新的二氫苯並呋喃—和苯並二氫吡喃—羧醯胺衍生物及其製備方法以及作為精神抑制藥...的製作方法

2023-12-09 03:52:21 3

專利名稱:新的二氫苯並呋喃—和苯並二氫吡喃—羧醯胺衍生物及其製備方法以及作為精神抑制藥 ...的製作方法
本發明涉及新的式(Ⅰ)二氫苯並呋喃-和苯並二氫吡喃-羧醯胺衍生物及其藥學上可接受的酸加成鹽和旋光異構體，還涉及式(Ⅰ)化合物的製備方法，
其中R和R′代表氫原子或甲基，n等於1或2，m等於1或2，Z是式(a)基團(其中R1和R2代表低級烷基)，或Z是式(b)基團(其中R3代表烷基，鏈烯基，環烷基烷基或環烯基烷基)，
X是氫原子，氨基，甲氧基或甲基，Y是氫或氯原子或環烷基甲基磺醯基，上述取代所遵循的條件是當n等於1且z是式(b)基團(其中R3代表烷基)時，Y是環烷基甲基磺醯基;
或，Z的定義如前，X是甲氧基或甲基，而Y是烷基氨磺醯基或烷基磺醯基或Z是式(b)基團(式中R3代表環烷基烷基或環烯基烷基;
X是氫原子或氨基，而Y是烷基氨磺醯基或烷基磺醯基;
由式(Ⅱ)酸或該酸的一種活性衍生物與式(Ⅲ)胺反應，可以製得這些化合物，
其中R，X，Y和n的定義如前，
其中m，R′和Z的定義如前。
其中Z代表式(b)基團的式(Ⅰ)化合物也可由下述方法製得即由前述定義的式(Ⅱ)酸，或該酸的一種活性衍生物，與式(Ⅳ)二滷代烷基胺反應，然後將所得式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)胺反應即得
其中Hal代表滷原子，R′和m定義如前，
其中R，R′，X，Y，m，n和Hal的定義如前，H2N-R3(Ⅵ)其中R3定義如前。
在本發明的方法中所用的式(Ⅱ)酸的活性衍生物特別包括醯滷，酯，對稱酸酐和混合酸酐。
式(Ⅱ)酸的活性衍生物可在其製備之後直接用於，或從反應介質中分離之後用於醯胺化反應。
醯胺化反應可以在溶劑(如，丙酮，甲乙酮，氯仿，二甲基甲醯胺)的存在下進行。
本發明化合物可以鹼的形式分離，或者與無機或有機酸反應轉化成酸加成鹽。
式(Ⅰ)化合物的旋光異構體可由下述方法製得即，相應的外消旋化合物與一具有旋光活性的酸化合，或者式(Ⅱ)酸與式(Ⅲ)胺的旋光異構體反應，或者當R是甲基時，由式(Ⅲ)胺與式(Ⅱ)酸的旋光異構體反應製得。
下列實例對本發明化合物的製備作了詳細說明實例1N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-甲基氨磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺，5-氯磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸將630克氯磺酸導入1升的園底燒瓶中。將燒瓶中物質冷卻到0℃，然後分批加入160克充分研磨過的2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸，通過冰浴冷卻維持反應溫度於0°至5℃之間。
將反應混合物在5℃攪拌1小時，在室溫攪拌1小時，然後通過冰浴冷卻並向園底燒瓶內加冰，將溫度維持在0℃，攪拌下將混合物倒在冰上。將形成的結晶瀝乾，水洗，空氣中乾燥。
所得重量213克(收率＝85.5%)。
5-甲基氨磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸將180克40%的甲胺水溶液和108毫升水加入2升的園底燒瓶中。將該溶液冷至5℃，然後分次(每次10克)加入193克5-氯磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸，同時用冰-鹽浴冷卻，以維持溫度於5℃。每次加酸之後，加入14.5毫升由140毫升30%氫氧化鈉在140毫升水中形成的溶液。
將所得的溶液稀釋，過濾，然後用濃鹽酸酸化至觀察到剛果紅顏色變化為止。
將所得沉澱瀝乾，洗滌，於50℃乾燥，在甲醇中重結晶，得到119克酸，(熔點＝214℃;收率＝63%)。
5-甲基氨磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羰基氯將232克亞硫醯氯和66克5-甲基氨磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸加到1升的園底燒瓶中。將燒瓶在水浴上加熱直到瓶中物全部溶解為止，然後加入66克酸，再繼續加熱至其溶解。減壓蒸餾至恆重除去多餘的亞硫醯氯，用石油醚處理殘餘物。
粗濾一下所謂的糊狀產物，真空乾燥。
N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-甲基氨磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺將95克1-環己烯基甲基-2-氨基甲基吡咯烷和380毫升氯仿加到2升的園底燒瓶中。將瓶內物質冷卻到5℃，滴加由142克5-甲基氨磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羰基氯於300毫升氯仿中所形成的溶液，同時，通過外冷卻將溫度維持在5°至10℃之間。
然後升溫，加水於反應介質中。除去氯仿後，過濾所剩溶液，用20%的氨水鹼化，直到酚酞變色為止。
沉澱物加醚後固化，將其瀝乾，水洗，於50℃乾燥。
將由此得到的170克鹼溶解在熱的510毫升無水乙醇中，將該煮沸的溶液過濾，冷卻形成結晶，瀝乾，用乙醇洗滌，於50℃乾燥。
由此得到101克鹼，並使其在300毫升無水乙醇中重結晶。
所得重量86克，(熔點＝155-156℃;收率＝39%)。
實例2N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-甲基氨磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺6-氯磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸將930毫升氯磺酸加到1升的園底燒瓶中，然後分次少量加入165克苯並二氫吡喃-8-羧酸，同時通過冷卻維持溫度於0℃到10℃之間。將該溶液在10℃攪拌1小時，在常溫下放置過夜。然後通過外部冷卻和向燒瓶內加冰維持溫度於0℃，不斷攪拌下將溶液分次少量地倒在冰上。
將形成的結晶瀝乾，水洗，於空氣中乾燥。
所得重量＝254克(收率＝99%)。
6-甲基氨磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸將207克40%的甲胺水溶液加到1升的園底燒瓶中，然後分次加入123克充分研磨的6-氯磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸，同時通過冷卻將溫度維持在0°至5℃之間。
將該混合物在5℃保溫45分鐘，然後讓其升溫。用1升水將所得溶液稀釋，過濾，然後用125毫升濃鹽酸酸化。將所得的酸瀝乾，水洗，於50℃乾燥。
所得重量＝107克(熔點＝204℃;收率＝90%)N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-甲基氨磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺將76克6-甲基氨磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸，200毫升氯仿和28.5克三乙胺加到1升的園底燒瓶中。將瓶內物質冷卻至0℃，然後滴加30.5克氯甲酸乙酯，同時通冰浴冷卻將溫度維持在0℃至5℃之間。將該混合物在該溫度攪拌30分鐘，並於0°至5℃之間滴加溶於50毫升氯仿中的55.5克1-環己烯基甲基-2-氨基甲基吡咯烷溶液。
隨後使溫度上升，並使該反應混合物放置過夜。用水提出所得溶液，蒸掉氯仿。加入1.8升水後加熱使鹽酸鹽結晶再溶解。過濾沸騰著的溶液，加入30%的氫氧化鈉使之鹼化至酚酞變色為止。將所形成的油冷卻，潷掉水層，用二氯甲烷提取。將含二氯甲烷的溶液用碳酸鉀乾燥，然後蒸發二氯甲烷，最後減壓蒸至恆重。
將所得126克產物在加熱下再溶於250毫升無水乙醇中。將冷卻形成的結晶瀝乾，用乙醇洗滌，乾燥。得到99.5克產物，於200毫升乙醇中重結晶。
所得重量＝90.5克，(熔點＝144.5℃-145.5℃;收率＝72%)實例3.N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-環丙基甲基磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺甲磺酸鹽5-巰基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸將216克5-氯磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸，585毫升乙酸和348克錫加到一個6升的園底燒瓶中，然後滴加1560毫升濃鹽酸(d＝1.18)，同時維持溫度於45°至55℃之間，然後將瓶內反應物於55-60℃加熱兩小時，直到錫完全溶解為止。將該溶液倒入12升水中，然後過濾。將所形成的結晶抽乾，水洗，於40℃乾燥。
所得重量＝130.5克(熔點＝158℃，分子量＝225;收率＝79.5%)。
