-正亮氨酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.198克，1.23mmol)加入到N-{[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-L-正亮氨酸甲酯(0.152克，0.41mmol)的無水吡啶(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.173克(79％收率)期望產物白色固體。
步驟6.N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-正亮氨酸 將氫氧化鋰(0.074克，3.1mmol)加入到N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-正亮氨酸甲酯(0.164克，0.31mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N HCl水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液在乙酸乙酯和水之間提取。用無水硫酸鈉乾燥有機相，真空除去溶劑，得到0.124克(77％收率)期望產物。ES MS m/z 516(M-H)。
實施例220(2S)-環己基({[4-(甲基磺醯基)-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 將HATU(1.16克，3.06mmol)加入到4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯甲酸(0.500克，2.04mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯鹽酸鹽(0.509克，2.04mmol)和二異丙胺(0.53毫升，3.06mmol)DMF溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，而後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.668克(74％收率)期望產物白色固體。
步驟2.(2S)-({[2-氨基-4-(甲基磺醯基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 在壓力反應容器中，將(2S)-環己基({[4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.641克，1.46mmol)和5％碳載鈀(0.155克，0.073mmol)在乙醇(120毫升)中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi的氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.557克(93％收率)期望產物灰色固體。
步驟3.(2S)-環己基({[4-(甲基磺醯基)-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.353克，2.19mmol)加入到(2S)-({[2-氨基-4-(甲基磺醯基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.300克，0.73mmol)的無水吡啶(10毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.274克(66％收率)期望產物白色固體。
步驟4.(2S)-環己基({[4-(甲基磺醯基)-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸 三氟乙酸(0.50毫升，6.49mmol)加入到(2S)-環己基({[4-(甲基磺醯基)-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.270克，0.47mmol)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.115克(48％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z514(M-H)。
實施例2211-({[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)環庚烷-羧酸 步驟1.1-{[(4-氟-2-硝基苯基)羰基]氨基}環庚烷羧酸甲酯 將HATU(1.54克，4.05mmol)加入到4-氟-2-硝基苯甲酸(0.500克，2.70mmol)、1-氨基環庚烷羧酸甲酯鹽酸鹽(0.560克，2.70mmol)和二異丙基乙胺(0.70毫升，4.05mmol)的DMF(20毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，而後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.475克(52％收率)期望產物白色固體。
步驟2.1-{[(2-氨基-4-氟苯基)羰基]氨基}環庚烷羧酸甲酯 在壓力反應容器中，將1-{[(4-氟-2-硝基苯基)羰基]氨基}環庚烷羧酸甲酯(0.468克，1.38mmol)和5％碳載鈀(0.147克，0.069mmol)在乙醇(30毫升)中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi的氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.400克(94％收率)期望產物類白色固體。
步驟3.1-({[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)環庚烷-羧酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.624克，3.88mmol)加入到1-{[(2-氨基-4-氟苯基)羰基]氨基}環庚烷羧酸甲酯(0.398克，1.29mmol)的無水吡啶(10毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.439克(72％收率)期望產物白色固體。
步驟4.1-({[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)環庚烷-羧酸 將氫氧化鋰(0.226克，9.4mmol)加入到1-({[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯(0.439克，0.94mmol)在THF∶甲醇∶水/2.5∶1∶1中的溶液中。將混合物加熱至50℃，保持一小時。蒸發溶劑，並將1N HCl水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，並用硫酸鈉乾燥有機層。真空除去溶劑，得到0.401克(94％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z454(M-H)。
實施例2221-({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環庚烷羧酸 步驟1.4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯 在兩個微波反應管瓶的每一個中，將4-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(0.700克，3.25mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(0.543克，3.57mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.120克，0.16mmol)、氟化銫(1.48克，9.75mmol)、3毫升水和8毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物合併，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到1.44克(77％收率)期望產物類白色固體。
步驟2.4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸 將氫氧化鋰(0.36克，14.8mmol)加入到4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯(1.42克，4.94mmol)在THF∶甲醇∶水/3∶1∶1(25毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸-水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到1.26克(93％收率)期望產物黃色固體。
步驟3.1-({[4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯 將HATU(1.04克，2.74mmol)加入到4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.500克，1.83mmol)、1-氨基環庚烷羧酸甲基酯鹽酸鹽(0.380克，1.83mmol)和二異丙基乙胺(0.48毫升，2.74mmol)的DMF(20毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，而後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.588克(75％收率)期望產物黃色固體。
步驟4.1-({[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯 在壓力反應容器中，將1-({[4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯(0.584克，1.37mmol)和5％碳載鈀(0.146克，0.069mmol)在35毫升乙醇中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi的氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.516克(95％收率)期望產物類白色固體。
步驟5.1-({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.244克，1.51mmol)加入到1-({[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯(0.200克，0.505mmol)的無水吡啶(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.179克(64％收率)期望產物白色固體。
步驟6.1-({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環庚烷羧酸 將氫氧化鋰(0.076克，3.2mmol)加入到1-({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯(0.176克，0.32mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(3毫升)中的溶液中。在50℃加熱混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸-水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到0.155克(89％收率)期望產物黃色固體。ES MS m/z542(M-H)。
實施例223(2S)-環己基({[4′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[4′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.200克，0.41mmol)、4-氟苯基硼酸(0.063g，0.45mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.015克，0.0205mmol)、氟化銫(0.187克，1.23mmol)、1毫升水和3毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.165克含有約85％期望產物的白色固體。
步驟2.(2S)-環己基({[4′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.071克，2.95mmol)加入到(2S)-環己基({[4′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.161克，0.29mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(3毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸-水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.075克(49％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 530(M-H)。
實施例224(2S)-({[4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)-乙酸 步驟1.(2S)-({[4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)-乙酸甲酯 將(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.200克，0.41mmol)、1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基硼酸(0.075克，0.45mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.015克，0.0205mmol)、氟化銫(0.187克，1.23mmol)、1毫升水和3毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.182克含有約85％期望產物的白色固體。
步驟2.(2S)-({[4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)-乙酸 將氫氧化鋰(0.069克，2.88mmol)加入到(2S)-({[4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.165克，0.29mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(3毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸-水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.103克(64％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 556(M-H)。
實施例225O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸 步驟1.O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 將HATU(0.627克，1.65mmol)加入到4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.300克，1.10mmol)、O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽(0.248克，1.10mmol)和二異丙基乙胺(0.29毫升，1.65mmol)的DMF(15毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，而後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.329克(67％收率)期望產物淺黃色固體。
步驟2.N-{[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 在壓力反應容器中，將O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯(0.324克，0.73mmol)和5％碳載鈀(0.078克，0.036mmol)在乙醇(20毫升)中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi的氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.297克(98％收率)期望產物類白色固體。
步驟3.O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.334克，2.07mmol)加入到N-{[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.286克，0.69mmol)的無水吡啶(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.327克(82％收率)期望產物白色固體。
步驟4.O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸 將氫氧化鋰(0.133克，5.5mmol)加入到O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯(0.319克，0.55mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(6毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸-水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到0.266克(86％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 560(M-H)。
實施例226O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}-L-蘇氨酸 步驟1.O-(1，1-二甲基乙基)-N-[(4-氟-2-硝基苯基)羰基]-L-蘇氨酸甲酯 將HATU(1.54克，4.05mmol)加入到4-氟-2-硝基苯甲酸(0.500克，2.70mmol)、O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽(0.609克，2.70mmol)和二異丙基乙胺(0.70毫升，4.05mmol)的DMF(20毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，而後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.621克(65％收率)期望產物無色膠質。
步驟2.N-[(2-氨基-4-氟苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 在壓力反應容器中，將O-(1，1-二甲基乙基)-N-[(4-氟-2-硝基苯基)羰基]-L-蘇氨酸甲酯(0.586克，1.65mmol)和5％碳載鈀(0.175克，0.0825mmol)在乙醇(35毫升)中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi的氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.534克(99％收率)期望產物無色膠質。
步驟3.O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.345克，2.14mmol)加入到N-[(2-氨基-4-氟苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.233克，0.71mmol)的無水吡啶(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.292克(84％收率)期望產物白色固體。
步驟4.O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}-L-蘇氨酸 將氫氧化鋰(0.140克，5.85mmol)加入到O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯(0.285克，0.585mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(6毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸-水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.110克(40％收率)期望產物白色固體。APCI MS m/z 472(M-H)。
實施例2271-({[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸 步驟1.1-{[(3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]氨基}環辛烷羧酸甲酯 將HATU(0.467克，1.23mmol)加入到3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.230克，0.82mmol)、2-氨基-2-乙基辛酸甲酯(0.152克，0.82mmol)和二異丙基乙胺(0.21毫升，1.23mmol)的DMF(10毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，而後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.248克(68％收率)期望產物白色固體。
步驟2.1-{[(3-氨基-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]氨基}環辛烷羧酸甲酯 在壓力反應容器中，將1-{[(3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]氨基}環辛烷羧酸甲酯(0.243克，0.54mmol)和5％碳載鈀(0.058克，0.027mmol)在乙醇(15毫升)中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi的氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾該混合物，蒸發濾液，得到0.231剋期望產物白色固體。
步驟3.1-({[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.258克，1.60mmol)加入到1-{[(3-氨基-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]氨基}環辛烷羧酸甲酯(0.222克，0.53mmol)的無水吡啶(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.235克(77％收率)期望產物白色固體。
步驟4.1-({[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸 將氫氧化鋰(0.096克，4.0mmol)加入到1-({[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯(0.231克，0.40mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(3毫升)中的溶液中。將該混合物在50℃加熱過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸-水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到0.220克(98％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z564(M+H)。
實施例228(2S)-環己基({[4-(2，3-二氫-1，4-苯並二英-6-基)-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[4-(2，3-二氫-1，4-苯並二英-6-基)-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.200克，0.41mmol)、2，3-二氫-1，4-苯並二英-6-基硼酸(0.0815克，0.45mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.015克，0.0205mmol)、氟化銫(0.186克，1.23mmol)、0.5毫升水和3毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.187克(78％收率)期望產物白色固體。
步驟2.(2S)-環己基({[4-(2，3-二氫-1，4-苯並二英-6-基)-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.077克，3.2mmol)加入到(2S)-環己基({[4-(2，3-二氫-1，4-苯並二英-6-基)-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.187克，0.32mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(3毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸-水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.040克(22％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 572(M+H)。
實施例229(2S)-({[3′，4′-二(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 步驟1.(2S)-({[3′，4′-二(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯 將(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.200克，0.41mmol)、[3，4-二(甲氧基)苯基]硼酸(0.082克，0.45mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.015克，0.0205mmol)、氟化銫(0.186克，1.23mmol)、0.5毫升水和3毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.086克(36％收率)期望產物白色固體。
步驟2.(2S)-({[3′，4′-二(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 將氫氧化鋰(0.035克，1.5mmol)加入到(2S)-({[3′，4′-二(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.086克，0.15mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(2.5毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸-水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.016克(19％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 574(M+H)。
實施例230(2S)-環己基({[4，5-二氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基{[(4，5-二氟-2-硝基苯基)羰基]氨基}乙酸甲酯 將HATU(1.402克，3.69mmol)加入到4，5-二氟-2-硝基苯甲酸(0.500克，2.46mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.510克，2.46mmol)和二異丙基乙胺(0.64毫升，3.69mmol)的DMF(20毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，而後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.853克粗品期望產物黃色油。該物質不用進一步純化就可以用於下一步。
步驟2.(2S)-{[(2-氨基-4，5-二氟苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯 在壓力反應容器中，將(2S)-環己基{[(4，5-二氟-2-硝基苯基)羰基]氨基}乙酸甲酯(0.850克，2.39mmol)和5％碳載鈀(0.254克，0.119mmol)在乙醇(30毫升)中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi的氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。將混合物通過硅藻土過濾，並蒸發濾液。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.333克(43％收率)期望產物白色固體。
步驟3.(2S)-環己基({[4，5-二氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.148克，0.921mmol)加入到(2S)-{[(2-氨基-4，5-二氟苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.100克，0.307mmol)的無水吡啶(3毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.152剋期望產物白色固體。
步驟4.(2S)-環己基({[4，5-二氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.057克，2.4mmol)加入到(2S)-環己基({[4，5-二氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.116克，0.24mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(3毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸-水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到0.095克(84％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z474(M+H)。
實施例2311-({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸 步驟1.1-({[3-硝基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯 將HATU(0.524克，1.38mmol)加入到4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.250克，0.92mmol)、2-氨基-2-乙基辛酸甲酯(0.169克，0.92mmol)和二異丙基乙胺(0.24毫升，1.38mmol)的DMF(10毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，而後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.276克(68％收率)期望產物黃色固體。
步驟2.1-({[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯 在壓力反應容器中，將1-({[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯(0.274克，0.62mmol)和5％碳載鈀(0.066克，0.031mmol)在乙醇(15毫升)中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi的氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。將混合物通過硅藻土過濾，並蒸發濾液。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.260剋期望產物類白色固體。
步驟3.1-({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.304克，1.89mmol)加入到1-({[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯(0.258克，0.63mmol)的無水吡啶(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.238克(66％收率)期望產物白色固體。
步驟4.1-({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸 將氫氧化鋰(0.094克，3.9mmol)加入到1-({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯(0.223克，0.39mmol)在THF∶甲醇∶水/4∶1∶1(6毫升)中的溶液中。在50℃加熱混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸-水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到0.088克(40％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z558(M+H)。
實施例232N-{[3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸 步驟1.4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯 在四個微波反應管瓶的每一個中，將4-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(1.00克，4.64mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(0.77克，5.10mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.171克，0.23mmol)和氟化銫(2.11克，13.9mmol)在乙腈∶水/3∶1(13毫升)中混合，並在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物合併，通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機相，並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到4.59克(86％收率)期望產物。
步驟2.4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸 將氫氧化鋰(3.81克，158.8mmol)加入到4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯(4.56克，15.98mmol)在THF∶甲醇∶水/3∶1∶1(50毫升)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌2.5小時。蒸發溶劑，並用1N氫氯酸-水溶液處理殘餘物，用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，蒸發溶劑，得到4.37克(100％收率)期望產物黃色固體。
步驟3.O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 將HATU(7.07克，18.6mmol)加入到4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸(3.37克，12.4mmol)、O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽(2.79克，12.4mmol)和二異丙基乙胺(3.2毫升，18.6mmol)的DMF(100毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，而後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到3.79克(69％收率)期望產物白色固體。
步驟4.N-{[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 在壓力反應容器中，將O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯(3.77克，8.49mmol)和5％碳載鈀(0.894克，0.42mmol)在乙醇中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi的氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。將混合物通過硅藻土過濾，並蒸發濾液。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到3.38克(96％收率)期望產物類白色固體。
步驟5.N-{[3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 將1，3-二氯-2-異氰酸基-5-[(三氟甲基)氧基]苯(0.316克，1.21mmol)加入到N-{[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.200克，0.48mmol)的無水吡啶(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.243克(74％收率)期望產物白色固體。
步驟6.N-{[3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸 將氫氧化鋰(0.085克，3.4mmol)加入到N-{[3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.236克，0.34mmol)在THF∶甲醇∶水/3∶1∶1(5毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸-水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到0.222克(97％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 672(M+H)。
實施例233O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸 步驟1.3′-氟-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯 將4-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(0.500克，2.32mmol)、3-氟苯基硼酸(0.357克，2.55mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.087克，0.116mmol)、氟化銫(1.06克，6.96mmol)、1毫升水和6毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.525克(82％收率)期望產物白色固體。
步驟2.3′-氟-3-硝基-4-聯苯羧酸 將氫氧化鋰(0.440克，18.3mmol)加入到3′-氟-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯(0.504克，1.83mmol)在THF∶甲醇∶水/3∶1∶1(10毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸-水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到0.454克(95％收率)期望產物白色固體。
步驟3.O-(1，1-二甲基乙基)-N-[(3′-氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]-L-蘇氨酸甲酯 將HATU(0.483克，1.27mmol)加入到3′-氟-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.221克，0.85mmol)、O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽(0.191克，0.85mmol)和二異丙基乙胺(0.22毫升，1.27mmol)的DMF(10毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，而後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.302克(82％收率)期望產物白色固體。
步驟4.N-[(3-氨基-3′-氟-4-聯苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 在壓力反應容器中，將O-(1，1-二甲基乙基)-N-[(3′-氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]-L-蘇氨酸甲酯(0.293克，0.69mmol)和5％碳載鈀(0.072克，0.034mmol)在乙醇(25毫升)中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi的氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.264克(95％收率)期望產物白色固體。
步驟5.O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.307克，1.91mmol)加入到N-[(3-氨基-3′-氟-4-聯苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.256克，0.64mmol)的無水吡啶(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.304克(84％收率)期望產物白色固體。
步驟6.O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸 將氫氧化鋰(0.124克，5.2mmol)加入到O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯(0.292克，0.52mmol)在THF∶甲醇∶水/3∶1∶1(5毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸-水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到0.260克(91％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z550(M+H)。
實施例234(2S)-環己基({[3′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基{[(3′-氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸甲酯 將HATU(0.471克，1.24mmol)加入到3′-氟-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.216克，0.83mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.172克，0.83mmol)和二異丙基乙胺(0.22毫升，1.27mmol)的DMF(10毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，而後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.216克(63％收率)期望產物白色固體。
步驟2.(2S)-{[(3-氨基-3′-氟-4-聯苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯 在壓力反應容器中，將(2S)-環己基{[(3′-氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸甲酯(0.215克，0.52mmol)和5％碳載鈀(0.055克，0.026mmol)在乙醇中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.192克(96％收率)期望產物淡棕褐色固體。
步驟3.(2S)-環己基({[3′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.241克，1.5mmol)加入到(2S)-{[(3-氨基-3′-氟-4-聯苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.192克，0.50mmol)的無水吡啶(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.213克(78％收率)期望產物白色固體。
步驟4.(2S)-環己基({[3′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.090克，3.8mmol)加入到(2S)-環己基({[3′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.205克，0.38mmol)在THF∶甲醇∶水/3∶1∶1(5毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸-水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到0.136克(67％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z532(M+H)。
實施例235O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3′-氟-4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸 步驟1.3′-氟-4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯 在兩個微波反應管瓶的每一個中，將4-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(1.00克，4.64mmol)、3-氟-4-甲氧基苯基硼酸(0.87克，5.10mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.171克，0.23mmol)、氟化銫(2.11克，13.9mmol)、2毫升水和12毫升乙腈在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物合併，用乙酸乙酯稀釋，通過硅藻土過濾，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到2.24克(79％收率)期望產物類白色固體。
步驟2.3′-氟-4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸 將氫氧化鋰(0.53克，21.9mmol)加入到3′-氟-4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯(2.23克，7.31mmol)在THF∶甲醇∶水/3∶1∶1(50毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸-水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到1.87克(88％收率)期望產物白色固體。
步驟3.O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3′-氟-4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 將HATU(0.585克，1.54mmol)加入到3′-氟-4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.300克，1.03mmol)、O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽(0.232克，1.03mmol)和二異丙基乙胺(0.27毫升，1.54mmol)的DMF(10毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，而後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.392克(82％收率)期望產物白色固體。
步驟4.N-{[3-氨基-3′-氟-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 在壓力反應容器中，將O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3′-氟-4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯(0.388克，0.84mmol)和5％碳載鈀(0.089克，0.042mmol)在乙醇(25毫升)中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi的氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.340克(94％收率)期望產物類白色固體。
步驟5.O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3′-氟-4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.376克，0.78mmol)加入到N-{[3-氨基-3′-氟-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.336克，0.78mmol)的無水吡啶(7毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.359克(60％收率)期望產物白色固體。
步驟6.O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3′-氟-4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸 將氫氧化鋰(0.144克，6.0mmol)加入到O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3′-氟-4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯(0.357克，0.60mmol)在THF∶甲醇∶水/3∶1∶1(10毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸-水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到0.319克(92％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 580(M+H)。
實施例236O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸 步驟1.O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 將HATU(1.06克，2.79mmol)加入到4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.509克，1.86mmol)、O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽(0.420克，1.86mmol)和二異丙基乙胺(0.48毫升，2.79mmol)的DMF(15毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，而後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.589克(71％收率)期望產物白色固體。
步驟2.N-{[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 在壓力反應容器中，將O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯(0.581克，1.31mmol)和5％碳載鈀(0.139克，0.065mmol)在乙醇中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi的氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.521克(96％收率)期望產物米色固體。步驟3.N-{[3-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 將5-溴-2-異氰酸基-1，3-二甲苯(0.205克，0.91mmol)加入到N-{[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸酯(0.150克，0.36mmol)的無水吡啶(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.226剋期望產物白色固體。
步驟4.O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 將三丁基(2-丙烯-1-基)錫烷(0.138克，0.41mmol)加入到N-{[3-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.226克，0.35mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.024克，0.021mmol)在乙腈(4.5毫升)中的懸浮液中。將混合物在微波反應器中加熱至150℃，保持30分鐘。真空除去溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.166克含有約75％期望產物的白色固體。該物質不用進一步純化就可以用於下一步。
步驟5.O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 在壓力反應容器中，將O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯(0.164克，0.27mmol)和5％碳載鈀(0.058克，0.027mmol)在乙酸乙酯(10毫升)中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi的氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.153克含有85％期望產物的混合物。
步驟6.O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸 將氫氧化鋰(0.061克，2.55mmol)加入到O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯(0.154克，0.255mmol)在THF∶甲醇∶水/3∶1∶1(5毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸-水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.089克(59％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 590(M+H)。
實施例237(2S)-環己基({[3′-氟-4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[3′-氟-4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將HATU(0.585克，1.54mmol)加入到3′-氟-4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.300克，1.03mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.214克，1.03mmol)和二異丙基乙胺(0.27毫升，1.54mmol)的DMF(10毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，而後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.395克(86％收率)期望產物白色固體。
步驟2.(2S)-({[3-氨基-3′-氟-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯 在壓力反應容器中，將(2S)-環己基({[3′-氟-4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.391克，0.88mmol)和5％碳載鈀(0.094克，0.044mmol)在乙醇中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi的氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.330克(90％收率)期望產物米色固體。
步驟3.(2S)-環己基({[3′-氟-4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.379克，2.35mmol)加入到(2S)-({[3-氨基-3′-氟-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.325克，0.78mmol)的無水吡啶(7毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.378克(84％收率)期望產物白色固體。
步驟4.(2S)-環己基({[3′-氟-4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.156克，6.5mmol)加入到(2S)-環己基({[3′-氟-4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.375克，0.65mmol)在THF∶甲醇∶水/3∶1∶1(10毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸-水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.158克(43％收率)期望產物白色固體。APCI MS m/z 562(M+H)。
實施例2381-({[3′-氟-4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸 步驟1.1-({[3′-氟-4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯 將HATU(0.585克，1.54mmol)加入到3′-氟-4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.300克，1.03mmol)、1-氨基環辛烷羧酸甲酯鹽酸鹽(0.228克，1.03mmol)和二異丙基乙胺(0.27毫升，1.54mmol)的DMF(10毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，而後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.243克(51％收率)期望產物類白色固體。
步驟2.1-({[3-氨基-3′-氟-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯 在壓力反應容器中，將1-({[3′-氟-4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯(0.240克，0.52mmol)和5％碳載鈀(0.056克，0.026mmol)在乙醇(25毫升)中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi的氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.212克(95％收率)期望產物類白色固體。
步驟3.1-({[3′-氟-4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.232克，1.44mmol)加入到1-({[3-氨基-3′-氟-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯(0.206克，0.48mmol)的無水吡啶(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.214克(76％收率)期望產物白色固體。
步驟4.1-({[3′-氟-4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯 將氫氧化鋰(0.082克，3.4mmol)加入到1-({[3′-氟-4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯(0.201克，0.34mmol)在THF∶甲醇∶水/3∶1∶1(5毫升)中的溶液中。將混合物在50℃加熱過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸-水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.170克(43％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 574(M-H)。
實施例239(2S)-[({3-[({[2，4-二(甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘基}羰基)氨基](環己基)乙酸 步驟1.(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯 將HATU(6.55克，17.23mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(5.0克，14.35mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(3.53克，17mmol)和二異丙基乙胺(2.22克，17.21mmol)的DMF(100毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到5.01克淺黃色固體。
步驟2.(2S)-[({3-[({[2，4-二(甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘基}羰基)氨基](環己基)乙酸甲酯 將在DMF(3毫升)中的(2S)-[(3-氨基-2-萘甲醯)氨基](環己基)乙酸甲酯(0.2克，0.588mmol)用三乙胺(0.16g，1.58mmol)和1-異氰酸基-2，4-二(甲氧基)苯(0.13克，0.73mmol)處理，並加熱至70℃，保持大約15小時過夜。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.035克產物。
步驟3.(2S)-[({3-[({[2，4-二(甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘基}羰基)氨基](環己基)乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.016克，0.67mmol)加入到(2S)-[({3-[({[2，4-二(甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘基}羰基)氨基](環己基)乙酸甲酯(0.035克，0.067mmol)在二烷∶水/10∶1(5ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。通過Varian chem-elut管過濾有機相，濃縮至幹，得到6.3毫克(18％收率)期望產物淡橙色固體。ES MS m/z 506(M+H)。
實施例240(2S)-[({3-[({[3，5-二(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘基}羰基)氨基](環己基)乙酸 步驟1.(2S)-[({3-[({[3，5-二(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘基}羰基)氨基](環己基)乙酸甲酯 將在DMF(3毫升)中的(2S)-[(3-氨基-2-萘甲醯)氨基](環己基)乙酸甲酯(0.2克，0.588mmol)用三乙胺(0.16g，1.58mmol)和1-異氰酸基-3，5-二(三氟甲基)苯(0.18克，0.71mmol)處理，並加熱至70℃，保持大約15小時過夜。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.264克產物。
步驟2.(2S)-[({3-[({[3，5-二(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘基}羰基)氨基](環己基)乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.11克，4.43mmol)加入到(2S)-[({3-[({[3，5-二(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘基}羰基)氨基](環己基)乙酸甲酯(0.264克，0.44mmol)在二烷∶水/10∶1(5ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。通過Varian chem-elut管過濾有機相，濃縮至幹，得到103毫克(40％收率)期望產物淡橙色固體。ES MS m/z 582(M+H)。
實施例241N-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-N-(2-吡啶基甲基)甘氨酸 步驟1.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基-N-(2-吡啶基甲基)甘氨酸乙酯 將HATU(0.27克，0.71mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.2克，0.57mmol)、N-(2-吡啶基甲基)甘氨酸乙酯鹽酸鹽(0.15克，77mmol)和二異丙基乙胺(0.09克，0.70mmol)的DMF(3毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.311克琥珀色油。
步驟2.N-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-N-(2-吡啶基甲基)甘氨酸乙酯 將在DMF(3毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-N-(2-吡啶基甲基)甘氨酸乙酯(0.15克，0.413mmol)用三乙胺(0.087g，0.86mmol)和2-異氰酸基-1，3-二甲苯(0.067克，0.455mmol)處理，並加熱至70℃，保持大約3小時，而後在室溫下攪拌48小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.05克淺黃色半固體。
步驟3.N-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-N-(2-吡啶基甲基)甘氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.023克，0.96mmol)加入到N-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-N-(2-吡啶基甲基)甘氨酸乙酯(0.05克，0.098mmol)在二烷∶水/10∶1(5ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。通過Varian管過濾有機相，濃縮至幹，得到42毫克(89％收率)期望產物淡橙色固體。ES MS m/z 483(M+H)。
實施例242N-(2-吡啶基甲基)-N-{[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}甘氨酸 步驟1.N-(2-吡啶基甲基)-N-{[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}甘氨酸乙酯 將在DMF(3毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-N-(2-吡啶基甲基)甘氨酸乙酯(0.15克，0.413mmol)用三乙胺(0.087g，0.86mmol)和1，3，5-三氯-2-異氰酸基苯(0.100克，0.449mmol)處理，並加熱至70℃，保持大約3小時，而後在室溫下攪拌48小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.077克產物。
步驟2.N-(2-吡啶基甲基)-N-{[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}甘氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.031克，1.29mmol)加入到N-(2-吡啶基甲基)-N-{[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}甘氨酸乙酯(0.077克，0.131mmol)在二烷∶水/10∶1(5ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。通過Varian管過濾有機相，濃縮至幹，得到65毫克(89％收率)期望產物乳膏固體。ES MS m/z 557(M+H)。
實施例243N-(環己基甲基)-N-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}甘氨酸 步驟1.N-(環己基甲基)甘氨酸苯基甲基酯 將三乙胺(5.02g，49.65mmol)加入到甘氨酸苯基甲基酯鹽酸鹽(5.0g，24.81mmol)的MeOH(15毫升)溶液中，然後向其中加入環己烷甲醛(2.79g，24.93mmol)。在室溫下攪拌反應2小時，而後分批加入硼氫化鈉(1.89g，49.96mmol)，然後在室溫下攪拌反應15小時。將反應用5％碳酸氫鈉溶液猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.202g透明油。
步驟2.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-N-(環己基甲基)甘氨酸苯基甲基酯 將HATU(0.27克，0.71mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.2克，0.57mmol)、N-(環己基甲基)甘氨酸苯基甲基酯(0.18克，0.689mmol)和二異丙基乙胺(0.089克，0.69mmol)的DMF(3毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.159克產物。
步驟3.N-(環己基甲基)-N-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}甘氨酸苯基甲基酯 將在DMF(3毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-N-(環己基甲基)甘氨酸苯基甲基酯(0.159克，0.369mmol)用三乙胺(0.074g，0.73mmol)和2-異氰酸基-1，3-二甲苯(0.59克，4.01mmol)處理，並加熱至70℃，保持大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.072克產物。
步驟4.N-(環己基甲基)-N-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}甘氨酸 在燒瓶中，在氮氣氛圍中，將鈀(10％重量，在活性碳上，催化劑數量)加入到N-(環己基甲基)-N-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基)羰基}氨基)-2-萘基]羰基}甘氨酸苯基甲基酯(0.072g，0.125mmol)的EtOH(5毫升)溶液中。然後將H2氣球附著到反應燒瓶上，並在室溫下攪拌反應2小時。通過硅藻土墊過濾反應物，蒸發溶劑，得到0.023g(38％收率)產物乳膏固體。ES MS m/z 488(M+H)。
實施例244N-環戊基-N-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}甘氨酸。
步驟1.N-環戊基甘氨酸苯基甲基酯 將三乙胺(5.02g，49.65mmol)加入到甘氨酸苯基甲基酯鹽酸鹽(5.0g，24.81mmol)的MeOH(15毫升)溶液中，然後向其中加入環戊酮(2.74g，32.53mmol)。在室溫下攪拌反應2小時，而後分批加入硼氫化鈉(1.89g，49.96mmol)，然後在室溫下攪拌反應15小時。將反應用5％碳酸氫鈉溶液猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.363g透明油。
步驟2.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-N-環戊基甘氨酸苯基甲基酯 將HATU(0.27克，0.71mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.2克，0.57mmol)、N-環戊基甘氨酸苯基甲基酯(0.16克，0.686mmol)和二異丙基乙胺(0.089克，0.69mmol)的DMF(3毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.166克產物。
步驟3.N-環戊基-N-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}甘氨酸苯基甲基酯 將在DMF(3毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-N-環戊基甘氨酸苯基甲基酯(0.166克，0.412mmol)用三乙胺(0.074g，0.73mmol)和2-異氰酸基-1，3-二甲苯(0.59克，4.01mmol)處理，並加熱至70℃，保持大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.092克產物。
步驟4.N-環戊基-N-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}甘氨酸 在燒瓶中，在氮氣氛圍中，將鈀(10％重量，在活性碳上，催化劑數量)加入到N-(環己基甲基)-N-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}甘氨酸苯基甲基酯(0.072g，0.125mmol)的EtOH(5毫升)溶液中。然後將H2氣球附著到反應燒瓶上，並在室溫下攪拌反應2小時。通過硅藻土墊過濾反應物，蒸發溶劑，得到0.021克(27％收率)產物乳膏固體。ES MS m/z 460(M+H)。
實施例245N-環己基-N-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}甘氨酸 步驟1.N-環己基甘氨酸苯基甲基酯 將三乙胺(5.02g，49.65mmol)加入到甘氨酸苯基甲基酯鹽酸鹽(5.0g，24.81mmol)的MeOH(15毫升)溶液中，然後向其中加入環己酮(2.45g，24.96mmol)。在室溫下攪拌反應2小時，而後分批加入硼氫化鈉(1.89g，49.96mmol)，然後在室溫下攪拌反應15小時。將反應用5％碳酸氫鈉溶液猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到3.65g淡琥珀色油。
步驟2.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-N-環己基甘氨酸苯基甲基酯 將HATU(2.28克，5.99mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(1.0克，5.34mmol)、N-環己基甘氨酸苯基甲基酯(1.59克，6.43mmol)和二異丙基乙胺(0.78克，6.02mmol)的DMF(10毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.240g產物。
步驟3.N-環己基-N-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}甘氨酸苯基甲基酯 將在DMF(10毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-N-環己基甘氨酸苯基甲基酯(0.240克，0.576mmol)用三乙胺(0.12g，1.15mmol)和2-異氰酸基-1，3-二甲苯(0.09克，0.61mmol)處理，並加熱至70℃，保持大約48小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.077克產物。
步驟4.N-環己基-N-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}甘氨酸 在燒瓶中，在氮氣氛圍中，將鈀(10％重量，在活性碳上，催化劑數量)加入到N-環己基-N-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}甘氨酸苯基甲基酯(0.077g，0.137mmol)的EtOH(5毫升)溶液中。然後將H2氣球附著到反應燒瓶上，並在室溫下攪拌反應2小時。通過硅藻土墊過濾反應物，蒸發溶劑，得到0.011g(17％收率)產物乳膏固體。ES MS m/z 474(M+H)。
實施例2462，2′-({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}亞氨基)雙乙酸 步驟1.2，2′-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]亞氨基}雙乙酸二(1，1-二甲基乙基)酯 將HATU(2.44克，6.41mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(1.0克，5.34mmol)、2，2′-亞氨基雙乙酸二(1，1-二甲基乙基)酯(1.57克，6.40mmol)和二異丙基乙胺(0.83克，6.42mmol)的DMF(10毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約48小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到1.66克產物淡橙色固體。
步驟2.2，2′-({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基)羰基}氨基)-2-萘基]羰基}亞氨基)雙乙酸二(1，1-二甲基乙基)酯 將在50毫升DMF中的2，2′-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]亞氨基}雙乙酸二(1，1-二甲基乙基)酯(1.66克，4.00mmol)用三乙胺(0.81克，8.03mmol)和2-異氰酸基-1，3-二甲苯(0.65克，4.42mmol)處理，並加熱至70℃，保持大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑，得到1.41克粗品。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化1.0克粗品，得到0.44克產物鬆散的黃色半固體。
步驟3.2，2′-({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}亞氨基)雙乙酸 將2，2′-({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}亞氨基)雙乙酸二(1，1-二甲基乙基)酯(0.44g，0.78mmol)溶於2∶1(v/v)三氟乙酸(2ml)和CH2Cl2(1毫升)中，並在室溫下攪拌30分鐘。利用氮氣流濃縮反應，進一步真空乾燥，得到252mg(72％收率)產物鬆散的琥珀色固體。ES MS m/z 450(M+H)。
實施例247(2S)-({[3-({[(4-丁基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 步驟1.(2S)-({[3-({[(4-丁基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯 將在DMF(3毫升)中的(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.2g，0.588mmol)用三乙胺(0.12g，1.15mmol)和1-丁基-4-異氰酸基苯(0.12克，0.685mmol)處理，並加熱至70℃，保持大約3小時，而後在室溫下攪拌大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。然後藉助乙酸乙酯研磨粗品，而後過濾，得到0.135克產物。
步驟2.(2S)-({[3-({[(4-丁基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.063克，2.61mmol)加入到(2S)-({[3-({[(4-丁基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.135克，0.262mmol)在二烷∶水/10∶1(3ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。通過Varian Chem-elut管過濾有機相，並濃縮至幹，通過Agilent製備-HPLC純化，得到11.2毫克(8％收率)期望產物乳膏固體。ES MSm/z 502(M+H)。
實施例248(2S)-環己基{[(3-{[(2，3-二氫-1-苯並呋喃-5-基氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}乙酸。
步驟1.(2S)-環己基{[(3-{[(2，3-二氫-1-苯並呋喃-5-基氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}乙酸甲酯 將在DMF(3毫升)中的(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.2g，0.588mmol)用三乙胺(0.12g，1.15mmol)和5-異氰酸基-2，3-二氫-1-苯並呋喃(0.11克，0.682mmol)處理，並加熱至70℃，保持大約3小時，而後在室溫下攪拌大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。然後藉助乙酸乙酯研磨粗品，而後過濾，得到0.192克產物。
步驟2.(2S)-環己基{[(3-{[(2，3-二氫-1-苯並呋喃-5-基氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.092克，3.83mmol)加入到(2S)-環己基{[(3-{[(2，3-二氫-1-苯並呋喃-5-基氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}乙酸甲酯(0.192克，0.383mmol)在二烷∶水/10∶1(3ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。通過Varian chem-elut管過濾有機相，濃縮至幹，得到98毫克(53％收率)期望產物棕褐色固體。ES MS m/z 488(M+H)。
實施例249(2S)-環己基({[3-({[(5-甲基-3-苯基-4-異唑基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸。
步驟1.(2S)-環己基({[3-({[(5-甲基-3-苯基-4-異唑基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將在DMF(3毫升)中的(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.2g，0.588mmol)用三乙胺(0.12g，1.15mmol)和4-異氰酸基-5-甲基-3-苯基異唑(0.14克，0.699mmol)處理，並加熱至70℃，保持大約3小時，而後在室溫下攪拌大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。然後用乙酸乙酯/己烷色譜純化粗品，得到0.168克產物。
步驟2.(2S)-環己基({[3-({[(5-甲基-3-苯基-4-異唑基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.075克，3.14mmol)加入到(2S)-環己基({[3-({[(5-甲基-3-苯基-4-異唑基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.168克，0.311mmol)在二烷∶水/10∶1(3ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用MgSO4乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到66毫克(42％收率)產物。ES MS m/z 527(M+H)。
實施例250N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-N-(苯基甲基)-L-丙氨酸 步驟1.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-N-(苯基甲基)-L-丙氨酸甲酯 將HATU(0.61克，1.60mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.25g克，1.34mmol)、N-(苯基甲基)-L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.37克，1.61mmol)和二異丙基乙胺(0.21克，1.61mmol)的DMF(3毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.085克產物。
步驟2.N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-N-(苯基甲基)-L-丙氨酸甲酯 將在DMF(3毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-N-(苯基甲基)-L-丙氨酸甲酯(0.085g，0.235mmol)用三乙胺(0.047g，0.466mmol)和1，3-二氯-2-異氰酸基苯(0.049克，0.261mmol)處理，並加熱至70℃，保持大約3小時，而後在室溫下攪拌大約48小時。用1N HCl猝滅反應，用乙酸乙酯提取，而後通過Varian Chem-elut管過濾。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.077克產物。
步驟3N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-N-(苯基甲基)-L-丙氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.034克，1.42mmol)加入到N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-N-(苯基甲基)-L-丙氨酸甲酯(0.077克，0.140mmol)在二烷∶水/10∶1(3ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用MgSO4乾燥有機相，過濾並真空濃縮，而後在Agilent製備-HPLC上純化，得到12.8毫克(16％收率)產物。ES MS m/z536(M+H)。
實施例251N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-N-(苯基甲基)苯丙氨酸 步驟1.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-N-(苯基甲基)苯基丙氨酸甲酯 將HATU(0.61克，1.60mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.25克，1.34mmol)、N-(苯基甲基)苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.49克，1.60mmol)和二異丙基乙胺(0.21克，1.61mmol)的DMF(3毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.32克產物。
步驟2.N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-N-(苯基甲基)苯基丙氨酸甲酯 將在DMF(3毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-N-(苯基甲基)苯基丙氨酸甲酯(0.32g，0.730mmol)用三乙胺(0.145g，1.43mmol)和1，3-二氯-2-異氰酸基苯(0.15g，0.798mmol)處理，並加熱至70℃，保持大約3小時，而後在室溫下攪拌大約48小時。用1N HCl猝滅反應，用乙酸乙酯提取，而後通過Varian Chem-elut管過濾。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.030克產物。
步驟3.N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-N-(苯基甲基)苯丙氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.011克，0.459mmol)加入到N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-N-(苯基甲基)苯基丙氨酸甲酯(0.030克，0.0479mmol)在二烷∶水/10∶1(3ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到10.4毫克(32％收率)產物。ES MS m/z 611(M-H)。
實施例252N-丁基-N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}甘氨酸 步驟1.N-丁基甘氨酸苯基甲基酯 將三乙胺(5.01克，49.50mmol)加入到甘氨酸苯基甲基酯鹽酸鹽(5.0克，24.81mmol)的100毫升MeOH溶液中，然後向其中加入丁醛(1.80克，24.93mmol)。在室溫下攪拌反應2小時，而後分批加入硼氫化鈉(1.89g，49.96mmol)，然後在室溫下攪拌反應15小時。將反應用5％碳酸氫鈉溶液猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.454g透明油。
步驟2.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-N-丁基甘氨酸苯基甲基酯 將HATU(0.61克，1.60mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.25克，1.34mmol)、N-丁基甘氨酸苯基甲基酯(0.35克，1.58mmol)和二異丙基乙胺(0.21克，1.61mmol)的DMF(3毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.155克產物。
步驟3.N-丁基-N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}甘氨酸苯基甲基酯 將在DMF(3毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-N-丁基甘氨酸苯基甲基酯(0.155g，0.397mmol)用三乙胺(0.080克，0.789mmol)和1，3-二氯-2-異氰酸基苯(0.082克，0.436mmol)處理，並加熱至70℃，保持大約3小時，而後在室溫下攪拌大約48小時。用1N HCl猝滅反應，用乙酸乙酯提取，而後通過Varian Chem-elut管過濾；用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.0725克產物。
步驟4.N-丁基-N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}甘氨酸 在燒瓶中，在氮氣氛圍中，將鈀(10％重量，在活性碳上，催化劑數量)加入到N-丁基-N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}甘氨酸苯基甲基酯(0.0725g，0.125mmol)的EtOH(5毫升)溶液中。然後將H2氣球附著到反應燒瓶上，並在室溫下攪拌反應2小時。然後通過硅藻土墊過濾反應物，蒸發溶劑，而後通過Agilent製備-HPLC純化粗品，得到0.0235g(38％收率)產物乳膏固體。ES MS m/z488(M+H)。
實施例253N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-正亮氨酸 步驟1N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-L-正亮氨酸甲酯 將HATU(1.14克，3.00mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.5克，2.67mmol)、L-正亮氨酸甲酯(0.47克，3.24mmol)和二異丙基乙胺(0.38克，2.95mmol)的DMF(15毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到1.0克產物黃色油。
步驟2.N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-正亮氨酸甲酯 在室溫下，將在吡啶(10毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-L-正亮氨酸甲酯(1.0克，3.18mmol)用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(2.6克，16.13mmol)處理大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.5克產物白色固體。
步驟3.N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-正亮氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.25克，10.44mmol)加入到N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-正亮氨酸甲酯(0.5克，1.05mmol)在二烷∶水/10∶1(20ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.47克(92％收率)產物。ES MS m/z 462(M+H)。
實施例254(2S)-4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-1-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-2-哌嗪羧酸 步驟1.(3S)-4-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-1，3-哌嗪二羧酸1-(1，1-二甲基乙基)酯3-甲基酯 將HATU(1.14克，3.00mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.5克，2.67mmol)、(3S)-1，3-哌嗪二羧酸1-(1，1-二甲基乙基)酯3-甲基酯(0.78克，3.19mmol)和二異丙基乙胺(0.38克，2.95mmol)的DMF(10毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.58克產物棕褐色固體。
步驟2.(3S)-4-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-1，3-哌嗪二羧酸1-(1，1-二甲基乙基)酯3-甲基酯 在室溫下，將在吡啶(10毫升)中的(3S)-4-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-1，3-哌嗪二羧酸1-(1，1-二甲基乙基)酯3-甲基酯(0.58克，1.40mmol)用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(1.13克，7.01mmol)處理大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.74克產物淺黃色半固體。
步驟3.(2S)-4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-1-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-2-哌嗪羧酸 將氫氧化鋰一水合物(0.08克，3.34mmol)加入到(3S)-4-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-1，3-哌嗪二羧酸1-(1，1-二甲基乙基)酯3-甲基酯(0.2克，0.348mmol)在二烷∶水/10∶1(4ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.144克(73％收率)產物。ES MS m/z 561(M+H)。
實施例255(2S)-環己基({[3-({[5-(2，4-二氯苯基)-2-呋喃基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯 將HATU(6.55克，17.23mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(5.0克，14.35mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(3.53克，17mmol)和二異丙基乙胺(2.22克，17.21mmol)的DMF(100毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到2.82克琥珀色油。
步驟2.(2S)-環己基({[3-({[5-(2，4-二氯苯基)-2-呋喃基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯 向(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.2g，0.588mmol)和5-(2，4-二氯苯基)-2-呋喃碳醯氯(0.16g，0.581mmol)的溶液中加入三乙胺(0.058g，0.574mmol)。攪拌反應大約15小時，而後在水和CH2Cl2之間分配反應混合物。用硫酸鎂乾燥CH2Cl2層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.31克淺黃色固體。
步驟3.(2S)-環己基({[3-({[5-(2，4-二氯苯基)-2-呋喃基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.13克，5.43mmol)加入到(2S)-環己基({[3-({[5-(2，4-二氯苯基)-2-呋喃基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.31克，0.535mmol)在二烷∶水/10∶1(7ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，過濾並真空濃縮，藉助己烷/乙酸乙酯研磨，得到0.120克(42％收率)產物。ES MS m/z 563(M-H)。
實施例256(2S)-4-(甲基磺醯基)-1-[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-2-哌嗪羧酸 步驟1.(2S)-1-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-2-哌嗪羧酸甲酯 將(3S)-4-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-1，3-哌嗪二羧酸1-(1，1-二甲基乙基)酯3-甲基酯(0.5克，0.870mmol)於15毫升CH2Cl2∶TFA(2∶1)中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時，減壓除去溶劑，得到0.8克產物。
步驟2.(2S)-4-(甲基磺醯基)-1-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-2-哌嗪羧酸甲酯 將(2S)-1-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-2-哌嗪羧酸甲酯(0.1g，0.211mmol)的3毫升CH2Cl2溶液在冰浴中冷卻，向其中加入三乙胺(0.032g，0.316mmol)和甲磺醯氯(0.027g，0.233mmol)。使反應達到室溫，攪拌15小時。用飽和碳酸氫鈉猝滅反應，用硫酸鈉乾燥有機物，過濾並直接加載到矽膠色譜上。用在CH2Cl2中的5％MeOH在矽膠色譜上純化，得到0.2克含有雜質的產物。將該物質進一步在Agilent半製備HPLC上純化，得到33毫克淺黃色油。
