含酚類組分和過氧化氫的製劑作為抗毒劑的用途的製作方法
2023-12-10 07:18:47
本申請為申請日為2012年6月22日、申請號為201280031284.x、名稱為「在靶部位選擇性提高酚類化合物的生物活性的部位-活化的結合系統」的中國發明專利申請的分案申請。
本發明屬於醫藥領域，本文提供的教導涉及含酚類組分和過氧化氫的製劑在抗毒劑中的用途。
背景技術：
由於具有在體內清除不需要的活性氧(reactiveoxygenspecies)的能力，一些酚類化合物(例如多酚)被認為在動物(例如人)中用作抗氧化劑是有益的。這樣的活性氧可以包括，例如，單線態氧、過氧亞硝酸鹽和過氧化氫。清除這些活性氧的能力可以影響細胞間信號、受體靈敏度、炎性酶活性、甚至基因調節。抗氧化劑分子可以例如抑制分子的氧化並且表徵為具有許多與氧化劑(例如過氧化氫)形成鍵的極性部分。
長久以來營養學家已認識到「新鮮的」未烹調的果實和蔬菜在飲食中的獨特的健康益處。對於人，由於廣泛存在於攜帶植物化學的食物中，多酚的主要來源是當前的飲食。例如，以下食物富含多酚：蜂蜜；大多數豆類；水果，例如蘋果、黑莓、藍莓、香瓜、櫻桃、小紅莓、葡萄、梨、梅子、樹莓和草莓；以及蔬菜，例如綠椰菜、捲心菜、芹菜、洋蔥和歐芹。紅酒、巧克力、綠茶、橄欖油、摩洛哥堅果油、蜂花粉和許多穀物為這些化合物的來源。眾所周知，攝取或以別的方式引入到動物生理學的許多植物多酚在生物利用度和效力方面變化很大。此外，利用活的或新收穫的植物材料的傳統藥物的許多實例僅具有短的活性效力。此外，所有當前的提取方法(包括溶劑、回流加熱、超聲處理、浸漬和微波技術)會破壞細胞內結構，觸發氧化還原酶與多酚混合。多酚通常在過程中氧化，並且具有自動聚合或不加區別地與其它提取的化合物絡合的傾向，在短時間內破壞顯著的生物活性潛力。另一個問題在於，許多在醫學上可用的多酚化合物也具有差的生物利用度。氧化的多酚通常具有提高的收斂劑結合活性，但是也具有不加區別地與身體組織、體液或消化道中的食物絡合的傾向。此外，另一個問題在於，酚類化合物的生物活化需要活性氧，並且在一些實施方式中，靶部位為厭氧生理環境，並且酚類化合物難活化。
以上的結果至少是，研究沒有證明具有抗氧化劑(例如多酚)的膳食補充能獲得確定的健康益處。有些甚至顯示不利的效果，包括在試圖實現期望的效果時由於過量攝取抗氧化劑的毒性效果。而且，大多數研究只顯示了低生物利用度和從體內系統快速排洩口服攝取的抗氧化多酚補充劑。因此，本領域仍未找到一種有效的方式來利用這些天然酚類化合物的健康改進潛力。
本領域技術人員將認識到具有廣譜系統來結合包括這些表面上滿足需要的酚類化合物的受損組織、刺激物和病原體，特別是這樣的系統，其(i)穩定或至少基本上穩定，用於儲存或給藥；(ii)在靶部位選擇性生物活化結合系統，而不在不需要的位置顯著不加區別的絡合；(iii)用作收斂劑、抗毒素、抗菌劑、抗炎劑、抗感染劑等，與病原體、它們的毒力因子、前炎性化合物(pro-inflammatorycompounds)和損傷的宿主組織反應；以及(iv)以少量就能意外良好地對動物受試者的皮膚、黏膜或胃腸道組織起作用，無論是人或非人類、需氧或厭氧環境，以靶向和結合或排除不需要的材料，以治療健康狀況、保持健康和促進受試者的健康和營養。
技術實現要素：
本文提供的教導總體上涉及在靶部位選擇性提高酚類化合物的生物活性的部位-活化的結合系統。
教導包括在靶部位選擇性提高酚類化合物的生物活性的結合系統。在一些實施方式中，所述系統可以包括酚類化合物組分和活性氧組分。酚類化合物組分可以包括分子量在約500道爾頓-約4000道爾頓範圍的單寧；且活性氧組分可以包括過氧化氫。在一些實施方式中，可以以在約1:1000-約10:1範圍的單寧:過氧化物重量比(摩爾重量比)，過氧化氫與單寧可釋放地結合。在一些實施方式中，單寧:過氧化物的重量比在約1:1-約1:50範圍。並且，在一些實施方式中，在具有響應組織損傷而表達的氧化還原酶的靶部位，所述結合系統被生物活化。在這些實施方式中，酚類化合物組分可以與靶部位選擇性結合。此外，在一些實施方式中，在靶部位生物活化之前，所述結合系統不含或基本上不含未結合的過氧化氫。教導還包括含有本文教導的結合系統和藥學上可接受的賦形劑的藥物製劑。
在一些實施方式中，結合分子包括水解單寧(hydrolysabletannin)。在一些實施方式中，結合分子包括縮合單寧。並且，在一些實施方式中，結合分子包括水解單寧和縮合單寧的組合。
在一些實施方式中，酚類化合物組分包括黃烷醇。在一些實施方式中，酚類化合物組分包括兒茶素。並且，在一些實施方式中，酚類化合物組分包括沒食子酸、表沒食子酸(epigallicacid)或它們的組合。
靶部位可以為受試者的損傷的組織。因此，教導包括治療損傷的皮膚、黏膜或腸胃組織的方法。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者的損傷的組織給予有效量的本文教導的結合系統。在一些實施方式中，當在損傷的組織的靶部位被生物活化時，結合系統作為抗毒素髮揮作用，並且通過在靶部位使毒性化合物失活而有助於治癒損傷的組織。
教導還涉及一種治療損傷的皮膚、黏膜或腸胃組織的方法。在一些實施方式中，所述方法可以包括向受試者的損傷的組織給予有效量的本文教導的結合系統。當在損傷的組織的靶部位被生物活化時，結合系統可以作為抗菌劑發揮作用，並且通過使在靶部位促進感染的化合物失活而有助於治癒損傷的組織。
教導還涉及一種治療腸胃狀況的方法。在一些實施方式中，所述方法可包括向受試者的腸胃道給予有效量的本文教導的結合系統。例如，當在損傷的組織的靶部位被生物活化時，結合系統可以作為收斂劑、抗毒素、抗炎劑或抗菌劑發揮作用，並且通過使在靶部位促進狀況的化合物失活而有助於治癒損傷的組織。
教導還涉及一種治療受試者急性腹瀉的方法。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者口服給予有效量的本文教導的結合系統。當與不給予結合系統的對照組中的第二受試者相比時，結合系統可以預防、抑制或改善受試者急性腹瀉的症狀。在一些實施方式中，症狀選自由糞便得分(stoolscore)、心痛、消化不良、便急、噁心、嘔吐、胃痛和胃脹組成的組中。
教導還涉及一種促進受試者體重增加的方法。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者口服給予有效量的本文教導的結合系統作為受試者的飲食補充。當與不給予結合系統的對照組中的第二受試者相比時，結合系統可以提高受試者的供給轉化比(feedconversionratio)。
教導還涉及一種治療受試者腸道易激症候群的方法。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者口服給予有效量的本文教導的結合系統。當與不給予結合系統的對照組中的第二受試者相比時，結合系統可以預防、抑制或改善受試者腸道易激症候群的症狀。在一些實施方式中，症狀選自由糞便得分、心痛、消化不良、便急、噁心、嘔吐、胃痛和胃脹組成的組中。
教導還涉及一種治療受試者炎症性腸病的方法。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者口服給予有效量的本文教導的結合系統。當與不給予結合系統的對照組中的第二受試者相比時，結合系統可以預防、抑制或改善受試者炎症性腸病的症狀。在一些實施方式中，症狀選自由糞便得分、心痛、消化不良、便急、噁心、嘔吐、胃痛和胃脹組成的組中。
教導還涉及一種治療受試者食物中毒的方法。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者口服給予有效量的本文教導的結合系統。當與不給予結合系統的對照組中的第二受試者相比時，結合系統可以預防、抑制或改善受試者食物中毒的症狀。在一些實施方式中，症狀選自由糞便得分、心痛、消化不良、便急、噁心、嘔吐、胃痛和胃脹組成的組中。
教導還涉及一種治療受試者組織上的創傷的方法。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者的創傷給予有效量的本文教導的結合系統。當與不給予結合系統的對照組中的第二受試者相比時，結合系統可以增強受試者的治癒率。在一些實施方式中，創傷為皮膚組織、黏膜組織或腸胃組織的創傷。
教導還涉及一種促進受試者腸胃健康的方法。在一些實施方式中，所述方法包括口服給予本文教導的結合系統，其中，當與不給予結合系統的對照組中的第二受試者相比時，結合系統促進了受試者的腸胃健康。
教導還涉及用於水性輸送至靶部位的穩定的試劑對。在一些實施方式中，試劑對包括分子量在約500道爾頓-約4000道爾頓範圍的單寧；和過氧化氫。可以以在約1:1000-約10:1範圍的單寧:過氧化物重量比，過氧化氫與單寧氫鍵鍵合；結合系統可以在具有氧化還原酶的靶部位被生物活化；且結合分子與靶部位結合。
教導還涉及一種藥物製劑，其包括本文教導的試劑對和藥學上可接受的賦形劑。單寧可以包括兒茶素，並且單寧:過氧化物比值可以在約1:10-約1:50範圍內。在一些實施方式中，氧化還原酶可以包括過氧化物酶；並且，在製劑中可以不存在或基本上不存在未結合的過氧化氫。
通過閱讀以下內容，本領域技術人員將能夠理解，本發明可延伸至超越權利要求書、權利要求書記載的發明和在權利要求書中引用的術語的字面意義外的實施方式。
附圖說明
圖1a和1b分別說明了根據一些實施方式，向小豬的飲用水中加入結合系統而獲得的出乎意料的結果；
圖2顯示了根據一些實施方式，與對於取自已公布的數據的其它常見抗菌劑化合物的最低抑制濃度(mic)相比，對於過氧化氫:植物化合物(摩爾重量/乾重)比值為10:1的具有過氧化氫的50/50石榴-綠茶提取物結合系統的組合物的mic測試；
圖3顯示了根據一些實施方式，通過結合系統，結合系統對廣譜細菌的有效抑制；
圖4顯示了根據一些實施方式，有效降低維持宿主細胞培養物生存能力的病毒。
圖5a和5b分別為根據一些實施方式，顯示了多粘菌素b抑制的顯著升高的研究；
圖6a-6f分別顯示了根據一些實施方式，在86個受試者中急性水樣腹瀉(acutewaterydiarrhea)的快速消退。
具體實施方式
本文提供的教導總體上涉及在靶部位選擇性提高酚類化合物的生物活性的部位-活化的結合系統。更具體地，本文教導的系統包括與活性氧結合的酚類化合物，其中，在氧化還原酶存在下，所述酚類化合物和活性氧在靶區域反應，以提供結合系統的部位-特異性生物活化。
不旨在束縛於任何理論或作用機理，選擇本文教導的酚類化合物以與活性氧形成多個氫鍵，從而形成可遞送至靶部位作為穩定或基本上穩定的結構的結合系統。當與單獨給予酚類化合物觀察到的效果相比時，由於在靶部位結合對的選擇性和局部化地部位-活化，該結構具有靶向和增強的效果。這樣的組合物可遞送至靶部位，例如，在極性溶液(例如水或醇)中。在一些實施方式中，活性氧為過氧化氫，並且至少大部分量的過氧化氫保持與酚類化合物結合，因此穩定或基本上穩定。
教導包括在靶部位選擇性提高酚類化合物的生物活性的結合系統。在一些實施方式中，所述系統可以包括酚類化合物組分和活性氧組分。酚類化合物組分可以包括分子量在約500道爾頓-約4000道爾頓範圍的單寧；且活性氧組分可以包括過氧化氫。在一些實施方式中，可以以在約1:1000-約10:1範圍的單寧:過氧化物重量比(摩爾重量比)，過氧化氫與單寧可釋放地結合。在一些實施方式中，單寧:過氧化物的重量比在約1:1-約1:50範圍內。並且，在一些實施方式中，在具有響應組織損傷而表達的氧化還原酶的靶部位，所述結合系統被生物活化。在這些實施方式中，酚類化合物組分可與靶部位選擇性結合。此外，在一些實施方式中，在靶部位生物活化之前，所述結合系統不含或基本上不含未結合的過氧化氫。教導還包括含有本文教導的結合系統和藥學上可接受的賦形劑的藥物製劑。
在一些實施方式中，結合分子包括水解單寧。在一些實施方式中，結合分子包括縮合單寧。並且，在一些實施方式中，結合分子包括水解單寧和縮合單寧的組合。
在一些實施方式中，酚類化合物組分包括黃烷醇。在一些實施方式中，酚類化合物組分包括兒茶素。並且，在一些實施方式中，酚類化合物組分包括沒食子酸、表沒食子酸或它們的組合。
在一些實施方式中，術語「組合物」、「化合物」、「結合系統」和「結合對」可互換使用，並且，應理解的是，「製劑」可以包括本文呈現的組合物、化合物、結合系統或結合對。同樣，在一些實施方式中，結合系統也可稱為「劑」、「生物活性劑」或「補充劑」，無論單獨地或在藥學上可接受的組合物或製劑中，且無論為液體形式或幹形式。此外，術語「生物活性」可以指在本文提供的結合系統的整個使用期間發生的提高酚類化合物的功能，其中功能可以指隨著生物活化促進了在靶部位與酚類化合物的結合。
本領域技術人員將理解的是，在一些實施方式中，術語「結合」、「結合」、「結合」、「連附」、「連接」、「化學連接」或「化學連附」可以互換使用。例如，這樣的術語可以涉及本領域技術人員已知的任何化學鍵合機理，例如共價、離子、偶極-偶極相互作用、london分散力和氫鍵鍵合。在一些實施方式中，結合系統含有與活性氧(例如過氧化氫)共享氫鍵的酚類化合物。在一些實施方式中，酚類化合物可以包括與胺基酸或多元醇共價結合的多酚。
在一些實施方式中，術語「靶部位」可用於指代選擇的位置，當與結合系統接觸後，內源性或外源性提供可生物活化本文教導的結合系統的氧化還原酶。在一些實施方式中，靶系統可在受試者中或在受試者上。在一些實施方式中，靶部位可位於植物或無生命的材料之上或之中。本領域技術人員將理解的是，靶可包括其中酚類化合物可通過在該部位可用的氧化還原酶部位-活化的任何作用部位。氧化還原酶可在靶部位通過組織內源性產生、通過微生物內源性產生、外源性引入到靶部位，至少包括一種酶、輔酶、催化劑或輔因子或它們的組合。
靶部位可以為受試者的損傷的組織。因此，教導包括治療損傷的皮膚、黏膜或腸胃組織的方法。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者的損傷的組織給予有效量的本文教導的結合系統。在一些實施方式中，當在損傷的組織的靶部位被生物活化時，結合系統作為抗毒素髮揮作用，並且通過在靶部位使毒性化合物失活而有助於治癒損傷的組織。
本領域技術人員將理解的是，結合系統應保持穩定或至少基本上穩定，直至可用或活化，並且這可涉及儲存期限，或在產生結合對和給藥結合對之間的時間或它們的一些組合。在一些實施方式中，當如預期的在合理的時間內使用時，結合對穩定或基本上穩定。在一些實施方式中，結合對應在從製造結合對到給藥結合對的合理的時間內是可使用的，並且，在一些實施方式中，結合對應具有合理的商品儲存期限。
如果結合對損失小於其初始氧化潛力(originaloxidationpotential)的10％，可認為結合對是「穩定的」，並且這可通過比較在製備結合對後與給藥時的氧化潛力來進行測定，並且在一些實施方式中，這可以包括合理的儲存期限。在一些實施方式中，當比較在製備結合對後與給藥時的氧化潛力時，如果結合對損失小於其初始氧化潛力的5％、3％、2％或1％，可認為結合對是穩定的，並且在一些實施方式中，這可以包括合理的儲存期限。