5-環丙基甲硫基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸在2升的園底燒瓶中，將73克氫氧化鉀溶於84毫升水中，加入387毫升無水乙醇和130.5克5-巰基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸。然後迅速地倒入86克環丙基甲基溴，並將該混合物加熱迴流1小時。加水後，將瓶內物質過濾，加濃鹽酸使該溶液酸化至剛果紅變色為止。將所形成的沉澱物瀝乾，水洗，於40℃乾燥。
所得重量＝133克(熔點＝90℃;收率＝87%)5-環丙基甲基磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸在2升的園底燒瓶中，將133克5-環丙基甲硫基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸溶解在735毫升乙酸中，然後加入315毫升含107.5毫升過氧化氫的溶液。溫度從20℃升至40℃。
將該混合物加熱迴流5小時，蒸除大部分乙酸，用3升水溶解殘餘物。
將形成的結晶瀝乾，水洗，於40℃乾燥。
所得重量＝133.5克，(熔點＝178℃;收率＝89%)N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-環丙基甲基磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺將97克5-環丙基甲基磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸，350毫升氯仿和34克三乙胺加到1升的園底燒瓶中。將該溶液冷卻至0℃，然後滴加36克氯甲酸乙酯，同時維持溫度於0°至5℃之間。然後將該混合物在0°至5℃之間攪拌1小時，在5℃至10℃之間滴加67克1-環己烯基甲基-2-氨基甲基吡咯烷。在5℃至10℃之間將該混合物攪拌1小時，然後使溫度上升。在所得溶液中加入2升水。加乙酸至PH等於4，蒸除氯仿。將剩下的溶液過濾，然後用30%的氫氧化鈉使之鹼化至酚酞變色為止。潷出所形成的油，並用醚抽提。含醚溶液用碳酸鉀乾燥。蒸除醚，最後用減壓蒸餾至恆重為止。
所得重量＝146克，(收率＝94%)N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-環丙基甲基磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺甲磺酸鹽將141克N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷甲基)-5-環丙基甲基磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺溶於340毫升乙酸乙酯中，然後加入29克甲磺酸。
將形成的結晶瀝乾，用乙酸乙酯洗滌，於40℃乾燥。
得到133克產物，在加熱下將其再溶於400毫升異丙醇中。
將沸騰的上述溶液用活性炭過濾。將冷卻形成的結晶抽乾，用異丙醇洗滌，於40℃乾燥。
將所得產物暴露於空氣中至其恆重為止。
得到含1摩爾水的產物120克(熔點＝126℃，收率＝68%)實例4.N-(1-乙基-2-吡咯烷甲基)-6-環丙基甲基磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺
6-巰基苯並二氫吡喃-8-羧酸將238克6-氯磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸和645毫升乙酸加到一個6升的園底燒瓶中。將該混合物加熱到80℃，加入384克錫，然後將該混合物冷卻到50℃。滴加1720毫升鹽酸(d＝1.18)，同時通過先用冰浴冷卻，然後再用水浴加熱，將溫度維持在55℃至60℃之間。在60℃繼續加熱3小時，將該溶液倒入6升水中。將形成的沉澱物瀝乾，先用1升稀鹽酸，然後用水洗滌，最後在空氣中乾燥。
所得重量＝168克，(熔點＝130°-133℃;收率＝93%)6-環丙基甲硫基苯並二氫吡喃-8-羧酸在一3升的園底燒瓶中，將90克氫氧化鉀溶解在90毫升水中，然後加入900毫升乙醇和137克6-巰基苯並二氫吡喃-8-羧酸。滴加到162克90%的甲苯磺酸環丙甲基酯中去。
將該混合物加熱迴流3小時，蒸除一部分醇，用水溶解剩餘物。
所得溶液用活性炭過濾，然後用濃鹽酸酸化。
將形成的結晶瀝乾，用水洗，晾乾。
所得重量＝177克(熔點＝85℃;分子量＝295;以乾重計算，收率＝91%)6-環丙基甲磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸將177克6-環丙基甲硫基苯並二氫吡喃-8-羧酸，780毫升乙酸和366毫升含110毫升過氧化氫的溶液加到一個3升的園底燒瓶中。將該反應物在水浴上加熱5小時，將該溶液用活性炭過濾，蒸除一部分乙酸。
用水溶解殘餘物，將得到的固體抽乾，水洗，於40°-50℃乾燥。
所得重量＝146克(收率＝82%)N-(1-乙基-2-吡咯烷甲基)-6-環丙基甲基磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺將100克6-環丙基甲基磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸，500毫升氯仿和34克三乙胺加到一個2升的園底燒瓶中。將該反應物冷卻到0℃，滴加37克氯甲酸乙酯，同時通過冷卻將溫度維持在0°-5℃。將該混合物在5℃攪拌30分鐘，然後滴加47.5克1-乙基-2-氨甲基吡咯烷，同時維持溫度於5°至10℃之間。將該反應物在10℃攪拌1小時，然後使溫度上升。
略微減壓蒸除氯仿，用水和鹽酸溶解殘餘物。
所得溶液用活性炭過濾，然後用20%氨水使之鹼化至酚酞變色為止。
將形成的固體瀝乾，用水洗滌，於40℃乾燥。
得到110克產物，將其溶解在210毫升異丙醇中，然後加入溶有9.8克氯化氫氣體的25毫升異丙醇溶液，直到甲基紅變色為止。將所形成的鹽酸鹽瀝乾，用異丙醇洗滌，乾燥，然後溶解在450毫升水中。
該溶液用活性炭過濾，用20%的氨水使之鹼化，直到酚酞變色為止。
得到87克米色產物(熔點＝104°-105°)，該產物再次純化。
將87克鹼溶解在160毫升異丙醇中，加入溶有7.8克氯化氫氣體的異丙醇溶液，直到甲基紅變色為止。將形成的結晶瀝乾，用異丙醇洗滌，於40℃乾燥。
得到91克鹽酸鹽，將其溶解在220毫升水中，該溶液用活性炭過濾，然後用20%的氨水鹼化，直到酚酞變色為止。將形成的結晶瀝乾，用水洗滌，於40℃乾燥。
所得重量＝82.5克，(熔點＝106°-106.5℃;收率＝60%)實例5.N-(1-烯丙基-2-吡咯烷基甲基)-6-環丙基甲基磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺將102克6-環丙基甲基磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸，350毫升丙酮，35克三乙胺加到一個1升的園底燒瓶中。將該混合物冷卻到0℃，然後滴加37克氯甲酸乙酯，然後在0°至5℃之間攪拌混合物20分鐘，隨後滴加48克1-烯丙基-2-氨甲基吡咯烷，同時維持溫度於5°至10℃之間。然後使溫度上升將該混合物攪拌2小時。將三乙胺鹽酸鹽沉澱物瀝乾，在水浴上蒸掉丙酮，最後用減壓蒸餾，直到恆重為止。用水溶解殘餘物，用乙酸酸化至PH＝4。所得溶液用活性炭過濾，再用20%的氨水使之鹼化直到酚酞變色為止。潷出形成的油，用二氯甲烷萃取，含二氯甲烷的溶液用碳酸鉀乾燥。然後蒸除二氯甲烷，最後用減壓蒸餾，直到恆重為止。
得到134克油狀產物，用300毫升醚溶液，晾乾，然後於50℃乾燥。
所得重量＝124克(熔點＝100℃，收率＝86%)將120克鹼溶解在240毫升無水乙醇中，然後加入溶有10.5克氯化氫氣體的50毫升乙醇溶液，直到甲基紅變色為止。冷卻下鹽酸鹽結晶，在約10℃將其瀝乾，先用乙醇，然後用水洗滌，晾乾，然後於45℃乾燥。
將所得的102克鹽酸鹽溶解在水中，加入活性炭，使其接觸1小時，然後將該混合物過濾，用20%的氨水將該溶液鹼化，加入醚以促使結晶生成。將生成的結晶瀝乾，用水洗滌，晾乾，然後在烘箱中於50℃烘乾。
所得的90克鹼在180毫升95%的乙醇中重結晶，將結晶瀝乾，洗滌，於50℃乾燥，然後在60°-65℃乾燥1天。
所得重量＝78.5克，(熔點＝114℃，純化收率＝65%總收率＝56%)。
實例6.N-(1-環丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-環丙基甲磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺將63克6-環丙基甲基磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸，250毫升氯仿和21.5克三乙胺加到一個1升的園底燒瓶中。將該混合物冷卻到5℃，滴加23克氯甲酸乙酯，同時維持溫度於0°至5℃之間。然後將該反應物在5℃攪拌30分鐘，隨後在5℃至10℃滴加35.5克1-環丙基甲基-2-氨甲基吡咯烷。將該混合物在10℃攪拌1小時，然後邊升溫邊攪拌2小時。略微減壓蒸除大部分氯仿，用水和鹽酸溶解殘餘物，用水攜帶法除去剩餘的氯仿，稀釋得到600毫升的溶液，然後用20%氨水鹼化，直到酚酞變色為止。所形成的油加入醚後生成結晶。
將所得到的產物瀝乾，用水洗滌，晾乾，所得重量＝89克(收率＝97%)。
將89克鹼溶解在210毫升無水乙醇和24克85%的磷酸中。將形成的結晶瀝乾，洗滌，乾燥。
將所得的87克磷酸鹽溶解在含少量偏亞硫酸氫鈉的800毫升水中。所得溶液用活性炭過濾，然後在少量醚存在下用20%的氨水鹼化。
將形成的結晶瀝乾，用水洗滌，於30℃乾燥。