步驟3.(2S)-4-(甲基磺醯基)-1-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-2-哌嗪羧酸 將氫氧化鋰一水合物(0.014克，0.585mmol)加入到(2S)-4-(甲基磺醯基)-1-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-2-哌嗪羧酸甲酯(0.033克，0.060mmol)在二烷∶水/10∶1(3ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.012克(19％收率)產物。ES MS m/z 539(M+H)。
實施例257(2S)-1-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-2-哌啶羧酸 步驟1.(2S)-1-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-2-哌啶羧酸甲酯 將HATU(1.14克，3.00mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.5克，2.67mmol)、(2S)-2-哌啶羧酸甲酯鹽酸鹽(0.58克，3.23mmol)和二異丙基乙胺(0.38克，2.95mmol)的DMF(15毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.49克產物黃色油。
步驟2.(2S)-1-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-2-哌啶羧酸甲酯 在室溫下，將在吡啶(10毫升)中的(2S)-1-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-2-哌啶羧酸甲酯(0.49g，1.57mmol)用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(1.27克，7.86mmol)處理大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.18克產物鬆散的黃色泡沫。
步驟3.(2S)-1-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-2-哌啶羧酸 將氫氧化鋰一水合物(0.091克，3.80mmol)加入到(2S)-1-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-2-哌啶羧酸甲酯(0.18克，0.380mmol)的二烷∶水/10∶1(10ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.23克(100％收率)產物。ES MS m/z 460(M+H)。
實施例258O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸 步驟1.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-絲氨酸甲酯 將HATU(1.14克，3.00mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.5克，2.67mmol)、O-(1，1-二甲基乙基)-L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(0.68克，3.22mmol)和二異丙基乙胺(0.38克，2.95mmol)的DMF(15毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到1.16g產物黃色固體。
步驟2.O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸甲酯 在室溫下，將在15毫升吡啶中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-絲氨酸甲酯(1.16克，3.37mmol)用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(2.72克，16.83mmol)處理大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑，得到1.01克產物琥珀色油。
步驟3.O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.062克，2.59mmol)加入到O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸甲酯(0.130克，0.257mmol)在二烷∶水/10∶1(10ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.037克(25％收率)產物。ES MS m/z 492(M+H)。
實施例2595-甲基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}正亮氨酸 步驟1(2E)-5-甲基-2-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-2-己烯酸甲酯 向[二(甲氧基)磷醯基]({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙酸甲酯(2.12g，6.40mmol)的CH2Cl2溶液中加入DBU(0.92g，6.02mmol)，並將得到的溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後向其中加入3-甲基丁醛(0.5g，5.81mmol)，並在室溫下攪拌反應16小時。用1N HCl猝滅反應，用硫酸鈉乾燥CH2Cl2層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到1.34g產物透明油。
步驟2.5-甲基正亮氨酸甲酯 在燒瓶中，在氮氣氛圍中，將鈀(10％重量，在活性碳上，催化劑數量)加入到(2E)-5-甲基-2-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-2-己烯酸甲酯(1.34g，4.60mmol)的EtOH(25毫升)溶液中。然後將H2氣球附著到反應燒瓶上，並在室溫下攪拌反應16小時。通過硅藻土墊過濾反應物，蒸發溶劑，得到0.46g黃色油。
步驟3.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-5-甲基正亮氨酸甲酯 將HATU(1.10克，2.89mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.45克，2.40mmol)、5-甲基正亮氨酸甲酯(0.46克，2.89mmol)和二異丙基乙胺(0.29克，2.24mmol)的DMF(20毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.44g產物黃色油。
步驟4.5-甲基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}正亮氨酸甲酯 在室溫下，將在吡啶(20毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-5-甲基正亮氨酸甲酯(0.44克，1.34mmol)用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(1.08克，6.68mmol)處理大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.34克產物淡棕褐色半固體。
步驟5.5-甲基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}正亮氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.17克，7.10mmol)加入到5-甲基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}正亮氨酸甲酯(0.34克，0.694mmol)在二烷∶水/10∶1(10ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.34克(100％收率)產物。ES MS m/z 476(M+H)。
實施例2606，6，6-三氟-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}正亮氨酸。
步驟1(2E)-6，6，6-三氟-2-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-2-己烯酸甲酯 向[二(甲氧基)磷醯基]({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙酸甲酯(1.44g，4.35mmol)的CH2Cl2溶液中加入DBU(0.64g，4.21mmol)，並將得到的溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後向其中加入4，4，4-三氟丁醛(0.5g，3.97mmol)，並在室溫下攪拌反應16小時。用1N HCl猝滅反應，用硫酸鈉乾燥CH2Cl2層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.39g產物白色固體。
步驟2.6，6，6-三氟正亮氨酸甲酯 在燒瓶中，在氮氣氛圍中，將鈀(10％重量，在活性碳上，催化劑數量)加入到(2E)-6，6，6-三氟-2-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-2-己烯酸甲酯(0.39g，1.18mmol)的EtOH(25毫升)溶液中。然後將H2氣球附著到反應燒瓶上，並在室溫下攪拌反應16小時。通過硅藻土墊過濾反應物，蒸發溶劑，得到0.16g白色半固體。
步驟3.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-6，6，6-三氟正亮氨酸甲酯 將HATU(0.30克，0.789mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.125克，0.668mmol)、6，6，6-三氟正亮氨酸甲酯(0.16克，0.803mmol)和二異丙基乙胺(0.104克，0.803mmol)的DMF(12毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.13g產物橙色油。
步驟4.6，6，6-三氟-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}正亮氨酸甲酯 在室溫下，將在吡啶(20毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-6，6，6-三氟正亮氨酸甲酯(0.13克，0.353mmol)用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.29克，1.79mmol)處理大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.17克產物淺黃色固體。
步驟5.6，6，6-三氟-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}正亮氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.038克，1.59mmol)加入到6，6，6-三氟-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}正亮氨酸甲酯(0.17克，0.321mmol)在二烷∶水/10∶1(5ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.109克(66％收率)產物。ES MS m/z 516(M+H)。
實施例260O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸 步驟1.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 將HATU(1.22克，3.21mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.5克，2.67mmol)、O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽(0.72克，3.19mmol)和二異丙基乙胺(0.41克，3.21mmol)的DMF(20毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.72g產物琥珀色油。
步驟2.O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 在室溫，將在吡啶(12毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.72克，2.01mmol)用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(1.62克，10.02mmol)處理大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.85克產物黃色鬆散的焦油。
步驟3.O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.39克，16.28mmol)加入到O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯(0.85克，1.64mmol)在二烷∶水/10∶1(10ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.523克(65％收率)產物。ES MS m/z 506(M+H)。
實施例2622-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)庚酸 步驟1.(2E)-2-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-2-庚烯酸甲酯 向[二(甲氧基)磷醯基]({[(苯基甲基)氧基]-羰基}氨基)乙酸甲酯(2.12g，6.40mmol)的CH2Cl2溶液中加入DBU(0.93g，6.08mmol)，並將得到的溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後向其中加入戊醛(0.5g，5.81mmol)，並在室溫下攪拌反應16小時。用1N HCl猝滅反應，用硫酸鈉乾燥CH2Cl2層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.92g產物無色油。
步驟2.2-氨基庚酸甲酯 在燒瓶中，在氮氣氛圍中，將鈀(10％重量，在活性碳上，催化劑數量)加入到(2E)-2-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-2-庚烯酸甲酯(0.92g，3.16mmol)的EtOH(30毫升)溶液中。然後將H2氣球附著到反應燒瓶上，並在室溫下攪拌反應16小時。然後通過硅藻土墊過濾反應物，蒸發溶劑，得到0.32g淺黃色油。
步驟3.2-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}庚酸甲酯 將HATU(0.76克，2.00mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.31克，1.66mmol)、2-氨基庚酸甲酯(0.32克，2.01mmol)和二異丙基乙胺(0.26克，2.01mmol)的DMF(20毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.21克產物淡琥珀色油。
步驟4.2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)庚酸甲酯 在室溫下，將在吡啶(20毫升)中的2-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}庚酸甲酯(0.21克，0.639mmol)用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.52克，3.22mmol)處理大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.220克產物淡橙色固體。
步驟5.2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)庚酸 將氫氧化鋰一水合物(0.11克，4.59mmol)加入到2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)庚酸甲酯(0.22克，0.449mmol)在二烷∶水/10∶1(20ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.277克(100％收率)產物。ES MS m/z 476(M+H)。
實施例2633-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲酸 將在DMF(100毫升)中的3-氨基-2-萘甲酸(5.00克，26.71mmol)用三乙胺(5.40克，53.37mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(4.7克，29.16mmol)處理，並加熱至70℃，保持大約3小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑，得到7.95克(84％)產物。ES MSm/z 349(M+H)。
實施例2645，7，7-三甲基-2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)辛酸 步驟1.(2E)-5，7，7-三甲基-2-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-2-辛烯酸甲酯 向[二(甲氧基)磷醯基]({[(苯基甲基)氧基l羰基}氨基)乙酸甲酯(1.28g，3.86mmol)的CH2Cl2溶液中加入DBU(0.57g，3.74mmol)，並將得到的溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後向其中加入3，5，5-三甲基己醛(0.5g，3.52mmol)，並在室溫下攪拌反應16小時。用1N HCl猝滅反應，用硫酸鈉乾燥CH2Cl2層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到1.36g產物無色油。
步驟22-氨基-5，7，7-三甲基辛酸甲酯 在燒瓶中，在氮氣氛圍中，將鈀(10％重量，在活性碳上，催化劑數量)加入到(2E)-5，7，7-三甲基-2-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-2-辛烯酸甲酯(1.36g，3.91mmol)的EtOH(25毫升)溶液中。然後將H2氣球附著到反應燒瓶上，並在室溫下攪拌反應16小時。通過硅藻土墊過濾反應，蒸發溶劑，得到0.85g淺黃色油。
步驟3.2-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}-5，7，7-三甲基辛酸甲酯 將HATU(1.48克，3.89mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.62克，3.31mmol)、2-氨基-5，7，7-三甲基辛酸甲酯(0.85克，3.95mmol)和二異丙基乙胺(0.50克，3.90mmol)的DMF(20毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到1.04g產物琥珀色油。
步驟4.5，7，7-三甲基-2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)辛酸甲酯 在室溫下，將在吡啶(20毫升)中的2-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}-5，7，7-三甲基辛酸甲酯(1.04克，2.70mmol)用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(2.19克，13.55mmol)處理大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.91克產物琥珀色油。
步驟5.5，7，7-三甲基-2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)辛酸 將氫氧化鋰一水合物(0.20克，8.35mmol)加入到5，7，7-三甲基-2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)辛酸甲酯(0.91克，1.67mmol)在二烷∶水/10∶1(20ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.87克(97％收率)產物。ES MS m/z 532(M+H)。
實施例265N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-亮氨酸 步驟1.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-L-亮氨酸甲酯 將HATU(1.14克，3.00mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.5克，2.67mmol)、L-亮氨酸甲酯鹽酸鹽(0.58克，3.19mmol)和二異丙基乙胺(0.38克，2.98mmol)的DMF(20毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.76g產物黃色油。
步驟2.N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-亮氨酸甲酯 在室溫下，將在吡啶(20毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-L-亮氨酸甲酯(0.76克，2.42mmol)用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(1.96克，12.13mmol)處理大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.75克產物琥珀色半固體。
步驟3.N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-亮氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.38克，15.87mmol)加入到N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-亮氨酸甲酯(0.75克，1.58mmol)在二烷∶水/10∶1(20ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.35克(47％收率)產物。ES MSm/z 462(M+H)。
實施例266N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-異亮氨酸 步驟1.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-L-異亮氨酸甲酯 將HATU(1.14克，3.00mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.5克，2.67mmol)、L-別異亮氨酸甲酯鹽酸鹽(0.58克，3.19mmol)和二異丙基乙胺(0.38克，2.98mmol)的DMF(20毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.92g產物黃色油。
步驟2.N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-異亮氨酸甲酯 在室溫下，將在吡啶(20毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-L-異亮氨酸甲酯(0.92克，2.93mmol)用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(2.37克，14.67mmol)處理大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.63克產物琥珀色半固體。
步驟3.N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-異亮氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.32克，13.36mmol)加入到N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-異亮氨酸甲酯(0.63克，1.32mmol)在二烷∶水/10∶1(20ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.314克(52％收率)產物淺黃色鬆散固體。ES MS m/z 462(M+H)。
實施例267N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-正纈氨酸 步驟1.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-L-正纈氨酸甲酯 將HATU(1.14克，3.00mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.5克，2.67mmol)、 L-正纈氨酸甲酯鹽酸鹽(0.5克，2.98mmol)和二異丙基乙胺(0.38克，2.98mmol)的DMF(20毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.72g產物黃色油。
步驟2.N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-正纈氨酸甲酯 在室溫下，將在吡啶(20毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-L-正纈氨酸甲酯(0.72克，2.4mmol)用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(1.94克，12.00mmol)處理大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.8克產物淺黃色半固體。
步驟3.N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-正纈氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.41克，17.12mmol)加入到N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-正纈氨酸甲酯(0.8克，1.73mmol)在二烷∶水/10∶1(25ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.77克(100％收率)產物棕褐色鬆散固體。ES MS m/z 448(M+H)。
實施例268O-(1，1-二甲基乙基)-N-[(3-{[(2，4，6-三甲基苯基)乙醯基]氨基}-2-萘基)羰基]-L-蘇氨酸。
步驟1.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 將HATU(2.44克，6.42mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(1.0克，5.34mmol)、O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽(1.44克，6.38mmol)和二異丙基乙胺(0.83克，6.42mmol)的DMF(40毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到1.3g產物琥珀色油。
步驟2.O-(1，1-二甲基乙基)-N-[(3-{[(2，4，6-三甲基苯基)乙醯基]氨基}-2-萘基)羰基]-L-蘇氨酸甲酯 將HATU(0.68克，1.79mmol)加入到N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.32克，0.89mmol)、(2，4，6-三甲基苯基)乙酸(0.19克，1.07mmol)和二異丙基乙胺(0.14克，1.09mmol)的DMF(20毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.41克產物黃色油。
步驟3.O-(1，1-二甲基乙基)-N-[(3-{[(2，4，6-三甲基苯基)乙醯基]氨基}-2-萘基)羰基]-L-蘇氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.19克，7.93mmol)加入到O-(1，1-二甲基乙基)-N-[(3-{[(2，4，6-三甲基苯基)乙醯基]氨基}-2-萘基)羰基]-L-蘇氨酸甲酯(0.41克，0.79mmol)在二烷∶水/10∶1(20ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮。用CH2Cl2/MeOH在矽膠色譜上純化，得到0.0705克(18％收率)產物乳膏鬆散固體。ESMS m/z 505(M+H)。
實施例2692-甲基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}亮氨酸 步驟1.N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基亮氨酸 向冷卻至0℃的2-甲基亮氨酸(0.5g，3.44mmol)和三乙胺(1.05g，10.33mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中分批加入二-叔丁基二碳酸酯(1.65g，7.59mmol)，而後加入DMAP(0.51克，4.18mmol)。將反應升溫至室溫，並攪拌16小時。然後將反應用0.1N HCl猝滅，並用CH2Cl2提取。用硫酸鈉乾燥CH2Cl2層，過濾並汽提，得到0.825g產物淺黃色固體。
步驟2.N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基亮氨酸甲酯 在室溫，向N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基亮氨酸(0.8g，3.26mmol)的MeOH(25ml)溶液中加入TMS-重氮甲烷(0.74g，6.5mmol)，並攪拌反應16小時。真空濃縮有機相，得到1.17克產物暗褐色半固體。
步驟32-甲基亮氨酸甲酯 將N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基亮氨酸甲酯溶於2∶1CH2Cl2∶TFA(30ml)中，並在室溫攪拌1小時。真空濃縮有機相，而後溶於EtOAc中，用1N NaOH洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，得到0.43g產物褐色固體。
步驟4.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-2-甲基亮氨酸甲酯 將HATU(0.48克，1.26mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.2克，1.07mmol)、2-甲基亮氨酸甲酯(0.2克，1.26mmol)和二異丙基乙胺(0.16克，1.26mmol)的DMF(20毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.078g產物琥珀色油。
步驟5.2-甲基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}亮氨酸甲酯 在室溫下，將在吡啶(10毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-2-甲基亮氨酸甲酯(0.078克，0.238mmol)用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.19克，1.18mmol)處理大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.066克產物黃色油。
步驟6.2-甲基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}亮氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.032克，1.34mmol)加入到2-甲基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}亮氨酸甲酯(0.066克，0.135mmol)在二烷∶水/10∶1(10ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮。藉助己烷研磨，得到0.033克(53％收率)產物淺黃色固體。ES MS m/z 476(M+H)。
實施例270(2S)-環己基({[3-({[5-(2，4，6-三甲基苯基)-2-呋喃基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-{[(3-{[(5-溴-2-呋喃基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯 將三乙胺(0.17g，1.72mmol)加入到(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基}氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.57g，1.67mmol)和5-溴-2-呋喃碳醯氯(0.35g，1.67mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中，並在室溫下攪拌16小時。然後將反應在1N HCl和EtOAc之間分配，用硫酸鎂乾燥EtOAc層，過濾並真空濃縮，得到0.68g鬆散的橙色玻璃狀固體。
步驟2.(2S)-環己基({[3-({[5-(2，4，6-三甲基苯基)-2-呋喃基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯 向(2S)-{[(3-{[(5-溴-2-呋喃基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.11g，0.214mmol)的DME(3ml)溶液中加入四(三苯基甲基)合鈀(0.007g，0.006mmol)、(2，4，6-三甲基苯基)硼酸(0.053g，0.323mmol)和2M Na2CO3(0.2ml)。將反應加熱至110℃，保持16小時，而後直接加載到矽膠上。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.07g產物黃色油。
步驟3.(2S)-環己基({[3-({[5-(2，4，6-三甲基苯基)-2-呋喃基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.030克，1.25mmol)加入到(2S)-環己基({[3-({[5-(2，4，6-三甲基苯基)-2-呋喃基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.07克，0.127mmol)在二烷∶水/10∶1(5ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.033克(48％收率)產物淺黃色固體。ES MS m/z 539(M+H)。
實施例271O-丁基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸 步驟1.(2S)-1，2-氮丙啶二羧酸2-甲基酯1-(苯基甲基)酯 向冷卻至-10℃的(2S)-1-(三苯甲基)-2-氮丙啶羧酸甲酯(5.0克，14.56mmol)在CHCl3(50ml)和MeOH(12ml)中的溶液中加入24毫升TFA，並在-10℃攪拌2小時。然後真空濃縮反應，並在另外的50mlCHCl3中承載。然後將得到的溶液冷卻至0℃，加入三乙胺(3.69g，36.51mmol)，而後加入氯甲酸苄基酯(2.49g，14.6mmol)。在0℃攪拌2小時之後，用H2O稀釋反應，並用飽和NaHCO3將pH值調節至8。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並加載到矽膠上進行純化。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到2.7g產物透明油。
步驟2.O-丁基-N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-L-絲氨酸甲酯 向(2S)-1，2-氮丙啶二羧酸2-甲基酯1-(苯基甲基)酯(0.5g，2.26mmol)的CHCl3(5ml)溶液中加入1-丁醇(6.49g，87.53mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(5滴)，並攪拌16小時。將反應用H2O猝滅，並用CH2Cl2提取。用硫酸鎂乾燥CH2Cl2層，過濾並真空濃縮，得到0.6g產物透明油。
步驟3.O-丁基-L-絲氨酸甲酯 在燒瓶中，在氮氣氛圍中，將鈀(10％重量，在活性碳上，催化劑數量)加入到O-丁基-N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-L-絲氨酸甲酯(0.6g，1.94mmol)的EtOH(12毫升)溶液中。然後將H2氣球附著到反應燒瓶上，並在室溫下攪拌反應2小時。然後通過濾紙過濾反應，蒸發溶劑，得到0.26g透明油。
步驟4.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-丁基-L-絲氨酸甲酯 將HATU(0.61克，1.60mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.24克，1.28mmol)、O-丁基-L-絲氨酸甲酯(0.26克，1.61mmol)和二異丙基乙胺(0.21克，1.61mmol)的DMF(10毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.2克琥珀色油。
步驟5.O-丁基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸甲酯 在室溫，將在吡啶(8毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-丁基-L-絲氨酸甲酯(0.2克，0.581mmol)用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.47克，2.91mmol)處理大約1 5小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.3克產物乳膏固體。
步驟6.O-丁基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.14克，5.85mmol)加入到O-丁基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸甲酯(0.3克，0.593mmol)在二烷∶水/10∶1(5ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.22克(76％收率)產物乳膏固體。ES MS m/z 492(M+H)。
實施例272O-[2-(甲氧基)乙基]-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸 步驟1.O-[2-(甲氧基)乙基]-N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-L-絲氨酸甲酯 向(2S)-1，2-氮丙啶二羧酸2-甲基酯1-(苯基甲基)酯(0.5g，2.26mmol)的CHCl3(5ml)溶液中加入2-(甲氧基)乙醇(7.72g，101.45mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(5滴)，並攪拌16小時。將反應用H2O猝滅，並用CH2Cl2提取。用硫酸鎂乾燥CH2Cl2層，過濾並真空濃縮，得到0.63g產物透明油。
步驟2.O-[2-(甲氧基)乙基]-L-絲氨酸甲酯 在燒瓶中，在氮氣氛圍中，將鈀(10％重量，在活性碳上，催化劑數量)加入到O-[2-(甲氧基)乙基]-N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-L-絲氨酸甲酯(0.63g，2.02mmol)的EtOH(12毫升)溶液中。然後將H2氣球附著到反應燒瓶上，並在室溫下攪拌反應2小時。通過濾紙過濾反應，蒸發溶劑，得到0.27g透明油。
步驟3.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-[2-(甲氧基)乙基]-L-絲氨酸甲酯 將HATU(0.57克，1.49mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.24克，1.28mmol)、O-[2-(甲氧基)乙基]-L-絲氨酸甲酯(0.27克，1.52mmol)和二異丙基乙胺(0.19克，1.49mmol)的DMF(10毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.31克琥珀色油。
步驟4.O-[2-(甲氧基)乙基]-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸甲酯 在室溫，將在吡啶(8毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-[2-(甲氧基)乙基]-L-絲氨酸甲基酯(0.3克，0.87mmol)用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.7克，4.33mmol)處理大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.18克產物棕褐色半固體。
步驟5.O-[2-(甲氧基)乙基]-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.085克，3.55mmol)加入到O-[2-(甲氧基)乙基]-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸甲酯(0.18克，0.355mmol)在二烷∶水/10∶1(8ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.098克(58％收率)產物乳膏固體。ES MS m/z 494(M+H)。
實施例273O-乙基-N-{]3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸 步驟1.(2S)-1，2-氮丙啶二羧酸2-甲基酯1-(苯基甲基)酯 向冷卻至-10℃的(2S)-1-(三苯甲基)-2-氮丙啶羧酸甲酯(5.0克，14.56mmol)在CHCl3(50ml)和MeOH(12ml)中的溶液中加入24毫升TFA，並在-10℃攪拌2小時。然後真空濃縮反應，並在另外的50mlCHCl3中承載。然後將得到的溶液冷卻至0℃，加入三乙胺(3.69g，36.51mmol)，而後加入氯甲酸苄基酯(2.49g，14.6mmol)。在0℃攪拌2小時之後，用H2O稀釋反應，並用飽和NaHCO3將pH值調節至8。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並加載到矽膠上進行純化。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到2.53g產物透明油。
步驟2.O-乙基-N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-L-絲氨酸甲酯 向(2S)-1，2-氮丙啶二羧酸2-甲基酯1-(苯基甲基)酯(0.5g，2.26mmol)的CHCl3(5ml)溶液中加入乙醇(6.32g，137.18mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(5滴)，並攪拌16小時。將反應用H2O猝滅，並用CH2Cl2提取。用硫酸鎂乾燥CH2Cl2層，過濾並真空濃縮，得到0.52g產物透明油。
步驟3.O-乙基-L-絲氨酸甲酯 在燒瓶中，在氮氣氛圍中，將鈀(10％重量，在活性碳上，催化劑數量)加入到O-乙基-N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-L-絲氨酸甲酯(0.52g，1.85mmol)的EtOH(10毫升)溶液中。然後將H2氣球附著到反應燒瓶上，並在室溫下攪拌反應2小時。通過濾紙過濾反應，蒸發溶劑，得到0.16g透明油。
步驟4.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-乙基-L-絲氨酸甲酯 將HATU(0.34克，0.89mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.17克，0.91mmol)、O-乙基-L-絲氨酸甲酯(0.16克，1.09mmol)和二異丙基乙胺(0.12克，0.92mmol)的DMF(10毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.18克琥珀色油。
步驟5.O-乙基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸甲酯 在室溫，將在吡啶(10毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-乙基-L-絲氨酸甲酯(0.18克，0.57mmol)用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.46克，2.85mmol)處理大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.16克產物白色固體。
步驟6.O-乙基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.080克，3.34mmol)加入到O-乙基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸甲酯(0.16克，0.335mmol)在二烷∶水/10∶1(8ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.036克(23％收率)產物棕褐色鬆散固體。ES MS m/z 464(M+H)。
實施例274O-(1-甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸 步驟1.O-(1-甲基乙基)-N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-L-絲氨酸甲酯 向(2S)-1，2-氮丙啶二羧酸2-甲基酯1-(苯基甲基)酯(0.5g，2.26mmol)的CHCl3(5ml)溶液中加入異丙醇(6.28g，104.49mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(5滴)，並攪拌16小時。將反應用H2O猝滅，並用CH2Cl2提取。用硫酸鎂乾燥CH2Cl2層，過濾並真空濃縮，得到0.6g產物透明油。
步驟2.O-(1-甲基乙基)-L-絲氨酸甲酯 在燒瓶中，在氮氣氛圍中，將鈀(10％重量，在活性碳上，催化劑數量)加入到O-(1-甲基乙基)-N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-L-絲氨酸甲酯(0.6g，2.03mmol)的EtOH(10毫升)溶液中。然後將H2氣球附著到反應燒瓶上，並在室溫下攪拌反應2小時。通過濾紙過濾反應，蒸發溶劑，得到0.27g透明油。
步驟3.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-(1-甲基乙基)-L-絲氨酸甲酯 將HATU(0.53克，1.39mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.26克，1.39mmol)、O-(1-甲基乙基)-L-絲氨酸甲酯(0.27克，1.67mmol)和二異丙基乙胺(0.18克，1.38mmol)的DMF(10毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.23克琥珀色油。
步驟4.O-(1-甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸甲酯 在室溫下，將在吡啶(10毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-(1-甲基乙基)-L-絲氨酸甲酯(0.23克，0.696mmol)用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.56克，3.47mmol)處理大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.25克產物淺黃色半固體。
步驟5.O-(1-甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.12克，5.01mmol)加入到O-(1-甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸甲酯(0.25克，0.508mmol)在二烷∶水/10∶1(8ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.088克(36％收率)產物棕褐色鬆散固體。ES MS m/z 478(M+H)。
實施例275O-(2，2-二甲基丙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸 步驟1.O-(2，2-二甲基丙基)-N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-L-絲氨酸甲酯 向(2S)-1，2-氮丙啶二羧酸2-甲基酯1-(苯基甲基)酯(0.5g，2.26mmol)的CHCl3(5ml)溶液中加入2，2-二甲基-1-丙醇(1.87g，21.21mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(5滴)，並攪拌16小時。將反應用H2O猝滅，並用CH2Cl2提取。用硫酸鎂乾燥CH2Cl2層，過濾並真空濃縮，得到1.0克產物透明油。
步驟2.O-(2，2-二甲基丙基)-L-絲氨酸甲酯 在燒瓶中，在氮氣氛圍中，將鈀(10％重量，在活性碳上，催化劑數量)加入到O-(2，2-二甲基丙基)-N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-L-絲氨酸甲酯(1.0克，3.09mmol)的EtOH(10毫升)溶液中。然後將H2氣球附著到反應燒瓶上，並在室溫下攪拌反應2小時。然後通過濾紙過濾反應，蒸發溶劑，得到0.47g透明油。
步驟3.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-(2，2-二甲基丙基)-L-絲氨酸甲酯 將HATU(0.8克，2.10mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.39克，2.08mmol)、O-(2，2-二甲基丙基)-L-絲氨酸甲酯(0.47克，2.48mmol)和二異丙基乙胺(0.27克，2.09mmol)的DMF(10毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.51克橙色固體。
步驟4.O-(2，2-二甲基丙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸甲酯 在室溫下，將在吡啶(10毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-(2，2-二甲基丙基)-L-絲氨酸甲酯(0.51克，1.42mmol)用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(1.15克，7.12mmol)處理大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.47克產物乳膏固體。
步驟5.O-(2，2-二甲基丙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.19克，7.93mmol)加入到O-(2，2-二甲基丙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸甲酯(0.47克，0.905mmol)在二烷∶水/10∶1(8ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.173克(43％收率)產物棕褐色鬆散固體。ES MS m/z 506(M+H)。
實施例276O-(四氫-2H-吡喃-4-基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸 步驟1.N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-O-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L-絲氨酸甲酯 向(2S)-1，2-氮丙啶二羧酸2-甲基酯1-(苯基甲基)酯(0.5g，2.26mmol)的CHCl3(5ml)溶液中加入四氫-2H-吡喃-4-醇(2.30克，22.55mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(5滴)，並攪拌16小時。將反應用H2O猝滅，並用CH2Cl2提取。用硫酸鎂乾燥CH2Cl2層，過濾並真空濃縮，得到1.01g產物透明油。
步驟2.O-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L-絲氨酸甲酯 在燒瓶中，在氮氣氛圍中，將鈀(10％重量，在活性碳上，催化劑數量)加入到N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-O-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L-絲氨酸甲酯(1.01克，3.09mmol)的EtOH(10毫升)溶液中。然後將H2氣球附著到反應燒瓶上，並在室溫下攪拌反應2小時。然後通過濾紙過濾反應，蒸發溶劑，得到0.63g淺黃色油。
步驟3.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L-絲氨酸甲酯 將HATU(0.99克，2.60mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.48克，2.56mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L-絲氨酸甲酯(0.63克，3.10mmol)和二異丙基乙胺(0.33克，2.58mmol)的DMF(10毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.06克琥珀色油。
步驟4.O-(四氫-2H-吡喃-4-基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸甲酯 在室溫下，將在吡啶(5毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L-絲氨酸甲酯(0.06克，0.16mmol)用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.13克，0.804mmol)處理大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.06克產物琥珀色油。
步驟5.O-(四氫-2H-吡喃-4-基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.027克，1.13mmol)加入到O-(四氫-2H-吡喃-4-基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸甲酯(0.06克，0.112mmol)在二烷∶水/10∶1(10ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮。在Agilent上純化，得到0.012克(21％收率)產物鬆散的琥珀色固體。ES MS m/z520(M+H)。
實施例277O-甲基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸 步驟1.N-(三苯甲基)-L-蘇氨酸甲酯 向L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽(5.0克，29.48mmol)和三乙胺(5.97g，58.97mmol)的氯仿(100ml)冷卻(0℃)溶液中加入三苯甲基氯固體(8.22g，29.49mmol)。攪拌反應12小時，並使其達到室溫。真空濃縮反應，而後溶於乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉、10％檸檬酸、飽和NaHCO3和飽和氯化鈉洗滌。用MgSO4乾燥有機層，過濾並汽提，得到10.16g產物鬆散的乳膏固體。ES MS m/z 398(M+Na)。
步驟2.(2R，3S)-3-甲基-1-(三苯甲基)-2-氮丙啶羧酸甲酯 向N-(三苯甲基)-L-蘇氨酸甲酯(10.16g，27.95mmol)的無水吡啶冷卻(0℃)溶液中加入甲磺醯氯(9.61克，83.85mmol)，攪拌反應12小時，並使其達到室溫。真空除去溶劑，並將殘餘物溶於乙酸乙酯中。用飽和氯化鈉洗滌有機層，而後用MgSO4乾燥，過濾並汽提，得到12.33g琥珀色油，然後將其溶於80ml無水THF中，並向其中加入三乙胺(8.50克，84.01mmol)，加熱到80℃，回流48小時。除去加熱，真空濃縮反應，並將殘餘物溶於乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉、10％檸檬酸、飽和NaHCO3和飽和氯化鈉依次洗滌。用MgSO4乾燥乙酸乙酯層，過濾並汽提，得到9.04g琥珀色油。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到5.26克產物鬆散的乳膏固體。ES MS m/z 380(M+Na)。
步驟3.(2R，3S)-3-甲基-1，2-氮丙啶二羧酸2-甲基酯1-(苯基甲基)酯 向冷卻至0℃的(2R，3S)-3-甲基-1-(三苯甲基)-2-氮丙啶羧酸甲酯(5.26g，14.72mmol)在CHCl3(12ml)和MeOH(12ml)中的溶液中加入11.6ml的TFA，並在0℃攪拌2.5小時。然後真空濃縮反應，蒸發，同時加入若干次新乙醚，以除去TFA。將殘餘物溶於乙醚中，用水提取三次。在0℃，向水提取物中加入NaHCO3(5.84g，69.52mmol)、氯甲酸苄基酯(2.51g，14.71mmol)和50ml的乙酸乙酯，同時強烈攪拌1.5小時。分離乙酸乙酯層，並反萃取水層。用MgSO4乾燥有機物，過濾並濃縮，得到2.96g淺黃色油。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到2.45g產物透明油。ES MS m/z 250(M+H)。
步驟4.O-甲基-N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-L-別蘇氨酸甲酯 向(2R，3S)-3-甲基-1，2-氮丙啶二羧酸2-甲基酯1-(苯基甲基)酯(0.5g，2.06mmol)的CHCl3(10ml)溶液中加入甲醇(0.64g，20.00mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(5滴)，並攪拌16小時。將反應用H2O猝滅，並用CH2Cl2提取。用硫酸鎂乾燥CH2Cl2層，過濾並真空濃縮，得到0.68g產物透明油。
步驟5.O-甲基-L-別蘇氨酸甲酯 在燒瓶中，在氮氣氛圍中，將鈀(10％重量，在活性碳上，催化劑數量)加入到O-甲基-N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-L-別蘇氨酸甲酯(0.68g，2.42mmol)的EtOH(10毫升)溶液中。然後將H2氣球附著到反應燒瓶上，並在室溫下攪拌反應3小時。通過濾紙過濾反應，蒸發溶劑，得到0.21克透明油。
步驟6.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-甲基-L-蘇氨酸甲酯 將HATU(0.53克，1.39mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.22克，1.18mmol)、O-甲基-L-別蘇氨酸甲酯(0.21克，1.43mmol)和二異丙基乙胺(0.18克，1.38mmol)的DMF(10毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.4克琥珀色油。
步驟7.O-甲基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 在室溫，將在吡啶(10毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-甲基-L-蘇氨酸甲酯(0.4克，1.27mmol)用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(1.02克，6.31mmol)處理大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.36克產物乳膏固體。
步驟8.O-甲基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.18克，7.52mmol)加入到O-甲基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯(0.36克，0.754mmol)在二烷∶水/10∶1(10ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.124克(36％收率)產物鬆散的乳膏固體。ES MS m/z 464(M+H)。
實施例278O-(1-甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸 步驟1.(2R，3S)-3-甲基-1，2-氮丙啶二羧酸2-甲基酯1-(苯基甲基)酯 向冷卻至0℃的(2R，3S)-3-甲基-1-(三苯甲基)-2-氮丙啶羧酸甲酯(5.26g，14.72mmol)在CHCl3(12ml)和MeOH(12ml)中的溶液中加入11.6ml的TFA，並在0℃攪拌2.5小時。然後真空濃縮反應，蒸發，同時加入若干次新乙醚，以除去TFA。將殘餘物溶於乙醚中，用水提取三次。在0℃，向水提取物中加入NaHCO3(5.84g，69.52mmol)、氯甲酸苄基酯(2.51g，14.71mmol)和50ml的乙酸乙酯，同時強烈攪拌1.5小時。分離乙酸乙酯層，並反萃取水層。用MgSO4乾燥有機物，過濾並濃縮，得到2.96g淺黃色油。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到2.45g產物透明油。ES MS m/z 250(M+H)。
步驟2.O-(1-甲基乙基)-N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-L-別蘇氨酸甲酯 向(2R，3S)-3-甲基-1，2-氮丙啶二羧酸2-甲基酯1-(苯基甲基)酯(0.5g，2.06mmol)的CHCl3(10ml)溶液中加入異丙醇(1.20克，19.97mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(5滴)，並攪拌16小時。將反應用H2O猝滅，並用CH2Cl2提取。用硫酸鎂乾燥CH2Cl2層，過濾並真空濃縮，得到0.8g產物透明油。
步驟3.O-(1-甲基乙基)-L-別蘇氨酸甲酯 在燒瓶中，在氮氣氛圍中，將鈀(10％重量，在活性碳上，催化劑數量)加入到O-(1-甲基乙基)-N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-L-別蘇氨酸甲酯(0.8g，2.59mmol)的EtOH(10毫升)溶液中。然後將H2氣球附著到反應燒瓶上，並在室溫下攪拌反應3小時。然後通過濾紙過濾反應，蒸發溶劑，得到0.28g透明油。
步驟4.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-(1-甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 將HATU(0.61克，1.60mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.25克，1.34mmol)、O-(1-甲基乙基)-L-別蘇氨酸甲酯(0.28克，1.60mmol)和二異丙基乙胺(0.21克，1.61mmol)的DMF(10毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.27克琥珀色油。
步驟5.O-(1-甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 在室溫下，將在吡啶(10毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-(1-甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.27克，0.78mmol)用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.63克，3.90mmol)處理大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.39克產物琥珀色半固體。
步驟6.O-(1-甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.185克，7.72mmol)加入到O-(1-甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯(0.39克，0.771mmol)在二烷∶水/10∶1(10ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.067克(18％收率)產物鬆散的乳膏固體。ES MS m/z 492(M+H)。
實施例2791-({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環戊烷羧酸 步驟1.1-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}環戊烷羧酸甲酯 將3-氨基-2-萘甲酸(0.2克，1.0mmol)和1-氨基環戊烷羧酸甲酯鹽酸鹽(0.21克，1.17mmol)溶於DMF(10毫升)中，並加入二異丙基乙胺(0.41克，3.20mmol)和HATU(0.45克，1.17mmol)。將溶液加熱至50℃，保持1小時，攪拌過夜。將反應用水稀釋，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌提取物，乾燥(MgSO4)，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.17克產物黃色固體。
步驟2.1-({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環戊烷羧酸甲酯 將1-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}環戊烷羧酸甲酯(47毫克，0.15mmol)溶於DMF(1毫升)中，並加入三乙胺(30毫克，0.30mmol)和2，4，6-三氯苯基異氰酸酯(40毫克，0.18mmol)。將反應加熱至70℃，保持2小時，並冷卻。將反應用水稀釋，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供50毫克產物。
步驟3.1-({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環戊烷羧酸 將1-({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環戊烷羧酸甲酯(50毫克，0.093mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(1毫升)中，並加入1M NaOH(0.47毫升)。將溶液加熱至50℃，保持2小時，並冷卻。將反應用水稀釋，用1M HCl(0.5毫升)酸化，並用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮，得到46毫克產物棕褐色固體。ES MS m/z 521(M+H)。
實施例2801-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環己烷羧酸 步驟1.1-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}環己烷羧酸甲酯 將1-氨基環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽(0.28克，1.45mmol)和3-氨基-2-萘甲酸(0.3克，1.60mmol)溶於DMF(10毫升)中，並加入二異丙基乙胺(0.56克，4.33mmol)和HATU(0.60克，1.59mmol)。將反應加熱至50℃，保持大約30分鐘，並冷卻。將反應用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)有機層，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.42克產物黃色固體。
步驟2.1-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}環己烷羧酸 將1-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}環己烷羧酸甲酯(0.42克，1.28mmol)溶於THF(5毫升)和MeOH(5毫升)中，並加入5M NaOH(2.6毫升，13mmol)和水(2.5毫升)。將溶液加熱至55℃，保持大約3小時，並冷卻。將溶液用5M HCl(3毫升)酸化，用水稀釋，並用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮，得到0.23克產物金色固體。
步驟3.1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環己烷羧酸 將1-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}環己烷羧酸(0.1克，0.32mmol)溶於DMF(3毫升)中，並加入2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(57毫克，0.35mmol)和三乙胺(65毫克，0.64mmol)。將溶液加熱至70℃，保持大約90分鐘，並冷卻。將反應用水稀釋，並加入5M HCl(1毫升)。用乙酸乙酯提取溶液，乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，得到97毫克產物金色固體。ES MSm/z 474(M+H)。
實施例2811-({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環己烷羧酸 步驟1.1-({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環己烷羧酸 將1-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}環己烷羧酸(50毫克，0.16mmol)溶於DMF(1毫升)中，並加入2，4，6-三氯苯基異氰酸酯(39毫克，0.17mmol)和三乙胺(33毫克，0.32mmol)。將溶液加熱至70℃，保持大約90分鐘，並攪拌過夜。將反應用水稀釋，並加入5M HCl(1毫升)。用乙酸乙酯提取溶液，乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，得到45毫克產物金色固體。ES MS m/z 534(M+H)。
實施例2824-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸 步驟1.4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 將4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸(0.5克，2.03mmol)溶於MeOH(6毫升)中，並將該溶液冷卻至0℃。逐滴加入三甲基甲矽烷基重氮甲烷(3.5毫升，2M溶液)，直至持續是黃顏色，並攪拌反應60分鐘，濃縮，得到0.52克產物粘性油。
步驟2.4-氨基四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 將4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(0.52克，1.69mmol)溶於CH2Cl2(10毫升)中，並加入TFA(0.75毫升)。將混合物攪拌過夜，濃縮，得到產物粘性油，其不用進一步純化就可以使用。
步驟3.4-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 將3-氨基-2-萘甲酸(0.18克，0.80mmol)溶於DMF(3毫升)中，並加入二異丙基乙胺(0.28克，2.2mmol)和HATU(0.31克，0.80mmol)。攪拌該溶液20分鐘，並加入4-氨基四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(0.20克，0.73mmol)。將反應加熱至50℃，保持1小時，冷卻，用水稀釋並用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，得到0.13克產物。
步驟4.4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 將4-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(76毫克，0.23mmol)溶於吡啶(1毫升)中，並加入2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.19克，1.15mmol)。將反應攪拌6小時，而後用乙酸乙酯稀釋，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，得到100毫克產物。
步驟5.4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸 將4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(110毫克，0.22mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(2毫升)中，並加入2M LiOH(1.1毫升)。將反應加熱至50℃，保持1小時，用1M HCl(2.2毫升)酸化，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，濃縮，再溶解在乙醚中，再濃縮，得到100毫克產物泡沫體。ES MS m/z 476(M+H)。
實施例2834-({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸 步驟1.4-({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)四氫-2H-吡喃4-羧酸甲酯 將1(47毫克，0.14mmol)溶於吡啶(1毫升)中，並加入2，6-二氯苯基異氰酸酯(0.13克，0.71mmol)。攪拌反應90分鐘，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，得到46毫克產物。
步驟2.4-({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸 將4-({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(56毫克，0.22mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(毫升)中，並加入2M LiOH(0.54毫升)。將反應加熱至50℃，保持1小時，冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用1M HCl(2.2毫升)酸化。將有機層乾燥(MgSO4)並濃縮。在CH2Cl2中承載殘餘物，形成無色固體。真空乾燥固體，提供36毫克產物。ES MS m/z 502(M+H) 實施例2844-({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)四氫-2H-噻喃-4-羧酸 步驟1.4-氨基四氫-2H-噻喃-4-羧酸甲酯鹽酸鹽 將4-氨基四氫-2H-噻喃-4-羧酸鹽酸鹽(0.5克，mmol)溶於MeOH(20毫升)中，並向溶液中鼓入20分鐘HCl(克)。將溶液回流加熱4小時，冷卻，濃縮，得到產物無色固體，其不用進一步純化就可以使用。
步驟2.4-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}四氫-2H-噻喃-4-羧酸甲酯 將3-氨基-2-萘甲酸(0.3克，1.36mmol)溶於DMF(5毫升)中，並加入二異丙基乙胺(0.53克，4.08mmol)和HATU(0.57克，1.50mmol)，攪拌15分鐘。加入4-氨基四氫-2H-噻喃-4-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.35克，1.63mmol)，並攪拌該混合物過夜。用乙酸乙酯稀釋反應，用水洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，得到92毫克產物。
步驟3.4-({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)四氫-2H-噻喃-4-羧酸甲酯 將4-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}四氫-2H-噻喃-4-羧酸甲酯(92毫克，0.26mmol)溶於DMF(2毫升)中，並加入三乙胺(81毫克，0.11毫升)和2，4，6-三氯苯基異氰酸酯(0.12克，0.53mmol)。將反應加熱至60℃，保持4小時，而後在室溫下攪拌過夜。將反應用水稀釋，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，得到30毫克產物。
步驟4.4-({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)四氫-2H-噻喃-4-羧酸 將4-({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)四氫-2H-噻喃-4-羧酸甲酯(30毫克，0.053mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(2毫升)中，並加入2M LiOH(0.26毫升)。將反應加熱至60℃，保持4小時，冷卻，用水稀釋，用1M HCl(0.55毫升)酸化。用乙酸乙酯提取混合物，乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮。將殘餘物溶於MeOH(1毫升)中，並在反相HPLC上純化，得到20毫克產物。MS m/z 553(M+H)。
實施例2854-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)四氫-2H-噻喃-4-羧酸1，1-二氧化物 步驟1.4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)四氫-2H-噻喃-4-羧酸甲酯1，1-二氧化物 將4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)四氫-2H-噻喃-4-羧酸1，1-二氧化物(0.5克)懸浮在MeOH(6毫升)中，並冷卻至0℃。逐滴加入三甲基甲矽烷基重氮甲烷(4毫升，2M溶液)，並攪拌60分鐘。濃縮反應，得到0.52克產物。
步驟2.4-氨基四氫-2H-噻喃-4-羧酸1，1-二氧化物三氟乙酸鹽 將4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)四氫-2H-噻喃-4-羧酸甲酯1，1-二氧化物(0.52克，1.69mmol)溶於CH2Cl2中，並加入TFA(0.75毫升)，攪拌反應15小時。濃縮溶液，得到產物固體。
步驟3.4-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}四氫-2H-噻喃-4-羧酸甲酯1，1-二氧化物 將3-氨基-2-萘甲酸(0.19克，0.85mmol)溶於DMF(3毫升)中，並加入二異丙基乙胺(0.30克，0.41mmol)和HATU(0.32克，0.85mmol)，攪拌15分鐘。加入4-氨基四氫-2H-噻喃-4-羧酸1，1-二氧化物三氟乙酸鹽(0.25克，0.78mmol)，將該混合物加熱至50℃，保持60分鐘，冷卻。加入水，用乙酸乙酯提取混合物。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，得到150毫克產物。
步驟4.4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)四氫-2H-噻喃-4-羧酸甲酯1，1-二氧化物 將4-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}四氫-2H-噻喃-4-羧酸甲酯1，1-二氧化物(0.14克，0.37mmol)溶於吡啶(5毫升)中，並加入2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.30克，1.86mmol)。將反應攪拌6小時，用乙酸乙酯稀釋，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.50克產物固體。
步驟5.4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)四氫-2H-噻喃-4-羧酸1，1-二氧化物 將4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)四氫-2H-噻喃-4-羧酸甲酯1，1-二氧化物(136毫克，0.25mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(1毫升)中，並加入2M LiOH(1.26毫升)。將反應加熱至50℃，保持1小時，並攪拌過夜。用1M HCl(2.5毫升)酸化反應。用乙酸乙酯提取混合物，乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮。藉助CH2Cl2研磨得到的固體，提供104毫克產物。MS m/z 524(M+H)。
實施例2864-({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-1-(苯基甲基)-4-哌啶羧酸 步驟1.8-(苯基甲基)-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2，4-二酮 將1-(苯基甲基)-4-哌啶酮(10.2克，53.9mmol)加入到NaCN(7.1克，144mmol)和(NH4)2CO3(49.6克，518mmol)在1∶1 EtOH/水(140毫升)中的懸浮液中。將混合物加熱至60℃過夜，並冷卻。將溶液靜置2天，並將得到的固體過濾，真空乾燥，得到13.0克產物。
步驟2.4-氨基-1-(苯基甲基)-4-哌啶羧酸 將8-(苯基甲基)-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2，4-二酮(13.0克，50.1mmol)懸浮在水(160毫升)中，並加入LiOH(6.0克，250mmol)。回流加熱溶液48小時，冷卻。過濾溶液，並將濾液濃縮至殘餘物，通過加入濃HCl將pH值調節至5。將得到的固體過濾，懸浮在MeOH中，再過濾，真空乾燥，得到8克產物。
步驟3.4-氨基-1-(苯基甲基)-4-哌啶羧酸乙酯 將4-氨基-1-(苯基甲基)-4-哌啶羧酸(4克，17mmol)懸浮在EtOH(40毫升)中，並冷卻溶液至0℃，加入SOCl2(7.5毫升)。將溶液升溫至室溫，並回流加熱5小時。將溶液濃縮至油狀物，將其溶於水中，並用1M NaOH中和至pH值＝7，用CH2Cl2提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮，得到0.78克產物油。
步驟4.4-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}-1-(苯基甲基)-4-哌啶羧酸乙酯 將3-氨基-2-萘甲酸(0.66克，3.01mmol)溶於DMF(8毫升)中，加入二異丙基乙胺(0.89克，6.86mmol)和HATU(1.14克，3.01mmol)，並攪拌15分鐘。將4-氨基-1-(苯基甲基)-4-哌啶羧酸乙酯(0.72克，2.74mmol)溶於DMF(2毫升)中，並將該溶液加入到反應中，加熱到50℃，保持45分鐘，冷卻。將混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水洗滌。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供1.07克產物。
步驟5.4-({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-1-(苯基甲基)-4-哌啶羧酸乙酯 將4-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}-1-(苯基甲基)-4-哌啶羧酸乙酯(40毫克，0.092mmol)溶於吡啶(1.5毫升)中，並加入2，6-二氯苯基異氰酸酯(87毫克，0.46mmol)。將反應攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供50毫克產物固體。
步驟6.4-({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-1-(苯基甲基)-4-哌啶羧酸 將4-({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-1-(苯基甲基)-4-哌啶羧酸乙酯(40毫克，0.08mmol)溶於1∶1THF/MeOH(2毫升)中，並加入2M LiOH(0.4毫升)。將反應加熱至60℃過夜，冷卻，用1M HCl(0.9毫升)酸化，形成固體。將固體過濾出，溶於MeOH(1毫升)中，並在反相HPLC上純化，得到13毫克產物。ES MS m/z 492(M+H)。
實施例2871-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-4-哌啶羧酸 步驟1.4-({[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}氨基)-1，4-哌啶二羧酸1-(1，1-二甲基乙基)酯4-甲基酯 將1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-({[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}氨基)-4-哌啶羧酸(1克，2.14mmol)溶於MeOH(9毫升)中，並將溶液冷卻至0℃。逐滴加入TMSCHN2溶液(6毫升，2M溶液)，並攪拌反應過夜。濃縮溶液，提供1.0克產物。
步驟2.4-氨基-1，4-哌啶二羧酸1-(1，1-二甲基乙基)酯4-甲基酯 將4-({[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}氨基)-1，4-哌啶二羧酸1-(1，1-二甲基乙基)酯4-甲基酯(1.0克，2.1mmol)溶於二烷中，加入聚合物負載哌啶(2.1克PL-PPZ(5mmol/克加載量))，並在室溫攪拌24小時，而後加熱到50℃，另外保持15小時。將溶液冷卻，過濾，濃縮，得到油，其不用純化就可以在下一步使用。
步驟3.4-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}-1，4-哌啶二羧酸1-(1，1-二甲基乙基)酯4-甲基酯 將3-氨基-2-萘甲酸(0.43克，2.3mmol)溶於DMF(8毫升)中，加入二異丙基乙胺(0.89克，6.86mmol)和HATU(1.14克，3.01mmol)，並攪拌20分鐘。將4-氨基-1，4-哌啶二羧酸1-(1，1-二甲基乙基)酯4-甲基酯(0.54克，2.1mmol)溶於DMF(2毫升)中，並將該溶液加入到反應中，加熱到50℃，保持60分鐘，冷卻。將混合物倒在水上，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌提取物，乾燥(MgSO4)，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.75克產物。
步驟4.4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-1，4-哌啶二羧酸1-(1，1-二甲基乙基)酯4-甲基酯 將4-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}-1，4-哌啶二羧酸1-(1，1-二甲基乙基)酯4-甲基酯(0.4克，0.93mmol)溶於吡啶(5毫升)中，並加入2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.75克，4.68mmol)。將反應攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.50克產物固體。
步驟5.1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-4-哌啶羧酸 將4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-1，4-哌啶二羧酸1-(1，1-二甲基乙基)酯4-甲基酯(50毫克，0.085mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(1毫升)中，並加入2M LiOH(0.42毫升)。將反應加熱至55℃，保持2小時，冷卻，用1M HCl(0.84毫升)酸化，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，濃縮，再溶解在CH2Cl2中，過濾並濃縮，得到39毫克產物棕褐色泡沫體。ES MS m/z 575(M+H)。
實施例2884-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-4-哌啶羧酸三氟乙酸鹽 步驟1.4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-4-哌啶羧酸甲酯三氟乙酸鹽 將4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-1，4-哌啶二羧酸1-(1，1-二甲基乙基)酯4-甲基酯(0.44克，0.75mmol)溶於CH2Cl2(5毫升)中，並加入TFA(0.5毫升)，攪拌過夜。濃縮溶液，提供產物固體，其不用進一步純化就可以使用。
步驟2.4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-4-哌啶羧酸三氟乙酸鹽 將4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-4-哌啶羧酸甲酯三氟乙酸鹽(50毫克，0.083mmol)溶於1∶1THF/MeOH(0.8毫升)中，並加入2M LiOH(0.42毫升)。將反應加熱至55℃，保持2.5小時，冷卻，用1M HCl(0.84毫升)酸化，用乙酸乙酯提取。將提取物乾燥(MgSO4)，濃縮並再溶解在MeOH中。通過反相HPLC純化溶液，得到13毫克產物三氟乙酸鹽。ES MS m/z475(M+H)。
實施例2891-丁基-4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-4-哌啶羧酸 步驟1.1-丁基-4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-4-哌啶羧酸甲酯 將4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-4-哌啶羧酸甲酯三氟乙酸鹽(57毫克，0.095mmol)溶於DMF(1毫升)中，並加入K2CO3(39毫克，0.28mmol)和N-丁基溴(19毫克，0.14mmol)，加熱反應至50℃過夜，冷卻。用水稀釋反應，將沉澱的固體溶於乙酸乙酯中。用乙酸乙酯提取水溶液，並將合併的有機物乾燥(MgSO4)，濃縮，得到50毫克產物。
步驟2.1-丁基-4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-4-哌啶羧酸 將1-丁基-4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-4-哌啶羧酸甲酯(50毫克，0.092mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(1毫升)中，並加入2M LiOH(0.46毫升)。加熱反應至50℃，保持4小時，冷卻，攪拌過夜。將溶液用1M HCl(0.9毫升)酸化，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮，得到31毫克產物。ES MS m/z531(M+H)。
實施例2901-丁醯基-4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-4-哌啶羧酸 步驟1.1-丁醯基-4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-4-哌啶羧酸甲酯 將4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-4-哌啶羧酸甲酯三氟乙酸鹽(50毫克，0.083mmol)溶於CH2Cl2(1.5毫升)中，並加入二異丙基乙胺(10毫克，0.091mmol)，而後加入丁醯氯(10毫克，0.091mmol)。將溶液攪拌15小時，而後濃縮到SiO2上，在SiO2色譜上純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到32毫克產物。
步驟2.1-丁醯基-4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-4-哌啶羧酸 將1-丁醯基-4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-4-哌啶羧酸甲酯(32毫克，0.057mmol)溶於1∶1THF/MeOH(1毫升)中，並加入2M LiOH(0.29毫升)。將反應加熱至50℃，保持30分鐘，冷卻，用1M HCl(0.6毫升)酸化，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮，得到31毫克泡沫體。ES MS m/z545(M+H)。
實施例2911-[(乙氧基)羰基]-4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-4-哌啶羧酸 步驟1.4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-1，4-哌啶二羧酸1-乙基酯4-甲基酯 將4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-4-哌啶羧酸甲酯三氟乙酸鹽(50毫克，0.083mmol)溶於CH2Cl2(1.5毫升)中，並加入二異丙基乙胺(10毫克，0.091mmol)，而後加入氯甲酸乙酯(10毫克，0.091mmol)。將溶液攪拌15小時，而後濃縮到SiO2上，在SiO2色譜上純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到31毫克產物。
步驟2.1-[(乙氧基)羰基]-4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-4-哌啶羧酸 將4-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-1，4-哌啶二羧酸1-乙基酯4-甲基酯(31毫克，0.055mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(1毫升)中，並加入2M LiOH(0.29毫升)。將反應加熱至50℃，保持30分鐘，冷卻，用1M HCl(0.6毫升)酸化，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮，得到31毫克泡沫體。ES MS m/z547(M+H)。
實施例2921-({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-4-氧代環己烷羧酸 步驟1.2-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-2-丙烯酸甲酯 將O-[(4-甲基苯基)磺醯基]-N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}絲氨酸甲酯(11克，27mmol)溶於CHCl3(70毫升)中，並一批加入三乙胺(5.46克，54mmol)。攪拌溶液過夜，而後濃縮，並將殘餘物再懸浮在Et2O中。冷卻溶液至0℃，並將沉澱的固體濾出。濃縮濾液，再溶解在CHCl3中，用1M HCl和水洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，提供產物油，其可以在下一個反應中立即使用。
步驟2.4-氧代-1-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-2-環己烯-1-羧酸甲酯 將2-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-2-丙烯酸甲酯(6.3克，26.7mmol)和Danishefsky′s二烯(9.3克，53.5mmol)溶於甲苯(100毫升)中，並回流加熱5天。冷卻溶液，濃縮，並再溶解在THF(75毫升)中。加入1M HCl(25毫升)，攪拌該混合物15小時，濃縮。將殘餘物再溶解在CH2Cl2中，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，得到4.4克油。將該油溶於CH2Cl2(100毫升)中，並加入DBU(1.5克，9.8mmol)。攪拌反應過夜，而後用飽和NaHCO3溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供3.9克產物透明油。
步驟3.1-氨基-4-氧代環己烷羧酸甲酯 將4-氧代-1-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-2-環己烯-1-羧酸甲酯(3克，9.9mmol)溶於CH2Cl2(30毫升)中，並加入0.5克的10％Pd/C。建立H2氛圍，攪拌反應過夜，通過硅藻土過濾，濃縮，並再溶解在CH2Cl2中。加入10％Pd/C(0.5克)，形成H2氛圍，攪拌過夜。通過硅藻土過濾反應，濃縮，得到1.62克產物油。
步驟4.1-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}-4-氧代環己烷羧酸甲酯 將3-氨基-2-萘甲酸(155毫克，0.69mmol)溶於DMF(4毫升)中，並加入二異丙基乙胺(0.20克，1.58mmol)和HATU(0.26克，0.69mmol)，攪拌20分鐘。將1-氨基-4-氧代環己烷羧酸甲酯(108毫克，0.63mmol)溶於DMF(1毫升)中，並將該溶液加入到反應中，加熱到50℃，保持60分鐘，冷卻，並攪拌3天。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供148毫克產物。
步驟5.1-({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-4-氧代環己烷羧酸甲酯 將1-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}-4-氧代環己烷羧酸甲酯(0.14克，0.41mmol)溶於吡啶(3毫升)中，並加入2，6-二氯苯基異氰酸酯(0.39克，2.0mmol)。30分鐘之後，另外加入1毫升吡啶，用乙酸乙酯稀釋反應，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，得到210毫克產物。
步驟6.1-({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-4-氧代環己烷羧酸 將1-({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-4-氧代環己烷羧酸甲酯(0.2克，0.37mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(2毫升)中，並加入2M LiOH(0.95毫升)，將反應加熱至50℃，保持90分鐘，冷卻。將溶液用1M HCl(1.9毫升)酸化，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，濃縮，再溶解在CH2Cl2中，再濃縮，提供固體。藉助CH2Cl2研磨固體，提供25毫克產物。ES MS m/z 515(M+H)。