如果結合系統損失大於其初始氧化潛力的約10％，可認為結合對是「基本上穩定」，只要組合物可實施其預期的用途至合理程度的效力。通過比較在製備結合對後與給藥時的氧化潛力，可如上所述地測量損失，並且在一些實施方式中，這可包括合理的儲存期限。在一些實施方式中，如果活性氧損失大於其初始氧化潛力的約12％、約15％、約25％、約35％、約45％、約50％、約60％或甚至約70％，可認為結合對是基本上穩定的。通過比較在製備結合對後與給藥時的氧化潛力，可測量損失，並且在一些實施方式中，這可以包括合理的儲存期限。
在一些實施方式中，如果以下時間段內是可用的，則結合對穩定或基本上穩定：約2分鐘-約10分鐘，約10分鐘-約30分鐘，約30分鐘-約1小時，約1小時-約12小時，約12小時-約1天，約1天-約1周，約1周-約1個月，約1個月-約3個月，約1個月-1年，3個月-1年，3個月-2年，3個月-3年。
在一些實施方式中，結合對在以下時間段內穩定或基本上穩定：約1秒-約2天，約1秒-約5秒，約5秒-約10秒，約10秒-約30秒，約30秒-約1分鐘，約1分鐘-約5分鐘，約5分鐘-約15分鐘，約15分鐘-約30分鐘，約30分鐘-約1小時，約1小時-約12小時，約12小時-約1天，約1天-約2天，或其中的任何範圍。在一些實施方式中，結合對穩定或基本上穩定高達約2天，約1周，或其中的任何範圍。
當與酚類化合物和靶在擴散溶液中的結合相比時，在延長的時間段內，結合系統的穩定結構為酚類化合物與靶之間提供改進的結合。因此，部位-活化的結合系統通常在靶部位提高酚類化合物的生物活性至出乎意料的程度，已顯示導致了出乎意料的水平的生物活性和在靶部位的總體效力。
本領域技術人員將理解的是，在結合系統中的酚類化合物可以為與本文提供的教導一致起作用的任何酚類化合物，並且存在至少幾千種本領域技術人員已知的酚類化合物。因此，本文提供的教導可僅包括通常概念的實例，而不是通過教導能實現的系統的所有可能性和排列的全面列舉。同樣，本領域技術人員將理解的是，存在眾多可用於本文教導的系統的活性氧，只要活性氧與所述教導一致地起作用。
總的來說，酚類化合物為包括與芳族烴基直接鍵合的羥基的化合物。此類最簡單的是苯酚(c6h5oh)。本領域技術人員將理解的是，全部類別的酚類化合物非常多，並且不是所有酚類化合物均可與本文提供的教導一起使用。例如，苯酚不能使用本文提供的教導操作，由於在使用結合系統的條件下，其不能與自身交聯或聚合。然而，本領域技術人員還將認識到，本文提供的教導可與全部類別的酚類化合物中的許多化合物一起使用。
在一些實施方式中，結合系統中的酚類化合物(i)具有在活性氧和氧化還原酶存在下可氧化的酚羥基，(ii)可與系統中的其它酚類化合物交聯或聚合；和(iii)可溶於極性液體，例如水或醇，例如或至少適度可溶。並且，在一些實施方式中，當給藥時，酚類化合物還應(iv)對受試者無毒。
在一些實施方式中，酚類化合物具有至少一個芳基或芳烴部分和至少兩個極性芳族基團，例如芳族羥基。在一些實施方式中，極性芳族基團可以為例如羥基、胺基、醯胺基、醯基、羧基或羰基。在一些實施方式中，酚類化合物具有至少兩個芳基和至少兩個羥基。在一些實施方式中，酚類化合物可天然存在，例如來自植物或其它天然產物。並且，在一些實施方式中，酚類化合物可通過合成或半合成而獲得。化合物可為簡單的單體、低聚物或聚合物。聚合物可以為多酚或聚合的酚類，其中本領域技術人員將理解一般的差別通常在於多酚通常不具有重複單元，而聚合的酚類具有重複單元。然而，存在例外，例如多酚和聚合的酚類的成員可重疊。在大多數實施方式中，用於結合系統的酚類化合物可以為本文教導的任何酚類化合物或任何前藥、輔助藥物(codrugs)、代謝物、類似物、同系物、同種物、衍生物、鹽、溶劑合物和它們的組合。
在一些實施方式中，酚類化合物與過氧化氫結合以形成結合對，並且在一些實施方式中，結合對在水中保持穩定或基本穩定。在一些實施方式中，結合對在醇中保持穩定或基本穩定。並且，在一些實施方式中，結合對在極性溶劑(例如，鹽溶液、水性乳液、水凝膠等)中保持穩定或基本穩定。
在一些實施方式中，酚類化合物為分子量在約500-約4000道爾頓範圍的多酚，具有約12-約16個酚羥基，並且具有約5-約7個芳族環/約1000道爾頓分子量。在一些實施方式中，酚類化合物用於沉澱生物鹼和蛋白質。在一些實施方式中，酚類化合物可以與胺基酸、肽、低聚肽、多元醇、糖或它們的組合結合。在一些實施方式中，酚類化合物具有至少約1-約20個多羥基化的酚單元，並且具有至少中等的水溶解度。
在一些實施方式中，酚類化合物為分子量在約300-約4000道爾頓範圍的多酚，具有約2-約16個酚羥基，並且具有約5-約7個芳族環/約1000道爾頓分子量。在一些實施方式中，酚類化合物用於沉澱生物鹼和蛋白質。在一些實施方式中，酚類化合物可以與胺基酸、肽、低聚肽、多元醇、糖或它們的組合結合。在一些實施方式中，酚類化合物具有至少約1-約20個多羥基化的酚單元，並且具有至少中等的水溶解度。
在一些實施方式中，酚類化合物為分子量在約500-約4000道爾頓範圍的多酚，大於12個酚羥基，並且具有約5-約7個芳族環/約1000道爾頓分子量。在一些實施方式中，酚類化合物用於沉澱生物鹼和蛋白質。在一些實施方式中，酚類化合物可以與胺基酸、肽、低聚肽、多元醇、糖或它們的組合結合。在一些實施方式中，酚類化合物具有至少約1-約20個多羥基化的酚單元，並且具有至少中等的水溶解度。
術語「溶解度」可指溶質在溶劑中的濃度，例如，酚類化合物在水中的濃度。濃度可通過質量表示，例如，在環境溫度和壓力下的mg酚類化合物/kg水。mg/kg的比值該可與ppm互換使用，而ng/kg可與ppb互換使用。在一些實施方式中，酚類化合物的溶解度可高於約500,000ppm或低於約1ppm。在一些實施方式中，酚類化合物的溶解度在約10ppb-約500,000ppm，約100ppb-約250,000ppm，約1ppm-約100,000ppm，約10ppm-約50,000ppm，約50ppm-約25,000ppm，約100ppm-約10,000ppm，約100ppm-約100,000ppm，約200ppm-約100,000ppm，約250ppm-約50,000ppm，約500ppm-約25,000ppm約250ppm-約10,000ppm範圍內，或其中的任何範圍。在一些實施方式中，溶解度可在約1g/l-約10,000g/l，約5g/l-約5000g/l，約10g/l-約3000g/l，約20g/l-約2000g/l，約50g/l-約1000g/l，約100g/l-約500g/l範圍內，或其中的任何範圍。就本文提供的教導的目的而言，如果溶解度小於約50g/l，可認為化合物具有低溶解度，如果溶解度在約50g/l-約1000g/l範圍內，可認為化合物具有中等的溶解度，而如果溶解度超過約1000g/l，可認為化合物具有高溶解度。在一些實施方式中，酚類化合物可具有低溶解度。在一些實施方式中，酚類化合物可具有中等的溶解度。並且，在一些實施方式中，酚類化合物可具有高溶解度。
本領域技術人員將理解的是，在溶解度太低而不能形成真實溶液的情況下，酚類化合物仍可在低溶解度下使用。在一些實施方式中，可將酚類化合物研磨成為顆粒，以形成與本文提供的教導一致地起作用的膠態混合物(colloidalmixture)或懸浮液。因此，在一些實施方式中，液體製劑包括膠體和懸浮液。製劑可以為膠態氣溶膠、膠態乳液、膠態泡沫、膠態分散體或水溶膠形式的分散相混合物。在一些實施方式中，液體製劑可以包括尺寸例如在約5nm-約200nm，約5nm-約500nm，約5nm-約750nm，約50nm-約1um範圍內的顆粒。在一些實施方式中，液體製劑可以為懸浮液，其中顆粒尺寸在約1um-約10um，約1um-約7um，約1um-約5um範圍內，或其中的任何範圍。在一些實施方式中，液體製劑可以包括尺寸在約1nm-約10um範圍內的顆粒。
至少出於溶解度的原因，本文教導的酚類化合物的官能度(functionality)可以僅取決於分子量，或此外，取決於本文討論的其它因素，例如，羥基化的程度、酮或奎寧基團的存在和位置以及其它官能團的存在。在一些實施方式中，酚類化合物的分子量可在約110道爾頓-約40,000道爾頓範圍。在一些實施方式中，酚類化合物的分子量可在約200道爾頓-約20,000道爾頓，約300道爾頓-約30,000道爾頓，約400道爾頓-約40,000道爾頓，約500道爾頓-約10,000道爾頓，約1000道爾頓-約5,000道爾頓，約500道爾頓-約4000道爾頓，約500道爾頓-約3,000道爾頓，約300道爾頓-約2,000道爾頓，約110道爾頓-約30,000道爾頓，約200-約5000道爾頓範圍內，或其中的任何範圍。
在一些實施方式中，芳族環與酚類化合物的分子量的比值可在約5-約7個芳族環/約1000道爾頓的範圍內。在一些實施方式中，芳族環與酚類化合物的分子量的比值可在約2-約10個芳族環/約1000道爾頓，約3-約9個芳族環/約1000道爾頓，約4-約8個芳族環/約1000道爾頓，約5-約7個芳族環/約1000道爾頓，約1-約5個芳族環/約500道爾頓，約1-約4個芳族環/約500道爾頓，約1-約3個芳族環/約500道爾頓，約2-約4個芳族環/約500道爾頓範圍內，或其中的任何範圍。
本領域技術人員將理解的是，酚類化合物應具有以穩定或基本上穩定的形式，能夠與活性氧可釋放地鍵合的官能團，直至在靶部位生物活化時釋放。在一些實施方式中，可釋放的鍵可以包括共價鍵以外的任何鍵。在一些實施方式中，可釋放的鍵為氫鍵。因此，這樣生物活化後，酚類化合物應能例如與活性氧形成氫鍵。在一些實施方式中，酚類化合物與過氧化氫共享氫鍵，並且通過在當結合對與氧化還原酶或其它還原劑接觸時發生的生物活化釋放。在一些實施方式中，酚類化合物可以具有包括醯基、醯氨基、氨基、羰基、羧基、羥基或過氧化氫官能度(peroxylfunctionality)的官能團。在一些實施方式中，活性氧與酚類化合物之間的氫鍵可以包括具有可用的孤電子對的任何氫供體和任何氫受體。在一些實施方式中，氫受體可包括例如n、o或f原子或它們的組合。在一些實施方式中，酚類化合物可具有這樣的官能度，可衍生至具有這樣的官能度，可與具有這樣的官能度的另一個化合物連接，可放置在具有這樣的官能度的載體中或它們的一些組合。
在一些實施方式中，酚類化合物可以包括簡單的酚類，例如含有6個碳(c6結構)和1個酚類循環(phenoliccycle)的那些酚類，例如苯醇(benzenealcohols)，其實例包括苯酚、苯二醇及其異構體(例如兒茶酚)以及苯三醇(benzenetriols)。在一些實施方式中，酚類化合物可以包括酚酸和醛，例如含有7個碳(c6-c1結構)和1個酚類循環的那些酚類，其實例包括沒食子酸和水楊酸。在一些實施方式中，酚類化合物可以包括例如酪氨酸衍生物和苯乙酸，例如含有8個碳(c6-c2結構)和1個酚類循環的那些酚類，其實例包括3-乙醯基-6-甲氧基苯甲醛、對羥苯基乙醇和對羥基苯基乙酸(p-hydroxyphenylaceticacid)。在一些實施方式中，酚類化合物可以包括羥基肉桂酸、苯基丙烯(phenylpropenes)、色酮，例如含有9個碳(c6-c3結構)和1個酚類循環的那些酚類，其實例包括咖啡酸、阿魏酸、肉豆蔻醚、丁香酚、傘形酮(umbelliferone)、七葉亭、貝熱儂(bergenon)和丁子香色酮。在一些實施方式中，酚類化合物可以包括萘醌，例如含有10個碳(c6-c4結構)和1個酚類循環的那些酚類，其實例包括胡桃醌和白花丹素。在一些實施方式中，酚類化合物可以包括類呫噸酮類(xanthonoids)，例如含有13個碳(c6-c1-c6結構)和2個酚類循環的那些酚類，其實例包括芒果苷。在一些實施方式中，酚類化合物可以包括茋類(stilbenoids)和蒽醌，例如含有14個碳(c6-c2-c6結構)和2個酚類循環的那些酚類，其實例包括白藜蘆醇和大黃素。在一些實施方式中，酚類化合物可以包括類查爾酮(chalconoids)、類黃酮(flavonoids)、異類黃酮(isoflavonoids)和新類黃酮(neoflavonoids)，例如含有15個碳(c6-c3-c6結構)和2個酚類循環的那些酚類，其實例包括五羥黃酮、楊梅黃酮、藤黃菌素、花青素和染料木黃酮。在一些實施方式中，酚類化合物可以包括木酚素和新木酚素(neolignans)，例如含有18個碳(c6-c3-c6結構)和2個酚類循環的那些酚類，其實例包括松脂醇(pinoresinol)和優西得靈(eusiderin)。在一些實施方式中，酚類化合物可以包括二類黃酮(biflavonoids)，例如含有30個碳((c6-c3-c6)2結構)和4個酚類循環的那些酚類，其實例包括阿曼託黃素(amentoflavone)。在一些實施方式中，酚類化合物可以包括多酚、多酚蛋白質(polyphenolicproteins)、木質素和兒茶酚黑色素(catecholmelanins)，例如含有>30個碳的那些酚類。在這些實施方式中，酚類化合物可以具有例如(c6-c3)n結構、(c6)n結構、(c6-c3-c6)n結構或它們的一些組合，以及大於約12個酚類循環。這樣的實施方式的實例可以包括例如縮合單寧類的原花青素(flavolans)。
在一些實施方式中，酚類化合物為可以通過酶聚合的天然酚類。在一些實施方式中，也可使用天然酚類的衍生物。這些實施方式可以包括具有小於12個酚基的酚類化合物，使得它們可在一元酚到低聚酚類的範圍內變化。在一些實施方式中，天然酚類存在於植物中，具有抗氧化劑活性或它們的組合。天然酚類的實例包括，例如，具有兩個酚羥基的兒茶酚-和間苯二酚-類(苯二醇)以及具有三個羥基的連苯三酚-和間苯三酚-類(苯三醇)。天然酚類可以具有除羥基以外的雜原子取代基、醚和酯鍵、羧酸衍生物或它們的一些組合。在一些實施方式中，天然酚類包括天然苯酚藥物和它們的衍生物。這樣的藥物的實例包括但不限於蒽醌藥物、黃酮藥物和黃酮醇藥物。蒽醌藥物的實例包括但不限於蘆薈大黃素(aloeemodin)、水黴素(aquayamycin)和雙醋瑞因(diacerein)。黃酮藥物的實例包括但不限於安索西汀(ansoxetine)和羥基地奧司明(hidrosmin)。黃酮醇藥物的實例包括但不限於莫諾蘆丁(monoxerutin)和曲克蘆丁(troxerutin)。
在一些實施方式中，酚類化合物為單寧、多酚苯丙烷(polyphenolicphenylpropanoid)或它們的組合。在一些實施方式中，單寧為水解單寧、縮合單寧或它們的組合。水解單寧可存在於例如五倍子中，幾乎為純的，在於其不具有或基本上不具有縮合單寧。縮合單寧可存在於例如綠茶中，幾乎為純的，在於其不具有或基本上不具有水解單寧。