所得到的69克鹼在140毫升異丙醇中重結晶。瀝乾後乾燥，得到55克產物，在加熱條件下將該產物再溶解在110毫升異丙醇中，煮沸溶液用活性炭過濾，該鹼經冷卻結晶，瀝乾，用異丙醇洗滌，於30℃乾燥。
所得重量＝43.5克，(熔點＝95℃-95.5℃，純化收率＝50%，總收率＝48%)實例7 N-(1-環丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-乙磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺鹽酸鹽6-乙磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸將461毫升水，100克無水亞硫酸鈉和134克碳酸氫鈉加到一個3升的園底燒瓶中。將該混合物加熱到70℃，同時攪拌，然後在70°-80℃之間少量分次地加入147克6-氯磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸。然後在70°-80℃之間保溫2小時。
將該溶液冷卻到20℃，加入106毫升30%的氫氧化鈉，530毫升乙醇和249克碘乙烷。將該混合物加熱到迴流溫度，該反應溫度在反應期間逐漸升高，在加熱18至20小時後，從最初的60℃升至82℃。冷卻後，加水於該反應混合物中，該溶液用活性炭過濾，用濃鹽酸酸化至剛果紅變色為止。將形成的沉澱物瀝乾，用水洗，於40℃乾燥。
所得重量＝121克，(熔點＝156°-157℃;收率＝84.5%)N-(1-環丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-乙磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺將80.5克6-乙磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸，440毫升丙酮和30克三乙胺加到一個1升的園底燒瓶中。將該混合物冷卻至0℃，滴加32.5克氯甲酸乙酯，同時維持溫度於0°至5℃之間。
將該混合物在5℃攪拌30分鐘，然後冷卻下滴加46克1-環丙基甲基-2-氨甲基吡咯烷。將該混合物攪拌1小時，同時使其溫度上升，然後將三乙胺鹽酸鹽瀝乾。蒸除丙酮，最後進行減壓蒸餾，直到恆重為止，將殘餘物溶解在水和鹽酸中。所得溶液用活性炭過濾，然後用20%的氨水鹼化至酚酞變色為止。
出形成的油，用二氯甲烷提取，含二氯甲烷的溶液用碳酸鉀乾燥。蒸除二氯甲烷，最後進行減壓蒸餾，直到恆重為止。
所得重量＝115克(收率＝95%)N-(1-環丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-乙磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺鹽酸鹽將130克N-(1-環丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-乙磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺溶解在230毫升乙醇中，然後加入溶有12克氯化氫氣體的20毫升無水乙醇溶液，直到甲基紅變色為止。
接種後形成結晶，瀝乾，用無水乙醇洗滌，晾乾，然後於60℃乾燥。
將所得的106克鹽酸鹽在加熱條件下重新溶解在212毫升無水乙醇中，該煮沸的溶液用活性炭過濾，冷卻後，將形成的結晶瀝乾，用無水乙醇洗滌，用醚洗，晾乾，然後於60℃乾燥之。
所得重量＝96克，(熔點＝182-183℃;收率＝68%)實例8.N-(1-環丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-氨基-6-乙磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺4-溴水楊酸甲酯將460克66%的氫溴酸，820毫升水和209克4-氨基水楊酸甲酯加到一個4升的園底燒瓶中，將所得的懸浮液冷卻至0℃，然後滴加溶有92克亞硝酸鈉的90毫升水溶液，同時維持溫度於0°-5℃之間。
將該混合物攪拌1小時。
將498克66%的氫溴酸，185毫升水和125克溴化亞銅加到一個6升的園底燒瓶中。溫度上升至40℃。然後將前述得到的溶液滴加到該溶液中，反應本身保持溫度在45°-50℃之間。
溴化的酯分離出油層，經冷卻變成固體。
將所得的固體瀝乾，用水洗滌，再用10%鹽酸洗滌，然後將它重新溶解在醚中。含醚溶液用10%的鹽酸洗滌，直到Cu2+消失為止，然後用水洗滌，用硫酸鈉乾燥。除去醚後減壓蒸餾剩餘產物。
收集在14mmHg，142°-158℃蒸出的產物，該產物與所期結構相符。
得到236克結晶產物(收率＝82%，熔點＝38℃)2-烯丙氧基-4-溴苯甲酸甲酯將139克研磨過的碳酸鉀，470毫升乙腈，16克氯化苄基三丁基銨和136克烯丙基溴加到一個3升的園底燒瓶中，分次少量地加入236克研磨過的4-溴水楊酸甲酯，將該混合物在猛烈攪拌下加熱迴流5小時，然後稍微減壓蒸除一部分乙腈，用水溶解殘餘物。得到2-烯丙氧基-4-溴苯甲酸甲酯沉澱，將其瀝乾，用水洗滌，晾乾。
所得重量＝280克(熔點＝62℃)2-羥基-3-烯丙基-4-溴苯甲酸甲酯將93克2-烯丙氧基-4-溴苯甲酸甲酯加到一個500毫升的園底燒瓶中，將該燒瓶緩緩地加熱至產物熔化。將該產物加熱到沸點，然後停止加熱，反應因本身放熱而得以進行。
相同的操作重複兩次，每次用93克產物，合併三次試驗的產品，蒸餾，收集在0.1-0.3mmHg和105°-115℃蒸出的餾份。
所得重量＝254克，(收率＝91%)2-乙醯氧基-3-烯丙基-4-溴苯甲酸甲酯將254克2-羥基-3-烯丙基-4-溴苯甲酸甲酯和191克乙酸酐加到一個1升的園底燒瓶中，然後加入2毫升硫酸。
將該混合物在水浴上加熱3小時，然後將所得到的溶液倒入冰水中。
將形成的結晶產物瀝乾，用水洗滌，先在常溫下乾燥，然後在常有風扇的烘箱內乾燥。
所得重量＝272克(收率＝93%，熔點＝59℃)2-乙醯氧基-3-(γ-溴丙基)-4-溴苯甲酸甲酯將282克2-乙醯氧基-3-烯丙基-4-溴苯甲酸甲酯，850毫升四氯化碳和7克過氧化苯甲醯加到一個3升的園底燒瓶中，將所得溶液冷卻到-5℃，然後通入溴化氫氣流，直到反應混合物的重量約為110克為止。在整個吸收過程中，將溫度維持在-5°-0℃之間。
將反應混合物在-5°～0℃間攪拌2小時，然後使溫度升高。
將3升水加入所得溶液中，潷出有機層，用四氯化碳提取水層。
合併有機層，用冰冷卻的4%的碳酸氫鈉溶液洗到中性，然後用硫酸鈉乾燥。
蒸除四氯化碳，最後減壓蒸餾至恆重為止。將剩下的產物在加熱下再溶解在450毫升異丙醇中。
將冷卻後得到的結晶瀝乾，用異丙醇洗滌，在鼓風烘箱內於20℃乾燥。
所得重量＝256克(收率＝72%，熔點＝83℃)5-溴苯並二氫吡喃-8-羧酸將326克2-乙醯氧基-3-(γ-溴丙基)-4-溴苯甲酸甲酯和1655毫升10%的氫氧化鈉加到一個4升的園底燒瓶中，並將該混合物加熱迴流1小時。
將沸水加入該溶液中，然後加入濃鹽酸，直到剛果紅變色為止。
冷卻後將所得產物瀝乾，用水洗滌，於50℃乾燥。
所得重量＝210克(收率＝99%，熔點＝167℃)5-溴-6-氯磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸將817毫升氯磺酸加到一個2升的園底燒瓶中，分次少量地加入210克5-溴苯並二氫吡喃-8-羧酸。溫度上升至40℃。
添料完成後，該混合物在水浴上於40℃加熱4小時。攪拌下將所得溶液倒在冰上，並通過外冷卻將溫度維持在0℃。將生成的沉澱物瀝乾，洗滌，晾乾。
所得重量＝255克，(收率＝88%)5-溴-6-乙磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸將765毫升水，136克無水亞硫酸鈉和181克碳酸氫鈉加到一個6升的園底燒瓶中。攪拌下將該混合物加熱到70℃，然後在70°-80℃分次少量加入255克5-溴-6-氯磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸。在70°-80℃之間將該混合物加熱2小時。
冷卻到20℃後，加入890毫升乙醇，144毫升30%的氫氧化鈉和314克碘乙烷，然後將該混合物加熱迴流，同時通過加氫氧化鈉維持反應介質呈鹼性。在反應期間，反應溫度緩緩地從60℃升到80℃。
然後蒸掉一部分乙醇，用水溶解殘餘物。所得溶液用活性炭過濾，加入濃鹽酸酸化，直到剛果紅變色為止。將形成的沉澱瀝乾，用水洗滌，然後在烘箱內於50℃乾燥，並在450毫升無水乙醇中重結晶。
所得重量＝223克(收率＝89%，熔點＝177℃)5-氨基-6-乙磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸將118克5-溴-6-乙磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸，460毫升34%的氨水，5克銅粉和4克氯化亞銅加到一個1升的高壓釜中，攪拌下將該反應物在115°-120℃之間加熱10至12小時。
冷卻後，將所得溶液用活性炭過濾，然後用醋酸酸化至PH＝4。
將所形成的沉澱瀝乾，用水洗滌，於40℃乾燥。
將所得的63.5克產物混懸於90毫升沸騰的2-甲氧基乙醇中。
將該混懸物冷卻，瀝乾，用2-甲氧基乙醇洗滌，於50℃乾燥。