實施例2934-氧代-1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基)羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環己烷羧酸 步驟1.4-氧代-1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環己烷羧酸甲酯 將1-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}-4-氧代環己烷羧酸甲酯(0.99克，2.9mmol)溶於吡啶(13毫升)中，並加入2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(2.34克，14.5mmol)。4小時之後，將反應物濃縮到SiO2上。用MeOH/CH2Cl2洗脫液在SiO2色譜上純化，得到0.84克產物。
步驟2.4-氧代-1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環己烷羧酸 將4-氧代-1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環己烷羧酸甲酯(0.5克，0.99mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(6毫升)中，並加入2M LiOH(2.5毫升)，攪拌反應過夜。將溶液用5MHCl(1毫升)酸化，用乙酸乙酯提取。乾燥(Na2SO4)提取物，濃縮至0.49克固體。通過反相HPLC純化40毫克固體，提供11毫克產物。ES MSm/z 488(M+H)。
實施例294和295順式和反式4-[(苯基甲基)氨基]-1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環己烷羧酸 步驟14-[(苯基甲基)氨基]-1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環己烷羧酸 將4-氧代-1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環己烷羧酸(53毫克，0.10mmol)溶於MeOH(1毫升)中，並加入聚合物結合的氰基硼氫化物(80毫克，0.32mmol)和苄胺(26毫克，0.23mmol)。攪拌反應過夜，過濾，通過反相HPLC純化溶液，順式和反式產物各自得到5毫克。化合物1ES MS m/z 579(M+H)。化合物2ES MS m/z 579(M+H)。
實施例2964-(肟基)-1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環己烷羧酸 將鹽酸羥胺(11毫克，0.15mmol)和K2CO3(20毫克，0.18mmol)水(0.5毫升)溶液冷卻至5℃，並加入溶於MeOH(0.5毫升)中的4-氧代-1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環己烷羧酸(50毫克，0.10mmol)溶液。攪拌溶液1小時，用水稀釋，並用乙酸乙酯提取。將水層用1M HCl(0.18毫升)酸化，用乙酸乙酯提取。將合併的提取物乾燥(Na2SO4)，濃縮。將殘餘物再溶解在MeOH中，通過反相HPLC純化，得到3毫克產物。ES MS m/z 503(M+H)。
實施例297(2S)-環己基({[2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-喹啉基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.2-氰基-3-(2-硝基苯基)-2-丙烯酸乙酯 將2-硝基苯甲醛(5克，33.1mmol)和正己基三甲基溴化銨(1.2克，33.1mmol)懸浮在水(290毫升)中，並攪拌24小時。中止攪拌，將反應另外靜置24小時。將得到的固體2-氰基-3-(2-硝基苯基)-2-丙烯酸乙酯過濾出並真空乾燥。
步驟2.2-氨基-3-喹啉羧酸乙酯 將四氯化鈦(2.2毫升，20mmol)慢慢地加入到鋅(2.6克，40mmol)的THF攪拌懸浮液中。當完成加入時，將溶液回流2小時，並冷卻至室溫。將2-氰基-3-(2-硝基苯基)-2-丙烯酸乙酯(2.46克，10mmol)的THF(20毫升)溶液逐滴加入到反應中。90分鐘之後，濃縮反應，並將殘餘物倒在10％碳酸鉀上，用氯仿提取。通過硅藻土過濾氯仿層，乾燥(MgSO4)，並濃縮。將固體濃縮到SiO2上，通過矽膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.33克2-氨基-3-喹啉羧酸乙酯。
步驟3.2-氨基-3-喹啉羧酸 將2-氨基-3-喹啉羧酸乙酯(0.23克，1.0mmol)溶於1∶1THF/MeOH(5毫升)中，並加入1M NaOH(5.3毫升)。攪拌反應90分鐘，而後加入5M HCl(1毫升)。無色固體沉澱從溶液中析出，收集。真空乾燥之後，獲得0.11克2-氨基-3-喹啉羧酸。
步驟4.(2S)-{[(2-氨基-3-喹啉基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯 將2-氨基-3-喹啉羧酸(0.11克，0.58mmol)溶於DMF(5毫升)中，並加入二異丙基乙胺(0.13毫升，0.70mmol)，而後加入HATU(0.27克，0.70mmol)。將反應加熱到50℃，保持30分鐘，除去加熱，加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.15克，0.70mmol)。大約1小時之後，用乙酸乙酯稀釋反應，用水洗滌。用MgSO4乾燥有機層，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供黃色油，將其再溶解在二氯甲烷中，過濾並濃縮，提供(2S)-{[(2-氨基-3-喹啉基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.12克)黃色油。
步驟5.(2S)-環己基({[2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-喹啉基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將(2S)-{[(2-氨基-3-喹啉基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(50毫克，0.14mmol)溶於DMF(2毫升)中，加入三乙胺(30毫克，0.29mmol)，而後加入2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(26毫克，0.16mmol)。將溶液加熱至75℃，保持大約90分鐘，並冷卻。用水稀釋反應，從溶液中析出固體沉澱。收集固體，真空乾燥，提供44毫克產物。
步驟6.(2S)-環己基({[2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-喹啉基]羰基}氨基)乙酸 將LiOH(10毫克，0.43mmol)水(0.5毫升)溶液加入到(2S)-環己基({[2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基)羰基}氨基)-3-喹啉基]羰基}氨基)乙酸甲酯(44毫克，0.087mmol)的THF(1毫升)和MeOH(1毫升)懸浮液中，攪拌大約3小時。加入1M HCl(0.43毫升)，形成棕褐色固體，將其過濾出並真空乾燥，得到23毫克(2S)-環己基({[2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-喹啉基]羰基}氨基)乙酸。ES MS m/z 489(M+H)。
實施例298(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.N-[2-氰基-1-(苯基羰基)-1，2-二氫-3-喹啉基]苯甲醯胺 將3-氨基喹啉(7.56克，52.4mmol)溶於CH2Cl2(100毫升)中，並加入KCN(10.2克，157mmol)水(40毫升)溶液。逐滴加入苯醯氯(14.7克，105mmol)，並攪拌溶液3小時。分離各層，將有機層用飽和NaHCO3洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮至泡沫體。將泡沫體再溶解在CH2Cl2中，藉助己烷研磨。收集得到的固體，得到14.2克產物。
步驟2.3-氨基-2-喹啉羧酸 將[2-氰基-1-(苯基羰基)-1，2-二氫-3-喹啉基]苯甲醯胺(5克，13.2mmol)在乙酸(10毫升)和48％HBr(5毫升)中的懸浮液加熱至100℃，保持5分鐘，冷卻。加入冰水(10毫升)，並將溶液在冰浴中冷卻15分鐘。通過過濾收集得到的固體，並真空乾燥。將固體懸浮在EtOH(60毫升)和5M NaOH(115毫升)中，並回流加熱大約18小時。冷卻溶液，濃縮至約50毫升，並用CH2Cl2提取。調節水相的pH值至4，用CH2Cl2反萃取水層。濃縮提取物，並將得到的固體用乙酸乙酯洗滌，提供0.6克產物。
步驟3.(2S)-{[(3-氨基-2-喹啉基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯 將(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.33克，1.59mmol)和3-氨基-2-喹啉羧酸(0.25克，1.32mmol)溶於DMF(6毫升)中，並加入二異丙基乙胺(0.38克，2.92mmol)和HATU(0.60克，1.59mmol)。攪拌反應大約18小時，並用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。乾燥(MgSO4)有機層，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.24克產物。
步驟4.(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將(2S)-{[(3-氨基-2-喹啉基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(50毫克，0.15mmol)溶於DMF(1毫升)中，並加入三乙胺(29毫克，0.29mmol)和2，6-二氯苯基異氰酸酯(33毫克，0.17mmol)。將反應加熱至70℃，保持大約90分鐘，並冷卻。將溶液用乙酸乙酯稀釋，並用水洗滌。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供61毫克產物黃色固體。
步驟5.(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)乙酸 將(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)乙酸甲酯(61毫克，0.11mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(2毫升)中，並加入2M LiOH(0.28毫升，0.57mmol)，攪拌該反應大約18小時。將溶液用水稀釋，用1M HCl(0.66毫升)酸化，並用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮，得到60毫克產物黃色泡沫體。ESMS m/z 515(M+H)。
實施例299(2S)-環己基({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將(2S)-{[(3-氨基-2-喹啉基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(50毫克，0.15mmol)溶於DMF(1毫升)中，並加入三乙胺(30毫克，0.29mmol)和2，4，6-三氯苯基異氰酸酯(39毫克，0.17mmol)。將反應加熱至70℃，保持大約3小時，冷卻，並攪拌過夜。將溶液用水稀釋，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供50毫克產物黃色固體。
步驟2.(2S)-環己基({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)乙酸 將(2S)-環己基({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)乙酸甲酯(50毫克，0.088mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(3毫升)中，並加入2M LiOH(0.44mmol，0.88mmol)，攪拌該反應2小時。將溶液用水稀釋，用1M HCl(0.88毫升)酸化，並用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮，得到30毫克產物。ES MS m/z551(M+H)。
實施例300(2S)-環己基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將(2S)-{[(3-氨基-2-喹啉基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.17g，0.50mmol)溶於吡啶(4毫升)中，並加入2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.41克，2.5mmol)。將反應攪拌3小時，而後過濾，用乙酸乙酯稀釋，用1M HCl洗滌。乾燥(MgSO4)提取物，濃縮到SiO2上，並在SiO2色譜上純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.21克產物。
步驟2.(2S)-環己基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)乙酸 將(2S)-環己基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.21克，0.41mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(3毫升)中，並加入2M LiOH(1.0毫升)。將反應加熱至40℃，保持6小時，冷卻，用5M HCl(0.41毫升)酸化，用乙酸乙酯提取。將提取物乾燥(MgSO4)，濃縮並將殘餘物再溶解在CH2Cl2中。將有機物濃縮到SiO2上，通過SiO2色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到130毫克產物。ES MS m/z 489(M+H)。
實施例3011-({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸 步驟1.1-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}環庚烷羧酸甲酯 將3-氨基-2-萘甲酸(0.2克，1.0mmol)和1-氨基環庚烷羧酸甲酯鹽酸鹽(0.25克，1.17mmol)溶於DMF(10毫升)中，並加入二異丙基乙胺(0.41克，3.20mmol)和HATU(0.45克，1.17mmol)。將溶液加熱至50℃，保持1小時，並攪拌過夜。將反應用水稀釋，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌提取物，乾燥(MgSO4)，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.29克產物黃色固體。
步驟2.1-({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯 將1-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}環庚烷羧酸甲酯(0.1克，0.29mmol)溶於DMF(1毫升)中，並加入三乙胺(59毫克，0.58mmol)和2，4，6-三氯苯基異氰酸酯(78毫克，0.35mmol)。將反應加熱至70℃，保持2小時，並冷卻。將反應用水稀釋，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供100毫克產物。
步驟3.1-({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸 將1-({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯(85毫克，0.15mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(2毫升)中，並加入1M NaOH(0.76毫升)。將溶液加熱至60℃，保持2小時，並冷卻。在室溫下攪拌反應15小時，而後加入0.8毫升的1M NaOH，並加熱到60℃，保持4小時，冷卻。將反應用水稀釋，用1M HCl(1.7毫升)酸化，並用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮，得到70毫克產物固體。ES MS m/z 549(M+H)。
實施例3021-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸 步驟1.1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯 將1-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}環庚烷羧酸甲酯(40毫克，0.12mmol)溶於吡啶(2毫升)中，並加入2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(95毫克，0.58mmol)。攪拌該溶液過夜，而後濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供55毫克產物油。
步驟2.1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯 將1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯(55毫克，0.11mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(2毫升)中，並加入1M NaOH(1.1毫升)。將該溶液加熱至60℃，保持2小時，冷卻。將反應用1M HCl(1.1毫升)酸化，形成固體沉澱。收集固體，真空乾燥，提供31毫克產物。ES MS m/z 488(M+H)。
實施例3031-({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環辛烷羧酸 步驟1.1-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}環辛烷羧酸甲酯 將3-氨基-2-萘甲酸(0.35克，1.58mmol)和1-氨基環辛烷羧酸甲酯鹽酸鹽(0.32克，1.74mmol)溶於DMF(10毫升)中，並加入二異丙基乙胺(0.62克，4.76mmol)和HATU(0.66克，1.74mmol)。將該溶液加熱至50℃，保持1小時，並攪拌過夜。將反應用水稀釋，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌提取物，乾燥(MgSO4)，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.29克產物黃色固體。
步驟2.1-({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯 將1-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}環辛烷羧酸甲酯(40毫克，0.11mmol)溶於吡啶(2毫升)中，並加入2，4，6-三氯苯基異氰酸酯(125毫克，0.56mmol)。將反應攪拌大約15小時，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供65毫克產物。
步驟3.1-({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環辛烷羧酸 將1-({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯(65毫克，0.11mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(2毫升)中，並加入1M NaOH(1.1毫升)。加熱反應至90℃，保持6小時，冷卻至室溫，並攪拌過夜。加入1M HCl(1.2毫升)，並用乙酸乙酯提取溶液。濃縮提取物，並將殘餘物溶於MeOH中，通過反相HPLC純化，得到22毫克產物。ES MS m/z 563(M+H)。
實施例3041-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環辛烷羧酸 步驟1.1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯 將1-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}環辛烷羧酸甲酯(40毫克，0.11mmol)溶於吡啶(2毫升)中，並加入2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(91毫克，0.56mmol)。將反應攪拌大約15小時，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供58毫克產物。
步驟2.將1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環辛烷羧酸(65毫克，0.11mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(2毫升)中，並加入1M NaOH(1.1毫升)。加熱反應至90℃，保持6小時，冷卻至室溫，並攪拌過夜。加入1M HCl(1.2毫升)，形成固體沉澱。收集固體，真空乾燥，提供28毫克產物。ES MS m/z 502(M+H)。
實施例3051-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環癸烷羧酸 步驟1.1-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}環癸烷羧酸甲酯 將3-氨基-2-萘甲酸(0.34克，1.54mmol)溶於DMF(10毫升)中，並加入二異丙基乙胺(0.45克，3.51mmol)和HATU(0.59克，1.54mmol)。攪拌反應20分鐘，加入1-氨基環癸烷羧酸甲酯鹽酸鹽(0.30克，1.40mmol)。加熱溶液至55℃，保持2小時，冷卻，用乙酸乙酯稀釋。用水洗滌混合物，乾燥(MgSO4)有機物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.34克產物黃色固體。
步驟2.1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環癸烷羧酸甲酯 將1-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}環癸烷羧酸甲酯(0.34克，0.89mmol)溶於吡啶(6毫升)中，並加入2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.72克，4.44mmol)。將反應攪拌大約15小時，並用乙酸乙酯稀釋。過濾溶液，將濾液用1M HCl洗滌，乾燥(MgSO4)，並濃縮到SiO2上。用MeOH/CH2Cl2洗脫液在SiO2色譜上純化，提供褐色固體，將其藉助乙酸乙酯研磨，提供0.28克產物。
步驟3.1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環癸烷羧酸 將1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環癸烷羧酸甲酯(0.28克，0.51mmol)懸浮在1∶1 THF/MeOH中，並加入2M LiOH(1.3毫升)。將反應在65℃加熱4天，冷卻，用1M HCl(2.6毫升)酸化。用乙酸乙酯提取溶液，濃縮有機層。將殘餘物懸浮在乙酸乙酯中，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供22毫克產物米色固體。ES MS m/z 530(M+H)。
實施例3061-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)環庚烷羧酸 步驟1.1-{[(3-氨基-2-喹啉基)羰基]氨基}環庚烷羧酸甲酯 將3-氨基-2-喹啉羧酸(0.25克，1.32mmol)溶於DMF(5毫升)中，並加入二異丙基乙胺(0.51克，3.98mmol)和HATU(0.55克，1.46mmol)。攪拌反應30分鐘，加入1-氨基環庚烷羧酸甲酯鹽酸鹽(0.30克，1.46mmol)。將反應加熱至50℃，保持90分鐘，並冷卻。用乙酸乙酯稀釋反應，用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.21克產物。
步驟2.1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯 將1-{[(3-氨基-2-喹啉基)羰基]氨基}環庚烷羧酸甲酯(0.21克，0.61mmol)溶於吡啶(4毫升)中，並加入2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.49克，3.07mmol)。將反應攪拌6小時，用乙酸乙酯稀釋，過濾。將濾液用1M HCl洗滌，乾燥(MgSO4)，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供198毫克產物。
步驟3.1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)環庚烷羧酸 將1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯(190毫克，0.38mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(2毫升)中，並加入2M LiOH(1.9毫升)。將反應加熱至55℃，保持4小時，冷卻至室溫，用5M HCl(0.76毫升)酸化。用乙酸乙酯提取溶液，乾燥(MgSO4)，並濃縮。將殘餘物再溶解在CH2Cl2中，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供140毫克產物。ES MS m/z 489(M+H)。
實施例3071-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)環辛烷羧酸 步驟1.1-{[(3-氨基-2-喹啉基)羰基]氨基}環辛烷羧酸甲酯 將3-氨基-2-喹啉羧酸(0.14克，0.74mmol)和1-氨基環辛烷羧酸甲酯鹽酸鹽(0.15克，0.81mmol)溶於DMF(5毫升)中，並加入二異丙基乙胺(0.34克，2.6mmol)和HATU(0.31克，0.81mmol)。將反應攪拌3小時，並用乙酸乙酯稀釋。用水洗滌混合物，乾燥(MgSO4)，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.19克產物。
步驟2.1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯 將1-{[(3-氨基-2-喹啉基)羰基]氨基}環辛烷羧酸甲酯(0.18克，0.50mmol)溶於吡啶(4毫升)中，並加入2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.40克，2.5mmol)。攪拌反應5小時，過濾，並用乙酸乙酯洗滌固體。將濾液用1M HCl洗滌，乾燥(MgSO4)，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.25克產物。
步驟3.1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)環辛烷羧酸 將1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯(230毫克，0.44mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(3.5毫升)中，並加入2M LiOH(2.2毫升)。將反應加熱至55℃，保持3小時，冷卻至室溫，用水稀釋，用5M HCl(0.89毫升)酸化。用乙醚提取溶液，乾燥(MgSO4)，並濃縮。藉助乙醚研磨殘餘物，得到固體，將其真空乾燥，得到197毫克產物。ES MS m/z 503(M+H)。
實施例3081-({[3-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸 步驟1.1-({[3-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯 將1-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}環庚烷羧酸甲酯(0.31克，0.91mmol)溶於吡啶(7毫升)中，並加入4-溴-2，6-二甲基苯基異氰酸酯(0.51克，2.27mmol)。攪拌溶液過夜，而後用乙酸乙酯稀釋，用1M HCl洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.48克產物固體。
步驟2.1-({[3-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸 將1-({[3-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯(83毫克，0.14mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(2毫升)中，並加入2M LiOH(0.73毫升)。將反應加熱至60℃，保持3小時，冷卻至室溫，用1M HCl(1.46毫升)酸化，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮。藉助甲醇研磨殘餘物，得到固體，將其真空乾燥，得到58毫克產物。ES MS m/z 553(M+H)。
實施例3091-({[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸 步驟1.1-[({3-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘基}羰基)氨基]環庚烷羧酸甲酯 將1-({[3-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯(0.2克，0.35mmol)懸浮在CH3CN(5毫升)中，並加入Pd(PPh3)4(20毫克，0.018mmol)和烯丙基三丁基錫烷(0.13克，0.38mmol)。將反應用N2吹掃，並加熱到150℃，保持30分鐘。冷卻溶液，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供149毫克產物。
步驟2.1-({[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯 將1-[({3-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘基}羰基)氨基]環庚烷羧酸甲酯(0.14克，0.26mmol)溶於乙酸乙酯(5毫升)中，並加入10％Pd/C(20毫克)。形成H2氛圍，並攪拌反應過夜。通過硅藻土過濾混合物，用MeOH洗滌。將濾液濃縮到SiO2上，通過SiO2色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到118毫克產物。
步驟3.1-({[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸 將1-({[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯(118毫克，0.22mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(2毫升)中，並加入2 M LiOH(1.1毫升)。將反應加熱至60℃，保持3小時，冷卻至室溫，用1M HCl(2.2毫升)酸化，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮。將殘餘物通過SiO2色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，提供20毫克產物。ES MS m/z 516(M+H)。
實施例3102-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-羧酸 步驟1.2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯 將2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-羧酸(0.26克，0.93mmol)溶於MeOH(6毫升)中，並逐滴加入三甲基甲矽烷基重氮甲烷(2.5毫升)溶液，直至持續保持黃顏色。然後濃縮溶液，提供產物固體，其不用進一步純化就可以使用。
步驟2.2-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯三氟乙酸鹽 將2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯(0.27克，0.93mmol)溶於CH2Cl2(5毫升)中，並加入TFA(0.5毫升)，攪拌過夜。濃縮溶液，提供產物TFA鹽。
步驟3.2-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯 將3-氨基-2-喹啉羧酸(0.22克，1.0mmol)溶於DMF(6毫升)中，並加入二異丙基乙胺(0.41克，3.2mmol)和HATU(0.38克，1.0mmol)，攪拌20分鐘。加入2-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯三氟乙酸鹽(0.28克，0.92mmol)，加熱反應至55℃，保持1小時，冷卻。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.30克產物。
步驟4.2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯 將2-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯(0.30克，0.83mmol)溶於吡啶(5毫升)中，並加入2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.67克，4.1mmol)，攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋溶液，用1 M HCl洗滌，過濾，乾燥(Na2SO4)，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，得到0.35克產物。
步驟5.2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-羧酸 將2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯(0.35克，0.67mmol)溶於1∶1THF/MeOH(3毫升)中，並加入2 M LiOH(1.7毫升)。加熱反應至55℃，保持2小時，冷卻至室溫，並攪拌過夜。將混合物用5 M HCl(0.7毫升)酸化，形成固體。收集固體，真空乾燥，提供0.24克產物。ES MSm/z 508(M+H)。
實施例3112-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酸 步驟1.2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酸甲酯 將2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酸(1克，3.43mmol)溶於MeOH(30毫升)中，並逐滴加入三甲基甲矽烷基重氮甲烷溶液，直至持續保持黃顏色，並攪拌30分鐘。然後濃縮溶液，提供產物固體，其不用進一步純化就可以使用。
步驟2.2-氨基-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酸甲酯三氟乙酸鹽 將2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酸甲酯(1克，3.4mmol)溶於CH2Cl2中，並加入TFA(2毫升)，攪拌過夜。濃縮溶液，真空乾燥，提供產物TFA鹽。
步驟3.2-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酸甲酯 將3-氨基-2-喹啉羧酸(0.22克，0.96mmol)和2-氨基-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酸甲酯三氟乙酸鹽(0.28克，0.88mmol)溶於DMF(5毫升)中，並加入二異丙基乙胺(0.40克，3.0mmol)和HATU(0.37克，0.96mmol)。將反應加熱至50℃過夜，冷卻。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水洗滌，乾燥(MgSO4)，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.19克產物。
步驟4.2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酸甲酯 將2-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酸甲酯(0.19克，0.50mmol)溶於吡啶(5毫升)中，並加入2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.42克，2.5mmol)，攪拌過夜。將溶液用乙酸乙酯稀釋，過濾，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，得到0.24克產物。
步驟5.2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酸 將2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酸甲酯(0.24克，0.45mmol)溶於1∶1THF/MeOH(4毫升)中，並加入2 M LiOH(2.2毫升)。將反應加熱至55℃，保持3小時，冷卻至室溫，用1M HCl(4.4毫升)酸化，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮。通過反相HPLC純化殘餘物，提供136毫克產物。ES MS m/z 522(M+H)。
實施例3122-環己基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}-D-丙氨酸 步驟1.N-[(3-氨基-2-喹啉基)羰基]-2-環己基-D-丙氨酸甲酯 將3-氨基-2-喹啉羧酸(0.25克，1.32mmol)溶於DMF(6毫升)中，並加入二異丙基乙胺(0.60克，4.64mmol)和HATU(0.55克，1.46 mmol)。攪拌反應20分鐘，加入2-環己基-D-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.32克，1.46mmol)。將反應加熱至55℃，保持60分鐘，冷卻。用乙酸乙酯稀釋反應，用水和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.32克產物。
步驟2.2-環己基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}-D-丙氨酸甲酯 將N-[(3-氨基-2-喹啉基)羰基]-2-環己基-D-丙氨酸甲酯(0.32克，0.90mmol)溶於吡啶(2毫升)中，並加入2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.72克，4.5mmol)。將反應攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，用1M HCl洗滌，過濾。將濾液濃縮到SiO2上，通過SiO2色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，提供0.28克產物。
步驟3.2-環己基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}-D-丙氨酸 將2-環己基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}-D-丙氨酸甲酯(0.28克，0.54mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(4毫升)中，並加入2 M LiOH(2.7毫升)。將反應加熱至50℃，保持1小時，冷卻至室溫，用5M HCl(1毫升)酸化，並用乙酸乙酯提取。乾燥(Na2SO4)提取物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，得到130毫克產物。ES MS m/z 503(M+H)。
實施例313N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}-L-正亮氨酸 步驟1.N-[(3-氨基-2-喹啉基)羰基]-L-正亮氨酸甲酯 將3-氨基-2-喹啉羧酸(0.12克，0.66mmol)溶於DMF(6毫升)中，並加入二異丙基乙胺(0.26克，1.99mmol)和HATU(0.28克，0.73mmol)。攪拌反應20分鐘，加入L-正亮氨酸甲酯鹽酸鹽(0.13克，0.73mmol)，並攪拌3天。將反應用水稀釋，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.11克產物。
步驟2.N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}-L-正亮氨酸甲酯 將N-[(3-氨基-2-喹啉基)羰基]-L-正亮氨酸甲酯(50毫克，0.16mmol)溶於吡啶(3毫升)中，並加入2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.13克，0.79mmol)。將反應攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供46毫克產物。
步驟3.N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}-L-正亮氨酸 將N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}-L-正亮氨酸甲酯(46毫克，0.096mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(1毫升)中，並加入2 M LiOH(0.48毫升)。5分鐘之後，另外加入1毫升MeOH，並攪拌反應過夜。將反應用1M HCl(1毫升)酸化，形成沉澱。收集固體，乾燥，提供27毫克產物。ES MS m/z 463(M+H)。
實施例314N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}-L-正亮氨酸 步驟1.N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}-L-正亮氨酸甲酯 將N-[(3-氨基-2-喹啉基)羰基]-L-正亮氨酸甲酯(56毫克，0.18mmol)溶於吡啶(3毫升)中，並加入2，6-二氯苯基異氰酸酯(0.17克，0.88mmol)。將反應攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供90毫克產物。
步驟2.N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}-L-正亮氨酸 將N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}-L-正亮氨酸甲酯(90毫克，0.18mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(1毫升)中，並加入2 M LiOH(0.93毫升)，攪拌該反應過夜。將反應用1M HCl(1.86毫升)酸化，形成沉澱。收集固體，乾燥，提供74毫克產物。ES MS m/z489(M+H)。
實施例3152-丙基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}正纈氨酸 步驟1.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-2-丙基正纈氨酸甲酯 將3-氨基-2-萘甲酸(0.27克，1.44mmol)溶於DMF(5毫升)中，並加入二異丙基乙胺(0.56克，4.32mmol)和HATU(0.60克，1.58mmol)，攪拌15分鐘。加入2-丙基正纈氨酸甲酯鹽酸鹽(0.27克，1.58mmol)，攪拌該反應過夜。將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.28克產物。
步驟2.2-丙基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}正纈氨酸甲酯 將N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-2-丙基正纈氨酸甲酯(53毫克，0.15mmol)溶於DMF(2毫升)中，並加入三乙胺(31毫克，0.30mmol)和2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(41mg，0.25mmol)。將反應加熱至70℃，保持3小時，而後在室溫下攪拌過夜。將反應過濾，用乙酸乙酯稀釋濾液，用水洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，得到37毫克產物。
步驟3.2-丙基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}正纈氨酸 將2-丙基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}正纈氨酸甲酯(37毫克，0.073mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(1毫升)中，加入2 M LiOH(0.53毫升)，並將反應加熱至60℃過夜。將反應冷卻，用水稀釋，用1 M HCl(1.86毫升)酸化，用乙酸乙酯提取。濃縮提取物，並將殘餘物溶於MeOH(1毫升)中，通過反相HPLC純化，得到27毫克產物。ES MS m/z 490(M+H)。
實施例316N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-2-丙基正纈氨酸 步驟1.N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-2-丙基正纈氨酸甲酯 將N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-2-丙基正纈氨酸甲酯(53毫克，0.15mmol)溶於DMF(2毫升)中，並加入三乙胺(31毫克，0.30mmol)和2，6-二氯苯基異氰酸酯(35mg，0.18mmol)。將反應加熱至70℃，保持3小時，而後在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應，用水洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，得到60毫克產物。
步驟2.N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-2-丙基正纈氨酸 將N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-2-丙基正纈氨酸甲酯(60毫克，0.11mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(1毫升)中，加入2 M LiOH(0.35毫升)，並加熱該反應至60℃過夜。將反應冷卻，用水稀釋，用1 M HCl(1.86毫升)酸化，用乙酸乙酯提取。濃縮提取物，並將殘餘物溶於MeOH(1毫升)中，通過反相HPLC純化，得到15毫克產物。ES MS m/z 516(M+H)。
實施例317(2S)-({[5-氯-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 步驟1.2-溴-5-氯-3-硝基吡啶，按照文獻 在0℃，將2-氨基-5-氯-3-硝基吡啶(25.5克，147mmol)加入到48％HBr溶液(83毫升)中。向溶液中逐滴加入溴(25.1毫升)，保持反應溫度低於0℃。加入NaNO2(35.3克，511mmol)水(48毫升)溶液，再保持反應溫度低於0℃。加入完成之後，攪拌反應45分鐘，而後加入NaOH(53.8克)水(80毫升)溶液，保持反應溫度低於20℃。另外攪拌混合物1小時，將得到的產物過濾出，乾燥，得到26克產物。
步驟2.5-氯-3-硝基-2-吡啶腈 將2-溴-5-氯-3-硝基吡啶(1.5克，6.31mmol)和CuCN(1.13克，12.63mmol)溶於NMP(12毫升)中，加熱到170℃，保持10分鐘，冷卻。將溶液倒在水上，加入乙酸乙酯。通過硅藻土過濾混合物，分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫，在SiO2色譜上純化，得到0.97克產物。重複該反應，提供額外的產物。
步驟3.3-氨基-5-氯-2-吡啶甲醯胺 將5-氯-3-硝基-2-吡啶腈(0.97克，5.28)溶於EtOH(20毫升)中，並加入阮內-鎳(100毫克，用水、5％乙酸、水和EtOH預洗)。將混合物放置在50psi H2中，搖動3小時。然後通過硅藻土過濾混合物，濃縮，得到0.76克產物褐色固體。重複該反應，提供額外的產物。
步驟4.3-氨基-5-氯-2-吡啶羧酸 將3-氨基-5-氯-2-吡啶甲醯胺(2.5克，14.5mmol)懸浮在濃HCl(25毫升)中，回流加熱15小時，並在冰浴中冷卻。將沉澱的固體過濾出，提供1.0克產物鹽酸鹽，用5 M NaOH將濾液的pH值調節至6，用乙酸乙酯提取。濃縮提取物，得到1.27克產物。
步驟5.(2S)-{[(3-氨基-5-氯-2-吡啶基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯 將3-氨基-5-氯-2-吡啶羧酸鹽酸鹽(0.21克，1.0mmol)溶於DMF(5毫升)中，並加入二異丙基乙胺(0.52克，4.01mmol)和HATU(0.42克，1.10mmol)，攪拌20分鐘。加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.23克，1.10mmol)，並攪拌反應20分鐘，而後用水稀釋，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.28克產物。
步驟6.(2S)-({[5-氯-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯 將(2S)-{[(3-氨基-5-氯-2-吡啶基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.28克，0.86mmol)溶於吡啶(5毫升)中，並加入2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.69克，4.29mmol)。將反應攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供被雜質汙染的產物。通過反相HPLC重提純混合物，得到176毫克產物無色泡沫體。
步驟7.(2S)-({[5-氯-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 將(2S)-({[5-氯-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(60毫克，0.1mmol)溶於1∶1THF/MeOH(1毫升)中，加入2 M LiOH(0.5毫升)，攪拌該反應5分鐘，形成固體沉澱。將反應用1M HCl(1.0毫升)酸化，得到無色固體。收集固體，真空乾燥，得到45毫克產物。ES MS m/z 473(M+H)。
實施例318N-{[5-氯-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸 步驟1.N-[(3-氨基-5-氯-2-吡啶基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 將3-氨基-5-氯-2-吡啶羧酸(0.22克，1.27mmol)和O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.35克，1.52mmol)溶於DMF(4毫升)中，加入二異丙基乙胺(0.58克，4.46mmol)和HATU(0.58克，1.52mmol)，攪拌3天。將反應用乙酸乙酯稀釋，並用水洗滌。乾燥(MgSO4)有機層，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.28克產物。
步驟2.N-{[5-氯-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 將N-[(3-氨基-5-氯-2-吡啶基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽(0.26克，0.75mmol)溶於吡啶(5毫升)中，並加入2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.60克，3.78mmol)。將反應攪拌5小時，用乙酸乙酯稀釋，用1M HCl洗滌，濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供170毫克產物。
步驟3.N-{[5-氯-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸 將N-{[5-氯-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.17克，0.33mmol)溶於1∶1THF/MeOH(2毫升)中，加入2 M LiOH(0.84毫升)，攪拌反應2小時，用5 M HCl(0.33毫升)酸化，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮，提供154毫克產物淺黃色泡沫體。ES MS m/z 491(M+H)。
實施例3191-({[5-氯-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}氨基)環庚烷羧酸 步驟1.1-{[(3-氨基-5-氯-2-吡啶基)羰基]氨基}環庚烷羧酸甲酯 將3-氨基-5-氯-2-吡啶羧酸(0.22克，1.27mmol)溶於DMF(10毫升)中，並加入二異丙基乙胺(0.55克，4.29mmol)和HATU(0.51克，1.34mmol)，攪拌30分鐘。加入1-氨基環庚烷羧酸甲酯鹽酸鹽(0.28克，1.34mmol)，並將該混合物加熱至55℃，保持2小時，冷卻。將反應用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)有機層，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.55克產物。
步驟2.1-({[5-氯-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯 將1-{[(3-氨基-5-氯-2-吡啶基)羰基]氨基}環庚烷羧酸甲酯(0.55克，1.69mmol)溶於吡啶(5毫升)中，並加入2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(1.4克，8.44mmol)。將反應攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，過濾，用1 M HCl和鹽水洗滌，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供170毫克產物。
步驟3.1-({[5-氯-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}氨基)環庚烷羧酸 將1-({[5-氯-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯(0.17克，0.35mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(2毫升)中，加入2 M LiOH(1.7毫升)。將反應加熱至55℃，保持3小時，冷卻，用5M HCl(0.7毫升)酸化，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮，提供130毫克產物。ES MS m/z 473(M+H)。
實施例3201-({[5-氯-3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}氨基)環辛烷羧酸 步驟1.1-{[(3-氨基-5-氯-2-吡啶基)羰基]氨基}環辛烷羧酸甲酯 將3-氨基-5-氯-2-吡啶羧酸(0.53克，2.53mmol)和1-氨基環庚烷羧酸甲酯(0.52克，2.78mmol)溶於DMF(10毫升)中，加入二異丙基乙胺(1.14克，8.87mmol)和HATU(1.06克，2.78mmol)，攪拌3小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水洗滌，乾燥(MgSO4)，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.68克產物。
步驟2.1-({[3-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-5-氯-2-吡啶基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯 將1-{[(3-氨基-5-氯-2-吡啶基)羰基]氨基}環辛烷羧酸甲酯(0.2克，0.59mmol)溶於吡啶(5毫升)中，加入4-溴-2，6-二甲基苯基異氰酸酯(0.27克，1.17mmol)。將反應攪拌4小時，用乙酸乙酯稀釋，用1M HCl洗滌，乾燥(MgSO4)，並濃縮至固體。藉助MeOH研磨固體，提供0.27克產物。
步驟3.1-[({5-氯-3-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-吡啶基}羰基)氨基]環辛烷羧酸甲酯 將1-({[3-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-5-氯-2-吡啶基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯(143毫克，0.25mmol)懸浮在CH3CN(5毫升)中，加入Pd(PPh3)4(15毫克，0.012mmol)和烯丙基三丁基錫烷(0.10克，0.30mmol)。將反應用N2吹掃，並加熱到150℃，保持20分鐘。冷卻溶液，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供100毫克產物。
步驟4.1-({[5-氯-3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯 將1-[({5-氯-3-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-吡啶基}羰基)氨基]環辛烷羧酸甲酯(100毫克，0.19mmol)溶於乙酸乙酯(3毫升)中，加入10％Pd/C(20毫克)加入。形成H2氛圍，並攪拌反應過夜。通過硅藻土過濾混合物，濃縮，得到64毫克產物。
步驟5.1-({[5-氯-3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}氨基)環辛烷羧酸 將1-({[5-氯-3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯(0.64毫克，0.12mmol)溶於1∶1THF/MeOH(2毫升)中，加入2 M LiOH(0.6毫升)。將反應加熱至60℃，保持4小時，冷卻，用1M HCl(1.2毫升)酸化，用乙酸乙酯提取。將提取物乾燥(MgSO4)，濃縮並將殘餘物再溶解在MeOH中。靜置2天之後，將得到的固體膜在MeOH(1毫升)中超聲處理，提供無色固體，將其真空乾燥，得到18毫克產物。ES MS m/z 515(M+H)。
實施例321(2S)-環己基({[5-苯基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}氨基)乙酸 將(2S)-({[5-氯-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(48毫克，0.08mmol)、苯基硼酸(11毫克，0.09mmol)和PdCl2(PCy3)2(3毫克，0.004mmol)溶於CH3CN(1.8毫升)中，加入2 M Na2CO3(0.16毫升)。加熱混合物至150℃，保持10分鐘，冷卻。加入2 M LiOH(1.0毫升)，並攪拌混合物過夜。加入5 MHCl(0.45毫升)，並大力攪拌混合物，直至得到固體，過濾該固體，並溶於MeOH中。反相HPLC純化，提供29毫克產物TFA鹽。ES MSm/z 515(M+H)。
實施例322(2S)-環己基({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}氨基)乙酸 將(2S)-({[5-氯-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(48毫克，0.08mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(13毫克，0.09mmol)和PdCl2(PCy3)2(3毫克，0.004mmol)溶於CH3CN(1.8毫升)中，並加入2 M Na2CO3(0.16毫升)。加熱混合物至150℃，保持10分鐘，冷卻。加入2 M LiOH(1.0毫升)，並將混合物加熱至50℃，保持90分鐘，冷卻。加入5 M HCl(0.55毫升)，並大力攪拌混合物，直至得到固體，過濾該固體，藉助MeOH研磨，提供20毫克產物。ES MS m/z 545(M+H)。
實施例323O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}-L-蘇氨酸 將N-{[5-氯-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸(50毫克，0.10 mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(19毫克，0.12mmol)和PdCl2(PCy3)2(4毫克，0.005mmol)溶於CH3CN(2.5毫升)中，並加入2 M Na2CO3(0.15毫升)。加熱反應至160℃，保持15分鐘，冷卻。用乙酸乙酯和水稀釋反應，加入1 MHCl(0.30毫升)。分離有機層，乾燥(MgSO4)，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供7毫克產物。ES MS m/z563(M+H)。
實施例324N-{[5-(3，4-二氟苯基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸 將N-{[5-氯-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸(78毫克，0.16mmol)、3，4-二氟苯基硼酸(30毫克，0.19mmol)和PdCl2(PCy3)2(6毫克，0.008mmol)溶於CH3CN(3毫升)中，加入2 M Na2CO3(0.23毫升)。加熱反應至160℃，保持10分鐘，冷卻。將反應用水稀釋，加入1M HCl(0.48毫升)，並用乙酸乙酯提取混合物。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮。將殘餘物再溶解於MeOH(1毫升)中，並在反相HPLC上純化，得到18毫克產物。ES MS m/z 569(M+H)。
實施例3251-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}氨基)環庚烷羧酸 將1-({[5-氯-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}氨基)環庚烷羧酸(0.11克，0.23mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(42毫克，0.28mmol)和PdCl2(PCy3)2(9毫克，0.01mmol)溶於CH3CN(4毫升)中，加入2 M Na2CO3(0.46毫升)。加熱反應至150℃，保持15分鐘，冷卻。將反應用5 M HCl(0.18毫升)酸化，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供固體，將其藉助MeOH研磨，得到18毫克產物。ES MS m/z545(M+H)。
實施例326(2S)-({[6-溴-3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯並呋喃-2-基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 步驟1.3-氨基-6-溴-1-苯並呋喃-2-羧酸(U22318-11) 將3-氨基-6-溴-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(1.05克，5.11mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(20毫升)中，加入2 M LiOH(5.1毫升)。攪拌該反應過夜。將反應用1M HCl(10毫升)酸化，加入乙酸乙酯。分離有機層，濃縮，得到1.0克產物。
步驟2.(2S)-{[(3-氨基-6-溴-1-苯並呋喃-2-基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯 將3-氨基-6-溴-1-苯並呋喃-2-羧酸(0.5克，1.95mmol)溶於DMF(10毫升)中，加入二異丙基乙胺(0.55克，4.19mmol)和HATU(0.89克，2.34mmol)，攪拌15分鐘。加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.49克，2.34mmol)，並攪拌過夜。加入水，用乙酸乙酯提取混合物。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，得到0.58克產物。
步驟3.(2S)-({[6-溴-3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯並呋喃-2-基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯 將(2S)-{[(3-氨基-6-溴-1-苯並呋喃-2-基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(50毫克，0.12mmol)溶於吡啶(1毫升)中，加入2，4，6-三氯苯基異氰酸酯(30毫克，0.13mmol)。將反應加熱至50℃，保持15小時，而後另外加入60毫克2，4，6-三氯苯基異氰酸酯，在50℃攪拌15分鐘，而後冷卻，攪拌24小時。將反應混合物濃縮到SiO2上，通過SiO2色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，提供77毫克產物固體。
步驟4.(2S)-({[6-溴-3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯並呋喃-2-基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 將(2S)-({[6-溴-3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯並呋喃-2-基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(77毫克，0.12mmol)溶於1∶1THF/MeOH(5毫升)中，並加入2 M LiOH(0.6毫升)。將反應攪拌4小時，用水稀釋，用1M HCl(1.2毫升)酸化，形成固體。收集固體，真空乾燥，提供62毫克產物。MS m/z 618(M+H)。
實施例327(2S)-({[6-溴-3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯並呋喃-2-基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 步驟1.(2S)-({[6-溴-3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯並呋喃-2-基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯 將(2S)-{[(3-氨基-6-溴-1-苯並呋喃-2-基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(50毫克，0.12mmol)溶於DMF(1毫升)中，加入三乙胺(19毫克，0.14mmol)和2，6-二氯苯基異氰酸酯(28毫克，0.14mmol)。加熱反應至60℃，保持4小時，攪拌過夜。然後將反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供40毫克產物。
步驟2.(2S)-({[6-溴-3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯並呋喃-2-基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 將(2S)-({[6-溴-3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯並呋喃-2-基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(40毫克，0.066mmol)溶於1∶1THF/MeOH(2毫升)中，加入2 M LiOH(0.33毫升)。將反應攪拌4小時，用水稀釋，用1M HCl(0.7毫升)酸化，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮至固體。藉助溫熱的MeOH研磨固體，提供9毫克產物。MS m/z 584(M+H)。
實施例328O-(苯基甲基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸 步驟1.N-(三苯甲基)-L-蘇氨酸甲酯 向L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽(5.0克，29.48mmol)和三乙胺(5.97g，58.97mmol)的氯仿(100ml)冷卻(0℃)溶液中加入三苯甲基氯固體(8.22g，29.49mmol)。攪拌反應12小時，並使其達到室溫。真空濃縮反應，而後溶於乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉、10％檸檬酸、飽和NaHCO3和飽和氯化鈉洗滌。用MgSO4乾燥有機層，過濾並汽提，得到10.16g產物鬆散的乳膏固體。
步驟2.(2R，3S)-3-甲基-1-(三苯基甲基)-2-氮丙啶羧酸甲酯 向N-(三苯基甲基)-L-蘇氨酸甲酯(10.16g，27.95mmol)的無水吡啶冷卻(0℃)溶液中加入甲磺醯氯(9.61克，83.85mmol)，攪拌反應12小時，並使其達到室溫。真空除去溶劑，將殘餘物溶於乙酸乙酯中。用飽和氯化鈉洗滌有機層，而後用MgSO4乾燥，過濾並汽提，得到12.33g琥珀色油，然後將其溶於80ml無水THF中，並向其中加入三乙胺(8.50克，84.01mmol)，加熱到80℃，回流48小時。除去加熱，真空濃縮反應，並將殘餘物溶於乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉、10％檸檬酸、飽和NaHCO3和飽和氯化鈉依次洗滌。用MgSO4乾燥乙酸乙酯層，過濾並汽提，得到9.04g琥珀色油。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到5.26克產物鬆散的乳膏固體。
步驟3.(2R，3S)-3-甲基-1，2-氮丙啶二羧酸2-甲基酯1-(苯基甲基)酯 向冷卻至0℃的(2R，3S)-3-甲基-1-(三苯基甲基)-2-氮丙啶羧酸甲酯(5.26g，14.72mmol)的CHCl3(12ml)和MeOH(12ml)溶液中加入11.6ml的TFA，並在0℃攪拌2.5小時。然後真空濃縮反應，蒸發，同時加入若干次新乙醚，以除去TFA。將殘餘物溶於乙醚中，用水提取三次。在0℃，向水提取物中加入NaHCO3(5.84g，69.52mmol)、氯甲酸苄基酯(2.51g，14.71mmol)和50ml的乙酸乙酯，同時強烈攪拌1.5小時。分離乙酸乙酯層，並反萃取水層。用MgSO4乾燥有機物，過濾並濃縮，得到2.96g淺黃色油。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到2.45g產物透明油。
步驟4.O-(苯基甲基)-N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-L-別蘇氨酸甲酯 向(2R，3S)-3-甲基-1，2-氮丙啶二羧酸2-甲基酯1-(苯基甲基)酯(0.5g，2.06mmol)的CHCl3(10ml)溶液中加入苯甲醇(2.16g，20.00mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(5滴)，並攪拌16小時。將反應用H2O猝滅，並用CH2Cl2提取。用硫酸鎂乾燥CH2Cl2層，過濾並真空濃縮，得到2.66g產物透明油。
步驟5.O-(苯基甲基)-L-別蘇氨酸甲酯 在燒瓶中，在氮氣氛圍中，將鈀(10％重量，在活性碳上，催化劑數量)加入到O-(苯基甲基)-N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-L-別蘇氨酸甲酯(2.66g，7.44mmol)的EtOH(10毫升)溶液中。然後將H2氣球附著到反應燒瓶上，並在室溫下攪拌反應3小時。然後通過濾紙過濾反應，蒸發溶劑，得到1.96g透明油。
步驟6.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-(苯基甲基)-L-蘇氨酸甲酯 將HATU(0.76克，2.00mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.31克，1.66mmol)、O-(苯基甲基)-L-別蘇氨酸甲酯(0.45克，2.01mmol)和二異丙基乙胺(0.26克，2.01mmol)的DMF(10毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用乙酸乙酯稀釋，並用水洗滌。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.476克黃色油。
步驟7.O-(苯基甲基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 將N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-(苯基甲基)-L-蘇氨酸甲酯(0.47克，1.19mmol)溶於吡啶(10毫升)中，加入2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.58克，3.59mmol)。將反應攪拌4小時，用乙酸乙酯稀釋，用1M HCl洗滌。乾燥提取物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.59克產物。
步驟8.O-(苯基甲基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸 將O-(苯基甲基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯(0.59克，1.06mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(10毫升)中，並加入2 M LiOH(5.3毫升)。將反應攪拌3小時，用1MHCl(10.6毫升)酸化，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，得到不純的固體。將200毫克該固體通過反相HPLC純化，得到53毫克產物。MS m/z 539(M+H)。
實施例329(3R)-3-[(苯基甲基)氧基]-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-正纈氨酸 步驟1.(1R)-1-[(2S，5R)-5-(1-甲基乙基)-3，6-二(甲氧基)-2，5-二氫-2-吡嗪基]-1-丙醇 將(2R)-2-(1-甲基乙基)-3，6-二(甲氧基)-2，5-二氫吡嗪(1克，5.42mmol)溶於THF(30毫升)中，並冷卻至-78℃。逐滴加入正丁基鋰溶液(3.6毫升，1.6M溶液)，並攪拌30分鐘。加入丙醛(0.35毫升，5.97mmol)，並攪拌反應4小時，倒在水和Et2O上。分離有機層，乾燥(MgSO4)，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，得到0.85克產物透明油。
步驟2.(2R，5S)-2-(1-甲基乙基)-3，6-二(甲氧基)-5-{(1R)-1-[(苯基甲基)氧基]丙基}-2，5-二氫吡嗪 將(1R)-1-[(2S，5R)-5-(1-甲基乙基)-3，6-二(甲氧基)-2，5-二氫-2-吡嗪基]-1-丙醇(0.8克，3.30mmol)溶於DMF(20毫升)中，並將該溶液冷卻至0℃。加入氫化鈉(0.15克，3.80mmol)，攪拌30分鐘，而後加入苄基溴(0.62克，3.63mmol)，攪拌過夜。用水稀釋反應，用乙酸乙酯提取，乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，得到0.51克產物。
步驟3.(3R)-3-[(苯基甲基)氧基]-L-正纈氨酸甲酯 將(2R，5S)-2-(1-甲基乙基)-3，6-二(甲氧基)-5-{(1R)-1-[(苯基甲基)氧基]丙基}-2，5-二氫吡嗪(0.51克，1.53mmol)溶於CH3CN(6毫升)中，加入0.5 N HCl(6.1毫升)，並攪拌該溶液4天。將氯化鈉和Et2O加入到該溶液中，並用氫氧化銨將pH值調節至9。用Et2O提取混合物，將提取物合併，濃縮，得到0.49克油，其是期望產物和D-纈氨酸甲酯的1∶1混合物。
步驟4.(3R)-N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-3-[(苯基甲基)氧基]-L-正纈氨酸甲酯 將(3R)-3-[(苯基甲基)氧基]-L-正纈氨酸甲酯和D-纈氨酸甲酯的1∶1混合物(0.49克，1.32mmol)與3-氨基-2-萘甲酸(0.35克，1.59mmol)溶於DMF(10毫升)中，加入二異丙基乙胺(0.51克，3.98mmol)，而後加入HATU(0.60克，1.59mmol)。將溶液攪拌過夜，而後用水稀釋，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，濃縮到SiO2上，用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，得到0.48克產物和N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-D-纈氨酸甲酯的1∶1混合物。
步驟5.(3R)-3-[(苯基甲基)氧基]-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-正纈氨酸甲酯 將(3R)-N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-3-[(苯基甲基)氧基]-L-正纈氨酸甲酯和N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-D-纈氨酸甲酯的1∶1混合物(0.48克，0.68mmol)溶於吡啶(7毫升)中，加入2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.33克，2.03mmol)，並攪拌3小時。用乙酸乙酯稀釋溶液，用1 M HCl洗滌，乾燥(MgSO4)，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫，在SiO2色譜上純化，得到0.48克產物和N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-D-纈氨酸甲酯的1∶1混合物。
步驟6.(3R)-3-[(苯基甲基)氧基]-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-正纈氨酸 將(3R)-3-[(苯基甲基)氧基]-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-正纈氨酸甲酯和N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-D-纈氨酸甲酯的1∶1混合物(0.48克，0.46mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(3毫升)中，加入2 M LiOH(2.3毫升)。將反應攪拌3小時，用1M HCl(4.6毫升)酸化，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮。將殘餘物的100毫克樣品溶於MeOH(1毫升)中，通過反相HPLC純化，得到34毫克產物。MS m/z 554(M+H)。
實施例330N-(環己基甲基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯胺 步驟1.3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲酸 將在DMF(100毫升)中的3-氨基-2-萘甲酸(5.00克，26.71mmol)用三乙胺(5.40克，53.37mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(4.7克，29.16mmol)處理，並加熱至70℃，保持大約3小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑，得到7.95克(84％)產物。
步驟2.N-(環己基甲基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯胺 將3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲酸(0.1克，0.29mmol)和(環己基甲基)胺(36毫克，0.31mmol)溶於DMF(1.5毫升)中，加入二異丙基乙胺(74毫克，0.1毫升)和HATU(0.12克，0.31mmol)，並攪拌大約18小時。將溶液用乙酸乙酯稀釋，並用水洗滌。乾燥(MgSO4)提取物，濃縮到SiO2上，並在SiO2色譜上純化，得到34毫克產物。ES MS m/z 444(M+H)。
實施例331N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-N-(苯基甲基)-β-丙氨酸 步驟1.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-N-(苯基甲基)-β-丙氨酸乙酯 將3-氨基-2-萘甲酸(0.2克，1.0mmol)和N-(苯基甲基)-β-丙氨酸乙酯(0.24克，1.17mmol)溶於DMF(5毫升)中，加入HATU(0.44克，1.17mmol)和二異丙基乙胺(0.27克，2.13mmol)。攪拌溶液大約90分鐘，用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)有機層，濃縮到SiO2上，並在SiO2色譜上純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.34克產物褐色固體。
步驟2.N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-N-(苯基甲基)-β-丙氨酸乙酯 將N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-N-(苯基甲基)-β-丙氨酸乙酯(0.11克，0.30mmol)溶於DMF(2毫升)，加入三乙胺(62毫克，0.61mmol)，而後加入2，6-二氯苯基異氰酸酯(69毫克，0.36mmol)。將反應加熱至70℃，保持大約60分鐘，並冷卻。用乙酸乙酯稀釋溶液，用水洗滌，乾燥(MgSO4)。將提取物濃縮到SiO2上，通過SiO2色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.11克產物油。
步驟3.N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-N-(苯基甲基)-β-丙氨酸 將N-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-N-(苯基甲基)-β-丙氨酸乙酯(0.1克，0.17mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(2毫升)中，加入1 M NaOH(0.88毫升)。將溶液加熱至50℃，保持90分鐘，並冷卻。將反應用水稀釋，用1M HCl(1.1毫升)酸化，並用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮，得到45毫克產物固體。ESMS m/z 536(M+H)。
實施例332N-(苯基甲基)-N-{[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}甘氨酸 步驟1.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-N-(苯基甲基)甘氨酸乙酯 將3-氨基-2-萘甲酸(0.2克，1.0mmol)和N-(苯基甲基)甘氨酸乙酯(0.23克，1.17mmol)溶於DMF(5毫升)中，並加入二異丙胺(0.41克，3.20mmol)和HATU(0.45克，1.17mmol)。將反應加熱至50℃，保持1小時，而後在室溫下攪拌大約18小時。將反應用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)提取物，濃縮到SiO2上，並在SiO2色譜上純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.35克產物金色油。
步驟2.N-{[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-N-(苯基甲基)甘氨酸乙酯 將N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-N-(苯基甲基)甘氨酸乙酯(0.1克，0.27mmol)溶於DMF(4毫升)中，並加入三乙胺(56毫克，0.55mmol)和2，4，6-三氯苯基異氰酸酯(74毫克，0.33mmol)。將反應加熱至70℃，保持2小時，並冷卻。將反應用水稀釋，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供90毫克產物。
步驟3.N-(苯基甲基)-N-{[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}甘氨酸 將N-{[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-N-(苯基甲基)甘氨酸乙酯(90毫克，0.15mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(2毫升)中，並加入1 M NaOH(0.77毫升)。將溶液加熱至50℃，保持2小時，另外攪拌18小時。將反應用水稀釋，用1M HCl(0.8毫升)酸化，並用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮。將殘餘物溶於MeOH(1毫升)中，並通過反相HPLC純化。將級份濃縮，得到47毫克產物棕褐色固體。ES MS m/z 577(M+H)。
實施例3331-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-3-哌啶羧酸 步驟1.1-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-3-哌啶羧酸乙酯 將3-氨基-2-萘甲酸(0.25克，1.33mmol)和3-哌啶甲酸乙酯(0.22克，1.47mmol)溶於DMF(5毫升)中，加入HATU(0.56克，1.47mmol)和二異丙基乙胺(0.34克，2.67mmol)。攪拌溶液90分鐘，用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)有機層，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.35克產物油。
步驟2.1-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-3-哌啶羧酸乙酯 將1-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-3-哌啶羧酸乙酯(0.1克，0.30mmol)溶於DMF(2毫升)中，加入三乙胺(62毫克，0.61mmol)和2，6-二氯苯基異氰酸酯(69毫克，0.36mmol)。將反應加熱至70℃，保持1小時，並冷卻。將反應用水稀釋，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供38毫克產物。
步驟3.1-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-3-哌啶羧酸 將1-{[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-3-哌啶羧酸乙酯(32毫克，0.062mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(1毫升)中，並加入1 M NaOH(0.31毫升)。將溶液加熱至50℃，保持90分鐘，並冷卻。將反應用水稀釋，用1M HCl(0.4毫升)酸化，並用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮，得到23毫克產物無色固體。ES MS m/z486(M+H)。
實施例3341-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-脯氨酸 步驟1.1-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-脯氨酸1，1-二甲基乙基酯 將HATU(0.37克，0.97mmol)和3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲酸(0.29克，0.88mmol)的DMF(5毫升)溶液在室溫下攪拌5分鐘，然後加入L-脯氨酸1，1-二甲基乙基酯(0.18克，1.06mmol)。3小時之後，加入乙酸乙酯和1N HCl。用1N HCl、水、鹽水溶液洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(梯度100％己烷至100％乙酸乙酯，25分鐘)，在矽膠上純化粗品，得到0.28克(65％)期望產物。
步驟2.1-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-脯氨酸 將TFA(3毫升)加入到1-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-脯氨酸1，1-二甲基乙基酯(0.30克，0.62mmol)的DCM(10毫升)溶液中。在室溫下攪拌溶液，偶爾加熱，直至用TLC檢測證明消耗掉所有的起始物料。濃縮溶液，乾燥，加入DCM(5毫升)和MeOH(1毫升)，而後加入Et2O(20毫升)和己烷(5毫升)。將得到的沉澱過濾，真空乾燥，得到0.026(10％)標題產物白色固體。ES MSm/z 430(M-H)。
實施例3353-甲基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-纈氨酸 步驟1.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-3-甲基-L-纈氨酸 將HATU(0.88克，2.33mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.36克，1.94mmol)、3-甲基-L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(0.40克，2.14mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.68毫升，3.88mmol)在DMF(10毫升)中的混合物中。在室溫下攪拌溶液16小時，然後加入飽和NaHCO3溶液和乙酸乙酯。用水、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.40克(66％)標題化合物棕色油。
步驟2.3-甲基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-纈氨酸 將N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-3-甲基-L-纈氨酸(0.23克，0.74mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.13克，0.81mmol)的乾燥吡啶(3毫升)溶液在室溫下攪拌16小時，然後濃縮至幹。加入1N HCl溶液和乙酸乙酯。用鹽水溶液洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將固體溶於MeOH(2毫升)和THF(2毫升)中，向其中加入LiOH(0.18克，7.40mmol)水(5ml)溶液。3小時之後，TLC顯示沒有殘留起始物料。加入1N HCl溶液和乙酸乙酯。將有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。通過反相HPLC(GilsonMeCN，1％TFA/水)純化粗品，得到0.060克(18％)標題化合物白色固體。ES MS m/z 460(M-H)。
實施例336(3R)-3-苯基-3-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)丙酸 步驟1.(3R)-3-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸1，1-二甲基乙基酯 將HATU(0.47克，1.24mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.21克，1.13mmol)、(3R)-3-氨基-3-苯基丙酸1，1-二甲基乙基酯(0.30克，1.36mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.40毫升，2.26mmol)在DMF(10毫升)中的混合物中。在室溫下攪拌溶液2小時，然後加入飽和NaHCO3溶液和乙酸乙酯。用水、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.42克(94％)標題化合物棕色油。
步驟2.(3R)-3-苯基-3-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)丙酸 在室溫下，將(3R)-3-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸1，1-二甲基乙基酯(0.38克，0.97mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.17克，1.07mmol)的乾燥吡啶(5毫升)溶液攪拌16小時。加入水和1N HCl(3毫升)，而後加入乙酸乙酯。用水、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(梯度100％己烷至100％乙酸乙酯，25分鐘)，在矽膠上純化粗品，得到橙色固體。將固體溶於DCM中，並加入TFA(2毫升)。回流加熱溶液，直至沒有起始物料殘留，然後通過旋轉蒸發除去溶劑。通過反相HPLC(GilsonMeCN，1％TFA/水)純化粗品，得到0.064克(13％，兩步)標題化合物白色固體。ES MS m/z 494(M-H)。
實施例337(3R)-3-環己基-3-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)丙酸1，1-二甲基乙基酯 步驟1.(3R)-3-氨基-3-環己基丙酸1，1-二甲基乙基酯 將(3R)-3-氨基-3-苯基丙酸1，1-二甲基乙基酯(0.50克，2.26mmol)和Rh/Al2O3(0.10克)在MeOH(10毫升)中的混合物在氫氣(60psig)氛圍中加熱至80℃，保持24小時。將反應冷卻至室溫，小心地排出，而後通過硅藻土過濾。將濾液濃縮，得到0.41克(80％)標題化合物黃色油。
步驟2.(3R)-3-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}-3-環己基丙酸1，1-二甲基乙基酯 將HATU(0.96克，2.53mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.34克，1.81mmol)、(3R)-3-氨基-3-環己基丙酸1，1-二甲基乙基酯(0.41克，1.81mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.69毫升，3.98mmol)的DMF(10毫升)溶液中。在室溫下攪拌溶液48小時，然後加入飽和NaHCO3溶液和乙酸乙酯。用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(梯度100％己烷至100％乙酸乙酯，25分鐘)，在矽膠上純化粗品，得到0.57克(80％)標題化合物黃色固體。
步驟3.(3R)-3-環己基-3-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)丙酸1，1-二甲基乙基酯 將(3R)-3-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}-3-環己基丙酸1，1-二甲基乙基酯(0.17克，0.43mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.084克，0.52mmol)的乾燥吡啶(3毫升)溶液在室溫下攪拌16小時，然後通過旋轉蒸發濃縮至幹。加入1N HCl和乙酸乙酯。用1N HCl、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(梯度100％己烷至100％乙酸乙酯，25分鐘)，在矽膠上純化粗品，得到0.13克(54％)標題化合物橙色固體。ES MS m/z 556(M-H)。
實施例338(3R)-3-環己基-3-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)丙酸 將(3R)-3-環己基-3-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)丙酸1，1-二甲基乙基酯(0.11克，0.19mmol)溶於DCM中，加入TFA(1.5毫升)。將該溶液攪拌6小時，然後通過旋轉蒸發濃縮至幹。將粗品溶於最小數量的DCM中，然後藉助Et2O和己烷研磨。過濾固體，真空乾燥，得到0.077克(81％)標題化合物白色粉末。ES MS m/z 500(M-H)。
實施例339(3R)-4-甲基-3-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)戊酸 步驟1.[(1S)-1-(碘甲基)-2-甲基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 將碘(8.74克，34.7mmol)加入到聚苯乙烯-負載二苯基膦(15.8克，34.7mmol)在DCM(300毫升)中的懸浮液中。15分鐘之後，加入咪唑(2.7克，39.5mmol)，15分鐘之後，加入[(1S)-1-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(3.2克，15.8mmol)的DCM(60毫升)溶液。攪拌混合物過夜，然後通過硅藻土過濾。用0.5M Na2S2O3溶液洗滌溶液，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到2.3克標題化合物，其含有一些未反應的[(1S)-1-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯雜質。該物質可不經進一步純化就可以使用。
步驟2.[(1R)-1-(氰基甲基)-2-甲基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 將[(1S)-1-(碘甲基)-2-甲基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.3克)和氰化四乙銨(1.26克，8.09mmol)的DCM(100毫升)溶液回流加熱4小時，然後濃縮至幹。使用ISCO色譜系統(梯度100％己烷至100％乙酸乙酯，25分鐘)，在矽膠上純化粗品，得到0.67克(20％，兩步)標題化合物白色固體。
步驟3.(3R)-3-氨基-4-甲基戊酸甲酯鹽酸鹽 在0℃，將HCl氣體是鼓入MeOH(10毫升)中，直至飽和，而後加入[(1R)-1-(氰基甲基)-2-甲基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.60克，2.83mmol)。然後再鼓入一點HCl氣體，密封試管，在室溫下攪拌16小時。將容器排氣，並加入水(大約7滴)。攪拌溶液1小時，然後濃縮。加入Et2O和MeOH，並將溶液濃縮至幹。再一次加入Et2O，濃縮溶液，得到0.63克標題化合物白色固體。
步驟4.(3R)-3-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}-4-甲基戊酸甲酯 將HATU(1.43克，3.77mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.59克，3.14mmol)、(3R)-3-氨基-4-甲基戊酸甲酯鹽酸鹽(0.63克，3.46mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.20毫升，6.91mmol)在DMF(6毫升)中的懸浮液中。在室溫下攪拌溶液6小時，然後加入乙酸乙酯和飽和NaHCO3溶液。用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(梯度100％己烷至100％乙酸乙酯，25分鐘)，在矽膠上純化粗品，得到0.25克(25％)標題化合物黃色固體。