水解單寧的實例可以包括棓單寧酸、櫟單寧酸、鞣花單寧、棓單寧(gallotannin)、黃棓醯單寧(pentagalloylglucose)、棓醯基奎寧酸(galloylquinicacid)、棓醯基-莽草酸(galloyl-shikimicacid)和安石榴苷(punicalagin)。在一些實施方式中，水解單寧為棓單寧或鞣花單寧及其異構體，例如可沉澱蛋白質的異構體。棓單寧的實例包括單寧酸(c76h52o46)和黃棓醯單寧(pgg)中的葡萄糖的沒食子酸酯及其異構體，例如用於沉澱蛋白質的pgg的異構體。鞣花單寧的實例包括慄木素(castalin)和安石榴苷。在一些實施方式中，單寧為分子量在約500道爾頓-約3000道爾頓範圍的沒食子酸酯。在一些實施方式中，單寧為分子量高達約20,000道爾頓的前花青素。在一些實施方式中，水解單寧為沒食子酸的衍生物，特徵是葡萄糖、奎寧酸或莽草酸的羥基部分或完全被沒食子酸或鞣花酸基團酯化。化合物可具有3-12個棓醯基殘基，但是可進一步氧化交聯和絡合。可以容易地合成水解單寧，例如，以得到具有大量的極性官能團的酚類化合物，用於在結合系統中於單寧與過氧化氫之間形成多個穩定的氫鍵。
應理解的是，雖然水解單寧和大多數縮合單寧為水溶性的，一些非常大的縮合單寧不可溶。在一些實施方式中，酚類化合物可以包括水解單寧，例如，伯基那賓c(burkinabinc)、慄木鞣花素(castalagin)、慄木素(castalin)、木麻黃鞣亭(casuarictin)、訶梨勒鞣花素酸(chebulagicacid)、訶梨勒酸(chebulinicacid)、鞣料雲實素(corilagin)、雙沒食子酸、鞣花單寧、五倍子酸(gallagicacid)、棓單寧、葡糖棓苷、格蘭帝林(grandinin)、六羥基二苯酚酸(hexahydroxydiphenicacid)、黃棓醯單寧、安石榴苷α、安石榴苷、覆盆子鞣花單寧(raspberryellagitannin)、若柏林a(roburina)、斯特羅費藍a(stenophyllanina)、斯特羅費藍a、單寧酸鹽、單寧酸、特裡馬素ii(tellimagrandinii)、訶子鞣質b(terflavinb)或3,4,5-三-o-棓醯基奎寧酸(3,4,5-tri-o-galloylquinicacid)。
在一些實施方式中，酚類化合物可以為類黃酮，其包括幾千種天然苯酚化合物。類黃酮的實例包括黃酮醇、黃酮、黃烷3-醇(兒茶素)、黃烷酮、花色素、異類黃酮和這些化合物的任何組合的雜化物。在一些實施方式中，酚類化合物為水解單寧，例如，沒食子酸。在一些實施方式中，酚類化合物為木質素，例如，肉桂酸。在一些實施方式中，酚類單元可二聚或進一步聚合，而形成任何多種雜化物。例如，鞣花酸為沒食子酸的二聚物，並且形成一類鞣花單寧或者兒茶素且棓兒茶素可組合形成發現存在於茶中的茶黃素或一大類茶紅素(thearubigins)。在另一個實例中，類黃酮和木酚素可組合形成雜化物，例如黃酮木脂素(flavonolignans)。
在一些實施方式中，酚類化合物可為黃烷3-醇。實例包括兒茶素和兒茶素沒食子酸鹽，其中兒茶素沒食子酸鹽為兒茶素的沒食子酸酯。在一些實施方式中，酚類化合物為兒茶素或表兒茶素化合物(順式-或反式-異構體)。在一些實施方式中，酚類化合物為(-)-表兒茶素或(+)-兒茶素。在一些實施方式中，酚類化合物為表棓兒茶素(egc)或棓兒茶素(ec)。在一些實施方式中，酚類化合物為兒茶素沒食子酸鹽，例如表棓兒茶素沒食子酸鹽(egcg)。
在一些實施方式中，酚類化合物可以選自黃酮的組中，其由以下組成：芹黃素、藤黃菌素、紅桔素、黃酮醇、異鼠李亭、莰非醇、楊梅黃酮(例如，可從核桃提取)、前花青素或縮合單寧和五羥黃酮和相關的酚類化合物，例如蘆丁。
在一些實施方式中，酚類化合物可以選自黃烷酮的組中，其由以下組成：聖草酚、橙皮素(代謝為橙皮苷)和柚苷配基(由柚皮苷代謝)。
在一些實施方式中，酚類化合物可以選自黃烷醇的組中，其由以下組成：兒茶素、棓兒茶素和它們的相應的沒食子酸酯、表兒茶素、表棓兒茶素和它們的相應的沒食子酸酯、茶黃素及其沒食子酸酯、茶紅素、異黃酮植物雌激素(主要發現存在於大豆、花生和豆科的其它成員中)、黃豆苷原、染料木黃酮、黃豆黃素、茋類、白藜蘆醇(在深色葡萄的皮中發現，且集中在紅酒中)、蝶芪(白藜蘆醇的甲氧基化類似物、越桔屬漿果富含)、花色素苷、花青素、翠雀素、錦葵色素、花葵素、甲基花青素和矮牽牛配基。並且，在一些實施方式中，酚類化合物可為泛醌，為富含電子(還原)形式的輔酶q10。
在一些實施方式中，酚類化合物可以選自類胡蘿蔔素萜類化合物(carotenoidterpenoid)的組中，其由以下組成：α-胡蘿蔔素、蝦青素(在紅藻和海洋食物鏈中較高級的動物中天然存在、被認為與在甲殼動物殼和鮭魚肉/魚卵中的紅色色素)、β-胡蘿蔔素(以高濃度存在於冬南瓜(butternutsquash)、胡蘿蔔、橙色甜椒(orangebellpeppers)、南瓜和蕃薯中)、斑蝥黃、葉黃素(以高濃度存在於菠菜、獼猴桃和紅辣椒中)、番茄紅素(以高濃度存在於成熟的紅色西紅柿和西瓜中)和玉米黃質(存在於黃色玉米中的主要色素，也富含於獼猴桃中)。
在一些實施方式中，酚類化合物可以選自酚酸和它們的酯的組中，其由以下組成：菊苣酸(另一種咖啡酸衍生物，僅在醫藥藥草紫錐菊(echinaceapurpurea)中發現)、綠原酸(以高濃度存在於咖啡中(比起阿拉伯豆、藍莓和西紅柿，在羅布斯塔(robusta)中更集中，並且由咖啡酸酯化產生)、肉桂酸及其衍生物，例如阿魏酸(在植物(例如在糙米、全麥和燕麥中)的種子以及在咖啡、蘋果、朝鮮薊、花生、橙子和菠蘿中發現)、鞣花酸(以高濃度存在於覆盆子和草莓中，並且在紅酒單寧中為酯形式)、鞣花單寧(當鞣花酸、多酚單體酯化並且與多元醇碳水化合物(例如葡萄糖)的羥基結合時形成的水解單寧聚合物)、沒食子酸(在沒食子、漆樹、北美金縷梅、茶葉、櫟樹皮(oakbark)和許多其它植物中發現)、棓單寧(當沒食子酸、多酚單體酯化並且與多元醇碳水化合物(例如葡萄糖)的羥基結合時形成的水解單寧聚合物)、迷迭香酸(以高濃度存在於迷迭香、牛至(oregano)、檸檬香膏(lemonbalm)、鼠尾草和墨角蘭中)和水楊酸(在大多數蔬菜、水果和藥草中發現；但是最富含於柳樹的樹皮，從其中提取的水楊酸用於早期製造阿司匹林)。
在一些實施方式中，酚類化合物可以選自非類黃酮酚類的組中，其由以下組成：薑黃色素(具有低生物利用度，由於大多數通過葡糖苷酸化排洩，但是通過在脂質(油或卵磷脂)中增溶、加熱、加入胡椒鹼或通過納米特殊化(nanoparticularization)，生物利用度可大幅增強，黃酮木脂素，例如，為從水飛薊中提取的黃酮木脂素的混合物的水飛薊素)、丁香酚和呫噸酮(xanthones)(山竹，例如，被傳含有多種呫噸酮，認為其中的一些(像倒捻子素)僅存在於不可食用的殼中)。
在一些實施方式中，酚類化合物可以具有低分子量(低於約400道爾頓)，選自由以下組成的組中：咖啡酸、龍膽酸、原兒茶酸、苯基乙酸、沒食子酸、間苯三酚羧酸和它們的衍生物。這樣的化合物可形成足夠可溶性的結合對，並且它們的相對高的羥基與分子量比值為得到結合系統期望的分子間氫鍵創造了有利的條件。
在一些實施方式中，酚類化合物可以來自天然提取物，例如植物或其它天然產物的提取物。參見，例如，美國公布的專利申請號20100158885和20110070198，各自通過引用全文併入本文。提取領域的技術人員將理解的是，植物材料的提取物通常不是純的一種類型的酚類化合物。例如，植物單寧提取物通常包括以上種類的異源混合物(heterogenousmixtures)和衍生物。
在一些實施方式中，酚類化合物由全部或部分植物組織提取得到，其選自由組成的組中：種子和果實；子房；果汁；果肉；癭(galls)；外殼；樹皮；莖；葉；花；鞘；莢；芽；球莖；薔薇果(hips)；塊莖；穀物的根；草；豆類；樹；蔬菜；醫藥藥草；茶葉；藻類；海洋植物；和草料(forage)。本領域技術人員將理解的是，可預期得到的酚類化合物的類型和含量隨著種類、季節、地理位置、耕種和儲存而變化。
總的來說，活性氧包括可促進苯酚羥基氧化為酮基並且當生物活化時形成反應性醌結構的那些物質。在一些實施方式中，活性氧可以包括過氧化氫、超氧化物陰離子、單線態氧或羥基自由基。在一些實施方式中，活性氧為過氧化氫。在一些實施方式中，活性氧為過氧化氫。
在一些實施方式中，活性氧為過氧化氫或釋放過氧化氫的材料，包括但不限於過氧化氫的加合物的水合，例如過氧化脲、過氧化鎂和過碳酸鈉；氨基過水合物(aminoperhydrate)；臭氧的超氧化物歧化酶分解物、超氧化物或超氧化物鹽；葡萄糖氧化酶和葡萄糖，蜂蜜的水性稀釋物；由乳酸桿菌產生的h2o2；催化醌氫化物(catalyticquinonehydrogenation)；超氧化物；以及超氧化物歧化酶。在一些實施方式中，活性氧可以包括過氧化物離子、有機過氧化物、有機氫過氧化物、過酸超氧化物、雙氧基、臭氧和臭氧化物。
並且，總的來說，本領域技術人員將理解的是，存在廣泛地可活化本文教導的結合系統的酶。並且，生物活化結合系統的酶至少部分負責靶部位處結合系統的選擇性。通常地，酶屬於氧化還原酶類別。因此，存在若干酶和同工酶，它們存在於靶部位並且能生物活化結合系統。在一些實施方式中，氧化還原酶可分為約22類，並且在靶部位結合系統的生物活化的選擇性至少部分取決於在靶部位氧化還原酶的選擇性。在一些實施方式中，氧化還原酶可以包括作用於供體的ch-oh基團的那些氧化還原酶(醇氧化還原酶，例如；ec編號1.1類)。在一些實施方式中，氧化還原酶可以包括作用於作為供體的二酚和相關物質的那些氧化還原酶(兒茶酚氧化酶，例如，ec編號1.10類)。在一些實施方式中，氧化還原酶可以包括作用於作為受體的過氧化物的那些氧化還原酶(過氧化物酶，例如辣根過氧化物酶和過氧化氫酶；ec編號1.11類)。在一些實施方式中，氧化還原酶可以包括作用於作為受體的酚類的那些氧化還原酶(酪氨酸酶，例如；ec編號1.14類)。用於本文提供的教導的其它可用的酶的實例包括但不限於穀胱甘肽過氧化物酶1和4(存在於許多哺乳動物組織中)、穀胱甘肽過氧化物酶2(存在於腸和細胞外哺乳動物組織中)、穀胱甘肽過氧化物酶3(存在於血漿哺乳動物組織中)、乳過氧化物酶、髓過氧化物酶(存在於唾液和黏膜哺乳動物組織中)、髓過氧化物酶(存在於嗜中性哺乳動物組織中)、細胞色素過氧化物酶(存在於酵母例如白色念珠菌(candidaalbicans)中)和辣根過氧化物酶(通常顯示體外活性)。本領域技術人員將理解的是，氧化還原酶具有選擇性，並且在一些實施方式中，氧化還原酶可以包括交替酶(alternateenzyme)，其對於具有用作交替酶底物的酚類化合物的結合系統具有選擇性。
在一些實施方式中，氧化還原酶包括單-加氧酶，例如，苯丙氨酸單加氧酶(phenylalaningmonooxygenase)、酪氨酸單加氧酶和色氨酸單加氧酶。在一些實施方式中，氧化還原酶包括二加氧酶，例如，色氨酸二加氧酶、尿黑酸二加氧酶、三甲基賴氨酸二加氧酶和一氧化氮合成酶。在一些實施方式中，氧化還原酶包括過氧化物酶，例如，過氧化氫酶、髓過氧化物酶、甲狀腺過氧化物酶。在一些實施方式中，氧化還原酶在輔助因子或輔酶(例如煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽(nadp)或煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(nad))存在下起作用。
本文描述的化合物可以具有一個或多個化學取代。在一些實施方式中，取代可在分子或大分子上的任何位置，並且可指定為「r-基團」。r基團可用於代表幾乎任何化學部分或官能團。例如，本領域技術人員將或者能夠進行取代基團而仍得到與本文提供的教導一致的功能。例如，在一些實施方式中，r基團可為烷基、烷烴基(alkanyl)、烯基、炔基、烷氧基、醯基、芳基、芳烷基、滷代(halo)、雜烷基、雜烷烴基、雜烯基、雜炔基、雜芳基、雜芳烷基等。
「烷基」本身或作為另一個取代基的一部分，可涉及通過從母體烷烴、烯烴或炔的單一碳原子除去一個氫原子得到的飽和或不飽和的支化、直鏈或環狀一價烴自由基。典型的烷基可包括但不限於甲基；乙基，例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基，例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、環丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、環丙-1-烯-1-基；環丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、環丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、環丁-1-烯-1-基、環丁-1-烯-3-基、環丁-1,3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。術語「烷基」具體旨在包括具有任何程度或水平的飽和的基團，即，具有排他地碳-碳單鍵的基團、具有一個或多個碳-碳雙鍵的基團、具有一個或多個碳-碳叄鍵的基團以及具有碳-碳單鍵、碳-碳雙鍵和碳-碳叄鍵的混合物的基團。當旨在具體水平的飽和時，使用使用「烷烴基」、「烯基」和「炔基」。在一些實施方式中，烷基含有1-20個碳原子(c1-c20烷基)。在一些實施方式中，烷基含有1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9或1-10個碳原子(c1-c10烷基)。在一些實施方式中，烷基含有約1-3至約1-6個碳原子(c1-c3至c1-c6烷基)。在一些實施方式中，烷基含有1-4個碳原子(c1-c4烷基)。
「烷烴基」本身或作為另一個取代基的一部分，可涉及通過從母體烷烴的單一碳原子除去一個氫原子得到的飽和的支化、直鏈或環狀烷基自由基。典型的烷烴基可包括但不限於甲烷基；乙烷基；丙烷基，例如丙烷-1-基、丙烷-2-基(異丙基)、環丙烷-1-基等；丁烷基，例如丁烷-1-基、丁烷-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙烷-1-基(異丁基)、2-甲基-丙烷-2-基(叔丁基)、環丁烷-1-基等；等等。
「烯基」本身或作為另一個取代基的一部分，可涉及通過從母體烯烴的單一碳原子除去一個氫原子得到的具有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和的支化、直鏈或環狀烷基自由基。關於雙鍵，基團可為順式或反式構象。典型的烯基可包括但不限於乙烯基；丙烯基，例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、環丙-1-烯-1-基；環丙-2-烯-1-基；丁烯基，例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、環丁-1-烯-1-基、環丁-1-烯-3-基、環丁-1,3-二烯-1-基等；等等。
「炔基」本身或作為另一個取代基的一部分，可涉及通過從母體炔的單一碳原子除去一個氫原子得到的具有至少一個碳-碳叄鍵的不飽和的支化、直鏈或環狀烷基自由基。典型的炔基可以包括但不限於乙炔基；丙炔基，例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基，例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。
「烷氧基」本身或作為另一個取代基的一部分，可以指式-o-r400的自由基，其中r400為本文定義的烷基或取代的烷基。
「醯基」本身或作為另一個取代基的一部分，可涉及自由基-c(o)r401，其中r401為氫、本文定義的烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。代表性實例包括但不限於甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基羰基、苯甲醯基、苄基羰基等。
「芳基」本身或作為另一個取代基的一部分，可指通過從本文定義的母體芳族環體系的單一碳原子除去一個氫原子得到的一價芳族烴基。典型的芳基可以包括但不限於由以下衍生的基團：醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯(acenaphthylene)、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁(azulene)、苯、(chrysene)、蒄、熒蒽、芴、並六苯、己芬(hexaphene)、己搭烯(hexalene)、不對稱引達省(as-indacene)、對稱引達省(s-indacene)、二氫化茚、茚、萘、並八苯(octacene)、辛芬(octaphene)、辛搭烯(octalene)、卵苯(ovalene)、戊-2,4-二烯、並五苯、戊搭烯(pentalene)、戊芬、苝、迫苯並萘(phenalene)、菲、苉(picene)、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽(pyranthrene)、玉紅省(rubicene)、苯並菲(triphenylene)、聯三萘(trinaphthalene)等。在一些實施方式中，芳基含有6-20個碳原子(c6-c20芳基)。在一些實施方式中，芳基含有6-15個碳原子(c6-c15芳基)。在其它實施方式中，芳基含有6-15個碳原子(c6-c10芳基)。在一些實施方式中，芳基可為形成在本文的教導中使用的分子的至少一部分的芳烴部分。
「芳基烷基」本身或作為另一個取代基的一部分，可指其中與碳原子(通常為末端或sp3碳原子)鍵合的一個氫原子被本文定義的芳基置換的非環狀烷基。典型的芳基烷基可以包括但不限於苄基、2-苯基乙烷-1-基(2-phenylethan-1-yl)、2-苯基乙烯-1-基(2-phenylethen-1-yl)、萘基甲基(naphthylmethyl)、2-萘基乙烷-1-基(2-naphthylethan-1-yl)、2-萘基乙烯-1-基(2-naphthylethen-1-yl)、萘並苄基(naphthobenzyl)、2-萘並苯基乙烷-1-基(2-naphthophenylethan-1-yl)等。當預期具體的烷基部分時，使用名稱芳基烷烴基、芳基烯基和/或芳基炔基。在一些實施方式中，芳基烷基為(c6-c30)芳基烷基，例如，芳基烷基的烷烴基、烯基或炔基部分為(c1-c10)烷基，且芳基部分為(c6-c20)芳基。在一些實施方式中，芳基烷基為(c6-c20)芳基烷基，例如，芳基烷基的烷烴基、烯基或炔基部分為(c1-c8)烷基，且芳基部分為(c6-c12)芳基。在其它實施方式中，芳基烷基為(c6-c15)芳基烷基，例如，芳基烷基的烷烴基、烯基或炔基部分為(c1-c5)烷基，且芳基部分為(c6-c10)芳基。
「化合物」可以指被本文公開的結構式所涵蓋的化合物，並且包括在其結構在本文公開的這些化學式內的任何具體的化合物。化合物可通過它們的化學結構和/或化學名稱來進行鑑定。當化學結構和化學名稱衝突時，化學結構由化合物的特性決定。本文描述的化合物可含有一個或多個手性中心和/或雙鍵，因此，可作為立體異構體存在，例如雙-鍵異構體(即，幾何異構體)、對映異構體或非對映異構體。因此，本文描述的化學結構包括說明的化合物的所有可能的對映異構體和立體異構體，包括立體異構純形式(例如，幾何純、對映異構純或非對映異構純)和對映異構和立體異構混合物。使用本領域技術人員眾所周知的分離技術或手性合成技術，可將對映異構和立體異構混合物拆分成為它們的組分對映異構體或立體異構體。化合物還可以以若干互變異構形式存在，包括烯醇形式、酮形式和它們的混合物。因此，本文描述的化學結構包括說明的化合物的所有可能的互變異構形式。描述的化合物還包括其中一個或多個原子的原子質量不同於常規在自然界中發現的原子質量的同位素標記的化合物。可摻入到本發明的化合物的同位素的實例包括但不限於2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o等。化合物可以以未溶劑化的或未水合的形式以及溶劑化的形式存在，包括水合的形式和作為n-氧化物。通常，化合物可為水合的、溶劑化的或n-氧化物。某些化合物可以以多個結晶或無定形形式存在。通常，對於本文預期的應用，所有物理形式是等價的，並且理解為在本發明的範圍內。此外，應理解的是，當說明化合物的部分結構時，括號指示部分結構與分子的其餘部分的連接點。
在一些實施方式中，化合物可以具有一個或多個吸電子基團。「吸電子基團」可以指吸引電子遠離反應中心的化學官能團。吸電子基團的實例可以包括滷素(例如，cl)、腈(例如，cn)、羰基(例如，co)和硝基(no2)。在一些實施方式中，可使用硝基、醯基、甲醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、三氟甲基、氰基、滷代(例如，氟代、氯代、溴代和碘代)部分和其它吸電子基團的任一種或任意組合。在一些實施方式中，滷代、硝酸酯和氟甲基(cf3、chf2或ch2f)可以為合適的吸電子基團。本領域技術人員將理解的是，就本文提供的教導的目的而言，存在若干原子、化學基團或結構，即，可以用作吸電子基團的化學部分。具體的化學部分是否用作吸電子基團可取決於鄰近的一個或多個化學部分的性質，由於吸電子基團吸引電子密度從鄰近的原子朝向自身，通常通過共振或感應效應。在一些實施方式中，弱鹼可從較強的鹼處吸引電子。就說明的目的而言，三氟乙酸根離子為比乙酸根離子弱的鹼，當為鄰近化學關係時，由於三氟甲基能吸引電子密度遠離羧酸酯，在這種情況下使得三氟甲基為吸電子基團。本領域技術人員將理解的是，吸電子基團可加入到化學結構的一個或多個位置，以產生累積效果，並且每一個吸電子基團可獨立選擇。
「滷素(halogen)」或「滷代(halo)」本身或作為另一個取代基的一部分，可以指自由基-f、-cl、-br或-i。
「雜烷基」、「雜烷烴基」、「雜烯基」和「雜炔基」本身或作為其它取代基的一部分，分別指烷基、烷烴基、烯基和炔基，其中一個或多個碳原子(和任選的任何相關的氫原子)彼此獨立各自被相同或不同的雜原子或雜原子基團替代。可替代碳原子的典型的雜原子或雜原子基團包括但不限於-o-、-s-、-n-、-si-、-nh-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)nh-、-s(o)2nh-等和它們的組合。雜原子或雜原子基團可放置在烷基、烯基或炔基的任何內部位置。可以包括在這些基團中的典型的雜原子基團可以包括但不限於-o-、-s-、-o-o-、-s-s-、-o-s-、-nr501r502-、＝n-n＝、-n＝n-、-n＝n-nr503r404、-pr505-、-p(o)2-、-por506-、-o-p(o)2-、-so-、-so2-、-snr507r508-等，其中r501、r502、r503、r504、r505、r506、r507和r508獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、取代的環烷基、環雜烷基、取代的環雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。
「雜芳基」本身或作為另一個取代基的一部分，可以指從本文定義的母體雜芳族環體系的單原子除去一個氫原子衍生的一價雜芳族自由基。典型的雜芳基可包括但不限於由以下衍生的基團：吖啶、β-咔啉、色滿、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異苯並呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異惡唑、萘啶、惡二唑、惡唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯裡嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸(xanthene)等。在一些實施方式中，雜芳基含有5-20個環原子(5-20元雜芳基)。在一些實施方式中，雜芳基含有5-10個環原子(5-10元雜芳基)。示例性雜芳基可包括衍生自呋喃、噻吩、吡咯、苯並噻吩、苯並呋喃、苯並咪唑、吲哚、吡啶、吡唑、喹啉、咪唑、惡唑、異惡唑和吡嗪的那些基團。
「雜芳基烷基」本身或作為另一個取代基的一部分，可指其中與碳原子(通常為末端或sp3碳原子)鍵合的一個氫原子被雜芳基置換的非環狀烷基。當預期具體的烷基部分時，使用名稱雜芳基烷烴基、雜芳基烯基和/或雜芳基炔基。在一些實施方式中，雜芳基烷基為6-21元雜芳基烷基，例如，雜芳基烷基的烷烴基、烯基或炔基部分為(c1-c6)烷基，且雜芳基部分為5-15元雜芳基。在一些實施方式中，雜芳基烷基為6-13元雜芳基烷基，例如，烷烴基、烯基或炔基部分為(c1-c3)烷基，且雜芳基部分為5-10元雜芳基。
「母體芳族環體系」可以指具有共軛π電子系統的不飽和的環狀或多環環體系。具體涵蓋在「母體芳族環體系」的定義中的為其中一個或多個環為芳族以及一個或多個環為飽和或不飽和的融合環體系，例如，芴、二氫化茚、茚、迫苯並萘等。典型的母體芳族環體系包括但不限於醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、蒄、熒蒽、芴、並六苯、己芬、己搭烯、不對稱引達省、對稱引達省、二氫化茚、茚、萘、並八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2,4-二烯、並五苯、戊搭烯、戊芬、苝、迫苯並萘、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉紅省、苯並菲、聯三萘等。
「母體雜芳族環體系」可以指母體芳族環體系，其中一個或多個碳原子(和任選的任何相關的氫原子)各自獨立地被相同或不同的雜原子替代。替代碳原子的典型的雜原子包括但不限於n、p、o、s、si等。具體涵蓋在「母體雜芳族環體系」的定義中的為其中一個或多個環為芳族以及一個或多個環為飽和或不飽和的融合環體系，例如，苯並二惡烷、苯並呋喃、色滿、色烯、吲哚、二氫吲哚、呫噸等。典型的母體雜芳族環體系包括但不限於砷雜茚、咔唑、β-咔啉、色滿、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異苯並呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異惡唑、萘啶、惡二唑、惡唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯裡嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸等。
「鹽」可以指具有母體化合物的期望的藥理學活性的化合物的鹽。這樣的鹽包括：(1)酸式加成鹽，其與以下無機酸形成：例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與以下有機酸形成：例如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、穀氨酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)當存在於母體化合物中的酸性質子被金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換時形成的鹽；或與有機鹼(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、n-甲基葡糖胺等)的配位。
當用於修飾指定的基團或自由基時，「取代的」是指指定的基團或自由基的一個或多個氫原子彼此獨立地各自被相同或不同的取代基置換。可用於取代指定的基團或自由基中的飽和碳原子的取代基包括但不限於-ra、滷代、-o-、＝o、-orb、-srb、-s-、＝s、-nrcrc、＝nrb、＝n-orb、三滷代甲基、-cf3、-cn、-ocn、-scn、-no、-no2、＝n2、-n3、-s(o)2rb、-s(o)2nrb、-s(o)2o-、-s(o)2orb、-os(o)2rb、-os(o)2o-、-os(o)2orb、-p(o)(o-)2、-p(o)(orb)(o-)、-p(o)(orb)(orb)、-c(o)rb、-c(s)rb、-c(nrb)rb、-c(o)o-、-c(o)orb、-c(s)orb、-c(o)nrcrc、-c(nrb)nrcrc、-oc(o)rb、-oc(s)rb、-oc(o)o-、-oc(o)orb、-oc(s)orb、-nrbc(o)rb、-nrbc(s)rb、-nrbc(o)o-、-nrbc(o)orb、-nrbc(s)orb、-nrbc(o)nrcrc、-nrbc(nrb)rb和-nrbc(nrb)nrcrc，其中ra選自由烷基、環烷基、雜烷基、環雜烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基組成的組中；rb各自獨立為氫或ra；且rc各自獨立為rb，或者，兩個rc與它們鍵合的氮原子共同形成可任選包括1-4個選自由o、n和s組成的組中的相同或不同的另外的雜原子的4元、5元、6元或7元環雜烷基。作為具體的實例，-nrcrc是指包括-nh2、-nh-烷基、n-吡咯烷基和n-嗎啉基。
類似地，可用於取代指定的基團或自由基中的不飽和碳原子的取代基包括但不限於-ra、滷代、-o-、-orb、-srb、-s-、-nrcrc、三滷代甲基、-cf3、-cn、-ocn、-scn、-no、-no2、-n3、-s(o)2rb、-s(o)2o-、-s(o)2orb、-os(o)2rb、-os(o)2o-、-os(o)2orb、-p(o)(o-)2、-p(o)(orb)(o-)、-p(o)(orb)(orb)、-c(o)rb、-c(s)rb、-c(nrb)rb、-c(o)o-、-c(o)orb、-c(s)orb、-c(o)nrcrc、-c(nrb)nrcrc、-oc(o)rb、-oc(s)rb、-oc(o)o-、-oc(o)orb、-oc(s)orb、-nrbc(o)rb、-nrbc(s)rb、-nrbc(o)o-、-nrbc(o)orb、-nrbc(s)orb、-nrbc(o)nrcrc、-nrbc(nrb)rb和-nrbc(nrb)nrcrc，其中ra、rb和rc如前所述。
可用於取代雜烷基和環雜烷基中的氮原子的取代基可以包括但不限於-ra、-o-、-orb、-srb、-s-、-nrcrc、三滷代甲基、-cf3、-cn、-no、-no2、-s(o)2rb、-s(o)2o-、-s(o)2orb、-os(o)2rb、-os(o)2o-、-os(o)2orb、-p(o)(o-)2、-p(o)(orb)(o-)、-p(o)(orb)(orb)、-c(o)rb、-c(s)rb、-c(nrb)rb、-c(o)orb、-c(s)orb、-c(o)nrcrc、-c(nrb)nrcrc、-oc(o)rb、-oc(s)rb、-oc(o)orb、-oc(s)orb、-nrbc(o)rb、-nrbc(s)rb、-nrbc(o)orb、-nrbc(s)orb、-nrbc(o)nrcrc、-nrbc(nrb)rb和-nrbc(nrb)nrcrc，其中ra、rb和rc如前所述。
可用於取代其它指定的基團或原子的以上列舉的取代基對於本領域技術人員來說是顯而易見的。用於取代指定的基團的取代基可通常被一個或多個選自以上指定的各種基團的相同或不同的基團進一步取代。
製備結合系統的方法
結合系統的設計包括(i)選擇酚類化合物，(ii)選擇活性氧，(iii)選擇酚類化合物與活性氧的比值，和(iv)選擇載體。在一些實施方式中，酚類化合物可衍生至另一個化學部分或經由接頭(linker)或另一種已知的方法與另一個化學部分連接，例如，酯化，以促進或改進酚類化合物與活性氧之間的連接，以及可能改變溶解度、組織吸收或毒性。
本領域技術人員將認識到，至少由本文提供的教導，存在大量的可選擇用於在給定的靶部位生物活化的結合系統，其選擇至少部分取決於存在於靶部位的酶、輔酶、輔因子或催化劑的類型，用於生物活化結合系統。結合系統的設計可以包括例如，(i)鑑定靶部位；(ii)鑑定存在於靶部位上但是不存在於靶部位周圍組織的酶、輔酶、輔因子或催化劑；(iii)選擇結合對，用於通過酶、輔酶、輔因子或催化劑在靶部位活化；和，(iv)選擇結合對在其中穩定或基本上穩定的載體。
鑑定靶部位包括例如選擇靶組織用於治療例如存在酶、輔酶、輔因子或催化劑的損傷的組織。在一些實施方式中，靶部位為損傷的黏膜組織，例如其中可存在過氧化物酶或氧化酶的損傷的腸胃組織。
例如，鑑定存在於靶部位上但是不存在於靶部位周圍組織的酶、輔酶、輔因子或催化劑可以包括鑑定組織類型和損傷類型，以及微生物的存在。厭氧病原體例如假單胞菌屬和弧菌屬可表達過氧化物或氧化酶，使得這些酶在靶部位可用。
基於本文提供的教導，本領域技術人員可以選擇結合對，用於通過酶、輔酶、輔因子或催化劑在靶部位活化。在結合對和使用環境已知後，本領域技術人員可以選擇結合對在其中穩定或基本上穩定的載體。在一個實例中，結合系統可以包括期望比值的酚類化合物與過氧化氫的混合物。酚類化合物包括石榴提取物和綠茶提取物的混合物，並且酚類化合物與過氧化氫的比值可在約1:2-約1:20範圍，基於重量/重量(摩爾重量)。使用約0.1％-約10％濃度的過氧化氫溶液，可將過氧化氫加入到酚類化合物中。本領域技術人員可以容易選擇劑量用於具體的應用，由於在使用部位的周邊情況，其可根據用途而變。在另一個實例中，結合系統可以包括期望比值的酚類化合物與過氧化氫的混合物。酚類化合物包括石榴提取物和綠茶提取物的混合物，並且酚類化合物與過氧化氫的比值可在約3:1-約1:3範圍，基於重量/重量(摩爾重量)。使用約0.1％-約10％濃度的過氧化氫溶液，可將過氧化氫加入到酚類化合物中。本領域技術人員可容易選擇劑量用於具體的應用，由於在使用部位的周邊情況，其可根據用途而變。在一些實施方式中，該製劑對除人以外的動物作用良好。
因此，結合系統將選擇性靶向於感染組織的損傷的組織和病原體，而相同的微生物被動地佔據健康的周邊組織，並且健康的周邊組織本身不會活化結合系統。可預期相同類型的局部化和選擇性響應，例如，像毒素一樣用於發炎和感染。
結合系統可以負載於液體、粉末、膠囊、片劑或氣體中，用於給藥受試者。酚類化合物的選擇應考慮活性氧與酚類化合物結合在其中以形成穩定或基本上穩定的結合對的方式。其中活性氧保持所有、大部分或至少可預計量的氧化強度用於本文記載的用途和功能，則可認為結合對基本上穩定。
本領域技術人員將理解的是，酚類化合物可衍生，以引入或增強期望的功能。可使用本領域技術人員已知的任何方法衍生酚類化合物，例如，以提高其官能度，用於與活性氧結合，維持在載體中的穩定性或混溶性，或與靶部位結合。在一些實施方式中，例如，酚類化合物可與多元醇結合，聚乙二醇化，與糖連接或與葡萄糖連接。
本領域技術人員將理解的是，酚類化合物可通過接頭與另一個化學實體連接，以引入或增強期望的功能。在一些實施方式中，接頭可以包括例如天然或合成的1-4個胺基酸。在一些實施方式中，合成的接頭可以包括具有約1-約20個碳，約2-約14個碳，約3-約12個碳，約4-約11個碳，約5-約10個碳，或其中的任何範圍的氨基鏈烷酸(aminoalkanoicacid)。實例可以包括但不限於4-氨基丁酸(4-aminobutanoicacid)、5-氨基戊酸(5-aminopentanoicacid)、6-氨基己酸(6-aminohexanoicacid)、7-氨基庚酸(7-aminoheptanoicacid)、8-氨基-辛酸(8-amino-octanoicacid)、9-氨基壬酸(9-aminononanoicacid)、10-氨基癸酸(10-aminodecanoicacid)、11-氨基十一烷酸(11-aminoundecanoic)等。本領域技術人員將理解的是，這些接頭可被取代，只要接頭根據本文提供的教導起作用即可。在一些實施方式中，結合系統可以連接在微珠粒(microbead)、磁性顆粒、納米-顆粒或其它底物上，以形成反應增強的、組織特異性或可操作的配體或治療系統。
結合系統可以包括，例如，重量比在約1:1000-約1000:1範圍的酚類化合物與活性氧。在一些實施方式中，酚類化合物與活性氧的比值可在約1:1000-約500:1，約1:500-約500:1，約1:250-約500:1，約1:500-約250:1，約1:250-約250:1，約1:100-約250:1，約1:250-約100:1，約1:100-約100:1，約1:100-約50:1，約1:50-約100:1，約1:50-約50:1，約1:25-約50:1，約1:50-約25:1，約1:25-約25:1，約1:10-約10:1，約1:1000-約250:1，約1:1000-約100:1，約1:1000-約50:1，約1:1000-約25:1，約1:1000-約10:1，約1:1000-約5:1，約1:10-約1:20，約1:10-約1:30，約1:10-約1:40，約1:10-約1:50，約1:10-約1:60，約1:10-約1:70，約1:10-約1:80，約1:10-約1:90，約1:20-約1:30，約1:20-約1:40，約1:20-約1:50，約1:20-約1:60，約1:20-約1:70，約1:20-約1:80，約1:20-約1:90，約1:30-約1:90範圍，或其中的任何範圍。
在一些實施方式中，結合系統包括一定比值的單寧和過氧化氫、苯丙烷和過氧化氫、兒茶素和過氧化氫、表沒食子酸和過氧化氫或這些酚類化合物與過氧化氫的它們的組合。
在一些實施方式中，結合系統包括酚類化合物與活性氧之間的穩定的氫鍵鍵合的絡合。例如，高度羥基化的多酚化合物可與高濃度的過氧化氫組合，該組合導致過氧化氫與酚類化合物結合，從而產生結合系統。結合系統可在水或固體賦形劑中進行稀釋。本領域技術人員將理解的是，在一些實施方式中，當以液體形式用於儲存或給予受試者時，以及當無水或基本上無水形式的酚類過水合物(phenolicperhydrate)用於儲存或給予受試者時，這樣的絡合可稱為多酚過氧溶劑合物(polyphenolperoxysolvate)。
本領域技術人員將理解的是，應製備不含可導致以其他方式穩定的或基本上穩定的結合對降解的化合物的結合系統。因此，在一些實施方式中，組合物包括溶質，該溶質基本上不含過渡金屬、金屬離子、重金屬、氧化還原酶、其它強氧化劑、反應性滷素化合物、滷化氫和可引起活性氧分解或者使其從與酚類化合物形成的結合對解離的其它化合物。
使用結合系統的方法
本文教導的組合物可用於醫藥目的、作為健康補充物或營養組合物。在治療受試者狀況中，組合物可以提供治療和/或預防效果。結合系統的靶向作用促使以非常低的有效劑量的酚類化合物進行給藥。結果是，通過充分提高有效劑量和任何毒性/副作用之間的分離，結合系統也改進了安全性。
術語「治療」、「治療」和「治療」可互換使用，並且涉及給予或施用本文教導的結合系統，包括這樣的給藥作為健康或營養補充，並且所有給藥涉及預防、抑制、緩解症狀，或治癒本文教導的狀況。在一些實施方式中，術語「疾病」、「狀況」、「病症」和「小病」可互換使用。術語「受試者」和「患者」可互換使用，並且涉及動物，例如哺乳動物，包括但不限於非靈長目動物，例如，牛、豬、馬、貓、犬、大鼠和小鼠；和靈長目，例如，猴子或人。因此，術語「受試者」和「患者」也可施用於非人的生物應用，包括但不限於獸醫、陪伴動物、工業牲畜、水產養殖等。許多應用可以包括控制在植物之上或之中的環境病原體，以及不一定是活的宿主中的地方，例如在水和水系統中的那些地方，例如，以及土壤、空氣和用於微生物控制的食物，改變表面特性或可受益於穩定的氧化劑來源的供給的任何事物。
在一些實施方式中，結合系統包括(i)選自由縮合單寧、水解單寧、絡合單寧、滷代單寧(phlorotannin)、假單寧(psuedotannins)和它們的衍生物組成的組的酚類化合物；和，(ii)穩定或基本上穩定的非共價締合的過氧化氫。當結合系統與氧化還原酶在靶部位組合時，該組合促進酚類化合物與受試者之中或之上的組織、病原體和毒素的結合、絡合、代謝或交聯的增強。可給予結合系統，以在結合反應中提高酚類化合物的生物活性。應注意到，在腸胃、皮膚，或黏膜靶部位的生物活性可不利地受到降低的生物利用度的影響，例如通過酚類化合物進入全身循環的吸收率。並且，這樣的吸收對受試者、產生它們的酚類化合物的不利影響以及它們發生的量仍未知。然而，例如，已知沒食子酸和異黃酮可認為是最充分吸收的酚類，其次是兒茶素(黃烷3-醇)、黃烷酮和五羥黃酮葡糖苷，各自具有不同的動力學。與此相反，充分-吸收最少的酚類為前花青素，棓醯基化的茶兒茶素和花色素苷。
總的來說，本文提供的結合系統選擇性結合併且降低病毒、細菌、酵母或真菌的傳染性或增殖性；並且，當通過病原體或損傷的組織酶生物活化時，呈現提高的結合非活化內毒素(例如脂多糖)和外毒素(例如霍亂毒素、肉毒中毒(botulism))和對受試者(人或非人類)為病原性的細菌的其它毒力因素。同樣，結合系統對受試者的損傷的組織呈現局部化的收斂劑效果。不旨在束縛於任何理論或作用機理，相信由於組織呈現與可比的未損傷的組織相比較高水平的氧化還原酶，使得結合系統的作用發揮局部化和靶向的作用，其對於損傷的組織具有選擇性。此外，當在靶部位生物活化結合系統後，通過緩解發炎，以及採用靶向的方式，結合系統用於治療遭受發炎的組織。系統可以例如用於治療腸胃狀況、皮膚狀況或黏膜狀況。並且，應理解的是，在一些實施方式中，結合系統可用作健康或營養補充，作為治療的預防方法，以預防狀況的發生；治療、處理或治癒已發生的狀況；或者作為改善已發生的這樣的狀況的症狀的方式。
在一些實施方式中，當以有效量口服給予時，本文教導的結合系統可用於保護、維持、改進或恢復受試者的消化健康，通過與不接受結合系統的對照組比較，測量有效性。結合系統可用於預防、抑制或改善與消化道體內平衡喪失相關的症狀。在一些實施方式中，結合系統可用於預防、治療、改善或甚至治癒慢性腸胃狀況的症狀。這樣的狀況可包括但不限於胃酸過多、結腸炎、腸道易激症候群、克羅恩病、壞死性腸炎、功能性結腸病、吸收不良、消化性潰瘍、胃-食道反流病、潰瘍性結腸炎和憩室炎。在一些實施方式中，結合系統可用於降低黏膜組織發炎、功能不良或損傷。這樣的狀況可例如通過以下誘導：藥物副作用、化療、生態失調(dysbiosis)、輻射、正常菌群變化、超免疫性、自身免疫反應、免疫缺陷、神經緊張、過敏症、化學刺激和緊張。在一些實施方式中，可給予結合系統，用於選擇性抑制腸胃病原體的生長。應理解的是，可儘量少地抑制非病原性菌株，特別是常見的益生菌，例如雙歧桿菌和乳酸菌。並且，在一些實施方式中，給予結合系統可產生短期免疫調節效應以及可能改變與長期使用結合系統的一些狀況相關的活化酶的慢性表達。
在一些實施方式中，腸胃狀況的症狀可以包括，例如，腹瀉、脫水、營養不良、便秘、噁心和/或痙攣(cramping)。並且，在一些實施方式中，腸胃狀況的症狀可為臨時的，並且包括酸刺激、消化不良、胃脹、痙攣、痙攣性蠕動、腹瀉和便秘。在一些實施方式中，給予結合系統用於治療和/或處理腸胃狀況可認為是營養或健康補充。在一些這樣的實施方式中，例如，可給予結合對，以預防、抑制或改善口服有效量的補充劑的受試者中病原體(包括細菌，病毒，真菌、酵母、朊病毒、原生動物(protazoa)和寄生生物)的影響、傳染性和毒力。
因此，在一些實施方式中，教導涉及一種系統，當結合系統與損傷的細胞、白細胞或細菌感染接觸時，促進改進的生物活性和提高的酶活化，同時使不存在這樣的酶和非病原性微生物的組織保持鈍態。在這些實施方式中，生物活化可通過氧化還原酶介導，例如，原位改變酚類化合物。反應速率可以例如受限於過氧化氫或其降解產物之一的可用性。在一些實施方式中，氧化還原酶對於損傷的動物細胞或病原性細菌是天生的。系統可因此提供局部化提高本文教導的酚類化合物與靶形成共價絡合的能力。靶可以包括例如胺基酸、醇、肽、低聚肽、蛋白質、糖、多元醇等，以及涉及細菌感染、炎性響應、組織損傷、組織癒合的其它大分子。
結合系統也可用於治療創傷。總的來說，結合系統可保護、密封、消毒、促進治癒或改進皮膚或黏膜的功能。在一些實施方式中，例如，可治療的創傷和慢性炎性狀況包括但不限於通過以下的創傷：(i)身體損傷，(ii)糖尿病皮膚損傷，(iii)褥瘡，(iv)燒傷，(v)凍瘡，(vi)牛皮癬，(vii)溼疹，和(viii)由病原體引起的皮膚發炎，僅列舉一些。
結合系統也可用於治療發炎。在一些實施方式中，結合系統可用於治療受試者腸胃系統、尿道、生殖系統或呼吸系統發炎，例如，其中可給予灌腸劑、鼻噴霧或呼吸霧形式的結合系統，以預防、治療、抑制或改善黏膜組織發炎的症狀。
結合系統也可用於治療感染。在一些實施方式中，結合系統可用於治療受試者腸胃系統、尿道、生殖系統感染或呼吸系統感染，例如，其中可給予灌腸劑、鼻噴霧或呼吸霧形式的結合系統，以預防、治療、抑制或改善黏膜組織感染的症狀。在一些實施方式中，發現結合系統可特別用於婦女、兒童和寵物。
在一些實施方式中，結合系統為液體形式作為一般的健康補品。液體系統可以包括但不限於技術人員已知的任何液體製劑。在一些實施方式中，液體製劑可以包括溶液、膠體、懸浮液、乳液、脂質體製劑等。在一些實施方式中，結合系統為液體形式，用於治療短期急性消化狀況。這樣的狀況的實例包括但不限於腹瀉、食物中毒和旅行者腹瀉(traveler’sdiarrhea)。並且在一些實施方式中，結合系統為液體形式，用於治療慢性消化狀況。這樣的狀況的實例包括但不限於胃食道反流病、炎症性腸病、腸道易激症候群和食物過敏症。
在一些實施方式中，結合系統為干係統。例如，系統可以為粉末、丸劑、片劑、膠囊，或者單獨的幹組分用於混合成為液體形式。在這些實施方式中，在產生結合對之前或之後，酚類化合物和活性氧二者為幹形式，並且結合系統可以以幹形式使用，或者轉化為液體形式，用於本文教導的任何應用。幹組合物的優點可以包括例如容易儲存和運輸。在一些實施方式中，結合系統，無論為液體或幹形式，可與液體或幹形式的維生素、電解質和/或其它營養物組合。結合系統的幹形式可使用本領域技術人員已知的任何乾燥過程製造，例如溶劑交換、真空乾燥、臨界點乾燥、加熱、乾燥或它們的組合。在一些實施方式中，將酚類化合物乾燥作為單一組分。在一些實施方式中，形成結合對，並且與結合對共同乾燥。並且，在一些實施方式中，活性氧可獨立地為本領域技術人員已知的任何幹形式，例如本文教導的幹形式。在具有獨立的幹形式的活性氧的實施方式中，幹酚類化合物和幹活性氧可在極性溶劑中組合，例如，在使用前產生結合對。幹形式的產生過氧化氫的材料的可以包括例如選自由過碳酸鈉、過碳酸鉀、過氧化脲和過氧化尿素組成的組的組中。
結合系統可以為試劑盒形式。在一些實施方式中，試劑盒可以包括本文教導的結合系統，其中，所述試劑盒包括幹形式的酚類化合物組分和幹形式的活性氧組分，以及用於使組分混合以產生結合系統用於給藥和對於各種靶部位建議的稀釋因子的用法說明。在一些實施方式中，試劑盒可以包括幹形式的結合系統，以及使用對於各種靶部位建議的稀釋因子用於稀釋結合系統用於給藥的用法說明。建議的稀釋因子可由本文教導的範圍選擇。
如本文描述的，結合系統可以用於治療損傷的皮膚、黏膜或腸胃組織的方法中。在一些實施方式中，所述方法可包括向受試者的損傷的組織給予有效量的本文教導的結合系統。當在損傷的組織的靶部位生物活化時，結合系統可用作抗菌劑，並且通過使在靶部位促進感染的化合物失活，有助於治癒損傷的組織。
如本文描述的，結合系統可用於治療腸胃狀況的方法中。在一些實施方式中，所述方法可包括向受試者的腸胃道給予有效量的本文教導的結合系統。例如，當在損傷的組織的靶部位生物活化時，結合系統可用作收斂劑、抗毒素、抗炎藥或抗菌劑，並且通過使在靶部位促進狀況的化合物失活，有助於治癒損傷的組織。
如本文描述的，結合系統可用於治療受試者急性腹瀉的方法中。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者口服給予有效量的本文教導的結合系統。當與不給予結合系統的對照組中的第二受試者相比時，結合系統可預防、抑制或改善受試者急性腹瀉的症狀。在一些實施方式中，症狀選自由糞便得分、心痛、消化不良、便急、噁心、嘔吐、胃痛和胃脹組成的組中。
如本文描述的，結合系統可用於促進受試者體重增加的方法中。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者口服給予有效量的本文教導的結合系統作為受試者的飲食補充。當與不給予結合系統的對照組中的第二受試者相比時，結合系統可提高受試者的供給轉化比。
如本文描述的，結合系統可用於治療受試者腸道易激症候群的方法中。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者口服給予有效量的本文教導的結合系統。當與不給予結合系統的對照組中的第二受試者相比時，結合系統可預防、抑制或改善受試者腸道易激症候群的症狀。在一些實施方式中，症狀選自由糞便得分、心痛、消化不良、便急、噁心、嘔吐、胃痛和胃脹組成的組中。
如本文描述的，結合系統可用於治療受試者炎症性腸病的方法中。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者口服給予有效量的本文教導的結合系統。當與不給予結合系統的對照組中的第二受試者相比時，結合系統可預防、抑制或改善受試者炎症性腸病的症狀。在一些實施方式中，症狀選自由糞便得分、心痛、消化不良、便急、噁心、嘔吐、胃痛和胃脹組成的組中。
如本文描述的，結合系統可用於治療受試者食物中毒的方法中。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者口服給予有效量的本文教導的結合系統。當與不給予結合系統的對照組中的第二受試者相比時，結合系統可預防、抑制或改善受試者食物中毒的症狀。在一些實施方式中，症狀選自由糞便得分、心痛、消化不良、便急、噁心、嘔吐、胃痛和胃脹組成的組中。
如本文描述的，結合系統可用於治療受試者組織上的創傷的方法中。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者的創傷給予有效量的本文教導的結合系統。當與不給予結合系統的對照組中的第二受試者相比時，結合系統可增強受試者的治癒率。在一些實施方式中，創傷為皮膚組織、黏膜組織或腸胃組織的創傷。
如本文描述的，結合系統可用於促進受試者腸胃健康的方法中。在一些實施方式中，所述方法包括口服給予本文教導的結合系統，其中，當與不給予結合系統的對照組中的第二受試者相比時，結合系統促進了受試者的腸胃健康。
給藥方法
在一些實施方式中，結合系統可以按照本領域技術人員已知的任何非腸胃外方式給予受試者，其中腸胃外給藥涉及刺穿皮膚或黏膜。在這些實施方式中，給藥可為口服、經眼、耳、鼻、泌尿生殖、直腸、皮膚或至黏膜。在一些實施方式中，使用給藥領域技術人員已知的任何給藥方式，給藥可為口服或局部給藥。口服給藥可包括消化道、口腔、舌下、唇下和呼吸道給藥，並且可使用載體，例如固體或液體。本領域技術人員將理解的是，選擇的治療計劃、給予的試劑、受試者的狀況和期望的效果可影響所用的給藥時間和計劃。
在許多實施方式中，結合系統可在水性溶液中稀釋而口服給予，或者摻入賦形劑。結合系統可以包括在各種形式中，包括片劑、藥片、膠囊、酏劑、飲料、懸浮液、糖漿劑、薄片、咀嚼膠、凝膠、水凝膠等。片劑、丸劑、膠囊、藥片液體劑等可以還包括粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、螯合劑、緩衝劑、張力改性劑(tonicitymodifiers)、表面活性劑、增甜劑和矯味劑。粘合劑的一些實例包括微晶纖維素、黃蓍膠或明膠。賦形劑的一些實例包括澱粉或麥芽糊。崩解劑的一些實例包括海藻酸、玉米澱粉等。潤滑劑的一些實例包括硬脂酸鎂或硬脂酸鉀。螯合劑的一個實例為edta。緩衝劑的一些實例為乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽。張力改性劑的一些實例包括氯化鈉和右旋糖。用於膠束化或提高細胞滲透的表面活性劑的一些實例包括椰皂、陰離子、陽離子或乙氧基化物洗滌劑。助流劑的一個實例為膠態二氧化矽。增甜劑的一些實例包括蔗糖、糖精等。矯味劑的一些實例包括薄荷、甘菊、橙香精(orangeflavoring)等。應理解的是，用於製備此處各種組合物的材料應為藥學上純的並且以無毒的量使用。
在消化道中，在一些實施方式中，固體可以包括丸劑、膠囊、片劑或時間-釋放技術；並且，液體可以包括溶液、軟凝膠、懸浮液、乳液、糖漿、酏劑、酊劑或水凝膠。使用本領域技術人員已知的任何方法，消化道給藥可以包括口服或直腸給藥。對於口腔、舌下和唇下給藥，固體可以包括口服崩解片劑、膜、棒棒糖(lollipop)、錠劑或咀嚼膠；並且，液體可以包括漱口水、牙膏、軟膏或口噴劑。
對於呼吸道給藥，其還包括與呼吸道連通的任何組織或空腔，例如鼻竇，可使用煙燻裝置給予固體；並且，液體可使用加壓計量的劑量吸入器、噴霧器或氣化器給予。在一些實施方式中，可使用鼻給藥，並且包括將結合系統給藥到受試者的鼻通道或鼻腔的黏膜。可以使用適用於本文提供的組合物的技術人員已知的鼻給藥的任何方法。在一些實施方式中，鼻給藥可以包括鼻噴霧、鼻滴劑、懸浮液、凝膠、軟膏、霜或粉末。在一些實施方式中，可使用鼻棉塞或鼻海綿。
對於眼、耳和鼻給藥，化合物可使用鼻噴霧、滴耳液、滴眼液、軟膏、水凝膠、納米球體懸浮液或黏膜粘附微盤(mucoadhesivemicrodisc)給予。對於泌尿生殖給藥，化合物可使用軟膏、陰道環(例如陰道栓劑或陰道衝洗液)給予。對於直腸給藥，在一些實施方式中，其還包括給藥至大腸中，化合物可使用軟膏、栓劑、灌腸劑、墨菲式滴注(murphydrip)、營養灌腸劑或使用內視鏡裝置給予。對於皮膚給藥，化合物可使用軟膏、擦劑、糊膏(paste)、膜、水凝膠、脂質體、膀胱傳遞體(transfersomevesicals)、霜、洗劑、潤唇膏、藥物香波、皮膚貼劑或皮膚噴劑給予。
本領域技術人員理解的是，給予的試劑的量可根據各種因素而變，例如，疾病的類型、受試者的年齡、性別和體重，以及給藥方法。例如，給藥可要求大體上不同的量以有效。也可調節劑量方案，以優化治療響應。在一些實施方式中，可給予單一丸劑；隨著時間推移可給予若干分開的劑量；劑量可按比例降低或升高；或者，它們的任何組合，如治療情況的急迫性和本領域技術人員已知的因素所指出的。可以注意到的是，劑量值可根據待緩解狀況的嚴重性以及給藥是否為預防的(使得狀況實際上不會發生或產生症狀)而改變。劑量方案可根據個體需要和給予或監督給予組合物的人員的專業判斷隨著時間推移而調節，並且本文描述的劑量範圍僅為示例性的，並且不限制醫療從業者選擇的劑量範圍。
術語「給藥」或「給予」可用於指代於體內或體外在受試者的細胞或組織中摻入組合物的方法，以測試系統的活性以及診斷、預防、治療或改善疾病的症狀。在一個實例中，使用本文教導的任何給藥方式，可體內給予受試者化合物。在另一個實例中，通過將化合物與受試者的細胞組織組合，可體外給予化合物，目的包括但不限於測定組合物的效用和效力的測定。並且，當然，結合系統可用於體外測試它們的穩定性、活性、毒性、效力等。當化合物與一種或多種活性劑組合摻入到受試者中時，術語「給藥」或「給予」可包括按順序或同時摻入化合物與其它試劑，例如，上述任何試劑。在一些實施方式中，可配製本發明的藥物組合物，使其與預期的給藥方案相容。
化合物的「有效量」可用於描述治療有效量或預防有效量。有效量也可為改善疾病症狀的量。「治療有效量」可指實現期望的治療結果所需的劑量和時間段有效的量，並且還可指在組織、系統或受試者中引發任何生物學或醫藥響應的活性化合物、前藥或藥物劑的量，這可以為為獲得期望效果的治療計劃的一部分的研究人員、獸醫、醫生或其它臨床醫師所獲取的。在一些實施方式中，治療有效量應以足以導致緩解病症的一個或多個症狀、預防病症的進展或病症消退的給予量。在一些實施方式中，例如，治療有效量可以指提供組合物的期望作用的至少5％，至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少35％，至少40％，至少45％，至少50％，至少55％，至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少100％的可測量的響應的試劑的量。
「預防有效量」可指在實現期望的預防結果所需的劑量和時間段有效的量，例如預防發炎、過敏症、噁心、腹瀉、感染等的發生。通常，在疾病發生之前或者在疾病發生的早期階段，將預防劑量用於受試者，以預防或抑制疾病發生或疾病的症狀。預防有效量可小於、大於或等於治療有效量。
可使用適用於給予本文教導的化合物、組合物和製劑領域的技術人員已知的任何給藥媒介物。「媒介物」可指，例如，與化合物一起給予受試者的稀釋劑、賦形劑或載體。
化合物可以以劑量單位給予。術語「劑量單位」可指可以作為單位劑量給予受試者的離散的預定量的化合物。可選擇預定量的活性化合物以產生期望的治療效果，並且可與藥學上可接受的載體一起給予。在每個單位劑量中的預定量可取決於多種因素，包括但不限於(a)活性化合物的獨特特性和待實現的具體治療效果，以及(b)在產生和給予這樣的劑量單位領域固有的限制。
「藥學上可接受的載體」為與之一起給予組合物的稀釋劑、助劑、賦形劑或媒介物。在被國家或聯邦規章部門批准之後或列舉於美國藥典委員會或其它通常認識的用於受試者的來源，則載體為藥學上可接受的。
藥物載體包括任何和所有生理上相容的溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑等。藥物載體的實例包括但不限於無菌液體，例如水、油和脂質，例如，磷脂和糖脂。這些無菌液體包括但不限於衍生自石油、動物、蔬菜或合成來源的那些物質，例如，花生油、豆油、礦物油、芝麻油等。
合適的藥物賦形劑包括但不限於澱粉、糖、惰性聚合物、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、幹的脫脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。組合物也可以含有少量的溼潤劑、乳化劑、ph緩衝劑或它們的組合。組合物可以採用溶液、懸浮液、乳液、片劑、丸劑、膠囊、粉末、緩釋製劑等形式。口服製劑可以包括標準載體，例如，藥物級甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉(sodiumsaccharine)、纖維素、碳酸鎂等。參見martin，e.w.remington的pharmaceuticalsciences(藥物科學)。補充活性化合物也可以摻入到組合物中。
在一些實施方式中，給藥(例如口服或局部給藥)可以包括脂質體。在一些實施方式中，脂質體可有助於靶向遞送系統。脂質體可設計為例如與靶蛋白質結合，並且通過表達靶蛋白的細胞選擇性吸收。
治療組合物通常在製造和儲存條件下必須無菌和穩定。組合物可配製為溶液、微乳液、脂質體或適用於期望濃度的化合物的其它有序結構。在一些實施方式中，載體可以為溶劑或分散介質，包括但不限於水；乙醇；多元醇，例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等；以及它們的組合。可採用多種方式維持適當的流動性，例如，使用塗層，例如卵磷脂，維持分散體中的所需的顆粒尺寸，和使用表面活性劑。
在一些實施方式中，可使用等滲試劑，例如，糖；多元醇，包括但不限於甘露醇、山梨糖醇、甘油和它們的組合；以及氯化鈉。通過包括延遲吸收的試劑(例如，單硬脂酸鹽、明膠)和緩慢釋放聚合物，可向組合物中引入持久的吸收特性。載體可以用於避免快速釋放，並且這樣的載體包括但不限於在植入物中受控釋放的製劑和微包封的遞送系統。可以使用可生物降解的和可生物相容的聚合物，例如，乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚乳酸、聚己內酯(polycaprolactone)、聚乙醇酸共聚物(polyglycoliccopolymer)等。這樣的製劑可以通常使用本領域技術人員已知的方法製備。
化合物可作為懸浮液或乳液給予。親脂性溶劑或媒介物包括但不限於脂肪油，例如，芝麻油；合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯；以及脂質體。可用於注射的懸浮液還可以含有提高懸浮液的粘度的物質，例如，羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任選地，懸浮液可以含有穩定劑或提高化合物的溶解度和允許製備高度濃縮的溶液的試劑。
在一些實施方式中，治療或預防有效量的組合物的濃度可在約0.01nm-約0.10m；約0.01nm-約0.5m；約0.1nm-約150nm；約0.1nm-約500μm；約0.1nm-約1000nm，0.001μm-約0.10m；約0.001μm-約0.5m；約0.01μm-約150μm；約0.01μm-約500μm；約0.01μm-約1000nm範圍，或其中的任何範圍。在一些實施方式中，組合物可以在以下範圍的量給予：約0.005mg/kg-約100mg/kg；約0.005mg/kg-約400mg/kg；約0.01mg/kg-約300mg/kg；約0.01mg/kg-約250mg/kg；約0.1mg/kg-約200mg/kg；約0.2mg/kg-約150mg/kg；約0.4mg/kg-約120mg/kg；約0.15mg/kg-約100mg/kg，約0.15mg/kg-約50mg/kg，約0.5mg/kg-約10mg/kg，或其中的任何範圍，其中人受試者通常假定平均約70kg。
在一些實施方式中，通過氣溶膠噴劑或可以包括合適的推進劑(例如，二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或它們的組合)的噴霧器，化合物可通過吸入給予。在一個實例中，加壓氣溶膠的劑量單位可通過計量閥遞送。在另一個實施方式中，膠囊和明膠藥筒(cartridgesofgelatin)例如可用於吸入器中，並且可以配製為含有化合物與合適的粉末基料(例如，澱粉或乳糖)的粉末化的混合物。
可使用本領域技術人員已知的任何方法進行直腸給藥。例如，栓劑製劑可以按照如下製備：將甘油加熱至約120℃，將結合系統與加熱的甘油組合，混合該組合，加入純淨水至期望的稠度，按期望的稠度倒入模具中，以形成栓劑。
對於局部給藥，合適的製劑可以包括可生物相容的油、蠟、凝膠、粉末、乳液、聚合物或其它液體或固體載體。這樣的製劑可以通過直接施用於受影響的組織而進行給藥。例如，用於治療耳道感染的液體製劑可逐滴給藥至受試者的耳中。在另一個實例中，可將灌注有結合系統的水凝膠施用於燒傷。在另一個實例中，霜製劑可給藥於牛皮癬區域。透皮給藥包括通過皮膚經皮吸收組合物。透皮製劑包括貼劑、軟膏、霜、凝膠、油膏(salves)等。
在一些實施方式中，結合系統以緩釋製劑給予，並且除了結合系統以外，該製劑還可以包括一種或多種試劑。在一些實施方式中，緩釋製劑可降低將這種試劑給予受試者的劑量和/或頻率。在一些實施方式中，將外源性催化劑或酶引入到靶，並且活性氧、酚類化合物或外源性催化劑或酶中的一個或多個通過包封或膠束化(micellation)隔離，以延遲生物活化，直至所有組分到達靶部位。
給予的化合物的量可以根據以下而寬泛地變化：製劑的類型、單位劑量的大小、賦形劑的種類和本領域普通技術人員眾所周知的其它因素。製劑可以包括例如約0.0001％-約6％(w/w)，約0.01％-約1％，約0.1％-約0.8％，或其中的任何範圍的化合物，其餘的包括賦形劑或輔料。
在一些實施方式中，組合物可以結合至少一種用於待治療的狀況的其它治療劑進行給藥。試劑的量可降低或甚至大幅降低，使得期望的一種或多種試劑的量降低至觀察到受試者顯著響應的程度。顯著的響應可以包括但不限於緩解或消除噁心，可見的耐受增強，對治療更快的響應，對於治療的更強選擇性響應或它們的組合。
在一些實施方式中，使用本領域技術人員已知有效的任何量、時間和給藥方法，化合物、組合物和製劑可以與本文教導的組合物組合進行給藥。化合物可以按照以下範圍的量給予，例如約0.1μg/kg-約1mg/kg，約0.5μg/kg-約500μg/kg，約1μg/kg-約250μg/kg，約1μg/kg-約100μg/kg約1μg/kg-約50μg/kg，或其中的任何範圍。本領域技術人員可容易選擇每次給藥的頻率和持續時間。
在一些實施方式中，本文教導的方法還可以包括給藥有效量的另外的生物活性劑或治療性治療劑。在一些實施方式中，術語「試劑」和「治療劑」可互換。在許多實施方式中，試劑的分子量應在或低於約40,000道爾頓，以確保試劑從受試者中排出。在一些實施方式中，試劑的分子量在約300道爾頓-約40,000道爾頓，約8,000道爾頓-約30,000道爾頓，約10,000道爾頓-約20,000道爾頓範圍，或其中的任何範圍。
組合療法可給予例如30分鐘，1小時，2小時，4小時，8小時，12小時，18小時，1天，2天，3天，4天，5天，6天，7天，8天，9天，10天，2周，3周，4周，6周，3個月，6個月，1年，它們的任何組合，或本領域技術人員認為所需的任何時間量。試劑可伴隨、按順序或循環給予受試者。循環療法指給予第一試劑預定的時間段，給予第二試劑或治療劑第二預定的時間段，和重複該循環，出於任何期望的目的，例如，用於增強治療的效力。試劑也可同時給予。術語「同時」不局限於精確地在相同的時間給予試劑，而是指試劑可按某一順序和時間間隔給予，使得試劑可共同起作用，以提供另外的好處。使用給予一種或多種試劑的任何合適的方式中，每一種試劑可以以任何合適的形式單獨或共同給予。
如本文描述的，可給予穩定的試劑對用於水性輸送至靶部位。在一些實施方式中，試劑對包括分子量在約500道爾頓-約4000道爾頓範圍的單寧；和過氧化氫。以在約1:1000-約10:1範圍的單寧:過氧化物重量比，過氧化氫可與單寧氫鍵鍵合；結合系統可在具有氧化還原酶的靶部位生物活化；並且，結合分子與靶部位結合。在一些實施方式中，包括本文教導的試劑對的藥物製劑可用於給藥，以及藥學上可接受的賦形劑。單寧可以包括兒茶素，並且單寧:過氧化物比值可在約1:10-約1:50範圍內。在一些實施方式中，氧化還原酶可以包括過氧化物酶；並且，在製劑中可不存在或基本上不存在未結合的過氧化氫。
製造的製品(articlesofmanufacture)
本發明提供了包括成品、包裝的和標記的產品的製造的製品。製造的製品包括在適當的器皿或容器(例如，玻璃瓶或氣密密封的其它容器)中的適當的單位劑型。在適用於口服給藥的劑型的情況下，活性成分(例如包括本文教導的劑型的一種或多種試劑)可適用於口服、直腸、陰道給藥等。或者，單位劑型可以為適用於口服、透皮、局部或黏膜遞送的固體。
在一些實施方式中，單位劑型適用於口服或局部遞送。因此，本發明包括溶液劑，其優選穩定或基本上穩定，無菌，並且適用於這樣的給藥。包括如本文描述的遞送的試劑的濃度和量。
與任何這樣的產品一樣，設計包裝材料和容器以在儲存和裝運期間保護產品的穩定性。此外，製造的製品可以包括使用的用法說明或可建議使用者(例如，醫生、技師或患者)的其它信息材料，關於如何適當給予組合物作為預防、治療或改善治療關注的疾病。在一些實施方式中，用法說明可指示或建議劑量方案，包括但不限於實際的劑量和監測程序。
在一些實施方式中，用法說明可包括信息材料，指示如何給予結合系統用於具體的應用或應用範圍，以及如何監測受試者對結合系統的正面和/或負面響應。
在一些實施方式中，製造的製品可以包括一種或多種包裝材料，例如，盒子、瓶、管、小瓶、容器、噴霧器、吹入器、靜脈內(i.v.)袋、封袋等；和至少一個在包裝材料內包括本文教導的提取物的試劑的單位劑型。在一些實施方式中，製造的製品還可以包括使用組合物作為預防、治療或改善治療關注的疾病的用法說明。
在一些實施方式中，製造的製品可以包括一種或多種包裝材料，例如，盒子、瓶、管、小瓶、容器、噴霧器、吹入器、封袋等；和第一組合物以及第二組合物，第一組合物包括至少一個在包裝材料內包括本文教導的結合系統的試劑的單位劑型，而第二組合物包括第二試劑，例如，可與結合系統組合給藥的任何其它生物活性劑，或任何前藥、輔藥、代謝物、類似物、同系物、同種物、衍生物、鹽、溶劑合物和它們的組合。在一些實施方式中，製造的製品還可以包括使用組合物作為診斷、預防、治療或改善治療關注的狀況的用法說明。
在一些實施方式中，製造的製品可以包括基本上無水的結合系統。例如，可裝配試劑盒，其包括無水結合系統，該系統包括無水單寧和用法說明(將單寧與產生無水反應性物類的組分組合)，當水合後，形成治療、預防或在營養上可用的組合物。
不旨在局限於任何理論或作用機理，提供以下實施例來進一步說明本文提供的教導。應理解的是，存在本領域技術人員能夠預期的若干變化，並且實施例不應被看作是對權利要求的限制。
實施例1.製備與過氧化氫結合的水解單寧的結合系統並且顯示穩定或基本上穩定的結合對
五倍子為水解單寧的優良的來源。五倍子(gallaechinenses，得自rhussemialatagalls)含有60％-75％單寧酸和2％-4％的沒食子酸。沒食子提取物在特性上不含顯著的黃烷類(flavanoids)。具有相對敞開和舒適的立體排列的呈現2-12個沒食子酸酯殘基的聚棓醯基葡萄糖(polygalloylglucoses)或聚棓醯基奎尼酸酯(polygalloylquinicacidesters)有利於與過氧化氫形成穩定的多個氫鍵。
在該實驗中，將1-10g一系列不同量的得自五倍子(sigma-aldrichchinesegall)的棓單寧酸溶解於20cc的35％食用級過氧化氫中。使用waterworks過氧化物檢查條(industrialtestsystems有限公司，羅克希爾，sc)，通過比色法進行氧化潛力的比較。在80℃下加熱乾燥溶液，直至溶液為深色高度粘稠的物質。將一半溶液重新組成為其初始體積。2小時平衡時間後，該溶液的氧化潛力測量顯示與預先乾燥狀態小於10％的差異，說明優先結合。保持大於90％的h2o2潛力所需的h2o2:單寧化合物的最低摩爾比用於限定優化的比值。我們發現該最低摩爾比隨著酚類化合物的選擇和/或組合而顯著變化。
將另一半溶液放置在低溫(冰浴)下，直至形成沉澱。在離心和除去50cc的含有來自溶液的沉澱物的液體並使樣品返回至室溫後，溶液的餘量顯示比起考慮除去的流體體積顯著較低的過氧化物濃度。加回含有沉澱物的50cc液體恢復游離過氧化物水平至初始水平，明顯指示當沉澱時摻入高濃度的過氧化氫。
實施例2比較使用水解單寧、縮合單寧、水解和縮合單寧的混合物和與過氧化氫結合的白藜蘆醇的結合系統，以比較結合對
水解單寧：對於該實施例，除了以下，實施例1的五倍子用作水解單寧：
縮合單寧：綠茶(camillasinensis)提取物含有兒茶素和其它黃烷類化合物，但是在特性上不含顯著量的單寧酸。各種兒茶素和黃烷醇二聚物、三聚物低聚物和聚合物的多個沒食子酸酯和兒茶酚殘基為用於穩定的過氧化氫聚集體形成的有利的結構，但是比起棓單寧結構，黃烷結構更可能引起空間阻遏(stericblocking)。
水解和縮合單寧的混合物：含有86.0％鞣花單寧的在壓制後的果實殘餘物的石榴pomx(punicagranatuml.，pomwonderfulbrand)提取物。多酚的大致分布為19％鞣花單寧作為安石榴苷和胖妮卡林(punicalins)、4％游離鞣花酸和77％沒食子酸、鞣花酸和具有2-8個苯酚部分的葡萄糖的異種低聚物。安石榴苷的平面結構和在鞣花單寧上通常高數量的沒食子酸酯殘基提供大量的機會用於穩定的氫過水合(hydrogenperhydration)。
來自虎杖(nutrabio99.87％-標準化為50％活性反式-白藜蘆醇)的白藜蘆醇為茋類單體，僅具有三個羥基和低水溶解度(0.003g/l)。其具有.013的低結合部位比。單體和具有間隔的羥基的較低分子量酚類(例如間苯二酚部分)為有利的結構用於穩定的過水合物的形成。
為了比較以上提供的樣品，在含有1g～10g五倍子、綠茶、石榴和白藜蘆醇的以上提取物的30ml管中製備測試系列。各自溶解於20ml的35％過氧化氫中，隨後分離成為兩個等分試樣。一份在80℃下加熱至深色粘稠的半液體並且允許乾燥至5ml的最終體積。各自再次水合併且系列稀釋至檢測範圍。過氧化氫比色條顯示在品質上不同濃度的過氧化氫被不同類型的多酚化合物保留。
五倍子和石榴提取物顯示最高的過氧化物保留能力，綠茶提取物也顯示出良好的保留(約1/2)，並且白藜蘆醇顯示出形成穩定的過水合物的相對較低的能力。結果支持了用於形成可用的結合系統的假定的分子特性。
將另一個等分試樣放置在冰浴中，以沉澱結合系統。在離心和除去沉澱物到單獨的管中並再溶解於10ml水中後，材料進入溶液，但是氧化的初始水平出乎意料地低於檢測限度。每10分鐘進行的測量顯示出氧化的逐步增強，約50分鐘後達到與另一個等分試樣同等。使用waterworks過氧化物檢查條(industrialtestsystems有限公司，羅克希爾，sc)測定。這證明結合系統不是共價絡合物，並且也用作定時釋放介質。
實施例3顯示酶選擇性和靶向的數據
本發明關鍵的方面在於多酚-過氧化氫聚集體通常對以下消化酶不具有反應性：例如，將蛋白質分裂成為它們的單體、胺基酸的蛋白酶和肽酶，將脂肪分裂成為三個脂肪酸和甘油分子的脂肪酶，將碳水化合物例如澱粉和糖分裂成為單糖的糖酶，或者將核酸分裂成為核苷酸的核酸酶。
響應靶特異性酶的結合系統在活性和鈍態之間呈現(500倍或更多)數量級的差異，提供集中的毒素結合、病原體或損傷特異性效果，降低不期望的附屬效果。在動物體中，活化的結合系統可主動形成糖苷鍵(glycosydicbonds)，以及絡合蛋白和胺基酸。酚類化合物與例如葡糖醛酸或其它葡萄糖部分的結合可以中和脂多糖和其它重要毒素的活性。
在該實驗中，首先，將五倍子-過氧化氫(0-10μg/ml)的一系列稀釋的結合系統與脂多糖進行孵育，隨後在37℃下與標準多粘菌素b(polymixinb)反應，含有或不含辣根過氧化物酶。結果顯示，通過多粘菌素b結合抑制測試的elisa測量測定，與不含辣根過氧化物酶的組合物相比，當與辣根過氧化物酶組合時，五倍子-過氧化氫結合系統呈現脂多糖結合超過500倍的增強。
接著，我們進行抗霍亂毒素b(anti-choleratoxinb)抗體結合抑制實驗。將五倍子-過氧化氫(0-10μg/ml)的一系列稀釋的結合系統與霍亂毒素組合，隨後在37℃下與抗霍亂毒素b抗體反應，含有或不含辣根過氧化物酶。結果顯示，通過elisa測量測定，比起在抗霍亂毒素b抗體結合中不含過氧化物酶的組合物，辣根過氧化物酶和五倍子-過氧化氫結合系統的組合呈現超過500倍的增強。
這些結果清楚地證明，當酶活化時，兩種明顯不同的毒素出乎意料地和格外有效地結合。活性的大差異表明遞送穩定的多酚過水合物的生存能力，以及利用過氧化氫或其分解產物作為反應促進底物，通過表達過氧化物酶或其它部位特異性酶的組織、組織狀況或病原體，用於局部化和攻擊性遠離活化。
實施例4顯示h2o2與五倍子結合的增強導致五倍子較高的抑制活性的數據
將樣品a與樣品b相比較，樣品a含有100mg溶解於100ml10％過氧化氫中的五倍子(sigmaaldrich，chinesegall)並且隨後稀釋至1000ml體積，而樣品b含有1mg溶解於100ml0.1％過氧化氫(將10％過氧化氫稀釋100倍)的五倍子並且也隨後稀釋至1000ml。由於稀釋，稀釋的過氧化氫的摩爾濃度為樣品a溶液的1/100，使得少100倍的h2o2可用於與五倍子結合。與樣品b相比較，推測按比例較低量的h2o2將在樣品a上結合。為了比較不同量的可用的h2o2的相對效果，使用結合分析來比較兩個結合系統的活性。樣品a具有較高的抑制效果，顯示較高量的可用的h2o2產生了在結合系統中酚類化合物較高的活性。
實施例5顯示治療腹瀉的數據
數據顯示，結合系統可以保護、改進、維持或恢復身體體內平衡，尤其是腸胃健康。結合系統提供抑酸、抗感染、抗病原性、抗粘著、抗過敏和抗毒素功能；以及促進局部化組織阻擋形成、組織癒合、總滲透性降低、收斂性和動態平衡的恢復。
該實施例說明通過這些重疊損傷特異性功能，結合系統可如何恢復腸胃健康，以協同戰勝病原體防禦，而沒有涉及典型的抗生素耐藥性機制。顯示了結合系統提供高度有效的消退感染和破壞由微生物腹瀉引起的體內平衡。
在雙盲測試中，86名受試者患有中等至嚴重的急性腹瀉。在第一天給予受試者結合系統或安慰劑，第二天相反。結合系統含有小於5mg石榴和綠茶提取物的混合物與過氧化氫的結合系統的乾重等價物。消退時間(最後的稀便)為7小時，其中p<0.06。43％的在第一天接受活性產物的受試者在單一劑量後不再具有稀便。大多數受試者反應了快速中止不適症狀。
該實施例顯示，結合系統可以治療與病原體集群、毒素、細菌(生態失調)或真菌有機體(念珠菌)過渡生長相關的消化健康狀況。
實施例5顯示治療具有相關症狀的慢性白色念珠菌(candidaalbicans)感染的數據
具有被診斷為慢性白色念珠菌感染或腸表達為皮疹的42歲男性，在5天攝取具有過氧化氫的石榴/綠茶結合系統後，在皮疹和腹部不適二方面均經歷顯著的緩解。在終止治療計劃(regimen)後超過2周，症狀逐步恢復至初始嚴重性。
該實施例顯示，結合系統不僅可以治療腸胃狀況，而且它們也可以降低與腸胃狀況相關的症狀。這樣的症狀可以包括但不限於發炎、膿毒病、過敏性反應、疼痛、痙攣、腸痙攣、胃部不適、酸刺激、腹瀉、便秘、胃脹、噁心和疲勞。
實施例6顯示具有接近-立即緩解的治療腸胃狀況的數據
對在安慰劑-對照的24小時交叉研究中的43名成人給予25ml具有過氧化氫的綠茶/石榴結合系統的溶液，並且在攝取後觀察2小時。在活性物攝取2小時內，受試者反應顯著緩解了上部胃酸不適、噁心、胃脹和腹部疼痛，而對於安慰劑，沒有顯著緩解，在所有類別中，p<.05。
實施例7顯示治療多種腸胃狀況的數據
在給予結合系統的成人受試者的研究中，受試者反應了與治療潰瘍、瘻管、腸道易激症候群、反酸、食物中毒、炎症性腸病、食物靈敏度、旅行者腹瀉、膳食改變和物理攪動(physicalagitation，即，由於跑而攪動腸胃道)相關的益處。
不經歷急性腹瀉、但是經歷頻繁症狀例如在圖6b-6f中的那些的46名志願受試者(包括具有診斷為ibs或ibd的6人)按需攝取多酚/過氧化物結合組合物，用於緩解症狀。78％反應有顯著的益處。
在這樣廣泛的腸胃狀況的成功表明，結合系統也可以有助於治療與給予化療和輻射療法相關的腸胃症狀和狀況。另外，結合系統看起來可以用於治療慢性腸胃狀況，包括但不限於結腸炎、腸道易激症候群、克羅恩病、壞死性腸炎、功能性結腸病、吸收不良、消化性潰瘍、胃-食管反流病、潰瘍性結腸炎、憩室炎和改善它們的症狀。
實施例8顯示治療免疫-響應腸胃狀況的數據
結合系統可以有效結合、阻斷或中和炎性試劑以及免疫補充、抗體和受體。該活性促進調節對生物和非生物因素的動物炎性響應，包括降低自身免疫活性。細菌可以影響稱為口服耐受的現象，其中被攝取，免疫系統對抗原不夠敏感，抗原包括由腸道細菌產生的那些抗原。部分通過腸胃免疫系統並且部分通過肝介導的該耐受可誘導超反應性免疫響應，如在過敏症和自身免疫疾病中發現的那些免疫響應。
關於炎症性腸病中的炎症的一些猜想例如是由於結腸內層升高的滲透性。該滲透性可以允許細菌侵入組織和引起導致延長的發炎的免疫反應。在炎症性腸病中的組織損傷是由於在天然存在的菌群內危險的免疫學誤解或不能正常耐受病原性細菌的結果。仍不清楚發生的發炎是由於腸微生物的特異性子集還是由於共生腸菌群的耐受問題。已在患有炎性疾病的患者的細胞中發現應該會預防滲透性的異常滲漏的細胞連接(abnormalleakycellularjunctions)。若干研究已報導綠茶兒茶素的抑制效果。例如，表兒茶素沒食子酸鹽(ecg)和表棓兒茶素沒食子酸鹽(egcg)可摻入到結合系統中，用於口服或末梢遞送至腸道，以提供比單獨的egcg或egc更佳的抗炎效果。
為了支持該結合系統可治療這樣的免疫響應腸胃狀況的理論，對若干志願者進行了治療。志願者患有表明這樣的免疫響應問題的症狀。他們具有頻繁的痛苦的下腹部疼痛，並且他們連續5天攝取1mg石榴/過氧化氫結合系統製劑的乾重等價物。所有志願者均反應顯著緩解了疼痛，在最後的劑量後，持續效果維持了2-5天。
實施例9顯示治療與先天的免疫響應相關的腸胃狀況的數據
大多數過敏症症狀依賴先天的免疫系統。通過釋放過量的引起過敏症症狀的組胺、五羥色胺、前列腺素、白細胞介素等，有時身體過度響應過敏原。由於這些免疫分子的某些部分與酚類化合物或蛋白質的結構和行為具有類似性，酶活化的結合系統可以具有與免疫響應化合物直接絡合和使免疫響應化合物失活或抑制它們的受體的潛力。
為了支持結合系統可在腸胃道中治療這樣的先天的免疫響應的該理論，對患有經常性食物過敏症的若干人進行治療。過敏症與谷蛋白、乳製品和未鑑定的化合物相關，並且受試者表現出多種症狀，例如頭疼、腹瀉、胃脹、噁心、皮疹或疲勞，反應在攝取結合系統後，出現了一致地降低或消除症狀。
實施例10顯示局部治療皮膚創傷的數據
不旨在束縛於任何理論或作用機理，據信基於至少兩個機理，結合系統可以促進創傷治癒。第一個機理是在通過來自損傷的組織的過氧化物酶結合系統在創傷的組織處活化。該活化引發釋放反應性氧和氧分子，以在創傷的部位破壞潛在的有害病原體，或引發交聯或結合功能，以中和毒素和幹擾病原體的正常生長功能，以用於降低潛在的感染。第二個機理為快速交聯損傷的組織表面，具有與在正常生長和治癒期間蛋白交聯機理類似的功能。收斂劑效果和通過結合系統快速形成難溶的屏障(refractorybarrier)有助於降低流體損失，並且用作底物，用於促進更快地治癒上皮組織。
為了支持該理論，通過直接在裸小鼠的後背上的雙側柳葉刀創傷上提供0-20μg/ml的過水合的綠茶提取物，進行對照的創傷治癒測試。使用bioelectricmed皮膚潛力掃描儀和視覺觀察，通過電子方法測量皮下治癒。治癒時間比對比新波斯林(neosporin)治療的創傷的治癒時間低3倍，並且與使用o2cure高壓氧乳液觀察到的治癒時間相同。
為了進一步支持該理論，向具有全深度皮膚磨損的62歲男性的小腿和大腿上的損傷處每天噴塗兩次，施用10ug/mg綠茶提取物/過氧化物結合系統的溶液。在12小時內，來自損傷的滲出物基本上停止。在21天內上皮形成完成95％，並且3個月的後續觀察顯示出僅僅少量變色並顯示出正常的毛囊和皮膚紋理。
為了進一步支持該理論，選取在小腿上具有大的2度燒傷的12歲男孩和在上臂具有2度燒傷的9歲女孩。在施用一天內兩個受試者表現出燒傷處滲出中止以及非常快速的上皮形成。創傷癒合，而沒有可見的感染或結疤。
該實驗顯示，結合系統可以促進皮膚組織的割傷、磨損和燒傷的創傷治癒過程。
實施例11顯示局部治療炎性狀況的數據
通過向受傷組織直接或間接施用結合系統呈現的抗菌劑、抗炎藥和組織修復效果的協同組合在任何皮膚、表皮組織或黏膜組織上修復異常狀況中有價值的應用。這些包括消化道、尿道、生殖道、呼吸道、竇、耳道、淚腺、腹膜和皮膚的炎性或自身免疫狀況。
為了說明結合系統與炎性狀況的適用性，在直接局部施用具有過氧化氫的石榴/綠茶提取物結合系統7天後，有趣地觀察到從5名個體的腿和手、臉或頭皮分離出的長期鱗狀牛皮癬的完全且永久消退。一天兩次，給予20ug/ml溶液的噴劑，並且引起在2天內鱗開始脫落，顯著緩解了瘙癢。在5天內，形成具有正常屏障功能的健康皮膚，並且在7天後觀察到基本上完全消退。停止給藥，並且對所有受試者的後續觀察顯示了完全恢復正常的皮膚，沒有可見的缺陷或先前的病症。當施用於多種家庭寵物的皮膚瘡和異常皮膚區域時，觀察到了類似的結果。
實施例12顯示維持動物健康的消化道如何促進生長、降低死亡率和改善動物的總體健康狀況的數據
結合系統與動物消化黏膜相互作用，以促進健康的消化功能；提供針對腸感染的預防效果；降低發病率和持續時間或灌腸，改進糞便得分；降低死亡率；改進體重增加率和供給/增重比；改善精力；降低病原體的糞便洩出；以及，降低內毒素的影響。結合系統可用作動物生產抗生素特別是飼料添加劑的替代。結合系統具有不同於當前的抗生素的作用方法，使其可用於抵抗耐抗生素細菌且不會促進抗生素抗性。
結合系統對損傷的腸道組織的影響是降低刺激和炎性刺激，同時提供保護免於進一步的攻擊，直至受損的組織癒合。因此，使用結合系統是一種有效用於改進供給轉化比的策略，而不使用抗生素。健康的消化道保持可用於最大的營養吸收。相比之下，食慾和免疫系統刺激添加劑可對供給轉化最大化地起相反作用。此外，常規想法在於，在動物飼料中使用有效量的單寧化合物是反營養的(counter-nutritional)。以下表示了對於本領域普通技術人員來說出乎意料的結果。
圖1a和1b說明了根據一些實施方式，向小豬的飲用水中加入結合系統的出乎意料的結果。在圖1a中，將1:10比值的綠茶50/50提取物/石榴與過氧化氫的結合系統引入斷奶的小豬的飲用水中，以實現2ug總植物乾重等價物/kg動物重量的靶劑量。5周後，與對照相比，在此期間補充的動物累積增加26％重量。圖1b顯示了在飲用水中接受相同靶劑量的93隻事先斷奶的小豬提供超過40％的降低的死亡率和改進的糞便得分。
對其它動物進行其它實驗來查看在不同的物類中是否得到該結果。對幾千隻自由放養的小雞餵食補充類似的相對量的結合系統的不含抗生素的飲食。比起對照群，補充物降低了個體動物重量的變化，改進了糞便稠度和降低了死亡率。
實施例13顯示體外微生物性能的數據
圖2顯示了對於過氧化氫:植物化合物(摩爾重量/乾重)比值為10:1的具有過氧化氫的50/50石榴-綠茶提取物結合系統的組合物的最低抑制濃度(mic)測試。根據一些實施方式，與對於取自已公布的數據的其它常見抗菌劑化合物的mic相比。結合系統具有非常強的抗菌劑活性，具有與工業抗生素(kathon)的大多效力類似的mic水平。此外，結合系統的性能針對革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌顯著地一致。值得注意的是，所有化合物具有非常不同的化學和作用模式。均為相對緩慢作用的抑菌化合物，並且重要的是強調僅rifaxamin和結合系統旨在用於人消耗。結合系統的mic範圍也顯著成倍地低於單獨的過氧化氫的mic。
結合系統為過氧化氫:酚類化合物(乾重/乾重)比值為10:1的具有過氧化氫的50/50石榴-綠茶結合系統。結合系統具有非常強的抗菌劑活性，具有與工業抗生素(kathon)的大多效力類似的mic水平。此外，結合系統的性能針對革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌顯著地一致。值得注意的是，所有化合物具有非常不同的化學和作用模式。均為相對緩慢作用的抑菌化合物，並且重要的是強調僅rifaxamin和結合系統旨在用於人消耗。與結合系統相比，rifaxamin的效果差。
圖3顯示了根據一些實施方式，通過結合系統，結合系統對廣譜細菌的有效抑制。圖2的結合系統用於該實施例，並且細菌的選擇代表不同種類的病原體，包括革蘭氏陽性和革蘭氏陰性類型。使用綠茶提取物、石榴提取物和它們的組合，使用若干不同的製劑得到類似的結果。系統顯示，針對細菌的整個範圍，3-23ug/ml的植物提取物/水為最低抑制濃度。本領域技術人員還將認識到的是，這再一次顯示了只需要非常低的濃度來作為有效的抗菌劑。在非抗性和抗性葡萄球菌屬的菌株之間的結合系統的等同性能表明，作用機理與抗生素不同。圖標符號：『+』表示在肉湯培養中可見的生長(渾濁)，『-『表示沒有生長(不渾濁)，而mic落入第一個『+』。
圖4顯示了根據一些實施方式，有效地降低維持宿主細胞培養物生存能力的病毒。圖2的結合系統用於該實施例，並且該圖顯示了結合系統不依賴於細胞代謝並且能殺滅病毒。
圖5a和5b為根據一些實施方式，顯示了多粘菌素b抑制的顯著升高的研究。圖2的結合系統用於該實施例，並且該圖顯示，當將辣根過氧化物酶加入到結合系統時，對脂多糖內毒素(常見的食物中毒毒素)和霍亂外毒素(典型的基於蛋白質的細菌毒素)二者有效，顯示了使負責組織損傷、發炎和其它不期望的生理性影響的寬泛的病原體毒力因子失活的能力。因此，這是酶對結合系統的提高的活化效果的體外證明。還顯示在多種毒素、脂多糖(不具有蛋白質結構，而具有葡萄糖結構)和蛋白質結構、內毒素上的高度有效結合。
圖6a和6f顯示了根據一些實施方式，在86名受試者中急性水樣腹瀉的快速消退。該研究為對2歲以上的患有急性水樣腹瀉的86人的交叉研究，與晚24小時接受治療的安慰劑組相比，顯示出持續時間的快速降低。時標為到水樣或不成形糞便的最後的時間。
從圖6a可以看出，當在第一天或第二天接受單一的1.125mg劑量的結合系統時，對於受試者，到最後不成形糞便的平均時間為7小時。圖6b-圖6f顯示了顯著降低在與圖6a相同的研究中的各種次要症狀。在圖6b中，與晚24小時接受治療的安慰劑組相比，患有急性感染性腹瀉的患者的心痛和消化不良症狀持續時間的快速降低。在圖6c中，與晚24小時接受治療的安慰劑組相比，患有急性感染性腹瀉的患者的噁心症狀顯著得到緩解。在圖6d中，與晚24小時接受治療的安慰劑組相比，患有急性感染性腹瀉的患者的嘔吐症狀顯著得到緩解。在圖6e中，與晚24小時接受治療的安慰劑組相比，患有急性感染性腹瀉的患者的腹部疼痛顯著得到緩解。在圖6f中，與晚24小時接受治療的安慰劑組相比，患有急性感染性腹瀉的患者的胃脹顯著得到緩解。
雖然這些症狀與病原體誘導的急性腹瀉相關，本領域技術人員將認識到的是，這些症狀中的一些為典型的許多慢性腸胃狀況例如腸道易激症候群(ibs)、炎症性腸病(ibd)和胃食管反流病。基於通過多酚/過氧化物結合系統高度有效緩解的這樣的系統，可以合理的預期具有與這些患有其它腸胃狀況的類似好處。
應理解的是，本文提供的實驗條件和組分僅用於說明和舉例。本領域技術人員可以改變實驗條件和組分，以適應具體的或替換的實驗設計。實驗條件可為體外的或體內的，或者設計用於任何受試者，例如，人或非人類。例如，動物測試可以被改變，以適應期望的實驗方法。