所得重量＝58克(收率＝60%，熔點＝260℃)N-(1-環丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-氨基-6-乙磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺，將44克5-氨基-6-乙磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸，170毫升氯仿和15.5克三乙胺加到一個500毫升的園底燒瓶中，然後將其冷卻到5℃。
在5°-10℃之間滴加17克氯甲酸乙酯，在10℃將該混合物攪拌30分鐘，然後在10°-15℃之間滴加26克1-環丙基甲基-2-氨甲基吡咯烷。
將該混合物在10℃攪拌1小時，然後使溫度上升。然後蒸掉氯仿，用水溶解剩餘物，同時加醋酸，使溶液達到PH＝4。
將所得溶液用活性炭過濾，並用20%的氨水使之鹼化，直到酚酞變色為止。將所得的60克產物瀝乾，用水洗滌，於50℃乾燥，然後加熱將其再溶於116毫升無水乙醇中，煮沸的溶液用活性炭過濾。由於結晶很快，鹼在過濾器中結晶。
醇溶液經濃縮後，用酸化水抽提全部產物。
將溶液過濾，並加入氨水使之鹼化，直到酚酞變色為止。
將所得產物瀝乾，用水洗滌，於50℃乾燥，並在112毫升甲醇中重結晶。
所得重量＝46克，(收率＝71%;熔點＝151°-152℃)實例9.N-(1-環丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-乙磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺鹽酸鹽5-乙磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸將147克亞硫酸鈉，196克碳酸氫鈉和870毫升水加到一個4升的園底燒瓶中。將該混合物加熱到80℃，然後在70°-80℃分次少量地加入215克5-氯磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸。在80℃加熱2小時，直到不再放出氣體為止。
將該反應物冷卻到20℃，然後加入800毫升乙醇，240毫升30%的氫氧化鈉和364克碘乙烷，將該混合物加熱迴流，並補充損失掉的碘乙烷。
在54小時30分鐘內，加86克碘甲烷，反應溫度從60℃上升至82℃。
蒸掉部分乙醇後，用1.6升水溶解剩餘物，所得溶液用活性炭過濾，然後用濃鹽酸酸化，直到剛果紅變色為止。
將形成的沉澱瀝乾，用水洗滌，於50℃乾燥，然後在900毫升水和碳酸氫鈉中重新溶解。將溶液用活性炭過濾，用濃鹽酸酸化至剛果紅變色為止。
將沉澱瀝乾，用水洗滌，於50℃乾燥。
所得重量＝172克(熔點＝191℃;收率＝82%)N-(1-環丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-乙磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸胺將81克5-乙磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸，300毫升氯仿和30克三乙胺加到一個1升的園底燒瓶中。將該混合物冷到0℃，滴加32克氯甲酸乙酯，同時維持反應溫度於0°-5℃之間。將該混合物攪拌2小時，然後滴加46.5克1-環丙基甲基-2-氨甲基吡咯烷，同時維持反應溫度於5°-10℃之間。
然後使反應溫度上升，用1600毫升水處理該溶液，並用醋酸酸化至PH4。蒸除氯仿，所剩的水溶液用活性炭過濾，用20%的氨水鹼化，直到酚酞變色為止。
潷出所形成的油，用醚提取，所得溶液用碳酸鉀乾燥，然後蒸掉醚，最後進行減壓蒸餾至恆重。
所得重量＝104克(收率＝85%)N-(1-環丙基甲基-2-吡咯烷甲基)-5-乙磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺鹽酸鹽將104克鹼溶解在370毫升乙酸乙酯中，然後加入溶有9.5克氯化氫氣體的70毫升乙酸乙酯溶液。
然後將鹽酸鹽沉澱瀝乾，用50毫升乙酸乙酯洗滌，然後用醚洗，晾乾，最後在40℃乾燥。
將所得到的104克鹽酸鹽溶解在520毫升水中，該溶液用活性炭過濾，用20%氨水鹼化，直到酚酞變色為止。
潷出生成的油，用醚提取，所得溶液用碳酸鉀乾燥，蒸除醚，最後進行減壓蒸餾，直到恆重。
將所得的91克鹼溶解在320毫升乙酸乙酯中，然後加入溶有8克氯化氫氣體的50毫升乙酸乙酯溶液。
將形成的沉澱瀝乾，用乙酸乙酯洗滌，再用醚洗，晾乾，然後於40℃乾燥。
所得重量＝96克水合產物(含1/2摩爾水)(熔點＝137-138℃;收率＝83%)實例10 N-(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)苯並二氫吡喃-8-羧醯胺富馬酸鹽
N-(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)苯並二氫吡喃-8-羧醯胺將46克苯並二氫吡喃-8-羧酸，188毫升氯仿和26克三乙胺加到一個1升的園底燒瓶中。將該混合物冷至0℃，然後在0℃-5℃之間分次少量地加入28克氯甲酸乙酯。在5℃攪拌30分鐘，然後在5°-10℃之間滴加36克1-乙基-2-氨甲基吡咯烷。再在10℃攪拌1小時，然後使溫度上升。稍微減壓蒸掉氯仿，用水溶解殘留物，加醋酸調至PH4。所得溶液用活性炭過濾，然後用20%氨水鹼化，直到酚酞變色為止。
潷出形成的油，用二氯甲烷提取。所得溶液用水洗滌，然後用碳酸鉀乾燥，蒸掉二氯甲烷，最後進行減壓蒸餾，直到恆重。
所得重量＝76.5克N-(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)苯並二氫吡喃-8-羧醯胺富馬酸鹽加熱使76克鹼溶解在200毫升異丙醇和30克富馬酸中。
經接種和冷卻後，形成富馬酸鹽結晶，瀝乾，用異丙醇洗滌，於40℃乾燥。
將所得的74克富馬酸鹽在加熱條件下溶解在148毫升無水乙醇中。
該煮沸的溶液用活性炭過濾，然後冷卻。將形成的結晶瀝乾，用乙醇洗滌，於40℃乾燥，然後在124毫升異丙醇中重結晶。得到56克富馬酸鹽，再將其溶解在600毫升水中。
該溶液用活性炭過濾，然後用20%的氨水鹼化，直到酚酞變色為止。潷出形成的油，用醚提取。該溶液用碳酸鉀乾燥，然後蒸掉醚，最後進行減壓蒸餾，直到恆重。
得到38克鹼，將其溶解在103毫升無水乙醇和15克富馬酸中。將冷卻後形成的結晶瀝乾，用乙醚洗滌，然後於40℃乾燥。得到53克富馬酸鹽，使其在100毫升無水乙醇中重結晶。產品經冷卻，瀝乾，洗滌後，先在常壓下，然後在減壓下於40℃乾燥。
所得重量＝44克(熔點＝122-123℃;收率＝42%)實例11 N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-乙磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺N-(2，5-二氯戊基)-6-乙磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺將75克6-乙磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸，280毫升氯仿，28克三乙胺加到一個1升的園底燒瓶中。將該混合物冷卻至0℃，然後滴加30克氯甲酸乙酯，同時維持溫度於0°-5℃之間。將該混合物在0°-5℃之間攪拌30分鐘。
將54克2，5-二氯戊胺鹽酸鹽，280毫升氯仿和28克三乙胺加到一個2升的園底燒瓶中，然後向該溶液中滴加前面製備好的溶液。溫度上升至27℃。然後用水處理該溶液，潷出氯仿層，用硫酸鈉乾燥，然後蒸除氯仿，最後進行減壓蒸餾，直到恆重。
所得重量＝107克(收率＝94%)N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-乙磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺將107克研細的N-(2，5-二氯戊基)-6-乙磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺和203.5克1-環己烯基甲胺加到一個1升的園底燒瓶中。將該混合物在60℃加熱2小時，然後將該溶液在60℃烘箱內放置48小時。加入水和30毫升30%的氫氧化鈉之後，蒸除過量的胺。將該混合物冷卻，然後用醚提取沉澱。將所生成的結晶瀝乾，用醚洗滌，晾乾。
得到47克產物。
此外，蒸餾含醚的溶液，殘餘物用二氯甲烷溶解。該溶液用碳酸鉀乾燥，蒸除二氯甲烷，最後進行減壓蒸餾，直到恆重。
殘餘物用醚溶解，然後瀝乾形成的結晶，洗滌，晾乾。
又得到21克產物。
在加熱條件下，將68克產物再溶解在136毫升異丙醇中。該煮沸的溶液用活性炭過濾，然後冷卻。將形成的結晶瀝乾，用異丙醇洗滌，然後用醚洗滌，晾乾，再於35℃乾燥。
所得重量＝57克(熔點＝91℃;收率＝49%)實例12 N-(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-5-環丙基甲基磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺將68克5-環丙基甲基磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸，500毫升氯仿和23克三乙胺加到一個1升的園底燒瓶中。
將該混合物冷卻到5℃，然後分次少量地加入25克氯甲酸乙酯，同時維持溫度於0°-5℃之間。
將該混合物攪拌1小時30分鐘，然後在5°-10℃之間滴加溶有32克1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的100毫升氯仿溶液。