步驟5.(3R)-4-甲基-3-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)戊酸 在室溫下，將(3R)-3-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}-4-甲基戊酸甲酯(0.19克，0.60mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.115克，0.71mmol)的乾燥吡啶(3毫升)溶液攪拌24小時，然後通過旋轉蒸發濃縮至幹。加入1N HCl和乙酸乙酯。用1N HCl、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗品溶於THF(大約2毫升)和MeOH(大約2毫升)中，並加入LiOH(0.20克，8.33mmol)水(5毫升)溶液。攪拌混合物，直至用TLC檢測證明沒有起始物料殘留，然後加入1N HCl和乙酸乙酯。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。通過反相HPLC(GilsonMeCN，1％TFA/水)純化粗品，得到0.11克(40％，兩步)標題化合物白色固體。ES MS m/z 460(M-H)。
實施例340N-[(1S)-2-甲基-1-(1H-四唑-5-基)丙基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯胺 步驟1.[(1S)-2-甲基-1-(1H-四唑-5-基)丙基]胺三氟乙酸鹽 將[(1S)-1-氰基-2-甲基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.00克，10.09mmol)、疊氮化鈉(1.30克，20.20mmol)和ZnBr2(1.14克，5.05mmol)的混合物在水(30毫升)和iPrOH(15毫升)中加熱至80℃，保持16小時，然後冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(30毫升)和3N HCl(5毫升)。再一次用乙酸乙酯提取水層，合併有機層，通過旋轉蒸發濃縮至幹，得到白色固體。1H NMR顯示了期望產物和起始物料(腈)的混合物。因此，將該物質再溶於水(30毫升)和iPrOH(15毫升)中，然後加入疊氮化鈉(1.30克，20.20mmol)和ZnBr2(1.14克，5.05mmol)。將混合物加熱至100℃，保持6小時，然後將該混合物冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(30毫升)和3N HCl(5毫升)。再一次用乙酸乙酯提取水層，合併有機層，通過旋轉蒸發濃縮至幹，得到白色固體。將該物質(大約0.50克)溶於DCM中，加入TFA(1毫升)。2小時之後，通過旋轉蒸發將該溶液濃縮至幹，得到0.20克(8％)標題化合物。
步驟2.3-氨基-N-[(1S)-2-甲基-1-(1H-四唑-5-基)丙基]-2-萘甲醯胺 將HATU(0.33克，0.86mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.15克，0.80mmol)、[(1S)-2-甲基-1-(1H-四唑-5-基)丙基]胺三氟乙酸鹽(0.20克，0.78mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.4毫升，2.34mmol)在DMF(10毫升)中的懸浮液中。在室溫下攪拌溶液2小時，然後加入乙酸乙酯和鹽水溶液。將有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在室溫下，在乾燥吡啶(3毫升)中，將粗品與2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.15克，0.93mmol)一起攪拌3小時，然後通過旋轉蒸發濃縮至幹。加入1N HCl和乙酸乙酯。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。通過反相HPLC(GilsonMeCN，1％TFA/水)純化粗品，得到0.06克(16％，兩步)標題化合物棕褐色固體。ES MS m/z 470(M-H)。
實施例341(2S)-(4，4-二氟環己基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 和 實施例342N-[(S)-氰基(4，4-二氟環己基)甲基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯胺 步驟1.(4，4-二氟環己基)甲醇 在0℃，將4，4-二氟環己烷羧酸(2.00克，12.20mmol)的THF(6毫升)溶液逐滴加入到NaBH4(0.46克，12.20mmol)的THF(10毫升)溶液中。攪拌1小時之後，逐滴加入純的BF3-Et2O(1.54毫升，12.20mmol)，並在室溫下將得到的白色漿液攪拌過夜。慢慢地加入EtOH(12毫升)，並攪拌混合物0.5小時，然後通過旋轉蒸發濃縮。加入DCM(300毫升)和水(300毫升)。用DCM再一次提取水層，並將合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到2.1克(115％)標題化合物透明油。注釋儘管還殘留一些DCM(用1H NMR檢測)，但其不是非常濃，這是由於產物的潛在揮發性。
步驟2.4，4-二氟環己烷甲醛 在-78℃，以固體形式將Dess-Martin高碘烷(periodinane)(periodinane)(7.21克，17.00mmol)加入到(4，4-二氟環己基)甲醇(1.70克，11.30mmol)的DCM(150毫升)溶液中。使混合物升溫至室溫，加入水(大約3滴)。在室溫下3小時之後，將混合物傾倒在飽和NaHCO3和Na2S2O3溶液(各自90毫升)的1∶1混合物中，而後攪拌0.5小時。分離有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到1.70克(100％)標題化合物。
步驟3.(S)-N-[(1E)-(4，4-二氟環己基)亞甲基]-4-甲苯亞磺醯胺 將乙醇鈦(IV)(12.0毫升，57.5mmol)加入到4，4-二氟環己烷甲醛(1.7克，11.5mmol)和(S)-4-甲苯亞磺醯胺(1.78克，11.5mmol)的DCM(25毫升)溶液中。將該黃色溶液回流加熱5小時，然後冷卻至室溫。加入水(15毫升)，並用刮鏟攪拌濃漿液。加入DCM，濾出固體，並用DCM洗滌。在室溫下，將合併的有機層用水(三次)、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並通過旋轉蒸發濃縮，得到2.44克(75％)標題化合物。
步驟4.N-[(S)-氰基(4，4-二氟環己基)甲基]-(S)-4-甲苯亞磺醯胺 在室溫，將二乙基氰化鋁的1N甲苯溶液(12.9毫升，12.9mmol)加入到iPrOH(0.65毫升，8.49mmol)的THF(100毫升)溶液中。0.5小時之後，將溶液冷卻至-78℃，加入在THF(200毫升)中的(S)-N-[(1E)-(4，4-二氟環己基)亞甲基]-4-甲苯亞磺醯胺(2.44克，8.59mmol)。將反應溫熱至室溫，並攪拌3.5小時，而後加入飽和NH4Cl溶液(4毫升)，接著加入水(200毫升)和乙酸乙酯(200毫升)。通過硅藻土過濾混合物，分離有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(梯度100％己烷至100％乙酸乙酯，25分鐘)，在矽膠上純化粗品，得到0.70克(26％)標題化合物白色固體。1H NMR顯示其是非對映體(84％d.e.)的13∶1混合物。
步驟5.(2S)-氨基(4，4-二氟環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽和(2S)-氨基(4，4-二氟環己基)乙腈鹽酸鹽的混合物 在密封的試管中，將HCl氣體鼓入N-[(S)-氰基(4，4-二氟環己基)甲基]-(S)-4-甲苯亞磺醯胺(0.70克，2.24mmol)在MeOH(15毫升)和水(0.25毫升)中的溶液中，直至飽和。密封試管，並加熱到100℃，保持24小時。將容器冷卻至室溫，小心地排出，並濃縮溶液。加入乙酸乙酯和飽和NaHCO3溶液。用MgSO4乾燥有機層，過濾並濃縮。在Et2O中，用1N HCl將粗品轉變為HCl鹽，用己烷/Et2O洗滌固體，真空乾燥，得到0.41克(75％)標題化合物的混合物白色固體。
步驟6.(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(4，4-二氟環己基)乙酸甲酯和3-氨基-N-[(S)-氰基(4，4-二氟環己基)甲基]-2-萘甲醯胺的混合物 將(2S)-氨基(4，4-二氟環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽和(2S)-氨基(4，4-二氟環己基)乙腈鹽酸鹽(0.35克，1.44mmol)的混合物溶於DMF(5毫升)中。緊接著，加入S-氨基-2-萘甲酸(0.27克，1.44mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.5毫升，8.6mmol)，而後加入HATU(0.77克，2.02mmol)。在室溫下攪拌溶液24小時，然後加入乙酸乙酯和飽和NaHCO3溶液。將有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.66克標題化合物的混合物。
步驟7.(2S)-(4，4-二氟環己基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯和N-[(S)-氰基(4，4-二氟環己基)甲基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯胺的混合物 在室溫下，將(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(4，4-二氟環己基)乙酸甲酯和3-氨基-N-[(S)-氰基(4，4-二氟環己基)甲基]-2-萘甲醯胺(0.66克，1.76mmol)的混合物在乾燥吡啶(3毫升)中與2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.34克，2.11mmol)一起攪拌4小時，然後通過旋轉蒸發濃縮至幹。加入1N HCl和乙酸乙酯。用1N HCl、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.40克(42％)標題化合物的混合物。
步驟8.(2S)-(4，4-二氟環己基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 和 N-[(S)-氰基(4，4-二氟環己基)甲基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯胺 將(2S)-(4，4-二氟環己基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯和N-[(S)-氰基(4，4-二氟環己基)甲基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯胺(0.40克，0.74mmol)的混合物溶於THF(大約2毫升)和MeOH(大約2毫升)中，並加入LiOH(0.10克，4.17mmol)水(5毫升)溶液。攪拌混合物，直至用LC/MS檢測證明沒有起始物料殘留(大約4小時)，然後加入1N HCl和乙酸乙酯。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(梯度100％己烷至100％乙酸乙酯至5％MeOH/乙酸乙酯)，在矽膠上純化粗品，得到兩個產物0.26克(68％)的(2S)-(4，4-二氟環己基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基)羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸。ES MS m/z 522(M-H)。和0.15克(40％)的N-[(S)-氰基(4，4-二氟環己基)甲基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯胺。ESMS m/z 503(M-H)。
實施例343(2S)-環戊基({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-氨基(環戊基)乙酸甲酯三氟乙酸鹽 將(2S)-環戊基({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙酸的二環己基胺鹽(2.0克，4.72mmol)溶於乙酸乙酯中，並用1N HCl溶液將其轉變為游離酸。分離有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將該物質(1.0克，4.1mmol)溶於乙酸乙酯(15毫升)和甲醇(15毫升)中，然後逐滴加入2M(三甲基甲矽烷基)重氮甲烷的己烷溶液(4.11毫升，8.23mmol)。4小時之後，將該黃色溶液濃縮至幹。將粗品溶於DCM中，並加入TFA(2毫升)。1.5小時之後，將溶液濃縮至幹，得到0.82(74％)的標題化合物黃色油。
步驟2.(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(環戊基)乙酸甲酯 將HATU(1.62克，4.24mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.57克，3.03mmol)、(2S)-氨基(環戊基)乙酸甲酯三氟乙酸鹽(0.82克，3.03mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.0毫升，11.5mmol)在DMF(10毫升)中的懸浮液中。在室溫下攪拌溶液16小時，然後加入乙酸乙酯和飽和NaHCO3溶液。用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(梯度100％己烷至50％乙酸乙酯/己烷)，在矽膠上純化粗品，得到0.60克(61％)標題化合物橙色固體。
步驟3.(2S)-環戊基({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯 在室溫下，將(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(環戊基)乙酸甲酯(0.21克，0.64mmol)和1，3，5-三氯-2-異氰酸基苯(0.157克，0.71mmol)的乾燥吡啶(3毫升)溶液攪拌16小時，然後通過旋轉蒸發濃縮至幹。加入1N HCl和乙酸乙酯。用水、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.31克(89％)標題化合物白色固體。
步驟3.(2S)-環戊基({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 將在熱水(10毫升)中的、LiOH(0.30克，12.50mmol)加入到(2S)-環戊基({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.26克，0.47mmol)在THF(10毫升)和MeOH(5毫升)中的溶液中。攪拌混合物，直至用TLC檢測證明沒有起始物料殘留，然後加入1NHCl和乙酸乙酯。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗品溶於熱EtOH中，並加入己烷。使溶液冷卻至室溫過夜，然後將得到的固體過濾，真空乾燥，得到0.23克(94％)標題化合物白色固體。ES MS m/z 533(M-H)。
實施例344(2S)-環戊基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-氨基(環戊基)乙酸甲酯鹽酸鹽 將(2S)-環戊基({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙酸二環己基胺(2.9克，6.84mmol)溶於乙酸乙酯(400毫升)中，並用1N HCl(200毫升)洗滌。用MgSO4乾燥有機層，過濾並濃縮，得到(2S)-環戊基({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙酸游離酸。將該透明油溶於乙酸乙酯(25毫升)和MeOH(25毫升)中，並慢慢地加入2M TMS-重氮甲烷的Et2O溶液(6.84毫升，13.68mmol)。(注釋加入結束時，黃顏色持續)。攪拌該溶液過夜，然後濃縮至幹，得到白色固體，將其溶於CH2Cl2(30毫升)和TFA(5毫升)中。3小時之後，將溶液濃縮，得到2.2克(119％)標題化合物黃色油。在固化化合物的嘗試中，一些物質轉變為HCl鹽。
步驟2.(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(環戊基)乙酸甲酯 在室溫，將HATU(2.57克，6.77mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.99克，4.51mmol)、(2S)-氨基(環戊基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.87克，4.51mmol)和N，N-二異丙基乙胺(3.25毫升，13.53mmol)在DMF(15毫升)中的懸浮液中。3小時之後，加入飽和NaHCO3溶液(100毫升)和乙酸乙酯(200毫升)。用鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(從100％己烷至90％乙酸乙酯/己烷增加梯度，40分鐘)，在矽膠上純化粗品，得到0.75克(51％)標題化合物黃色固體(大約80％純度)。
步驟3.(2S)-環戊基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(環戊基)乙酸甲酯(0.55克，1.69mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.54克，3.37mmol)的吡啶(5毫升)溶液在室溫下攪拌4小時。減壓除去溶劑，加入乙酸乙酯(100毫升)和1N HCl(100毫升)。用水(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到淺黃色固體(大約80％純度，1HNMR檢測)。在矽膠上純化粗品(ISCO色譜100％己烷至80％乙酸乙酯/己烷)，得到0.48克(58％)黃色固體。
步驟4.(2S)-環戊基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 將在熱水(25毫升)中的、LiOH(0.20克，8.33mmol)加入到(2S)-環戊基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.48克，0.98mmol)在MeOH/THF(1∶1，10ml)中的溶液中。攪拌反應，直至沒有起始物料殘留，然後加入1N HCl和乙酸乙酯。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。通過反相HPLC(GilsonMeCN，1％TFA/水)純化粗品，得到0.083克(18％)標題化合物白色固體。ES MS m/z 472(M-H)。
實施例3451，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-亞基({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙酸甲酯 在室溫，將DBU(3.8毫升，25.4mmol)逐滴加入到1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(3.31克，21.2mmol)和[二(甲氧基)磷醯基]({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙酸甲酯(7.02克，21.20mmol)的DCM(50毫升)溶液中。3天之後，將褐色溶液濃縮至幹，並加入乙酸乙酯和水。用水、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到5.6克(73％)標題化合物橙色油。
步驟2.氨基(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙酸甲酯 在H2氛圍中(60psig)，將1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-亞基({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙酸甲酯(5.2克，14.4mmol)和10％Pd/C(0.2克)在MeOH(50毫升)中的混合物攪拌過夜。第二天，將反應小心地排出，用乙酸乙酯稀釋，通過硅藻土過濾，並濃縮至幹。將粗品溶於熱EtOH中，並慢慢地加入己烷，直至渾濁。使溶液慢慢地冷卻至室溫，並將得到的固體過濾，真空乾燥，得到2.6克(79％)標題化合物類白色固體。1H NMR顯示，物質僅僅是大約70％純度。
步驟3.{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙酸甲酯 在室溫，將HATU(1.53克，4.01mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.50克，2.67mmol)、氨基(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙酸甲酯(0.61克，2.67mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.9毫升，8.01mmol)在DMF(15毫升)中的懸浮液中。5小時之後，加入飽和NaHCO3溶液(100毫升)和乙酸乙酯(200毫升)。用鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(從100％己烷至90％乙酸乙酯/己烷增加梯度，40分鐘)，在矽膠上純化粗品，得到0.37克(34％)標題化合物黃色固體。1H NMR顯示，物質僅僅是大約85％純度。
步驟4.1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 在室溫，將{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙酸甲酯(0.37克，0.92mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.18克，1.11mmol)的吡啶(5毫升)溶液攪拌5小時。減壓除去溶劑，並加入乙酸乙酯(100毫升)和0.1N HCl(100毫升)。用水(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到淺黃色固體。將粗品溶於THF(10毫升)和MeOH(10毫升)中，然後加入LiOH(0.30克，12.50mmol)在水(25毫升)中的熱溶液。攪拌該黃色溶液，直至沒有起始物料殘留(通過TLC(100％乙酸乙酯)檢測證明)，然後加入乙酸乙酯(200毫升)和1N HCl溶液(100毫升)。用鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.46克黃色固體(大約85％純度)。將一部分粗品(～0.075克)通過反相HPLC(GilsonMeCN，1％TFA/水)純化，得到0.070克標題化合物帶粉紅色固體。ES MS m/z 544(M-H)。
實施例346(4-氧代環己基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 將吡啶對-甲苯磺酸鹽(大約100毫克)加入到1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸(0.40克，0.73mmol)在丙酮(10毫升)和水(10毫升)中的溶液中，並在70℃加熱該溶液。24小時之後，TLC和LCMS顯示沒有起始物料殘留，因此加入1N HCl(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)。用鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.28克黃色固體(85％純度，1H NMR)。利用反相HPLC(GilsonMeCN，1％TFA/水)，得到0.17克(46％)標題化合物白色固體。ES MS m/z 500(M-H)。
實施例347(順式和反式)-[4-(環丁基氨基)環己基]({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙酸甲酯 在室溫，將HATU(2.04克，5.37mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.67克，3.58mmol)、氨基(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙酸甲酯(0.82克，3.58mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.6毫升，10.7mmol)在DMF(50毫升)中的懸浮液中。5小時之後，加入飽和NaHCO3溶液(100毫升)和乙酸乙酯(200毫升)。用鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(從100％己烷至90％乙酸乙酯/己烷增加梯度，40分鐘)，在矽膠上純化粗品，得到1.02克(71％)標題化合物黃色固體。
步驟2.1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙酸甲酯(0.95克，2.38mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.78克，4.77mmol)的吡啶(20毫升)溶液在室溫下攪拌5小時。減壓除去溶劑，並加入乙酸乙酯(200毫升)和0.1N HCl(200毫升)。用水(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到1.17克(88％)淺黃色固體。
步驟3.1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 將LiOH(0.80克，33.33mmol)是溶於熱水(25毫升)中，當其還熱的時候，加入到1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.69克，1.23mmol)在THF(10毫升)和MeOH(10毫升)中的溶液中。攪拌該黃色溶液，直至沒有起始物料殘留(通過TLC(100％乙酸乙酯)檢測證明)，然後加入乙酸乙酯(300毫升)和1N HCl溶液(100毫升)。用鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.66克(98％)標題化合物黃色固體。
步驟4.(4-氧代環己基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 將吡啶對-甲苯磺酸鹽(大約200毫克)加入到1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸(0.65克，1.19mmol)在丙酮(20毫升)和水(20毫升)中的溶液中，並在70℃加熱該溶液24小時。加入1N HCl(100毫升)和乙酸乙酯(200毫升)。用鹽水(200毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.56克(94％)標題化合物黃色固體。ES MS m/z 500(M-H)。
步驟5.(順式和反式)-[4-(環丁基氨基)環己基]({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 將NaB(OAc)3H(0.057克，0.27mmol)加入到(4-氧代環己基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸(0.092克，0.18mmol)和環丁基胺(0.12克，1.69mmol)的DCE(5毫升)溶液中。將該溶液攪拌16小時，然後加入乙酸乙酯(100毫升)和水(50毫升)，並用1N HCl將pH值調節至大約7。分離有機層。用1N HCl略微地酸化水層(至大約pH值3)，並用乙酸乙酯提取。用MgSO4乾燥有機層，過濾並濃縮，得到0.015克(15％)標題化合物的順式-和反式-異構體混合物。APCI MS m/z 557(M+H)。
實施例348(順式和反式)-[4-(4-嗎啉基)環己基]({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 將NaB(OAc)3H(0.16克，0.78mmol)加入到(4-氧代環己基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸(0.13克，0.26mmol)和嗎啉(0.12克，1.38mmol)的DCE(10毫升)溶液中。攪拌該溶液16小時，然後濃縮溶液。加入MeOH(5毫升)和水(2毫升)。攪拌15分鐘之後，將混合物濃縮至幹，並在3毫升MeOH中承載。通過反相HPLC(GilsonMeCN，1％TFA/水)純化化合物，得到0.067克(45％)標題化合物的順式-和反式-異構體的外消旋混合物。ES MSm/z 572(M-H)。
實施例349(順式和反式)-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)環己基]({[34{[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲基酯 步驟1.[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)亞環己基]({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將DBU(1.72毫升，11.26mmol)逐滴加入到[二(甲氧基)磷醯基]({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙酸甲酯(3.11克，9.39mmol)和(4-氧代環己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.00克，9.39mmol)的DCM(25毫升)溶液中。在室溫下攪拌溶液16小時，然後在旋轉蒸發器上除去溶劑。加入乙酸乙酯(200毫升)和水(200毫升)，而後加入1N HCl，直至pH值是酸性。分離有機相，用水(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將Et2O(150毫升)加入到該固體中，並超聲處理混合物。過濾固體，乾燥，得到1.12克(29％)標題化合物白色粉末。
步驟2.(順式和反式)-氨基[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)環己基]乙酸甲基酯 將[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)亞環己基]({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙酸甲酯(1.10克，2.63mmol)和10％Pd/C(0.15克)在MeOH(75毫升)中的混合物在氫氣(60psig)氛圍中、在室溫下攪拌24小時，然後小心地排出，通過硅藻土過濾，濃縮溶液，得到0.80克(106％)標題化合物順式-和反式-異構體的外消旋混合物。
步驟3.(順式和反式)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)環己基]乙酸甲基酯 在室溫，將HATU(1.59克，4.19mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.52克，2.79mmol)、(順式和反式)-氨基[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)環己基]乙酸甲基酯(0.80克，2.79mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.01毫升，8.37mmol)的DMF(15毫升)懸浮液中。16小時之後，加入飽和NaHCO3溶液(100毫升)和乙酸乙酯(200毫升)。用鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(從100％己烷至90％乙酸乙酯/己烷增加梯度，40分鐘)，在矽膠上純化粗品，得到0.96克(76％)標題化合物黃色固體。
步驟4.(順式和反式)-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)環己基]({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲基酯 將(順式和反式)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)環己基]乙酸甲基酯(0.55克，1.21mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.39克，2.41mmol)的吡啶(10毫升)溶液在室溫下攪拌72小時。減壓除去溶劑，加入乙酸乙酯(200毫升)和1N HCl(200毫升)。用水(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.71克(95％)標題化合物淺黃色固體。ES MS m/z615(M-H)。
實施例350(順式和反式)-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)環己基]({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 將LiOH(0.12克，5.03mmol)溶於熱水(10毫升)中，當其還熱的時候，加入到(順式和反式)-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)環己基]({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲基酯(0.31克，0.50mmol)在THF(5毫升)和MeOH(5毫升)中的溶液中。攪拌該黃色溶液3小時，然後加入乙酸乙酯(300毫升)和1NHCl溶液(100毫升)。用鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.30克(100％)標題化合物黃色固體。ES MS m/z601(M-H)。
實施例351(順式和反式)-(4-氨基環己基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸三氟乙酸鹽 將TFA(1.5克，13.2mmol)加入到(順式和反式)-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)環己基]({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸(0.26克，0.43mmol)的DCM(10毫升)溶液中。攪拌該黃色溶液16小時，然後濃縮，得到黃色油(還殘留TFA)。將粗品溶於DCM(5毫升)中，加入Et2O(50毫升)。過濾固體，用Et2O/己烷洗滌，真空乾燥，得到0.26克(98％)標題化合物白色粉末。ES MSm/z 501(M-H)。
實施例352(順式和反式)-(4-{[(甲基氨基)羰基]氨基}環己基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 將異氰酸甲酯(0.02克，0.35mmol)加入到(順式和反式)-(4-氨基環己基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸三氟乙酸鹽(0.125克，0.20mmol)的吡啶(2毫升)溶液中。2小時之後，LC/MS顯示了起始物料和產物的大約1∶1混合物，因此加入更多異氰酸甲酯(0.025克，0.44mmol)。攪拌該溶液24小時，然後濃縮，加入乙酸乙酯(100毫升)和1N HCl(50毫升)。用鹽水洗滌有機層，過濾，除去過度的乳狀液，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。利用反相色譜(GilsonMeCN，1％TFA/水)，得到0.026克(23％)標題化合物白色粉末。ES MS m/z 558(M-H)。
實施例353N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-天冬氨酸二(1，1-二甲基乙基)酯 步驟1.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-L-天冬氨酸二(1，1-二甲基乙基)酯 在室溫，將HATU(3.24克，8.54mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(1.06克，5.69mmol)、L-天冬氨酸二(1，1-二甲基乙基)酯鹽酸鹽(1.60克，5.69mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.05毫升，8.54mmol)在DMF(70毫升)中的懸浮液中。16小時之後，加入飽和NaHCO3溶液(100毫升)和乙酸乙酯(300毫升)。用鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(從100％己烷至90％乙酸乙酯/己烷增加梯度，20分鐘)，在矽膠上純化粗品，得到1.8克(76％)標題化合物黃色固體。
步驟2.N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-天冬氨酸二(1，1-二甲基乙基)酯 將N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-L-天冬氨二(1，1-二甲基乙基)酸酯(0.41克，0.99mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.32克，1.98mmol)的吡啶(10毫升)溶液在室溫下攪拌72小時。減壓除去溶劑，加入乙酸乙酯(200毫升)和水(200毫升)和1N HCl(50毫升)。用水(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化固體(ISCO10％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯，30分鐘)，得到0.55克(97％)標題化合物淡橙色固體。ES MS m/z 574(M-H)。
實施例354N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-天冬氨酸 將TFA(3毫升)加入到N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-天冬氨酸二(1，1-二甲基乙基)酯(0.49克，0.85mmol)的DCM(20毫升)溶液中。用熱風器偶爾加熱回流溶液，然後在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑，加入DCM(5毫升)和Et2O(60毫升)。過濾白色固體，乾燥，得到0.26克(66％)標題化合物白色粉末。ES MS m/z462(M-H)。
實施例355N-[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]-L-天冬氨酸 步驟1.N-[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]-L-天冬氨酸二(1，1-二甲基乙基)酯 將N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-]L-天冬氨酸二(1，1-二甲基乙基)酯(0.40克，0.97mmol)和1，3-二氯-2-異氰酸基-5-[(三氟甲基)氧基]苯(0.52克，1.94mmol)的吡啶(10毫升)溶液在室溫下攪拌16小時。減壓除去溶劑，加入乙酸乙酯(100毫升)和水(50毫升)和1N HCl(50毫升)。用水(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化固體(ISCO10％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯，30分鐘)，得到0.43克(65％)標題化合物黃色油。
步驟2.N-[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]-L-天冬氨酸 將TFA(3毫升)加入到N-[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]-L-天冬氨酸二(1，1-二甲基乙基)酯(0.40克，0.58mmol)的DCM(20毫升)溶液中。用熱風器偶爾加熱回流溶液，然後在室溫下攪拌過夜。濃縮溶液，得到0.33克(99％)標題化合物類白色固體。ES MS m/z 572(M-H)。
實施例356N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-D-天冬氨酸 步驟1.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-D-天冬氨酸二(苯基甲基)酯 在室溫，將HATU(1.17克，3.09mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.38克，2.06mmol)，D-天冬氨酸二(苯基甲基)酯甲苯磺酸鹽(1.00克，2.06mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.05毫升，8.54mmol)的在DMF(40毫升)中的懸浮液中。16小時之後，加入飽和NaHCO3溶液(100毫升)和乙酸乙酯(300毫升)。用鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(從100％己烷至90％乙酸乙酯/己烷增加梯度，20分鐘)，在矽膠上純化粗品，得到0.77克(77％)標題化合物橙色油。
步驟2.N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-D-天冬氨酸二(苯基甲基)酯 將N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-D-天冬氨酸二(苯基甲基)酯(0.34克，0.97mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.23克，1.40mmol)的吡啶(5毫升)溶液在室溫下攪拌5小時。減壓除去溶劑，加入乙酸乙酯(100毫升)和水(50毫升)和1N HCl(50毫升)。用水(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化固體(ISCO10％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯，30分鐘)，得到0.39克(87％)標題化合物橙色固體。
步驟3.N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-D-天冬氨酸 將N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-D-天冬氨酸二(苯基甲基)酯(0.38克，0.59mmol)和10％Pd/C(0.15克)的MeOH(25毫升)溶液在氫氣氛圍中(60psig)攪拌16小時。將反應小心地排出，通過硅藻土過濾，濃縮。將白色殘餘物溶於熱乙酸乙酯中，並加入己烷，直至形成白色固體。過濾固體，乾燥，得到0.071克(26％)標題化合物白色粉末。ES MS m/z 462(M-H)。
實施例3571-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-D-脯氨酸 步驟1.1-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-D-脯氨酸1，1-二甲基乙基酯 在室溫，將HATU(1.83克，4.82mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.60克，3.21mmol)、D-脯氨酸1，1-二甲基乙基酯(0.55克，3.21mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.0毫升，4.82mmol)在DMF(15毫升)中的懸浮液中。5小時之後，加入飽和NaHCO3溶液(100毫升)和乙酸乙酯(200毫升)。用鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(從100％己烷至90％乙酸乙酯/己烷增加梯度，40分鐘)，在矽膠上純化粗品，得到0.88克(81％)標題化合物白色固體。
步驟2.1-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-D-脯氨酸1，1-二甲基乙基酯 將1-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-D-脯氨酸1，1-二甲基乙基酯(0.40克，0.92mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.38克，2.35mmol)的吡啶(10毫升)溶液在室溫下攪拌5小時。減壓除去溶劑，並加入乙酸乙酯(100毫升)和0.1N HCl(100毫升)。用水(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到淺黃色油。在矽膠上純化產物(ISCO5％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯，25分鐘)，得到0.50克(85％)標題化合物白色固體。
步驟3.1-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-D-脯氨酸 將TFA(3毫升)加入到1-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-D-脯氨酸1，1-二甲基乙基酯(0.48克，0.96mmol)的DCM(20毫升)溶液中。在室溫下攪拌該溶液過夜，然後濃縮，得到黃色固體。將粗品溶於乙酸乙酯(200毫升)中，並加入1N NaOH。分離水層，用1N HCl使其呈酸性，並用乙酸乙酯提取。用MgSO4乾燥有機層，過濾並濃縮，得到0.033克粗品。利用反相HPLC(GilsonMeCN和1％TFA/水)，得到0.026克(6％)標題化合物白色粉末。ES MS m/z444(M-H)。
實施例358(2S)-[(1S)-3-氧代環己基]({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基)羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-[(二苯基亞甲基)氨基][(1 S)-3-氧代環己基]乙酸1，1-二甲基乙基酯 在-78℃，用大約10分鐘，將2-環己烯-1-酮(1.04克，10.83mmol)的DCM(10毫升)溶液逐滴加入到N-(二苯基亞甲基)甘氨酸1，1-二甲基乙基酯(1.00克，3.39mmol)、辛可尼丁生物鹼(0.20克，0.34mmol)和CsOH-H2O(5.69克，33.9mmol)在DCM(10毫升)中的混合物中。2小時之後，除去低溫浴，將溶液溫熱至室溫，接著溶液從黃色變成暗褐色。加入乙酸乙酯(200毫升)和水(200毫升)。將有機相用水(200毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到1.6克棕色油(1H NMR顯示，產物+生物鹼)。在矽膠上純化粗品(ISCO100％己烷至100％乙酸乙酯，30分鐘)，得到1.17克(88％)標題化合物大約4∶1的非對映體混合物。
步驟2.(2S)-氨基[(1S)-3-氧代環己基]乙酸1，1-二甲基乙基酯 將(2S)-[(二苯基亞甲基)氨基][(1S)-3-氧代環己基]乙酸1，1-二甲基乙基酯(1.10克，2.81mmol)和10％Pd/C(0.15克)在MeOH(25毫升)中的混合物在氫氣氛圍中(60psig)攪拌16小時，然後小心地排出，通過硅藻土過濾，濃縮。1H NMR顯示一種新產物，但還殘留一些芳香質子。因此，將該物質溶於MeOH中，加入10％Pd/C和2滴濃HCl。在氫氣氛圍中(60psig)攪拌該混合物4小時，然後小心地排出，通過硅藻土過濾，濃縮，得到0.61克粗品。該物質可不經進一步純化就可以使用。
步驟3.(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}[(1S)-3-氧代環己基]乙酸1，1-二甲基乙基酯 在室溫，將HATU(1.52克，4.01mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.50克，2.67mmol)、(2S)-氨基[(1S)-3-氧代環己基]乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.61克，2.67mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.9毫升，8.01mmol)在DMF(10毫升)中的懸浮液中。5小時之後，加入飽和NaHCO3溶液(100毫升)和乙酸乙酯(200毫升)。用鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(從100％己烷至90％乙酸乙酯/己烷增加梯度，40分鐘)，在矽膠上部分地純化粗品，得到0.37克(35％)標題化合物黃色固體，純度大約60％。
步驟4.(2S)-[(1S)-3-氧代環己基]({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯 將(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}[(1S)-3-氧代環己基]乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.45克，1.14mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.22克，1.36mmol)的吡啶(5毫升)溶液在室溫下攪拌5小時。減壓除去溶劑，並加入乙酸乙酯(100毫升)和0.1N HCl(100毫升)。用水(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化粗品(ISCO色譜100％己烷至80％乙酸乙酯/己烷)，得到0.18克(28％)標題化合物黃色固體。
步驟5.(2S)-[(1S)-3-氧代環己基]({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 將TFA(3毫升)加入到(2S)-[(1S)-3-氧代環己基]({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.17克，0.30mmol)的DCM(20毫升)溶液中。用熱風器偶爾加熱回流溶液，然後在室溫下攪拌過夜。濃縮溶液，得到類白色固體。將殘餘物溶於少量的DCM和MeOH中，然後加入Et2O，接著加入己烷。過濾固體，乾燥，得到0.041克(27％)標題化合物白色粉末。ES MS m/z500(M-H)。
實施例359(2S)-[(1S)-3-羥基環己基]({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸； 和 實施例360(2S)-{(1S)-3-[(三氟乙醯基)氧基]環己基}({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-[(二苯基亞甲基)氨基][(1S)-3-氧代環己基]乙酸1，1-二甲基乙基酯 在-78℃，用大約10分鐘，將2-環己烯-1-酮(2.58克，26.84mmol)的DCM(20毫升)溶液逐滴加入到N-(二苯基亞甲基)甘氨酸1，1-二甲基乙基酯(2.44克，8.26mmol)、辛可尼定生物鹼(0.50克，0.82mmol)和CsOH-H2O(13.15克，78.32mmol)在DCM(20毫升)中的混合物中。使冷浴升溫至室溫，然後加入乙酸乙酯(200毫升)和水(200毫升)。用水(200毫升)、鹽水(100毫升)洗滌有機相，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化粗品(ISCO100％己烷至100％乙酸乙酯，30分鐘)，得到1.79克(55％)標題化合物透明油。
步驟2.(2S)-[(二苯甲基)氨基][(1S)-3-羥基環己基]乙酸1，1-二甲基乙基酯 在室溫，將NaBH4(0.13克，3.54mmol)加入到(2S)-[(二苯基亞甲基)氨基][(1S)-3-氧代環己基]乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.63克，1.61mmol)的MeOH(10毫升)溶液中。攪拌該溶液過夜，然後加入水(100毫升)和乙酸乙酯(200毫升)。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.63克(99％)標題化合物透明油。
步驟3.(2S)-氨基[(1S)-3-羥基環己基]乙酸1，1-二甲基乙基酯 在室溫下，將(2S)-[(二苯甲基)氨基][(1S)-3-羥基環己基]乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.63克，1.59mmol)和10％Pd/C(0.10克)在MeOH(25毫升)中的混合物在氫氣氛圍中(60psig)攪拌16小時。將反應小心地排出，用乙酸乙酯稀釋，通過硅藻土過濾，濃縮，得到標題化合物，其不用進一步純化就可以使用。
步驟4.(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}[(1S，3R)-3-羥基環己基]乙酸1，1-二甲基乙基酯 在室溫，將HATU(1.52克，4.01mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.50克，2.67mmol)、(2S)-氨基[(1S)-3-羥基環己基]乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.61克，2.67mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.9毫升，8.01mmol)在DMF(10毫升)中的懸浮液中。5小時之後，加入飽和NaHCO3溶液(100毫升)和乙酸乙酯(200毫升)。用鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(從100％己烷至90％乙酸乙酯/己烷增加梯度，40分鐘)，在矽膠上純化粗品，得到0.37克(34％)標題化合物黃色固體。
步驟5.(2S)-[(1S)-3-羥基環己基]({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 和 (2S)-{(1S)-3-[(三氟乙醯基)氧基]環己基}({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 將(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}[(1S，3R)-3-羥基環己基]乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.37克，0.93mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.15克，0.93mmol)的吡啶(5毫升)溶液在室溫下攪拌16小時，然後濃縮至幹。加入1N HCl(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗品溶於DCM(10毫升)中，加入TFA(3毫升)。偶爾加熱回流該黃色溶液，攪拌，直至沒有起始物料殘留。將溶液濃縮至幹，並真空乾燥。利用反相HPLC(GilsonMeCN，1％TFA/水)得到兩個產物0.034克(7％，兩步)的(2S)-[(1S)-3-羥基環己基]({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸。ES MS m/z 502(M-H)。和0.060克(11％，兩步)的(2S)-{(1S)-3-[(三氟乙醯基)氧基]環己基}({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸。ES MS m/z 598(M-H)。
實施例361N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸二(1，1-二甲基乙基)酯 步驟1.3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯羧酸 在室溫，將4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.50克，1.83mmol)和10％Pd/C(100毫克)的EtOH(20毫升)溶液在H2氛圍中(60psig)攪拌16小時(形成渾濁的懸浮液)。將該懸浮液溶於乙酸乙酯(50毫升)中，通過硅藻土過濾，濃縮，得到0.43克(98％)標題化合物橙色固體。
步驟2.N-{[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸二(1，1-二甲基乙基)酯 在室溫，將HATU(0.40克，1.04mmol)加入到3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯羧酸(0.23克，0.95mmol)、L-天冬氨酸二(1，1-二甲基乙基)酯鹽酸鹽(0.53克，1.89mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2毫升，8.34mmol)的DCM(10毫升)溶液中。3小時之後，加入飽和NaHCO3溶液(100毫升)和乙酸乙酯(200毫升)。用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化粗品油(己烷至90％乙酸乙酯/己烷，30分鐘)，得到0.63克(71％)標題化合物白色粉末。
步驟3.N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸二(1，1-二甲基乙基)酯 將N-{[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸二(1，1-二甲基乙基)酯(0.32克，0.67mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.54克，3.35mmol)的吡啶(3毫升)溶液在室溫下攪拌4小時，然後真空除去吡啶。將殘餘物在1N HCl(50毫升)、水(200毫升)和乙酸乙酯(200毫升)中承載。用水、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化粗品(ISCO100％己烷至90％乙酸乙酯/己烷，25分鐘)，得到0.40克(94％)標題化合物白色粉末。APCI MS m/z 630(M-H)。
實施例362N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸 將TFA(3毫升)加入到N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸二(1，1-二甲基乙基)酯(0.40克，0.63)的DCM(10毫升)溶液中。用熱風器偶爾加熱回流溶液，然後在室溫下攪拌2天。濃縮溶液，並將得到的油溶於DCM(1毫升)和Et2O(5毫升)中，然後加入己烷(5毫升)。過濾白色沉澱，乾燥，得到0.18克(55％)標題化合物白色粉末。ES MS m/z 518(M-H)。
實施例363(2S)-4-(乙氧基)-4-氧代-2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)丁酸 步驟1.N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯 在室溫，將DMAP(0.30克，2.47mmol)加入到(3S)-3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-氧代-4-[(苯基甲基)氧基]丁酸(4.00克，12.37mmol)和EDC(1.78克，9.28mmol)在EtOH(14.11克，37.12mmol)和DCM(40毫升)中的溶液中。攪拌溶液2天，然後加入飽和NaHCO3溶液和乙酸乙酯。用飽和NaHCO3溶液、水、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到4.41克(101％)標題化合物無色油。
步驟2.L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯三氟乙酸鹽 將TFA(10毫升)加入到N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯(4.41克，12.51mmol)的DCM(20毫升)溶液中。攪拌該黃色溶液過夜，然後濃縮，得到5.2克標題化合物黃色油(注釋還存在過量TFA)。
步驟3.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯 在室溫，在氮氣氛圍中，將HATU(1.63克，4.29mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.54克，2.86mmol)、L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯三氟乙酸鹽(1.57克，4.30mmol)和N，N-二異丙基乙胺(3.43毫升，14.3mmol)的DMF(10毫升)溶液中。1小時之後，加入飽和NaHCO3溶液(100毫升)和乙酸乙酯(200毫升)。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化粗品油(ISCO100％己烷至90％乙酸乙酯/己烷，30分鐘)，得到1.11克(92％)標題化合物橙色油。
步驟4.N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯 將N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯(0.61克，1.45mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.70克，4.35mmol)的吡啶(4毫升)溶液在室溫下攪拌2天。真空除去吡啶，加入乙酸乙酯(200毫升)和飽和NaHCO3溶液(150毫升)。用水、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.41克(49％)標題化合物白色粉末。
步驟5.(2S)-4-(乙氧基)-4-氧代-2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)丁酸 將N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯(0.20克，0.34mmol)在EtOH(15毫升)和乙酸乙酯(2毫升)中的溶液用氮氣吹掃。緊接著，加入10％Pd/C(0.10克)，並將懸浮液在一個大氣壓的氫氣(氣球)條件下攪拌16小時。第二天，TLC顯示殘留少量起始物料，因此重新插入H2氣球，並再攪拌3小時。將反應小心地排出，通過硅藻土過濾。濃縮溶液，得到0.14克(83％)標題化合物白色固體。ES MS m/z 490(M-H)。
實施例364N-{[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}-L-天冬氨酸 步驟1.N-[(4-氟-2-硝基苯基)羰基]-L-天冬氨酸二(1，1-二甲基乙基)酯 在室溫，將HATU(7.71克，20.29mmol)加入到4-氟-2-硝基苯甲酸(2.50克，13.51mmol)、L-天冬氨酸二(1，1-二甲基乙基)酯鹽酸鹽(6.08克，21.62mmol)和N，N-二異丙基乙胺(9.7毫升，40.53mmol)在DCM(40毫升)中的懸浮液中。2天之後，加入1N HCl(100毫升)、水(100毫升)和乙酸乙酯(400毫升)。用飽和NaHCO3溶液(300毫升)、鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到3.78克(68％)標題化合物橙色油。
步驟2.N-[(2-氨基-4-氟苯基)羰基]天冬氨酸二(1，1-二甲基乙基)酯鹽酸鹽 將N-[(4-氟-2-硝基苯基)羰基]-L-天冬氨酸二(1，1-二甲基乙基)酯(3.78克，9.12mmol)和10％Pd/C(0.2克)在EtOH(10毫升)中的混合物在氫氣氛圍中(60psig)攪拌3小時，然後將反應容器小心地排空。加入乙酸乙酯(50毫升)，並將混合物通過硅藻土過濾，濃縮，得到3.31克黃色油。1H NMR表明還原沒有完成。因此，將該物質溶於EtOH(10毫升)中，並加入10％Pd/C(0.2克)。在氫氣氛圍中(60psig)攪拌混合物5小時，然後小心地排出。加入乙酸乙酯(50毫升)，並將混合物通過硅藻土過濾，濃縮。將該黃色油溶於DCM(10毫升)和Et2O(20毫升)中，然後加入在Et2O中的1N HCl(10毫升)。通過旋轉蒸發除去溶劑，得到2.65克(69％)標題化合物淡橙色固體。
步驟3.N-{[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}-L-天冬氨酸二(1，1-二甲基乙基)酯 將N-[(2-氨基-4-氟苯基)羰基]天冬氨酸二(1，1-二甲基乙基)酯鹽酸鹽(0.40克，0.96mmol)和1，3-二氯-2-異氰酸基苯(0.75克，3.99mmol)的吡啶(4毫升)溶液在室溫下攪拌16小時，然後真空除去吡啶。將殘餘物在1N HCl(50毫升)、水(200毫升)和乙酸乙酯(200毫升)中承載。用水、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化粗品(ISCO100％己烷至90％乙酸乙酯/己烷)，得到0.37克(68％)標題化合物白色粉末。
步驟4.N-{[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}-L-天冬氨酸 將TFA(5毫升)加入到N-{[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}-L-天冬氨酸二(1，1-二甲基乙基)酯(0.30克，0.53)的DCM(10毫升)溶液中。用熱風器偶爾加熱回流溶液，然後在室溫下攪拌24小時。濃縮溶液，得到0.20克(82％)標題化合物白色粉末。ES MSm/z 456(M-H)。
實施例365N-{[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}-L-天冬氨酸 步驟1.N-{[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}-L-天冬氨酸二(1，1-二甲基乙基)酯 將N-[(2-氨基-4-氟苯基)羰基]-L-天冬氨酸二(1，1-二甲基乙基)酯鹽酸鹽(0.40克，0.96mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.77克，4.78mmol)的吡啶(4毫升)溶液在室溫下攪拌16小時，然後真空除去吡啶。將殘餘物在1N HCl(50毫升)、水(200毫升)和乙酸乙酯(200毫升)中承載。用水、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化粗品(ISCO100％己烷至90％乙酸乙酯/己烷)，得到0.36克(69％)標題化合物白色粉末。
步驟2.N-{[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}-L-天冬氨酸 將TFA(5毫升)加入到N-{[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}-L-天冬氨酸二(1，1-二甲基乙基)酯(0.31克，0.57mmol)的DCM(10毫升)溶液中。用熱風器偶爾加熱回流溶液，然後在室溫下攪拌過夜。濃縮溶液，得到油，將其溶於DCM(1毫升)和Et2O(5毫升)中，然後加入己烷(5毫升)。過濾白色沉澱，乾燥，得到0.16克(55％)標題化合物白色粉末。ES MS m/z 430(M-H)。
實施例366N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯 步驟1.4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯 將兩個微波反應管瓶中各自裝入4-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(1.00克，4.64mmol)、[4-(甲氧基)苯基]硼酸(0.78克，5.10mmol)、氟化銫(2.11克，13.92mmol)和Pd(Cy3)2Cl2(0.17克，0.23mmol)在MeCN(10毫升)和水(4毫升)中的混合物。將每個管瓶在微波反應器中加熱至150℃，保持5分鐘，然後將兩個反應混合物在分液漏鬥中合併，用乙酸乙酯(300毫升)稀釋，用水(200毫升)、鹽水(200毫升)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化粗品油(ISCO用100％己烷至100％乙酸乙酯洗脫，50分鐘)，得到2.21克(83％)標題化合物黃色油。
步驟2.4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸 將LiOH(0.92克，38.33mmol)在熱水(15毫升)中的溶液加入到4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯(2.20克，7.67mmol)在THF(15毫升)和MeOH(5毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該黃色溶液5小時，然後加入1N HCl(100毫升)和乙酸乙酯(250毫升)。分離有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到2.02克(96％)標題化合物淺黃色固體。
步驟3.3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯羧酸 在室溫，將4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.71克，2.60mmol)和10％Pd/C(0.15克)的MeOH(20毫升)溶液在H2氛圍中(60psig)攪拌16小時(形成渾濁的懸浮液)。將該懸浮液溶於乙酸乙酯(50毫升)中，通過硅藻土過濾，濃縮，得到0.63克(100％)標題化合物黃色固體。
步驟4.N-{[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯 在室溫，將HATU(1.48克，3.89mmol)加入到3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯羧酸(0.63克，2.59mmol)、L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯三氟乙酸鹽(1.89克，5.19mmol)和N，N-二異丙基乙胺(3毫升，12.5mmol)的DCM(10毫升)溶液中。3小時之後，加入飽和NaHCO3溶液(100毫升)和乙酸乙酯(200毫升)。用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化粗品油(100％己烷至90％乙酸乙酯/己烷，30分鐘)，得到0.66克(53％)標題化合物黃色油。
步驟5.N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯 將N-{[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯(0.19克，0.40mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.19克，1.20mmol)的吡啶(3毫升)溶液在室溫下攪拌4小時，然後真空除去吡啶。將殘餘物在1N HCl(25毫升)、水(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)中承載。用水、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.23克(90％)標題化合物黃色固體。ES MS m/z 638(M+H)。
實施例367(2S)-4-(乙氧基)-2-({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-聯苯基]羰基}氨基)-2-氧代丁酸 將N-{[4′-(甲氧基)-34{[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯(0.21克，0.36mmol)在EtOH(15毫升)和乙酸乙酯(15毫升)中的溶液用氮氣吹掃。緊接著，加入10％Pd/C(0.10克)，並將懸浮液在一個大氣壓的氫氣(氣球)條件下攪拌16小時。第二天，TLC表明仍然殘留少量起始物料，因此再插入氫氣球，並再攪拌3小時。將反應小心地排出，通過硅藻土過濾。除去溶劑，得到0.11克(56％)標題化合物白色固體。ES MS m/z546(M-H)。
實施例368N-{[3-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯 將N-{[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯(0.46克，0.97mmol)和5-溴-2-異氰酸基-1，3-二甲苯(0.66克，2.90mmol)的吡啶(3毫升)溶液在室溫下攪拌16小時，然後真空除去吡啶。將殘餘物在1N HCl(25毫升)、水(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)中承載。用水、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.62克(91％)標題化合物黃色粉末。ES MS m/z 703(M+H)。
實施例369(2S)-2-({[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)-4-(乙氧基)-4-氧代丁酸 步驟1.N-{[3-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯 將N-{[3-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯(0.58克，0.83mmol)、三丁基(2-丙烯-1-基)錫烷(0.30克，0.91mmol)和Pd(PPh3)4(0.057克，0.05mmol)的MeCN(10毫升)的混合物在微波反應器中、在150℃加熱30分鐘。將混合物在乙酸乙酯和水之間提取。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化粗品(ISCO100％己烷至80％乙酸乙酯/己烷)，得到0.39克(72％)標題化合物白色固體。
步驟2.(2S)-2-({[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)-4-(乙氧基)-4-氧代丁酸 將N-{[3-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯(0.38克，0.57mmol)在EtOH(15毫升)和乙酸乙酯(15毫升)中的溶液用氮氣吹掃。緊接著，加入10％Pd/C(0.10克)，並將懸浮液在一個大氣壓的氫氣(氣球)條件下攪拌16小時。TLC顯示殘留少量起始物料，因此再插入氫氣球。攪拌16小時之後，將燒瓶小心地排空，並將混合物通過硅藻土過濾，濃縮。利用SFC純化，得到0.16克(49％)標題化合物白色粉末。APCI m/z 574(M-H)。
實施例370N-{[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸 將LiOH(0.080克，3.33mmol)溶於熱水(5毫升)中，當其還溫熱的時候，加入到(2S)-2-({[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)-4-(乙氧基)-4-氧代丁酸(0.06克，0.10mmol)在THF(5毫升)和MeOH(5毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌溶液6小時，然後加入1N HCl，直至pH值＜7。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(50毫升)，用鹽水(50毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.045克(79％)標題化合物白色粉末。APCI MS m/z547(M-H)。
實施例371N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸4-(1，1-二甲基乙基)酯1-甲基酯 步驟1.N-{[4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸4-(1，1-二甲基乙基)酯1-甲基酯 在室溫，將HATU(0.94克，2.47mmol)加入到4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.45克，1.65mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1毫升，4.17mmol)的DCM(10毫升)溶液中。5分鐘之後，加入L-天冬氨酸4-(1，1-二甲基乙基)酯1-甲基酯鹽酸鹽(0.48克，2.14mmol)。在室溫下攪拌該黃色溶液2小時，然後加入飽和NaHCO3溶液(100毫升)和乙酸乙酯(200毫升)。用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化粗品固體(100％己烷至90％乙酸乙酯/己烷，30分鐘)，得到0.66克(87％)標題化合物白色固體。
步驟2.N-{[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸4-(1，1-二甲基乙基)酯1-甲基酯 在室溫，將N-{[4′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸4-(1，1-二甲基乙基)酯1-甲基酯(0.66克，1.44mmol)和10％Pd/C(0.10克)在MeOH(15毫升)和乙酸乙酯(15毫升)中的混合物在氫氣氛圍中(60psig)攪拌16小時。加入乙酸乙酯(50毫升)，並將混合物通過硅藻土過濾。將溶液濃縮，得到0.62克(100％)標題化合物白色固體。
步驟3.N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸4-(1，1-二甲基乙基)酯1-甲基酯 將N-{[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸4-(1，1-二甲基乙基)酯1-甲基酯(0.62克，1.45mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.70克，4.35mmol)的吡啶(3毫升)溶液在室溫下攪拌5小時，然後真空除去吡啶。將殘餘物在1N HCl(25毫升)、水(200毫升)和乙酸乙酯(200毫升)中承載。用水、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.81克(95％)標題化合物黃色粉末。ES MS m/z 588(M-H)。
實施例372(3S)-4-(甲氧基)-3-({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)-4-氧代丁酸 將N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸4-(1，1-二甲基乙基)酯1-甲基酯(0.79克，1.34mmol)和TFA(4毫升)的DCM(5毫升)溶液在室溫下攪拌16小時，然後濃縮至幹。將殘餘物承載在DCM(大約5毫升)和Et2O(10毫升)和己烷(30毫升)被加入。過濾固體，真空乾燥，得到0.64克(90％)標題化合物類白色固體。ES MS m/z 532(M-H)。
實施例373N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸 步驟1.3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯 在5個獨立的微波反應管瓶中，每個裝入4-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(1.00克，5.64mmol)、(3，4-二氟苯基)硼酸(0.81克，5.10mmol)、Pd(Cy3)2Cl2(0.17克，0.23mmol)和CsF(2.11克，13.90mmol)在MeCN(10毫升)和水(5毫升)中的混合物。將管瓶密封，然後加熱到150℃，保持7分鐘。將管瓶排空，用乙酸乙酯稀釋，並將反應混合物合併。濾出固體，用水洗滌溶液，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到5.67克(83％)標題化合物。
步驟2.3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯羧酸 將LiOH(1.39克，57.95mmol)溶於熱水(30毫升)中，當其還溫熱的時候，加入到3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯(5.66克，19.32mmol)的THF(100毫升)和MeOH(30毫升)溶液中。攪拌該溶液16小時，然後濃縮反應至幹。加入水(50毫升)，接著加入1N HCl，直至pH值＜7。過濾白色固體，然後溶於乙酸乙酯(150毫升)中，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到5.25克(97％)標題化合物白色粉末。
步驟3.N-[(3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 將N，N-二異丙基乙胺(1.0毫升，4.2mmol)加入到3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.50克，1.79mmol)、0-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽(0.49克，2.15mmol)和HATU(1.02克，2.69mmol)在DCM(10毫升)和DMF(2毫升)中的懸浮液中。攪拌該黃色溶液1小時，然後加入飽和NaHCO3溶液(150毫升)和乙酸乙酯(200毫升)。用飽和NaHCO3溶液(150毫升)、鹽水(150毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化粗品(ISCO100％己烷至80％乙酸乙酯/己烷，20分鐘)，得到0.79克(98％)標題化合物白色固體。
步驟4.N-[(3-氨基-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 在氫氣氛圍中(60psig)，將N-[(3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.78克，1.73mmol)和10％Pd/C(0.10克)在MeOH(15毫升)和乙酸乙酯(15毫升)中的溶液在室溫下攪拌5小時。小心地排空燒瓶，並加入乙酸乙酯(50毫升)。通過硅藻土過濾混合物，濃縮，得到0.71克(97％)標題化合物類白色固體。
步驟5.N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 將N-[(3-氨基-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.20克，0.48mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.09克，0.57mmol)的吡啶(3毫升)溶液在室溫下攪拌16小時。減壓除去溶劑，並加入乙酸乙酯(100毫升)和0.1N HCl(100毫升)。用水(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化粗品(ISCO100％己烷至80％乙酸乙酯/己烷，30分鐘)，得到0.25克(90％)標題化合物白色固體。
步驟6.N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸 將LiOH(0.031克，1.29mmol)溶於熱水(5毫升)中，並當其還溫熱時，加入到N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.25克，0.43mmol)在THF(5毫升)和MeOH(5毫升)中的溶液中。4小時之後，濃縮反應至幹，加入水(5毫升)，而後加入1N HCl，直至pH值＜7。加入乙酸乙酯(100毫升)，用鹽水(50毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.21克(86％)標題化合物白色粉末。ES MS m/z 566(M-H)。
實施例374(2S)-2-({[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)-4-(乙氧基)-4-氧代丁酸 步驟1.N-[(3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]-L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯 將N，N-二異丙基乙胺(1.00毫升，4.17mmol)加入到3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.45克，1.61mmol)和HATU(0.92克，2.42mmol)在DCM(10毫升)和DMF(2毫升)中的懸浮液中。5分鐘之後，加入L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯三氟乙酸鹽(1.18克，3.23mmol)，並將該黃色溶液攪拌16小時，然後加入飽和NaHCO3溶液(150毫升)和乙酸乙酯(200毫升)。用飽和NaHCO3溶液(150毫升)、鹽水(150毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化粗品(ISCO100％己烷至80％乙酸乙酯/己烷，20分鐘)，得到0.47克(57％)標題化合物白色固體。
步驟2.N-[(3-氨基-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]-L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯 將N-[(3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]-L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯(0.47克，0.92mmol)和硫化碳載Pt(5wt.％，0.10克)在MeOH(15毫升)中的混合物在一個大氣壓的氫氣氛圍(氣球)中、在室溫下攪拌。4小時之後，除去氣球，加入乙酸乙酯(100毫升)。通過硅藻土過濾混合物，濃縮溶液，得到黃色油，將其溶於Et2O(25毫升)中，然後再一次通過硅藻土過濾。濃縮溶液，得到0.44克(99％)標題化合物黃色油。
步驟3.N-{[3′，4′--二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯 將N-[(3-氨基-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]-L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯(0.44克，0.91mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.29克，1.82mmol)的吡啶(6毫升)溶液在室溫下攪拌16小時。減壓除去溶劑，加入乙酸乙酯(200毫升)和1N HCl(50毫升)和水(150毫升)。用飽和NaHCO3溶液(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化粗品(ISCO100％己烷至80％乙酸乙酯/己烷，30分鐘)，得到0.44克(75％)標題化合物白色固體。
步驟4.(2S)-2-({[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)-4-(乙氧基)-4-氧代丁酸 將N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸4-乙基酯I-(苯基甲基)酯(0.44克，0.68mmol)在MeOH(15毫升)和乙酸乙酯(5毫升)中的溶液用氮氣吹掃。緊接著，加入10％Pd/C(0.10克)，並將懸浮液在一個大氣壓的氫氣氛圍(氣球)中攪拌16小時，然後小心地排空，並通過硅藻土過濾。除去溶劑，並將得到的橙色固體部分地溶於熱乙酸乙酯(10毫升)中，超聲處理，冷卻至室溫。過濾固體，乾燥，得到0.21克(56％)標題化合物白色粉末。APCIm/z 554.29(M+H)。
實施例375N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸 將LiOH(0.041克，1.70mmol)溶於熱水(5毫升)中，當其還溫熱時，加入到(2S)-2-({[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)-4-(乙氧基)-4-氧代丁酸(0.092克，0.17mmol)在THF(5毫升)和MeOH(5毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌溶液6小時，然後加入1N HCl，直至pH值＜7。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(50毫升)(64％)，用鹽水(50毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.056克(64％)標題化合物白色粉末。APCI MS m/z 524.33(M-H)。
實施例376N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-D-天冬氨酸 步驟1.N-[(3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]-D-天冬氨酸二(苯基甲基)酯 在室溫，將D-天冬氨酸二(苯基甲基)酯4-甲苯磺酸鹽(0.67克，1.38mmol)加入到HATU(0.61克，1.59mmol)、3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.30克，1.06mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.76毫升，3.17mmol)在DCM(10毫升)和DMF(5毫升)中的懸浮液中。16小時之後，加入飽和NaHCO3溶液(100毫升)和乙酸乙酯(200毫升)。用鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(從100％己烷至90％乙酸乙酯/己烷增加梯度，20分鐘)，在矽膠上純化粗品，得到0.41克(67％)標題化合物黃色固體。
步驟2.N-[(3-氨基-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]-D-天冬氨酸二(苯基甲基)酯 將N-[(3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]-D-天冬氨酸二(苯基甲基)酯(0.41克，0.71mmol)和硫化碳載Pt(5wt.％，0.12克)在MeOH(20毫升)中的混合物在一個大氣壓的氫氣氛圍(氣球)中、在室溫下攪拌6小時。除去氣球，加入乙酸乙酯(100毫升)，並通過硅藻土過濾混合物，濃縮。使用ISCO色譜系統(梯度100％己烷至100％乙酸乙酯，25分鐘)，在矽膠上純化棕色油，得到0.36克(94％)標題化合物黃色油。
步驟3.N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-D-天冬氨酸二(苯基甲基)酯 將N-[(3-氨基-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]-D-天冬氨酸二(苯基甲基)酯(0.36克，0.66mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.21克，1.32mmol)的吡啶(6毫升)溶液在室溫下攪拌72小時。減壓除去溶劑，加入乙酸乙酯(200毫升)和1N HCl(50毫升)和水(150毫升)。用飽和NaHCO3溶液(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗品溶於熱乙酸乙酯(大約5毫升)中，加入己烷，直至渾濁。過濾沉澱，乾燥，得到0.27克(58％)標題化合物黃色固體。
步驟4.N-{[3′4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-D-天冬氨酸 將N-{[3′4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-D-天冬氨酸二(苯基甲基)酯(0.27克，0.38mmol)的MeOH(15毫升)溶液用氮氣吹掃。緊接著，加入10％Pd/C(0.10克)，並將懸浮液在一個大氣壓的氫氣氛圍(氣球)中攪拌16小時，然後小心地排空，並通過硅藻土過濾。真空除去溶劑，並將得到的物質溶於熱乙酸乙酯(大約5毫升)中，用Et2O和己烷研磨。將得到的固體過濾，乾燥，得到0.12克(60％)標題化合物白色粉末。APCI m/z 524(M+H). 實施例377N2-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸甲酯 將30％氫氧化銨水溶液(1毫升)加入到(3S)-4-(甲氧基)-3-({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基)羰基}氨基)-2-聯苯基]羰基}氨基)-2-氧代丁酸(0.13克，0.24mmol)和HATU(0.14克，0.37mmol)在DCM(5毫升)中的懸浮液中。在室溫下攪拌3小時之後，將反應濃縮至幹。加入水(5毫升)，並將得到的白色沉澱過濾，真空乾燥，得到0.088克(68％)標題化合物白色粉末。APCI MS m/z 531(M-H)。
實施例378N2-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬醯胺 將LiOH(0.10克，4.17mmol)溶於熱水(3毫升)中，並其還溫熱時，加入到N2-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸甲酯(0.060克，0.11mmol)在THF(3毫升)和MeOH(3毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌溶液5小時，然後加入1NHCl，直至pH值＜7。將得到的白色粉末過濾並乾燥。將固體與MeOH一起進行超聲處理，過濾，用Et2O洗滌，真空乾燥，得到0.020克(35％)標題化合物白色粉末。APCI MS m/z 517(M-H)。
實施例379N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-穀氨酸 步驟1.N-[(3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]-L-穀氨酸二(苯基甲基)酯 將N，N-二異丙基乙胺(1.00毫升，4.17mmol)加入到3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.30克，1.08mmol)和HATU(0.61克，1.61mmol)在DCM(10毫升)和DMF(2毫升)中的懸浮液中。5分鐘之後，加入L-穀氨酸二(苯基甲基)酯4-甲苯磺酸鹽(0.805克，1.61mmol)，並將該黃色溶液在室溫下攪拌16小時，然後加入1N HCl溶液(50毫升)和乙酸乙酯(100毫升)。用飽和NaHCO3溶液(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化粗品(ISCO100％己烷至80％乙酸乙酯/己烷，20分鐘)，得到0.53克(84％)標題化合物透明油。
步驟2.N-[(3-氨基-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]-L-穀氨酸二(苯基甲基)酯 將N-[(3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]-L-穀氨酸二(苯基甲基)酯(0.50克，0.85mmol)和硫化碳載Pt(5wt.％，0.12克)在MeOH(20毫升)中的混合物在一個大氣壓的氫氣氛圍(氣球)中、在室溫下攪拌。4小時之後，除去氣球，加入乙酸乙酯(100毫升)，並將混合物通過硅藻土過濾，然後濃縮。使用ISCO色譜系統(梯度100％己烷至100％乙酸乙酯，25分鐘)，在矽膠上純化黃色油，得到黃色固體，其是兩個化合物的混合物。將該物質溶於熱乙酸乙酯中，並慢慢地加入己烷，直至沉澱剛好開始形成，然後將溶液冷卻過夜。濾出固體，並將得到的濾液濃縮，得到0.15克(32％)標題化合物黃色固體。
步驟3.N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-穀氨酸二(苯基甲基)酯 將N-[(3-氨基-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]-L-穀氨酸二(苯基甲基)酯(0.15克，0.27mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.086克，0.54mmol)的吡啶(2毫升)溶液在室溫下攪拌16小時。減壓除去溶劑，加入乙酸乙酯(150毫升)和1N HCl(50毫升)和水(100毫升)。用飽和NaHCO3溶液(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗品溶於最小數量的MeOH/DCM(大約1ml，2ml)中，然後加入Et2O(5毫升)和己烷(5毫升)。過濾固體，真空乾燥，得到0.090(47％)標題化合物黃色固體。
步驟4.N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-穀氨酸 將N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-穀氨酸二(苯基甲基)酯(0.09克，0.13mmol)在MeOH(15毫升)和乙酸乙酯(5毫升)中的溶液用氮氣吹掃。緊接著，加入10％Pd/C(0.06克)，並將懸浮液在一個大氣壓的氫氣氛圍(氣球)中攪拌16小時，然後小心地排空，並通過硅藻土過濾。除去溶劑，得到0.058克(87％)標題化合物白色粉末。APCI m/z 538(M-H)。
實施例3804′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯羧酸 將3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯羧酸(0.15克，0.62mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.21克，0.93mmol)溶液在吡啶(5毫升)中攪拌過夜。第二天，TLC顯示還殘留一些起始物料，因此加入更多2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(大約0.2克，1.24mmol)。當通過TLC檢測發現起始物料消失時，加入1N HCl，而後加入乙酸乙酯(50毫升)。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到白色固體。在矽膠上純化粗品，得到0.015克(6％)標題化合物。ES m/z 403(M-H)。
實施例3813-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4′-(甲氧基)-4-聯苯羧酸 在室溫下，將3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯羧酸(0.15克，0.62mmol)和1，3-二氯-2-異氰酸基-5-[(三氟甲基)氧基]苯(0.25克，0.93mmol)溶液在DCM(5毫升)和N，N-二異丙基乙胺(1毫升，4.17mmol)中攪拌過夜。緊接著，加入1N HCl，而後加入乙酸乙酯(50毫升)。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到白色固體。用熱乙酸乙酯重結晶，得到0.030克(9％)標題化合物。APCI m/z 517(M+H)。
實施例3822-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-苯基-3-噻吩羧酸 步驟1.2-氨基-5-苯基-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 向苯乙醛4.0克(0.0333摩爾)和氰基乙酸1，1-二甲基乙基酯4.69克(0.0333摩爾)和硫1.17克(0.0366摩爾)在乙醇(50毫升)中的混合物中加入嗎啉3.33毫升(0.038摩爾)，並在氮氣氛圍中、在50℃加熱內含物18小時。過濾後，將水加入到反應中，以沉澱期望產物。過濾固體，而後用30％乙醇水溶液洗滌，乾燥，得到6.4克(70％)黃色固體。
步驟2.2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-苯基-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 向2-氨基-5-苯基-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.5克(1.818毫摩爾)和1，3-二氯-2-異氰酸基苯0.342克(1.818毫摩爾)中加入DMF(3.0毫升)、三乙胺0.255毫升(1.818毫摩爾)，並將內含物在80℃加熱2小時。將粗品反應裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-60％)的梯度洗脫，用35分鐘，得到0.53克(63％)白色固體。
步驟3.2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-苯基-3-噻吩羧酸 向2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-苯基-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.1克(0.216mmol)中加入TFA 0.324毫升(4.32mmol)，並將內含物在50℃加熱3小時。真空濃縮反應，得到期望產物。ES MS m/z407(M+H)。
