N‑苯基‑N‑[8]喹啉基‑4‑（三氟甲基）苯甲醯胺的製備方法與流程
2023-11-12 06:39:02 4
本發明涉及過渡金屬催化合成芳香族醯胺類化合物的製備方法，具體涉及一種n-苯基-n-[8]喹啉基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺的製備方法。
背景技術：
醯胺作為一種重要的結構單元廣泛的存在於天然產物、藥物、聚合物和蛋白質中，醯胺化合物在製藥工業、材料化學和生物化學等眾多領域均扮演著重要的角色。研究表明，超過四分之一的藥物是醯胺類化合物。很多重要的天然產物如蛋白質、多肽、維持生物日常生活的酶等均含有大量的醯胺鍵。此外應用廣泛的高分子材料，如尼龍等也是由大量的醯胺鍵組成的聚醯胺高分子。其中含芳基的醯胺類化合物是其中一類重要的化合物。
喹啉雜環類化合物中，大多數具有潛在的藥理活性，可以用於在臨床的抗菌消炎、抗腫瘤、抗高血壓、抗抑鬱、抗瘧疾等等，也可以用於對種子發芽和植物生長的調節，這些雜環類化合物在醫藥及農藥等方面具有很大的開發價值和利用價值。在含有喹啉環的天然化合物，大多數以生物鹼的形式存在。例如多喹啉衍生物奎寧又叫做金雞納鹼，它是一種從雞納樹皮裡提取出來的生物鹼並且具有治療瘧疾的功能，除了奎寧外人們還從喜樹中提取到了另外一種喜樹鹼，他是一種含有喹啉環的化合物並且具有相應的抗癌作用。
除了天然存在的喹啉類化合物具有藥理活性外，許多含有喹啉結構的藥物也可以用於治療疾病。例如用來治療哮喘的化學藥物singulair，還有後來發現的5-ht1a受體拮抗劑類似物等。
氨基喹啉是喹啉類化合物重要的衍生物，它相比較其他的喹啉衍生物來說具有更為高效的生物方面的活性，所以在藥物化學研究工作中，尤其是篩選藥物是氨基喹啉類化合物首先得到廣泛關注並以其為基礎進行大量的修飾方面的研究。通過對氨基喹啉進行結構方面的改造並進行藥物活性方面的研究一直以來都是有機化學和藥物化學研究的前沿和熱點領域之一。通過在長期對預防和治療瘧疾的藥物篩選研究工作中發現，喹啉類的藥物具有高效經濟的特點喹啉本身在化學結構上來說，它是吡啶環和苯環的稠合體，所以喹啉的化學性質近似於吡啶和萘的化學性質。
由8-氨基喹啉衍生出的各種化合物大多數具有藥理活性或者具有潛在的藥用價值，所以在近些年來8-氨基喹啉的研究工作引起了廣泛關注。8-氨基喹啉及8-氨基喹啉衍生物在有機化學中是非常重要的分子，它們可以構成很多具有生理方面活性的生物鹼，並且在具有抗病毒、抗菌、抗癌等活性的藥物中作為十分重要的結構單元。所以關於8-氨基喹啉及8-氨基喹啉衍生物的合成研究在藥物化學中佔有很重要的地位。
技術實現要素：
本發明的目的是針對上述現狀，旨在提供一種反應條件溫和、廉價金屬催化、原子經濟性較高、產率較高及對環境友好的n-苯基-n-[8]喹啉基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺的製備方法。
本發明目的的實現方式為，n-苯基-n-[8]喹啉基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺的製備方法,在反應器中按先後順序加入無水醋酸銅、4-三氟甲基-n-[8]喹啉基-苯甲醯胺、三苯基鉍、碳酸氫鈉、1,4-二氧六環溶劑和5號磁子一個，將冷凝管由下至上通冷凝水後將反應器置於100℃油浴鍋中加熱反應12小時；反應液倒入分液漏鬥中，加入15ml水，再用乙酸乙酯萃取三次，每次10ml；合併所得有機相，經旋轉蒸發儀旋幹，粗產品經柱層析色譜分離純化，n-苯基-n-[8]喹啉基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺。,
本發明採用4-三氟甲基-n-[8]喹啉基-苯甲醯胺、三苯基鉍合成，反應條件溫和，採用廉價的金屬銅催化劑，無氮氣保護，不需要氧化劑參與，經濟性較高，對環境友好。經檢測，採用本發明製備的n-苯基-n-[8]喹啉基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，可以應用到藥物合成、農藥合成等多個領域。
具體實施方式
本發明是在反應器中先後加入無水醋酸銅、4-三氟甲基-n-[8]喹啉基-苯甲醯胺、三苯基鉍、碳酸氫鈉、1,4-二氧六環溶劑和5號磁子一個。將冷凝管由下至上通冷凝水後將反應器置於油浴鍋中加熱反應。反應結束後將反應液倒入分液漏鬥中，加蒸餾水，再用乙酸乙酯萃取3次。合併所得有機相，經旋轉蒸發儀旋幹，粗產品經柱層析色譜分離純化得n-苯基-n-[8]喹啉基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺。
所述4-三氟甲基-n-[8]喹啉基-苯甲醯胺純度為98％，三苯基鉍純度為98％，無水醋酸銅的純度為99％，碳酸氫鈉的純度為99.5％，1,4-二氧六環的純度為99.5％。
反應器為下端為球形的微量反應管。冷凝管由下至上通冷凝水後將微量反應管置於100℃矽油浴鍋中，微量反應管下端球形的浸沒於矽油中的深度為微量反應管下端球形內反應液的高度。
所述磁力攪拌器轉速為600轉/s。
本發明的反應通式為：
下面用具體實施例詳述本發明。
在反應器中按先後順序加入40mol％的無水醋酸銅、0.2mmol的4-三氟甲基-n-[8]喹啉基-苯甲醯胺、0.36mmol的三苯基鉍、0.4mmol的碳酸氫鈉、2ml的1,4-二氧六環溶劑和5號磁子一個，將冷凝管由下至上通冷凝水後將反應器置於100℃油浴鍋中加熱反應12小時；反應液倒入分液漏鬥中，加入15ml水，再用乙酸乙酯萃取三次，每次10ml；合併所得有機相，經旋轉蒸發儀旋幹，粗產品經柱層析色譜分離純化，n-苯基-n-[8]喹啉基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺物。
旋轉蒸發儀採用超聲旋轉蒸發儀、高溫旋轉蒸發儀均可，只要旋幹即可。
柱層析方法是，先將粒度為200-300目，孔徑為80-100a，孔容為0.8-1.0ml/g，ph為6-7的中性柱層析矽膠，裝填到預先用鐵架臺固定好的規格為gg-17，容積為100ml的層析柱，再將配置好的乙酸乙酯/石油醚＝1:5，rf＝0.2的100ml展開劑，倒入層析柱，讓柱層析矽膠充分溶脹，打開柱子開關，在柱子下面放置一個100ml的燒杯收集展開劑，並用帶有壓力的橡膠球壓實柱子，調整展開劑與矽膠的界面，待矽膠與展開劑凹液面相平，關閉柱子開關，用玻璃滴管將粗產品轉移到柱子裡(即為上樣操作)，待上樣完成，在粗產品上層鋪蓋一層粒度為40-70目，成分為sio2的石英砂，再將燒杯內收集的展開劑全部倒入柱子，再打開柱子開關，調節橡膠球的壓力，用15ml的試管收集柱子出口流處的展開劑，調節展開劑的流速為2.5ml/min，用tlc點板檢測試管裡收集的展開劑，待n-苯基-n-[8]喹啉基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺產物出現，將帶有n-苯基-n-[8]喹啉基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺產物的展開劑的試管全部收集，經過減壓蒸餾，去除溶劑，即得n-苯基-n-[8]喹啉基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺純產品76.8mg，為淡黃色固體，產率為98％。
氫核磁共振1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.17–7.20(m,1h),7.26(s,4h),7.38–7.41(m,3h),7.49–7.53(m,1h),7.64–7.70(m,3h),7.76–7.78(m,1h),8.13(d,j＝7.88hz,1h),8.92–8.93(m,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ121.9,124.5,125.0,126.4,126.5,126.8,128.1,129.0,129.2,129.3,131.2,131.5,136.1,140.4(q,j＝2.83hz),141.2,144.1,144.2,150.9,170.4。