使混合物溫度上升，然後於常溫下攪拌1小時。稍微減壓下蒸除氯仿，用水溶解殘餘物，並加足量的醋酸使其PH達到4。
該溶液用活性炭過濾，然後用20%的氨水鹼化，直到酚酞變色為止。潷出形成的油，用二氯甲烷提取。含二氯甲烷的溶液用碳酸鉀乾燥，蒸除二氯甲烷，最後進行減壓蒸餾，直到恆重。用水溶解殘餘物，將所得到的固體瀝乾，用水洗滌，於40℃乾燥之。
所得的73克鹼在146毫升異丙醇中重結晶，然後在142毫升無水乙醇中重結晶。
所得重量＝55克(熔點＝111°-112℃;收率＝59%)實例13 N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-氯苯並二氫吡喃-8-羧醯胺富馬酸鹽6-氯苯並二氫吡喃-8-羰基氯將246克亞硫醯氯和55克6-氯苯並二氫吡喃-8-羧酸加到一個1升的園底燒瓶中，將該燒瓶在水浴上於40°-50℃加熱，直到內容物溶解為止。將該反應物稍加冷卻，再加入55克6-氯苯並二氫吡喃-8-羧酸，再將燒瓶加熱到內容物溶解為止。
然後將該反應物在水浴上加熱1小時，減壓蒸除過量的亞硫醯氯。
由此得到109克該酸的氯化物(收率＝91%)。
N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-氯苯並二氫吡喃-8-羧醯胺將101克1-環己烯基甲基-2-氨甲基吡咯烷和200毫升甲乙酮加到一個2升的園底燒瓶中。將該混合物冷卻至5℃，滴加溶在500毫升甲乙酮中的109克6-氯苯並二氫吡喃-8-羰基氯溶液，同時維持溫度於0°-5℃之間。
然後將該混合物在5℃放置1小時，在常溫下放置過夜。
將所得產物瀝乾，用甲乙酮洗滌，於40℃乾燥。
在加熱條件下，將所得的195克產物重新溶解在2升水中，所得溶液用活性炭過濾，然後用20%氨水鹼化，直到酚酞變色為止。用醚提取所生成的油，醚相用碳酸鉀乾燥，蒸掉醚，最後進行減壓蒸餾，直到恆重。
所得重量＝177克(收率＝97%)N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-氯苯並二氫吡喃-8-羧醯胺富馬酸鹽將197克N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-氯苯並二氫吡喃-8-羧醯胺溶解在450毫升無水乙醇和59克富馬酸中。冷卻後形成結晶，瀝乾，用乙醇洗滌，於40℃乾燥。
將得到的218克富馬酸鹽，在650毫升95%的乙醇中重結晶。
將形成的結晶瀝乾，洗滌，於40℃乾燥。
所得重量＝196克(熔點＝166°-167℃;
收率＝77%)實例14 N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸將34克2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸和204毫升醋酸加到一個1升的園底燒瓶中，在冰-鹽浴冷卻下向所得的混懸液通入氯氣。通氣2-3小時後，該混懸液變成流體，吸收40克氯。真空下抽去多餘的氯，在吸氣管中間要安一個裝有氫氧化鈉的彎管。真空下除去大部分醋酸，然後用冰水溶解殘餘物。
將所得到的酸瀝乾，用水洗滌，在鼓風烘箱中於50℃乾燥。
得到28.5克產物，用30毫升醚溶解之。
將產物瀝乾，洗滌，晾乾，於40℃乾燥。
所得重量＝20克(熔點＝226℃;收率＝48%)。
N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺將32克5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸，130毫升氯仿和16克三乙胺加到一個1升的園底燒瓶中。將該混合物冷卻至0°-5℃，滴加17.5克氯甲酸乙酯，將該混合物攪拌1小時30分鐘，在5°-10℃之間，滴加溶有34克1-環己烯基甲基-2-氨甲基吡咯烷的68毫升氯仿溶液，然後將該混合物在5℃攪拌1小時，常溫下攪拌1小時。
稍微減壓下蒸除氯仿，殘餘物用水溶解，並加足量的醋酸調至PH4。所得到的溶液用活性炭過濾，用30%的氫氧化鈉鹼化至酚酞變色為止。將形成的沉澱瀝乾，用水洗滌，在鼓風烘箱內於40℃乾燥，得到的60克鹼在150毫升90%的乙醇中重結晶。
所得重量＝39克(熔點＝104℃;收率＝65%)。
實例15 N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺的中性乙烷二磺酸鹽N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺將51克5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸，240毫升氯仿，24.5克三乙胺加到一個1升的園底燒瓶中。將該混合物冷到0℃，然後滴加26克氯甲酸乙酯，同時維持溫度於0°-5℃之間。
將該混合物攪拌2小時，在5°-10℃之間滴加46.5克1-環己烯基甲基-2-氨甲基吡咯烷。將該混合物攪拌30分鐘，使反應溫度上升。用水處理該溶液，並加醋酸將PH調至4。減壓下蒸除氯仿，然後將所得到的溶液用活性炭過濾，用20%的氨水使之鹼化，直到酚酞變色為止。
用醚提取形成的油，然後用硫酸鈉乾燥該含醚溶液，蒸除醚，最後進行減壓蒸餾，直到恆重。
將所得的83克鹼溶解在332毫升無水乙醇中，加入24.8克富馬酸，將混合物加熱至全部溶解。將經冷卻形成的結晶瀝乾，用無水乙醇洗滌，於50℃乾燥。
將所得的85克富馬酸鹽在500毫升水中重結晶，將經冷卻形成的結晶瀝乾，用水洗滌，乾燥，然後再溶於2升水中。
用20%的氨水將所得溶液鹼化，直到酚酞變色為止。
用醚提取形成的油，該含醚溶液用硫酸鈉乾燥，蒸掉醚，最後進行減壓蒸餾，直到恆重。
得到56克油性產物(收率＝60%)。
N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺的中性乙烷二磺酸鹽將56克的鹼溶解在250毫升無水乙醇中，然後加入含18%水的33克乙烷二磺酸。將該混合物溫熱至全部溶解。冷卻後，瀝乾所形成的結晶，用乙醇洗滌，並於50℃乾燥。
在冷狀態下，將所得的57克產物重新溶解在570毫升水中，然後在水浴上將該溶液濃縮。
冷卻後形成的結晶在烘箱內乾燥。經研磨後，將產物暴露於空氣中放置，直到其重量不變為止。
產物含有2摩爾水。
所得重量＝53克水合產物(熔點85°-90℃;收率＝71%)實例16 N-(1-環丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-氨基-6-甲基氨磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺鹽酸鹽5-溴-6-氯磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸此酸按實例8中的方法製備5-溴-6-甲基氨磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸將70克40%的甲胺水溶液和70毫升水加到一個1升的園底燒瓶中，將該混合物冷到0℃，分次加入160克5-溴-6-氯磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸，每次加16克，每次加酸後，跟著加入18毫升由90毫升30%氫氧化鈉和90毫升水組成的溶液，在整個加料過程中，將溫度維持在0°-5℃之間，加料後再維持1小時。然後使溫度上升，用1升水處理所得到的溶液，用活性炭過濾，用濃鹽酸酸化，直到剛果紅變色為止。
將形成的沉澱瀝乾，用水洗滌，在鼓風烘箱中於40℃乾燥。
所得重量142克(熔點＝234℃;收率＝90%)5-氨基-6-甲基氨磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸將75克5-溴-6-甲基氨磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸，284毫升34%的氨水，3克銅和3克氯化亞銅加到一個1升的高壓釜中。
將該混合物在120℃加熱15小時。
在相同條件下進行第二次實驗，將兩個溶液用400毫升水稀釋，然後合併。
此溶液用活性炭過濾，用濃鹽酸酸化，直到剛果紅變色為止。
將所形成的沉澱瀝乾，用水洗滌，於60℃乾燥。
得到103克酸，再將它溶解在500毫升水和40毫升30%的氫氧化鈉中。所得溶液用活性炭過濾，用濃鹽酸酸化，直到剛果紅變色為止。
將所形成的沉澱瀝乾，用水洗滌，在鼓風烘箱中乾燥。
得到97克產物(熔點＝250℃)，在270毫升含35%水的二甲基甲醯胺中重結晶所得重量＝67克(收率＝55%)N-(1-環丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-氨基-6-甲基氨磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺將71克5-氨基-6-甲基氨磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸，152毫升二甲基甲醯胺和25克三乙胺加到1升的園底燒瓶中。將該混合物冷卻到0℃，然後滴加27克氯甲酸乙酯，同時維持溫度於0°-5℃之間。將該混合物在該溫度下保持15分鐘，然後滴加28.5克1-環丙基甲基-2-氨基甲基吡咯烷。隨後使溫度上升，並將該混合物攪拌2小時。
用水處理該溶液，然後加醋酸調至PH4。用活性炭過濾溶液，然後用20%氨水鹼化，直到酚酞變色為止。用二氯甲烷抽提形成的油，含二氯甲烷的溶液用碳酸鉀乾燥。蒸除二氯甲烷，最後進行減壓蒸餾，直到恆重。