實施例383(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-苯基-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-苯基-3-噻吩羧酸0.1克(0.246mmol)中加入HATU 0.094克(0.246mmol)和Hunig′s鹼(0.419mmol)，而後加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽0.051克(0.246mmol)，並將內含物在室溫下攪拌16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-60％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.060克(44％)無色油。ES MS m/z 560(M+H)。
實施例384(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-苯基-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸 向(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-苯基-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯0.055克(0.098mmol)中加入1.0 M氫氧化鋰溶液0.108毫升(0.108mmol)，並將內含物攪拌16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.030克(57％)黃色固體。ES MS m/z555(M+H)。
實施例3853-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯基)-2-噻吩羧酸 步驟1.3-氨基-5-(4-氟苯基)-2-噻吩羧酸 向在二烷(40毫升)中的3-氨基-5-(4-氟苯基)-2-噻吩羧酸甲酯3.0克(0.0119摩爾)中加入1M氫氧化鋰溶液14.3毫升(14.34mmol)，並將內含物回流4小時。用1N HCl將反應混合物酸化至pH值＝4，得到固體，將其過濾並真空乾燥。
步驟2.3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯基)-2-噻吩羧酸 向3-氨基-5-(4-氟苯基)-2-噻吩羧酸0.5克(2.10mmol)的DMF(3毫升)溶液中加入1，3-二氯-2-異氰酸基苯0.395克(2.10mmol)和三乙胺，並將內含物加熱到50℃，保持16小時。加入飽和Na2CO3(20毫升)之後，加入水和EtOAc，並分離各層。酸化水溶液，而後用EtOAc提取，用硫酸鎂乾燥，而後真空濃縮，得到期望產物類白色固體0.64克(71％)。ES MS m/z 425(M+H)。
實施例386(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯 向在DMF(2.0毫升)中的3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯基)-2-噻吩羧酸0.090克(0.212mmol)中加入HATU 0.088克(0.233mmol)和Hunig′s鹼0.075毫升(0.424mmol)，而後加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽0.044克(0.212mmol)，並將內含物在室溫下攪拌16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-60％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.100克(82％)無色油。ES MS m/z 578(M+H)。
實施例387(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]羰基}氨基)乙酸 向(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯0.090克(0.156mmol)中加入1.0M氫氧化鋰溶液0.187毫升(0.187mmol)，並將內含物攪拌16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.76克(87％)黃色固體。(U22007-21-2)。ES MS m/z 564(M+H)。
實施例3882-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-甲基-3-噻吩羧酸 步驟1.2-氨基-5-甲基-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 向丙醛2.41克(0.0333摩爾)和氰基乙酸1，1-二甲基乙基酯4.69克(0.0333摩爾)和硫1.17克(0.0366摩爾)在乙醇(50毫升)中的混合物中加入嗎啉3.33毫升(0.038摩爾)，並在氮氣氛圍中、在50℃加熱內含物18小時。過濾後，濃縮內含物，並裝載到isco柱上，用EtOAc/己烷(0-100％)洗脫，得到2.1克(24％)期望產物。
步驟2.2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-甲基-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 向2-氨基-5-甲基-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.5克(2.53毫摩爾)和1，3-二氯-2-異氰酸基苯0.475克(2.53毫摩爾)中加入DMF(4.0毫升)和三乙胺0.354毫升(2.53毫摩爾)，並將內含物在80℃加熱2小時。將粗品反應裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-60％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.54克(53％)黃色固體。
步驟3.2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-甲基-3-噻吩羧酸 向2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-甲基-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.150克(0.375mmol)中加入TFA 0.144毫升(1.87mmol)和二烷(3.0毫升)，並將內含物在50℃加熱3小時。真空濃縮反應，得到期望產物。ES MS m/z 345(M+H)。
實施例389(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-甲基-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯 向在DMF(2.0毫升)中的2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-甲基-3-噻吩羧酸0.129克(0.375mmol)中加入HATU 0.142克(0.375mmol)和Hunig′s鹼0.067毫升(0.375mmol)，而後加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽0.078克(0.375mmol)，並將內含物在室溫下攪拌16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-60％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.11克(59％)無色油。ES MS m/z 498(M+H)。
實施例390(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-甲基-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸 向(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-甲基-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯0.053克(0.107mmol)中加入1.0 M氫氧化鋰溶液0.127毫升(0.12mmol)，並將內含物攪拌16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.042克(％)黃色固體。ES MS m/z 484(M+H)。
實施例3915-苯基-2-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸 步驟1.5-苯基-2-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 向2-氨基-5-苯基-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.5克(1.818毫摩爾)和1，3，5-三氯-2-異氰酸基苯0.398克(1.818毫摩爾)中加入DMF(3.0毫升)和三乙胺0.255毫升(1.818毫摩爾)，並將內含物在80℃加熱2小時。將粗品反應裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-60％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.560克(70％)白色固體。
步驟2.5-苯基-2-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸 向5-苯基-2-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.150克(0.301mmol)中加入TFA 0.30毫升(3.92mmol)和氯仿(1.2毫升)，並將內含物在50℃加熱4小時。真空濃縮反應，得到期望產物。ES MS m/z 441(M+H)。
實施例392(2S)-環己基({[5-苯基-2-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的5-苯基-2-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸0.132克(0.302mmol)中加入HATU 0.114克(0.302mmol)和Hunig′s鹼0.0527毫升(0.132mmol)，而後加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽0.0627克(0.302mmol)，並將內含物在室溫下攪拌16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-60％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.070克(40％)黃色固體。ES MS m/z 594(M+H)。
實施例393(2S)-環己基({[5-苯基-2-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸 向(2S)-環己基({[5-苯基-2-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯0.049克(0.083mmol)中加入1.0 M氫氧化鋰溶液0.10毫升(0.10mmol)，並將內含物攪拌16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.035克(73％)黃色固體。ES MS m/z580(M+H)。
實施例3942-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(1-甲基乙基)-3-噻吩羧酸 步驟1.2-氨基-5-(1-甲基乙基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 向3-甲基丁醛2.86克(0.0333摩爾)和氰基乙酸1，1-二甲基乙基酯4.69克(0.0333摩爾)和硫1.17克(0.0366摩爾)在乙醇(50毫升)中的混合物中加入嗎啉3.33毫升(0.038摩爾)，並將內含物在氮氣氛圍中、在50℃加熱18小時。過濾後，將水加入到反應中，以沉澱期望產物。過濾固體，而後用30％乙醇水溶液洗滌，乾燥，得到2.3克(28％)黃色固體。
步驟2.2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(1-甲基乙基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 向2-氨基-5-(1-甲基乙基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.5克(2.07毫摩爾)和1，3-二氯-2-異氰酸基苯0.429克(2.27毫摩爾)中加入DMF(3.0毫升)和三乙胺0.354毫升(2.07毫摩爾)，並在80℃加熱內含物2小時。將粗品反應裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-60％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.38克(43％)白色固體。
步驟3.2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(1-甲基乙基)-3-噻吩羧酸 向2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(1-甲基乙基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.150克(0.350mmol)中加入TFA 0.30毫升(3.90mmol)和氯仿(1.5毫升)，並將內含物在50℃加熱4小時。真空濃縮反應，得到期望產物。ES MS m/z 373(M+H)。
實施例395(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(1-甲基乙基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(1-甲基乙基)-3-噻吩羧酸0.130克(0.350mmol)中加入HATU 0.133克(0.350mmol)和Hunig′s鹼0.125毫升(0.700mmol)，而後加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽0.073克(0.350mmol)，並將內含物在室溫下攪拌16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-100％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.110克(60％)黃色固體。ES MS m/z526(M+H)。
實施例396(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(1-甲基乙基)-3-噻吩基]羰基}氧基)乙酸 向(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(1-甲基乙基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯0.095克(0.181mmol)中加入1.0M氫氧化鋰溶液0.217毫升(0.217mmol)，並將內含物攪拌16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.060克(65％)黃色固體。ES MSm/z 580(M+H)。
實施例3972-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(苯基甲基)-3-噻吩羧酸 步驟1.2-氨基-5-(苯基甲基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 向3-苯基丙醛2.23克(0.0166摩爾)和氰基乙酸1，1-二甲基乙基酯2.34克(0.0166摩爾)和硫0.585克(0.018摩爾)在乙醇(30毫升)中的混合物中加入嗎啉1.66毫升(0.019摩爾)，並將內含物在氮氣氛圍中、在50℃加熱18小時。過濾後，將水、而後EtOAc加入到反應混合物中。分離有機層，而後用硫酸鎂乾燥，真空濃縮，得到粗品，將其使用isco柱純化(columned)，用EtOAc/己烷(0-60％)洗脫，得到2.2克(46％)黃色油。
步驟2.2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(苯基甲基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 向2-氨基-5-(苯基甲基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.5克(1.73mmol)和1，3-二氯-2-異氰酸基苯0.357克(1.90毫摩爾)中加入DMF(3.0毫升)和三乙胺0.266毫升(1.90毫摩爾)，並在80℃加熱內含物2小時。將粗品反應裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-60％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.41克(50％)白色固體。
步驟3.2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(苯基甲基)-3-噻吩羧酸 向2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(苯基甲基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.150克(0.315mmol)中加入TFA 0.30毫升(3.90mmol)和氯仿(1.5毫升)，並在50℃加熱內含物3小時。真空濃縮反應，得到期望產物。ES MS m/z 421(M+H)。
實施例398(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(苯基甲基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(苯基甲基)-3-噻吩羧酸0.132克(0.315mmol)中加入HATU 0.119克(0.315mmol)和Hunig′s鹼0.112毫升(0.630mmol)，而後加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽0.065克(0.315mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-60％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.113克(63％)白色固體。ES MS m/z 575(M+H)。
實施例399(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(苯基甲基)-3-噻吩基]羰基}氧基)乙酸 向(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(苯基甲基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯0.075克(0.130mmol)中加入1.0 M氫氧化鋰溶液0.169毫升(0.169mmol)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.050克(68％)黃色固體。ES MS m/z561(M+H)。
實施例4003-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-吡啶基)-2-噻吩羧酸 步驟1.(2E)-3-氯-3-(4-吡啶基)-2-丙烯腈 向冷卻至0℃的DMF(16.4毫升)中加入亞磷氧基氯(phosphorousoxychloride)9.89毫升(0.106摩爾)，並攪拌內含物10分鐘。向冷卻的反應中加入1-(4-吡啶基)乙酮4.0克(0.0244摩爾)。升溫至室溫之後，將反應混合物在50℃加熱10分鐘。然後將反應冷卻至0℃，並慢慢地加入鹽酸羥胺11.78克(0.169摩爾)。攪拌5分鐘之後，將內含物在120℃加熱15分鐘。冷卻至室溫時，加入EtOAc，而後用飽和NaHCO3中和。分離有機層，將水層用EtOAc提取。乾燥有機層，而後真空濃縮，得到棕色油，其可以用於下一步。
步驟2.3-氨基-5-(4-吡啶基)-2-噻吩羧酸甲酯 在氮氣氛圍中，向甲醇(60毫升)中加入25％甲醇鈉甲醇溶液6.85毫升(0.0317摩爾)和巰基乙酸甲酯2.19毫升(0.0244摩爾)，而後在0℃加入在DMF(20毫升)中的(2E)-3-氯-3-(4-吡啶基)-2-丙烯腈4.0克(0.0244摩爾)。攪拌30分鐘之後，加入水，以沉澱期望產物。過濾後，用水洗滌，真空乾燥產物，2.1克(37％)。
步驟3.3-氨基-5-(4-吡啶基)-2-噻吩羧酸 向3-氨基-5-(4-吡啶基)-2-噻吩羧酸甲酯1.0克(4.27mmol)中加入1.0 M氫氧化鋰溶液5.46毫升(5.55mmol)和二烷10毫升。回流2小時之後，冷卻反應，而後用1N HCl酸化。過濾沉澱產物，乾燥並繼續下一步。
步驟4.3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-吡啶基)-2-噻吩羧酸 向3-氨基-5-(4-吡啶基)-2-噻吩羧酸0.3克(1.36mmol)的DMF(2.0毫升)溶液中加入1，3-二氯-2-異氰酸基苯0.282克(1.49毫摩爾)和三乙胺0.209毫升(1.36mmol)。在80℃加熱2小時之後，將反應混合物用1NHCl酸化至pH值＝6，而後過濾。將過濾的固體用水、乙醚和EtOAc洗滌，而後真空乾燥，得到0.513克(100％)期望產物白色固體。ES MSm/z 408(M+H)。
實施例401(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-吡啶基)-2-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-吡啶基)-2-噻吩羧酸0.150克(0.368mmol)中加入HATU 0.153克(0.404mmol)和Hunig′s鹼0.079毫升(0.441mmol)，而後加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽0.077克(0.368mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-100％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.120克(58％)白色固體。ES MS m/z 562(M+H)。
實施例402(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-吡啶基)-2-噻吩基]羰基}氧基)乙酸 向(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-吡啶基)-2-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯0.075克(0.133mmol)中加入1.0M氫氧化鋰溶液0.173毫升(0.173mmol)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.051克(70％)黃色固體。ES MS m/z548(M+H)。
實施例4033-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(3-吡啶基)-2-噻吩羧酸 步驟1.(2E)-3-氯-3-(3-吡啶基)-2-丙烯腈 向冷卻至0℃的DMF(16.4毫升)中加入亞磷氧基氯9.89毫升(0.106摩爾)，並攪拌內含物10分鐘。向冷卻的反應中加入1-(3-吡啶基)乙酮4.0克(0.0244摩爾)。升溫至室溫之後，將反應混合物在50℃加熱10分鐘。然後將反應冷卻至0℃，並慢慢地加入鹽酸羥胺11.78克(0.169摩爾)。攪拌5分鐘之後，將內含物在120℃加熱15分鐘。冷卻至室溫時，加入EtOAc，而後用飽和NaHCO3中和。分離有機層，將水層用EtOAc提取。乾燥有機層，而後真空濃縮，得到棕色油，其可以用於下一步。
步驟2.3-氨基-5-(3-吡啶基)-2-噻吩羧酸甲酯 在氮氣氛圍中，向甲醇(50毫升)中加入25％甲醇鈉甲醇溶液6.40毫升(0.0296摩爾)和巰基乙酸甲酯2.04毫升(0.0228摩爾)，而後在0℃加入在DMF(20毫升)中的(2E)-3-氯-3-(3-吡啶基)-2-丙烯腈3.74克(0.0228摩爾)。攪拌30分鐘之後，加入水，以沉澱期望產物。過濾後，用水洗滌，真空乾燥產物，2.8克(53％)。
步驟3.3-氨基-5-(3-吡啶基)-2-噻吩羧酸 向3-氨基-5-(3-吡啶基)-2-噻吩羧酸甲酯1.0克(4.27mmol)中加入1.0M氫氧化鋰溶液5.46毫升(5.55mmol)和二烷10毫升。回流2小時之後，冷卻反應，而後用1N HCl酸化。過濾沉澱產物，乾燥並繼續下一步。
步驟4.3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(3-吡啶基)-2-噻吩羧酸 向3-氨基-5-(3-吡啶基)-2-噻吩羧酸0.3克(1.36mmol)的DMF(2.0毫升)溶液中加入1，3-二氯-2-異氰酸基苯0.282克(1.49毫摩爾)和三乙胺0.209毫升(1.36mmol)。在80℃加熱2小時加熱後，將反應混合物用1NHCl酸化至pH值＝6，而後過濾。將過濾的固體用水、乙醚和EtOAc洗滌，而後真空乾燥，得到0.563剋期望產物黃色固體。ES MS m/z408(M+H)。
實施例404(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(3-吡啶基)-2-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(3-吡啶基)-2-噻吩羧酸0.150克(0.368mmol)中加入HATU 0.153克(0.404mmol)和Hunig′s鹼0.079毫升(0.441mmol)，而後加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽0.077克(0.368mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-100％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.090克(44％)白色固體。ES MS m/z 562(M+H)。
實施例405(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(3-吡啶基)-2-噻吩基]羰基}氧基)乙酸 向(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(3-吡啶基)-2-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯0.075克(0.133mmol)中加入1.0M氫氧化鋰溶液0.173毫升(0.173mmol)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.046克(63％)黃色固體。ES MS m/z548(M+H)。
實施例4065-(4-氰基苯基)-3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩羧酸 步驟1.4-[(E)-1-氯-2-氰基乙烯基]苄腈 向冷卻至0℃的DMF(16.4毫升)中加入亞磷氧基氯9.89毫升(0.106摩爾)，並攪拌內含物10分鐘。向冷卻的反應中加入4-乙醯基苄腈6.15克(0.0424摩爾)。升溫至室溫之後，將反應混合物在50℃加熱10分鐘。然後將反應冷卻至0℃，並慢慢地加入鹽酸羥胺11.78克(0.169摩爾)。攪拌5分鐘之後，將內含物在120℃加熱15分鐘。冷卻至室溫時，加入EtOAc，而後用飽和NaHCO3中和。分離有機層，將水層用EtOAc提取。乾燥有機層，而後真空濃縮，得到棕色油，其可以用於下一步。
步驟2.3-氨基-5-(4-氰基苯基)-2-噻吩羧酸甲酯 在氮氣氛圍中，向甲醇(60毫升)中加入25％甲醇鈉甲醇溶液4.77毫升(0.0222摩爾)和巰基乙酸甲酯1.53毫升(0.0187摩爾)，而後在0℃加入在DMF(20毫升)中的4-[(E)-1-氯-2-氰基乙烯基]苄腈3.20克(0.017摩爾)。攪拌30分鐘之後，加入水，以沉澱期望產物。過濾後，用水洗滌，真空乾燥產物，2.6克(59％)。
步驟3.3-氨基-5-(4-氰基苯基)-2-噻吩羧酸 向3-氨基-5-(4-氰基苯基)-2-噻吩羧酸甲酯1.5克(5.81mmol)中加入1.0M氫氧化鋰溶液6.39毫升(6.39mmol)和二烷10毫升。回流2小時之後，冷卻反應，而後用1N HCl酸化。過濾沉澱產物，乾燥並繼續下一步。
步驟4.5-(4-氰基苯基)-3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩羧酸 向3-氨基-5-(4-氰基苯基)-2-噻吩羧酸0.5克(2.04mmol)的DMF(3.0毫升)溶液中加入1，3-二氯-2-異氰酸基苯0.385克(2.04毫摩爾)和三乙胺0.314毫升(2.24mmol)。在80℃加熱2小時後，將反應混合物用1N HCl酸化至pH值＝6，而後過濾。將過濾的固體用水、乙醚和EtOAc洗滌，而後真空乾燥，得到0.521剋期望產物黃色固體。ES MS m/z 432(M+H). 實施例407(2S)-({[5-(4-氰基苯基)-3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 步驟1.(2S)-({[5-(4-氰基苯基)-3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的5-(4-氰基苯基)-3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩羧酸0.195克(0.452mmol)中加入HATU 0.189克(0.497mmol)和Hunig′s鹼0.241毫升(1.35mmol)，而後加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽0.094克(0.452mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-100％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.171克(65％)黃色固體。
步驟2.(2S)-({[5-(4-氰基苯基)-3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 向(2S)-({[5-(4-氰基苯基)-3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯0.020克(0.0342mmol)中加入1.0M氫氧化鋰溶液0.064毫升(0.064mmol)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.012克(61％)黃色固體。ES MSm/z 571(M+H)。
實施例4083-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-[4-(甲氧基)苯基]-2-噻吩羧酸 步驟1.(2E)-3-氯-3-[4-(甲氧基)苯基]-2-丙烯腈 向冷卻至0℃的DMF(16.4毫升)中加入亞磷氧基氯9.89毫升(0.106摩爾)，並攪拌內含物10分鐘。向冷卻的反應中加入1-[4-(甲氧基)苯基]乙酮6.36克(0.0424摩爾)。升溫至室溫之後，將反應混合物在50℃加熱10分鐘。然後將反應冷卻至0℃，並慢慢地加入鹽酸羥胺11.78克(0.169摩爾)。攪拌5分鐘之後，將內含物在120℃加熱15分鐘。冷卻至室溫時，加入EtOAc，而後用飽和NaHCO3中和。分離有機層，將水層用EtOAc提取。乾燥有機層，而後真空濃縮，得到棕色油，其可以用於下一步。
步驟2.3-氨基-5-[4-(甲氧基)苯基]-2-噻吩羧酸甲酯 在氮氣氛圍中，向甲醇(60毫升)中加入25％甲醇鈉甲醇溶液9.42毫升(0.0436摩爾)和巰基乙酸甲酯3.02毫升(0.0336摩爾)，而後在0℃加入在DMF(30毫升)中的(2 E)-3-氯-3-[4-(甲氧基)苯基]-2-丙烯腈6.5克(0.0336摩爾)。攪拌30分鐘之後，加入水，以沉澱期望產物。過濾後，用水洗滌，真空乾燥產物，4.8克(55％)。
步驟3.3-氨基-5-[4-(甲氧基)苯基]-2-噻吩羧酸 向3-氨基-5-[4-(甲氧基)苯基]-2-噻吩羧酸甲酯1.5克(5.70mmol)中加入1.0 M氫氧化鋰溶液6.84毫升(6.84mmol)和二烷10毫升。回流2小時之後，冷卻反應，而後用1N HCl酸化。過濾沉澱產物，乾燥並繼續下一步。
步驟4.3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-[4-(甲氧基)苯基]-2-噻吩羧酸 向3-氨基-5-[4-(甲氧基)苯基]-2-噻吩羧酸0.5克(2.0mmol)的DMF(3.0毫升)溶液中加入1，3-二氯-2-異氰酸基苯0.377克(2.0毫摩爾)和三乙胺0.280毫升(2.0mmol)。在80℃加熱2小時加熱後，將反應混合物用1N HCl酸化至pH值＝6，而後過濾。將過濾的固體用水、乙醚和EtOAc洗滌，而後真空乾燥，得到0.521剋期望產物黃色固體。ES MSm/z 437(M+H)。
實施例409(2S)-環己基[({3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-[4-(甲氧基)苯基]-2-噻吩基}羰基)氨基]乙酸 步驟1.(2S)-環己基[({3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-[4-(甲氧基)苯基]-2-噻吩基}羰基)氨基]乙酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-[4-(甲氧基)苯基]-2-噻吩羧酸0.167克(0.383mmol)中加入HATU 0.146克(0.383mmol)和Hunig′s鹼0.068毫升(0.383mmol)，而後加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽0.080克(0.383mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-100％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.120克(53％)黃色固體。
步驟2.(2S)-環己基[({3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-[4-(甲氧基)苯基]-2-噻吩基}羰基)氨基]乙酸 向(2S)-環己基[({3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-[4-(甲氧基)苯基]-2-噻吩基}羰基)氨基]乙酸甲酯0.10克(0.170mmol)中加入1.0 M氫氧化鋰溶液0.338毫升(0.338mmol)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.012克(61％)黃色固體。ES MSm/z 576(M+H)。
實施例4103-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-苯基-2-噻吩羧酸 向3-氨基-5-苯基-2-噻吩羧酸0.5克(2.28mmol)的DMF(3毫升)溶液中加入1，3-二氯-2-異氰酸基苯0.428克(2.28mmol)和三乙胺0.319毫升(2.28mmol)，並將內含物加熱到80℃，保持2小時。加入飽和Na2CO3(20毫升)之後，加入水和EtOAc，並分離各層。將水溶液酸化，而後用EtOAc提取，用硫酸鎂乾燥，而後真空濃縮，得到期望產物類白色固體0.64克(71％)。ES MS m/z 407(M+H)。
實施例411(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-苯基-2-噻吩基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-苯基-2-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-苯基-2-噻吩羧酸0.20克(0.492mmol)中加入HATU 0.187克(0.492mmol)和Hunig′s鹼0.171毫升(0.984mmol)，而後加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽0.102克(0.492mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-100％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.145克(53％)黃色固體。
步驟2.(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-苯基-2-噻吩基]羰基}氨基)乙酸 向(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-苯基-2-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯0.10克(0.178mmol)中加入1.0M氫氧化鋰溶液0.534毫升(0.534mmol)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.080克(82％)黃色固體。ES MS m/z 546(M+H)。
實施例4122-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-[4-(甲氧基)苯基]-3-噻吩羧酸 步驟1.2-氨基-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 用15分鐘向在DMF(100毫升)中的氰基乙酸1，1-二甲基乙基酯19.8克(140mmol)和巰基乙酸甲酯10.66克(70mmol)中逐滴加入三乙胺19.72毫升(140mmol)，並在45℃加熱內含物45分鐘。加入水之後，加入EtOAc。用水洗滌有機層，而後用硫酸鎂乾燥，真空濃縮，得到粗品。使用isco柱純化粗品，用EtOAc/己烷(0-60％)洗脫，得到21克(75％)白色固體。
步驟2.2-[(三氟乙醯基)氨基]-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 向在DCM(100毫升)中的2-氨基-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯9.86克(0.049摩爾)中加入Hunig′s鹼11.21毫升(0.064摩爾)。將內含物冷卻至0℃之後，逐滴加入TFAA 7.73毫升(0.054mmol)。攪拌2小時之後，用水洗滌反應混合物，用硫酸鎂乾燥，而後真空濃縮，以定量收率得到期望產物。
步驟3.5-溴-2-[(三氟乙醯基)氨基]-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 用15分鐘向冷卻至0℃的在二烷(80毫升)中的2-[(三氟乙醯基)氨基]-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯4.0克(0.005摩爾)中逐滴加入溴0.68毫升(0.005摩爾)。攪拌15分鐘之後，加入EtOAc(200毫升)，而後加入水。將有機層用鹽水洗滌，而後用硫酸鎂乾燥。真空濃縮有機層，得到4.2克(84％)溴化物。
步驟4.2-氨基-5-溴-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 向5-溴-2-[(三氟乙醯基)氨基]-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯4.2克(0.01126摩爾)中加入MeOH(40毫升)和水(20毫升)。然後向該反應混合物中加入K2CO3 4.67克(0.0337摩爾)，並在氮氣氛圍中攪拌內含物8小時。加入EtOAc之後，分離有機層，與硫酸鎂乾燥，濃縮，得到粗品，其可用於下一步。
步驟5.5-溴-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 向2-氨基-5-溴-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯2.21克(7.98毫摩爾)的DMF(15毫升)溶液中加入1，3-二氯-2-異氰酸基苯1.5克(7.98摩爾)和三乙胺1.23毫升(8.77mmol)，並將內含物加熱至80℃，保持2小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-60％)洗脫，得到2.1克(57％)白色固體。
步驟6.2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-[4-(甲氧基)苯基]-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 向5-溴-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.3克(0.645mmol)的DME(5毫升)溶液中加入[4-(甲氧基)苯基]硼酸0.147克(0.967mmol)，而後加入2M Na2CO3溶液1.29毫升和二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)0.05克(10mole％)，並在氮氣氛圍中將內含物回流6小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，而後用EtOAc洗滌，濃縮，得到粗品，將其裝載到isco柱上，用EtOAc/己烷(0-80％)洗脫，得到0.210克(66％)白色固體。
步驟7.2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-[4-(甲氧基)苯基]-3-噻吩羧酸 向2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-[4-(甲氧基)苯基]-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.145克(0.294mmol)中加入TFA 0.3毫升(3.90mmol)和氯仿(1.0毫升)，並將內含物在50℃加熱2小時。真空濃縮反應，得到期望產物。ES MS m/z 437(M+H)。
實施例4135-溴-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸 向5-溴-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.035克(0.075mmol)溶液中加入TFA 0.3毫升(3.89mmol)，並在60℃加熱內含物2小時。真空濃縮反應，得到期望產物。ES MS m/z410(M+H)。
實施例4142-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(3-吡啶基)-3-噻吩羧酸 步驟1.2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(3-吡啶基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 向5-溴-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.3克(0.645mmol)的DME(5毫升)溶液中加入3-吡啶基硼酸0.118克(0.967mmol)，而後加入2M Na2CO3溶液1.29毫升和二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)0.05克(10mole％)，並在氮氣氛圍中回流內含物6小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，而後用EtOAc洗滌，濃縮，得到粗品，將其裝載到isco柱上，用EtOAc/己烷(0-80％)洗脫，得到0.210克(43％)白色固體。
步驟2.2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(3-吡啶基)-3-噻吩羧酸 向2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-[3-(甲氧基)苯基]-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.10克(0.215mmol)中加入TFA0.3毫升(3.98mmol)和氯仿(1.0毫升)，並在50℃加熱內含物2小時。真空濃縮反應，得到期望產物。ES MS m/z 408(M+H)。
實施例415(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(3-吡啶基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(3-吡啶基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯 向在DMF(2.0毫升)中的2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(3-吡啶基)-3-噻吩羧酸0.080克(0.196mmol)中加入HATU 0.082克(0.215mmol)和Hunig′s鹼0.101毫升(0.588mmol)，而後加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽0.041克(0.196mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-100％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.045克(41％)黃色固體。
步驟2.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(3-吡啶基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸 向(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(3-吡啶基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯0.100克(0.mmol)中加入1.0M氫氧化鋰溶液1.0毫升(1.06mmol)和THF(1.0毫升)，並將內含物攪拌16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.096克(99％)黃色固體(U22007-80-2)。ES MS m/z 546(M+H)。
實施例4162-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-[3-(甲氧基)苯基]-3-噻吩羧酸 步驟1.2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-[3-(甲氧基)苯基]-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 向5-溴-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.4克(0.860mmol)的DME(7毫升)溶液中加入[3-(甲氧基)苯基]硼酸0.196克(1.29mmol)，而後加入2M Na2CO3溶液1.72毫升和二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)0.06克(10mole％)，並在氮氣氛圍中回流內含物6小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，而後用EtOAc洗滌，濃縮，得到粗品，將其裝載到isco柱上，用EtOAc/己烷(0-80％)洗脫，得到0.210克(50％)白色固體。
步驟2.2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-[3-(甲氧基)苯基]-3-噻吩羧酸 向2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-[4-(甲氧基)苯基]-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.180克(0.365mmol)中加入TFA 0.5毫升(6.51mmol)和氯仿(2.0毫升)，並在50℃加熱內含物2小時。真空濃縮反應，以定量收率得到期望產物。ES MS m/z 437(M+H)。
實施例417(2S)-環己基[({2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-[3-(甲氧基)苯基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙酸 步驟1.(2S)-環己基[({2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)5-[3(甲氧基)苯基]-3噻吩基}羰基)氨基]乙酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的2-({[(2，6氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-[3-(甲氧基)苯基]-3-噻吩羧酸0.159克(0.365mmol)中加入HATU 0.138克(0.365mmol)和Hunig′s鹼0.254毫升(1.46mmol)，而後加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽0.076克(0.365mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(060％)的梯度洗脫35分鐘，得到0.161克(75％)黃色固體。
步驟2.(2S)-環己基[({2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-[3-(甲氧基)苯基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙酸 向(2S)-環己基[({2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-[3-(甲氧基)苯基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙酸甲酯0.100克(0.mmol)中加入1.0 M氫氧化鋰溶液1.96毫升(1.96mmol)和THF(2.0毫升)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.10克(64％)黃色固體。ES MS m/z 576(M+H)。
實施例4182-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯基)-3-噻吩羧酸 步驟1.2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 向5-溴-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.4克(0.860mmol)的DME(7毫升)溶液中加入(4-氟苯基)硼酸0.180克(1.29mmol)，而後加入2M Na2CO3溶液1.72毫升和二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)0.06克(10mole％)，並在氮氣氛圍中回流內含物6小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，而後用EtOAc洗滌，濃縮，得到粗品，將其裝載到isco柱上，用EtOAc/己烷(0-80％)洗脫，得到0.230克(56％)白色固體。
步驟2.2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯基)-3-噻吩羧酸 向2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.207克(0.431mmol)中加入TFA 0.3毫升(3.91mmol)和氯仿(2.0毫升)，並在50℃加熱內含物2小時。真空濃縮反應，以定量收率得到期望產物。ES MS m/z 425(M+H)。
實施例419(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸 步驟1..(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯基)-3-噻吩羧酸0.206克(0.488mmol)中加入HATU 0.185克(0.488mmol)和Hunig′s鹼0.255毫升(1.46mmol)，而後加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽0.101克(0.488mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-60％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.20克(71％)黃色固體。
步驟2.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸 向(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯0.210克(0.365mmol)中加入1.0M氫氧化鋰溶液1.83毫升(1.83mmol)和THF(2.0毫升)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.10克(49％)黃色固體。ES MS m/z 564(M+H)。
實施例4202-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-3-噻吩羧酸 步驟1.2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 向5-溴-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.4克(0.860mmol)的DME(7毫升)溶液中加入(4-氟-2-甲基苯基)硼酸0.198克(1.29mmol)，而後加入2M Na2CO3溶液1.72毫升和二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)0.06克(10mole％)，並在氮氣氛圍中回流內含物6小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，而後用EtOAc洗滌，濃縮，得到粗品，將其裝載到isco柱上，用EtOAc/己烷(0-80％)洗脫，得到0.251克(59％)白色固體。
步驟2.2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-3-噻吩羧酸 向2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.190克(0.384mmol)中加入TFA 0.3毫升(3.97mmol)和氯仿(2.0毫升)，並在50℃加熱內含物2小時。真空濃縮反應，以定量收率得到期望產物。ES MS m/z 439(M+H)。
實施例421(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-[3-(甲氧基)苯基]-3-噻吩羧酸0.168克(0.384mmol)中加入HATU 0.146克(0.384mmol)和Hunig′s鹼0.201毫升(1.15mmol)，而後加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽0.080克(0.384mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-60％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.20克(88％)黃色固體。
步驟2.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸 向(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯0.215克(0.365mmol)中加入1.0M氫氧化鋰溶液1.83毫升(1.83mmol)和THF(2.0毫升)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.127克(61％)黃色固體。ES MS m/z 564(M+H)。
實施例4222-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-噻吩羧酸 步驟1.2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 向5-溴-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.4克(0.860mmol)的DME(7毫升)溶液中加入1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑0.268克(1.29mmol)，而後加入2M Na2CO3溶液1.72毫升和二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)0.06克(10mole％)，並在氮氣氛圍中回流內含物6小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，而後用EtOAc洗滌，濃縮，得到粗品，將其裝載到isco柱上，用EtOAc/己烷(0-80％)洗脫，得到0.251克(56％)白色固體。
步驟2.2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-噻吩羧酸 向2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.171克(0.367mmol)中加入TFA 0.3毫升(3.97mmol)和氯仿(2.0毫升)，並在50℃加熱內含物2小時。真空濃縮反應，以定量收率得到期望產物。ES MS m/z 411(M+H)。
實施例423(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-噻吩羧酸0.150克(0.365mmol)中加入HATU0.138克(0.365mmol)和Hunig′s鹼0.254毫升(1.46mmol)，而後加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽0.076克(0.365mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-60％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.158克(77％)黃色固體。
步驟2.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸 向(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯0.158克(0.280mmol)中加入1.0 M氫氧化鋰溶液1.4毫升(1.40mmol)和THF(2.0毫升)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.129克(84％)黃色固體。ES MS m/z 550(M+H)。
實施例4245-[4-(甲氧基)苯基]-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸 步驟1.5-溴-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 向2-氨基-5-溴-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯4.38克(13.5毫摩爾)的DMF(20毫升)溶液中加入2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯2.82克(17.55毫摩爾)和三乙胺3.78毫升(27mmol)，並將內含物加熱到60℃，保持3小時。將粗品混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-60％)洗脫，得到6.48克(88％)白色固體。
步驟2.5-[4-(甲氧基)苯基]-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 向在DME(5毫升)中的5-溴-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.319克(0.728mmol)中加入[4-(甲氧基)苯基]硼酸0.143克(0.946mmol)，而後加入2M Na2CO3溶液1.46毫升和二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)0.06克(10mole％)，並在氮氣氛圍中回流內含物6小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，而後用EtOAc洗滌，濃縮，得到粗品，將其裝載到isco柱上，用EtOAc/己烷(0-50％)洗脫，得到0.128克(38％)白色固體。
步驟3.5-[4-(甲氧基)苯基]-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸 向5-[4-(甲氧基)苯基]-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.128克(0.274mmol)中加入TFA 1.0毫升(13mmol)和氯仿(2.0毫升)，並在50℃加熱內含物2小時。真空濃縮反應，以定量收率得到期望產物。ES MS m/z 411(M+H)。
實施例425(2S)-環己基({[5-[4-(甲氧基)苯基]-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[5-[4-(甲氧基)苯基]-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的5-[4-(甲氧基)苯基]-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸0.112克(0.274mmol)中加入HATU 0.104克(0.274mmol)和Hunig′s鹼0.141毫升(0.822mmol)，而後加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽0.057克(0.274mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-60％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.120克(78％)黃色固體。
步驟2.(2S)-環己基({[5-[4-(甲氧基)苯基]-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸 向(2S)-環己基({[5-[4-(甲氧基)苯基]-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯0.105克(0.186mmol)中加入1.0M氫氧化鋰溶液0.746毫升(0.746mmol)和THF(2.0毫升)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.129克(84％)黃色固體。ES MS m/z 550(M+H)。
實施例4262-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-[4-(甲氧基)苯基]-3-噻吩羧酸 步驟1.5-溴-2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 向2-氨基-5-溴-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯2.5克(8.99毫摩爾)的DMF(20毫升)溶液中加入1，3-二氯-2-異氰酸基-5-[(三氟甲基)氧基]苯4.87克(18.0毫摩爾)和三乙胺2.53毫升(18.0mmol)，並將內含物加熱到60℃，保持3小時。將粗品混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-60％)洗脫，得到3.1克(79％)白色固體。
步驟2.2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-[4-(甲氧基)苯基]-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 向在DME(5毫升)中的5-溴-2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.40克(0.728mmol)中加入[4-(甲氧基)苯基]硼酸0.143克(0.946mmol)，而後加入2M Na2CO3溶液1.46毫升和二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)0.06克(10mole％)，並在氮氣氛圍中回流內含物6小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，而後用EtOAc洗滌，濃縮，得到粗品，將其裝載到isco柱上，用EtOAc/己烷(0-50％)洗脫，得到0.278克(66％)白色固體。
步驟3.2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-[4-(甲氧基)苯基]-3-噻吩羧酸 向2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-[4-(甲氧基)苯基]-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.278克(0.482mmol)中加入TFA 1.0毫升(13mmol)和氯仿(2.0毫升)，並在50℃加熱內含物2小時。真空濃縮反應，以定量收率得到期望產物。ES MS m/z 521(M+H)。
實施例427(2S)-環己基[({2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-[4-(甲氧基)苯基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙酸 步驟1.(2S)-環己基[({2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-[4-(甲氧基)苯基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-[4-(甲氧基)苯基]-3-噻吩羧酸0.250克(0.482mmol)中加入HATU 0.183克(0.482mmol)和Hunig′s鹼0.251毫升(1.45mmol)，而後加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽0.100克(0.482mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-60％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.189克(58％)黃色固體。
步驟2.(2S)-環己基[({2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-[4-(甲氧基)苯基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙酸 向(2S)-環己基[({2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-[4-(甲氧基)苯基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙酸甲酯0.189克(0.186mmol)中加入1.0 M氫氧化鋰溶液1.12毫升(1.12mmol)和THF(2.0毫升)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.129克(70％)黃色固體。ES MS m/z 660(M+H)。
實施例4282-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-噻吩羧酸 步驟1.2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 向在DME(5毫升)中的5-溴-2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.40克(0.728mmol)中加入{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}硼酸0.194克(0.946mmol)，而後加入2MNa2CO3溶液1.46毫升和二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)0.06克(10mole％)，並在氮氣氛圍中回流內含物6小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，而後用EtOAc洗滌，濃縮，得到粗品，將其裝載到isco柱上，用EtOAc/己烷(0-30％)洗脫，得到0.182克(40％)白色固體。
步驟2.2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-噻吩羧酸 向2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.182克(0.288mmol)中加入TFA 1.0毫升(13.3mmol)和氯仿(2.0毫升)，並在50℃加熱內含物2小時。真空濃縮反應，以定量收率得到期望產物。ES MS m/z575(M+H)。
實施例429(2S)-環己基{[(2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基)-3-噻吩基)羰基]氨基}乙酸 步驟1.(2S)-環己基{[(2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-噻吩基)羰基]氨基}乙酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-噻吩羧酸0.165克(0.288mmol)中加入HATU 0.109克(0.288mmol)和Hunig′s鹼0.150毫升(0.864mmol)，而後加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽0.060克(0.288mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-40％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.085克(41％)黃色固體。
步驟2.(2S)-環己基{[(2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-噻吩基)羰基]氨基}乙酸 向(2S)-環己基{[(2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-噻吩基)羰基]氨基}乙酸甲酯0.085克(0.116mmol)中加入1.0 M氫氧化鋰溶液0.467毫升(0.467mmol)和THF(2.0毫升)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.061克(73％)黃色固體。ES MS m/z 714(M+H)。
實施例4305-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸 步驟1.5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯 向在DME(5毫升)中的5-溴-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.319克(0.728mmol)中加入{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}硼酸0.194克(0.946mmol)，而後加入2M Na2CO3溶液1.46毫升和二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)0.06克(10mole％)，並在氮氣氛圍中回流內含物6小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，而後用EtOAc洗滌，濃縮，得到粗品，將其裝載到isco柱上，用EtOAc/己烷(0-30％)洗脫，得到0.086克(23％)白色固體。
步驟2.5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸 向5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸1，1-二甲基乙基酯0.080克(0.153mmol)中加入TFA1.0毫升(13.42mmol)和氯仿(2.0毫升)，並在50℃加熱內含物2小時。真空濃縮反應，以定量收率得到期望產物。ES MS m/z 465(M+H)。
實施例431(2S)-環己基({[5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸0.080克(0.172mmol)中加入HATU 0.071克(0.189mmol)和Hunig′s鹼0.089毫升(0.516mmol)，而後加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽0.040克(0.189mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-60％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.050克(75％)黃色固體。
步驟2.(2S)-環己基({[5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸 向(2S)-環己基({[5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯0.050克(0.081mmol)中加入1.0 M氫氧化鋰溶液0.324毫升(0.324mmol)和THF(2.0毫升)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.042克(87％)黃色固體。ES MS m/z 630(M+H)。
實施例4323-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-[4-(甲氧基)苯基]-2-噻吩羧酸 向3-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩羧酸2.52克(10.15mmol)的DMF(20毫升)溶液中加入1，3-二氯-2-異氰酸基-5-[(三氟甲基)氧基]苯2.75克(10.15mmol)和三乙胺1.85毫升(13.19mmol)，並將內含物加熱到70℃，保持1.5小時。加入水之後，將反應酸化至pH值＝4，過濾沉澱產物，用EtOAc洗滌，真空乾燥，得到黃色固體3.1克(71％)。ESMS m/z 521(M+H)。
實施例433(2S)-環己基[({3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-[4-(甲氧基)苯基]-2-噻吩基}羰基)氨基]乙酸 步驟1.(2S)-環己基[({3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-[4-(甲氧基)苯基]-2-噻吩基}羰基)氨基]乙酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-[4-(甲氧基)苯基]-2-噻吩羧酸0.248克(0.478mmol)中加入HATU 0.219克(0.573mmol)和Hunig′s鹼0.085毫升(0.478mmol)，而後加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽0.099克(0.478mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-50％)的梯度，洗脫40分鐘，得到0.108克(34％)黃色固體。
步驟2.(2S)-環己基[({3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-[4-(甲氧基)苯基]-2-噻吩基}羰基)氨基]乙酸 向(2S)-環己基[({3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-[4-(甲氧基)苯基]-2-噻吩基}羰基)氨基]乙酸甲酯0.108克(0.160mmol)中加入1.0M氫氧化鋰溶液0.480毫升(0.480mmol)和THF(1.0毫升)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.091克(87％)黃色固體。ES MS m/z 660(M+H)。
實施例4343-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-噻吩羧酸 步驟1.(2E)-3-氯-3-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-丙烯腈 向冷卻至0℃的DMF(60毫升)中加入亞磷氧基氯6.72毫升(72.0毫摩爾)，並攪拌內含物10分鐘。向冷卻的反應中加入1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}乙酮5.88克(72毫摩爾)。升溫至室溫之後，將反應混合物在50℃加熱10分鐘。然後將反應冷卻至0℃，並慢慢地加入鹽酸羥胺8.0克(115.2摩爾)。攪拌5分鐘之後，將內含物在120℃加熱15分鐘。冷卻至室溫之後，加入EtOAc，而後用飽和NaHCO3中和。分離有機層，將水層用EtOAc提取。乾燥有機層，而後真空濃縮，得到棕色油，其可以用於下一步。
步驟2.3-氨基-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-噻吩羧酸甲酯 在氮氣氛圍中，向甲醇(75毫升)中加入25％甲醇鈉/甲醇溶液8.06毫升(0.037摩爾)和巰基乙酸甲酯2.58毫升(0.0288摩爾)，而後在0℃加入在DMF(30毫升)中的(2E)-3-氯-3-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-丙烯腈7.42克(0.0288摩爾)。攪拌30分鐘之後，加入水，以沉澱期望產物。過濾後，用水洗滌，真空乾燥產物，得到6.4克(67％)。
步驟3.3-氨基-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-噻吩羧酸 向3-氨基-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-噻吩羧酸甲酯1.8克(5.70mmol)中加入1.0M氫氧化鋰溶液6.84毫升(6.84mmol)和二烷10毫升。回流2小時之後，冷卻反應，而後用1N HCl酸化。過濾沉澱產物，乾燥並繼續下一步。
步驟4.3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-噻吩羧酸 向3-氨基-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-噻吩羧酸0.250克(0.825mmol)的DMF(3.0毫升)溶液中加入1，3-二氯-2-異氰酸基苯0.186克(0.99mmol)和三乙胺0.150毫升(1.07mmol)，並將內含物加熱到70℃，保持1.5小時。加入水之後，將反應酸化至pH值＝4，過濾沉澱產物，用EtOAc洗滌，真空乾燥，得到黃色固體0.31克(77％)。ES MS m/z491(M+H)。
實施例435(2S)-環己基{[(3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-噻吩基)羰基]氨基}乙酸 步驟1.(2S)-環己基{[(3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-噻吩基)羰基]氨基}乙酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-噻吩羧酸0.207克(0.422mmol)中加入HATU 0.176克(0.464mmol)和Hunig′s鹼0.220毫升(1.27mmol)，而後加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽0.096克(0.464mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-50％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.210克(77％)黃色固體。
步驟2.(2S)-環己基{[(3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-噻吩基)羰基]氨基}乙酸 向(2S)-環己基{[(3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-噻吩基)羰基]氨基}乙酸甲酯0.210克(0.326mmol)中加入1.0 M氫氧化鋰溶液0.979毫升(0.979mmol)和THF(2.0毫升)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.142克(69％)黃色固體。ES MS m/z 630(M+H)。
實施例4365-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩羧酸 向3-氨基-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-噻吩羧酸0.250克(0.825mmol)的DMF(3.0毫升)溶液中加入2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯0.159克(0.99mmol)和三乙胺0.150毫升(1.07mmol)，並將內含物加熱到70℃，保持1.5小時。加入水之後，將反應酸化至pH值＝4，過濾沉澱產物，用EtOAc洗滌，真空乾燥，得到黃色固體0.294克(77％)。ES MS m/z465(M+H)。
實施例437(2S)-環己基({[5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩羧酸0.191克(0.411mmol)中加入HATU 0.171克(0.452mmol)和Hunig′s鹼0.215毫升(1.23mmol)，而後加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽0.093克(0.452mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-50％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.230克(91％)黃色固體。
步驟2.(2S)-環己基({[5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)乙酸 向(2S)-環己基({[5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯0.230克(0.372mmol)中加入1.0M氫氧化鋰溶液1.11毫升(1.11mmol)和THF(2.0毫升)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.184克(82％)黃色固體。ES MS m/z 604(M+H)。
實施例4385-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩羧酸 向3-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩羧酸4.0克(16.0mmol)的DMF(40毫升)溶液中加入2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯2.84克(17.6mmol)和三乙胺2.71毫升(19.2mmol)，並將內含物加熱到70℃，保持2小時。將反應混合物濃縮之後，將內含物裝載到isco柱上，用EtOAc/己烷(0-100％)洗脫，得到1.9克(29％)白色固體。ES MS m/z 411(M+H)。
實施例439(2S)-環己基({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩羧酸0.150克(0.344mmol)中加入HATU 0.143克(0.378mmol)和Hunig′s鹼0.179毫升(1.03mmol)，而後加入(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽0.071克(0.344mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-50％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.124克(64％)黃色固體。
步驟2.(2S)-環己基({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)乙酸 向(2S)-環己基({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)乙酸甲酯0.10克(0.178mmol)中加入1.0 M氫氧化鋰溶液0.532毫升(0.532mmol)和THF(0.5毫升)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.093克(96％)黃色固體。ES MS m/z 550(M+H)。
實施例440(2S)-3-甲基-2-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氧基)丁酸 步驟1.N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-纈氨酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩羧酸0.30克(0.731mmol)中加入HATU 0.305克(0.804mmol)和Hunig′s鹼0.255毫升(1.46mmol)，而後加入L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽0.122克(0.731mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-50％)的梯度洗脫35分鐘，得到0.20克(78％)黃色固體。
步驟2.(2S)-3-甲基-2-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氧基)丁酸 向N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-纈氨酸甲酯0.20克(0.382mmol)中加入1.0M氫氧化鋰溶液1.53毫升(1.53mmol)和THF(3.5毫升)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.168克(86％)黃色固體。ES MS m/z 510(M+H)。
實施例441N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-D-纈氨酸 步驟1.N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-D-纈氨酸甲酯 向在DMF(2.0毫升)中的5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩羧酸0.10克(0.243mmol)中加入HATU 0.101克(0.267mmol)和Hunig′s鹼0.084毫升(0.486mmol)，而後加入D-纈氨酸甲酯鹽酸鹽0.045克(0.267mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-60％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.067克(53％)黃色油。
步驟2.N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-D-纈氨酸 向N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-D-纈氨酸甲酯0.067克(0.128mmol)中加入1.0 M氫氧化鋰溶液0.512毫升(0.512mmol)和THF(1.0毫升)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.051克(78％)黃色固體。ES MS m/z 510(M+H). 實施例442N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-異亮氨酸 步驟1.N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-異亮氨酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩羧酸0.30克(0.731mmol)中加入HATU 0.305克(0.804mmol)和Hunig′s鹼0.255毫升(1.46mmol)，而後加入L-異亮氨酸甲酯鹽酸鹽0.116g(0.804mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-50％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.277克(71％)黃色固體。
步驟2.N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-異亮氨酸 向N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-異亮氨酸甲酯0.277克(0.515mmol)中加入1.0M氫氧化鋰溶液2.06毫升(2.06mmol)和THF(3.0毫升)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.210克(78％)黃色固體。ES MS m/z 524(M+H)。
實施例443N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-正亮氨酸 步驟1.N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-正亮氨酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩羧酸0.30克(0.731mmol)中加入HATU 0.305克(0.804mmol)和Hunig′s鹼0.255毫升(1.46mmol)，而後加入L-正亮氨酸甲酯鹽酸鹽0.134g(0.804mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-50％)的梯度，洗脫5分鐘，得到0.389克(99％)黃色固體。
步驟2.N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-正亮氨酸 向N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-正亮氨酸甲酯0.413克(0.769mmol)中加入1.0 M氫氧化鋰溶液3.84毫升(3.84mmol)和THF(4.0毫升)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.298克(74％)黃色固體。ES MS m/z 524(M+H)。
實施例4443-環己基-N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-丙氨酸 步驟1.3-環己基-N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-丙氨酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩羧酸0.30克(0.731mmol)中加入HATU 0.305克(0.804mmol)和Hunig′s鹼0.255毫升(1.46mmol)，而後加入3-環己基-L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽0.178克(0.804mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-50％)的梯度洗脫35分鐘，得到0.350克(83％)黃色固體。
步驟2.3-環己基-N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-丙氨酸 向3-環己基-N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-丙氨酸甲酯0.340克(0.589mmol)中加入1.0 M氫氧化鋰溶液1.5毫升(1.5mmol)和THF(3.0毫升)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.182克(55％)黃色固體。ES MS m/z 564(M+H). 實施例445O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基)-L-絲氨酸 步驟1.O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-絲氨酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩羧酸0.30克(0.731mmol)中加入HATU 0.305克(0.804mmol)和Hunig′s鹼0.255毫升(1.46mmol)，而後加入O-(1，1-二甲基乙基)-L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽0.168克(0.804mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-50％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.350克(85％)黃色固體。
步驟2.O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-絲氨酸 向O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-絲氨酸甲酯0.350克(0.617mmol)中加入1.0 M氫氧化鋰溶液2.46毫升(2.4mmol)和THF(3.0毫升)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.298克(87％)黃色固體。ES MS m/z 554(M+H)。
實施例446O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-蘇氨酸 步驟1.O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基)氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩羧酸0.30克(0.731mmol)中加入HATU 0.305克(0.804mmol)和Hunig′s鹼0.255毫升(1.46mmol)，而後加入O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽0.180克(0.804mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-50％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.348克(82％)黃色固體。
步驟2.O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-蘇氨酸 向O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯0.48克(0.60mmol)中加入1.0 M氫氧化鋰溶液2.40毫升(2.40mmol)和THF(3.0毫升)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.258克(76％)黃色固體。ES MS m/z 568(M+H)。
實施例4471-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-脯氨酸 步驟1.1-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-脯氨酸1，1-二甲基乙基酯 向在DMF(3.0毫升)中的5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩羧酸0.30克(0.731mmol)中加入HATU 0.305克(0.804mmol)和Hunig′s鹼0.255毫升(1.46mmol)，而後加入L-脯氨酸1，1-二甲基乙基酯0.125克(0.731mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-60％)的梯度，洗脫40分鐘，得到0.301克(73％)黃色固體。
步驟2.1-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-脯氨酸 向1-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-脯氨酸1，1-二甲基乙基酯0.301克(0.534mmol)中加入TFA 1ml(12.96mmol)和氯仿(3毫升)。將反應混合物回流1小時，而後真空濃縮，得到產物0.268克(99％)灰色固體。ES MS m/z 508(M+H)。
實施例448(2S)-1-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-2-哌啶羧酸 步驟1.(2S)-1-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-2-哌啶羧酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩羧酸0.30克(0.731mmol)中加入HATU 0.305克(0.804mmol)和Hunig′s鹼0.255毫升(1.46mmol)，而後加入(2S)-2-哌啶羧酸甲酯鹽酸鹽0.131克(0.731mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-50％)的梯度，洗脫40分鐘，得到0.312克(80％)白色固體。
步驟2.(2S)-1-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-2-哌啶羧酸 向(2S)-1-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-2-哌啶羧酸甲酯0.312克(0.583mmol)中加入1.0M氫氧化鋰溶液1.75毫升(1.75mmol)和THF(2.0毫升)，並攪拌內含物16小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.216克(71％)黃色固體。ES MS m/z 522(M+H)。
實施例4491-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環丙烷羧酸 步驟1.1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環丙烷羧酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩羧酸0.30克(0.731mmol)中加入HATU 0.305克(0.804mmol)和Hunig′s鹼0.255毫升(1.46mmol)，而後加入1-氨基環丙烷羧酸甲酯鹽酸鹽0.110克(0.731mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-50％)的梯度，洗脫40分鐘，得到0.217克(59％)黃色固體。
步驟2.1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環丙烷羧酸 向1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環丙烷羧酸甲酯0.217克(0.428mmol)中加入1.0 M氫氧化鋰溶液2.14毫升(2.14mmol)和二烷(5.0毫升)，並將內含物回流2小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.178克(84％)黃色固體。ES MS m/z 494(M+H)。
實施例4501-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環丁烷羧酸 步驟1.1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環丁烷羧酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩羧酸0.30克(0.731mmol)中加入HATU 0.305克(0.804mmol)和Hunig′s鹼0.255毫升(1.46mmol)，而後加入1環丁烷羧酸甲酯0.103克(0.731mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-50％)的梯度，洗脫40分鐘，得到0.350克(92％)黃色固體。
步驟2.1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環丁烷羧酸 向1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環丁烷羧酸甲酯0.349克(0.671mmol)中加入1.0 M氫氧化鋰溶液3.35毫升(3.35mmol)和二烷(5.0毫升)，並將內含物回流2小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.281克(83％)黃色固體。ES MS m/z 508(M+H)。
