恩他卡朋在預防或治療肥胖等代謝症候群中的應用的製作方法
2023-12-08 22:44:06 1
恩他卡朋在預防或治療肥胖等代謝症候群中的應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了恩他卡朋在預防或治療肥胖等代謝症候群中的應用。具體而言，本發明公開了如式Ｉ所示的恩他卡朋或其製藥學上可接受的鹽在製備預防和/或治療代謝類疾病、心腦血管疾病、以及由此引起的肝臟、腎臟、甲狀腺疾病藥物中的應用。所述的代謝疾病選自肥胖、糖尿病、高血脂症；所述的心腦血管疾病選自高血壓病、冠心病、動脈粥樣硬化。所述的預防和/或治療肥胖是抑制體重增高或促進體重降低。所述的血脂選自低密度脂蛋白、低密度脂蛋白-膽固醇、膽固醇、或甘油酸三酯。所述的腎臟疾病選自糖尿病性腎病。
【專利說明】恩他卡朋在預防或治療肥胖等代謝症候群中的應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及恩他卡朋在預防或治療肥胖等代謝症候群中的應用。屬於醫藥【技術領域】
【背景技術】
[0002]世界範圍內，肥胖症已經成為了人類健康的巨大威脅。導致肥胖症，這一慢性疾病的因素包括環境因素和遺傳因素。最近，人們利用全基因組關聯研究(GWAS，genome-wideassociation studies)方法,對於肥胖病人的單核苷酸多態性(SNP)進行了分析,發現單一基因FTO (fat mass and obesity)基因與肥胖表型顯著相關。卜4而且，FTO基因與肥胖的關係在轉基因動物模型上得到了進一步的證實。具體來說，FTO基因完全敲除和神經細胞特異敲除的小鼠與野生型相比體重明顯偏低，而FTO基因高表達的小鼠則會導致肥胖。FTO基因的錯義突變(I367F)會導致FTO蛋白活性降低，從而導致小鼠體重偏低。5_8FT0基因在機體內多個組織中都有表達，特別是下丘腦中控制能量代謝的核團，這一結果支持了 FTO影響機體能量代謝的觀點。9
[0003]FTO蛋白是α -酮戊二酸和亞鐵離子依賴的核酸去甲基化酶。9』1CI它首選的底物是mRNA上的N6_meA。這一修飾化的鹼基多分布於mRNA終止密碼子附近，影響著mRNA的翻譯過程。n』12然而，目前人們對於FTO蛋白的作用機理仍不清楚，特別是FTO蛋白的上遊下遊作用元件和調控機制尚未報導。所以亟需發現小分子抑制劑，利用其來研究FTO蛋白的活性，更進一步開發新的治療或預防肥胖疾病的藥物。
[0004]恩他卡朋(英文名稱:entacapone，IUPAC有機化合物系統命名，2E) _2_氰基_3_(3, 4- 二羥基-5-硝基苯基)-N, N- 二乙基-2-丙稀酸胺，英文名稱2E) -2-cyano_3-(3，4-dihydroxy-5_nitrophenyl)-N, N-diethylprop-2_enamide,化學結構如式 I 或附圖1
所示)。恩他卡朋是已經被FDA批准上市的藥物，用於治療帕金森病。
[0005]
【權利要求】
1.如式I所示的恩他卡朋或其製藥學上可接受的鹽在製備預防和/或治療代謝類疾病、心腦血管疾病、以及由此引起的肝臟、腎臟、甲狀腺疾病藥物中的應用
2.根據權利要求1的應用，其特徵在於，所述的代謝疾病選自肥胖、糖尿病、高血脂症；所述的心腦血管疾病選自高血壓病、冠心病、動脈粥樣硬化。
3.根據權利要求2的應用，其特徵在於，預防和/或治療肥胖是抑制體重增高或促進體重降低。
4.根據權利要求2的應用，其特徵在於，所述的血脂選自低密度脂蛋白、低密度脂蛋白-膽固醇、膽固醇、或甘油酸三酯。
5.根據權利要求1的應用，其特徵在於，所述的腎臟疾病選自糖尿病性腎病。
6.一種用於預防和/或治療代謝類疾病、心腦血管疾病、以及由此引起的肝臟、腎臟、甲狀腺疾病的藥物組合物，其特徵在於，含有有效劑量的如式I所示的恩他卡朋或其製藥學上可接受的鹽
7.根據權利要求6的藥物組合物，其特徵在於，所述的代謝疾病選自肥胖、糖尿病、高血脂症；所述的心腦血管疾病選自高血壓病、冠心病、動脈粥樣硬化。
8.根據權利要求7的藥物組合物，其特徵在於，預防和/或治療肥胖是抑制體重增高或促進體重降低。
9.根據權利要求7的藥物組合物，其特徵在於，所述的血脂選自低密度脂蛋白、低密度脂蛋白-膽固醇、膽固醇、或甘油酸三酯。
10.根據權利要求6的藥物組合物，其特徵在於，所述的腎臟疾病選自糖尿病性腎病。
11.一種抑制體重增加、促進體重降低、降低血清中低密度脂蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇或甘油酸三酯、或治療、改善或減輕選自如下疾病的病理、嚴重程度或症狀的方法，所述的疾病選自糖尿病、高血糖症、糖尿病性腎病、高血脂症、高血壓病、冠心病、動脈粥樣硬化、心腦血管疾病、以及由此引起的肝臟、腎臟、甲狀腺疾病，此方法包括給予需要治療的患者有效劑量的恩他卡朋或其製藥學上可接受的鹽。
12.根據權利要求1的方法，所述的劑量是1-5克/天。