所得重量＝74克(收率＝70%)N-(1-環丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-氨基-6-甲基氨磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺鹽酸鹽將105克鹼在40℃溶解在210毫升甲醇中，然後加入溶有9克氯化氫氣體的20毫升甲醇溶液，將該混合物放置過夜，然後，將形成的結晶在5℃瀝乾，用甲醇洗滌，在鼓風烘箱中於50℃乾燥。得到42克鹽酸鹽。
減壓下將含甲醇的溶液濃縮至幹，然後將殘餘物再溶於160毫升異丙醇中，靜置過夜後，形成的結晶在5℃瀝乾，用異丙醇洗滌，在50℃乾燥，得到15克產物，將其在75毫升甲醇中重結晶，收集到4克鹽酸鹽。
將含醇的溶液濃縮至幹，用95%的乙醇溶解殘餘物並使其結晶過夜，收集到6克鹽酸鹽。
由此共得到52克鹽酸鹽，將其在加熱下再溶解在104毫升85%的乙醇中。將該溶液在0°-5℃放置過夜，將形成的結晶瀝乾，用85%的乙醇洗滌，然後用無水乙醇洗滌，於60℃乾燥。
得到36克鹽酸鹽將含醇溶液濃縮至幹並用無水乙醇溶解後，收集到7克鹽酸鹽。
總重量＝43克(熔點＝248°-249℃;收率＝38%)。
實例17 N-(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-5-乙磺醯基-4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺鹽酸鹽5-氯磺醯基-4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸。
將218克氯磺酸加到500毫升的園底燒瓶中，分次少量地加入研細的65克4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸。溫度升至38℃，然後將物料加熱到50℃。冷卻後，攪拌下，將所得溶液分次少量地倒在冰上。
將形成的沉澱瀝乾，用水洗滌，晾乾。
所得重量＝76克(收率＝80%)。
5-乙磺醯基-4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸將220毫升水，47克亞硫酸鈉和62.5克碳酸氫鈉加到2升的園底燒瓶中，然後將物料加熱到70℃。隨後分次少量地加入76克5-氯磺醯基-4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸。在70°-80℃加熱1小時30分鐘，直到停止釋放二氧化碳。然後將該混合物冷到20℃，加入256毫升乙醇，49.5毫升30%的氫氧化鈉和116克碘乙烷。將該混合物加熱迴流30小時，補充損失的碘乙烷，一旦反應介質不再呈鹼性，加入氫氧化鈉重新調節PH。
蒸除一部分醇，用水溶解殘餘物，將所得的溶液過濾，並用濃鹽酸酸化，直到剛果紅變色為止。
將所形成的沉澱瀝乾，用水洗滌，於50℃乾燥。
所得重量＝52克(熔點＝176℃;收率＝70%)N-(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-5-乙磺醯基-4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺將51.5克5-乙磺醯基-4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸，250毫升氯仿和17克三乙胺加到1升的園底燒瓶中。將該混合物攪拌30分鐘，然後冷卻至5℃，滴加18.5克氯甲酸乙酯，同時維持溫度於0°-5℃之間。在這一溫度將該混合物攪拌30分鐘，然後在5°-10℃之間滴加22克1-乙基-2-氨甲基吡咯烷。在10℃再連續攪拌30分鐘，並使溫度上升。
用水處理該溶液，用醋酸調至PH4。蒸除氯仿，剩下的水溶液用活性炭過濾，加30%的氫氧化鈉使之鹼化，直到酚酞變色為止。潷出形成的油，用二氯甲烷提取，含二氯甲烷的溶液用碳酸鉀乾燥。蒸掉二氯甲烷，最後進行減壓蒸餾，直到恆重。
所得重量＝63克(收率＝90%;分子量＝424)。
N-(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-5-乙磺醯基-4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺鹽酸鹽加熱下將62.5克鹼溶解在130毫升乙醇和12.5毫升濃鹽酸(11.8N)中，冷卻後，將形成的結晶瀝乾，用95%乙醇洗滌，於40℃乾燥。
將所得的48克產物在96毫升95%的乙醇中重結晶，煮沸的溶液用活性炭過濾。冷卻後，將形成的結晶瀝乾，用95%的乙醇洗滌，於40℃乾燥。
所得重量＝41克含1摩爾水的鹽酸鹽(熔點＝138℃-140℃，收率＝60%)。
實例18 N-(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-5-甲基-6-乙磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺2-烯丙氧基-4-甲基苯甲酸甲酯將265克碳酸鉀，637毫升乙腈，300克苄基三丁銨鹽，和279克烯丙基溴加到4升的園底燒瓶中，然後緩緩加入391.5克2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯。溫度上升至36℃，然後在猛烈攪拌下將該混合物加熱迴流4小時，然後冷卻，將該反應混合物倒入7升水中。潷出形成的油層，用醚提取，含醚溶液用硫酸鈉乾燥。蒸掉醚，最後進行減壓蒸餾，直到恆重。
所得重量＝388.5克(收率＝98%)。
2-羥基-3-烯丙基-4-甲基苯甲酸甲酯將194克2-烯丙氧基-4-甲基苯甲酸甲酯加到1升的園底燒瓶中，將該反應物緩緩加熱至沸騰，然後停止加熱。由於放熱，反應自然進行。用第二份194克原料重複上述操作，在兩次反應終了後，合併產物並蒸餾，收集160°-163℃/23mmHg的餾份。
所得重量＝355克(收率＝92%)。
2-乙醯氧基-3-烯丙基-4-甲基苯甲酸甲酯在2升的園底燒瓶中，先加入351克醋酸酐，然後分次少量地加入2.5毫升硫酸(d＝1.84)，最後加入355克2-羥基-3-烯丙基-4-甲基苯甲酸甲酯。溫度上升至35℃。將該混合物加熱迴流3小時，然後將所得溶液倒入2升冰水中。潷出所形成的油層，用醚提取，含醚溶液用硫酸鈉乾燥。
除去醚後，將剩餘產物進行減壓蒸餾。
所得重量＝350克(收率＝82%)。
2-乙醯氧基-3-(γ-溴丙基)-4-甲基苯甲酸甲酯將350克2-乙醯氧基-3-烯丙基-4-甲基苯甲酸甲酯，1060毫升四氯化碳和3.7克過氧化苯甲醯加到3升的園底燒瓶中，將所得溶液冷至-5℃，向該溶液通過溴化氫氣體，直到反應混合物的重量增加132克為止，在整個吸收過程中維持溫度在-5°-0℃之間。
將該反應混合物攪拌30分鐘，放置過夜。然後用2升水溶解該溶液，潷出有機相，用四氯化碳提取水相。合併有機相，用4%的碳酸氫鈉溶液洗滌，然後用硫酸鈉乾燥。
蒸除四氯化碳，最後進行減壓蒸餾至恆重。
所得重量＝438克(收率＝94%)。
5-甲基苯並二氫吡喃-8-羧酸將438克2-乙醯氧基-3-(γ-溴丙基)-4-甲基苯甲酸甲酯和2660毫升10%的氫氧化鈉加到6升的園底燒瓶中，將該混合物加熱迴流2小時。
用水處理所得溶液，用活性炭過濾，用濃鹽酸酸化，直到剛果紅變色為止。將所得沉澱瀝乾，用水洗滌，於40℃乾燥。得到253克產物，在加熱下再將其溶於506毫升異丙醇中。
冷卻後將形成的結晶瀝乾，用100毫升異丙醇洗滌，然後於40℃乾燥。
所得重量＝158克(熔點＝140℃;收率＝62%)。
6-氯磺醯基-5-甲基苯並二氫吡喃-8-羧酸。
將725毫升氯磺酸加到2升的園底燒瓶中，將其冷至5℃，然後分次少量地加入139克5-甲基苯並二氫吡喃-8-羧酸，同時維持溫度於5°-10℃之間。
然後讓溫度上升，將反應混合物放置過夜。
在用乾冰-醇浴外部冷卻下，將所得溶液倒在5千克冰上。將形成的沉澱瀝乾，用水洗滌，晾乾。
所得重量＝211克。
6-乙磺醯基-5-甲基苯並二氫吡喃-8-羧酸。
將855毫升水，137克亞硫酸鈉和183克碳酸氫鈉加到6升的園底燒瓶中，攪拌下加熱到70℃，然後分次少量地加入211克5-甲基-6-氯磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸，同時維持溫度於70°-80℃之間。在70°-80℃加熱2小時，直到不再釋放二氧化碳為止。然後將該反應混合物冷卻到20℃，加入511毫升乙醇，145毫升30%的氫氧化鈉和340克碘乙烷，將該混合物加熱迴流，補充損失的碘甲烷，一旦介質不再呈現鹼性便加入氫氧化鈉。30小時後，迴流溫度從56℃上升至84℃。
然後蒸除部分乙醇，用水處理剩餘物，將所得溶液過濾，用濃鹽酸酸化至剛果紅變色為止。將形成的沉澱瀝乾，用水洗滌，於50℃乾燥。得到161克產物，將其在322毫升2-乙氧基乙醇中重結晶。
所得重量＝115克(熔點＝190℃;收率＝56%)N-(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-5-甲基-6-乙磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺將28.5克5-甲基-6-乙磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸，100毫升氯仿和10克三乙胺加到250毫升的園底燒瓶中，將該混合物冷卻到0℃，在0°-5℃之間滴加11克氯甲酸乙酯。將該混合物在該溫度下攪拌2小時，然後在5°-10℃之間滴加13克1-乙基-2-氨甲基吡咯烷。然後使溫度上升，攪拌該混合物1小時。