實施例4511-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環戊烷羧酸 步驟1.1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環戊烷羧酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩羧酸0.30克(0.731mmol)中加入HATU 0.305克(0.804mmol)和Hunig′s鹼0.255毫升(1.46mmol)，而後加入1-氨基環戊烷羧酸甲酯鹽酸鹽0.143克(0.804mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-60％)的梯度，洗脫40分鐘，得到0.350克(90％)黃色固體。
步驟2.1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環戊烷羧酸 向1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環戊烷羧酸甲酯0.350克(0.654mmol)中加入1.0 M氫氧化鋰溶液3.27毫升(3.27mmol)和二烷(5.0毫升)，並將內含物回流2小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.294克(87％)黃色固體。ES MS m/z 522(M+H)。
實施例4521-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環己烷羧酸 步驟1.1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環己烷羧酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩羧酸0.30克(0.731mmol)中加入HATU 0.305克(0.804mmol)和Hunig′s鹼0.255毫升(1.46mmol)，而後加入1-氨基環己烷羧酸甲酯0.143克(0.913mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-50％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.280克(70％)黃色固體。
步驟2.1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環己烷羧酸 向1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環己烷羧酸甲酯0.280克(0.510mmol)中加入1.0 M氫氧化鋰溶液2.55毫升(2.55mmol)和二烷(5.0毫升)，並將內含物回流2小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.226克(83％)黃色固體。ES MS m/z 536(M+H)。
實施例4531-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環庚烷羧酸 步驟1.1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩羧酸0.30克(0.731mmol)中加入HATU 0.305克(0.804mmol)和Hunig′s鹼0.255毫升(1.46mmol)，而後加入1-氨基環庚烷羧酸甲酯0.155克(0.913mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-50％)的梯度，洗脫35分鐘，得到0.282克(69％)黃色固體。
步驟2.1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環庚烷羧酸 向1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯0.280克(0.497mmol)中加入1.0 M氫氧化鋰溶液2.48毫升(2.48mmol)和二烷(5.0毫升)，並將內含物回流2小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.210克(77％)黃色固體。ES MS m/z 550(M+H)。
實施例4541-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環辛烷羧酸 步驟1.1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-(([(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯 向在DMF(3.0毫升)中的5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩羧酸0.30克(0.731mmol)中加入HATU 0.305克(0.804mmol)和Hunig′s鹼0.255毫升(1.46mmol)，而後加入1-氨基環辛烷羧酸甲酯0.135克(0.731mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將粗品反應混合物裝載到isco柱上，並用EtOAc/己烷(0-50％)的梯度，洗脫40分鐘，得到0.310克(73％)黃色固體。
步驟2.1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環辛烷羧酸 向1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯0.30克(0.519mmol)中加入1.0M氫氧化鋰溶液1.57毫升(1.57mmol)和二烷(3.0毫升)，並將內含物回流2小時。然後將反應酸化至pH值＝4.0，然後用EtOAc提取沉澱產物。用硫酸鎂乾燥有機層，而後真空濃縮，得到期望產物0.268克(92％)黃色固體。ES MS m/z 564(M+H)。
實施例455(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯-4-氟苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯-4-氟苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯。
在室溫下，將在5毫升吡啶中的(2S)-[(3-氨基-2-萘甲醯)氨基](環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.05克，0.133mmol)用1，3-二氯-5-氟-2-異氰酸基苯(0.139克，0.67mmol)處理過夜。減壓除去吡啶，並將殘餘物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.051克產物。
步驟2.(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯-4-氟苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.020克，0.48mmol)加入到(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯-4-氟苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.050克，0.09mmol)在THF∶MeOH∶水-3∶1∶1毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，濃縮至幹，得到45毫克(92％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 530(M-H)。
實施例4562-環己基-N-{[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-丙氨酸 步驟1.2-環己基-N-{[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}-L-丙氨酸甲酯 向2-環己基-N-{[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}-L-丙氨酸(1.0克，2.54mmol)的二氯甲烷(25毫升)溶液中加入重氮甲烷的二氯甲烷稀釋溶液，直至保持黃顏色。將其攪拌大約15分鐘，而後加入乙酸，以除去黃色。用NaHCO3水溶液洗滌混合物，用硫酸鈉乾燥，濃縮至幹，得到1.1克(100％收率)期望產物白色固體。
步驟2.2-環己基-L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽 向在20毫升二烷中的2-環己基-N-{[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}-L-丙氨酸甲酯(0.65克，1.60mmol)中加入聚合物結合的哌嗪(piperizine)(Aldrich Chemical，目錄編號54，754-9，5.3克)。將混合物在室溫下攪拌72小時，而後過濾並濃縮至幹。向粗品中加入HCl的乙醚溶液(1M)，而後加入己烷，得到0.205克(57％收率)期望產物白色固體。
步驟3.2-環己基-N-{[3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-丙氨酸甲酯 將HATU(0.189克，0.50mmol)加入到3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-萘甲酸(0.129克，0.45mmol)、2-環己基-L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.10克，0.45mmol)和二異丙基乙胺(0.09克，0.68mmol)的5毫升DMF溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約5小時。減壓除去DMF，並將殘餘物用乙酸乙酯和水稀釋。用硫酸氫鈉、碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.147克(72％收率)產物。
步驟4.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-2-環己基-L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽 向在10毫升二氯甲烷中的2-環己基-N-{[3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-丙氨酸甲酯(0.145克，0.318mmol)中加入5毫升HCl的二烷溶液(4N)。在室溫下攪拌反應大約3小時，濃縮至幹，得到0.139剋期望產物。
步驟5.2-環己基-N-{[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-丙氨酸甲酯 在室溫下，將在吡啶(10毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-2-環己基-L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.130克，0.33mmol)用1，3，5-三氯-2-異氰酸基苯(0.37克，1.66mmol)處理6小時。減壓除去吡啶，並將殘餘物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.15克(80％收率)產物。
步驟6.2-環己基-N-{[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-丙氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.095克，2.26mmol)加入到2-環己基-N-{[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-丙氨酸甲酯(0.150克，0.26mmol)在THF∶MeOH∶水-9∶3∶3毫升中的溶液中。將混合物在70℃攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。將有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮至幹。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到83毫克(55％收率)期望產物白色固體。ESMS m/z 560(M-H)。
實施例457(2S)-環己基{[(3-{[(2，4，6-三甲基苯基)乙醯基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}乙酸 步驟1.(2S)-環己基{[(3-{[(2，4，6-三甲基苯基)乙醯基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}乙酸甲酯 將HATU(0.14克，0.37mmol)加入到(2S)-[(3-氨基-2-萘甲醯)氨基](環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.12克，0.32mmol)、(2，4，6-三甲基苯基)乙酸(0.062克，0.35mmol)和二異丙基乙胺(0.062克，0.48mmol)的5毫升DMF溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去DMF，並將殘餘物用乙酸乙酯稀釋。將有機層用碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.072克(45％收率)產物。
步驟2.(2S)-環己基{[(3-{[(2，4，6-三甲基苯基)乙醯基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.025克，0.60mmol)加入到(2S)-環己基{[(3-{[(2，4，6-三甲基苯基)乙醯基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}乙酸甲酯(0.068克，0.14mmol)在THF∶MeOH∶水-3∶1∶1毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，濃縮至幹，得到57毫克(86％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 485(M-H)。
實施例458(2S)-({[3-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 步驟1.(2S)-({[3-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(u22087/26/1) 在室溫下，將(2S)-[(3-氨基-2-萘甲醯)氨基](環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.11克，0.29mmol)的吡啶(10毫升)溶液用5-溴-2-異氰酸基-1，3-二甲苯(0.139克，0.67mmol)處理5小時。減壓除去吡啶，並將殘餘物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.115克(70％收率)產物。
步驟2.(2S)-({[3-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.017克，0.40mmol)加入到(2S)-({[3-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.020克，0.035mmol)在THF∶MeOH∶水-3∶1∶1毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，濃縮至幹，得到19毫克(97％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 550(M-H)。
實施例459(2S)-環己基{[(3-{[(2，3，6-三氯苯基)乙醯基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}乙酸 步驟1.(2S)-環己基{[(3-{[(2，3，6-三氯苯基)乙醯基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}乙酸甲酯 將HATU(0.12克，0.31mmol)加入到(2S)-[(3-氨基-2-萘甲醯)氨基](環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.100克，0.27mmol)、(2，3，6-三氯苯基)乙酸(0.070克，0.29mmol)和二異丙基乙胺(0.069克，0.53mmol)的6毫升DMF溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去DMF，並將殘餘物用乙酸乙酯稀釋。將有機層用碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.068克(45％收率)產物。
步驟2.(2S)-環己基{[(3-{[(2，3，6-三氯苯基)乙醯基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.030克，0.71mmol)加入到(2S)-環己基{[(3-{[(2，3，6-三氯苯基)乙醯基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}乙酸甲酯(0.065克，0.12mmol)在THF∶MeOH∶水-5∶1.5∶1.5毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，濃縮至幹，得到56毫克(88％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 545(M-H)。
實施例460(2S)-環己基({[3-({[(4-乙基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 步驟1(2S)-環己基({[3-({[(4-乙烯基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將四(三苯基膦)合鈀(0)(0.012克，0.01mmol)加入到在大約4毫升甲苯中的(2S)-({[3-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.088克，0.16mmol)和三丁基(乙烯基)錫烷(0.056克，0.18mmol)中。將混合物回流加熱過夜。減壓除去溶劑，並用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.046克(56％收率)產物。
步驟2.(2S)-環己基({[3-({[(4-乙基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將在大約6毫升乙酸乙酯中的(2S)-環己基({[3-({[(4-乙烯基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.046克，0.09mmol)和鈀(10％，在碳上，0.04克)混合物在1大氣壓氫氣氛圍中攪拌過夜。用氮氣吹掃混合物，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.038克(83％收率)產物。
步驟3.(2S)-環己基({[3-({[(4-乙基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.020克，0.48mmol)加入到(2S)-環己基({[3-({[(4-乙基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.032克，0.06mmol)在THF∶MeOH∶水-3∶1∶1毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。將有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮至幹。用乙酸乙酯和己烷結晶，得到22毫克(71％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z500(M-H)。
實施例461(2S)-環己基{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}乙酸 步驟1.(2S)-({3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-萘甲醯}氨基)(環己基)乙酸甲酯 將HATU(0.875克，2.30mmol)加入到3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-萘甲酸(0.575克，2.00mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.479克，2.30mmol)和二異丙基乙胺(0.387克，3.00mmol)的DMF(20毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去DMF，並將殘餘物用乙酸乙酯稀釋。用硫酸氫鈉、碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.715克產物。
步驟2.(2S)-[(3-氨基-2-萘甲醯)氨基](環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽 將在20毫升CH2Cl2中的(2S)-({3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-萘甲醯}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.700克，1.0mmol)用20毫升4 N HCl的二烷溶液處理。將混合物在室溫下攪拌大約3小時，減壓除去溶劑，得到0.675克產物。
步驟3.1，3-二氯-2-異氰酸基-5-[(三氟甲基)氧基]苯 將在8毫升二氯甲烷中的2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯胺(0.50克，2.03mmol)加入到光氣(20％溶液，在甲苯中，4克)和PS-DIEA(Argonaut Technologies，2.1克，3.9mmol/g)在二氯甲烷(25毫升)中的混合物中。在室溫下攪拌過夜之後，過濾混合物，濃縮，得到0.52克(94％收率)產物。
步驟4.(2S)-環己基{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}乙酸甲酯 在室溫，將(2S)-[(3-氨基-2-萘甲醯)氨基](環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.100克，0.265mmol)在7毫升吡啶中用1，3-二氯-2-異氰酸基-5-[(三氟甲基)氧基]苯(0.360克，0.1.33mmol)處理過夜。減壓除去吡啶，並將殘餘物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.101克(62％收率)產物。
步驟5.(2S)-環己基{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.05克，0.1.19mmol)加入到(2S)-環己基{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}乙酸甲酯(0.095克，0.155mmol)在THF∶MeOH∶水-9∶3∶3毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1NHCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，濃縮至幹，得到73毫克(79％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 596(M-H)。
實施例462(2S)-(反式-4-甲基環己基)({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(反式-4-甲基環己基)甲醇 將在8毫升THF中的反式-4-甲基環己烷羧酸(1.00克，7.03mmol)加入到氫化鋰鋁的冰冷溶液(1N，在THF中，7毫升，7mmol)中。將混合物在室溫下攪拌2.5小時，而後放回到冰浴上。然後向該混合物中順序逐滴加入水(0.28毫升)、15％NaOH(0.28毫升)和水(0.80毫升)。攪拌10分鐘之後，加入硫酸鈉，用乙醚稀釋混合物，過濾。除去溶劑，得到0.958剋期望產物。
步驟2.反式-4-甲基環己烷甲醛 將Dess-Martin高碘烷(periodinane)(4.45克，10.5mmol)以二次加入到在60毫升二氯甲烷中的(反式-4-甲基環己基)甲醇(7.0mmol)中。在室溫下攪拌反應2.5小時，然後用碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑，用乙醚稀釋殘餘物，過濾，除去固體，濃縮，得到產物油(0.95克)。
步驟3.(S)-4-甲基-N-[(1E)-(反式-4-甲基環己基)亞甲基]苯亞磺醯胺 將(S)-4-甲苯亞磺醯胺(0.30克，1.93mmol)、反式-4-甲基環己烷甲醛(0.37克，2.90mmol)和乙醇鈦(IV)(1.32克，5.8mmol)在20毫升二氯甲烷中的混合物回流過夜。冷卻反應至室溫，並慢慢地加入15毫升水。將得到的混合物用二氯甲烷稀釋，通過硅藻土墊過濾。分離各相，用水和鹽水洗滌二氯甲烷相，用硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發溶劑，得到0.475克(93％收率)產物。
步驟4.N-[(S)-氰基(反式-4-甲基環己基)甲基]-(S)-4-甲苯亞磺醯胺 在-78℃，向在7毫升THF中的二乙基氰化鋁(1N，在THF中，2.35毫升，2.35mmol)中加入異丙醇(0.94克，1.57mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後將混合物插導管導入-78℃的(S)-4-甲基-N-[(1E)-(反式-4-甲基環己基)亞甲基]苯亞磺醯胺(0.42克，1.57mmol)的THF(20毫升)溶液中。將混合物用2小時溫熱至室溫，並在室溫下攪拌過夜。將混合物冷卻至-78℃，並加入10毫升飽和氯化銨溶液，將該混合物溫熱至室溫。通過硅藻土過濾混合物，並用乙酸乙酯提取。將合併的有機物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.275克(62％收率)產物。
步驟5.(2S)-氨基(反式-4-甲基環己基)乙腈鹽酸鹽 將N-[(S)-氰基(反式-4-甲基環己基)甲基]-(S)-4-甲苯亞磺醯胺(0.20克，0.69mmol)、氯化氫(4 N，在二烷中，10毫升，40mmol)在10毫升甲醇中的混合物回流加熱6小時。將混合物冷卻至室溫，蒸發溶劑。向殘餘物中加入10毫升水和碳酸氫鈉，並將其用乙酸乙酯提取，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷中，並加入氯化氫(4 N，在二烷中，5毫升)，除去溶劑。用醚洗滌殘餘物，得到0.132克產物。
步驟6.(2S)-氨基(反式-4-甲基環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽 將氯化氫氣體鼓入(2S)-氨基(反式-4-甲基環己基)乙腈鹽酸鹽(0.128克，0.68mmol)在15毫升甲醇中的混合物中，直至飽和。將混合物回流過夜。除去溶劑，並將殘餘物溶於水中。加入碳酸氫鈉，用乙酸乙酯提取混合物，用硫酸鈉乾燥，除去溶劑。將得到的殘餘物溶於甲醇(15毫升)中，並用氯化氫氣體飽和，並將混合物回流6小時。除去溶劑，得到產物。
步驟7.(2S)-({[3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)(反式-4-甲基環己基)乙酸甲酯 將HATU(0.219克，0.575mmol)加入到3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-萘甲酸(0.15克，0.523mmol)、(2S)-氨基(反式-4-甲基環己基)乙酸酯鹽酸鹽(0.116克，0.523mmol)和二異丙基乙胺(0.101克，0.784mmol)的7毫升DMF溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約4.5小時。減壓除去DMF，並將殘餘物用乙酸乙酯稀釋。用硫酸氫鈉、碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.197克大約60％純度產物。
步驟8.(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(反式-4-甲基環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽 將在6毫升CH2Cl2中的(2S)-({[3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)(反式-4-甲基環己基)乙酸甲酯(0.195克，1.0mmol)用6毫升4 N HCl的二烷溶液處理。將混合物在室溫下攪拌大約2小時，減壓除去溶劑，得到0.190克產物。
步驟9.(2S)-(反式-4-甲基環己基)({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯 在室溫下，將在吡啶(10毫升)中的(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(反式-4-甲基環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.19克，0.53mmol)用1，3，5-三氯-2-異氰酸基苯(0.49克，2.10mmol)處理過夜。減壓除去吡啶，並將殘餘物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.089克產物。
步驟10.(2S)-(反式-4-甲基環己基)({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.050克，1.19mmol)加入到(2S)-(反式-4-甲基環己基)({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.084克，0.145mmol)在THF∶MeOH∶水-9∶3∶3毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，濃縮至幹，得到0.081克(99％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 560(M-H)。
實施例463(2S)-[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環己基]({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環己基]甲醇 將在8毫升THF中的反式-4-(1，1-二甲基乙基)環己烷羧酸(1.00克，5.43mmol)加入到氫化鋰鋁(1N，在THF中，6毫升，6mmol)的冰冷溶液中。將混合物在室溫下攪拌2.5小時，而後放回到冰浴上。然後向該混合物中順序逐滴加入水(0.23毫升)、15％NaOH(0.23毫升)和水(0.69毫升)。攪拌10分鐘之後，加入硫酸鈉，用乙醚稀釋混合物，過濾。除去溶劑，得到0.953剋期望產物。
步驟2.反式-4-(1，1-二甲基乙基)環己烷甲醛 將Dess-Martin高碘烷(periodinane)(3.45克，8.14mmol)以3次加入到在50毫升二氯甲烷中的[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環己基]甲醇(5.43mmol)中。在室溫下攪拌反應2小時，然後用碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑，用乙醚稀釋殘餘物，過濾，除去固體，濃縮，得到產物油(0.822克)。
步驟3.(S)-N-{(1E)-[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環己基]亞甲基}苯亞磺醯胺 將(S)-4-甲苯亞磺醯胺(0.60克，3.87mmol)、反式-4-(1，1-二甲基乙基)環己烷甲醛(0.714克，4.25mmol)和乙醇鈦(IV)(2.65克，11.61mmol)在40毫升二氯甲烷中的混合物回流過夜。冷卻反應至室溫，並慢慢地加入50毫升水。將得到的混合物用二氯甲烷稀釋，通過硅藻土墊過濾。分離各相，用水和鹽水洗滌二氯甲烷相，用硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.49克(41％收率)產物。
步驟4.N-{(S)-氰基[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環己基]甲基}苯亞磺醯胺 在-78℃，向在7毫升THF中的氰化二乙基鋁(1N，在THF中，2.37毫升，2.37mmol)中加入異丙醇(0.95克，1.58mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後將混合物插導管導入-78℃的(S)-N-{(1E)-[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環己基]亞甲基}苯亞磺醯胺(0.485克，1.58mmol)的THF(20毫升)溶液中。將混合物溫熱至室溫過夜。將混合物冷卻至-78℃，並加入10毫升飽和氯化銨溶液，將該混合物溫熱至室溫。通過硅藻土過濾混合物，並用乙酸乙酯提取。將合併的有機物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.428克(81％收率)產物。
步驟5.(2S)-氨基[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環己基]乙酸鹽酸鹽 在高壓試管中，將氯化氫氣體鼓入N-{(S)-氰基[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環己基]甲基}苯亞磺醯胺(0.42克，1.26mmol)的15毫升甲醇溶液中，直至溶液飽和。密封試管，並在100℃加熱，保持24小時。將試管冷卻至室溫，然後放在冰上，並小心地除去封蓋。除去溶劑，加入水和碳酸氫鈉，並用乙酸乙酯提取該混合物。濃縮混合物，加入15毫升鹽酸(6N)，並將溶液回流過夜。冷卻混合物至室溫，並加入30毫升乙醚。過濾收集得到的固體，減壓乾燥，得到0.159克產物。
步驟6.(2S)-氨基[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環己基]乙酸甲酯鹽酸鹽 將(2S)-氨基[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環己基]乙酸鹽酸鹽(0.155克，0.72mmol)、濃鹽酸(0.8毫升)和2，2-二甲氧基丙烷(10毫升)在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑，加入甲醇。減壓除去甲醇，並重複該操作。用乙醚研磨得到的固體，得到0.153克產物。
步驟7.(2S)-[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環己基]({[3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將HATU(0.259克，0.682mmol)加入到3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-萘甲酸(0.163克，0.568mmol)、(2S)-氨基[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環己基]乙酸甲酯鹽酸鹽(0.150克，0.568mmol)和二異丙基乙胺(0.147克，1.14mmol)的7毫升DMF溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去DMF，並將殘餘物用乙酸乙酯稀釋。用硫酸氫鈉、碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.139克(49％收率)產物。
步驟8.(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環己基]乙酸甲酯鹽酸鹽 將(2S)-[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環己基]({[3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.135克，0.27mmol)在8毫升CH2Cl2中用8毫升4 N HCl的二烷溶液處理。將混合物在室溫下攪拌大約2.5小時，減壓除去溶劑，得到0.132克(100％)產物。
步驟9.(2S)-[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環己基]({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯 在室溫，將在吡啶(10毫升)中的(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環己基]乙酸甲酯鹽酸鹽(0.131克，0.33mmol)用1，3，5-三氯-2-異氰酸基苯(0.30克，1.32mmol)處理過夜。減壓除去吡啶，並將殘餘物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.120克(59％收率)產物。
步驟10.(2S)-[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環己基]({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.075克，1.79mmol)加入到(2S)-[反式-4-(1，1-二甲基乙基)環己基]({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.115克，0.186mmol)在THF∶MeOH∶水-12∶4∶4毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1NHCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，濃縮至幹，得到0.105克(93％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 602(M-H)。
實施例4642-環己基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-丙氨酸 步驟1.2-環己基-N-{[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}-L-丙氨酸甲酯 向2-環己基-N-{[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}-L-丙氨酸(1.0克，2.54mmol)在15毫升乙酸乙酯和15毫升甲醇中的溶液中加入(三甲基甲矽烷基)重氮甲烷(2.0 M，在己烷中，3.74毫升)。將其攪拌大約30分鐘，濃縮至幹，得到1.15剋期望產物發粘的白色固體。
步驟2.2-環己基-L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽 向在25毫升二烷中的2-環己基-N-{[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}-L-丙氨酸甲酯(1.1克，2.73mmol)中加入聚合物結合的哌嗪(piperizine)(Aldrich Chemical，目錄編號54，754-9，5.0克)。將混合物在室溫下攪拌72小時，而後在大約60℃攪拌18小時。過濾混合物，並濃縮至幹。將殘餘物溶於20毫升二氯甲烷中，加入5毫升氯化氫(4N，在二烷中)。除去溶劑，用二氯甲烷和己烷結晶，得到0.493克(81％收率)產物。
步驟3.2-環己基-N-{[3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-丙氨酸甲酯 將HATU(0.880克，2.32mmol)加入到3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-萘甲酸(0.606克，2.11mmol)、2-環己基-L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.468克，2.11mmol)和二異丙基乙胺(0.408克，3.16mmol)的DMF(20毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去DMF，並將殘餘物用乙酸乙酯稀釋。用硫酸氫鈉、碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.667克(70％收率)產物。
步驟4.N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-2-環己基-L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽 向在20毫升二氯甲烷中的2-環己基-N-{[3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-丙氨酸甲酯(0.667克，1.47mmol)中加入10毫升HCl的二烷溶液(4 N)。在室溫下攪拌反應大約3.5小時，濃縮至幹，得到0.575剋期望產物。
步驟5.2-環己基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-丙氨酸甲酯 在室溫，將在7毫升吡啶中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-2-環己基-L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.155克，0.397mmol)用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.30克，1.98mmol)處理過夜。減壓除去吡啶，並將殘餘物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.171克(83％收率)產物。
步驟6.2-環己基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-丙氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.150克，3.6mmol)加入到2-環己基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-丙氨酸甲酯(0.170克，0.33mmol)在THF∶MeOH∶水-15∶5∶5毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，濃縮至幹，得到147毫克(88％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 500(M-H)。
實施例4652-環己基-N-[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]-L-丙氨酸 步驟1.1，3-二氯-2-異氰酸基-5-[(三氟甲基)氧基]苯 將在20毫升二氯甲烷中的2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯胺(4.00克，16.26mmol)加入到在150毫升二氯甲烷中的光氣(20％溶液，在甲苯中，20.1克)和PS-DIEA(Argonaut Technologies，10.4克，3.9mmol/克)的混合物中。在室溫下攪拌過夜之後，過濾混合物，濃縮，得到4.8克產物(殘留一些甲苯)。
步驟2.2-環己基-N-[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]-L-丙氨酸甲酯 在室溫，將在吡啶(10毫升)中的N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-2-環己基-L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.20克，0.512mmol)用1，3-二氯-2-異氰酸基-5-[(三氟甲基)氧基]苯(0.70克，2.56mmol)處理過夜。減壓除去吡啶，並將殘餘物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.273克(85％收率)產物。
步驟3.2-環己基-N-[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]-L-丙氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.150克，3.57mmol)加入到2-環己基-N-[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]-L-丙氨酸甲酯(0.270克，0.431mmol)在THF∶MeOH∶水-15∶5∶5毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。將有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮至幹。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.164克(62％收率)產物。ES MS m/z 610(M-H)。
實施例466{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基)-2-萘基)羰基]氨基}[反式-4-(三氟甲基)環己基]乙酸 步驟1.({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)[4-(三氟甲基)亞環己基]乙酸甲酯 將DBU加入到在二氯甲烷(25毫升)中的4-(三氟甲基)環己酮(1.00克，6.02mmol)和[二(甲氧基)磷醯基]({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙酸甲酯(1.99克，6.02mmol)中的混合物中。在室溫下攪拌該混合物過夜，用20毫升二氯甲烷稀釋，用1N鹽酸、碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮至幹。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到1.38克(62％收率)產物。
步驟2.氨基[4-(三氟甲基)環己基]乙酸甲酯 在40psi的氫氣氛圍中，將在75毫升甲醇中的({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)[4-(三氟甲基)亞環己基]乙酸甲酯(1.35克，3.64mmol)和碳載鈀(10％，1.0克)在室溫下攪拌過夜。用氮氣吹掃混合物，通過硅藻土過濾，濃縮至幹，得到0.875克(100％收率)產物，其是異構體的2∶1混合物。
步驟3.({[3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)[反式-4-(三氟甲基)環己基]乙酸甲酯和({[3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)[順式-4-(三氟甲基)環己基]乙酸甲酯 將HATU(0.456克，1.20mmol)加入到3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-萘甲酸(0.313克，1.09mmol)、氨基[4-(三氟甲基)環己基]乙酸甲酯(0.261克，1.09mmol)和二異丙基乙胺(0.211克，1.64mmol)的DMF(15毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去DMF，並將殘餘物用乙酸乙酯稀釋。用硫酸氫鈉、碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.242克({[3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)[反式-4-(三氟甲基)環己基]乙酸甲酯和0.100克({[3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)[順式-4-(三氟甲基)環己基]乙酸甲酯。
步驟4.{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}[反式-4-(三氟甲基)環己基]乙酸甲酯鹽酸鹽 將({[3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)[反式-4-(三氟甲基)環己基]乙酸甲酯(0.240克，0.472mmol)在20毫升CH2Cl2中用15毫升4 N HCl的二烷溶液處理。將混合物在室溫下攪拌大約3小時，減壓除去溶劑，得到0.243克產物。
步驟5.{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}[反式-4-(三氟甲基)環己基]乙酸甲酯 在室溫，將{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}[反式-4-(三氟甲基)環己基]乙酸甲酯鹽酸鹽(0.472mmol)在吡啶(10毫升)中用1，3-二氯-2-異氰酸基-5-[(三氟甲基)氧基]苯(0.385克，1.42mmol)處理過夜。減壓除去吡啶，並將殘餘物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.275克(86％收率)產物。
步驟6.{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}[反式-4-(三氟甲基)環己基]乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.15克，3.57mmol)加入到{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}[反式-4-(三氟甲基)環己基]乙酸甲酯(0.270克，.4mmol)在THF∶MeOH∶水-15∶5∶5毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，濃縮至幹，得到0.265克(99％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z664(M-H)。
實施例467{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}[順式-4-(三氟甲基)環己基]乙酸 步驟1.{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}[順式-4-(三氟甲基)環己基]乙酸甲酯鹽酸鹽 將({[3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)[順式-4-(三氟甲基)環己基]乙酸甲酯(0.10克，0.197mmol)在15毫升CH2Cl2中用10毫升4 N HCl的二烷溶液處理。將混合物在室溫下攪拌大約4小時，減壓除去溶劑，得到0.09克產物。
步驟2.{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}[順式-4-(三氟甲基)環己基]乙酸甲酯 在室溫，將{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}[順式-4-(三氟甲基)環己基]乙酸甲酯鹽酸鹽(0.197mmol)在5毫升吡啶中用1，3-二氯-2-異氰酸基-5-[(三氟甲基)氧基]苯(0.165克，0.727mmol)處理過夜。減壓除去吡啶，並將殘餘物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.123克(92％收率)產物。
步驟3.{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}[順式-4-(三氟甲基)環己基]乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.075克，1.79mmol)加入到{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}[順式-4-(三氟甲基)環己基]乙酸甲酯(0.118克，0.173mmol)在THF∶MeOH∶水-9∶3∶3毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，濃縮至幹，得到0.090克(78％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z664(M-H)。
實施例468{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸 步驟1.({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)(四氫-4H-吡喃-4-亞基)乙酸甲酯 將DBU(0.909克，5.98mmol)加入到四氫-4H-吡喃-4-酮(0.498克，4.98mmol)和[二(甲氧基)磷醯基]({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙酸甲酯(1.647克，4.98mmol)在20毫升二氯甲烷中的混合物中。在室溫下攪拌該混合物過夜，用10毫升二氯甲烷稀釋，用1N鹽酸、碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮至幹。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.855克(56％收率)產物。
步驟2.氨基(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯 在50 psi的氫氣氛圍中，在室溫，將({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)(四氫-4H-吡喃-4-亞基)乙酸甲酯(0.430克，1.40mmol)和碳載鈀(10％，0.35克)在30毫升甲醇中攪拌過夜。用氮氣吹掃混合物，通過硅藻土過濾，濃縮至幹，得到0.225克(92％收率)產物。
步驟3.({[3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸 將HATU(0.484克，1.27mmol)加入到3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-萘甲酸(0.317克，1.11mmol)、氨基(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯(0.220克，1.27mmol)和二異丙基乙胺(0.214克，1.66mmol)的12毫升DMF溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去DMF，並將殘餘物用乙酸乙酯和水稀釋。將有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.412克(84％收率)產物。
步驟4.{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸鹽酸鹽 將({[3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸(0.410克，0.93mmol)在10毫升CH2Cl2中用10毫升4 N HCl的二烷溶液處理。將混合物在室溫下攪拌大約3小時，減壓除去溶劑，得到0.405克產物。
步驟5.{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯 在室溫，將{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸鹽酸鹽(0.200克，0.528mmol)在吡啶(12毫升)中用1，3-二氯-2-異氰酸基-5-[(三氟甲基)氧基]苯(0.431克，1.58mmol)處理過夜。減壓除去吡啶，並將殘餘物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.297克(92％收率)產物。
步驟6.{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.150克，3.57mmol)加入到{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯(0.285克，0.464mmol)在THF∶MeOH∶水-15∶5∶5毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，濃縮至幹，得到262毫克(90％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z558(M-H)。
實施例469四氫-2H-吡喃-4-基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.四氫-2H-吡喃-4-基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯 在室溫，將{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸鹽酸鹽(0.200克，0.528mmol)在吡啶(12毫升)中用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.255克，1.58mmol)處理過夜。減壓除去吡啶，並將殘餘物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.210克(79％收率)產物。
步驟2.四氫-2H-吡喃-4-基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.100克，2.38mmol)加入到四氫-2H-吡喃-4-基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.205克，0.407mmol)在THF∶MeOH∶水-12∶4∶4毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，濃縮至幹，得到0.183克(92％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 488(M-H)。
實施例470(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將HATU(2.287克，6.01mmol)加入到3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-萘甲酸(1.50克，5.23mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(1.25克，1.56mmol)和二異丙基乙胺(1.01克，7.84mmol)的50毫升DMF溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約3小時。減壓除去DMF，並將殘餘物用乙酸乙酯稀釋。用硫酸氫鈉、碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到1.73克(75％收率)產物。
步驟2.(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽 將(2S)-環己基({[3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯(1.725克，3.92mmol)在50毫升二氯甲烷中用35毫升4 N HCl的二烷溶液處理。將混合物在室溫下攪拌大約4小時，減壓除去溶劑，得到1.51克產物。
步驟3.(2S)-({[3-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯 在室溫，將(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.700克，1.86mmol)在40毫升吡啶中用5-溴-2-異氰酸基-1，3-二甲苯(1.05克，4.65mmol)處理過夜。減壓除去吡啶，並將殘餘物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。色用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.825克(80％收率)產物。
步驟4.(2S)-環己基[({3-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘基}羰基)氨基]乙酸甲酯 將四(三苯基膦)合鈀(0)(0.025克，0.022mmol)加入到在大約10毫升甲苯中的(2S)-({[3-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.200克，0.363mmol)和三丁基(2-丙烯-1-基)錫烷(0.132克，0.399mmol)中。將混合物回流加熱過夜。減壓除去溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.090克(46％收率)產物。
步驟5.(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯 在50psi的氫氣氛圍中，將(2S)-環己基[({3-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘基}羰基)氨基]乙酸甲酯(0.090克，0.171mmol)和鈀(10％，在碳上，0.090克)在大約15毫升乙酸乙酯中的混合物攪拌4小時。用氮氣吹掃混合物，過濾，蒸發溶劑，得到0.075克(83％收率)產物。
步驟6.(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.065克，1.55mmol)加入到(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.075克，0.14mmol)在THF∶MeOH∶水-9∶3∶3毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。將有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮至幹。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.037克(51％收率)期望產物白色固體。ESMS m/z 514(M-H)。
實施例471(2S)-環己基[({3-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙炔-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘基}羰基)氨基]乙酸 步驟1.(2S)-環己基[({3-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙炔-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘基}羰基)氨基]乙酸甲酯 將四(三苯基膦)合鈀(0)(0.013克，0.01mmol)加入到在大約2.5毫升乙腈中的(2S)-({[3-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.100克，0.181mmol)和三丁基(2-丙炔-1-基)錫烷(0.065克，0.199mmol)中。將混合物在150℃的微波反應器中加熱30分鐘。減壓除去溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.039克(41％收率)產物。
步驟2.(2S)-環己基[({3-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙炔-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘基}羰基)氨基]乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.025克，0.60mmol)加入到(2S)-環己基[({3-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙炔-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘基}羰基)氨基]乙酸甲酯(0.038克，0.07mmol)在THF∶MeOH∶水-3∶1∶1毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，濃縮至幹，得到0.036克(98％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 510(M-H)。
實施例4722-環己基-N-{[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}-L-丙氨酸 步驟1.2-環己基-N-{[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}-L-丙氨酸甲酯 向2-環己基-N-{[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}-L-丙氨酸(1.0克，2.54mmol)在15毫升乙酸乙酯和15毫升甲醇中的溶液中加入(三甲基甲矽烷基)重氮甲烷(2.0M，在己烷中，3.50毫升)。將其攪拌大約45分鐘，濃縮至幹，得到1.15剋期望產物發粘的白色固體。
步驟2.2-環己基-L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽 向在25毫升二烷中的2-環己基-N-{[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}-L-丙氨酸甲酯(1.1克，2.73mmol)中加入聚合物結合的哌嗪(piperizine)(Aldrich Chemical，目錄編號54，754-9，5.0克)。將混合物在60℃下加熱36小時。過濾混合物，並濃縮至幹。將殘餘物溶於20毫升二氯甲烷中，加入5毫升氯化氫(4 N，在二烷中)。除去溶劑，並將殘餘物用二氯甲烷和己烷結晶。將母液濃縮至幹，並用乙酸乙酯和己烷研磨。將固體合併，得到0.545克(90％收率)產物。
步驟3.2-環己基-N-[(4-氟-2-硝基苯基)羰基]-L-丙氨酸甲酯 將HATU(0.514克，1.35mmol)加入到4-氟-2-硝基苯甲酸(0.208克，1.13mmol)、2-環己基-L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.250克，1.13mmol)和二異丙基乙胺(0.218克，1.69mmol)的DMF(10毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去DMF，並將殘餘物用乙酸乙酯稀釋。用硫酸氫鈉、碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.308克(78％收率)產物。
步驟4.N-[(2-氨基-4-氟苯基)羰基]-2-環己基-L-丙氨酸甲酯 在60psi的氫氣氛圍中，將2-環己基-N-[(4-氟-2-硝基苯基)羰基]-L-丙氨酸甲酯(0.305克，0.866mmol)和鈀(10％，在碳上，0.200克)在大約15毫升乙醇中的混合物攪拌2小時。用氮氣吹掃混合物，過濾，蒸發溶劑，得到0.219克(78％收率)產物。
步驟5.2-環己基-N-{[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}-L-丙氨酸甲酯 在室溫，將N-[(2-氨基-4-氟苯基)羰基]-2-環己基-L-丙氨酸甲酯(0.100克，0.310mmol)在6毫升吡啶中用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.151克，0.932mmol)處理過夜。減壓除去吡啶，並將殘餘物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.132克(88％收率)產物。
步驟6.2-環己基-N-{[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}-L-丙氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.075克，0.48mmol)加入到2-環己基-N-{[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}-L-丙氨酸甲酯(0.130克，0.269mmol)在THF∶MeOH∶水-9∶3∶3毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，濃縮至幹，得到0.128克(100％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 468(M-H)。
實施例473(2S)-環己基[({3-[({[2，6-二甲基-4-(丙氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘基}羰基)氨基]乙酸 步驟1.3，5-二甲基-4-硝基苯酚 向在10毫升乙醚中的3，5-二甲苯酚(9.00克，75mmol)中加入幾滴硝酸(5毫升75％的，用20毫升水稀釋)。在冰上冷卻反應，並逐滴加入剩餘的硝酸溶液。2小時之後，用乙醚稀釋混合物，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到3.4克(27％收率)產物。
步驟2.3，5-二甲基-4-硝基苯基2-丙炔-1-基醚 將3-溴-1-丙炔(0.375克，3.15mmol)逐滴加入到在DMF(20毫升)中的3，5-二甲基-4-硝基苯酚(0.50克，3.0mmol)和碳酸鉀(0.517克，3.75mmol)中，並在室溫下攪拌反應過夜。減壓除去DMF，並將殘餘物溶於乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.50克(81％收率)產物。
步驟3.2，6-二甲基-4-(丙氧基)苯胺 將3，5-二甲基-4-硝基苯基2-丙炔-1-基醚(0.250克，1.22mmol)和鈀(10％，在碳上，0.200克)在大約12毫升乙醇中的混合物在60psi的氫氣氛圍中攪拌20小時。用氮氣吹掃混合物，過濾，蒸發溶劑，得到0.185克(85％收率)產物。
步驟4.2-異氰酸基-1，3-二甲基-5-(丙氧基)苯 將光氣(20％溶液，在甲苯中，1.208克)加入到2，6-二甲基-4-(丙氧基)苯胺(0.175克，0.976mmol)和PS-DIEA(Argonaut Technologies，0.626克，3.9mmol/克)在10毫升二氯甲烷中的混合物中。在室溫下攪拌過夜之後，過濾混合物，濃縮，得到0.202克(99％收率)產物。
步驟5.(2S)-環己基[({3-[({[2，6-二甲基-4-(丙氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘基}羰基)氨基]乙酸甲酯 在室溫，將(2S)-[(3-氨基-2-萘甲醯)氨基](環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.184克，0.488mmol)在7毫升吡啶中用2-異氰酸基-1，3-二甲基-5-(丙氧基)苯(0.200克，0.97mmol)處理過夜。減壓除去吡啶，並將殘餘物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.125克(47％收率)產物。
步驟6.(2S)-環己基[({3-[({[2，6-二甲基-4-(丙氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘基}羰基)氨基]乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.075克，1.79mmol)加入到(2S)-環己基[({3-[({[2，6-二甲基-4-(丙氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘基}羰基)氨基]乙酸甲酯(0.120克，0.22mmol)在THF∶MeOH∶水-9∶3∶3毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，濃縮至幹，得到0.105克(90％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 530(M-H)。
實施例4742-環己基-N-[(2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4-氟苯基)羰基]-L-丙氨酸 步驟1.2-環己基-N-[(4-氟-2-硝基苯基)羰基]-L-丙氨酸甲酯 將HATU(0.498克，1.31mmol)加入到4-氟-2-硝基苯甲酸(0.202克，1.09mmol)、2-環己基-L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.290克，1.31mmol)和二異丙基乙胺(0.211克，1.63mmol)的DMF(10毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去DMF，並將殘餘物用乙酸乙酯稀釋。用硫酸氫鈉、碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.390克(100％收率)產物。
步驟2.N-[(2-氨基-4-氟苯基)羰基]-2-環己基-L-丙氨酸甲酯 在60psi的氫氣氛圍中，將2-環己基-N-[(4-氟-2-硝基苯基)羰基]-L-丙氨酸甲酯(0.385克，1.09mmol)和鈀(10％，在碳上，0.225克)在大約乙醇(25毫升)中的混合物攪拌2小時。用氮氣吹掃混合物，過濾，蒸發溶劑，得到0.362克產物。
步驟3.2-環己基-N-[(2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基)-4-氟苯基)羰基]-L-丙氨酸甲酯 在室溫，將N-[(2-氨基-4-氟苯基)羰基]-2-環己基-L-丙氨酸甲酯(0.155克，0.481mmol)在8毫升吡啶中用1，3-二氯-2-異氰酸基-5-[(三氟甲基)氧基]苯(0.261克，0.961mmol)處理過夜。減壓除去吡啶，並將殘餘物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.158克(55％收率)產物。
步驟4.2-環己基-N-[(2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4-氟苯基)羰基]-L-丙氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.100克，2.38mmol)加入到2-環己基-N-[(2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4-氟苯基)羰基]-L-丙氨酸甲酯(0.155克，0.26mmol)在THF∶MeOH∶水-12∶4∶4毫升中的溶液中。在60℃攪拌該混合物過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，濃縮至幹，得到0.136克(90％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 578(M-H)。
實施例475(2S)-環己基({[2-({[(4-乙基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基{[(4-氟-2-硝基苯基)羰基]氨基}乙酸甲酯 將HATU(2.37克，6.22mmol)加入到4-氟-2-硝基苯甲酸(1.00克，5.41mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.1.292克，6.22mmol)和二異丙基乙胺(1.05克，8.11mmol)的50毫升DMF溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去DMF，並將殘餘物用乙酸乙酯稀釋。用硫酸氫鈉、碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到1.39克(76％收率)產物。
步驟2.(2S)-{[(2-氨基-4-氟苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯 在60psi的氫氣氛圍中，將(2S)-環己基{[(4-氟-2-硝基苯基)羰基]氨基}乙酸甲酯(1.39克，4.11mmol)和鈀(10％，在碳上，0.75克)在大約60毫升乙醇中的混合物攪拌2小時。用氮氣吹掃混合物，過濾，蒸發溶劑，得到1.19克(94％收率)產物。
步驟3.(2S)-({[2-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯 在室溫，將(2S)-{[(2-氨基-4-氟苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.600克，1.95mmol)在40毫升吡啶中用5-溴-2-異氰酸基-1，3-二甲苯(1.10克，4.86mmol)處理過夜。減壓除去吡啶，並將殘餘物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.958克(92％收率)產物。
步驟4.(2S)-環己基({[2-({[(4-乙烯基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將四(三苯基膦)合鈀(0)(0.025克，0.022mmol)加入到在4毫升乙腈中的(2S)-({[2-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.200克，0.374mmol)和三丁基(乙烯基)錫烷(0.130克，0.412mmol)中。將混合物在150℃的微波反應器中加熱30分鐘。減壓除去溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.083克(46％收率)產物。
步驟5.(2S)-環己基({[2-({[(4-乙基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 在60psi的氫氣氛圍中，將(2S)-環己基({[2-({[(4-乙烯基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.080克，0.166mmol)和鈀(10％，在碳上，0.050克)在大約12毫升乙酸乙酯中攪拌2小時。用氮氣吹掃混合物，過濾，蒸發溶劑，得到0.075克(94％收率)產物。
步驟6.(2S)-環己基({[2-({[(4-乙基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.060克，1.43mmol)加入到(2S)-環己基({[2-({[(4-乙基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.075克，0.155mmol)在THF∶MeOH∶水-9∶3∶3毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。將有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮至幹。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.045克(62％收率)產物白色固體。ES MS m/z 468(M-H)。
實施例476(2S)-環己基[({2-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-4-氟苯基}羰基)氨基]乙酸 步驟1.(2S)-環己基[({2-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-4-氟苯基}羰基)氨基]乙酸甲酯 將四(三苯基膦)合鈀(0)(0.032克，0.028mmol)加入到在4.5毫升乙腈中的(2S)-({[2-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.250克，0.468mmol)和三丁基(2-丙烯-1-基)錫烷(0.170克，0.515mmol)中。將混合物在150℃的微波反應器中加熱30分鐘。減壓除去溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.178克(77％收率)產物。
步驟2.(2S)-環己基[({2-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-4-氟苯基}羰基)氨基]乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.060克，1.42mmol)加入到(2S)-環己基[({2-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-4-氟苯基}羰基)氨基]乙酸甲酯(0.055克，0.11mmol)在THF∶MeOH∶水-9∶3∶3毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，濃縮至幹，得到0.053克(99％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 480(M-H)。
實施例477(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 在60psi的氫氣氛圍中，將(2S)-環己基[({2-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-4-氟苯基}羰基)氨基]乙酸甲酯(0.112克，0.226mmol)和鈀(10％，在碳上，0.090克)在大約15毫升乙酸乙酯中攪拌2小時。用氮氣吹掃混合物，過濾，蒸發溶劑，得到0.105克(93％收率)產物。
步驟2.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.075克，1.79mmol)加入到(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.105克，0.211mmol)在THF∶MeOH∶水-9∶3∶3毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，濃縮至幹，得到0.099克(97％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 482(M-H)。
實施例478(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基-4-戊基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基{[(2-{[({2，6-二甲基-4-[(1E)-1-戊烯-1-基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4-氟苯基)羰基]氨基}乙酸甲酯 將(2S)-({[2-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.100克，0.187mmol)、(1E)-1-戊烯-1-基硼酸(0.023克，0.206mmol)、氟化銫(0.085克，0.561mmol)和反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.007克，0.009mmol)在3毫升乙腈和1毫升水中的混合物在微波反應器中、在150℃加熱6分鐘。將反應用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。減壓除去溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.078克(80％收率)產物。
步驟2.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基-4-戊基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 在60psi的氫氣氛圍中，將(2S)-環己基{[(2-{[({2，6-二甲基-4-[(1E)-1-戊烯-1-基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4-氟苯基)羰基]氨基}乙酸甲酯(0.078克，0.149mmol)和鈀(10％，在碳上，0.050克)在大約8毫升乙酸乙酯中攪拌2小時。用氮氣吹掃混合物，過濾，蒸發溶劑，得到0.069克(88％收率)產物。
步驟3.(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基-4-戊基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.060克，1.42mmol)加入到(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基-4-戊基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.067克，0.127mmol)在THF∶MeOH∶水-9∶3∶3毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌7小時。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。將有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮至幹。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.047克(72％收率)產物白色固體。ES MS m/z 510(M-H)。
實施例4792-環己基-N-{[2-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}-L-丙氨酸 步驟1.N-{[2-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}-2-環己基-L-丙氨酸甲酯 在室溫，將N-[(2-氨基-4-氟苯基)羰基]-2-環己基-L-丙氨酸甲酯(0.175克，0.543mmol)在吡啶(10毫升)中用5-溴-2-異氰酸基-1，3-二甲苯(0.370克，1.63mmol)處理過夜。減壓除去吡啶，並將殘餘物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.245克(82％收率)產物。
步驟2.2-環己基-N-({2-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-4-氟苯基}羰基)-L-丙氨酸甲酯 將四(三苯基膦)合鈀(0)(0.03克，0.026mmol)加入到在5毫升乙腈中的N-{[2-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}-2-環己基-L-丙氨酸甲酯(0.240克，0.438mmol)和三丁基(2-丙烯-1-基)錫烷(0.166克，0.503mmol)中。將混合物在150℃的微波反應器中加熱30分鐘。減壓除去溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.169克(76％收率)產物。
步驟3.2-環己基-N-{[2-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}-L-丙氨酸甲酯 在60psi的氫氣氛圍中，將2-環己基-N-({2-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-4-氟苯基}羰基)-L-丙氨酸甲酯(0.165克，0.324mmol)和鈀(10％，在碳上，0.115克)在大約15毫升乙酸乙酯中攪拌2小時。用氮氣吹掃混合物，過濾，蒸發溶劑，得到0.160克(96％收率)產物。
步驟4.2-環己基-N-{[2-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}-L-丙氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.100克，2.38mmol)加入到2-環己基-N-{[2-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}-L-丙氨酸甲酯(0.160克，0.313mmol)在THF∶MeOH∶水-12∶4∶4毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。將有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮至幹。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.121克(75％收率)產物白色固體。ES MS m/z 496(M-H)。
實施例480(2S)-({[2-({[(4-丁基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 步驟1.2-[(1E)-1-丁烯-1-基]-1，3，2-苯並二氧雜硼雜環戊烯(benzodioxaborole) 將丁炔(大約4克)冷凝在-78℃浴中冷卻的密封壓力瓶中。向其中加入兒茶酚硼烷(1 M，在THF中，65毫升)。將瓶封蓋，升溫至室溫之後，在75℃加熱過夜(使用防爆屏蔽)。將反應冷卻至-78℃，小心地除去封蓋，蒸發溶劑。減壓(大約1torr)蒸餾，得到7.0克產物透明液。
步驟2.(2S)-{[(2-{[({4-[(1E)-1-丁烯-1-基]-2，6-二甲基苯基}氨基)羰基]氨基}-4-氟苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯 在微波反應器中，將(2S)-({[2-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.135克，0.253mmol)、2-[(1E)-1-丁烯-1-基]-1，3，2-苯並二氧雜硼雜環戊烯(benzodioxaborole)(0.048克，0.278mmol)、氟化銫(0.115克，0.759mmol)和反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.009克，0.012mmol)在3.5毫升乙腈和1.2毫升水中的混合物在150℃加熱7分鐘。將反應用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥有機相，減壓除去溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.093克(72％收率)產物。
步驟3.(2S)-({[2-({[(4-丁基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯 在60psi的氫氣氛圍中，將(2S)-{[(2-{[({4-[(1E)-1-丁烯-1-基]-2，6-二甲基苯基}氨基)羰基]氨基}-4-氟苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.090克，0.177mmol)和鈀(10％，在碳上，0.075克)在大約10毫升乙酸乙酯中攪拌2小時。用氮氣吹掃混合物，過濾，蒸發溶劑，得到0.089克(99％收率)產物。
步驟4.(2S)-({[2-({[(4-丁基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.075克，1.79mmol)加入到(2S)-({[2-({[(4-丁基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.089克，0.174mmol)在THF∶MeOH∶水-9∶3∶3毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。將有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮至幹。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.051克(59％收率)產物白色固體。ES MS m/z 496(M-H)。
實施例481O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′，4′-二氟-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸 步驟1.N-{[3-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′，4′-二氟-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 在室溫，將N-[(3-氨基-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.470克，1.12mmol)在30毫升吡啶中用5-溴-2-異氰酸基-1，3-二甲苯(0.633克，2.79mmol)處理過夜。減壓除去吡啶，並將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，過濾。將乙酸乙酯相用NaHCO3水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.721克(99％收率)產物。
步驟2.O-(1，1-二甲基乙基)-N-({3-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3′，4′-二氟-4-聯苯基}羰基)-L-蘇氨酸甲酯 將四(三苯基膦)合鈀(0)(0.024克，0.021mmol)加入到在4.5毫升乙腈中的N-{[3-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′，4′-二氟-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.225克，0.348mmol)和三丁基(2-丙烯-1-基)錫烷(0.132克，0.40mmol)中。將混合物在150℃的微波反應器中加熱30分鐘。減壓除去溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.157克(74％收率)產物。
步驟3.O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′，4′-二氟-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 在60psi的氫氣氛圍中，將O-(1，1-二甲基乙基)-N-({3-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3′，4′-二氟-4-聯苯基}羰基)-L-蘇氨酸甲酯(0.155克，0.254mmol)和鈀(10％，在碳上，0.120克)在大約10毫升乙酸乙酯中攪拌3小時。用氮氣吹掃混合物，過濾，蒸發溶劑，得到0.0142克(91％收率)產物。
步驟4.O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′，4′-二氟-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.100克，2.38mmol)加入到O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′，4′-二氟-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯(0.140克，0.230mmol)在THF∶MeOH∶水-9∶3∶3毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。將有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮至幹。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.023克(17％收率)產物白色固體。ES MS m/z 594(M-H)。
實施例482(2S)-環己基[({2-[({[4-(環丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-4-氟苯基}羰基)氨基]乙酸 步驟1.(2S)-({[2-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯 在室溫，將(2S)-{[(2-氨基-4-氟苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.300克，0.97mmol)在吡啶(20毫升)中用5-溴-2-異氰酸基-1，3-二甲苯(0.552克，2.435mmol)處理過夜。減壓除去吡啶，並將殘餘物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.481克(93％收率)產物。
步驟2.(2S)-環己基[({2-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-4-氟苯基}羰基)氨基]乙酸甲酯 將四(三苯基膦)合鈀(0)(0.062克，0.054mmol)加入到在5毫升乙腈中的(2S)-({[2-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.480克，0.898mmol)和三丁基(2-丙烯-1-基)錫烷(0.327克，0.988mmol)中。將混合物在150℃的微波反應器中加熱30分鐘。減壓除去溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.309克(69％收率)產物。
步驟3.(2S)-環己基[({2-[({[4-(環丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-4-氟苯基}羰基)氨基]乙酸甲酯 用大約20分鐘，將重氮甲烷(1.2mmol，在10毫升二氯甲烷中，由N-甲基-N-亞硝基脲產生)滴加到(2S)-環己基[({2-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-4-氟苯基}羰基)氨基]乙酸甲酯(0.100克，0.202mmol)和乙醯丙酮鈀(II)(0.003克，0.01mmol)的10毫升醚冰冷溶液中。將反應在冰上攪拌15分鐘，然後用30分鐘升溫到室溫。將混合物用氮氣吹掃，通過硅藻土過濾並濃縮至幹。NMR顯示其是產物和起始物料的混合物，因此對該物質再一次進行該反應過程。將得到的物質用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.080克(78％收率)產物。
步驟4.(2S)-環己基[({2-[({[4-(環丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-4-氟苯基}羰基)氨基]乙酸 將氫氧化鋰一水合物(0.075克，1.79mmol)加入到(2S)-環己基[({2-[({[4-(環丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-4-氟苯基}羰基)氨基]乙酸甲酯(0.080克，0.157mmol)在THF∶MeOH∶水-9∶3∶3毫升中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，濃縮至幹，得到80毫克(100％收率)期望產物白色固體。ES MS m/z 494(M-H)。
實施例483N-({3-[({[4-(環丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-3′，4′-二氟-4-聯苯基}羰基)-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸 步驟1.O-(1，1-二甲基乙基)-N-({3-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3′，4′-二氟-4-聯苯基}羰基)-L-蘇氨酸甲酯 將四(三苯基膦)合鈀(0)(0.024克，0.021mmol)加入到在4.5毫升乙腈中的N-{[3-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′，4′-二氟-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.225克，0.348mmol)和三丁基(2-丙烯-1-基)錫烷(0.132克，0.40mmol)中。將混合物在150℃的微波反應器中加熱20分鐘。減壓除去溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.165克(78％收率)產物。
步驟2.N-({3-[({[4-(環丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-3′，4′-二氟-4-聯苯基}羰基)-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 用大約30分鐘將重氮甲烷(2.42mmol，在20毫升二氯甲烷中，由N-甲基-N-亞硝基脲產生)滴加到O-(1，1-二甲基乙基)-N-({3-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3′，4′-二氟-4-聯苯基}羰基)-L-蘇氨酸甲酯(0.125克，0.206mmol)和乙醯丙酮鈀(II)(0.003克，0.01mmol)的12毫升乙醚的冰冷溶液中。將反應在冰上攪拌10分鐘，然後用30分鐘升溫到室溫。將混合物用氮氣吹掃，通過硅藻土過濾並濃縮至幹。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.103克(80％收率)產物。
