一種奧沙利鉑長循環脂質體及其應用的製作方法
2023-12-08 23:20:01 2
專利名稱：一種奧沙利鉑長循環脂質體及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物脂質體領域，尤其涉及一種奧沙利鉬長循環脂質體及其應用。
背景技術：
奧沙利鉬是第三代鉬類抗癌藥物。2004年FDA批准注射用奧沙利鉬與5_氟脲嘧啶和亞葉酸聯合用於進展期結腸直腸癌的一線治療。現已上市的奧沙利鉬製劑有水針劑和凍乾粉針。奧沙利鉬對中晚期結腸直腸癌療效顯著，也可治療胃癌等其他消化道腫瘤。但隨著奧沙利鉬在臨床上的大量應用，其不良反應也被不斷發現和報告。神經毒性、胃腸道反應、骨髓抑制是其常見的不良反應。脂質體是一種生物相容性好的給藥系統，作為抗腫瘤藥物的輸送載體，可提高藥物的腫瘤靶向性，降低藥物毒性，因此受到人們的關注。將奧沙利鉬製成脂質體輸送至體內，可將藥物更好的輸送至腫瘤部位，提高藥物的抗腫瘤作用，降低其毒性反應。奧沙利鉬為水溶性藥物，製備成脂質體之後，包封率不高且容易發生滲漏。既要保持脂質體較高的包封率，又不能因此降低脂質體中的藥物濃度，這是製備奧沙利鉬長循環脂質體的一個主要難點。中國專利200310124776.6和W0/2007/099377中公開了奧沙利鉬長循環脂質體，
但它們要麼採用的原料昂貴，要麼工藝要求很高，要麼包封率較低，較難用於工業化大生產。中國專利200710025130.0中陳祥峰等採用過濾柱分離精製，提高包封率，但該法較難用於工業化大生產。楊美燕的博士論文《奧沙利鉬長循環熱敏脂質體研究》採用凍融循環工藝提高脂質體的包封率，但結果僅將包封率提高至30%，包封率仍較低。因此，本領域迫切需要提供一種價廉、工藝簡單、適宜工業化大生產的製備奧沙利鉬長循環脂質體的方法，並要求所獲得的脂質體粒徑小、包封率高、具有長循環性質。
發明內容
本發明目的是提供一種奧沙利鉬長循環脂質體，以提高奧沙利鉬長循環脂質體的包封率，減小粒徑，工藝簡單，適宜於工業化大生產。為實現上述發明目的，本發明採用如下技術方案:一種奧沙利鉬長循環脂質體，其製備原料包括奧沙利鉬、磷脂、膽固酸、泊洛沙姆F68和聚乙二醇單硬脂酸酯。本發明所述的奧沙利鉬長循環脂質體可以通過本領域的常規方法進行製備，本發明具體推薦通過反相蒸發-高壓均質法進行製備。本發明的原料組分中，所述的磷脂是天然卵磷脂、大豆磷脂、合成磷脂中任選一種或幾種的混合。本發明的原料組分中，所述的聚乙二醇單硬脂酸酯中聚乙二醇分子量為2000 6000，優選為 4000。本發明各原料組分中，磷脂與膽固醇的質量比為3 8:1，優選為6:1。奧沙利鉬與磷脂的質量比為1:30 60，優選為1:50。泊洛沙姆F68與磷脂的質量比為1:5 15，優選為1:10。聚乙二醇單硬脂酸酯與磷脂的摩爾比為2 15:100，優選為5。具體的，所述奧沙利鉬長循環脂質體的製備包括如下步驟:取磷脂、膽固醇溶於有機溶劑中，然後加入奧沙利鉬的水溶液，攪拌，超聲，旋轉蒸發除去有機溶劑，待凝膠塌陷後，加入含聚乙二醇單硬脂酸酯、泊洛沙姆F68的水溶液，繼續蒸發，高壓均質，用水定容，用切向流膜包進行超濾，用水作為置換液體，重複超濾，調整混懸液體積即得奧沙利鉬長循環脂質體。有機溶劑可為氯仿、二氯甲烷、乙醚，優選為二氯甲烷。有機溶劑與奧沙利鉬水溶液的體積比為2 4:1，優選為3:1。所述的高壓均質條件為:壓力200 800 bar,時間2 8 min ;優選的高壓均質條件為:壓力400 bar,時間5 min。超濾膜包分子量為3K 50K，優選為10K。本發明優選所述奧沙利鉬長循環脂質體按照如下步驟製備:原料配比為:優選比例為卵磷脂與膽固醇的質量比為6:1，奧沙利鉬與磷脂的質量比為1:50，泊洛沙姆F68與磷脂的質量比為1:10。取卵磷脂、膽固醇溶於二氯甲烷中，然後加入奧沙利鉬的水溶液，二氯甲烷與奧沙利鉬水溶液的體積比為3:1。攪拌,超聲,旋轉蒸發除去有機溶劑，待凝膠塌陷 後，加入含泊洛沙姆F68、聚乙二醇單硬脂酸酯的水溶液，繼續蒸發，於400 bar條件下高壓均質5 min，用水定容，用切向流膜包進行超濾，用水作為置換液體，重複超濾，調整混懸液體積即得奧沙利鉬長循環脂質體。本發明製得的奧沙利鉬長循環脂質體可應用於製備治療消化道腫瘤藥物中的應用，例如以注射製劑的形式用於治療消化道腫瘤。與現有技術相比，本發明所獲得的奧沙利鉬長循環脂質體粒徑小、包封率高，具有長循環性，並且原料價廉，工藝較簡單，適宜工業化大生產。
圖1為實施例1所得奧沙利鉬長循環脂質體的粒徑分布圖。
具體實施例方式下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分數、比率、比例或份數按重量計。除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。實施例1奧沙利鉬長循環脂質體取卵磷脂4 g，膽固醇667 mg溶於二氯甲烷60 mL中，加入20 mL含80 mg奧沙利鉬的水溶液，攪拌30 min，超聲20 min，40°C旋轉蒸發除去有機溶劑，待凝膠塌陷後，按組分加入含聚乙二醇(4000)單硬脂酸酯1.14 g，F68 400mg的水溶液50 mL，繼續蒸發30min,高壓均質400 bar, 5min,用水定容至100 mL,然後採用切向流超濾法分離游離奧沙利鉬，用分子截留量為IOK的切向流膜包進行超濾，用水作為置換液體，重複超濾3次，用超濾離心管法測其包封率和高效液相色譜法測定最後藥物濃度，包封率為95.12%，粒徑為(124±42) nm。加水調整脂質體混懸液中藥物濃度至500 yg* mL—1即得。其粒徑分布圖見附圖1 。
權利要求
1.一種奧沙利鉬長循環脂質體，其特徵在於所述奧沙利鉬長循環脂質體的製備原料包括奧沙利鉬、磷脂、膽固酸、泊洛沙姆F68和聚乙二醇單硬脂酸酯。
2.如權利要求1所述的奧沙利鉬長循環脂質體，其特徵在於:磷脂與膽固醇的質量比為3 8:1，奧沙利鉬與磷脂的質量比為1:30 60，泊洛沙姆F68與磷脂的質量比為1:5 15，聚乙二醇單硬脂酸酯與磷脂的摩爾比為2 15:100。
3.如權利要求2所述的奧沙利鉬長循環脂質體，其特徵在於所述奧沙利鉬長循環脂質體的製備包括如下步驟: 取磷脂、膽固醇溶於有機溶劑中，然後加入奧沙利鉬的水溶液，攪拌，超聲，旋轉蒸發除去有機溶劑，待凝膠塌陷後，加入含泊洛沙姆F68、聚乙二醇單硬脂酸酯的水溶液，繼續蒸發，高壓均質，用水定容，用切向流膜包進行超濾，用水作為置換液體，重複超濾，調整混懸液體積即得。
4.如權利要求1 3之一所述的奧沙利鉬長循環脂質體，其特徵在於:所述的磷脂是天然卵磷脂、大豆磷脂、合成磷脂中任選一種或幾種的混合。
5.如權利要求1 3之一所述的奧沙利鉬長循環脂質體，其特徵在於:所述的聚乙二醇單硬脂酸酯中聚乙二醇分子量為2000 6000。
6.如權利要求1 3之一所述的奧沙利鉬長循環脂質體，其特徵在於:所述的有機溶劑為氯仿、二氯甲烷或乙醚。
7.如權利要求3所述的奧沙利鉬長循環脂質體，其特徵在於:有機溶劑與奧沙利鉬水溶液的體積比為2 4:1。
8.如權利要求3所述的奧沙利鉬長循環脂質體，其特徵在於所述的高壓均質條件為:壓力200 800 bar,時間2 8 min。
9.如權利要求1所述的奧沙利鉬長循環脂質體，其特徵在於磷脂與膽固醇的質量比為6:1，奧沙利鉬與磷脂的質量比為1:50，泊洛沙姆F68與磷脂的質量比為1:10，聚乙二醇單硬脂酸酯與磷脂的摩爾比為5:100，所述奧沙利鉬長循環脂質體按照如下步驟製備: 取卵磷脂、膽固醇溶於二氯甲烷中，然後加入奧沙利鉬的水溶液，二氯甲烷與奧沙利鉬水溶液的體積比為3:1，攪拌，超聲，旋轉蒸發除去有機溶劑，待凝膠塌陷後，加入含泊洛沙姆F68、聚乙二醇單硬脂酸酯的水溶液,繼續蒸發，於400bar條件下高壓均質5min,用水定容，用切向流膜包進行超濾，用水作為置換液體，重複超濾3次，調整混懸液體積即得奧沙利鉬長循環脂質體。
10.如權利要求1所述的奧沙利鉬長循環脂質體在製備治療消化道腫瘤藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種奧沙利鉑長循環脂質體及其應用。所述奧沙利鉑長循環脂質體，含有奧沙利鉑、磷脂、膽固酸、泊洛沙姆F68和聚乙二醇單硬脂酸酯。磷脂與膽固醇的質量比為3～81，奧沙利鉑與磷脂的質量比為130～60，泊洛沙姆F68與磷脂的質量比為15～15，聚乙二醇單硬脂酸酯與磷脂的摩爾比為2～15100。本發明所獲得的奧沙利鉑長循環脂質體粒徑小、包封率高，具有長循環性，並且原料價廉，工藝較簡單，適宜工業化大生產。
文檔編號A61K31/282GK103169659SQ20121048558
公開日2013年6月26日 申請日期2012年11月23日 優先權日2012年11月23日
發明者曾昭武, 肖人鍾, 謝恬, 王小麗, 王俊潔, 周廣林, 劉星言 申請人:杭州師範大學