所得溶液用250毫升水處理，並加足量的醋酸使PH達到4。用水攜帶法除去氯仿，剩下的水溶液用活性炭過濾，用20%氨水鹼化，直到酚酞變色為止。將形成的沉澱瀝乾，用水洗滌，於40℃乾燥。
得到36克鹼，使其在68毫升無水乙醇中重結晶，得到的31克產物再在62毫升無水乙醇中重結晶。
所得重量＝28克(熔點＝149℃;收率＝71%)實例19 N-(1-環丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-甲基-6-乙磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺將66克5-甲基-6-乙磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧酸，232毫升氯仿和23.5克三乙胺加到1升的園底燒瓶中，溫度上升至40℃。然後將物料冷到0℃，滴加25克氯甲酸乙酯，同時維持溫度於0°-5℃之間，將該混合物在0°-5℃之間攪拌2小時，然後在5°-10℃之間滴加36克1-環丙基甲基-2-氨甲基吡咯烷。然後使溫度上升，將該混合物攪拌1小時。
用2升水處理所得的溶液，用醋酸調至PH4。然後用水攜帶出氯仿，剩下的水溶液用活性炭過濾，用20%氨水鹼化，直到酚酞變色為止。
將形成的結晶瀝乾，用水洗滌，晾乾。得到87克鹼(收率＝89%)，將81克的鹼溶解在255毫升無水乙醇中，然後加入溶有7克氯化氫氣體的30毫升乙醇溶液，直到甲基紅變色為止。將形成的結晶瀝乾，用60毫升乙醇洗滌，於50℃乾燥。得到82克鹽酸鹽，然後將其在164毫升95%的乙醇中重結晶。將冷卻後形成的結晶瀝乾，先用95%的乙醇，然後用醚洗滌，晾乾，然後在50℃乾燥，得到78克鹽酸鹽(熔點＝212℃)。
將這78克鹽酸鹽在冷狀態下溶解在1升水中，將所得溶液過濾，然後用20%的氨水鹼化，直到酚酞變色為止。將所得到的鹼瀝乾，用水洗滌，於40℃乾燥。
所得重量＝68克(熔點＝100℃;收率＝75%)。
實例20 N-(二乙胺基乙基)-4-氨基-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺2-烯丙氧基-4-乙醯胺基苯甲酸甲酯將138克碳酸鉀，16.5克氯化苄基三丁銨，650毫升乙腈和133克烯丙基溴加到2升的園底燒瓶中，然後分次少量地加入209克研過的2-羥基-4-乙醯氨基苯甲酸甲酯。將該混合物加熱迴流11小時，然後蒸掉一部分乙腈，用水溶解殘餘物。將形成的沉澱瀝乾，用水洗滌，在烘箱內於50℃乾燥。
所得重量＝240.5克(熔點＝121℃;收率＝96.5%)2-羥基-3-烯丙基-4-乙醯胺基苯甲酸甲酯將84克2-烯丙氧基-4-乙醯胺基苯甲酸甲酯和84克N-甲基吡咯烷酮加到500毫升的園底燒瓶中，將該混合物迅速地加熱到迴流，並維持迴流30分鐘，然後將該溶液稍微冷卻，倒入水中。迅速結晶。用相同量的2-烯丙氧基-4-乙醯胺基苯甲酸甲酯和N-甲基吡咯烷酮重複同樣的操作，合併兩次實驗的產物並使之冷卻，瀝乾，用水洗滌，於50℃乾燥。
得到158克產物，煮沸使其溶在450毫升2-甲氧基乙醇中。
經冷卻後將所得產物瀝乾，用2-甲氧基乙醇洗滌，於50℃乾燥。
所得重量＝118克(收率＝70%)2-羥基-3-(γ-溴丙基)-4-乙醯胺基苯甲酸甲酯在一裝有密封攪拌，溫度計和一個盛有水銀的安全管(以便在裝置內造成近似2釐米汞的壓力)的3升的園底燒瓶中，加入2277克66%的氫溴酸和308克2-羥基-3-烯丙基-4-乙醯氨基苯甲酸甲酯，將該混合物攪拌4小時，然後放置過夜。然後加入5升水。將形成的沉澱瀝乾，用水洗滌，於50℃乾燥。
所得重量＝302克(熔點＝159℃;收率＝74%)2-羥基-3-(γ-溴丙基)-4-乙醯胺基-5-氯苯甲酸甲酯將250克2-羥基-3-(γ-溴丙基)-4-乙醯胺基苯甲酸甲酯和1250毫升醋酸加到3升的園底燒瓶中，然後緩慢地通入氯氣，同時冷卻，以維持溫度於20°-25℃之間。
在吸收74克氯氣後，反應在3小時內完成。
然後用9升水處理該反應混合物，將所得產物瀝乾，用水洗滌，於50℃乾燥。
所得重量＝265克(熔點＝175℃;收率＝96%)4-氨基-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸將1450毫升10%的氫氧化鈉和265克2-羥基-3-(γ-溴丙基)-4-乙醯胺基-5-氯苯甲酸甲酯加到4升的園底燒瓶中。將該燒瓶加熱，直到反應物完全溶解，然後加熱迴流3小時。
用1450毫升水處理所得溶液，然後用活性炭過濾，用濃鹽酸酸化，直到剛果紅變色為止。將形成的沉澱瀝乾，用水洗滌，於50℃乾燥。
得到139克產物，在278毫升異丙醇中重結晶，將所得到的97克產物溶解在1升水和160毫升30%的氫氧化鈉中。將所得的溶液用活性炭過濾，加入5克亞硫酸氫鈉後，放置數小時。然後用140毫升濃鹽酸將所得的溶液酸化。將形成的沉澱瀝乾，用水洗滌，於50℃乾燥。
所得重量＝90克(熔點＝178℃;收率＝54.5%)
N-(二乙胺基乙基)-4-氨基-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺將56克4-氨基-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸，200毫升氯仿和25克三乙胺加到1升的園底燒瓶中。
將該混合物冷到5℃，然後滴加27克氯甲酸乙酯，同時維持溫度於5°-10℃之間。在10℃將該混合物攪拌30分鐘，然後在10°-15℃之間滴加30克二乙胺基乙胺。然後在10℃繼續攪拌，並使溫度上升。在稍減壓下蒸除氯仿，然後用酸化的水溶解殘餘物。將所得的溶液用活性炭過濾，加入20%的氨水使之鹼化，直到酚酞變色為止。將所得產物瀝乾，用水洗滌，晾乾。
將所得的68克鹼加熱溶解在180毫升異丙醇和24克富馬酸中。
將冷卻後形成的富馬酸鹽沉澱瀝乾，用異丙醇洗滌，並於40℃乾燥。得到76克產物，將其在152毫升無水乙醇中重結晶。
將所得的61克富馬酸鹽再溶於600毫升水中，加入2克偏亞硫酸氫鈉，然後將該溶液用活性炭過濾，加入20%的氨水，直到酚酞變色為止。將形成的結晶瀝乾，用水洗滌，乾燥。
用15.5克富馬酸在120毫升無水乙醇中的溶液處理所得到的43克鹼。
將形成的49.5克富馬酸鹽溶解在520毫升水中。過濾，加20%的氨水使之鹼化，直到酚酞變色為止。將形成的沉澱瀝乾，用水洗滌，於40℃乾燥。
得到34克鹼(熔點＝88°-89℃;收率＝42%)實例21 N-甲基-N-(二乙胺基乙基)-4-氨基-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺檸檬酸鹽N-甲基-N-(二乙胺基乙基)-4-氨基-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺將86.5克4-氨基-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧酸，350毫升氯仿和38.5克三乙胺加到1升的園底燒瓶中，將該混合物冷至0℃，然後滴加41.5克氯甲酸乙酯，同時冷卻，以便將溫度維持在5℃以下。在0℃-5℃之間將該混合物攪拌30分鐘，然後在5°-10℃之間滴加52克N-甲基-N′-二乙胺基乙胺。將該混合物在10℃攪拌1小時，並使溫度上升。稍微減壓蒸除氯仿，用水溶解殘餘物，並加足量的醋酸將PH調到4。將所得溶液用活性炭過濾，然後加20%的氨水使之鹼化，直到酚酞變色為止。潷出形成的油，用二氯甲烷提取，含二氯甲烷的溶液用碳酸鉀乾燥，蒸除二氯甲烷，最後進行減壓蒸餾，直到恆重。
所得重量111克產物，其中含77%的苯甲醯胺和23%的N-甲基-N-乙酯基-N′-二乙胺基乙胺。
將所得的93克產物在加熱條件下溶解在300毫升乙腈和69克乙烷二磺酸二水合物中。蒸掉少量的乙腈，以便帶出儘可能多的水。
將冷卻後形成的固體瀝乾，用乙腈洗滌，於40℃乾燥。得到116克乙烷二磺酸鹽，並將其溶解在水中。該溶液用活性炭過濾，加20%的氨水使之鹼化，直到酚酞變色為止。潷出形成的油，用醚提取，含醚溶液用碳酸鉀乾燥，蒸掉醚，最後進行減壓蒸餾直到恆重。得到62克鹼，在加熱條件下將其溶解在210毫升乙腈和42克乙烷二磺酸二水合物中，稍微減壓下蒸掉部分乙腈。將冷卻後形成的結晶瀝乾，用乙腈洗滌，於40℃乾燥。得到86克乙烷二磺酸鹽，並將其溶解在800毫升水中。加20%的氨水將所得溶液鹼化，直到酚酞變色為止。用醚提取形成的油，含醚溶液用碳酸鉀乾燥，蒸掉醚，最後進行減壓蒸餾直到恆重。
所得重量＝51.5克(收率＝49%)N-甲基-N-(二乙胺基乙基)-4-氨基-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺檸檬酸鹽在加熱下將51.5克N-甲基-N-(二乙胺基乙基)-4-氨基-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺溶解在160毫升乙醇和29克檸檬酸中，然後將所得溶液冷卻。將形成的結晶瀝乾，用無水乙醇洗滌，並於40℃乾燥。
將所得的75克檸檬酸鹽在加熱條件下重新溶解在150毫升無水乙醇中。將冷卻後形成的沉澱在冷狀態下懸浮於150毫升無水乙醇中，然後放置過夜。將沉澱瀝乾，用乙醇洗滌，於40℃乾燥。
所得重量＝67克(熔點＝119-120℃;收率＝83%)對本發明化合物進行了毒理學和藥理學研究。
用小鼠進行了急性毒性研究，化合物通過靜脈，皮下，腹膜內和口服給藥。