步驟3.N-({3-[({[4-(環丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-3′，4′-二氟-4-聯苯基}羰基)-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.075克，1.79mmol)加入到N-({3-[({[4-(環丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-3′，4′-二氟-4-聯苯基}羰基)-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.100克，0.161mmol)在THF∶MeOH∶水-9∶3∶3毫升中的溶液中。在室溫攪拌該混合物4小時。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，濃縮至幹，得到0.091克(93％收率)期望產物白色固體。ESMS m/z 606(M-H)。
實施例484(2S)-環己基({[2-[4-(甲氧基)苯基]-4-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-5-基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.4-甲氧基苯二硫代羧酸甲酯 將4-甲氧基苯甲酸甲酯(10.15g，61.08mmol)和Davy試劑(17.37g，61.08mmol)在1，2，4-三氯苯中混合。將反應在油浴中加熱至200℃，攪拌1小時。冷卻至室溫，並倒在矽膠柱上，用己烷/醚(15/1)洗脫。將溶劑汽提出，並將殘餘物真空放置，直至達到恆重，得到12.08g(61mmol，100％)產物紅色油。
步驟2.4-氨基-2-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯 將4-甲氧基苯二硫代羧酸甲酯(5.43g，26.88mmol)、氨腈(1.13g，26.88mmol)和甲醇鉀(1.885g，26.88mmol)在乾燥甲醇(100毫升)中混合，並在室溫下攪拌4小時。濃縮反應，得到紅色固體。將殘餘物溶於乾燥DMF(100毫升)中，並加入MeI(5.723g，40.32mmol)。剛一加入，反應即由暗紅色變為淺純紅色。在室溫下攪拌2.5小時，而後用EtOAc(300毫升)稀釋，用水(3×500毫升)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在乾燥甲醇(100毫升)中承載，而後加入巰基乙酸乙酯(26.88mmol，3.23g)和三乙胺(80.64mmol，8.15克)。攪拌反應1小時，收集沉澱。攪拌母液過夜，收集少量的第二批產物。總計收集1.7g(6.11mmol，23％)期望產物淺黃色固體。
步驟3.4-氨基-2-[4-(甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-5-羧酸 將4-氨基-2-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(1.1g，3.96mmol)承載在二烷(20毫升)中。加入1 M氫氧化鋰(20毫升)，並在80℃攪拌反應過夜。將反應冷卻至室溫，用1NHCl中和。用水(50毫升)稀釋。產物是水溶性的，因此加入過量的氯化鈉。收集沉澱，得到1.1g(4.4mmol，111％)產物淺黃色固體。
步驟4.(2S)-[({4-氨基-2-[4-(甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)氨基](環己基)乙酸甲酯 將(4-氨基-2-[4-(甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-5-羧酸(0.56g，0.24mmol)和(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯(0.556g，2.69mmol)在DMF(10毫升)中混合。加入三乙胺(0.67毫升，4.93mmol)，而後加入HATU(1.28g，3.36mmol)。將反應攪拌2天。然後用EtOAc(50毫升)稀釋反應，用水(2×50毫升)洗滌。用MgSO4乾燥有機物，過濾，濃縮，在chromatatron(1∶1Hex∶EtOAc)上純化，得到0.456g(1.13mmol，51％)產物黃色固體。
步驟5.(2S)-環己基({[2-[4-(甲氧基)苯基]-4-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-5-基]羰基}氨基)乙酸 將(2S)-[({4-氨基-2-[4-(甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)氨基](環己基)乙酸甲酯(0.05g，0.12mmol)懸浮在甲苯(1毫升)中，並加熱到120℃。加入1，3，5-三氯-2-異氰酸基苯(0.03g，0.14mmol)。在120℃攪拌反應過夜。濃縮反應至幹，在chromatatron(3∶1Hex∶EtOAc)上純化殘餘物。共同洗脫出期望產物和起始噻唑。將混合物溶於THF(1毫升)中，加入1 M氫氧化鋰，並攪拌反應過夜。濃縮並在Gilson上純化，分離。凍幹，得到0.009g(12％)產物。ES MS m/z 611(M+H)。
實施例4851-({[2-[4-(甲氧基)苯基]-5-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)環己烷羧酸 步驟1.1-({[2-[4-(甲氧基)苯基]-5-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)環己烷羧酸甲酯 將(2S)-[({4-氨基-2-[4-(甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)氨基](環己基)乙酸甲酯(0.099g，0..25mmol)懸浮在甲苯(1毫升)中，並加熱到120℃。加入2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.119g，0.74mmol)。攪拌反應過夜，在此期間，反應變幹。將殘餘物在最小量的二氯甲烷中承載，並在chromatatron(1∶1Hex∶EtOAc)上純化，得到0.06g不純的物質。將不純的物質在chromatatron(100％CH2Cl2)上重提純，得到0.04g(0.071mmol，29％)期望產物。
步驟2.1-({[2-[4-(甲氧基)苯基]-5-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)環己烷羧酸 將(2S)-環己基({[2-[4-(甲氧基)苯基]-4-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-5-基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.04g，0.07mmol)承載在二烷(1毫升)中，並用1M氫氧化鋰(1毫升)處理。將反應加熱至100℃，並通過LCMS監測，直至全部起始物質消失。將反應冷卻至室溫，用1N HCl酸化。將反應用水(20毫升)稀釋，並用EtOAc(2×40毫升)提取。用MgSO4乾燥有機物，過濾並濃縮，得到0.028g(0.05摩爾，72％)產物淺棕色膠質。ES MS m/z 551(M+H)。
實施例486(2S)-環己基({[2-[4-(甲氧基)苯基]-5-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-環己基({[2-[4-(甲氧基)苯基]-5-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將(2S)-[({5-氨基-2-[4-(甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基](環己基)乙酸甲酯(0.069g，0.17mmol)懸浮在甲苯(1毫升)中，並加熱到120℃。加入2-異氰酸基-1-甲基-3-(1-甲基乙基)苯(0.09g，0.51mmol)。攪拌反應過夜，在此期間，反應變幹。將殘餘物在最小量的二氯甲烷中承載，並在chromatatron(1∶1Hex∶EtOAc)上純化，得到0.06g不純的物質。將不純的物質在chromatatron(100％CH2Cl2)上再純化，得到0.019g(0.0032mmol，19％)期望產物。
步驟2.(2S)-環己基({[2-[4-(甲氧基)苯基]-5-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)乙酸 將(2S)-環己基({[2-[4-(甲氧基)苯基]-5-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.019g，0.03mmol)承載在二烷(1毫升)中，並用1M氫氧化鋰(1毫升)處理。將反應加熱至100℃，並通過LCMS監測，直至全部起始物質消失。將反應冷卻至室溫，用1N HCl酸化。用水(20毫升)稀釋，並用EtOAc(2×40毫升)提取。用MgSO4乾燥有機物，過濾並濃縮，得到0.014g(0.024mmol，76％)期望產物淺棕色膠質。ES MS m/z 565(M+H)。
實施例487(2S)-環己基[({5-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-[4-(甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]乙酸 步驟1.(2S)-環己基[({5-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-[4-(甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]乙酸甲酯 將(2S)-[({5-氨基-2-[4-(甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基](環己基)乙酸甲酯(0.089g，0.22mmol)懸浮在甲苯(1毫升)中，並加熱到120℃。加入1，3-二氯-2-異氰酸基苯(0.124g，0.66mmol)。攪拌反應過夜，在此期間，反應變幹。將殘餘物在最小量的二氯甲烷中承載，並在chromatatron(3∶1Hex∶EtOAc)上純化，得到0.022g(0.037mmol，17％)期望產物。
步驟2.(2S)-環己基[({5-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-[4-(甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]乙酸 將(2S)-[({5-氨基-2-[4-(甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基](環己基)乙酸甲酯(0.022g，0.04mmol)承載在二烷(1毫升)中，並用1 M氫氧化鋰(1毫升)處理。將反應加熱至100℃，並通過LCMS監測，直至全部起始物質消失。將反應冷卻至室溫，用1N HCl酸化。用水(20毫升)稀釋，並用EtOAc(2×40毫升)提取。用MgSO4乾燥有機物，過濾並濃縮，得到0.019g(0.032mmol，88％)期望產物淺棕色固體。ES MSm/z 577(M+H)，599(M+Na). 實施例4882-[4-(甲氧基)苯基]-5-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸 步驟1.({[4-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)丙二酸二乙酯。
將氨基丙二酸二乙基酯(25.32g，148.42mmol)和碳酸氫鈉(15.73g，148.42mmol)在水(200毫升)和二氯甲烷(200毫升)的雙相混合物中混合。在室溫下，加入(甲氧基)苯甲醯氯(27.248，148.42mmol)，並攪拌反應過夜。除去有機物，而後用水(2×100毫升)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到42.35g(150mmol，100％)產物白色固體。
步驟2.5-(乙氧基)-2-[4-(甲氧基)苯基]-1，3-唑-4-羧酸乙酯 將({[4-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)丙二酸二乙酯(21.62g，76.94mmol)溶於氯仿(200毫升)中。加入五氯化磷(16.022g，76.94mmol)，並回流加熱反應。將反應攪拌2.5天。濃縮反應，並將殘餘物承載在乙醚(500毫升)中。然後將反應傾倒在冰上，而後用固體碳酸氫鈉中和。分離有機物，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物分成若干份，並在ISCO上純化，得到10.5g純產物。
步驟3.5-(乙氧基)-2-[4-(甲氧基)苯基]-1，3-唑-4-羧酸 將5-(乙氧基)-2-[4-(甲氧基)苯基]-1，3-唑-4-羧酸乙酯(10.50g，36.08mmol)承載在THF(100毫升)中。加入1M氫氧化鋰(40毫升)，並加熱到70℃。攪拌反應2小時，直到TLC顯示反應完成。將反應冷卻並用1N HCl酸化，形成白色沉澱。收集沉澱，乾燥，得到7.97g(30.30mmol，84％)產物白色固體。
步驟4.5-(乙氧基)-2-[4-(甲氧基)苯基]-1，3-唑-4-甲醯胺 將5-[(乙氧基)羰基]-2-[4-(甲氧基)苯基]-1，3-唑-4-羧酸(1.78g，6.77mmol)懸浮在二氯甲烷(100毫升)中，並加入DMF(0.02毫升)。逐滴加入草醯氯(2.64毫升，6.77mmol)，並在室溫下攪拌反應過夜。濃縮反應，並將過量草醯氯與二氯甲烷一起共沸除去，得到類白色固體。將氨水(50毫升)在冰浴中冷卻。將醯基氯懸浮在最小量THF中，而後慢慢地加入到氨中。攪拌反應6小時。收集沉澱，得到1.394g(5.32mmol，79％)期望產物類白色固體。
步驟5.5-氨基-2-[4-(甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯 將5-(乙氧基)-2-[4-(甲氧基)苯基]-1，3-唑-4-甲醯胺(4.37g，16.68mmol)和Lawesson′s試劑(13.492g，33.36mmol)承載在THF(100毫升)中，並加熱到70℃，攪拌過夜。將反應冷卻到室溫，通過硅藻土過濾。濃縮反應，而後在ISCO(20％EtOAc在Hex中)上純化，得到1.6g(5.75mmol，35％)產物粉紅色固體。
步驟6.5-氨基-2-[4-(甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-4-羧酸 將5-氨基-2-[4-(甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(1.08g，3.89mmol)承載在THF(100毫升)中，並加入1M氫氧化鋰(10毫升)。將反應加熱至70℃，並攪拌3天，直至全部起始物質消失。將反應冷卻，用1N HCl酸化。然後用EtOAc(2×200毫升)提取反應。將合併的有機物用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到1g(4mmol，100％)產物橙色固體。
步驟7.2-[4-(甲氧基)苯基]-5-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸 將4-氨基-2-[4-(甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-5-羧酸(0.105g，0.42mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.203g，1.26mmol)在甲苯中混合，並加熱到120℃。攪拌反應過夜，反應變幹。冷卻反應，並將殘餘物在chromatatron(2.5％甲醇在二氯甲烷中)上純化，得到0.028g(0.07mmol，16％)產物暗黃色固體。
實施例4891-({[2-[4-(甲氧基)苯基]-5-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)環己烷羧酸 步驟1.1-[({5-氨基-2-[4-(甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]環己烷羧酸甲酯。
將5-氨基-2-[4-(甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-4-羧酸(0.088g，0.35mmol)和1-氨基環己烷羧酸甲酯(0.068g，0.35mmol)在DMF(5毫升)中混合。加入三乙胺(0.105毫升，0.77mmol)和HATU(0.201克，0.53mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜。將反應物在水(50毫升)和EtOAc(50毫升)之間分配。除去含水部分，用水(2×50毫升)、鹽水(1×50毫升)洗滌有機物，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在ISCO(1∶1Hex∶EtOAc)上純化殘餘物，得到0.050克(0.128mmol，37％)。
步驟2.1-({[2-[4-(甲氧基)苯基]-5-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)環己烷羧酸甲酯 將1-[({5-氨基-2-[4-(甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]環己烷羧酸甲酯(0.046g，0.12mmol)承載在甲苯中，並加熱到120℃。加入2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.038g，0.24mmol)，並攪拌反應2小時。加入另外的異氰酸酯(0.057g，0.36mmol)，並攪拌反應過夜。濃縮反應，並將殘餘物在chromatatron(100％CH2Cl2)上純化，得到0.040克(0.07mmol，62％)產物淺棕色半固體。
步驟3.1-({[2-[4-(甲氧基)苯基]-5-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)環己烷羧酸 將1-({[2-[4-(甲氧基)苯基]-5-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)環己烷羧酸甲酯(0.040，0.08mmol)承載在二烷(1毫升)中，並加入1M氫氧化鋰(1毫升)。將反應加熱到100℃，攪拌1小時。將反應冷卻，用1N HCl中和。將反應用水(10毫升)稀釋，並用EtOAc(2×20毫升)提取。用水(2×20毫升)、鹽水(1×20毫升)洗滌有機物，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。真空放置殘餘物，直至達到恆重，得到0.021克(0.039mmol，47％)產物淡棕褐色固體。ES MS m/z537(M+H)。
實施例490(2S)-({[2-(4-氯苯基)-5-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 步驟1.{[(4-氯苯基)羰基]氨基}丙二酸二乙酯 將氨基丙二酸二乙基酯(20.72g，97.90mmol)和碳酸氫鈉(10.37g，97.90mmol)在水(200毫升)和二氯甲烷(200毫升)的雙相混合物中混合。加入4-氯苯甲醯氯(17.13，97.90mmol)，並在室溫下攪拌反應過夜。除去有機物，而後用水(2×100毫升)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到29.38g(195.08mmol，97％)產物白色固體。
步驟2.2-(4-氯苯基)-5-(乙氧基)-1，3-唑-4-羧酸乙酯 將{[(4-氯苯基)羰基]氨基}丙二酸二乙酯(29.38g，104.56mmol)溶於氯仿(200毫升)中。加入五氯化磷(21.77g，104.56mmol)，並將反應回流加熱。將反應攪拌4天。濃縮反應，並將殘餘物承載在乙醚(500毫升)中。將有機物傾倒在冰上，而後用固體碳酸氫鈉中和。分離有機物，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到28.4g(107mmol，100％)產物白色固體。
步驟3.2-(4-氯苯基)-5-(乙氧基)-1，3-唑-4-羧酸 將2-(4-氯苯基)-5-(乙氧基)-1，3-唑-4-羧酸乙酯(28.4g，96.27mmol)承載在THF(200毫升)中。加入1 M氫氧化鋰(100毫升)，並加熱到70℃。攪拌反應過夜，然後冷卻，並用1N HCl中和。形成白色沉澱。用EtOAc(2×200毫升)提取反應，並將合併的有機物用水(1×200毫升)、鹽水(1×200毫升)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到2.56g(8.67mmol，9％)起始酯。將含水部分用1N HCl酸化，並用EtOAc(2×300毫升)反萃取。用水(1×200毫升)、鹽水(1×200毫升)洗滌有機物，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到18.56克(69.51mmol，72％)期望產物鬆散的白色固體。
步驟4.2-(4-氯苯基)-5-(乙氧基)-1，3-唑-4-甲醯胺 將2-(4-氯苯基)-5-(乙氧基)-1，3-唑-4-羧酸(4.27g，15.99mmol)懸浮在二氯甲烷(50毫升)中，加入DMF(0.02毫升)。逐滴加入草醯氯(1.54毫升，17.59mmol)，並將反應溫熱到50℃，攪拌過夜。濃縮反應，並將殘餘物承載在二烷(50毫升)中。通過加入漏鬥加入在二烷中的氨(68毫升，0.5M溶液)。將反應在室溫下攪拌3小時。濃縮反應，並將殘餘物承載在最小量的二氯甲烷中。用乙醚研磨有機物，除去沉澱。濃縮母液，得到4.6g(17.36mmol，108％)產物棕褐色固體。
步驟5.2-(4-氯苯基)-5-(乙氧基)-1，3-唑-4-硫代甲醯胺(carbothioamide) 將2-(4-氯苯基)-5-(乙氧基)-1，3-唑-4-甲醯胺(2.83g，10.68mmol)和Lawesson′s試劑在THF(100毫升)中混合，並加熱到70℃，攪拌3小時。濃縮反應，並加入到快速柱中。用1∶1 Hex∶EtOAc洗脫產物，得到汙染產物。用己烷研磨粗品，得到0.176g(0.62mmol，6％)產物。
步驟6.5-氨基-2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯 將2-(4-氯苯基)-5-(乙氧基)-1，3-唑-4-硫代甲醯胺(0.190克，0.68mmol)承載在甲苯(5毫升)中，加熱到110℃，攪拌過夜。濃縮反應，得到0.19g(0.68mmol，100％)產物淡棕褐色固體。
步驟7.(2S)-({[5-氨基-2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯 將5-氨基-2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-羧酸(0.149g，0.59mmol)和(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯(0.121g，0.59mmol)在DMF(50毫升)中混合。加入三乙胺(0.13g，1.29mmol)，而後加入HATU(0.334g，0.88mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜。將反應在EtOAc(50毫升)和水(50毫升)之間分配。用水(2×50毫升)、鹽水(1×50毫升)洗滌有機物，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在chromatatron(5∶1 Hex∶EtOAc)上純化粗品，得到0.06g(0.147mmol，25％)產物黃色固體。
步驟8.(2S)-({[2-(4-氯苯基)-5-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯 將(2S)-({[5-氨基-2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.056g，0.14mmol)和2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.092g，0.41mmol)在DMF中混合，並加熱到120℃。攪拌反應3小時，而後濃縮。將殘餘物在chromatatron(8∶1 Hex∶EtOAc)上純化，得到二元混合物。將粗品在chromatatron(100％CH2Cl2)上重提純，得到0.02g(0.032mmol，23％)期望產物。
步驟9.(2S)-({[2-(4-氯苯基)-5-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)(環己基)乙酸 將(2S)-({[2-(4-氯苯基)-5-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.02g，0.03mmol)承載在THF(1毫升)中，並加入1 M氫氧化鋰(0.03毫升)。將反應加熱至70℃，攪拌1小時。用1N HCl酸化反應，並用EtOAc(10毫升)稀釋。用水(1×20毫升)洗滌有機物，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。真空放置殘餘物，抽至恆重，得到0.015g(0.02mmol，77％)類白色固體。ES MS m/z 615(M+H)。
實施例491N-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-N-甲基甘氨酸 步驟1.N-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-N-甲基甘氨酸甲酯 將HATU(0.34克，0.90mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.16毫升，0.66mmol)加入到3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲酸(0.20克，0.60mmol)的DMF(5毫升)溶液中。攪拌30分鐘之後，加入N-甲基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(0.12克，0.90mmol)在DMF(2毫升)和N，N-二異丙胺(0.21毫升，0.90mmol)中的溶液。攪拌溶液12小時，然後傾倒入飽和NaHCO3溶液中，並提取到乙酸乙酯中。用水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。用Et2O研磨粗品固體，過濾，真空乾燥，得到0.17g(68％)期望產物白色固體。
步驟2.N-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-N-甲基甘氨酸 將LiOH(0.10克，4.17mmol)水(2毫升)溶液加入到N-{[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-N-甲基甘氨酸甲酯(0.18克，0.41mmol)的1，4-二烷(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌30分鐘之後，加入1.0 M HCl和乙酸乙酯。將有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化粗品(己烷/乙酸乙酯)，得到0.03克(18％)標題化合物白色固體。
1H NMR(DMSO)400 MHzδ10.75(s，1H)，8.65(d，1H)，7.8(d，1H)，7.78(d，2H)，7.4(t，1H)，7.35(t，1H)，7.1-6.99(m，3H)，3.4-3.2(m，2H)，2.83(s，3H)，2.2(s，6H)ppm。
實施例4924-({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)丁酸 步驟1.4-({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)丁酸乙酯 將HATU(0.34克，0.90mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.16毫升，0.67mmol)加入到3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲酸(0.20克，0.60mmol)的DMF(5毫升)溶液中。30分鐘之後，加入4-氨基丁酸乙酯鹽酸鹽(0.15克，0.90mmol)在DMF(2毫升)和N，N-二異丙基乙胺(0.21毫升，0.90mmol)中的溶液。攪拌溶液12小時，然後傾倒入飽和NaHCO3溶液中，並提取到乙酸乙酯中。用水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。用Et2O研磨粗品固體，過濾，真空乾燥，得到0.17g(63％)標題化合物白色固體。
步驟2.4-({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)丁酸 將LiOH(0.08克，3.33mmol)水(2毫升)溶液加入到4-({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)丁酸乙酯(0.15克，0.34mmol)的1，4-二烷(5ml)溶液中。在室溫下攪拌24小時之後，加入1.0M HCl和乙酸乙酯。將有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。用Et2O研磨粗品固體，過濾，真空乾燥，得到0.06克(44％)標題化合物。
1H NMR(DMSO)400 MHzδ9.85(s，1H)，8.9(s，1H)，8.6(s，1H)，8.2(s，1H)，7.8(d，1H)，7.7(d，1H)，7.45(t，1H)，7.39(t，1H)，7.1-6.98(m，3H)，2.39-2.20(m，2H)，2，20-2.0(m，8H)，1.8(s，2H)ppm。
實施例493N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-β-丙氨酸甲酯 步驟1.3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲酸 將三乙胺(0.74毫升，5.34mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.50克，2.67mmol)的DMF(20毫升)溶液中。攪拌30分鐘之後，加入2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(.47g，2.93mmol)，並將溶液加熱到75℃，保持3小時。將反應冷卻到室溫，而後加入1.0M HCl和乙酸乙酯。濃縮有機層，用Et2O洗滌得到的固體，過濾並真空乾燥，得到0.61克(65％收率)標題化合物棕褐色固體。
步驟2.N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-β-丙氨酸甲酯 將HATU(0.33克，0.87mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.15毫升，0.86mmol)加入到3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲酸(0.20克，0.57mmol)的DMF(5毫升)溶液中。30分鐘之後，加入β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.15克，0.90mmol)在DMF(2毫升)和N，N-二異丙基乙胺(0.16毫升，0.90mmol)中的溶液。攪拌溶液3小時，然後傾倒入飽和NaHCO3溶液中，並提取到乙酸乙酯中。用水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。用Et2O研磨固體，過濾，真空乾燥，得到0.18克(72％)標題化合物白色固體。
1H NMR(DMSO)400 MHzδ9.8(s，1H)，8.95(s，1H)，8.6(s，1H)，8.1(s，1H)，7.8(d，1H)，7.75(d，1H)，7.5(t，1H)，7.39(t，1H)，6.9(s，2H)，3.6(s，2H)，3.3(s，3H)，2.65(s，2H)，2.22(s，3H)，2.15(s，6H)ppm。
實施例494N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-β-丙氨酸 將LiOH(0.10克，3.46mmol)水(2毫升)溶液加入到N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-β-丙氨酸甲酯(0.15克，0.34mmol)的1，4-二烷(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌3小時之後，加入1.0 M HCl和乙酸乙酯。將有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化粗品(己烷/乙酸乙酯)，得到0.025克(18％)標題化合物白色固體。
1H NMR(DMSO)400 MHzδ12.3(s，1H)，9.8(s，m1H)，8.9(s，1H)，8.8(s，1H)，8.1(s，1H)，7.8(d，1H)，7.7(d，1H)，7.5(t，1H)，7.39(t，1H)，6.9(s，，2H)，3.5(s，2H)，2.6(s，2H)，2.2(s，3H)，2.19(s，6H)ppm。
實施例4953-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)苯甲酸 步驟1.3-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)苯甲酸1，1-二甲基乙基酯 將HATU(0.24克，0.64mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.11毫升，0.64mmol)加入到3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲酸(0.15克，0.43mmol)的DMF(5毫升)溶液中。30分鐘之後，加入3-氨基苯甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.15克，0.90mmol)的DMF(2毫升)溶液。在室溫下攪拌溶液4小時，然後傾倒入飽和NaHCO3中，並提取到乙酸乙酯中。用水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。用Et2O研磨固體，過濾，真空乾燥，得到0.17克(75％)標題化合物。
步驟2.3-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)苯甲酸 將TFA(2毫升)加入到3-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)苯甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.17g，0.32mmol)的DCM(5ml)溶液中。在室溫下攪拌12小時之後，將溶液濃縮至幹。用Et2O研磨得到的固體，過濾，真空乾燥，得到0.025克(18％)期望產物白色固體。
1H NMR(DMSO)400 MHzδ12.8(s，1H)，10.85(s，1H)，9.4(s，1H)，8.6(s，1H)，8.37(s，1H)，7.98(d，2H)，7.8(d，2H)，7.7(d，2H)，7.58-7.4(m，3H)，6.9(s，2H)，2.2(s，3H)，2.15(s，6H)ppm。
實施例496N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-纈氨酸 步驟1.3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基)羰基}氨基)-2-萘甲酸 將三乙胺(4.46毫升，32mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(3.00克，16.04mmol)的DMF(100毫升)溶液中。攪拌30分鐘之後，加入2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(2.83g，17.60mmol)，並將溶液加熱到75℃，保持3小時。將反應冷卻到室溫，而後加入1.0M HCl和乙酸乙酯。將有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將得到的粗品殘餘物用Et2O洗滌，過濾固體，真空乾燥，得到4.2克(75％)標題化合物乳膏固體。
步驟2.N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-纈氨酸甲酯 將HATU(0.26克，0.68mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.12毫升，0.68mmol)加入到3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲酸(0.20克，0.57mmol)的DMF(3毫升)溶液中。30分鐘之後，加入L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(0.15克，0.90mmol)在DMF(2毫升)和N，N-二異丙基乙胺(0.1毫升，0.57mmol)中的溶液。在室溫下攪拌溶液4小時，然後傾倒入飽和NaHCO3中，並提取到乙酸乙酯中。用水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化粗品(己烷/乙酸乙酯)，得到0.18克(70％)標題化合物。
步驟3.N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-纈氨酸 將LiOH(0.1克，3.9mmol)水(2毫升)溶液加入到N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-纈氨酸甲酯(0.18克，0.39mmol)的1，4-二烷(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌3小時之後，加入1.0 M HCl和乙酸乙酯。將有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.010克(7％)標題化合物。
1H NMR(DMSO)400 MHzδ12.8(s，1H)，9.6(s，1H)，8.9(s，1H)，8.8(s，1H)，8.2(s，1H)，7.9(d，1H)，7.79(d，1H)，7.5(t，1H)，7.4(t，1H)，6.9(s，2H)，4.5(s，1H)，2.3-2.0(m，10H)，1.0(s，6H)ppm。
實施例4974-({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸 步驟1.3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲酸 將三乙胺(4.4毫升，32.0mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(3.00克，16.04mmol)的DMF(100毫升)溶液中。攪拌30分鐘之後，加入1，3-二氯-2-異氰酸基苯(3.3克，17.6mmol)，並將溶液加熱到75℃，保持3小時。將反應冷卻到室溫，而後加入1.0M HCl。將得到的沉澱過濾，用乙酸乙酯和Et2O洗滌，然後真空乾燥，得到4.5克(75％)標題化合物乳膏固體。
步驟2.4-({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸甲酯 將HATU(0.38克，1.00mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.73毫升，4.20mmol)加入到3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲酸(0.25克，0.67mmol)的DCM(5毫升)和DMF(1毫升)溶液中。30分鐘之後，加入4-氨基-3-噻吩羧酸甲酯(0.17克，1.08mmol)的DMF(3毫升)溶液。在室溫下攪拌溶液24小時，然後傾倒入飽和NaHCO3中，並提取到乙酸乙酯中。用水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(100％己烷至30％乙酸乙酯/己烷，30分鐘)，在矽膠上純化粗品，得到0.17g(50％)標題化合物。
步驟3.4-({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸 將LiOH(0.08克，3.33mmol)水(2毫升)溶液加入到4-({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-3-噻吩羧酸甲酯(0.17克，0.33mmol)在1，4-二烷(2毫升)和水(1毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌3小時之後，加入1.0 M HCl和乙酸乙酯。用MgSO4乾燥有機層，過濾並濃縮，得到0.06克(37％)期望產物白色固體。
1H NMR (DMSO)400 MHzδ11.25(2，1H)，9.8(s，1H)，9.4(s，1H)，8.67(s，1H)，8.4(d，2H)，8.0(s，1H)，7.97(d，1H)，7.8(d，1H)，7.6-7.5(m，2H)，7.5(t，1H)，7.38(t，1H)ppm。
實施例4985-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-1，3-苯二羧酸 步驟1.5-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-1，3-苯二羧酸二甲酯 將HATU(0.41g，1.08mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.14毫升，0.81mmol)加入到3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲酸(0.25克，0.72mmol)的DMF(1毫升)溶液中。30分鐘之後，加入5-氨基-1，3-苯二羧酸二甲酯(0.22克，1.08mmol)的DCM(4毫升)溶液。在室溫下攪拌溶液4小時，然後傾倒入飽和NaHCO3中，並提取到乙酸乙酯中。用水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(乙酸乙酯/己烷)，在矽膠上純化粗品，得到0.08克(21％)標題化合物。
步驟2.5-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-1，3-苯二羧酸 將LiOH(0.04克，1.50mmol)水(2毫升)溶液加入到5-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-1，3-苯二羧酸二甲酯(0.08克，0.15mmol)在1，4-二烷(2毫升)和水(1毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌3小時之後，加入1.0 M HCl和乙酸乙酯。將有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。用Et2O研磨粗品固體，得到0.01克(13％)標題化合物。ES-MS M/Z 512(M+H)。
實施例4991-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環丙烷羧酸 步驟1.1-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}環丙烷羧酸甲酯 將HATU(1.5克，3.9mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.68克，4.05mmol)加入到3-氨基2-萘甲酸(0.5克，2.7mmol)的DMF(5毫升)溶液中。30分鐘之後，加入1-氨基環丙烷羧酸甲酯(0.22克，1.08mmol)的DCM(2毫升)溶液。在室溫下攪拌溶液4小時，然後傾倒入飽和NaHCO3中，並提取到乙酸乙酯中。用水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(乙酸乙酯/己烷)，在矽膠上純化粗品，得到0.45克(60％)標題化合物。
步驟2.1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環丙烷羧酸甲酯 向含有1-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}環丙烷羧酸甲酯(0.22克，0.77mmol)的吡啶溶液(5毫升)中加入2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.37克，2.31mmol)。在室溫下攪拌溶液大約12小時，然後真空除去吡啶。將殘餘物溶於乙酸乙酯中，並將得到的沉澱過濾除去。用1.0M HCl洗滌有機層，用MgSO4乾燥，濃縮。使用ISCO色譜系統(0-40％己烷/乙酸乙酯)，在矽膠上純化粗品，得到0.17g(50％)標題化合物白色固體。
步驟3.2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環丙烷羧酸(u21828/49)。
將LiOH(0.09克，3.80mmol)水(2毫升)溶液加入到1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環丙烷羧酸甲酯(0.17克，0.38mmol)在1，4-二烷(2毫升)和水(1毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌3小時之後，加入1.0 M HCl和乙酸乙酯。將有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。用Et2O研磨粗品固體，得到0.03克(18％)標題化合物。
1H NMR(DMSO)400 MHzδ12.6(s，1H)，10.2(s，1H)，9.4(s，1H)，8.63(s，1H)，8.25(s，1H)，7.80(d，1H)，7.78(d，1H)，7.5(t，1H)，7.4(t，1H)，6.9(s，2H)，2，2(s，3H)，2.18(s，6H)，1.5(s，2H)，1.2(s，2H)ppm。
實施例5003-({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)丁酸 步驟1.3-({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)丁酸乙酯 將HATU(0.26克，0.68mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.11毫升，0.67mmol)加入到3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲酸(0.15克，0.45mmol)的DMF(3毫升)溶液中。30分鐘之後，加入3-氨基丁酸乙酯(0.1克，0.7mmol)的DMF(2毫升)溶液。在室溫下攪拌溶液4小時，然後傾倒入飽和NaHCO3中，並提取到乙酸乙酯中。用水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(乙酸乙酯/己烷)，在矽膠上純化粗品，得到0.06克(30％)標題化合物。
步驟2.3-({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)丁酸 將LiOH(0.03克，1.3mmol)水(1毫升)溶液加入到3-({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)丁酸乙酯(0.06克，0.13mmol)在1，4-二烷(2毫升)和水(1毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌3小時之後，加入1.0 M HCl和乙酸乙酯。將有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。用Et2O和CHCl3研磨粗品固體，得到0.02克(37％)標題化合物。
1H NMR(DMSO)400MHzδ8.5(d，1H)，8.0(s，1H)，7.74(d，1H)，7.52(d，1H)，7.36-7.23(m，1H)，7.19(m，1H)，6.97(s，1H)，6.08(s，2H)，4.42-4.29(m，1H)，4.14-3.95(m，2H)，3.38(s，3H)，2.5(s，6H)ppm。
實施例501(2S)-(4-羥基苯基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(4-羥基苯基)乙酸甲酯 將HATU(0.76克，2.00mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.34毫升，1.96mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.25克，1.33mmol)在DMF(1.5毫升)和DCM(1.5毫升)中的溶液中。30分鐘之後，加入(2S)-氨基(4-羥基苯基)乙酸甲酯(0.1克，0.7mmol)的DMF(2毫升)溶液。在室溫下攪拌溶液4小時，然後傾倒入飽和NaHCO3中，並提取到DCM中。用水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(乙酸乙酯/己烷)，在矽膠上純化粗品，得到0.15克(32％)標題化合物。
步驟2.(2S)-(4-羥基苯基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯 向含有(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(4-羥基苯基)乙酸甲酯(0.15克，0.43mmol)的吡啶溶液(15毫升)中加入2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.34克，2.11mmol)。在室溫下攪拌溶液12小時，然後真空除去吡啶。將殘餘物溶於乙酸乙酯中，並將得到的沉澱過濾除去。用1.0M HCl洗滌有機層，用MgSO4乾燥，濃縮。使用ISCO色譜系統(0-40％己烷/乙酸乙酯)，在矽膠上純化粗品，得到0.05克(23％收率)標題化合物。
步驟3.(2S)-(4-羥基苯基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 將LiOH(0.02克，0.97mmol)水(2毫升)溶液加入到(2S)-(4-羥基苯基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.05克，0.10mmol)的1，4-二烷(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌3小時之後，加入1.0 M HCl和乙酸乙酯。將有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在反相HPLC(GilsonMeCN，1％TFA/水)上純化粗品，得到0.001克(20％)標題化合物。ES-MS M/Z 496(M-H)。
實施例502(2S)-(4-羥基環己基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 步驟1.(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(4-羥基環己基)乙酸甲酯 將HATU(1.21克，3.20mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.56毫升，3.21mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.50克，2.67mmol)在DMF(2.5毫升)和DCM(2.5毫升)中的溶液中。30分鐘之後，加入(2S)-氨基(4-羥基環己基)乙酸(0.6克，3.2mmol)的DCM(2毫升)溶液。在室溫下攪拌溶液4小時，然後傾倒入飽和NaHCO3中，並提取到DCM中。用水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(乙酸乙酯/己烷)，在矽膠上純化粗品，得到0.37克(41％)標題化合物。
步驟2.(2S)-(4-羥基環己基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯 向含有(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(4-羥基環己基)乙酸甲酯(0.15克，0.42mmol)的吡啶溶液(5毫升)中加入2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.2克，1.2mmol)。在室溫下攪拌溶液12小時，然後真空除去吡啶。將殘餘物溶於乙酸乙酯中，並將得到的沉澱過濾除去。用1.0M HCl洗滌有機層，用MgSO4乾燥，濃縮。使用ISCO色譜系統(0-40％乙酸乙酯/己烷)，在矽膠上純化粗品，得到0.065克(30％)標題化合物。
步驟3.(2S)-(4-羥基環己基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 將LiOH(0.03克，1.25mmol)水(1毫升)溶液加入到(2S)-(4-羥基環己基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.06克，0.12mmol)在THF(5毫升)和MeOH(1毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌12小時之後，加入1.0 M HCl和乙酸乙酯。將有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。用Et2O研磨粗品固體，乾燥，得到0.20(34％)標題化合物。ES-MS M/Z 502(M-H)。
實施例503N4，N4-二甲基-N2-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸甲酯 將HATU(0.61克，1.60mmol)和(3S)-4-(甲氧基)-3-({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)-4-氧代丁酸(0.28克，0.53mmol)的DCM(10毫升)溶液在室溫下攪拌5分鐘，然後加入2M二甲胺的THF溶液(1.6毫升，3.2mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，加入乙酸乙酯(100毫升)和飽和NaHCO3水溶液(100毫升)。用飽和NaHCO3水溶液(100毫升)、鹽水(200毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化粗品油(ISCO用100％己烷至100％乙酸乙酯洗脫，40分鐘)，得到0.23克(77％)標題化合物白色粉末。APCI m/z 561(M+H)。
實施例504N4，N4-二甲基-N2-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬醯胺 將LiOH(0.058克，2.43mmol)的熱水(3毫升)溶液加入到N4，N4-二甲基-N2-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸甲酯(0.17克，0.30mmol)在THF(5毫升)和MeOH(3毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌1小時之後，通過旋轉蒸發除去THF，然後將1N HCl(20毫升)加入到殘留水層中。將得到的白色漿液過濾，用水(20毫升)洗滌，然後溶於乙酸乙酯(50毫升)中，用MgSO4乾燥。過濾有機層，通過旋轉蒸發濃縮，真空乾燥。將粗品溶於DCM(2毫升)中，加入Et2O(5毫升)。過濾白色固體，真空乾燥，得到0.077克(46％)標題化合物白色粉末。APCI m/z 547(M+H)。
實施例505N-({3-[({[4-(環丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-3′-氟-4-聯苯基}羰基)-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸 步驟13′-氟-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯 將5個20ml微波反應管瓶中的每個裝入在MeCN(12毫升)和水(2毫升)中的4-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(1.00克，4.64mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.71克，5.10mmol)、氟化銫(2.12克，13.92mmol)和Pd(Cy3)2Cl2(0.17克，0.23mmol)。密封管瓶，並在微波反應器中加熱到150℃，保持5分鐘。將管瓶小心地排空，然後在分液漏鬥中合併，用乙酸乙酯(300毫升)稀釋，用水(200毫升)、鹽水(200毫升)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化粗品油(ISCO用100％己烷至100％乙酸乙酯洗脫，50分鐘)，得到5.64克(89％)標題化合物黃色油。
步驟23′-氟-3-硝基-4-聯苯羧酸 將LiOH(1.48克，61.48mmol)的熱水(40毫升)溶液加入到3′-氟-3-硝基4-聯苯羧酸甲酯(5.64克，20.49mmol)的THF(100毫升)和MeOH(30毫升)溶液中。在室溫下攪拌1小時之後，通過旋轉蒸發除去THF，然後將1N HCl(75毫升)加入到殘留水層中。將得到的白色漿液過濾，用水(20毫升)洗滌，真空乾燥，得到4.30克(80％)標題化合物白色粉末。
步驟3O-(1，1-二甲基乙基)-N-[(3′-氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]-L-蘇氨酸甲酯 將HATU(2.91克，7.66mmol)加入到3′-氟-3-硝基-4-聯苯羧酸(1.00克，3.83mmol)的DCM(25毫升)懸浮液中。5分鐘之後，加入N，N-二異丙基乙胺(1.33毫升，7.66mmol)，而後加入O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽(1.29克，5.74mmol)。在室溫下攪拌溶液3小時，然後加入飽和NaHCO3水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(150毫升)。用飽和NaHCO3水溶液(100毫升)、鹽水(200毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化粗品油(ISCO用100％己烷至60％乙酸乙酯洗脫，40分鐘)，得到1.58克(95％)標題化合物白色膠狀粉末。APCI m/z 433(M+H)。
步驟4N-[(3-氨基-3′-氟-4-聯苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 在氫氣氛圍中(60psig)，在室溫下，將O-(1，1-二甲基乙基)-N-[(3′-氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]-L-蘇氨酸甲酯(1.52克，3.51mmol)和10％Pd/C(0.15克)在乙酸乙酯(30毫升)和MeOH(15毫升)中的混合物攪拌16小時。第二天，小心地排出反應，用乙酸乙酯稀釋，通過硅藻土過濾，得到1.26克(83％)標題化合物白色膠狀粉末。APCI m/z 403(M+H). 步驟5N-{[3-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′-氟-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 將N-[(3-氨基-3′-氟-4-聯苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.59克，1.47mmol)和5-溴-2-異氰酸基-1，3-二甲苯(0.67克，2.95mmol)的吡啶(8毫升)溶液在室溫下攪拌16小時，然後通過旋轉蒸發濃縮至幹。加入1N HCl水溶液(50毫升)和乙酸乙酯(150毫升)。用飽和NaHCO3水溶液(100毫升)、鹽水(200毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.92克(99％)標題化合物白色固體。APCI m/z626(M-H)。
步驟6O-(1，1-二甲基乙基)-N-({3-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3′-氟-4-聯苯基}羰基)-L-蘇氨酸甲酯 在微波反應器中，將N-{[3-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′-氟-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.92克，1.46mmol)、烯丙基三丁基錫烷(0.53克，1.61mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0.085克，0.070mmol)在MeCN(10毫升)中的混合物加熱至150℃，保持30分鐘。當冷卻至室溫時，將混合物傾倒入含有水(100毫升)和乙酸乙酯(150毫升)的分液漏鬥中。用鹽水(200毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(從100％己烷至90％乙酸乙酯/己烷增加溶劑梯度，30分鐘)，在矽膠上純化粗品，得到0.19克(22％)標題化合物透明油固體。APCI m/z 590(M+H). 步驟7N-({3-[({[4-(環丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-3′-氟-4-聯苯基}羰基)-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 在0℃，將N-甲基-N-亞硝基脲(0.33克，3.22mmol)以固體形式加入到30％KOH水溶液(32毫升)和DCM(25毫升)的混合物中。攪拌5分鐘之後，將混合物傾倒入帶有Teflon旋塞的平滑分液漏鬥(即沒有缺口、裂痕等等)中。分離黃色有機層，並在0℃用KOH顆粒乾燥。在0℃，將一半該溶液加入到帶有Teflon旋塞的平滑加料漏鬥中，並逐滴加入到O-(1，1-二甲基乙基)-N-({3-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3′-氟-4-聯苯基}羰基)-L-蘇氨酸甲酯(0.19克，0.32mmol)和Pd(acac)2(0.01克，0.03mmol)在Et2O中的混合物中。當加入時，將殘留的重氮甲烷溶液加入到分液漏鬥中，並逐滴加入。當加入完成時，將溶液溫熱至室溫，並攪拌0.5小時。通過硅藻土過濾該淺黃色溶液，並濃縮。使用ISCO色譜系統(從100％己烷至90％乙酸乙酯/己烷增加溶劑梯度，30分鐘)，在矽膠上純化粗品黃色油，得到0.153(79％)標題化合物淺黃色油。APCI m/z 604(M+H)。
步驟8N-({3-[({[4-(環丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-3′-氟-4-聯苯基}羰基)-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸 和LiOH(0.089克，3.73mmol)水(5毫升)熱溶液加入到N-({3-[({[4-(環丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-3′-氟-4-聯苯基}羰基)-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.15克，0.25mmol)在THF(5毫升)和MeOH(5毫升)中的溶液中。3小時之後，減壓除去有機溶劑，然後加入1N HCl溶液(5毫升)和乙酸乙酯(50毫升)。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗品溶於最小量的熱乙酸乙酯(大約5毫升)中，然後加入己烷(50毫升)。過濾白色沉澱(膠狀固體)，溶於乙酸乙酯和DCM中，濃縮，得到0.105克(72％)標題化合物白色固體。APCI m/z 588(M-H)。
實施例506(2S)-4-(乙氧基)-2-({[3′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)-4-氧代丁酸 步驟1N-[(3′-氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]-L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯 將HATU(1.16克，3.06mmol)加入到3′-氟-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.40克，1.53mmol)的DCM(10毫升)懸浮液中。5分鐘之後，加入N，N-二異丙基乙胺(0.54毫升，3.06mmol)，而後加入L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯三氟乙酸鹽(0.84克，2.30mmol)。在室溫下攪拌溶液16小時，然後加入飽和NaHCO3水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(150毫升)。用1N HCl水溶液(2×50毫升)、飽和NaHCO3水溶液(100毫升)、鹽水(200毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化粗品油(ISCO用100％己烷至100％乙酸乙酯洗脫，40分鐘)，得到0.227克(30％)標題化合物白色粉末。APCI m/z 494(M-H)。
步驟2N-{[3′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯 在氫氣球的條件下(1大氣壓)在室溫，將N-[(3′-氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]-L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯(0.23克，0.47mmol)和Pt(硫化物)(sulfided)(0.10克)在MeOH(15毫升)中的混合物攪拌16小時。第二天，小心地排出反應，用乙酸乙酯稀釋，通過硅藻土過濾，得到標題化合物白色膠狀粉末。LC/MS顯示多重峰；在下一步按原樣使用。將粗品溶於吡啶(8毫升)中，並加入2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.15克，0.94mmol)。將混合物攪拌16小時，然後濃縮至幹。加入1N HCl水溶液(50毫升)和乙酸乙酯(100毫升)。用飽和NaHCO3溶液(50毫升)、鹽水(50毫升)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO色譜系統(從100％己烷至90％乙酸乙酯/己烷增加溶劑梯度，30分鐘)，在矽膠上純化粗品，得到0.094克(32％)標題化合物白色固體。APCI m/z626(M+H)。
步驟3(2S)-4-(乙氧基)-2-({[3′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)-4-氧代丁酸 在室溫，在1大氣壓的氫氣氛圍中(氣球)，將N-{[3′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸4-乙基酯1-(苯基甲基)酯(0.094克，0.15mmol)和10％Pd/C(0.060克)在MeOH(5毫升)和乙酸乙酯(5毫升)中的混合物攪拌5小時。用乙酸乙酯(大約50毫升)稀釋混合物，通過硅藻土過濾，濃縮，得到0.070克(87％)標題化合物類白色固體。APCI m/z 536(M+H). 實施例507N-{[3′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸 將LiOH(0.034克，1.40mmol)水(5毫升)熱溶液加入到(2S)-4-(乙氧基)-2-({[3′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)-4-氧代丁酸(0.05克，0.09mmol)在THF(5毫升)和MeOH(5毫升)中的溶液中。3小時之後，減壓除去有機溶劑，然後加入1N HCl溶液(5毫升)。將灰色沉澱過濾，然後溶於乙酸乙酯(大約25毫升)中，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.035克(74％)標題化合物白色固體。APCI m/z 508(M+H)。
實施例5081-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環戊烷羧酸 步驟1.1-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}環戊烷羧酸甲酯 將3-氨基-2-萘甲酸(0.25克，1.11mmol)和1-氨基環戊烷羧酸甲酯鹽酸鹽(0.22克，1.22mmol)溶於DMF(10毫升)中，並加入二異丙基乙胺(0.50克，3.9mmol)和HATU(0.46克，1.22mmol)。攪拌溶液2小時。將反應用乙酸乙酯稀釋，並用水洗滌。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.47克產物黃色油。
步驟2.1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環戊烷羧酸甲酯 將1-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}環戊烷羧酸甲酯(0.41克，1.31mmol)溶於吡啶(10毫升)中，並加入2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.53克，3.28mmol)。攪拌反應3小時，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。乾燥(MgSO4)有機物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.44克產物橙色固體。
步驟3.1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環戊烷羧酸 將1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環戊烷羧酸甲酯(0.24克，0.50mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(5毫升)中，並加入2 M LiOH(2.5毫升)。將反應加熱至50℃，保持4小時，冷卻。將溶液用1 M HCl(5毫升)酸化，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮。將MeOH加入到殘餘物中，形成固體。濾出固體，並通過反相HPLC純化MeOH濾液，得到21毫克產物米色固體。ES MS m/z460(M+H)。
實施例509O-(苯基甲基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸 步驟1N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-(苯基甲基)-L-絲氨酸 將3-氨基-2-萘甲酸(0.29克，1.31mmol)和O-(苯基甲基)-L-絲氨酸鹽酸鹽(0.36克，1.45mmol)溶於DMF(10毫升)中，並加入二異丙基乙胺(0.60克，4.60mmol)和HATU(0.55克，1.45mmol)。攪拌溶液3小時，用水稀釋，並用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.48克產物橙色固體。
步驟2O-(苯基甲基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸甲酯 將N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-(苯基甲基)-L-絲氨酸(0.2克，0.55mmol)溶於吡啶(10毫升)中，並加入2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.22克，1.37mmol)。將反應攪拌3小時，用乙酸乙酯稀釋，用1M HCl洗滌。乾燥(MgSO4)有機層，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.13克產物無色固體。
步驟3O-(苯基甲基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸 將O-(苯基甲基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸甲酯(0.13克，0.24mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(2毫升)中，並加入2 M LiOH(1.2毫升)。將反應加熱至60℃，保持2小時，冷卻，用1M HCl(0.5毫升)酸化。用乙酸乙酯提取溶液，乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮。將殘餘物溶於MeOH中，並通過反相HPLC純化。將得到的固體用MeOH研磨，得到16毫克產物無色固體。ES MS m/z526(M+H)。
實施例510N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-O-(苯基甲基)-L-絲氨酸 步驟1N-[(3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]-O-(苯基甲基)-L-絲氨酸甲酯 將3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.2克，0.72mmol)和O-(苯基甲基)-L-絲氨酸鹽酸鹽(0.19克，0.78mmol)溶於DMF(5毫升)中，並加入二異丙基乙胺(0.32克，2.50mmol)和HATU(0.30克，0.78mmol)。攪拌溶液過夜，用乙酸乙酯稀釋，並用水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)並濃縮。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.3克產物無色固體。
步驟2N-[(3-氨基-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]-O-(苯基甲基)-L-絲氨酸甲酯 將N-[(3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]-O-(苯基甲基)-L-絲氨酸甲酯(0.3克，0.63mmol)溶於EtOH(7毫升)和飽和NH4Cl(3毫升)中，並加入銦粉末(0.6克)。將反應回流加熱5小時，冷卻，用水稀釋，並用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.19克產物。
步驟3N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-O-(苯基甲基)-L-絲氨酸甲酯 將N-[(3-氨基-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]-O-(苯基甲基)-L-絲氨酸甲酯(0.19克，0.44mmol)溶於吡啶(5毫升)中，並加入2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.25克，1.54mmol)。將反應攪拌4小時，用乙酸乙酯稀釋，用1M HCl洗滌。乾燥(MgSO4)有機物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，提供0.19克產物。
步驟4N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-O-(苯基甲基)-L-絲氨酸 將N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-O-(苯基甲基)-L-絲氨酸甲酯(0.19克，0.31mmol)溶於1∶1THF/MeOH(5毫升)中，並加入2 M LiOH(1.6毫升)。將反應攪拌過夜，用1M HCl(3.2毫升)酸化，並用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮。將殘餘物溶於MeOH中，形成固體。收集固體，得到24毫克產物無色固體。ES MS m/z 588(M+H)。
實施例511(3R)-5-甲基-3-[(苯基甲基)氧基]-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-正亮氨酸 步驟1(1R)-3-甲基-1-[(2S，5R)-5-(1-甲基乙基)-3，6-二(甲氧基)-2，5-二氫-2-吡嗪基]-1-丁醇 將(2R)-2-(1-甲基乙基)-3，6-二(甲氧基)-2，5-二氫吡嗪(1克，5.42mmol)溶於THF(40毫升)中，並冷卻至-78℃。逐滴加入正丁基鋰(3.8毫升，1.6 M溶液)，並攪拌30分鐘。加入3-甲基丁醛(0.51毫升，5.97mmol)，並攪拌反應過夜。將混合物倒在水上，用乙酸乙酯提取。分離提取物，乾燥(MgSO4)，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，得到1.13克產物透明油。
步驟2(2R，5S)-2-(1-甲基乙基)-3，6-二(甲氧基)-5-{(1R)-3-甲基-1-[(苯基甲基)氧基]丁基}-2，5-二氫吡嗪 將(1R)-3-甲基-1-[(2S，5R)-5-(1-甲基乙基)-3，6-二(甲氧基)-2，5-二氫-2-吡嗪基]-1-丁醇(1.13克，4.18mmol)溶於DMF(20毫升)中，並將該溶液冷卻至0℃。加入氫化鈉(0.20克，5.0mmol)，攪拌20分鐘，而後加入苄基溴(0.79克，4.59mmol)，攪拌3天。用乙酸乙酯稀釋反應，用水洗滌，乾燥(MgSO4)有機物，並濃縮到SiO2上。用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，得到1.05克產物無色油。
步驟3(3R)-5-甲基-3-[(苯基甲基)氧基]-L-正亮氨酸甲酯 將(2R，5S)-2-(1-甲基乙基)-3，6-二(甲氧基)-5-{(1R)-3-甲基-1-[(苯基甲基)氧基]丁基}-2，5-二氫吡嗪(1.05克，2.91mmol)溶於CH3CN(12毫升)中，並加入0.5 N HCl(11.6毫升)，攪拌溶液2天。將氯化鈉和Et2O加入到該溶液中，並用氫氧化銨將pH值調節至9。用Et2O提取混合物，將提取物合併，濃縮，得到0.33克油，其是期望產物和D-纈氨酸甲酯的1∶1混合物。
步驟4(3R)-N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-5-甲基-3-[(苯基甲基)氧基]-L-正亮氨酸甲酯 將(3R)-5-甲基-3-[(苯基甲基)氧基]-L-正亮氨酸甲酯和D-纈氨酸甲酯的1∶1混合物(0.33克，0.83mmol)和3-氨基-2-萘甲酸(0.22克，1.0mmol)溶於DMF(5毫升)中，並加入二異丙基乙胺(0.32克，2.50mmol)，而後加入HATU(0.38克，1.0mmol)。將溶液攪拌過夜，而後用水稀釋，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，濃縮到SiO2上，用乙酸乙酯/己烷洗脫液在SiO2色譜上純化，得到產物和N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-D-纈氨酸甲酯的1∶1混合物0.21克。
步驟5(3R)-5-甲基-3-[(苯基甲基)氧基]-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基)羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-正亮氨酸甲酯 將(3R)-N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-5-甲基-3-[(苯基甲基)氧基]-L-正亮氨酸甲酯和N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-D-纈氨酸甲酯的1∶1混合物(0.21克，0.28mmol)溶於吡啶(5毫升)中，並加入2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.27克，1.71mmol)，攪拌3小時。用MeOH稀釋溶液，過濾。濃縮濾液，並將得到的殘餘物溶於乙酸乙酯中，用1 M HCl洗滌，乾燥(MgSO4)。濃縮溶液，得到橙色油，重0.50克，由產物和N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-D-纈氨酸甲酯的1∶1混合物組成。
步驟6(3R)-5-甲基-3-[(苯基甲基)氧基]-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-正亮氨酸 將(3R)-5-甲基-3-[(苯基甲基)氧基]-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-正亮氨酸甲酯和N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-D-纈氨酸甲酯的1∶1混合物(0.50克，0.28mmol)溶於1∶1 THF/MeOH(5毫升)中，並加入2 M LiOH(1.4毫升)。將反應攪拌3小時，用1M HCl(2.8毫升)酸化，用乙酸乙酯提取。乾燥(MgSO4)提取物，並濃縮。將殘餘物的200毫克樣品溶於MeOH(1毫升)中，通過反相HPLC純化，得到46毫克產物褐色固體。MS m/z 582(M+H)。
實施例512O-環丁基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸。
步驟1N-(三苯甲基)-L-蘇氨酸甲酯 向L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽(5.0克，29.48mmol)和三乙胺(5.97g，58.97mmol)的氯仿(100ml)冷卻(0℃)溶液中加入三苯甲基氯固體(8.22g，29.49mmol)。攪拌反應12小時，並使其達到室溫。真空濃縮反應，而後溶於乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉、10％檸檬酸、飽和NaHCO3和飽和氯化鈉洗滌。用MgSO4乾燥有機層，過濾並汽提，得到10.16g產物鬆散的乳膏固體。ES MS m/z 398(M+Na)。
步驟2(2R，3S)-3-甲基-1-(三苯甲基)-2-氮丙啶羧酸甲酯 向N-(三苯甲基)-L-蘇氨酸甲酯(10.16g，27.95mmol)的無水吡啶冷卻(0℃)溶液中加入甲磺醯氯(9.61克，83.85mmol)，攪拌反應12小時，並使其達到室溫。真空除去溶劑，並將殘餘物溶於乙酸乙酯中。用飽和氯化鈉洗滌有機層，而後用MgSO4乾燥，過濾並汽提，得到12.33g琥珀色油，然後將其溶於80ml無水THF中，並向其中加入三乙胺(8.50克，84.01mmol)，加熱到80℃，回流48小時。除去加熱，真空濃縮反應，並將殘餘物溶於乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉、10％檸檬酸、飽和NaHCO3和飽和氯化鈉依次洗滌。用MgSO4乾燥乙酸乙酯層，過濾並汽提，得到9.04g琥珀色油。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到5.26克產物鬆散的乳膏固體。ES MS m/z 380(M+Na)。
步驟3(2R，3S)-3-甲基-1，2-氮丙啶二羧酸2-甲基酯1-(苯基甲基)酯 向冷卻至0℃的(2R，3S)-3-甲基-1-(三苯甲基)-2-氮丙啶羧酸甲酯(5.26g，14.72mmol)在CHCl3(12ml)和MeOH(12ml)中的溶液中加入11.6ml的TFA，並在0℃攪拌2.5小時。然後真空濃縮反應，蒸發同時加入若干次新乙醚，以除去TFA。將殘餘物溶於乙醚中，用水提取三次。在0℃，向水提取物中加入NaHCO3(5.84g，69.52mmol)、氯甲酸苄基酯(2.51g，14.71mmol)和50ml的乙酸乙酯，同時強烈攪拌1.5小時。分離乙酸乙酯層，並反萃取水層。用MgSO4乾燥有機物，過濾並濃縮，得到2.96g淺黃色油。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到2.45g產物透明油。ES MS m/z 250(M+H)。
步驟4O-環丁基-N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 向(2R，3S)-3-甲基-1，2-氮丙啶二羧酸2-甲基酯1-(苯基甲基)酯(0.4g，1.60mmol)的CHCl3(10ml)溶液中加入環丁醇(1.16克，16.09mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(5滴)，攪拌16小時。將反應用H2O猝滅，並用CH2Cl2提取。用硫酸鎂乾燥CH2Cl2層，過濾並真空濃縮，得到0.76g產物玫瑰色油。
步驟5O-環丁基-L-蘇氨酸甲酯 在燒瓶中，在氮氣氛圍中，將鈀(10％重量，在活性碳上，催化劑數量)加入到O-環丁基-N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯(0.76g，2.36mmol)的EtOH(10毫升)溶液中。然後將H2氣球附著到反應燒瓶上，並在室溫下攪拌反應2小時。然後通過濾紙過濾反應物，蒸發溶劑，得到0.37g透明油。
步驟6N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-環丁基-L-蘇氨酸甲酯 將HATU(0.76克，2.00mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.31克，1.66mmol)、O-環丁基-L-蘇氨酸甲酯(0.37克，1.98mmol)和二異丙基乙胺(0.26克，2.01mmol)的DMF(15毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.27克黃色油。
步驟7O-環丁基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 在室溫，將N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-環丁基-L-蘇氨酸甲酯(0.27克，0.76mmol)在吡啶(20毫升)中用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.61克，3.77mmol)處理大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.22克產物乳膏固體。
步驟8O-環丁基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.102克，4.26mmol)加入到O-環丁基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯(0.22克，0.425mmol)在二烷∶水/10∶1(10ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.066克(30％收率)產物鬆散的乳膏固體。ES MS m/z 504(M+H)。
實施例5131-{[(3-{[(4-聯苯基氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}環己烷羧酸。
步驟1∶1-{[(3-{[(4-聯苯基氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}環己烷羧酸 在室溫，將1-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}環己烷羧酸(0.04克，0.13mmol)在5毫升吡啶中用4-異氰酸基聯苯(0.12克，0.61mmol)處理大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.038克產物乳膏固體。ES MS m/z 508(M+H)。
實施例514N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-苯丙氨酸。
步驟1N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-L-苯基丙氨酸乙酯 將HATU(1.22克，3.21mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.5克，2.67mmol)、L-苯基丙氨酸乙酯鹽酸鹽(0.74克，3.22mmol)和二異丙基乙胺(0.41克，3.21mmol)的DMF(15毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.79克黃色油。
步驟2N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-苯基丙氨酸乙酯 在室溫，將N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-L-苯基丙氨酸乙酯(0.79g，2.18mmol)在吡啶(10毫升)中用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(1.76克，10.89mmol)處理大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.47克產物淡粉紅色半固體。
步驟3N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-苯丙氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.215克，8.98mmol)加入到N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-苯基丙氨酸乙酯(0.47克，0.90mmol)在二烷∶水/10∶1(10ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.072克(16％收率)產物白色固體。ES MS m/z 496(M+H)。
實施例515(2S)-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-({[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)丁酸。
步驟1(2S)-2-{[(2-氨基-4-氟苯基)羰基]氨基}-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸甲酯 將HATU(1.48克，3.89mmol)加入到2-氨基-4-氟苯甲酸(0.5克，3.22mmol)、(2S)-2-氨基-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸甲酯鹽酸鹽(1.04克，3.87mmol)和二異丙基乙胺(0.50克，3.90mmol)的DMF(25毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑，得到1.6克鬆散的乳膏固體。
步驟2(2S)-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-({[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)丁酸甲酯 在室溫，將(2S)-2-{[(2-氨基-4-氟苯基)羰基]氨基}-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸甲酯(0.62g，1.68mmol)在吡啶(20毫升)中用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(1.36克，8.42mmol)處理大約15小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑，得到1.39克產物白色半固體。
步驟3(2S)-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-({[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)丁酸 將氫氧化鋰一水合物(0.27克，11.27mmol)加入到(2S)-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-({[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)丁酸甲酯(0.6克，1.13mmol)在二烷∶水/10∶1(10ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1NHCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.077克(11％收率)產物淡橙色鬆散的固體。ES MS m/z517(M+H)。
實施例516(2S)-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)丁酸。
步驟1(2S)-2-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸甲酯 將HATU(1.22克，3.21mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.5克，2.67mmol)、(2S)-2-氨基-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸甲酯鹽酸鹽(0.86克，3.20mmol)和二異丙基乙胺(0.41克，3.21mmol)的DMF(20毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.86克黃色油。
步驟2(2S)-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)丁酸甲酯 在室溫，將(2S)-2-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸甲酯(0.3g，0.75mmol)在吡啶(10毫升)中用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.6克，3.71mmol)處理大約3小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.15克產物乳膏固體。
步驟3(2S)-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)丁酸 將氫氧化鋰一水合物(0.06克，2.50mmol)加入到(2S)-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)丁酸甲酯(0.15克，0.27mmol)在二烷∶水/10∶1(10ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.044克(30％收率)產物鬆散的白色固體。ES MS m/z549(M+H)。
實施例5175，5-二甲基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}正亮氨酸。
步驟1(2E)-5，5-二甲基-2-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-2-己烯酸甲酯 向[二(甲氧基)磷醯基]({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙酸甲酯(1.82g，5.49mmol)的CH2Cl2溶液中加入DBU(0.84g，5.52mmol)，並將得到的溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後向其中加入3，3-二甲基丁醛(0.5g，4.99mmol)，並在室溫下攪拌反應16小時。用1N HCl猝滅反應，用硫酸鈉乾燥CH2Cl2層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到1.6g產物透明油。
步驟25，5-二甲基正亮氨酸甲酯 在燒瓶中，在氮氣氛圍中，將鈀(10％重量，在活性碳上，催化劑數量)加入到(2E)-5，5-二甲基-2-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-2-己烯酸甲酯(1.6g，5.24mmol)的EtOH(25毫升)溶液中。然後將H2氣球附著到反應燒瓶上，並在室溫下攪拌反應16小時。然後通過濾紙過濾反應，蒸發溶劑，得到0.50g透明油。
步驟3N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-5，5-二甲基正亮氨酸甲酯 將HATU(1.10克，2.89mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.45克，2.40mmol)、5，5-二甲基正亮氨酸甲酯(0.5克，2.89mmol)和二異丙基乙胺(0.38克，2.93mmol)的DMF(10毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑，用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.74克黃色油。
步驟45，5-二甲基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}正亮氨酸甲酯 在室溫下，將N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-5，5-二甲基正亮氨酸甲酯(0.74g，2.16mmol)在吡啶(10毫升)中用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(1.75克，10.83mmol)處理大約3小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.69克產物乳膏固體。
步驟55，5-二甲基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}正亮氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.33克，13.78mmol)加入到5，5-二甲基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}正亮氨酸甲酯(0.69克，1.37mmol)在二烷∶水/10∶1(10ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.44克(65％收率)產物鬆散的琥珀色固體。ES MS m/z 489(M+H)。
實施例5181-({[3-({[(3，5-二甲基-4-聯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸。
步驟11-({[3-({[(3，5-二甲基-4-聯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯 向1-({[3-({[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯(0.17g，0.30mmol)的DME(5ml)溶液中加入四(三苯甲基)合鈀(0.01克，0.008mmol)、苯基硼酸(0.055g，0.45mmol)和2MNa2CO3(0.3ml)。將反應加熱至110℃，保持16小時，而後直接加載到矽膠上。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.36g產物黃色半固體。
步驟21-({[3-({[(3，5-二甲基-4-聯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸 將氫氧化鋰一水合物(0.13克，5.43mmol)加入到1-({[3-({[(3，5-二甲基-4-聯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸甲酯(0.31克，0.55mmol)在二烷∶水/10∶1(10ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.024克(8％收率)產物乳膏固體。ES MS m/z 550(M+H)。
實施例519O-環丁基-N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸。
步驟1N-(三苯甲基)-L-蘇氨酸甲酯 向L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽(4.0克，23.58mmol)和三乙胺(4.78g，47.21mmol)的氯仿(100ml)冷卻(0℃)溶液中加入三苯甲基氯固體(6.57g，23.57mmol)。攪拌反應12小時，並使其達到室溫。真空濃縮反應，而後溶於乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉、10％檸檬酸、飽和NaHCO3和飽和氯化鈉洗滌。用MgSO4乾燥有機層，過濾並汽提，得到9.14g產物琥珀色油。
步驟2(2R，3S)-3-甲基-1-(三苯甲基)-2-氮丙啶羧酸甲酯 向N-(三苯甲基)-L-蘇氨酸甲酯(9.14g，25.15mmol)的無水吡啶冷卻(0℃)溶液中加入甲磺醯氯(8.64g，75.45mmol)，攪拌反應12小時，並使其達到室溫。真空除去溶劑，並將殘餘物溶於乙酸乙酯中。用飽和氯化鈉洗滌有機層，而後用MgSO4乾燥，過濾並汽提，得到棕色油，然後將其溶於80ml無水THF中，並向其中加入三乙胺(7.59g，74.97mmol)，加熱到80℃，回流16小時。除去加熱，真空濃縮反應，並將殘餘物溶於乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉、10％檸檬酸、飽和NaHCO3和飽和氯化鈉依次洗滌。用MgSO4乾燥乙酸乙酯層，過濾並汽提。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到4.6g產物黃色油。
步驟3(2R，3S)-3-甲基-1，2-氮丙啶二羧酸2-甲基酯1-(苯基甲基)酯 向冷卻至0℃的(2R，3S)-3-甲基-1-(三苯甲基)-2-氮丙啶羧酸甲酯(4.6g，12.87mmol)的CHCl3(12ml)和MeOH(12ml)溶液中加入11.6ml的TFA，並在0℃攪拌2.5小時。然後真空濃縮反應，蒸發同時加入若干次新乙醚，以除去TFA。將殘餘物溶於乙醚中，用水提取三次。在0℃，向水提取物中加入NaHCO3(5.12g，60.95mmol)、氯甲酸苄基酯(2.21克，12.96mmol)和50ml的乙酸乙酯，同時強烈攪拌1.5小時。分離乙酸乙酯層，並反萃取水層。用MgSO4乾燥有機物，過濾並濃縮，得到3.45g淺黃色油。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到2.22g產物透明油。
步驟4O-環丁基-N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 向(2R，3S)-3-甲基-1，2-氮丙啶二羧酸2-甲基酯1-(苯基甲基)酯(0.58g，2.33mmol)的CHCl3(10ml)溶液中加入環丁醇(1.68g，23.25mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(5滴)，攪拌16小時。將反應用H2O猝滅，並用CH2Cl2提取。用硫酸鎂乾燥CH2Cl2層，過濾並真空濃縮，得到0.89g產物透明油。
步驟5O-環丁基-L-蘇氨酸甲酯 在燒瓶中，在氮氣氛圍中，將鈀(10％重量，在活性碳上，催化劑數量)加入到O-環丁基-N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯(0.89g，2.77mmol)的EtOH(10毫升)溶液中。然後將H2氣球附著到反應燒瓶上，並在室溫下攪拌反應2小時。然後通過濾紙過濾反應，蒸發溶劑，得到0.33g透明油。
步驟6O-環丁基-N-[(3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]-L-蘇氨酸甲酯 將HATU(0.67g，1.76mmol)加入到3-氨基-3′，4′-二氟-4-聯苯羧酸(0.41克，1.47mmol)、O-環丁基-L-蘇氨酸甲酯(0.33克，1.76mmol)和二異丙基乙胺(0.23克，1.78mmol)的DMF(10毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到1.09克黃色油。
步驟7N-[(3-氨基-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]-O-環丁基-L-蘇氨酸甲酯 向O-環丁基-N-[(3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]-L-蘇氨酸甲酯(1.90克，2.43mmol)的乙醇(25毫升)溶液中加入11毫升飽和氯化銨和銦(2.18g，18.99mmol)。將反應回流加熱16小時，而後用水和乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並濃縮。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.32g黃色殘餘物。
步驟8O-環丁基-N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 在室溫，將N-[(3-氨基-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]-O-環丁基-L-蘇氨酸甲酯(0.32g，0.76mmol)在吡啶(10毫升)中用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.62克，3.84mmol)處理大約16小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑，得到0.35克產物淺黃色固體。
步驟9O-環丁基-N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.14克，5.85mmol)加入到O-環丁基-N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯(0.35克，0.60mmol)在二烷∶水/10∶1(10ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.200克(61％收率)產物鬆散的橙色固體。ES MS m/z 566(M+H)。
實施例520O-(1-甲基環戊基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸。
步驟1N-(三苯甲基)-L-蘇氨酸甲酯 向L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽(4.0克，23.58mmol)和三乙胺(4.78g，47.21mmol)的氯仿(100ml)冷卻(0℃)溶液中加入三苯甲基氯固體(6.57g，23.57mmol)。攪拌反應12小時，並使其達到室溫。真空濃縮反應，而後溶於乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉、10％檸檬酸、飽和NaHCO3和飽和氯化鈉洗滌。用MgSO4乾燥有機層，過濾並汽提，得到9.14g產物琥珀色油。
步驟2(2R，3S)-3-甲基-1-(三苯甲基)-2-氮丙啶羧酸甲酯 向N-(三苯甲基)-L-蘇氨酸甲酯(9.14g，25.15mmol)的無水吡啶冷卻(0℃)溶液中加入甲磺醯氯(8.64g，75.45mmol)，攪拌反應12小時，並使其達到室溫。真空除去溶劑，並將殘餘物溶於乙酸乙酯中。用飽和氯化鈉洗滌有機層，而後用MgSO4乾燥，過濾並汽提，得到棕色油，然後將其溶於80ml無水THF中，並向其中加入三乙胺(7.59g，74.97mmol)，加熱到80℃，回流16小時。除去加熱，真空濃縮反應，並將殘餘物溶於乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉、10％檸檬酸、飽和NaHCO3和飽和氯化鈉依次洗滌。用MgSO4乾燥乙酸乙酯層，過濾並汽提。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到4.6g產物黃色油。
步驟3(2R，3S)-3-甲基-1，2-氮丙啶二羧酸2-甲基酯1-(苯基甲基)酯 向冷卻至0℃的(2R，3S)-3-甲基-1-(三苯甲基)-2-氮丙啶羧酸甲酯(4.6g，12.87mmol)在CHCl3(12ml)和MeOH(12ml)中的溶液中加入11.6ml的TFA，並在0℃攪拌2.5小時。然後真空濃縮反應，蒸發同時加入若干次新乙醚，以除去TFA。將殘餘物溶於乙醚中，用水提取三次。在0℃，向水提取物中加入NaHCO3(5.12g，60.95mmol)、氯甲酸苄基酯(2.21克，12.96mmol)和50ml的乙酸乙酯，同時強烈攪拌1.5小時。分離乙酸乙酯層，並反萃取水層。用MgSO4乾燥有機物，過濾並濃縮，得到3.45g淺黃色油。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到2.22g產物透明油。
步驟4O-(1-甲基環戊基)-N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 向(2R，3S)-3-甲基-1，2-氮丙啶二羧酸2-甲基酯1-(苯基甲基)酯(1.00g，4.01mmol)的CHCl3(10ml)溶液中加入環丁醇(4.02g，40.14mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(5滴)，攪拌16小時。將反應用H2O猝滅，並用CH2Cl2提取。用硫酸鎂乾燥CH2Cl2層，過濾並真空濃縮，得到1.21克產物灰色油。
步驟5O-(1-甲基環戊基)-L-蘇氨酸甲酯 在燒瓶中，在氮氣氛圍中，將鈀(10％重量，在活性碳上，催化劑數量)加入到O-環丁基-N-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯(1.21g，3.46mmol)的EtOH(10毫升)溶液中。然後將H2氣球附著到反應燒瓶上，並在室溫下攪拌反應2小時。通過濾紙過濾反應，蒸發溶劑，得到0.64g棕褐色油。
步驟6N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-(1-甲基環戊基)-L-蘇氨酸甲酯 將HATU(1.13g，2.97mmol)加入到3-氨基-2-萘甲酸(0.46g，2.46mmol)、O-(1-甲基環戊基)-L-蘇氨酸甲酯(0.64克，2.97mmol)和二異丙基乙胺(0.38克，2.98mmol)的DMF(10毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.30克黃色油。
步驟7O-(1-甲基環戊基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 在室溫下，將N-[(3-氨基-2-萘基)羰基]-O-(1-甲基環戊基)-L-蘇氨酸甲酯(0.30克，0.78mmol)在吡啶(10毫升)中用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.63克，3.90mmol)處理大約16小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑，得到0.45克產物琥珀色半固體。
步驟8O-(1-甲基環戊基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.20克，8.35mmol)加入到O-(1-甲基環戊基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯(0.45克，0.824mmol)在二烷∶水/10∶1(10ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.084克(19％收率)產物淡橙色固體。ES MS m/z 532(M+H)。
實施例521N-{[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}-O-(苯基甲基)-L-蘇氨酸。
步驟1N-[(2-氨基-4-氟苯基)羰基]-O-(苯基甲基)-L-蘇氨酸苯基甲基酯 將HATU(0.65g，1.71mmol)加入到2-氨基4-氟苯甲酸(0.22g，1.42mmol)、O-(苯基甲基)-L-蘇氨酸苯基甲基酯(0.5克，1.67mmol)和二異丙基乙胺(0.22克，1.72mmol)的DMF(10毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑，得到1.03克琥珀色油。
步驟2N-{[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}-O-(苯基甲基)-L-蘇氨酸苯基甲基酯 在室溫下，將N-[(2-氨基-4-氟苯基)羰基]-O-(苯基甲基)-L-蘇氨酸苯基甲基酯(1.03g，2.36mmol)在吡啶(10毫升)中用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(1.91克，11.82mmol)處理大約16小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑，得到2.04克產物淡橙色半固體。
步驟3N-{[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}-O-(苯基甲基)-L-蘇氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.82克，34.24mmol)加入到N-{[4-氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}-O-(苯基甲基)-L-蘇氨酸苯基甲基酯(2.04克，3.41mmol)在二烷∶水/10∶1(10ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並濃縮。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.166克產物。(10％收率)ES MS m/z508(M+H)。
實施例522N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-D-蘇氨酸。
步驟1N-[(3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-D-蘇氨酸甲酯 將HATU(0.57g，1.50mmol)加入到3-氨基-3′，4′-二氟-4-聯苯羧酸(0.35g，1.25mmol)、O-(1，1-二甲基乙基)-D-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽(0.34克，1.51mmol)和二異丙基乙胺(0.19克，1.49mmol)的DMF(10毫升)溶液中。將混合物在室溫下攪拌大約15小時。將反應用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑，得到0.88克黃色油。
步驟2N-[(3-氨基-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-D-蘇氨酸甲酯 向N-[(3′，4′-二氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-D-蘇氨酸甲酯(0.88g，1.95mmol)的20毫升乙醇溶液中加入8.8毫升飽和氯化銨和銦(1.76g，15.33mmol)。將反應回流加熱16小時，而後用水和乙酸乙酯稀釋。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並濃縮。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.33g黃色油。
步驟3N-{[3′4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-D-蘇氨酸甲酯 在室溫，將N-[(3-氨基-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-D-蘇氨酸甲酯(0.33g，0.78mmol)在15毫升吡啶中用2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.63克，3.90mmol)處理大約16小時。將反應用1N HCl猝滅，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.40g淺黃色油。
步驟4N-{[3′4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-D-蘇氨酸 將氫氧化鋰一水合物(0.16克，6.68mmol)加入到N-{[3′4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-D-蘇氨酸甲酯(0.40克，0.69mmol)在二烷∶水/10∶1(10ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N HCl水溶液酸化，並用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並真空濃縮，得到0.118克(30％收率)鬆散的橙色固體。ES MS m/z 568(M+H)。
實施例523(2S)-環己基({[2′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟12′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯 將4-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(0.500克，2.32mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(0.38克，2.55mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.086克，0.12mmol)、氟化銫(1.05克，6.95mmol)、1毫升水和6毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物用乙酸乙酯稀釋，通過硅藻土過濾，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.571克(86％收率)期望產物無色油。
步驟22′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸 將氫氧化鋰(0.457克，19.0mmol)加入到2′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯(0.547克，1.90mmol)在THF∶甲醇∶水/3∶1∶1(10毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到0.517克(99％收率)期望產物白色固體。
步驟3(2S)-環己基({[2′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將HATU(0.473g，1.24mmol)加入到2′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.226克，0.83mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.142克，0.83mmol)和二異丙基乙胺(0.21毫升，1.24mmol)的5毫升DMF溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，而後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.244克(69％收率)剋期望產物白色固體。
步驟4(2S)-({[3-氨基-2′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯 在壓力反應容器中，將(2S)-環己基({[2′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.242克，0.57mmol)和5％碳載鈀(0.060克，0.028mmol)在20毫升乙醇中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.219克(97％收率)期望產物類白色固體。
步驟5(2S)-環己基({[2′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.261克，0.54mmol)加入到(2S)-({[3-氨基-2′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸甲酯(0.214克，0.54mmol)的無水吡啶(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.223克(74％收率)期望產物白色固體。
步驟6(2S)-環己基({[2′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.091克，3.80mmol)加入到(2S)-環己基({[2′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.215克，0.38mmol)在5毫升的THF∶甲醇∶水/3∶1∶1中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到0.164克(79％收率)期望產物白色固體。ES MSm/z 544(M+H)。
實施例524O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[2′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸 步驟1O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[2′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 將HATU(0.467克，1.23mmol)加入到2′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.224克，0.82mmol)、O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽(0.185克，0.82mmol)和二異丙基乙胺(0.21毫升，1.23mmol)的5毫升DMF溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，而後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.272克(75％收率)期望產物白色固體。
步驟2N-{[3-氨基-2′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 在壓力反應容器中，將O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[2′-(甲氧基)-3-硝基-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯(0.268克，0.60mmol)和5％碳載鈀(0.064克，0.030mmol)在20毫升乙醇中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi的氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.178克(72％收率)期望產物類白色固體。
步驟3O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[2′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.204克，1.27mmol)加入到N-{[3-氨基-2′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.175克，0.42mmol)的無水吡啶(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.187克(77％收率)期望產物白色固體。
步驟4O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[2′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸 將氫氧化鋰(0.075克，3.13mmol)加入到O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[2′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯(0.180克，0.31mmol)在5毫升的THF∶甲醇∶水/3∶1∶1中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用二氯甲烷甲醇在矽膠色譜上純化殘餘物，得到0.036克(21％收率)期望產物。ES MS m/z 562(M+H)。
實施例525N-{[3′，5′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸 步驟13′，5′-二氟-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯 將4-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(0.500克，2.32mmol)、3，5-二氟苯基硼酸(0.403克，2.55mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.087克，0.12mmol)、氟化銫(1.06克，6.96mmol)、1毫升水和6毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物用乙酸乙酯稀釋，通過硅藻土過濾，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.562克(83％收率)期望產物白色固體。
步驟23′，5′-二氟-3-硝基-4-聯苯羧酸 將氫氧化鋰(0.133克，5.53mmol)加入到3′，5′-二氟-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯(0.540克，1.84mmol)在10毫升的THF∶甲醇∶水/3∶1∶1中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到0.467克(91％收率)期望產物白色固體。
步驟3N-[(3′，5′-二氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 將HATU(0.471克，1.24mmol)加入到3′，5′-二氟-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.233克，0.83mmol)、O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽(0.188克，0.83mmol)和二異丙基乙胺(0.22毫升，1.24mmol)的5毫升DMF溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，而後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.273克(73％收率)期望產物白色固體。
步驟4N-[(3-氨基-3′，5′-二氟-4-聯苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 在壓力反應容器中，將N-[(3′，5′-二氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.267克，0.59mmol)和5％碳載鈀(0.063克，0.029mmol)在15毫升乙醇中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi的氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.240克(97％收率)期望產物類白色膠質。
步驟5N-{[3′，5′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.275克，1.71mmol)加入到N-[(3-氨基-3′，5′-二氟-4-聯苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.239克，0.57mmol)的無水吡啶(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.259克(78％收率)期望產物白色固體。
步驟6N-{[3′，5′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸 將氫氧化鋰(0.105克，4.37mmol)加入到N-{[3′，5′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.254克，0.44mmol)在5毫升的THF∶甲醇∶水/3∶1∶1中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到0.252克(100％收率)期望產物。ES MS m/z566(M-H)。
實施例526(2S)-環己基({[3′，5′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 步驟1(2S)-環己基{[(3′，5′-二氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸甲酯 將HATU(0.441克，1.16mmol)加入到3′，5′-二氟-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.215克，0.77mmol)、(2S)-氨基(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.160克，0.77mmol)和二異丙基乙胺(0.20毫升，1.16mmol)的5毫升DMF溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，而後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.287克(86％收率)期望產物白色固體。
步驟2(2S)-{[(3-氨基-3′，5′-二氟-4-聯苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯 在壓力反應容器中，將(2S)-環己基{[(3′，5′-二氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸甲酯(0.270克，0.62mmol)和5％碳載鈀(0.067克，0.031mmol)在乙醇(25毫升)中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi的氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.224克(89％收率)期望產物米色膠質。
步驟3(2S)-環己基({[3′，5′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.274克，1.64mmol)加入到(2S)-{[(3-氨基-3′，5′-二氟-4-聯苯基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯(0.220克，0.55mmol)的無水吡啶(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.278克(90％收率)期望產物白色固體。
步驟4(2S)-環己基({[3′，5′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 將氫氧化鋰(0.115克，4.77mmol)加入到(2S)-環己基({[3′，5′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.269克，0.48mmol)在5毫升的THF∶甲醇∶水/3∶1∶1中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到0.208克(79％收率)期望產物類白色固體。APCI MSm/z 550(M+H)。
實施例527O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[4′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸 步驟14′-氟-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯 將4-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(0.500克，2.32mmol)、4-氟苯基硼酸(0.357克，2.55mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.086克，0.12mmol)、氟化銫(1.06克，6.96mmol)、1毫升水和6毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱5分鐘。將冷卻的反應混合物用乙酸乙酯稀釋，通過硅藻土過濾，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.537克(84％收率)期望產物白色固體。
步驟24′-氟-3-硝基-4-聯苯羧酸 將氫氧化鋰(0.137克，5.73mmol)加入到4′-氟-3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯(0.525克，1.91mmol)在10毫升的THF∶甲醇∶水/3∶1∶1中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到0.465克(93％收率)期望產物白色固體。
步驟3O-(1，1-二甲基乙基)-N-[(4′-氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]-L-蘇氨酸甲酯 將HATU(0.502克，1.32mmol)加入到4′-氟-3-硝基-4-聯苯羧酸(0.229克，0.88mmol)、O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽(0.198克，0.88mmol)和二異丙基乙胺(0.23毫升，1.32mmol)的5毫升DMF溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，而後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.300克(79％收率)期望產物白色固體。
步驟4N-[(3-氨基-4′-氟-4-聯苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 在壓力反應容器中，將O-(1，1-二甲基乙基)-N-[(4′-氟-3-硝基-4-聯苯基)羰基]-L-蘇氨酸甲酯(0.294克，0.68mmol)和5％碳載鈀(0.072克，0.034mmol)在乙醇中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi的氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.264克(96％收率)期望產物白色固體。
步驟5O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[4′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.310克，1.92mmol)加入到N-[(3-氨基-4′-氟-4-聯苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.258克，0.64mmol)的無水吡啶(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.277克(77％收率)期望產物白色固體。
步驟6O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[4′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸 將氫氧化鋰(0.115克，4.81mmol)加入到O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[4′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯(0.271克，0.48mmol)在5毫升的THF∶甲醇∶水/3∶1∶1中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.131克(50％收率)期望產物白色固體。APCI MS m/z 550(M+H)。
實施例528O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸 步驟13-硝基-4-聯苯羧酸甲酯 將4-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(1.00克，4.64mmol)、苯基硼酸(0.623克，5.10mmol)、反式-二氯雙(三環己基膦)合鈀(II)(0.171克，0.23mmol)、氟化銫(2.11克，13.9mmol)、5毫升水和10毫升乙腈的混合物在微波反應器中、在150℃加熱7分鐘。將冷卻的反應混合物用乙酸乙酯稀釋，通過硅藻土過濾，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.99克(83％收率)期望產物白色固體。
步驟23-硝基-4-聯苯羧酸 將氫氧化鋰(0.39克，16.4mmol)加入到3-硝基-4-聯苯羧酸甲酯(0.423克，1.64mmol)在16毫升的THF∶甲醇∶水/3∶1∶1中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到0.383克(96％收率)期望產物白色固體。
步驟3O-(1，1-二甲基乙基)-N-[(3-硝基-4-聯苯基)羰基]-L-蘇氨酸甲酯 將HATU(0.448克，1.18mmol)加入到3-硝基-4-聯苯羧酸(0.192克，0.79mmol)、O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽(0.178克，0.79mmol)和二異丙基乙胺(0.21毫升，1.18mmol)的5毫升DMF溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，而後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機相，真空除去溶劑，得到0.345剋期望產物白色固體。
步驟4N-[(3-氨基-4-聯苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 在壓力反應容器中，將O-(1，1-二甲基乙基)-N-[(3-硝基-4-聯苯基)羰基]-L-蘇氨酸甲酯(0.325克，0.78mmol)和5％碳載鈀(0.083克，0.039mmol)在乙醇中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi的氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.299克(99％收率)期望產物白色固體。
步驟5O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.368克，2.30mmol)加入到N-[(3-氨基-4-聯苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.294克，0.76mmol)的無水吡啶(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.292克(70％收率)期望產物白色固體。
步驟6O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸 將氫氧化鋰(0.127克，0.53mmol)加入到O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸甲酯(0.288克，0.53mmol)在5毫升的THF∶甲醇∶水/3∶1∶1中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到0.227克(81％收率)期望產物白色固體。APCIMS m/z 532(M+H)。
實施例5291-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸 步驟11-{[(3-硝基-4-聯苯基)羰基]氨基}環辛烷羧酸甲酯 將HATU(0.414克，1.09mmol)加入到3-硝基-4-聯苯羧酸(0.178克，0.73mmol)、1-氨基環辛烷羧酸甲酯鹽酸鹽(0.162克，0.73mmol)和二異丙基乙胺(0.19毫升，1.09mmol)的5毫升DMF溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜，而後用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.163克(54％收率)期望產物白色固體。
步驟21-{[(3-氨基-4-聯苯基)羰基]氨基}環辛烷羧酸甲酯 在壓力反應容器中，將1-{[(3-硝基-4-聯苯基)羰基]氨基}環辛烷羧酸甲酯(0.159克，0.39mmol)和5％碳載鈀(0.041克，0.019mmol)在乙醇中的混合物排氣並用氮氣吹掃三次，然後排氣並充滿50psi的氫氣，攪拌一小時。然後將反應容器排氣並用氮氣吹掃。通過硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，得到0.116克(78％收率)期望產物無色樹脂。
步驟31-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯 將2，4，6-三甲基苯基異氰酸酯(0.147克，0.91mmol)加入到1-{[(3-氨基-4-聯苯基)羰基]氨基}環辛烷羧酸甲酯(0.116克，0.305mmol)的無水吡啶(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。真空除去吡啶，並將乙酸乙酯加入到殘餘物中。濾出不溶性物質，並將濾液用1N HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到0.129克(78％收率)期望產物白色固體。
步驟41-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸 將氫氧化鋰(0.054克，2.24mmol)加入到1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸甲酯(0.121克，0.22mmol)在5毫升的THF∶甲醇∶水/3∶1∶1中的溶液中。在60℃將混合物加熱6小時。蒸發溶劑，並將1N氫氯酸水溶液加入到殘餘物中。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，得到0.085克(73％收率)期望產物白色固體。APCI MS m/z528(M+H)。
實施例530N-{[3({[(4-環丙基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′-氟-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸 步驟1N-{[3-({[(4-環丙基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′-氟-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 將N-[(3-氨基-3′-氟-4-聯苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.216克，0.54mmol)、5-環丙基-2-異氰酸基-1，3-二甲苯(0.120克，0.64mmol)和三乙胺(0.15毫升，1.08mmol)在DMF(3毫升)中的混合物在70℃加熱3小時。加入另外的0.100g異氰酸酯，並將混合物再加熱一個小時。將反應混合物冷卻至室溫，真空除去DMF。用己烷/乙酸乙酯在矽膠色譜上純化，得到含有65％期望產物的混合物。該混合物不用進一步純化就可以用於下一步。
步驟2N-{[3-({[(4-環丙基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′-氟-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸 將含有大約65％N-{[3-({[(4-環丙基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′-氟-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.165克，0.28mmol)的步驟1產物溶於THF∶甲醇∶水/3∶1∶1(5毫升)溶液中，加入0.067克(2.80mmol)氫氧化鋰。在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發溶劑，並將殘餘物用1N氫氯酸水溶液處理。將得到的懸浮液用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉乾燥有機相，並蒸發溶劑。對殘餘物用二氯甲烷/甲醇和己烷/乙酸乙酯進行色譜純化，得到0.052克含有大約84％期望產物和胺副產物的混合物。向該物質的2毫升四氫呋喃溶液中加入0.090克(0.12mmol)MP-異氰酸酯樹脂。將該混合物在60℃加熱18小時，冷卻至室溫，過濾。蒸乾濾液，得到0.032剋期望產物黃色固體。APCI MSm/z 576(M+H)。
實施例531(2S)-環己基({[3-({[(4-環丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 步驟1N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，2，2-三氟乙醯胺 向冷卻至0℃的4-溴-2，6-二甲苯胺(4.0克，20.0mmol)的50毫升CH2Cl2溶液中加入Hunig′s鹼(6.97毫升，40mmol)，而後加入三氟乙酸酐(0.294毫升，2.1mmol)。攪拌一小時之後，將內含物用水洗滌，乾燥(K2CO3)，而後真空濃縮，得到粗品(4.5克，76％收率)。
步驟2N-(4-環丙基-2，6-二甲基苯基)-2，2，2-三氟乙醯胺 向N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，2，2-三氟乙醯胺(4.5克，15.2mmol)的DME(90毫升)溶液中加入2-環丙基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷(3.06克，18.24mmol)，而後加入二(三苯基膦)合二氯化鈀(II)(1.1克，10mol％)和2M Na2CO3(30毫升)。將內含物回流48小時。濃縮，而後將粗品反應裝載到isco柱上，用EtOAc/己烷(0-30％)洗脫，得到白色固體(3.1克，80％收率)。
步驟3(4-環丙基-2，6-二甲基苯基)胺4-環丙基-2，6-二甲苯胺 向N-(4-環丙基-2，6-二甲基苯基)-2，2，2-三氟乙醯胺(1.0克，3.89mmol)的二烷(20毫升)溶液中加入4N NaOH(5毫升)，而後回流內含物6小時。冷卻反應，而後加入EtOAc。分離有機層，而後乾燥(MgSO4)並真空濃縮，得到胺，可以採用粗品用於下一步。
步驟45-環丙基-2-異氰酸基-1，3-二甲苯 向冷卻至0℃的(4-環丙基-2，6-二甲基苯基)胺4-環丙基-2，6-二甲苯胺(0.551克，3.42mmol)的CH2Cl2(10毫升)溶液中加入吡啶(0.828毫升，10.26mmol)，而後加入2.0M光氣的甲苯溶液(2.56毫升，4.78mmol)。升溫至室溫之後，將內含物攪拌16小時。加入1N HCl(30毫升)，而後分離有機層，乾燥(MgSO4)並真空濃縮，得到期望產物。
步驟5(2S)-環己基({[3-({[(4-環丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯 向(2S)-{[(3-氨基-2-萘基)羰基]氨基}(環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.187克，0.5mmol)的DMF(3.0毫升)溶液中加入5-環丙基-2-異氰酸基-1，3-二甲苯(0.112克，0.6mmol)，而後加入三乙基胺(0.210毫升，1.5mmol)，並在70℃加熱內含物2小時。將反應物裝載到isco柱上，用EtOAc/己烷(0-60％)洗脫，得到0.250克(93％)產物黃色固體。
步驟6(2S)-環己基({[3-({[(4-環丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸 向(2S)-環己基({[3-({[(4-環丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.30克，0.569mmol)的THF(2.0毫升)溶液中加入1.0 MLiOH(1.99毫升，1.99mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將反應混合物酸化至pH值＝4.0，而後用EtOAc提取。用MgSO4乾燥，而後真空濃縮，得到產物黃色固體(0.250克，98％)。ES m/z 514(M+H)。
實施例532N-{[3-({[(4-環丙基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸 步驟1N-{[3-({[(4-環丙基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯 向N-{[3-氨基-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.207克，0.5mmol)的DMF(3.0毫升)溶液中加入5-環丙基-2-異氰酸基-1，3-二甲苯(0.112克，0.6mmol)，而後加入三乙基胺(0.210毫升，1.5mmol)，並在70℃加熱內含物2小時。將反應裝載到isco柱上，用EtOAc/己烷(0-60％)洗脫，得到0.160克(53％)產物黃色固體。
步驟2(2S)-環己基({[3-({[(4-環丙基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸 向N-{[3-({[(4-環丙基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸甲酯(0.110克，0.183mmol)的THF(2.0毫升)溶液中加入1.0 M LiOH(0.640毫升，0.640mmol)，並在室溫下攪拌內含物16小時。將反應混合物酸化至pH值＝4.0，而後用EtOAc提取。用MgSO4乾燥，而後真空濃縮，得到產物黃色固體(0.096克，90％)。ES m/z 588(M+H)。
實施例5331-({[5-(4-氯苯基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環己烷羧酸 步驟13-氨基-5-(4-氯苯基)-2-噻吩羧酸 將3-氨基-5-(4-氯苯基)-2-噻吩羧酸甲酯(3.28g，12.24mmol)溶於二烷(50毫升)中，並加入1 M氫氧化鋰。將反應加熱至100℃，攪拌過夜。冷卻至室溫，用1N HCl酸化。收集沉澱，用乙酸乙酯研磨，得到2.89g(11.42mmol，93％)產物黃色固體。
步驟21-({[3-氨基-5-(4-氯苯基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環己烷羧酸甲酯。
將3-氨基-5-(4-氯苯基)-2-噻吩羧酸(2.039g，8.06mmol)、1-氨基環己烷羧酸甲酯(1.555g，8.06mmol)和三乙基胺(4.2毫升，24.18mmol)溶於DMF(50毫升)中。加入HATU(4.59g，12.09mmol)，並攪拌反應過夜。用乙酸乙酯(100毫升)稀釋，用水(2×100毫升)、鹽水(1×100毫升)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在ISCO(0-25％EtOAc/己烷，20分鐘)上純化，得到0.300g(0.765mmol，9％)產物黃色泡沫體。
步驟31-({[5-(4-氯苯基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環己烷羧酸 將1-({[3-氨基-5-(4-氯苯基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環己烷羧酸甲酯(0.30克，0.76mmol)懸浮在吡啶中。加入2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.369g，2.29mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜。加入甲醇(10毫升)，並攪拌反應30分鐘。過濾反應，用EtOAc(50毫升)和1N HCl(25毫升)稀釋有機物。形成沉澱，收集。在chromatatron(5％MeOH在CH2Cl2中)上純化，得到不純的物質。將該物質承載在二烷(2毫升)中，並加入1 M氫氧化鋰(2毫升)。加熱到100℃，攪拌1小時。冷卻至室溫，用1N HCl酸化，用EtOAc(40毫升)稀釋。用水(2×50毫升)洗滌有機物，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。嘗試溶於二氯甲烷中，但殘留不能溶解的白色固體。收集固體，得到0.123g(0.228mmol，30％)標題產物。ESMS m/z 540(M+H)，538(M-H)。
實施例5341-({[5-(3，4-二氟苯基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環己烷羧酸 步驟1(2Z)-3-氯-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯腈 將DMF(30毫升)冷卻至0℃，加入亞磷氧基氯(6.72毫升，72mmol)。在0℃攪拌反應10分鐘，而後加入1-(3，4-二氟苯基)乙酮(6.61克，42.9mmol)。將反應溫熱至室溫，而後加熱到50℃，保持10分鐘。將反應冷卻至0℃，並慢慢地加入鹽酸羥胺(11.78g，170mmol)。在室溫下攪拌5分鐘之後，將反應加熱至120℃，保持15分鐘。將反應冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3中和。除去有機物，將水層用EtOAc提取。將合併的有機物乾燥並濃縮。不用進一步純化就可以繼續使用。
步驟23-氨基-5-(3，4-二氟苯基)-2-噻吩羧酸甲酯 向甲醇(80毫升)中加入甲醇鈉(11.71毫升，25％溶液，在MeOH中)和巰基乙酸甲酯(3.76毫升，30mmol)。加入在DMF(30毫升)中的(2Z)-3-氯-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯腈(8.3g，41.7mmol)。將反應在室溫下攪拌30分鐘。加入水，收集沉澱。真空乾燥固體，得到2.747g(10.21mmol，24％)產物淺棕色固體。
步驟33-氨基-5-(3，4-二氟苯基)-2-噻吩羧酸 將3-氨基-5-(3，4-二氟苯基)-2-噻吩羧酸甲酯(1.126g，4.19mmol)溶於二烷(25毫升)中，並加入1 M氫氧化鋰。將反應加熱至100℃，攪拌過夜。冷卻至室溫，用EtOAc(100毫升)稀釋，用1N HCl酸化。用水(2×100毫升)、鹽水(1×100毫升)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.9847g(3.86mmol，92％)產物黃色固體。
步驟41-({[3-氨基-5-(3，4-二氟苯基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環己烷羧酸甲酯 將3-氨基-5-(3，4-二氟苯基)-2-噻吩羧酸(0.985g，3.86mmol)、1-氨基環己烷羧酸甲酯(0.745g，3.86mmol)和三乙基胺(2毫升，11.58mmol)溶於DMF(10毫升)中。加入HATU(2.201g，5.79mmol)，並攪拌反應過夜。用乙酸乙酯(100毫升)稀釋，用水(2×100毫升)、鹽水(1×100毫升)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在ISCO(0-25％EtOAc/己烷，20分鐘)上純化，得到0.383g(0.97mmol，25％)產物白色固體。
步驟51-({[5-(3，4-二氟苯基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環己烷羧酸 將1-({[3-氨基-5-(3，4-二氟苯基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環己烷羧酸甲酯(0.383g，0.97mmol)懸浮在吡啶中。加入2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.270克，2.92mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜。加入甲醇(10毫升)，並攪拌反應30分鐘。過濾反應，用EtOAc(50毫升)和1N HCl(25毫升)稀釋有機物。形成沉澱，收集。將粗品承載在二烷(2毫升)中，並加入1 M氫氧化鋰(2毫升)。加熱到100℃，攪拌1小時。冷卻至室溫，用1N HCl酸化，用EtOAc(40毫升)稀釋。用水(2×50毫升)洗滌有機物，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在chromatatron(5％MeOH在CH2Cl2中)上純化，得到0.163g(0.301mmol，31％)標題產物。ES MS m/z 542(M+H)，540(M-H)。
實施例5351-({[5-(3，4，5-三氟苯基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環己烷羧酸 步驟1(2Z)-3-氯-3-(3，4，5-三氟苯基)-2-丙烯腈 將DMF(30毫升)冷卻至0℃，加入亞磷氧基氯(9.89毫升，106mmol)。在0℃攪拌反應10分鐘，而後加入1-(3，4，5-三氟苯基)乙酮(7.37克，62.69mmol)。將反應溫熱至室溫，而後加熱到50℃，保持10分鐘。將反應冷卻至0℃，並慢慢地加入鹽酸羥胺(11.78g，170mmol)。在室溫下攪拌5分鐘之後，將反應加熱至120℃，保持15分鐘。將反應冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3中和。除去有機物，將水層用EtOAc提取。將合併的有機物乾燥並濃縮。不用進一步純化就可以繼續使用。
步驟23-氨基-5-(3，4，5-三氟苯基)-2-噻吩羧酸甲酯 向甲醇(80毫升)中加入甲醇鈉(2,33克，43.32mmol)和巰基乙酸甲酯(3.06毫升，30mmol)。加入在DMF(30毫升)中的(2Z)-3-氯-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯腈(7.45克，36.1mmol)。將反應在室溫下攪拌30分鐘。加入水，收集沉澱。真空乾燥固體，得到2.46g(8.571mmol，14％)產物淺棕色固體。
步驟33-氨基-5-(3，4，5-三氟苯基)-2-噻吩羧酸 將3-氨基-5-(3，4，5-三氟苯基)-2-噻吩羧酸甲酯(0.45克，1.57mmol)溶於二烷(25毫升)中，並加入1M氫氧化鋰。將反應加熱至100℃，攪拌過夜。冷卻至室溫，用EtOAc(100毫升)稀釋，用1N HCl酸化。用水(2×100毫升)、鹽水(1×100毫升)洗滌有機物，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.358g(1.31mmol，83％)產物黃色固體。
步驟41-({[3-氨基-5-(3，4，5-三氟苯基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環己烷羧酸甲酯 將3-氨基-5-(3，4，5-三氟苯基)-2-噻吩羧酸(0.358克，1.31mmol)、1-氨基環己烷羧酸甲酯(0.253克，1.31mmol)和三乙基胺(0.68毫升，3.93mmol)溶於DMF(10毫升)中。加入HATU(0.746g，1.96mmol)，並攪拌反應過夜。用乙酸乙酯(100毫升)稀釋，用水(2×100毫升)、鹽水(1×100毫升)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在ISCO(0-25％EtOAc在己烷中，20分鐘)上純化，得到0.245g(0.59mmol，45％)產物白色固體。
步驟51-({[5-(3，4，5-三氟苯基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環己烷羧酸 將1-({[3-氨基-5-(3，4，5-三氟苯基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環己烷羧酸甲酯(0.245g，0.59mmol)懸浮在吡啶中。加入2-異氰酸基-1，3，5-三甲苯(0.287g，1.78mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜。加入甲醇(10毫升)，並攪拌反應30分鐘。過濾反應，用EtOAc(50毫升)和1N HCl(25毫升)稀釋有機物。形成沉澱，收集。將粗品承載在二烷(2毫升)中，並加入1 M氫氧化鋰(2毫升)。加熱到100℃，攪拌1小時。冷卻至室溫，用1N HCl酸化，用EtOAc(40毫升)稀釋。用水(2×50毫升)洗滌有機物，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.276g(0.49mmol，84％)產物黃色泡沫體。ES MS m/z 560(M+H)，582(M+Na)558(M-H)。
生物學方案 式1化合物、其鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物在治療或預防動物特別是哺乳動物(例如人類)疾病(例如本文所列舉的)中的應用，可以通過常規試驗中的活性來說明，這種試驗對於有關領域的普通技術人員是已知的，包括如下所述的體外試驗。
純化的糖原磷酸化酶(GP)(其中糖原磷酸化酶處於活化的「a」狀態，稱為人類肝臟糖原磷酸化酶a(HLGPa))可以按照下列方法得到。
人類肝臟糖原磷酸化酶的合適克隆和表達 人類肝臟糖原磷酸化酶cDNA可以由可商業購買的人類肝臟 cDNA庫(BD Biosciences)、通過聚合酶鏈反應(PCR)來擴增。使用引物 5′GGCGAAGCCCCTGACAGACCAGGAGAAG3′與 5′CGATGTCTGAGTGGATTTTAGCCACGCC3′和 5′GGATATAGAAGAGTTAGAAGAAATTG3′與 5′GGAAGCTTATCAATTTCCATTGACTTTGTTAGATTCATTGG3′， 以2個重疊片段的形式擴增cDNA。PCR條件是94℃、1分鐘，55℃、1分鐘，72℃、2分鐘，40次循環，使用酶Pfu Turbo(Stratagene)，0.5％DMSO，250uM每種核苷酸三磷酸，和0.4uM的每個引物，加上聚合酶製造商推薦的緩衝液。以分子形式克隆各個PCR片段，並測定各個嵌入片段的DNA順序。然後在細菌表達質粒pTXK1007Ltev(GlaxoSmithKline)中將糖原磷酸化酶cDNA的2個DNA片段連在一起，產生在5′端與甲硫氨酸-甘氨酸-丙氨酸-組氨酸-組氨酸-組氨酸-組氨酸-組氨酸-組氨酸-甘氨酸-甘氨酸-穀氨酸鹽-天冬醯胺-亮氨酸-酪氨酸-苯丙氨酸-穀氨醯胺-甘氨酸-甘氨酸-的密碼子稠合的全長cDNA。蛋白產物將具有在Tev蛋白酶切割位點前的一個6×組氨酸標記。測定在pTXK1007LTev中cDNA的兩個鏈的DNA順序。
人類肝臟糖原磷酸化酶的純化 將冷凍的細胞糊劑(100g)解凍，並懸浮在1200ml的50mM Tris、100mM NaCl、15mM咪唑(pH值8.0)中。將細胞用Polytron(Brinkmann，PT10-35)平緩地破裂，並兩次通過AVP均化器。通過在27，500xg下離心45分鐘，使大腸桿菌細胞裂解液澄清化，並通過0.8微米過濾器過濾。將溶液施加到用50mM Tris、100mM NaCl和15mM咪唑(pH值8.0)預平衡過的21ml Ni-NTA Superflow(Qiagen)柱(ID 26mm×H 4.0cm)上。用平衡緩衝液洗滌柱，直至A280回到基線。在相同緩衝液中，用10柱床體積的50mM咪唑從柱中洗脫弱結合的蛋白質。將糖原磷酸化酶用100mM和250mM咪唑的步驟洗脫。將100mM和250mM兩個級份集中，而後用50mM Tris pH值8.0緩衝液稀釋5倍。將此溶液裝載在用50mM Tris(pH值8.0)預平衡過的21mlQ高流速柱(Amersham Pharmacia Biotech AB，ID 2.6cm×H 4.0cm)上。用從0-30％的1 M NaCl在50mM Tris中(pH值8.0)(緩衝液B)的連續梯度洗脫糖原磷酸化酶。將在15％和20％緩衝液B之間純化的糖原磷酸化酶級份集中，等分到微量離心管(microfuge tube)中，並在-80℃存儲。在SDS-PAGE凝膠上，純化級份形成單一～100kd譜帶。
人類肝臟糖原磷酸化酶的活化 人類肝臟糖原磷酸化酶的活化(即，非活性的HLGPb形式轉化為活化HLGPa形式)是通過用固定磷酸化酶激酶將HLGPb磷酸化來實現的。
將10mg磷酸化酶激酶(Sigma，P-2014)溶於2.5毫升的100mMHEPES、80mM CaCl2(pH值7.4)中，並平緩地與在相同緩衝液中預先平衡的1毫升Affi-Gel(Active Ester Agarose，BioRad#153-6099)小球混合。將混合物在4℃搖動4小時。將小球用相同緩衝液洗滌一次，並在室溫下用50mM HEPES、1M甘氨酸甲酯溶液(pH值8.0)封閉1小時。然後將小球用50mM HEPES，1mM β-巰基乙醇，pH值7.4洗滌，並在4℃下存儲。
將冷凍的純化糖原磷酸化酶(HLGPb)在4℃解凍，然後過夜滲析到50mM HEPES，100mM NaCl，pH值7.4中。將15毫克滲析HLGPb、3mM ATP和5mM MgCl2用500uL已製備的Affi-Gel固定的磷酸化酶激酶小球(用50mM HEPES、100mM NaCl，pH值7.4平衡的)培養。使用下面列出的改進試驗系統，通過觀察10分鐘間隔所增加的活性，監測磷酸化程度。簡要地說，該試驗含有0.1uM人類肝臟糖原磷酸化酶、50mM HEPES、100mM KCl、2.5mM EGTA、MgCl2、3.5mMKH2PO4、0.5mM DTT、0.4mg/mL糖原、7.5mM葡萄糖、0.50mM β-煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(β-NAD)、3U/mL葡萄糖磷酸變位酶、和5U/mL葡萄糖-6-磷酸脫氫酶。通過觀察在340nm處NAD+的降低來監測活性。當沒有觀察到活性的進一步增加時(30-60分鐘)，通過從混合物中除去小球來終止反應。利用質譜分析樣品，進一步確定磷酸化。將含有活化樣品的上清液在50mM HEPES、100mM NaCl，pH值7.4中滲析過夜。將最終樣品與等體積的丙三醇混合，等分到微量離心管中，並在-20℃下存儲。
人類肝臟糖原磷酸化酶a酶活性試驗 進行酶試驗，測定活化型糖原磷酸化酶(HLGPa)對於小分子(＜1000Da)化合物的響應。將該試驗進行設置，通過將糖原和無機磷酸鹽產生的葡萄糖-1-磷酸與葡萄糖磷酸變位酶、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、NADH氧化酶和辣根過氧化物酶(用以產生螢光產物試滷靈(resorufin))關聯，監測藥理學相關的糖原分解反應。試劑組分濃度如下5-25nM人類肝臟糖原磷酸化酶a，1mg/mL糖原，5mM K2HPO4，20U/mL葡萄糖磷酸變位酶(Sigma)，20U/mL葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(Sigma)，200nM嗜熱棲熱菌(Thermus thermophilus)NADH氧化酶(如Park，H.J.；Kreutzer，R.；Reiser，C.O.A.；Sprinzl，M.Eur.J.Biochem.1992，205，875-879所述製備)，2U/mL辣根過氧化酶(Sigma)，30uM FAD，250uM NAD+，標明的+/-0.05％酪蛋白和0.05％CHAPS，100mMNaCl，50uM amplex red，10mM葡萄糖。所使用的基質試驗緩衝液(base assay buffer)是50mM HEPES，pH值7.6。為了幫助鑑別對葡萄糖靈敏的糖原磷酸化酶抑制劑，在有和沒有10mM葡萄糖的條件下進行試驗。為了消除汙染組分(其可以有助於非HLGPa特異試滷靈產生)的測定，將試劑製備為2x濃縮混合物。在基質試驗緩衝液中製備過氧化氫酶-包覆的瓊脂糖小球溶液。第一個混合物(混合物#1)組成如下述嗜熱棲熱菌NADH氧化酶，NAD+，糖原，葡萄糖磷酸變位酶，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，K2HPO4，FAD，和50U/毫升過氧化氫酶-包覆的瓊脂糖小球。在25℃培養30分鐘之後，將Amplex red加入到此溶液中，並通過離心和保留上清液將過氧化氫酶-包覆的瓊脂糖小球取出。第二個混合物(混合物#2)含有人類肝臟糖原磷酸化酶-a和辣根過氧化酶(有和沒有葡萄糖)。利用混合物#2預培養的本發明化合物進行試驗15分鐘，而後加入混合物#1，以開始反應。在96(黑色1/2體積Costar)或384-孔微量滴定板(小體積黑色Greiner)中進行雙份試驗，並使用525nm激發濾片和595發射濾片(對於分子裝置，ex560/em590nm)、在螢光平板讀數器(Viewlux，Perkin Elmer，Molecular Devices)上測定由於產物形成而產生的螢光變化。
表1
權利要求
1.式1的化合物，包括
其藥學可接受的鹽，溶劑化物或生理學功能性衍生物，
其中A是C(＝O)NQ3Q4或C(＝O)OH；
Q1和Q2稠合在一起；
Q1選自(i)5-或6-元芳香環，(ii)5-或6-元環烷基環，(iii)具有至少一個選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元雜芳環，和(iv)具有至少一個選自氮、氧或硫的雜原子的4-至8-元雜環；q是0或1；
Q2選自(i)5-或6-元芳香環，和(ii)具有至少一個選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元雜芳環；
R1和R2各自獨立地選自氫，C1-6烷基，滷代，烷氧基，單烷基氨基，和二烷基氨基；
R3是氫或C1-6烷基；
Q3和Q4各自獨立地選自(i)氫，(ii)C1-6烷基，(iii)-CR4R5Z，其中Z是具有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-元雜芳基，(iv)芳基，和(v)-CR4R5COOH；
R4和R5各自獨立地選自(i)氫，(ii)C1-6烷基，(iii)4-至8-元環烷基，(iv)5-或6-元芳基，(v)5-或6-元雜芳基，(vi)5-或6-元芳烷基，(vii)5-或6-元雜芳烷基，具有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子，(viii)4-至8-元環烷基烷基，和(ix)4-至8-元雜環；
R4和R5結合在一起可以形成(i)3-10元環烷基或(ii)4-8元雜環；
G選自碳，氮，氧，和硫；
Q5選自(i)5-或6-元芳香環，和(ii)具有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-元雜芳環；
R6選自(i)C1-6烷基，(ii)滷素，(iii)烷氧基，(iv)氰基，(v)羥基，(vi)滷代烷基，(vii)單或二烷基-氨基，(viii)3-5元環烷基，(ix)3-5元環烷基烷基，(x)烯基，(xi)炔基，和(xii)醯基；n是0或1。
2.權利要求1的化合物，其中q是1。
3.權利要求1的化合物，其中Q1是環己基或苯基。
4.權利要求3的化合物，其中Q1是苯基。
5.權利要求1的化合物，其中Q2是取代的。
6.權利要求5的化合物，其中Q2被烷氧基或滷素取代。
7.權利要求1的化合物，其中Q2選自未取代芳香環，二甲氧基取代的芳香環，和單或二滷取代的芳香環。
8.權利要求1的化合物，其中Q2是未取代的苯基。
9.權利要求1的化合物，其中q是0。
10.權利要求9的化合物，其中Q2是取代的苯基，取代的噻吩基，或取代的吡啶基環。
11.權利要求10的化合物，其中Q2被單或二-滷素、單或二-烷基、或單或二-烷氧基取代。
12.權利要求10的化合物，其中Q2被芳基環取代。
13.權利要求12的化合物，其中所述芳基是苯基環。
14.權利要求13的化合物，其中所述苯基環是取代的。
15.權利要求14的化合物，其中所述苯基被滷素或烷氧基取代。
16.權利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨立地選自滷素和C1-6烷基。
17.權利要求1的化合物，其中R1是氯且R2是甲基，或反之亦然。
18.權利要求1的化合物，其中R1和R2各自是氯。
19.權利要求1的化合物，其中R1和R2各自是甲基。
20.權利要求1的化合物，其中R3是氫。
21.權利要求1的化合物，其中Q3和Q4各自獨立地選自(i)-CR4R5Z其中Z是四唑，(ii)-CR4R5COOH，和(iii)氫。
22.權利要求1的化合物，其中Q3是-CR4R5COOH且Q4是氫。
23.權利要求1的化合物，其中R4和R5選自(i)氫，(ii)環烷基，(iii)芳基，(iv)取代或未取代的C1-6烷基，和(v)芳烷基。
24.權利要求21的化合物，其中R4和R5選自氫，芳基，環烷基，和取代的和未取代的C1-6烷基。
25.權利要求24的化合物，其中所述取代的C1-6烷基被烷氧基或-COOH取代。
26.權利要求1的化合物，其中R4和R5結合在一起形成(i)3-10元環烷基或(ii)4-8元雜環。
27.權利要求1的化合物，其中G是碳或氮。
28.權利要求1的化合物，其中Q5是取代的或未取代的6-元芳香環。
29.權利要求28的化合物，其中Q5是苯基、烷基苯基或滷代苯基。
30.權利要求1的化合物，其中Q2是苯基，q是1。
31.權利要求1的化合物，其中R6是C1-5烷基，滷甲基，烷氧基，或滷素。
32.權利要求1的化合物，其中R6是甲基，乙基，正丙基，環丙基甲基，氯，或三氟甲氧基。
33.權利要求1的化合物，其中Q2是取代的或未取代的雜芳環。
34.權利要求26的化合物，其中Q2是具有一個硫作為雜原子的5-元雜芳環。
35.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自
N-[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]甘氨酸；
苯基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)({[4-氯-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸；
(2S)-環己基{[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}乙酸；
(2S)-環己基{[3-({[(2-乙基-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘甲醯]氨基}乙酸；
(2S)-({3-[({[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘甲醯}氨基)(環己基)乙酸；
(2S)-環己基[(3-{[(2，4，6-三氯苯基)乙醯基]氨基}-2-萘甲醯)氨基]乙酸；
(2S)-環己基[(3-{[(2，4，6-三甲苯基氨基)羰基]氨基}-2-萘甲醯)氨基]乙酸；
(2S)-環己基({[4，5-二氯-2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-({[4-氯-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸；
(2S)-環己基({[4，5-二氯-2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-(3-吡啶基)苯基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環己基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-(2-噻吩基)苯基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-羥基-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′，4′-二氟-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環己基({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環己基({[4′-羥基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環己基({[4′-硝基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環己基({[4′-(羥甲基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-({[4′-氨基-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸；
(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環己基({[4-{[(甲基氨基)羰基]氨基}-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環己基({[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環戊基({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環己基{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-3′，4′-二氟-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸；
(2S)-環己基({[4′-[(二甲基氨基)甲基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環己基{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4-聯苯基)羰基]氨基}乙酸；
(2S)-環己基({[3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環己基({[4′-(1-吡咯烷基甲基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環己基({[4′-(4-嗎啉基甲基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環己基({[4′-(乙氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸；
N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-正亮氨酸；
1-({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環庚烷羧酸；
(2S)-環己基({[4′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-({[4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸；
O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸；
1-({[3′4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸；
(2S)-環己基({[4-(2，3-二氫-1，4-苯並二英-6-基)-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-({[3′，4′-二(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸；
(2S)-環己基({[4，5-二氟-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙酸；
1-({[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸；
N-{[3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸；
O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸；
(2S)-環己基({[3′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸；
O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3′-氟-4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸；
O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸；
(2S)-環己基({[3′-氟-4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸；
1-({[3′-氟-4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸；
N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-正亮氨酸；
O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸；
5-甲基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}正亮氨酸；
6，6，6-三氟-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}正亮氨酸；
O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸；
N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-亮氨酸；
N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-異亮氨酸；
N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-正纈氨酸；
O-(1，1-二甲基乙基)-N-[(3-{[(2，4，6-三甲基苯基)乙醯基]氨基}-2-萘基)羰基]-L-蘇氨酸；
O-丁基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸；
O-[2-(甲氧基)乙基]-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸；
O-乙基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸；
O-(1-甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸；
O-(2，2-二甲基丙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸；
O-(四氫-2H-吡喃-4-基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸；
O-(1-甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸；
(2S)-環己基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)乙酸；
1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸；
1-({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環辛烷羧酸；
1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環辛烷羧酸；
1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環癸烷羧酸；
1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)環庚烷羧酸；
1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-喹啉基]羰基}氨基)環辛烷羧酸；
1-({[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)環庚烷羧酸；
2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-羧酸；
2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酸；
1-({[5-氯-3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}氨基)環辛烷羧酸；
(2S)-環己基({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}氨基)乙酸；
1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]羰基}氨基)環庚烷羧酸；
O-(苯基甲基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸；
(3R)-3-[(苯基甲基)氧基]-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-正纈氨酸；
(2S)-(4，4-二氟環己基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環戊基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸；
1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸；
(順式和反式)-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)環己基]({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸；
(順式和反式)-(4-{[(甲基氨基)羰基]氨基}環己基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸；
N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-天冬氨酸；
N-[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]-L-天冬氨酸；
N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-D-天冬氨酸；
(2S)-[(1S)-3-氧代環己基]({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-[(1S)-3-羥基環己基]({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-{(1S)-3-[(三氟乙醯基)氧基]環己基}({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸；
N-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸；
(2S)-2-({[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}氨基)-4-(乙氧基)-4-氧代丁酸；
N-{[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸；
N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸；
N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸；
N2-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬醯胺；
N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-穀氨酸；
(2S)-環己基[({3-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-5-[4-(甲氧基)苯基]-2-噻吩基}羰基)氨基]乙酸；
(2S)-環己基({[5-[4-(甲氧基)苯基]-2-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環己基[({2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-[4-(甲氧基)苯基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙酸；
(2S)-環己基{[(2-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-噻吩基)羰基]氨基}乙酸；
(2S)-環己基[({3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-5-[4-(甲氧基)苯基]-2-噻吩基}羰基)氨基]乙酸；
(2S)-環己基({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)乙酸；
N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-纈氨酸；
N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-異亮氨酸；
N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-正亮氨酸；
O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-絲氨酸；
O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-蘇氨酸；
1-{[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}-L-脯氨酸；
1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環戊烷羧酸；
1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環己烷羧酸；
1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環庚烷羧酸；
1-({[5-[4-(甲氧基)苯基]-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環辛烷羧酸；
(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二氯-4-氟苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環己基{[(3-{[(2，4，6三甲基苯基)乙醯基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}乙酸；
(2S)-環己基({[3-({[(4-乙基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環己基{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}乙酸；
(2S)-(反式-4-甲基環己基)({[3-({[(2，4，6-三氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸；
2-環己基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-丙氨酸；
2-環己基-N-[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]-L-丙氨酸；
{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}[反式-4-(三氟甲基)環己基]乙酸；
{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}[順式-4-(三氟甲基)環己基]乙酸；
{[(3-{[({2，6-二氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-2-萘基)羰基]氨基}(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸；
四氫-2H-吡喃-4-基({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環己基({[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環己基[({3-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙炔-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘基}羰基)氨基]乙酸；
(2S)-環己基[({3-[({[2，6-二甲基-4-(丙氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2-萘基}羰基)氨基]乙酸；
(2S)-環己基({[2-({[(4-乙基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環己基[({2-[({[2，6-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-4-氟苯基}羰基)氨基]乙酸；
(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-環己基({[2-({[(2，6-二甲基-4-戊基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)乙酸；
2-環己基-N-{[2-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}-L-丙氨酸；
(2S)-({[2-({[(4-丁基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-氟苯基]羰基}氨基)(環己基)乙酸；
O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，6-二甲基-4-丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′，4′-二氟-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸；
(2S)-環己基[({2-[({[4-(環丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-4-氟苯基}羰基)氨基]乙酸；
N-({3-[({[4-(環丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-3′，4′-二氟-4-聯苯基}羰基)-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸；
1-({[2-[4-(甲氧基)苯基]-5-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)環己烷羧酸；
(2S)-(4-羥基苯基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸；
(2S)-(4-羥基環己基)({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸；
N4，N4-二甲基-N2-{[4′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬醯胺；
N-({3-[({[4-(環丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-3′-氟-4-聯苯基}羰基)-O-(1，1-一甲基乙基)-L-蘇氨酸；
N-{[3′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-天冬氨酸；
O-(苯基甲基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-絲氨酸；
N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-O-(苯基甲基)-L-絲氨酸；
(3R)-5-甲基-3-[(苯基甲基)氧基]-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-正亮氨酸；
O-環丁基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸；
N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-苯丙氨酸；
(2S)-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)丁酸；
5，5-二甲基-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}正亮氨酸；
O-環丁基-N-{[3′，4′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸；
O-(1-甲基環戊基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}-L-蘇氨酸；
(2S)-環己基({[2′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸；
O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[2′-(甲氧基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸；
N-{[3′，5′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸；
(2S)-環己基({[3′，5′-二氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)乙酸；
O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[4′-氟-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸；
O-(1，1-二甲基乙基)-N-{[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}-L-蘇氨酸；
1-({[3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4-聯苯基]羰基}氨基)環辛烷羧酸；
N-{[3-({[(4-環丙基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′-氟-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸；
(2S)-環己基({[3-({[(4-環丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸；
N-{[3-({[(4-環丙基-2，6-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-4′-(甲氧基)-4-聯苯基]羰基}-O-(1，1-二甲基乙基)-L-蘇氨酸；
1-({[5-(4-氯苯基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環己烷羧酸；和
1-({[5-(3，4-二氟苯基)-3-({[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)環己烷羧酸
36.一種藥物組合物，包括權利要求1化合物、其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物和至少一種賦形劑。
37.一種治療患有糖尿病、糖尿病相關病症或兩者的哺乳動物的方法，包括給予權利要求1的化合物、其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物。
38.權利要求37的方法，其中所述哺乳動物是人。
39.一種治療患有糖尿病、糖尿病相關病症或兩者的哺乳動物的方法，包括給予所述哺乳動物包含權利要求1化合物、其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物和至少一種賦形劑的藥物組合物。
40.權利要求39的方法，其中所述哺乳動物是人。
41.一種治療患有組織局部缺血、心肌缺血或兩者的哺乳動物的方法，包括給予權利要求1的化合物、其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物。
42.權利要求41的方法，其中所述哺乳動物是人。
43.一種治療患有組織局部缺血、心肌缺血或兩者的哺乳動物的方法，包括給予所述哺乳動物包含權利要求1化合物、其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物和至少一種賦形劑的藥物組合物。
44.權利要求43的方法，其中所述哺乳動物是人。
45.一種製備權利要求1化合物的方法，包括使用至少一種異氰酸酯進行固相合成。
46.一種製備權利要求1化合物的方法，包括使用至少一種脲羧酸進行固相合成。
47.一種製備權利要求1化合物的方法，包括使用至少一種脲羧酸進行溶液相合成。
48.一種製備權利要求1化合物的方法，包括使用至少一種醯基氯進行固相合成。
49.一種製備權利要求1化合物的方法，包括使用至少一種異氰酸酯進行溶液相合成。
50.一種製備權利要求1化合物的方法，包括使用至少一種羧酸進行溶液相合成。
51.權利要求1化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物用於製備藥物的用途。
52.按照權利要求51的用途，其中藥物用於治療糖尿病、糖尿病相關病症、組織局部缺血和心肌缺血中的至少一種。
53.包含權利要求1化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物的藥物組合物用於製備藥物的用途。
54.按照權利要求53的用途，其中藥物用於治療糖尿病、糖尿病相關病症、組織局部缺血和心肌缺血中的至少一種。
全文摘要
本發明涉及糖原磷酸化酶抑制劑化合物，這些化合物的藥物組合物，使用該藥物組合物治療糖尿病、糖尿病相關病症和/或組織局部缺血(包括心肌缺血)的治療方法，和製備該類化合物的方法。
文檔編號C07C275/30GK101098852SQ200580046266
公開日2008年1月2日 申請日期2005年11月4日 優先權日2004年11月9日
發明者K·埃文斯, M·奇基-奈特, F·T·科波, K·A·德沃爾尼克, J·P·加爾, D·M·加裡多, Y·H·李, M·P·帕特爾, F·X·塔瓦雷斯, S·A·湯森, S·H·迪克森, A·J·皮特, S·M·斯帕克斯, P·班克, J·P·庫珀 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司