13.根據權利要求11的方法，其特徵在於，所述患者滿足以下一個或多個標準: a)沒有被診斷為帕金森氏病； b)年齡小於50歲； c )肥胖或體重過重； d)患有或被診斷為患有糖尿病，高血糖症，糖尿病性腎病，高血脂症，高血壓病，冠心病，動脈粥樣硬化性心血管疾病，心血管或腦血管疾病，以及由此引起的肝臟、腎臟、甲狀腺疾病等代謝症候群； e)具有基因型SNP rs7202116(G)，rsl421085(C)，*rs9939609(A)等與肥胖症或病理性體重增加相關的基因型； f)病理性表達或高表達FTO/Fto。
14.根據權利要求11的方法，其特徵在於，包括檢測(a)患者具有rs7202116(G)基因型，或高表達FTO/Fto。
15.根據權利要求1的方法，其特徵在於，進一步包括給予患者有效劑量的其他第二種藥物用於抑制體重增高、促進體重降低、減少血清降低血清中低密度脂蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇或甘油酸·三酯，或治療動脈粥樣硬化。
16.一種抑制體重增加、促進體重降低、降低血清中低密度脂蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇或甘油酸三酯，或治療動脈粥樣硬化的方法，包括給予需要治療的患者有效劑量的恩他卡朋或其製藥學上可接受的鹽，並同時給予患者有效劑量的其他第二種用於抑制體重增高、促進體重降低、減少血清降低血清中低密度脂蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇或甘油酸三酯，或治療動脈粥樣硬化的藥物。
17.根據權利要求16的方法，所述的劑量是1-5克/天。
18.根據權利要求16的方法，所述的恩他卡朋和其他藥物是一起包裝、一起製劑或一起服用。
19.根據權利要求16的方法，其特徵在於，所述患者滿足以下一個或多個標準: a)沒有被診斷為帕金森氏病； b)年齡小於50歲； c )肥胖或體重過重； d)患有或被診斷為患有糖尿病，高血糖症，糖尿病性腎病，高血脂症，高血壓病，冠心病，動脈粥樣硬化性心血管疾病，心血管或腦血管疾病，以及由此引起的肝臟、腎臟、甲狀腺疾病等代謝症候群； e)具有基因型SNP rs7202116(G)，rsl421085(C)，*rs9939609(A)等與肥胖症或病理性體重增加相關的基因型； f)病理性表達或高表達FTO/Fto。
20.根據權利要求16的方法，其特徵在於，包括檢測患者具有rs7202116(G)基因型，或高表達FTO/Fto。
21.一種藥物組合物，包括有恩他卡朋或其製藥學上可接受的鹽，和其他第二種用於抑制體重增高、促進體重降低、降低血清中低密度脂蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇或甘油酸三酯，或治療動脈粥樣硬化的藥物一起包裝或一起製劑。
22.根據權利要求21的藥物組合物，其中恩他卡朋的劑量是1-5克。
23.根據權利要求21的藥物組合物，其特徵在於，所述抑制體重增高的藥物是食物攝取抑制劑或食物吸收抑制劑。
24.根據權利要求21的藥物組合物，其特徵在於，所述抑制體重增高的藥物選自奧利司他、西布曲明、綠卡色林、利莫那班、二甲雙胍、艾塞那肽、普蘭林肽、芬特明或其製藥學上可接受的鹽。
25.根據權利要求21的藥物組合物，其特徵在於，所述降低血清中低密度脂蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇或甘油酸三酯的藥物選自阿託伐他汀(立普妥)、氟伐他汀(來適可)、洛伐他汀(美降脂)、普伐他汀(普拉固)、瑞舒伐他汀(可定)、辛伐他汀(舒降之)、考來烯胺(貴舒醇)、考來維侖、考來替泊、依澤替米貝、依澤替米貝-辛伐他汀、非諾貝特、吉非羅齊、煙酸、ω-3脂肪酸；或其製藥學上可接受的鹽。
26.—種抑制體重增高、促進體重降低、降低血清中低密度脂蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇或甘油酸三酯，或治療動脈粥樣硬化的藥物組合物，含有0.5-2.5克恩他卡朋或其製藥學上可接受的鹽。
27.根據權利要求1-10任一項的應用，其特徵在於，所述的恩他卡朋是晶A型，當使用粉末X射線衍射分析採用CuK α輻射實驗條件時，衍射峰位置:2_Theta值(° )或d值(A)和衍射峰相對強度:％，具有如下特徵:
28.根據權利要求11-20任一項的方法，其特徵在於，所述的恩他卡朋是晶A型，當使用粉末X射線衍射分析採用CuK α輻射實驗條件時，衍射峰位置:2_Theta值(° )或d值(A〕和衍射峰相對強度:％，具有如下特徵:
29.根據權利要求21-26任一項的藥物組合物，其特徵在於，所述的恩他卡朋是晶A型，當使用粉末X射線衍射分析採用CuK α輻射實驗條件時，衍射峰位置:2_Theta值(° )或d值(A)和衍射峰相對強度:％，具有如下特徵:
【文檔編號】A61P3/06GK103845317SQ201210497436
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年11月28日 優先權日:2012年11月28日
【發明者】黃牛, 智剛, 柴繼傑, 彭士明, 侯楠楠 申請人:北京生命科學研究所