用Bliss法測定了引起動物50%死亡的劑量(LD50)，結果如下
按照藥理學的觀點，本發明化合物的化學結構表明它可能具有精神抑制的性質。
因此，為說明這一性質，用所設計的經典試驗進行了有關這類化合物對中樞神經系統的作用的研究。因此，特別研究了對小鼠自身運動功能的抑制作用，誘發大鼠強直性昏厥的能力，對某些阿撲嗎啡和苯異丙胺誘導的行為效應的拮抗作用。
按照與Winter和Flataker所述類似的技術(J.Pharmacol Exp.Ther.1951，101，156-162)用光電法，和用Animex裝置記錄和觀察的結果說明;這些化合物對於小鼠自身運動功能的抑制作用是有效的。
按所採用的方法，將這些化合物分別在記錄前15或60分鐘，腹膜內或口服給藥。
下表列出了這些化合物的運動功能50%抑制劑量ID50值。
在大鼠身上研究了本發明化合物的誘發強直性昏厥的作用。以十隻一組分成若干組(每組一個劑量)，每個化合物按遞增劑量皮下給藥。每組觀察7小時，取每小時顯示強直線昏厥的動物的百分率，強直性昏厥狀態的標準為將大鼠前肢伸展放置於4釐米高的木製方塊上30秒不動。
取效應的峰值製圖確定了引起50%的動物強直性昏厥的劑量(ED50)下表列出了所得到的數據
大白鼠皮下給藥引起強直性昏厥-毫克/千克化合物 ED50化合物 ED50實例1 6.6 實例11 1.66實例2 17.6 實例13 1.5實例3 2.3 實例14 2.7實例9 20.7 實例15 1.35阿撲嗎啡和苯異丙胺在大鼠身上引起的刻板症狀運動可由精神抑制藥拮抗。按不同途徑給入不同劑量的阿撲嗎啡可用來產生這些運動按照Janssen(Arzn.Forsch.1960.10.1003-1005)所推薦的試驗，將受試化合物提前60分鐘通過皮下注射給入，然後按1.25毫克/千克靜脈給阿撲嗎啡，在給入阿撲嗎啡後20分鐘觀察拮抗作用，或者，按照Puech(Eur.J.Pharmacol.1978，50，291-300)所報導的技術，將受試化合物提前30分鐘通過腹膜內注射給入，然後按0.50毫克/千克皮下注射給阿撲嗎啡，在給入阿撲嗎啡後20分鐘觀察此效應。
在用右旋苯丙胺的實驗中，按照Janssen(Arz.Forsch.1961，11，932-938)提供的技術進行，按10毫克/千克靜脈注射右旋苯丙胺，同時皮下注射受試產物，在這些注射後60分鐘測量效應。
這些不同的實驗條件使得有可能根據所觀察到的各種運動成分判斷，得到拮抗刻板症50%的劑量(ID50)。
下表列出了這些ID50值
按照Puech(Eur.J.Pharmacol.1978，50，291-300)所述，通過觀察阿撲嗎啡在小鼠身上誘發的爬行表現，以及精神抑制藥對這一表現的拮抗作用，進行了另一試驗。
在給入(1毫克/千克皮下注射)阿撲嗎啡前30分鐘，腹膜內注射受試化合物，在給入該化合物後45-50分鐘，測定其拮抗作用。
在這些條件下測定的該行為50%抑制的劑量(ID50)列於下表在小鼠身上對阿撲嗎啡誘發的爬行行為的拮抗作用化合物 ID50腹膜內注射化合物 ID50腹膜內注射(毫克/千克) (毫克/千克)實例1 0.55-0.63 實例11 0.105-0.126〃2 1.20-1.24 〃12 3.1-4.5〃5 0.67-0.69 〃13 0.32-0.35〃6 3.2-3.5 〃14 0.27-0.29〃7 3.3-4.1 〃15 0.28-0.34〃9 0.40-0.55上述試驗所得結果說明本發明化合物能夠(並且有時以很低的劑量)抑制小鼠的自身運動功能，誘發大鼠強直性昏厥，並且拮抗在小鼠或大鼠身上由阿撲嗎啡或苯異丙胺誘發的某些類型的行為(刻板症，爬行)。
因此，本發明化合物具有精神抑制藥的典型的藥理性質，其中某些化合物在這一方面具有很強的作用。
用本發明化合物進行的臨床試驗確認了由藥理研究所揭示的這些化合物的精神抑制能力。
權利要求
1.式(Ⅰ)所示的二氫苯並呋喃-和苯並二氫吡喃-羧醯胺衍生物和它們的藥物上可以接受的酸加成鹽和旋光異構體；
其中R和R′代表氫原子或甲基，n等於1或2，m等於1或2，Z是式(a)基團(其中R1和R2代表低級烷基)，或式(b)基團(其中R3代表烷基，鏈烯基，環烷基烷基或環烷烯基烷基)，
X是氫原子或氨基，甲氧基或甲基，Y是氫或氯原子或環烷基甲基磺醯基，其條件是當n等於1並且Z是式(b)基團(其中R3代表烷基)時，Y是環烷基甲基磺醯基；或Z定義如前，X是甲氧基或甲基，和Y是烷基氨磺醯基或烷磺醯基；或Z是如前所示的式(b)基團，其中R3是環烷基烷基或環烯基烷基，X是氫原子或氨基，和Y是烷基氨磺醯基或烷磺醯基。
2.根據權利要求
1，N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-甲基氨磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺。
3.根據權利要求
1，N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-甲基氨磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺。
4.根據權利要求
1，N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-環丙基甲基磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺。
5.根據權利要求
1，N-(1-烯丙基-2-吡咯烷基甲基)-6-環丙基甲基磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺。
6.根據權利要求
1，N-(1-環丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-環丙基甲基磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺。
7.根據權利要求
1，N-(1-環丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-乙磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺。
8.根據權利要求
1，N-(1-環丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-乙磺醯基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺。
9.根據權利要求
1，N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-乙磺醯基苯並二氫吡喃-8-羧醯胺。
10.根據權利要求
1，N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-氯苯並二氫吡喃-8-羧醯胺。
11.根據權利要求
1，N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺。
12.根據權利要求
1，N-(1-環己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺。
13.根據權利要求
1，N-(二乙胺基乙基)-4-氨基-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺。
14.根據權利要求
1，N-甲基-N-(二乙胺基乙基)-4-氨基-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-羧醯胺。
15.權利要求
1中式(1)化合物的製備方法，該方法包括用式(Ⅲ)胺處理式(Ⅱ)酸或其一種活性衍生物
其中R，X，Y和n的定義如權利要求
1所述，
其中m，R′和Z的定義如權利要求
1所述，或者當Z為權利要求
1中所限定的基團(b)時，用式(Ⅳ)二滷代烷基胺處理式(Ⅱ)酸或其一種活性衍生物
其中Hal代表滷原子，R′和m的定義如權利要求
1所述，以及用式(Ⅵ)胺處理所得的式(Ⅴ)化合物，
其中R，R′，X，Y，m，n和Hal的定義同前，H2N-R3其中R3的定義如權利要求
1所述。
16.按照權利要求
1至14的式(Ⅰ)化合物，它作為藥物，特別用作為精神抑制藥使用。
17.一種藥物組合物，其中包括根據權利要求
1至14的一種式(1)化合物作為活性主藥和一種藥物上可以接受的賦形劑。
18.合成用的中間體式(Ⅴ)化合物，它用於根據權利要求
15的方法製備式(Ⅰ)化合物(其中Z是權利要求
1中限定的式(b)基團)
其中R，R′，X，Y，m和n有如權利要求
1所限定的意義，Hal是滷原子。
19.合成用的中間體式(Ⅱ)酸，它用於根據權利要求
15的方法製備式(Ⅰ)化合物(其中R是氫原子，n等於2)，
其中X是氨基，甲氧基或甲基，和Y是氫或氯原子，或烷基氨磺醯基，烷磺醯基或環烷基甲磺醯基，或者X是氫原子，和Y是烷基氨磺醯基，烷磺醯基或環烷基甲磺醯基。
專利摘要
本發明涉及(I)式所示新的二氫苯並呋喃—和苯並二氫吡喃—羧醯胺衍生物，及其藥物上可以接受的酸加成鹽和旋光異構體，還涉及它們的製備方法和藥物，特別是作為精神抑制藥的應用。
文檔編號A61K31/33GK87100978SQ87100978
公開日1987年9月16日 申請日期1987年1月28日
發明者雅克琳·弗朗塞西尼, 若塞特·馬爾加裡 申請人:德拉格朗熱實驗公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan