吡咯化合物、它們的製備方法和含有它們的藥物組合物與流程

2023-11-09 12:50:42 2

技術領域

本發明涉及新的吡咯化合物、它們的製備方法和含有它們的藥物組合物。

本發明的化合物是新的，並且在細胞凋亡和癌學領域中具有非常有價值的藥理學特徵。

技術背景

細胞凋亡或程序性細胞死亡是一種對胚胎發育和組織內穩態的維持具有決定性作用的生理學過程。

凋亡型細胞死亡涉及形態學改變例如細胞核的縮合、DNA斷裂，還有生物化學現象例如胱天蛋白酶的活化，所述胱天蛋白酶導致細胞的關鍵結構組分的損害，從而誘導其解裝配和死亡。細胞凋亡過程的調節是複雜的，涉及多種細胞內信號傳導途經的活化或抑制(Cory S.等人,Nature Review Cancer,2002,2,647-656)。

細胞凋亡的失調參與一些病狀。增加的細胞凋亡與神經變性疾病例如帕金森病、阿爾茨海默病和局部缺血相關。相反，細胞凋亡的執行中的缺陷在癌症的發生以及它們的化學抵抗力中、在自身免疫性疾病、炎性疾病和病毒感染中發揮重要作用。因此，不存在細胞凋亡是癌症的表型特徵之一(Hanahan D.等人,Cell 2000,100,57-70)。

Bcl-2家族的抗細胞凋亡蛋白與許多病狀相關。Bcl-2家族蛋白的參與在許多類型的癌症中被描述，例如結腸直腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴性白血病、濾泡型淋巴瘤、骨髓瘤等。Bcl-2家族的抗細胞凋亡蛋白的過表達參與腫瘤發生、對化療的抗性和被癌症侵害的患者的臨床預後。因此，對抑制Bcl-2家族蛋白的抗細胞凋亡活性的化合物存在治療需求。

技術實現要素：

本發明的化合物除了是新的以外，還具有促細胞凋亡(pro-apoptotic)性質，從而使得能將它們用在涉及細胞凋亡缺陷的病狀中，例如用在癌症、自身免疫性疾病和免疫系統疾病中。

更具體地，本發明涉及式(I)的化合物：

其中：

◆A1和A2彼此獨立地表示氫或滷素原子、直鏈或支鏈(C1-C6)多滷代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或環烷基，

◆T表示氫原子、任選被1－3個滷素原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、基團(C1-C4)烷基-NR1R2或基團(C1-C4)烷基-OR6，

◆R1和R2彼此獨立地表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或者R1和R2與攜帶它們的氮原子一起形成雜環烷基，

◆R3表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)炔基、環烷基、(C3-C10)環烷基-(C1-C6)烷基，其中的烷基部分是直鏈或支鏈的、雜環烷基、芳基或雜芳基，應當理解的是上述基團或它們的可能的取代基的一個或多個碳原子可以是氘化的，

◆R4表示芳基、雜芳基、環烷基或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，應當理解的是上述基團或它們的可能的取代基的一個或多個碳原子可以是氘化的，

◆R5表示氫或滷素原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，

◆R6表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，

◆Ra、Rb、Rc和Rd彼此獨立地表示R7、滷素原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)多滷代烷基、三氟甲氧基、-NR7R7'、硝基、R7-CO-(C0-C6)烷基-、R7-CO-NH-(C0-C6)烷基-、NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-、NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-O-、R7-SO2-NH-(C0-C6)烷基-、R7-NH-CO-NH-(C0-C6)烷基-、R7-O-CO-NH-(C0-C6)烷基-、雜環烷基，或者基團對(Ra,Rb)、(Rb,Rc)或(Rc,Rd)之一的取代基與攜帶它們的碳原子一起形成由5－7個環成員構成的環，其可以含有1－2個選自氧和硫的雜原子，還應當理解的是上文所定義的環的一個或多個碳原子可以是氘化的或者被1－3個選自滷素和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基的基團取代；

◆R7和R7'彼此獨立地表示氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)炔基、芳基或雜芳基，或者R7和R7'與攜帶它們的氮原子一起形成由5－7個環成員構成的雜環；

應當理解的是：

-「芳基」意指苯基、萘基、聯苯基或茚基，

-「雜芳基」意指由5－10個環成員構成的任意單環或二環基團，其具有至少一個芳族部分且含有1－4個選自氧、硫和氮的雜原子(包括季氮)，

-「環烷基」是指由3－10個環成員構成的任意單環或二環的非芳族的碳環基團；

-「雜環烷基」意指由3－10個環成員構成的且含有1－3個選自氧、硫、SO、SO2和氮的雜原子的任意單環或二環的非芳族的稠合或螺基團，如此定義的芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基以及基團烷基、烯基、炔基和烷氧基可以被1－3個選自以下的基團取代：任選被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)螺基、任選被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、羥基、氧代(或者在適宜的情況下N-氧化物)、硝基、氰基、-COOR'、-OCOR'、NR'R″、直鏈或支鏈(C1-C6)多滷代烷基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基磺醯基、滷素、任選被取代的芳基、雜芳基、芳基氧基、芳基硫基、環烷基、任選被一個或多個滷素原子或烷基取代的雜環烷基，應當理解的是R'和R″彼此獨立地表示氫原子或任選被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，

涉及它們的對映體和非對映異構體，並且涉及其與藥學上可接受的酸或鹼的加成鹽。

在藥學上可接受的酸中，可以非限制性地提及的是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等。

在藥學上可接受的鹼中，可以非限制性地提及的是氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。

有利地，A1表示氫原子或甲基。

此外，A2優選地表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，其任選被選自滷素、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、NR'R″和嗎啉的基團取代。

在本發明的另一個實施方案中，A2表示直鏈或支鏈(C1-C6)多滷代烷基或環丙基。

甚至更優選地，A1和A2均表示甲基。

在本發明的一個優選的實施方案中，T表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。在另一個優選的實施方案中，T表示基團烷基(C1-C4)-NR1R2，更特別是基團烷基(C1-C4)-NR1R2，其中R1和R2與攜帶它們的氮原子一起形成雜環烷基。

在本發明的優選化合物中，T表示甲基、氨基甲基、(嗎啉-4-基)甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、2-(嗎啉-4-基)乙基、[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]甲基、羥基甲基、[2-(二甲基氨基)乙氧基]甲基、六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]嗪-8(1H)-基甲基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基、3-(嗎啉-4-基)丙基或三氟甲基。甚至更優選地，T表示(嗎啉-4-基)甲基、甲基或3-(嗎啉-4-基)丙基。

優選地，Ra和Rd各自表示氫原子且(Rb,Rc)與攜帶它們的碳原子一起形成1,3-二氧戊環基或1,4-二烷基；或者Ra、Rc和Rd各自表示氫原子且Rb表示氫或滷素原子或甲氧基。甚至更優選地，Ra和Rd各自表示氫原子且(Rb,Rc)與攜帶它們的碳原子一起形成1,3-二氧戊環基；或者Ra、Rc和Rd各自表示氫原子且Rb表示滷素，優選氯或氟原子。

在本發明的另一個實施方案中，Ra和Rd各自表示氫原子，Rb表示氫或滷素原子，且Rc表示羥基或甲氧基，或者：Ra和Rd各自表示氫原子，Rb表示羥基或甲氧基，且Rc表示滷素原子。

或者，Ra、Rb和Rd有利地各自表示氫原子，且Rc表示選自R7-CO-NH-(C0-C6)烷基-、R7-SO2-NH-(C0-C6)烷基-、R7-NH-CO-NH-(C0-C6)烷基-和R7-O-CO-NH-(C0-C6)烷基-的基團。對於那些特定的化合物，R3優選地表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或雜芳基，其任選被直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代，且R4表示4-羥基苯基。甚至更優選地，R3表示甲基。

優選的R4基團如下：苯基；4-羥基苯基；3-氟-4-羥基苯基；2-羥基嘧啶；3-羥基吡啶。甚至更優選地，R4表示4-羥基苯基。

在本發明的優選化合物中，R3表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(優選甲基)、芳基或雜芳基，它們均是任選被取代的。更特別優選的是基團芳基和雜芳基。最終，R3優選地表示選自苯基、1H-吡唑、1H-吲哚、1H-吲唑、吡啶、嘧啶、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶、2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶、1H-苯並咪唑、1H-吡咯、1H-吡咯並[2,3-c]吡啶、1H-吡咯並[3,2-b]吡啶、5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶、噻吩、吡嗪、1H-吡唑並[3,4-b]吡啶、1,2-唑和1H-吡唑並[1,5-a]嘧啶的基團，這些基團任選具有一個或多個選自以下的取代基：滷素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、氰基、環丙基、氧雜環丁烷、四氫呋喃、-CO-O-CH3、三氘代甲基、2-(嗎啉-4-基)乙基和2-(嗎啉-4-基)乙氧基。更優選地，R3表示基團1-甲基-1H-吡唑-4-基、吡啶-4-基、1-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基、5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基、5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基、1-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基、5-氰基-2-甲基-1-(三氘代甲基)-1H-吡咯-3-基。

本發明優選的化合物包括在下組中：

-5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺，

-5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺，

-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺，

-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺，

-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺，

-5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺，

-5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺，

-5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺，

-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺，

-5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺，

-5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺，

-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺，

-5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-[5-氰基-2-甲基-1-(三氘代甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺，

它們的對映體和非對映異構體，以及其與藥學上可接受的酸或鹼的加成鹽。

本發明還涉及製備式(I)化合物的方法，該方法特徵在於用式(II)的化合物作為起始材料：

其中Ra、Rb、Rc和Rd如針對式(I)所定義，

使所述的式(II)的化合物在水性或有機介質中、在存在鈀催化劑、鹼、膦和式(III)化合物的情況下進行Heck反應，

其中基團A1和A2如針對式(I)所定義，且Alk表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，得到式(IV)的化合物：

其中A1、A2、Ra、Rb、Rc和Rd如針對式(I)所定義，且Alk如上文所定義，將所述式(IV)的化合物的醛官能團氧化成羧酸，形成式(V)的化合物：

其中A1、A2、Ra、Rb、Rc和Rd如針對式(I)所定義，且Alk如上文所定義，然後使所述的式(V)的化合物與式(VI)的化合物進行肽偶聯：

其中T和R5如針對式(I)所定義，

得到式(VII)的化合物：

其中A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd、T和R5如針對式(I)所定義，且Alk如上文所定義，

將所述的式(VII)的化合物的酯官能團水解，生成相應的羧酸或羧酸鹽，可以將其轉化成酸衍生物，例如相應的醯氯或酸酐，然後與胺NHR3R4偶聯，其中R3和R4具有與針對式(I)所定義的含義相同的含義，生成式(I)的化合物，

可以將所述的式(I)的化合物根據常規分離技術純化，如果需要，用藥學上可接受的酸或鹼將式(I)的化合物轉化成其加成鹽，任選地根據常規分離技術將式(I)的化合物分離成其異構體，

應當理解的是，在上述方法的過程中在認為適宜的任意時間可以按照合成需要將合成試劑或中間體的一些基團(羥基、氨基...)進行保護，然後脫保護。

更具體地，當胺NHR3R4的基團R3或R4之一被羥基官能團取代時，後者可以預先進行保護反應，然後與由式(VII)的化合物形成的羧酸或與其相應的酸衍生物進行任意偶聯，隨後對得到的被保護的式(I)化合物進行脫保護反應，然後任選地用藥學上可接受的酸或鹼將其轉化成其加成鹽之一。

本發明還涉及製備式(I')的化合物的替代選擇方法，所述式(I')的化合物是上文所定義的式(I)的化合物的具體情況：

其中：

-A1、A2、Ra、Rd、R3、R4、T和R5如針對式(I)所定義，

-Rb和Rc中的一個表示氫，另一個表示選自R7-CO-NH-(C0-C6)烷基-、R7-SO2-NH-(C0-C6)烷基-、R7-NH-CO-NH-(C0-C6)烷基-和R7-O-CO-NH-(C0-C6)烷基-的基團，

該製備方法使用式(II')的化合物作為起始材料：

其中：

-Ra和Rd如針對式(I)所定義，

-Hal表示滷素原子，

-X1和X2中的一個表示(C0-C6)烷基-NH2基團，而另一個表示氫原子，然後使所述的式(II')的化合物與式(VI)的化合物進行肽偶聯：

其中T和R5如針對式(I)所定義，

生成式(III')的化合物：

其中：

-Ra、Rd、T和R5如針對式(I)所定義，

-Hal表示滷素原子，

-X1和X2中的一個表示(C0-C6)烷基-NH2基團，另一個表示氫原子，

使所述的式(III')的化合物在水性或有機介質中、在存在鈀催化劑、鹼、膦和式(IV')的化合物的情況下進行Heck反應：

其中A1、A2、R3和R4如針對式(I)所定義，

形成式(V')的化合物：

其中：

-A1、A2、Ra、Rd、R3、R4、T和R5如針對式(I)所定義，

-X1和X2中的一個表示(C0-C6)烷基-NH2基團，另一個表示氫原子，

然後使所述的式(V')的化合物進行醯化或磺醯化反應，生成式(I')的化合物，

可以將所述的式(I')的化合物根據常規分離技術純化，如果需要，用藥學上可接受的酸或鹼將式(I')的化合物轉化成其加成鹽，任選地根據常規分離技術將式(I')的化合物分離成其異構體，

應當理解的是，在上述方法的過程中在認為適宜的任意時間可以按照合成需要將合成試劑或中間體的一些基團(羥基、氨基...)進行保護，然後脫保護。

式(II)、(III)、(II')、(IV')、(VI)的化合物和胺NHR3R4是可商購獲得的或者可以由本領域技術人員使用文獻中所述的常規化學反應獲得。

本發明的化合物的藥理學研究已經證實它們具有促細胞凋亡性質。再活化癌細胞中的細胞凋亡過程的能力在癌症、自身免疫性疾病和免疫系統疾病的治療中具有重大治療意義。

更特定地，本發明的化合物可用於治療對化療或放療有抗性的癌症以及用於治療惡性血液病和小細胞肺癌。

在所面對的癌症治療中，可以非限制性地提及的是膀胱癌、腦癌、乳癌和子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸直腸癌、食道癌和肝癌、原始淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌和小細胞肺癌。在非霍奇金淋巴瘤中，可以更優選地提及的是濾泡型淋巴瘤、套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)、瀰漫型大B細胞淋巴瘤、小淋巴細胞淋巴瘤和邊緣區B細胞淋巴瘤(marginal zone B-cell lymphoma)。

本發明還涉及包含至少一種式(I)的化合物以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。

在本發明的藥物組合物中，可以更具體地提到的是適於口服、腸胃外、鼻、經皮或透皮、直腸、經舌、眼或呼吸施用的那些，尤其是片劑或糖錠劑(dragée)、舌下片、小藥囊、扇形劑(paquet)、膠囊劑、舌含片(glossette)、錠劑(lozenge)、栓劑、乳膏劑、軟膏劑、皮膚凝膠和可飲用或可注射的安瓿。

劑量根據患者的性別、年齡和體重、施用途經、治療適應徵或任意相關治療的性質的不同而改變，並且在0.01mg－1g/24小時範圍內，一次或分多次施用。

此外，本發明還涉及式(I)的化合物與抗癌藥的組合(association)，所述抗癌藥選自基因毒物、有絲分裂抑制劑(mitotic poison)、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑和抗體，本發明還涉及包含該類組合的藥物組合物以及它們在製備用於治療癌症的藥劑中的用途。

本發明的化合物還可以與放療聯合用於治療癌症。

最後，本發明的化合物可以與單克隆抗體或其片段連接或者與可能與單克隆抗體有關的或無關的支架蛋白(scaffold protein)連接。

抗體片段必須理解為Fv、scFv、Fab、F(ab')2、F(ab')、scFv-Fc型或雙抗體的片段，其一般與它們由其傳降而來的抗體具有相同的結合特異性。根據本發明，本發明的抗體片段可以以抗體為起始材料通過例如用酶例如胃蛋白酶或木瓜蛋白酶消化和/或通過經化學還原裂解二硫鍵來獲得。在另一種方式中，本發明中所包括的抗體片段可以通過同樣是本領域技術人員眾所周知的遺傳重組技術獲得或者另外通過肽合成利用例如自動肽合成儀例如Applied Biosystems公司提供的那些等獲得。

可能與單克隆抗體有關的或無關的支架蛋白應理解為意指含有或不含有免疫球蛋白摺疊且產生與單克隆抗體類似的結合能力的蛋白質。本領域技術人員了解如何選擇蛋白支架。更特定地，已知的是，要被選擇，這類支架應展示出如下幾個特徵(Skerra A.,J.Mol.Recogn.,13,2000,167-187)：系統發生學上良好保守、具有眾所周知的三維分子構造的強健結構(例如晶體學或NMR)、小尺寸、無翻譯後修飾或僅有低程度的翻譯後修飾、易於生產、表達和純化。這類蛋白支架可以是、但不限於選自以下的結構：纖連蛋白且優先的是第十纖連蛋白III型結構域(FNfn10)、脂質運載蛋白(lipocalin)、anticalin(Skerra A.,J.Biotechnol.,2001,74(4):257-75)、來自葡萄球菌蛋白質A的結構域B的蛋白質Z衍生物、硫氧還蛋白A或具有重複結構域的任意蛋白質例如「錨蛋白重複序列」(Kohl等人,PNAS,2003,第100卷,第4期,1700-1705)、「犰狳重複序列(armadillo repeat)」、「富含亮氨酸的重複序列(leucine-rich repeat)」或「三十四肽重複序列(tetratricopeptide repeat)」。還可以提及的是來自毒素(例如蠍子、昆蟲、植物或軟體動物毒素)的支架衍生物或神經元氧化氮合酶(PIN)的蛋白質抑制劑。

具體實施方式

下面的製備例和實施例對本發明進行了舉例說明，但是不以任何方式限制本發明。

製備例1：4-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

步驟A:1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯

向在0℃下的10g 2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(65.3mmol)和8.95mL(130.6mmol)甲基碘在70mL二甲基甲醯胺中的溶液中分三份加入2.61g(65.3mmol)氫化鈉(NaH)60％。然後將該批量於0℃攪拌1小時。然後，通過加入420mL冰冷的水水解反應混合物。然後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用0.1M鹽酸水溶液(HCl)、飽和LiCl水溶液、然後用鹽水洗滌。然後用MgSO4乾燥有機相，過濾，濃縮至幹，通過矽膠色譜法(石油醚/AcOEt梯度)純化。

1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):6.65(d,1H吡咯)；6.3(1d,1H吡咯)；4.1(1q,2H,OCH2CH3)；3.5(s,3H N-吡咯)；2.4(s,3H吡咯)；1.5(1t,3H OCH2CH3)

IR:v:>C＝O:1688cm-1；v:C-O-C:1172cm-1

步驟B:5-(5-氯-2-甲醯基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯

10.5g向步驟A中獲得的化合物(62,8mmol)在65mL N,N-二甲基乙醯胺中的溶液中依次加入15.2g 2-溴-4-氯苯甲醛(69mmol)、12.3g乙酸鉀(125.6mmol)，然後將該批量在氬氣下攪拌20分鐘。然後加入2.2g鈀催化劑PdCl2(PPh3)2(3.14mmol)。然後將反應混合物於130℃加熱過夜。使混合物恢復至環境溫度，然後用二氯甲烷稀釋。加入獸碳(2g/g產物)，將該批量於環境溫度攪拌1小時，然後過濾。然後用水洗滌有機相，用MgSO4乾燥，濃縮至幹。通過矽膠色譜法(石油醚/AcOEt梯度)純化由此得到的粗產物。得到固體形式的標題產物。

1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):9.8(s,1H,甲醯基)；7.91-7.69-7.61(d,3H,芳族H)；6.5(s,1H吡咯)；4.2(q,2H,OCH2CH3)；3.4(s,3H,CH3-N-吡咯)；2.55(s,3H吡咯)；1.28(t,3H,OCH2CH3)

步驟C:4-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

製備含有12.85g步驟B中獲得的化合物(42mmol)和35.7mL(336mmol)2-甲基-2-丁烯在含有20mL丙酮和20mL四氫呋喃的混合物中的溶液。滴加200mL含有13.3g亞氯酸鈉(NaClO2)(147mmol)和14.5g磷酸氫二鈉(NaHPO4)(105mmol)的混合物的水溶液。然後將該批量在環境溫度下劇烈攪拌7小時。然後濃縮反應混合物以除去丙酮。加入乙酸乙酯，用水洗滌有機相，用MgSO4乾燥，然後濃縮至幹。然後將殘餘物用最少量的乙醚吸收。然後過濾出得到的固體，用乙醚洗滌，然後於40℃真空乾燥過夜。得到固體形式的標題產物，其隨後無需另外純化即被使用。

1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):13(m,1H COOH)；7.85-7.6-7.41(d,dd,wd,3H,芳族H)；6.3(s,1H,H吡咯)；4.15(q,2H,OCH2CH3)；3.25(s,3H,CH3-N-吡咯)；2.5(s,3H,CH3-吡咯)；1.25(t,3H,OCH2CH3)

IR:v:-OH:3100-2500cm-1酸；v:>C＝O:1681cm-1酯+酸

製備例2：2-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照製備例1的方法進行操作，一方面，用1H-吡咯-3-甲酸乙酯替代步驟A中使用的2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另一方面，用2-溴-苯甲醛替代步驟B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

製備例3：4-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照製備例1的方法進行操作，用1H-吡咯-3-甲酸乙酯替代步驟A中使用的2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯。

製備例4：6-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲酸

按照製備例1的方法進行操作，一方面，用1H-吡咯-3-甲酸乙酯替代步驟A中使用的2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另一方面，用6-溴-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲醛替代步驟B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

IR:v:-OH:3500-2300cm-1酸；v:>C＝O:1688-1670cm-1酯+酸

製備例5：4-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照製備例1的方法進行操作，在步驟A中，一方面，用1H-吡咯-3-甲酸乙酯替代2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另一方面，用乙基碘替代甲基碘(參見US 6,258,805 B1中所述的方案)。

製備例6：4-氯-2-[1-環丙基-4-(乙氧基羰基)-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照製備例1的方法進行操作，在步驟A中，一方面，用1H-吡咯-3-甲酸乙酯替代2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另一方面，用環丙基硼酸替代甲基碘(參見Bénard S.等人,Journal of Organic Chemistry 73(16),6441-6444,2008中所述的方案)。

製備例7:4-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照製備例1的方法進行操作，在步驟A中，一方面，用1H-吡咯-3-甲酸乙酯替代2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另一方面，用2-碘丙烷替代甲基碘(參見Okada E.等人,Heterocycles 34(7),1435-1441,1992中所述的方案)。

製備例8:4-氟-2-[4-(甲氧基羰基)-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照製備例1的方法進行操作，在步驟A中，用2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯替代2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另外，用2-溴-4-氟苯甲醛替代步驟B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

IR:ν:-OH:2727-2379cm-1酸；ν:>C＝O:1687cm-1

製備例9:6-{1-[2-(苄基氧基)乙基]-4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡咯-2-基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲酸

步驟A:1-[2-(苄基氧基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯

按照製備例1步驟A的方法進行操作，用苄基2-溴乙基醚替代用作烷化劑的甲基碘。

1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.32(t,2H,芳族H,H間苄基醚)；7.3(t,1H,芳族H,H對苄基醚)；7.23(d,2H,芳族H,H鄰苄基醚)；6.72(d,1H,H-吡咯)；6.35(d,1H,H-吡咯)；4.48(s,2H,脂族H,O-CH2-Ph)；4.15(q,2H,脂族H,O-CH2-CH3)；4.1(t,2H,脂族H,CH2-O-CH2-Ph)；3.7(t,2H,脂族H,CH2-CH2-O-CH2-Ph)；2.45(s,3H,CH3-吡咯)；1.25(t,3H,脂族H,O-CH2-CH3)

IR:ν:>C＝O:1689cm-1

步驟B:6-{1-[2-(苄基氧基)乙基]-4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡咯-2-基}-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲酸

按照製備例1步驟B和C的方法進行操作，用6-溴-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲醛替代2-溴-4-氯苯甲醛。

1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.35(s,1H,芳族H,H苯並間二氧雜環戊烯)；7.30(m,3H,芳族H,H苄基醚)；7.25(s,1H,芳族H,H苯並間二氧雜環戊烯)；7.10(d,2H,芳族H,H鄰苄基醚)；12.55(寬s,1H,COOH)；6.75(s,1H,H-吡咯)；6.15(寬s,2H,脂族H,O-CH2-O)；4.30(s,2H,脂族H,O-CH2-Ph)；4.15(q,2H,脂族H,O-CH2-CH3)；3.9(m,2H,脂族H,CH2-CH2-O-CH2-Ph)；3.40(t,2H,脂族H,CH2-CH2-O-CH2-Ph)；2.50(s,3H,CH3-吡咯)；1.25(t,3H,脂族H,O-CH2-CH3)

IR:ν:-OH:3200-2300cm-1酸；v:>C＝O:1687cm-1酸

製備例10:2-{1-[3-(苄基氧基)丙基]-4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡咯-2-基}-4-氟苯甲酸

按照製備例9的方法進行操作，用苄基3-溴丙基醚替代步驟A中使用的苄基2-溴乙基醚，另外，用2-溴-4-氟苯甲醛替代步驟B中使用的6-溴-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲醛。

IR:v:-OH:3200-2305cm-1酸；v:>C＝O:1690cm-1酸

製備例11：6-[4-(乙氧基羰基)-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲酸

按照製備例1的方法進行操作，用6-溴-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲醛替代步驟B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

製備例12：4-甲氧基-2-[4-(甲氧基羰基)-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照製備例1的方法進行操作，用2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯替代步驟A中使用的2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另外，用2-溴-4-甲氧基苯甲醛替代步驟B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

IR:ν:-OH:3000-2500cm-1酸；ν:>C＝O:1693+1670cm-1酸+酯

製備例13：7-[4-(甲氧基羰基)-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-2，3-二氫-1，4-苯並二烯-6-甲酸

按照製備例1的方法進行操作，在步驟A中用2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯替代2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另外，用7-溴-2,3-二氫-1,4-苯並二烯-6-甲醛替代步驟B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

IR:ν:-OH:3100-2500cm-1酸；ν:>C＝O:1690+1674cm-1酸+酯

製備例14：4-氟-5-甲氧基-2-[4-(甲氧基羰基)-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照製備例1的方法進行操作，用2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯替代步驟A中的2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另外，用2-溴-4-氟-5-甲氧基苯甲醛替代步驟B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

製備例15：4-氟-5-羥基-2-[4-(甲氧基羰基)-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照製備例1的方法進行操作，用2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯替代步驟A中的2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另外，用2-溴-4-氟-5-羥基-苯甲醛替代步驟B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

製備例16：6-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡咯-2-基]-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲酸

按照製備例1的方法進行操作，用2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯替代步驟A中的2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另外，用6-溴-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲醛替代步驟B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

製備例17：6-[4-(乙氧基羰基)-1-乙基-5-甲基-1H-吡咯-2-基]-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲酸

按照製備例11的方法進行操作，用乙基碘替代甲基碘(參見US 6,258,805 B1中所述的方案)。

製備例18:6-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲酸

步驟A:1-甲基-2-(三氟甲基)吡咯-3-甲酸乙酯

將4,4,4-三氟-3-氧代-丁酸乙酯(29ml,0.219mmol)加入到冷卻至10℃的甲胺(40％水溶液)(50ml,0.580mmol)中；形成白色沉澱物。滴加乙酸1,2-二溴乙基酯(根據Molecules,16,9368-9385；2011製備)。然後密封反應器，於70℃加熱45分鐘。冷卻反應混合物，然後用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉(Na2SO4)乾燥，蒸發至幹。通過使用庚烷和乙酸乙酯作為洗脫液的矽膠色譜法純化得到的粗反應產物。得到晶體形式的預期的化合物。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:7.11(d,1H),6.52(d,1H),4.21(四重峰,2H),3.8(s,3H),1.27(t,3H)

19F NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:-53.9

IR(ATR)cm-1:3145+3128ν-CH,1711ν>C＝O,1183+1117+1078ν-CF3

步驟B:6-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基]-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲酸

按照製備例1步驟B和C中所述的方案進行操作，用6-溴-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲醛替代步驟B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

製備例19：6-[1-(2-苄基氧基乙基)-4-乙氧基羰基-5-甲基-1H-吡咯-2-基]-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲酸

步驟A:1-(2-苄基氧基乙基)-2-甲基-吡咯-3-甲酸乙酯

將2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(10g,65.3mmol)溶於在氬氣下冷卻至0℃的100mL二甲基甲醯胺中，然後一次加入2-溴乙氧基甲基苯(28.1g,130.6mmol)。將反應混合物在攪拌下放置。然後在0℃下歷經15分鐘的時間向其中分三份加入NaH(1.72g,71.83mmol)。將反應混合物於0℃攪拌15分鐘，然後在環境溫度下攪拌15小時。然後將其傾入冰浴中，然後用乙酸乙酯萃取3次。用飽和氯化鋰水溶液將有機相洗滌3次，用MgSO4乾燥，過濾，然後蒸發至幹。通過使用石油醚和乙酸乙酯作為洗脫液的矽膠色譜法純化由此得到的殘餘物。得到油狀物形式的預期的化合物。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:7.32(t,2H),7.3(t,1H),7.23(d,2H),6.72(d,1H),6.35(d,1H),4.48(s,2H),4.15(四重峰.,2H),4.1(t,2H),3.7(t,2H),2.45(s,3H),1.25(t,3H)

IR(ATR)cm-1:1689ν-C＝O

步驟B:1-(2-苄基氧基乙基)-5-(6-甲醯基-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-2-甲基-吡咯-3-甲酸乙酯

按照製備例1步驟B的方法進行操作，用6-溴-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲醛替代2-溴-4-氯苯甲醛。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:9.5(s,1H),7.3(s,1H),7.25(m,3H),7.05(m,2H),7(s,1H),6.4(s,1H),6.2(bs,2H),4.25(s,2H),4.2(四重峰,2H),4.05(m,2H),3.4(m,2H),2.55(s,3H),1.25(t,3H)

步驟C:6-[1-(2-苄基氧基乙基)-4-乙氧基羰基-5-甲基-1H-吡咯-2-基]-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲酸

按照製備例1步驟C的方法進行操作。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:12.55(bs,1H),7.35(s,1H),7.3(m,3H),7.2(m,3H),6.75(s,1H),6.15(s,2H),4.3(s,2H),4.15(四重峰,2H),3.9(m,2H),3.4(t,2H),2.5(s,3H),1.25(t,3H)

IR(ATR)cm-1:3200-2300ν-OH,1687(+肩峰)ν-C＝O羧酸+軛合的酯

製備例20:6-[4-(乙氧基羰基)-1-乙基-5-甲基-1H-吡咯-2-基]-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲酸

按照製備例11中所述的方案進行操作，用乙基碘替代甲基碘。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:12.49(bs,1H),7.33(s,1H),6.89(s,1H),6.17(s,2H),6.13(s,1H),4.15(四重峰,2H),3.69(四重峰,2H),2.51(s,3H),1.24(t,3H),1.01(t,3H)

製備例21:6-[4-(乙氧基羰基)-1-(2-氟乙基)-5-甲基-1H-吡咯-2-基]-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲酸

按照製備例11中所述的方案進行操作，用1-溴-2-氟乙烷替代甲基碘。

1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:12.53(bs,1H),7.34(s,1H),6.9(s,1H),6.16(s,1H),6.16(s,2H),4.4(dt,2H),4.15(四重峰,2H),4.01(m,2H),2.51(s,3H),1.24(t,3H)

19F NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:-222

IR:ν:-OH:3700-2400cm-1酸；ν:>C＝O:1689cm-1酸；ν:>CF:1213cm-1

製備例22:6-{4-(乙氧基羰基)-1-甲基-5-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-2-基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲酸

步驟A:3,3-二乙氧基丙酸

向25g 3,3-二乙氧基丙酸乙酯(131mmol)在79mL甲醇中的溶液中加入13.1mL 35％氫氧化鈉水溶液(452mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。然後濃縮反應混合物以除去甲醇，通過添加水溶解不溶物後，加入5N HCl水溶液，得到pH 5。加入二氯甲烷，然後用鹽水洗滌有機相。用MgSO4乾燥並濃縮至幹後，得到油狀物形式的標題產物，將其不經另外純化即用於下一步。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:12.2(s,1H),4.8(t,1H),3.58/3.47(2m,4H),2.5(d,2H),1.09(t,6H)

步驟B:5,5-二乙氧基-3-氧代-戊酸乙酯

在氬氣下向16mL 3-乙氧基-3-氧代丙二酸(135mmol)在40mL四氫呋喃中的溶液中加入21.9g鎂粉(90.4mmol)。然後將得到的混合物於80℃加熱7小時。恢復至環境溫度後，用套管將該混合物轉入10g步驟A中獲得的化合物(61.7mmol)在64mL四氫呋喃中的溶液中，其中已經預先分份加入了11g羰基二咪唑(66mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3天。濃縮後，將殘餘物用乙酸乙酯和硫酸氫鈉(NaHSO4)水溶液的混合物吸收。將混合物劇烈攪拌至不再有氣體放出。分離各相後，依次用水、飽和NaHCO3水溶液、最後用鹽水洗滌有機相。用MgSO4乾燥並濃縮至幹後，得到油狀物形式的標題產物，將其不經另外純化即用於下一步。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:4.84(t,1H),4.08(q,2H),3.59(s,2H),3.56/3.46(2m,4H),2.8(d,2H),1.18(t,3H),1.09(t,6H)

步驟C:2-(2,2-二乙氧基乙基)-1-甲基-吡咯-3-甲酸乙酯

在0℃下向11.8g步驟B中獲得的化合物(50.8mmol)在76mL水中的溶液中滴加6.6ml 40％甲胺水溶液(76.2mmol)。攪拌反應混合物，歷經5小時溫和地再加熱至環境溫度。恢復至0℃後，在低於10℃的溫度下滴加8.8mL 40％甲胺水溶液(102mmol)，然後滴加16.6mL 50％氯乙醛溶液(127mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時，然後用乙酸乙酯稀釋。用鹽水洗滌有機相，用MgSO4乾燥，濃縮至幹。通過使用石油醚和乙酸乙酯作為洗脫液的矽膠色譜法純化由此得到的粗產物。得到油狀物形式的標題產物。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:6.7(d,1H),6.33(d,1H),4.55(t,1H),4.15(q,2H),3.6(m,2H),3.6(s,3H),3.3(m,2H),3.15(d,2H),1.25(t,3H),1.05(t,6H)

步驟D:1-甲基-2-(2-嗎啉代乙基)吡咯-3-甲酸乙酯

向3.8g步驟C中獲得的化合物(14.05mmol)在28mL四氫呋喃中的溶液中加入58mL 10％硫酸水溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，然後用乙酸乙酯和水的混合物稀釋。分離後，用鹽水洗滌有機相，用MgSO4乾燥，濃縮至幹。向由此獲得的殘餘物在70mL二氯乙烷中的溶液中加入到13.5mL嗎啉(14.5mmol)在由30mL二氯乙烷和3.6mL 4N HCL水溶液在二烷(14.5mmol)中的溶液構成的混合物中的溶液中，然後加入7.4g三乙醯氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)(35.13mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時，然後用二氯甲烷和飽和NaHCO3水溶液的混合物稀釋。分離各相併用二氯甲烷萃取水相後，用MgSO4乾燥有機相，濃縮至幹，通過使用二氯甲烷和甲醇作為洗脫液的矽膠色譜法純化由此得到的粗產物，分離得到油狀物形式的標題產物。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:6.66(d,1H),6.31(d,1H),4.14(q,2H),3.58(s,3H),3.57(m,4H),3.05(m,2H),2.45-2.38(m,6H),1.24(t,3H)

步驟E:6-{4-(乙氧基羰基)-1-甲基-5-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-2-基}-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲酸

按照製備例1的步驟B和C進行操作，用6-溴-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲醛替代步驟B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

製備例23:6-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基]-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲酸

步驟A:4,4-二乙氧基-3-氧代-丁酸乙酯

在氬氣下向40g二乙氧基乙酸乙酯(227mmol)在67mL乙酸乙酯中的溶液中分份加入6g鈉(261mmol)。然後將反應混合物在環境溫度下攪拌48小時。加入10mL甲醇，然後用65mL水水解該混合物。通過加入1N HCl水溶液將反應混合物的pH調至pH 6。分離該混合物，然後用乙酸乙酯萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，濃縮至幹。得到油狀物形式的標題產物，將其不經另外純化即用於下一步。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:3.6(s,2H),1.28(t,9H),3.7-3.6(2m,4H),4.7(s,1H),4.2(四重峰,2H)

步驟B:2-(2,2-二乙氧基甲基)-1-甲基-吡咯-3-甲酸乙酯

按照製備例22步驟C中所述的方法進行操作，用前一步驟中獲得的4,4-二乙氧基-3-氧代-丁酸乙酯作為起始材料。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:6.73(d,1H),6.32(d,1H),6.23(s,1H),4.17(q,2H),3.7(s,3H),3.68/3.43(2m,4H),1.26(t,3H),1.13(t,6H)

步驟C:1-甲基-2-(2-嗎啉代甲基)吡咯-3-甲酸乙酯

按照製備例22步驟D中所述的方法進行操作，用前一步驟中獲得的2-(2,2-二乙氧基甲基)-1-甲基-吡咯-3-甲酸乙酯作為起始材料。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:6.74(d,1H),6.32(d,1H),4.15(q,2H),3.8(s,2H),3.65(s,3H),3.5(m,4H),2.32(m,4H),1.22(t,3H)

步驟D:6-[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基]-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲酸

按照製備例1步驟B和C中所述的方案進行操作，用6-溴-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲醛替代步驟B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

製備例24:6-[4-(甲氧基羰基)-5-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲酸

步驟A:2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-吡咯-3-甲酸甲酯

按照製備例22步驟C的方案、使用5-甲氧基-3-氧代戊酸甲酯得到標題化合物。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:6.69(wd,1H),6.31(wd,1H),3.69(s,3H),3.59(s,3H),3.49(t,2H),3.2(s,3H),3.11(t,2H)

步驟B:6-[4-(甲氧基羰基)-5-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲酸

按照製備例1步驟B和C中所述的方案進行操作，用6-溴-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲醛替代步驟B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

製備例25：2-[4-(乙氧基羰基)-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照製備例1的方法進行操作，用2-溴苯甲醛替代步驟B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:12.81(m,1H),7.84(m,1H),7.59(m,1H),7.51(m,1H),7.35(m,1H),6.23(s,1H),4.16(q,2H),3.24(s,3H),2.5(s,3H),1.25(t,3H)

製備例26：5-氟-2-[4-(甲氧基羰基)-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照製備例1的方法進行操作，用2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯替代步驟A中的2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另外，用2-溴-5-氟苯甲醛替代步驟B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:7.6(dd,1H),7.42(m,2H),6.22(s,1H),4.15(q,2H),3.21(s,3H),2.5(s,3H),1.23(t,3H)

19F NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:-113

製備例27：2-[4-(乙氧基羰基)-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-5-氟-4-甲氧基苯甲酸

按照製備例1的方法進行操作，用2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯替代步驟A中的2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另外，用2-溴-4-甲氧基-5-氟苯甲醛替代步驟B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:9.65(d,1H),7.67(d,1H),7.24(d,1H),6.48(s,1H),4.19(q,2H),3.97(s,3H),3.38(s,3H),2.56(s,3H),1.26(t,3H).

製備例28:2-(4-乙氧基羰基-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸

按照製備例1進行操作，用4-氟-5-甲氧基苯甲醛替代步驟B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:12.9(m,1H),7.6(d,1H),7.22(d,1H),6.23(s,1H),4.2(四重峰,2H),3.95(s,3H),3.25(s,3H),2.5(s,3H),1.25(t,3H)

製備例29:5-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照製備例1的方法進行操作，用2-溴-5-氯苯甲醛替代步驟B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

製備例30:2-{1-[2-(苄基氧基)乙基]-4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡咯-2-基}-4-氯苯甲酸

按照製備例19的方法進行操作，用2-溴-4-氯苯甲醛替代6-溴-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲醛。

製備例31:5-甲氧基-2-[4-(甲氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸

按照製備例1的方法進行操作，用2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯替代步驟A中的2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，另外，用2-溴-5-甲氧基苯甲醛替代步驟B中使用的2-溴-4-氯苯甲醛。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:12.8(bs,1H),7.34(wd,1H),7.26(d,1H),7.15(dd,1H),6.19(s,1H),3.84(s,3H),3.69(s,3H),3.22(s,3H),2.5(s,3H)

製備例32:6-[1-(2,2-二氟乙基)-4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡咯-2-基]-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲酸

按照製備例19的方案進行操作，用2-溴-1,1-二氟-乙烷替代步驟A中使用的2-溴乙氧基甲基苯。

製備例1′:(3R)-3-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽

步驟A:4-甲基苯磺酸{(3S)-2-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基}甲基酯

向30.2g[(3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲醇(185mmol)在750mL二氯甲烷中的溶液中依次加入91.71g甲苯磺醯氯(481mmol)，然後滴加122.3mL N,N,N-三乙胺(740mmol)。然後將反應混合物在環境溫度下攪拌20小時。然後用二氯甲烷稀釋，依次用1M HCl溶液、飽和NaHCO3水溶液、然後用鹽水洗滌至中性。然後用MgSO4乾燥有機相，過濾，濃縮至幹。然後將得到的固體溶於最少量的二氯甲烷，然後加入環己烷，直到形成沉澱物。然後過濾出該沉澱物，用環己烷洗滌。乾燥後，得到晶體形式的標題產物。

1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.75(d,2H,芳族H,鄰O-甲苯磺醯基)；7.6(d,2H,芳族H,鄰N-甲苯磺醯基)；7.5(d,2H,芳族H,間O-甲苯磺醯基)；7.3(d,2H,芳族H,間N-甲苯磺醯基)；7.15-6.9(m,4H,芳族H,四氫異喹啉)；4.4-4.15(dd,2H,脂族H,四氫異喹啉)；4.25(m,1H,脂族H,四氫異喹啉)；4.0-3.8(2dd,2H,脂族H,CH2-O-甲苯磺醯基)；2.7(2dd,2H,脂族H,四氫異喹啉)；2.45(s,3H,O-SO2-Ph-CH3)；2.35(s,3H,N-SO2-Ph-CH3)

IR:ν:-SO2:1339-1165cm-1

步驟B:(3R)-3-甲基-2-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉

向8.15g(214.8mmol)氫化鋁鋰(LiAlH4)在800mL甲基叔丁基醚(MTBE)中的混懸液中加入溶於200mL MTBE中的101.2g步驟A中獲得的二甲苯磺醯基化合物(214.8mmol)。然後將該批量於50℃加熱2小時。使其冷卻，置於0℃下，然後滴加12mL 5N NaOH溶液。將該批量在環境溫度下攪拌45分鐘。然後過濾出由此得到的固體，用MTBE、然後用二氯甲烷洗滌。然後將濾液濃縮至幹。然後得到固體形式的標題產物。

1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.70(d,2H,芳族H,鄰N-甲苯磺醯基)；7.38(d,2H,芳族H,間N-甲苯磺醯基)；7.2-7.0(m,4H,芳族H,四氫異喹啉)；4.4(m,2H,脂族H,四氫異喹啉)；4.3(m,1H,脂族H,四氫異喹啉)；2.85-2.51(2dd,2H,脂族H,四氫異喹啉)；2.35(s,3H,N-SO2-Ph-CH3)；0.90(d,3H,四氫異喹啉-CH3)

IR:ν:-SO2:1332-1154cm-1

步驟C:(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉

向31.15g(103.15mmol)步驟B中獲得的單甲苯磺醯基化合物在500mL無水甲醇中的溶液中分份加入3.92g(161mmol)鎂粉。將該批量在超聲的存在下攪拌96小時。然後過濾反應混合物，將固體用甲醇洗滌幾次。然後將濾液濃縮至幹。通過使用二氯甲烷和氨的乙醇溶液作為洗脫液的矽膠色譜法純化後，得到油狀物形式的標題產物。

1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.05(m,4H,芳族H,四氫異喹啉)；3.90(m,2H,脂族H,四氫異喹啉)；2.85(m,1H,脂族H,四氫異喹啉)；2.68-2.4(2dd,2H,脂族H,四氫異喹啉)；1.12(d,3H,四氫異喹啉-CH3)；2.9-2.3(m,寬,1H,HN(四氫異喹啉))

IR:ν:-NH:3248cm-1

步驟D:(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽

向14.3g(97.20mmol)步驟C中獲得的化合物在20mL無水乙醇中的溶液中滴加100mL 1M HCl的乙醚溶液。將該批量在環境溫度下攪拌1小時，然後過濾。用乙醚洗滌由此得到的晶體。乾燥後，得到晶體形式的標題產物。

1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):9.57(m,寬,2H,NH2+(四氫異喹啉)；7.22(m,4H,芳族H,四氫異喹啉)；4.27(s,2H,脂族H,四氫異喹啉)；3.52(m,1H,脂族H,四氫異喹啉)；3.03--2.85(2dd,2H,脂族H,四氫異喹啉)；1.39(d,3H,四氫異喹啉-CH3)

IR:ν:-NH2+:3000-2300cm-1；ν:芳族-CH:766cm-1

製備例2′:[(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯

步驟A:(3S)-3-(羥基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯

使用來自文獻的方案(R.B.Kawthekar等人South Africa Journal of Chemistry 63,195,2009)、用15g(3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基甲醇(91,9mmol)為起始材料在存在氯甲酸苄基酯和三乙胺的二氯甲烷溶液的情況下獲得了該化合物。通過使用石油醚和乙酸乙酯作為洗脫液的矽膠色譜法純化後，得到油狀物形式的標題產物。

1H NMR:δ(300MHz；DMSO-d6；300K):7.33(m,5H,芳族H,O-苄基)；7.15(s,4H,芳族H,H四氫異喹啉)；5.13(s,2H,CH2-Ph)；4.73(d,1H,H四氫異喹啉)；4.47(m,H,CH2OH)；4.36(m,1H,H四氫異喹啉)；4.28(d,1H,H四氫異喹啉)；3.39(dd,1H,CH2OH)；3.23(dd,1H，，CH2OH)；2.93(dd,1H,H四氫異喹啉)；2.86(dd,1H,H四氫異喹啉)

IR:ν:OH:3416cm-1；ν:C-H:754cm-1

步驟B:(3S)-3-(疊氮基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯

使用來自文獻的方案(D.Pagé等人J.Med.Chem,44,2387,2001)、用23g步驟A中獲得的化合物(77.3mmol)為起始材料、在存在疊氮基磷酸二苯酯和三苯膦的THF溶液的情況下獲得了該化合物。通過使用石油醚和乙酸乙酯作為洗脫液的矽膠色譜法純化後，得到油狀物形式的標題產物。

1H NMR:δ(400MHz；DMSO-d6；300K):7.36(m,5H,芳族H,O-苄基)；7.19(m,4H,芳族H,H四氫異喹啉)；5.16(s,2H,CH2-Ph)；4.76(d,1H,H四氫異喹啉)；4.53(m,1H,H四氫異喹啉)；4.30(m,1H,H四氫異喹啉)；3.28(m,2H，，CH2N3)；3.06(dd,1H,H四氫異喹啉)；2.78(dd,1H,H四氫異喹啉)

IR:ν:N3:2095cm-1；ν:C-H:754cm-1

步驟C:(3S)-3-(氨基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯

向20.9g(64.5mmol)步驟B中獲得的疊氮基化合物在650mLTHF中的溶液中依次加入25.5g(97.2mmol)三苯膦和157mL水。將該批量回流2小時30分鐘。然後將反應混合物濃縮至幹，然後將殘餘油狀物用異丙基醚吸收。出現白色沉澱物；將其過濾出來，用異丙基醚洗滌。然後將濾液濃縮至幹，然後通過使用二氯甲烷和甲醇作為洗脫液的矽膠色譜法純化，得到油狀物形式的標題產物。

1H NMR:δ(400MHz；DMSO-d6；300K):7.40(m,5H,芳族H,O-苄基)；7.20(m,4H,芳族H,H四氫異喹啉)；5.15(s,2H,CH2-Ph)；4.75-4.3(m,2H,H四氫異喹啉)；4.30(d,1H,H四氫異喹啉)；2.90(m,2H，，CH2NH2)；2.45(m,2H,H四氫異喹啉)；1.40(m,2H,NH2)

IR:ν:NH2:3400-3300cm-1；ν:<C＝O:1688cm-1

步驟D:(3S)-3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯

向18.4g(62.1mmol)步驟C中獲得的化合物在630mL二氯甲烷中的溶液中依次加入17.5mL(124mmol)三乙胺，並且分份加入14.9g(68.3mmol)焦碳酸二叔丁酯。將該批量在環境溫度下攪拌2h。然後濃縮反應混合物，然後加入乙酸乙酯。依次用1M HCl溶液、鹽水、飽和NaHCO3水溶液、然後用鹽水洗滌有機相。乾燥後，濃縮至幹，通過使用石油醚和乙酸乙酯作為洗脫液的矽膠色譜法純化，得到油狀物形式的標題產物。

1H NMR:δ(400MHz；DMSO-d6；300K):7.35(m,5H,芳族H,O-苄基)；7.15(m,4H,芳族H,H四氫異喹啉)；6.51(m,1H,NHBoc)；5.12(s,2H,CH2-Ph)；4.76(d,1H,H四氫異喹啉)；4.51(m,1H,H四氫異喹啉)；4.36(d,1H,H四氫異喹啉)；2.95(m,3H,H四氫異喹啉+CH2NHBoc)；2.71(d,1H,H四氫異喹啉)；1.34(s,9H,NHBoc)

IR:ν:NH:3351cm-1；ν:<C＝O:1686cm-1

步驟E:[(3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯

向21g(53mmol)步驟D中獲得的化合物在600mL乙酸乙酯中的溶液中加入2.1g披鈀碳(palladium-on-carbon)10％。將該批量在環境溫度下在1.3巴的二氫(dihydrogen)壓力下攪拌5小時。然後過濾反應混合物，然後濃縮至幹。得到固體形式的標題產物。

1H NMR:δ(400MHz；DMSO-d6；300K):7.15(m,4H,芳族H,H四氫異喹啉)；6.85(t,1H,NHBoc)；3.90(m,2H,H四氫異喹啉)；3.00(m,2H,CH2NHBoc)；2.80(m,1H,H四氫異喹啉)；2.65(dd,1H,H四氫異喹啉)；2.40(dd,1H,H四氫異喹啉)；1.40(s,9H,NHBoc)

IR:ν:NH:3386-3205cm-1(NH醯胺)；ν:C＝O:1694；1650cm-1

步驟B:(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉甲酸苄基酯

在環境溫度下向5.3g步驟A中獲得的產物(13.9mmol)在278mL四氫呋喃中的溶液中加入14mL硼烷-二甲硫複合物(BH3Me2S)(27.8mmol)。將該批量於80℃加熱4小時。使其恢復至環境溫度，然後加入7mL(14mmol)BH3Me2S。將反應混合物於80℃再加熱2小時。然後蒸發掉四氫呋喃，然後緩慢地加入甲醇，然後加入5.6mL 5N HCl水溶液(27.8mmol)。將該混合物在環境溫度下攪拌過夜，然後於80℃攪拌1小時。然後將飽和NaHCO3水溶液加入到置於0℃的反應混合物中，直到pH為8，然後用乙酸乙酯進行萃取。然後用MgSO4乾燥有機相，然後過濾，蒸發至幹。得到油狀物形式的標題產物。

1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；353K):7.43-7.30(未拆分的峰,5H苄基)；7.19(m,4H,芳族H)；5.16(m,2H,2H苄基)；4.79-4.29(d,2H二氫異喹啉)；4.58(m,1H二氫異喹啉)；3.50(m,4H嗎啉)；3.02-2.80(dd,2H二氫異喹啉)；2.42-2.28(未拆分的峰,5H,4H嗎啉,1H嗎啉)；2.15(dd,1H嗎啉)IR:ν:>CH:2810cm-1；ν:>C＝O:1694cm-1；ν:>C-O-CCH-Ar:751；697cm-1

步驟C:(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉

在環境溫度下向4.9g步驟B的化合物(13,4mmol)在67mL乙醇中的溶液中加入0.980g二氫氧化鈀(20％重量)。將反應混合物在環境溫度下置於1.2巴的氫氣下4小時。然後使其通過Whatman過濾器，然後用乙醇將鈀清洗幾次。蒸發濾液至幹。得到油狀物形式的標題產物。

1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.12-7.0(未拆分的峰,4H,芳族H)；3.92(s,2H四氫異喹啉)；3.60(t,4H嗎啉)；2.98(m,1H四氫異喹啉)；2.68(dd,1H四氫異喹啉)；2.5-2.3(未拆分的峰,8H,1H四氫異喹啉,6H嗎啉,1H NH)

IR:ν:>NH:3322cm-1；ν:>C-O-CCH-Ar:742cm-1

製備例4′:(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉

按照製備例3'的方法進行操作，用1-甲基-哌嗪替代步驟A中使用的嗎啉。

製備例5′：(3S)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽

步驟A:(3S)-3-(2-嗎啉代-2-氧代-乙基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯

向3g(10.30mmol)[(3S)-2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]乙酸在100mL二氯甲烷中的溶液中滴加1.10mL(11.32mmol)嗎啉，再滴加4.3mL(30.9mmol)三乙胺、2.20g(12.40mmol)EDC和1.70g(1.68mmol)HOBt(羥基苯並三唑)。將該批量在環境溫度下攪拌15小時。然後用二氯甲烷稀釋反應混合物，依次用1M HCl溶液、飽和NaHCO3水溶液、然後用鹽水洗滌至中性。然後用MgSO4乾燥有機相，過濾，濃縮至幹。通過使用二氯甲烷和甲醇作為洗脫液的矽膠色譜法純化後，得到油狀物形式的標題產物。

1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.20-7.10(m,4H,芳族H,四氫異喹啉)；4.70(m,1H,脂族H,CH四氫異喹啉)；4.75-4.20(2m,2H,脂族H,CH2α－N四氫異喹啉)；3.60(m,8H,脂族H,嗎啉)；3.00和2.70(2dd,2H,脂族H,四氫異喹啉)；2.50-2.20(2d,2H,脂族H,CH2CO)；1.40(s,9H,tBu)

IR:ν:C＝O:1687；1625cm-1

步驟B:1-(嗎啉-4-基)-2-[(3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]乙酮鹽酸鹽

向2.88g(7.18mmol)步驟A中獲得的化合物在16mL二氯甲烷中的溶液中滴加80mL(80mmol)1M HCl的乙醚溶液。將該批量在環境溫度下攪拌15小時，然後過濾該混懸液，用乙醚洗滌沉澱物。乾燥後，得到固體形式的標題產物。

1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):9.80-9.50(m,2H,NH2+)；7.30-7.10(m,4H,芳族H,四氫異喹啉)；4.30(m,2H,脂族H,CH2α－N四氫異喹啉)；3.80(m,1H,脂族H,CH四氫異喹啉)；3.70-3.40(2m,8H,脂族H,嗎啉)；3.15和2.8(m,4H,脂族H,CH2四氫異喹啉和CH2CO)

IR:ν:-NH2+:2800-1900cm-1；ν:C＝O:1620cm-1

步驟C:(3S)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽

製備2.2g(7.44mmol)步驟B中獲得的化合物在22mL MTBE和5mL二氯甲烷中的溶液。在0℃的冰浴中冷卻後，向其中滴加15mL(15mmol)1M LiAlH4的四氫呋喃溶液。然後將該批量在環境溫度下攪拌6小時。將其置於0℃下，然後滴加1mL 5N NaOH溶液。將該批量在環境溫度下攪拌45分鐘。然後過濾出固體，用MTBE、然後用二氯甲烷洗滌，將濾液濃縮至幹。用二氯甲烷稀釋由此得到的油狀物，滴加6.3mL 1M HCl的乙醚溶液。將該批量在環境溫度下攪拌1小時，然後過濾。用乙醚洗滌由此得到的晶體。乾燥後，得到固體形式的標題產物。

1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):11.35+9.80(2m,2H,NH2+)；10.00(m,H,NH+)；7.20(m,4H,芳族H,四氫異喹啉)；4.30(s,2H,脂族H,CH2α－N四氫異喹啉)；4.00+3.85(2m,4H,脂族H,CH2α－N嗎啉)；3.70(m,1H,脂族H,CH四氫異喹啉)；3.55-3.30(m,4H,脂族H,CHα－O嗎啉和CH2-嗎啉)；3.15(dd,1H,脂族H,CH2四氫異喹啉)；3.10(m,2H,脂族H,CHα－O嗎啉)；2.90(dd,1H,脂族H,CH2四氫異喹啉)；2.30+2.15(2m,2H,脂族H,CH2-四氫異喹啉)

IR:ν:NH+/-NH2+:3500－2250cm-1；ν:C＝C:弱1593cm-1；ν:芳族C-H:765cm-1

製備例6′：(3R)-3-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉

步驟A:4-甲基苯磺酸{(3S)-2-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基}甲基酯

操作與製備例1'的步驟A的操作相同。

步驟B:2-({(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基}甲基)-3-(嗎啉-4-基)-3-氧代丙酸叔丁酯

向1g NaH(60％)(25.08mmol)在30mL MTBE中的溶液中滴加5g 3-嗎啉代-3-氧代丙酸叔丁酯(21.81mmol)在20mL無水MTBE中的溶液。將該混懸液在環境溫度下攪拌1小時，然後加入粉末形式的步驟A中獲得的化合物。將該批量於60℃攪拌30小時。加入100mL飽和氯化銨水溶液。用二氯甲烷萃取得到的溶液。然後用MgSO4乾燥有機相，過濾，濃縮至幹。在通過使用二氯甲烷和MeOH作為洗脫液的矽膠色譜法純化後，得到油狀物形式的預期的產物。

1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:7.63/7.59(2d,2H),7.3/7.26(2d,2H),7.13(m,2H),7.09/6.97(2t,2H),4.64/4.55/4.36/4.28(2AB,2H),4.25/4.11(2m,1H),3.81(m,1H),3.73-3.48(m,4H),3.57-3.32(m,4H),2.51(m,2H),2.32/2.31(2s,3H),1.88/1.79(2m,2H),1.39/1.38(2s,9H)

IR(ATR)cm-1:ν:>C＝O:1731(酯)；ν:>C＝O:1644(醯胺)；ν:-SO2:1334-1156；ν:>C-O-CCH-Ar:815-746-709

步驟C:2-({(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基}甲基)-3-(嗎啉-4-基)-3-氧代丙酸

向9.5g(17.97mmol)步驟B中獲得的化合物在40mL二烷中的溶液中滴加20mL 4M HCl的二烷溶液。將該批量在環境溫度下攪拌48小時，然後將該溶液濃縮至幹。乾燥後，得到油狀物形式的預期的產物。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:12.75(m,1H),7.6(2*d,2H),7.3(2*d,2H),7.1/6.95(2*m,4H),4.7-4.2(d,2H),4.25/4.12(2*m,1H),3.9-3.3(m,9H),2.55(d,2H),2.3(2*s,3H),1.8(t,2H)

IR(ATR)cm-1:ν:-OH:3500－2000；ν:>C＝O:1727(酸)；ν:>C＝O:1634(醯胺)；ν:-SO2:1330-1155

步驟D:3-{(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基}-1-(嗎啉-4-基)丙烷-1-酮

向7.80g(16.51mmol)步驟C中獲得的化合物在100mL DMSO中的溶液中加入1.16g(19.83mmol)氯化鈉固體(NaCl)，然後滴加5mL水。將該批量於130℃攪拌1小時，然後將該溶液濃縮至3/4。然後用二氯甲烷稀釋反應混合物，依次用飽和氯化鋰水溶液、然後用鹽水洗滌。然後用MgSO4乾燥有機相，過濾，濃縮至幹。在通過使用環己烷和乙酸乙酯作為洗脫液的矽膠色譜法純化後，得到油狀物形式的預期的產物。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:7.65(d,2H),7.3(d,2H),7.15/7(2m,4H),4.6(d,1H),4.25(d,1H),4.2(m,1H),3.5(m,4H),3.4(2m,4H),2.6(2dd,2H),2.35(s,3H),2.3(m,2H),1.5(四重峰,2H)

IR(ATR)cm-1:ν:>C＝O:1639；ν:-SO2:1331-1156；γ:>CH-Ar:815-675

步驟E:(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺醯基]-3-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉

歷經5分鐘向6.0g(14.0mmol)步驟D中獲得的化合物在60mL MTBE和14mL二氯甲烷中的溶液中分份加入1.06g(28mmol)LAH。將該批量在環境溫度下攪拌15小時。滴加1.5mL水，進行攪拌15分鐘。然後滴加1.5mL5M氫氧化鈉溶液，進行攪拌15分鐘。然後用MTBE和二氯甲烷稀釋反應混合物。然後過濾該混懸液，用MTBE和二氯甲烷洗滌沉澱物。然後用MgSO4乾燥有機相，過濾，濃縮至幹。在通過使用二氯甲烷和氨的乙醇溶液作為洗脫液的矽膠色譜法純化後，得到油狀物形式的預期的產物。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:7.68(d,2H),7.32(d,2H),7.1(未拆分的峰,4H),4.65/4.23(AB,2H),4.2(m,1H),3.55(t,4H),2.7/2.6(ABX,2H),2.35(s,3H),2.25(t,4H),2.2(t,2H),1.4/1.3(2m,4H).

IR(ATR)cm-1:ν:-SO2:1333-1158

步驟F:(3R)-3-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉

向1.50g(3.62mmol)步驟E中獲得的化合物在20mL無水甲醇中的溶液中分份加入2.0g(82.3mmol)鎂粉。將該批量在超聲存在下攪拌96小時。然後過濾反應混合物，用甲醇將固體洗滌幾次，將濾液濃縮至幹。在通過使用二氯甲烷和氨的乙醇溶液作為洗脫液的矽膠色譜法純化後，得到油狀物形式的預期的產物。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:7.3(d,2H),7.1(t,2H),7.1(d+t,3H),7(d,2H),3.9(s,2H),3.55(t,4H),2.75(m,1H),2.72/2.45(dd,2H),2.35(t,4H),2.25(t,2H),1.6(m,2H),1.45(m,2H)

IR(ATR)cm-1:ν:>NH2+/NH+:3500-2300；ν:>C-O-CNH

製備例9':(3S)-3-[(9aR)-八氫哌嗪並[2,1-c]嗎啉-8-基甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉三鹽酸鹽

步驟A:(9aR)-4-氧代-八氫哌嗪並[2,1-c]嗎啉-8-甲酸叔丁酯

該化合物的合成在文獻(J.Med.Chem.2012,55,5887)中有描述。

步驟B:(9aR)-八氫哌嗪並[2,1-c]嗎啉-4-酮鹽酸鹽

將4M HCl的二烷溶液(39mL,154mmol)加入到步驟A的化合物(11.3g,44.1mmol)中。然後將該溶液在環境溫度下攪拌5小時，然後再次加入4M HCl的二烷溶液(12mL,48mmol)。將混合物攪拌16小時。然後將溶液蒸發至幹，得到固體形式的預期的產物。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:2.79-2.93(m,2H),3.02(td,J＝13.1,2.7Hz,1H),3.22-3.34(m,2H),3.59-3.67(m,1H),3.86-3.96(m,1H),3.96-4.01(m,1H),4.05(AB q,J＝13.3Hz,2H),4.48(dd,J＝14.1,2.5Hz,1H),9.71(br.s,1H),9.91(br.s,1H)

步驟C:(3S)-3-[(9aR)-4-氧代-八氫哌嗪並[2,1-c]嗎啉-8-羰基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸叔丁酯

將EDC(5.17g,27.0mmol)加入到上面的步驟的化合物(4.0g,20.7mmol)、(3S)-2-[(叔丁氧基)羰基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸(6.04g,21.8mmol)、三乙胺(11.6mL,83.1mmol)和HOBt(3.65g,27.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。將該混合物在環境溫度下攪拌16小時。加入1N HCl水溶液(70mL)，使用布氏漏鬥過濾出形成的沉澱物。分離濾液的各相。用飽和碳酸鉀水溶液洗滌有機相，然後減壓濃縮。使殘餘物預吸附在矽膠上，通過使用乙酸乙酯和庚烷作為洗脫液的矽膠色譜法純化，得到固體形式的預期的化合物。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:1.25-1.58(m,9H),2.50-2.76(m,2H),2.76-3.25(m,3H),3.37-3.76(m,2H),3.92-4.50(m,5H),4.06(s,2H),4.66(d,J＝15.6Hz,1H),4.76-5.28(m,1H),7.05-7.31(m,4H)

步驟D:(3S)-3-[(9aR)-八氫哌嗪並[2,1-c]嗎啉-8-基甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉三鹽酸鹽

將4M HCl的二烷溶液(24.0mL,96.2mmol)加入到步驟C的化合物(8.00g,12.25mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中。將該混合物在環境溫度下攪拌16小時，然後濃縮至幹。將得到的粗產物加入到LiAlH4(1.97g,51.91mmol)在四氫呋喃(140mL)中的混懸液中。回流該混合物，直到反應(通過LC-MS監測)完成，然後冷卻至0℃。滴加水(2.5mL)。攪拌10分鐘後，滴加2M氫氧化鈉水溶液(5mL)。攪拌10分鐘後再次加入水(5mL)。再攪拌10分鐘後，最後加入Celite(4g)和Na2SO4(12g)。用Celite過濾混懸液，將濾液濃縮至幹。將由此得到的粗殘餘物溶於甲醇(80mL)，然後加入4M HCl的二烷溶液(16.75mL,67.0mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌3小時，然後濃縮至幹。將殘餘物溶於少量溫熱甲醇(70mL)，然後加入MTBE(3-5mL)。將溶液於0℃在冰冷的水浴中冷卻1小時，產物沉澱出來。再次加入少量MTBE(2-3mL)，將混合物於0℃再放置1小時。用布氏漏鬥過濾得到的固體，真空乾燥，得到固體形式的預期化合物。

1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:2.65(t,J＝11.1Hz,1H),2.74-2.97(m,4H),3.10(d,J＝12.5Hz,1H),3.19(dd,J＝17.6,4.8Hz,1H),3.25-3.55(m,5H),3.59-3.74(m,2H),3.82-4.15(m,4H),4.45(AB q,J＝15.9Hz,2H),7.21-7.35(m,4H).

13C NMR(100MHz,CD3OD)δppm:30.21,45.67,50.22,51.99,52.90,53.58,53.71,59.25,62.58,65.30,67.07,127.76,128.40,129.08,129.36,130.16,131.95

MS(ESI):[M+H]+288.2

製備例1″：N-[4-[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-1-甲基-吡唑-4-胺

步驟A:4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯胺

以在THF中的4-氨基苯酚為起始材料在存在咪唑和叔丁基(二甲基)氯矽烷(tert-butyl(dimethyl)silyl chloride)的情況下根據文獻(S.Knaggs等人,Organic&Biomolecular Chemistry,3(21),4002-4010；2005)中所述的方案獲得了標題化合物。

1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):6.45-6.55(dd,4H,芳族H)；4.60(m,2H,NH2-Ph)；0.90(s,9H,Si(CH2)2CH(CH3)2)；0.10(s,6H,Si(CH2)2CH(CH3)2)

IR:v:-NH2+:3300-3400cm-1

步驟B:N-[4-[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-1-甲基-吡唑-4-胺

向30.8g(0.137mol)步驟A的化合物在525mL無水甲苯中的溶液中依次加入29.8g叔丁醇鈉(0.310mol)、4.55g Pd2(dba)3(也稱作三(二亞苄基丙酮)二鈀(0))(4.96mmol)、4.81g 2-叔丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(9.91mmol)和12.8mL 4-溴-1-甲基-1H-吡唑(0.124mol)。將該批量在氬氣下脫氣30分鐘，然後回流3小時。使其冷卻。將反應混合物濃縮至幹，然後吸收在二氯甲烷中，用Celite過濾，然後再次濃縮至幹。然後通過使用二氯甲烷和乙酸乙酯作為洗脫液的矽膠色譜法純化殘餘物，得到固體形式的預期的產物。

1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.55(s,1H,吡唑)；7.23(s,1H,吡唑)；7.18(寬s,1H,NH2-Ph)；6.64(m,4H,芳族H)；3.77(s,3H,CH3-吡唑)；0.90(s,9H,Si(CH2)2CH(CH3)2)；0.12(s,6H,Si(CH2)2CH(CH3)2)

IR:v-NH+:3275cm-1；vAr和C＝N:1577和1502cm-1；v-Si-C-:1236cm-1；v-Si-O-:898cm-1；v-Si-C-:828,774cm-1

製備例2″：4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-N-苯基苯胺

在環境溫度下向12g 4-苯胺基苯酚(64.7mmol)在200mL乙腈中的溶液中加入6.7g咪唑(97.05mmol)和11.7g叔丁基(二甲基)氯矽烷(77.64mmol)。將該批量於70℃攪拌4小時。然後將反應混合物傾入水中，用乙醚萃取。然後用MgSO4乾燥有機相，過濾，蒸發至幹。然後通過使用石油醚和二氯甲烷作為洗脫液的矽膠色譜法純化由此得到的粗產物。得到粉末形式的標題產物。

1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.84(s,1H NH)；7.17(t,2H苯胺)；6.98(d,2H苯氧基)；6.94(d,2H苯胺)；6.76(d,2H苯氧基)；6.72(t,1H苯胺)；0.95(s,9H叔丁基)；0.15(s,6H二甲基)

IR:v:>NH:3403cm-1；v:>Ar:1597cm-1

製備例3″：5-[(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)氨基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯

按照製備例1″的方法進行操作，用5-溴-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯替代步驟B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.85(d,1H)；7.78(s,1H)；7.55(d,1H)；7.15(d,1H)；6.95(m,3H)；6.75(d,2H)；6.58(d,1H)；1.65(s,9H)；1.00(s,9H)；0.2(s,6H)

製備例4″：N-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺

按照製備例1″的方法進行操作，用5-溴-1-甲基-1H-吲哚替代步驟B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

製備例5″：N-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲唑-5-胺

按照製備例1″的方法進行操作，用5-溴-1-甲基-1H-吲唑替代步驟B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

製備例6″：N-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3-氟-4-甲基苯胺

按照製備例1″'的方法進行操作，用4-溴-2-氟-1-甲基苯替代步驟B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

製備例7″：N-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3-氟苯胺

按照製備例1″的方法進行操作，用1-溴-3-氟苯替代步驟B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

製備例8″：4-苄基氧基-N-苯基-苯胺

向4-羥基-N-苯基-苯胺(30g；162mmol)在乙腈(400mL)中的溶液中加入58g Cs2CO3(178mmol)，在環境溫度下進行攪拌15分鐘。然後滴加苄基溴(22.5mL；178mmol)，然後將反應混合物回流4小時。攪拌並用乙腈清洗後，濃縮濾液，通過使用石油醚和乙酸乙酯作為洗脫液的矽膠色譜法純化。然後得到無色固體形式的標題產物。

1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.80(m,1H,NH)；7.45(m,2H,芳基)；7.40(m,2H,芳基)；7.30(m,1H,芳基)；7.15(s,2H,芳基)；7.05(d,2H,芳基)；6.9-7.0(m,4H,芳基)；6.70(t,1H,芳基)；5.05(s,2H,苄基).

IR:v:>NH:3408cm-1

製備例9″:N-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)吡啶-4-胺

按照製備例1″的方法進行操作，用4-溴吡啶替代步驟B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

IR:v-NH-:3200和2500cm-1；v:-Si-O-:902cm-1；ν:-Si-C-:820cm-1

製備例10″：N-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-4-氟苯胺

按照製備例1″的方法進行操作，用1-溴-4-氟苯替代步驟B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

製備例11″：N-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-胺

按照製備例1″的方法進行操作，用5-溴-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(按照來自文獻:Heterocycles,60(4),865,2003的方案獲得)替代步驟B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

IR:v:-NH-:3278cm-1；v:芳族-C＝C-部分:1605cm-1

製備例12″：N-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-2-甲氧基嘧啶-5-胺

按照製備例1″的方法進行操作，用5-溴-2-甲氧基嘧啶替代步驟B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

製備例13″：N-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-胺

按照製備例1″的方法進行操作，用5-溴-1-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯並-[2,3-b]吡啶替代步驟B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

製備例14″：N-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-胺

按照製備例1」的方法進行操作，用5-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑替代步驟B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

製備例15″：N4-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-N2，N2-二甲基吡啶-2，4-二胺

按照製備例1」的方法進行操作，用4-溴-N,N-二甲基吡啶-2-胺替代步驟B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

製備例16″:N-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺

按照製備例1」的方法進行操作，用6-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶替代步驟B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

IR:v-NH-:3272cm-1；v-C＝N-:1634cm-1；v-C＝C-:1616cm-1

製備例17″:N-[4-[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-1-甲基-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-胺

按照製備例1」的方法進行操作，用5-溴-1-甲基-吡唑並[3,4-b]吡啶(按照來自文獻:WO 2006/052568的方案用2-甲基-吡唑-3-胺和2-溴丙二醛作為起始材料獲得)替代步驟B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

製備例18″：4-({4-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}氨基)-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈

步驟A:4-溴-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈

藉助於滴液漏鬥將溴(6.58mL,0.13mol)在乙酸(60mL)中的溶液滴加到1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(15.0g,0.12mol)在乙酸(300mL)中的溶液中。將該批量在環境溫度下攪拌24小時。然後將反應混合物傾入含有300mL水的燒杯中。過濾出形成的固體，用水清洗。然後將其溶於二氯甲烷(300mL)，用鹽水洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，過濾，真空濃縮，得到固體形式的預期的產物。

1H NMR(CDCl3)δppm:2.25(s,3H),3.67(s,3H),6.74(s,1H)

步驟B:4-({4-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}氨基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈

用氮氣淨化上面的步驟的化合物(1.5g,7.53mmol)、4-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]苯胺(2.02g,9.04mmol)、叔丁醇鈉(1.45g,15.06mmol)和2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(0.13g,0.30mmol)在甲苯(20mL)中的溶液。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.28g,0.30mmol)，然後將反應混合物於90℃加熱至反應完全(通過TLC監測)。停止加熱，使混合物恢復至環境溫度。加入水(75mL)，用乙酸乙酯(3×75mL)萃取該混合物。用鹽水洗滌合併的有機相，然後濃縮。使粗產物吸附在矽膠上，通過使用乙酸乙酯和庚烷作為洗脫液的矽膠色譜法純化。將由此得到的產物溶於溫熱狀態的庚烷，使其在攪拌下在環境溫度下沉澱、然後於0℃沉澱。過濾出固體，對濾液重複該操作，得到固體形式的預期化合物。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.15(s,6H),0.97(s,9H),2.13(s,3H),3.66(s,3H),4.68(br.s,1H),6.49(d,J＝8.5Hz,2H),6.64(s,1H),6.66(d,J＝8.7Hz,2H)

13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm:4.34,9.72,18.30,25.88,32.94,101.27,114.37,114.70,116.41,120.73,124.52,131.23,141.54,148.27

MS(ESI+):[M+H]+測定值:342.3

製備例19″：4-[(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈

步驟A:1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈

將N,N-二甲基甲醯胺(3mL)和1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(0.49g,4.3mmol)加入到吡咯-2-甲腈(4g,43.4mmol)在碳酸二甲酯(56mL)中的溶液中。將該溶液於90℃攪拌15小時，然後於110℃加熱8小時。將該混合物冷卻至環境溫度，然後加入乙酸乙酯(80mL)。分離各相，用水(2×80mL)和1N HCl水溶液(1×80mL)洗滌有機相。用乙酸乙酯(1×80mL)再次萃取合併的水相。將合併的有機相用鹽水(1×80mL)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮，得到液體形式的預期的產物。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:3.78(m,2H),6.12-6.18(m,1H),6.74-6.82(m,1H)

步驟B:4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈

將N-溴琥珀醯亞胺(6.2g,34.9mmol)加入到1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(3.7g,34.9mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(150mL)中的溶液中。將該溶液在環境溫度下攪拌15小時。再加入一定量的N-溴琥珀醯亞胺(2.0g,11mmol)，將該混合物攪拌3小時。然後加入矽膠(7g)，然後將該混懸液蒸發至幹。將預先吸附在矽膠上的物質置於矽膠柱上，通過使用乙酸乙酯和庚烷作為洗脫液的矽膠色譜法純化產物，得到固體形式的預期的產物。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:3.77(s,3H),6.75(d,J＝1.7Hz,1H),6.80(d,J＝1.7Hz,1H)

步驟C:4-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈

使氮氣通過4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(2.82g,15.2mmol)和4-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]苯胺(4.08g,18.3mmol)在甲苯(55mL)中的溶液鼓泡5分鐘。然後向反應混合物中加入叔丁醇鈉(2.92g,30.4mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(556mg,0.6mmol)和2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(255mg,0.6mmol)。將該混合物於80℃在氮氣下攪拌1小時。然後將該混懸液冷卻至環境溫度，用Celite過濾。然後用乙酸乙酯清洗Celite餅。用水、然後用鹽水洗滌濾液。用MgSO4乾燥有機相，過濾，真空濃縮。通過使用乙酸乙酯和庚烷作為洗脫液的矽膠色譜法、然後通過在庚烷中研磨將產物純化兩次，得到固體形式的預期的產物。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.16(s,6H),0.97(s,9H),3.73(s,3H),6.57(d,J＝1.9Hz,1H),6.64-6.66(m,1H),6.70(s,4H)；NMR

13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm:-4.48,18.17,25.72,35.46,103.01,113.56,113.69,115.92,119.55,120.67,129.04,139.94,148.85

MS(ESI+):[M+H]+328.25

製備例20″:N-[4-[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-氟-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-胺

按照製備例1″的方案進行操作，用2-氟-4-氨基苯酚替代步驟A中使用的4-氨基苯酚。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:7.59(bs,1H),7.39(m,1H),7.24(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(dd,1H),6.42(ddd,1H),3.76(s,3H),0.92(s,9H),0.1(d,6H)

製備例21″:2-({4-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}氨基)吡啶-4-甲腈

用氮氣淨化由2-溴-4-吡啶甲腈(5.00g,36.1mmol)、4-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]苯胺(8.06g,36.1mmol)、叔丁醇鈉(4.50g,46.9mmol)和2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(0.458g,1.08mmol)在甲苯(50mL)中構成的溶液。然後將三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.99g,1.08mmol)加入到反應混合物中，然後將該批量於50℃加熱1.5小時。然後將該混合物冷卻至環境溫度。加入水，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取反應混合物。用鹽水洗滌合併的有機相，然後減壓濃縮。使粗產物吸附在矽膠上，通過使用乙酸乙酯和庚烷作為洗脫液的矽膠色譜法純化。將得到的產物溶於溫熱狀態的庚烷，在攪拌下在環境溫度、然後在0℃下沉澱。過濾後，得到固體形式的預期化合物。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.22(s,6H),1.00(s,9H),6.61(br.s,1H),6.81-6.84(m,2H),6.84-6.89(m,2H),7.12-7.17(m,2H),8.26(dd,J＝5.1,0.9Hz,1H)

13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm:-4.29,18.31,25.78,109.11,114.73,117.23,121.17,121.74,124.93,132.12,149.79,153.45,158.00

MS(ESI+):[M+H]+326.19

製備例22″:N-[4-[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-1-四氫呋喃-3-基-吡唑-4-胺

將溶於無水四氫呋喃(20mL)的4-[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯胺(0.92g,3.48mmol)和4-碘-1-四氫呋喃-3-基-吡唑(0.78g,3.48mmol)在環境溫度下在叔丁醇鈉(1.7mL,2M的THF溶液)和氯(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]鈀(II)(84mg,0.122mmol)的存在下攪拌1小時。用Celite過濾反應混合物，然後蒸發至幹。使殘餘物從庚烷/乙酸乙酯混合物中結晶，過濾，用庚烷洗滌，然後通過使用二氯甲烷和甲醇作為洗脫液的矽膠色譜法純化，得到預期的產物。

1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.62(d,1H,吡唑-H5),7.29(d,1H,吡唑-H3),7.26(s,1H,NH),6.68(d,2H,Ar-H),6.64(d,2H,Ar-H),4.93(m,1H,THF-3'H),3.95(m,1H,THF-5'H),3.94(m,1H,THF-2'H),3.87(m,1H,THF-2'H),3.80(m,1H,THF-5'H),2.33(m,1H,THF-4'H),2.27(m,1H,THF-4'H),0.93(s,9H,tBu),0.12(s,6H,Me)

IR:νC-H:2857cm-1；ν芳族:1505cm-1；νSi-C:1249cm-1

製備例23″:6-({4-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}氨基)吡啶-2-甲腈

將4-氨基苯酚(3.3g,30.2mmol)加入到6-氯吡啶-2-甲腈(3.5g,25.3mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(70mL)中的溶液中。將反應混合物於140-150℃在密封的燒瓶中加熱16小時。然後將該批量冷卻至環境溫度。隨後加入咪唑(3.4g,49.9mmol)和叔丁基(二甲基)氯矽烷(7.6g,50.4mmol)，將該混合物在環境溫度下攪拌16小時。用水(140mL)稀釋該混合物，用AcOEt(4×50mL)萃取產物。合併有機相，用水(3×50mL)、然後用鹽水(1×50mL)洗滌。然後用MgSO4乾燥有機相，過濾，真空濃縮。通過使用乙酸乙酯和庚烷作為洗脫液的矽膠色譜法純化粗產物，得到標題產物。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.20(s,6H),0.99(s,9H),6.74(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),6.81-6.88(m,3H),7.36-7.42(m,2H),7.74(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),8.34(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H)

13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm:-4.38,18.21,25.73,92.58,113.50,116.53,120.30,123.20,131.97,141.67,152.42,152.45,156.51

MS(ESI):[M+H]+326.24

製備例24″:4-({4-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}氨基)嘧啶-2-甲腈

步驟A:N-{4-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}-2-氯嘧啶-4-胺

將4-氨基苯酚(8.8g,80.6mmol)和三乙胺(18.6mL,133.4mmol)加入到2,4-二氯嘧啶(10.0g,67.1mmol)在乙醇(150mL)中的溶液中。將該反應混合物於150℃在密封燒瓶中加熱14小時。然後將該批量冷卻至環境溫度，真空蒸發掉溶劑。將二氯甲烷(200mL)加入到殘餘物中，然後加入咪唑(9.1g,133.7mmol)和叔丁基(二甲基)氯矽烷(12.1g,80.3mmol)。將該混合物在環境溫度下攪拌15小時。用水(200mL)稀釋反應混合物。分離各相，用鹽水(1×100mL)洗滌有機相。然後將其用MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮。通過使用乙酸乙酯和庚烷作為洗脫液的矽膠色譜法純化殘餘物，得到固體。將後者在庚烷中研磨，過濾出來，用庚烷清洗，得到固體形式的預期化合物。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:0.22(s,6H),0.99(s,9H),6.42(d,J＝5.9Hz,1H),6.81(br.s,1H),6.85-6.90(m,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H),8.07(d,J＝5.9Hz,2H)

步驟B:4-({4-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}氨基)嘧啶-2-甲腈

將無水N,N-二甲基甲醯胺(10mL)在氮氣下置於燒瓶中，然後加入步驟A的化合物(670mg,2.0mmol)。隨後加入氰化鋅(468mg,4.0mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(404mg,0.3mmol)。使氮氣通過該溶液鼓泡5分鐘，然後將反應混合物於120℃在氮氣氛下攪拌2小時。通過LC-MS監測反應完全。將該混合物冷卻至環境溫度，然後向其中加入水(15mL)。用AcOEt(3×25mL)萃取產物。合併有機相，用水(4×25mL)、然後用鹽水(1×25mL)洗滌。用MgSO4乾燥有機相，過濾，真空濃縮。通過使用乙酸乙酯和庚烷作為洗脫液的矽膠色譜法純化殘餘物，得到固體形式的預期化合物。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.22(s,6H),0.99(s,9H),6.63(d,J＝6.1Hz,1H),6.86-6.92(m,2H),7.03(br.s,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,2H),8.22(d,J＝6.1Hz,1H)

13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm:-4.51,18.10,25.55,106.32,115.92,121.00,125.22,129.73,144.55,154.16,156.07,161.56

製備例25″:N-{4-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}-1-三氘代甲基-1H-吡唑-4-胺

步驟A:4-溴-1-三氘代甲基-1H-吡唑

將4-溴-1H-吡唑(9.05g,61.6mmol)分份加入到在冰浴中冷卻的NaH(60％,在油中)(2.83g,70.8mmol)在四氫呋喃(90mL)中的混懸液中。移去冰浴後，將溶液在環境溫度下攪拌0.5小時。將其再次在冰浴中冷卻，加入碘甲烷-d3(5.0mL,80.3mmol)。將該溶液在環境溫度下攪拌19小時。然後將混懸液濃縮。將蒸發殘餘物與MTBE(90mL)一起研磨，過濾。真空濃縮濾液，得到油狀物形式的預期化合物。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.37(s,1H),7.43(s,1H)

步驟B:N-{4-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}-1-三氘代甲基-1H-吡唑-4-胺

將4-溴-1-三氘代甲基-1H-吡唑(9.6g,58.5mmol)、4-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]苯胺(14.4g,64.6mmol)和甲苯(150mL)加入到500-ml的三頸燒瓶中。用氮氣將溶液脫氣15分鐘，然後依次加入叔丁醇鈉(11.4g,0.12mol)、2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(0.77g,1.81mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.64g,1.79mmol)。將混懸液於85℃加熱1.5小時。然後將反應混合物冷卻至環境溫度，加入水(270mL)。將混合物攪拌30分鐘。然後加入Celite(30g)，用Celite床過濾混懸液。分離濾液的各相，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水相。用Na2SO4乾燥合併的有機相，過濾。將矽膠(36g)加入到濾液中，將該批量蒸發至幹。通過使用乙酸乙酯和庚烷作為洗脫液的矽膠色譜法純化產物。使得到的產物從庚烷(80mL)中重結晶，得到預期的化合物。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.16(s,6H),0.97(s,9H),4.92(s,1H),6.61–6.73(m,4H),7.25(s,1H),7.36(s,1H)

13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm:-4.37,18.28,25.86,38.67(七重峰,1JC-D＝21.0Hz),115.12,120.73,123.76,126.52,134.74,141.07,148.43

MS(ESI):[M+H]+307.08

製備例26″:N-[4-[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺

步驟A:4-溴-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑

將4-溴-1H-吡唑(1.53g,10.7mmol)溶於無水二甲基甲醯胺(15mL)。依次向其中加入3-溴氧雜環丁烷(2.0g,14.6mmol)和碳酸銫(4.7g,14mmol)。將反應混合物於130℃在密閉燒瓶中加熱8小時。反應結束後，真空蒸發掉溶劑，通過使用含二乙胺的二氯甲烷和甲醇作為洗脫液的矽膠色譜法純化殘餘物，得到預期的化合物。

步驟B:N-[4-[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺

將溶於無水四氫呋喃(25mL)的4-[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯胺(1.5g,7.2mmol)和4-溴-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑(1.6g,7.2mmol)在環境溫度下在叔丁醇鈉(3.7mL,2M的THF溶液)和氯(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]鈀(II)(101mg,0.145mmol)的存在下攪拌3小時。用Celite過濾反應混合物，然後蒸發至幹。通過使用含二乙胺的二氯甲烷和乙酸乙酯作為洗脫液的矽膠色譜法純化殘餘物，得到預期的產物。

1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.76(s,1H,吡唑-5'H),7.40(s,1H,吡唑-3'H),7.34(br s,1H,NH),6.70(d,2H,Ar-H),6.65(d,2H,Ar-H),5.49(m,1H,氧雜環丁烷),4.89(d,4H,氧雜環丁烷),0.93(s,9H,tBu),0.13(s,6H,Me)

IR:ν:C-H:2955cm-1；芳族:1505cm-1；Si-C:1237cm-1

製備例27″：N-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-胺和N-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-胺的混合物

步驟A:4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑和4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑的混合物

在10℃下歷經15分鐘向60％在油中的NaH(0.3g；7.45mmol)在四氫呋喃(150mL)中的混懸液中滴加溶於15mL四氫呋喃的4-溴-3-甲基-1H-吡唑。在環境溫度下攪拌40分鐘後，滴加碘甲烷(0.45mL；7.45mmol)，然後將反應混合物攪拌過夜。加入水後，蒸發反應混合物，用二氯甲烷吸收。分離出有機相，用MgSO4乾燥，過濾，濃縮至幹。通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到標題化合物的混合物(比例為4:6的4-溴-1,3-二甲基-吡唑和4-溴-1,5-二甲基-吡唑)。

4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑:

1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:7.41(s,1H),3.76(s,3H),2.22(s,3H)4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑:

1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:7.81(s,1H),3.74(s,3H),2.09(s,3H)

步驟B:N-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺和N-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺的混合物

按照製備例1″的步驟B進行操作，用來自步驟A的異構體混合物替代4-溴-1-甲基-1H-吡唑。得到比例為4:6的異構體混合物(分別為N-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺和N-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺)。

製備例28″:N-[4-[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-1-環丙基-1H-吡唑-4-胺

步驟A:4-溴-1-環丙基-1H-吡唑

將4-溴-1H-吡唑(1.76g,12mmol)溶於無水二甲基甲醯胺(15mL)。向其中依次加入環丙基溴(2.9mL,36mmol)和碳酸銫(7.8g,24mmol)。將該反應混合物於160℃在密封的燒瓶中加熱15小時。反應結束時，真空蒸發掉溶劑，通過使用庚烷和二氯甲烷作為洗脫液的矽膠色譜法純化殘餘物，得到預期的化合物。

步驟B:N-[4-[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-1-環丙基-1H-吡唑-4-胺

將溶於無水四氫呋喃(30mL)的4-[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯胺(1.64g,7.3mmol)和4-溴-1-環丙基-1H-吡唑(1.4g,7.3mmol)在環境溫度下在叔丁醇鈉(3.7mL,2M的THF溶液)和氯(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]鈀(II)(101mg,0.146mmol)的存在下攪拌3小時。用Celite過濾該混合物，然後蒸發至幹。通過使用庚烷和乙酸乙酯作為洗脫液的矽膠色譜法純化殘餘物，得到預期的產物。

1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.61(s,1H,吡唑-5'H),7.23(s,1H,吡唑-3'H),7.22(br s,1H,NH),6.65(d,2H,Ar-H),6.63(d,2H,Ar-H),3.64(m,1H,環丙基-H),1.00–0.91(m,4H,環丙基),0.93(s,9H,tBu),0.12(s,6H,Me)

IR:ν:C-H:2930cm-1；芳族:1504cm-1；Si-C:1237cm-1

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C18H27N3OSi

[M+H]+計算值:330.2003

[M+H]+測定值:330.1989

製備例29″:1,5-二甲基-4-(苯基氨基)-1H-吡咯-2-甲腈

按照製備例1″的方案進行操作，用苯胺替代步驟B中使用的4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯胺。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:7.19(s,1H),7.05(t,2H),6.79(s,1H),6.6(m,3H),3.61(s,3H),2.1(s,3H)

製備例30″:1-甲基-N-苯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-胺

使用苯胺和5-溴-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(根據來自文獻:Heterocycles,60(4),865,2003的方案獲得)按照製備例1″的步驟B的方案進行操作。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:8.1(d,1H),7.9(s,1H),7.7(d,1H),7.45(d,1H),7.17(t,2H),6.9(d,2H),6.7(t,1H),6.38(d,1H),3.8(s,3H)

製備例31″:N-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-三氘代甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-胺

按照製備例1」的方法進行操作，用5-溴-1-(三氘代甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(根據來自文獻Heteroccycles,60(4),865,2003的方案獲得,用三氘化甲基碘替代甲基碘)替代步驟B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:8.05(d,1H),7.6(m+d,2H),7.4(d,1H),6.85/6.7(2d,4H),6.3(d,1H),0.95(s,9H),0.15(s,6H)

製備例32″:4-({4-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}氨基)-1-三氘代甲基-1H-吡咯-2-甲腈

步驟A:1-三氘代甲基-1H-吡咯-2-甲腈

於0℃將NaH(60％,在油中)(2.61g,65.2mmol)混懸於四氫呋喃(110mL)中。歷經10分鐘滴加1H-吡咯-2-甲腈(5g,54.3mmol)。然後將反應混合物歷經30分鐘溫至環境溫度。將其再次冷卻至0℃，然後加入碘甲烷-d3(10.23g,70.6mmol)。將反應混合物在氮氣下在環境溫度下攪拌16小時。然後減壓蒸發反應混合物，然後加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)。分離各相，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取水相。用鹽水(1×80mL)洗滌合併的有機相，用MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮。通過使用乙酸乙酯和庚烷作為洗脫液的矽膠色譜法純化殘餘物。合併級分，真空蒸發，得到預期的化合物。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:6.13(dd,J＝2.7,3.9Hz,1H),6.75(dd,J＝1.5,4.1Hz,1H),6.79(dd,J＝1.7,2.6Hz,1H)

步驟B:4-溴-1-三氘代甲基-1H-吡咯-2-甲腈

將N-溴琥珀醯亞胺(6.68g,37.5mmol)加入到上面的步驟的化合物(4.09g,37.5mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(188mL)中的溶液中。將該溶液在環境溫度下攪拌16小時。通過使用乙酸乙酯和庚烷作為洗脫液的色譜法純化殘餘物，得到固體形式的預期化合物。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:6.75(d,J＝1.7Hz,1H),6.80(d,J＝1.7Hz,1H)

步驟C:4-({4-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}氨基)-1-三氘代甲基-1H-吡咯-2-甲腈

使氮氣通過由上面的步驟中獲得的化合物(5.85g,31.1mmol)、4-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]苯胺(8g,35.8mmol)、叔丁醇鈉(3.88g,40.4mmol)和2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(662mg,1.56mmol)在甲苯(260mL)構成的溶液鼓泡5分鐘。然後加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.43g,1.56mmol)。將該混合物於70℃在氮氣下攪拌1小時。然後將該混懸液冷卻至環境溫度，用乙酸乙酯稀釋，用Celite過濾。然後用乙酸乙酯清洗Celite餅。用水(3次)、然後用鹽水(1次)洗滌濾液。用Na2SO4乾燥有機相，過濾，真空濃縮。通過使用乙酸乙酯和庚烷作為洗脫液的矽膠色譜法、然後通過使用甲醇和水作為洗脫液的反相色譜法將產物純化2次，得到粉末形式的預期化合物。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.17(s,6H),0.98(s,9H),4.96(br.s,1H),6.57(d,J＝1.9Hz,1H),6.64(d,J＝1.8Hz,1H),6.70(br.s,4H)

13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm:-4.38,18.26,25.83,34.83,102.96,113.69,113.71,115.95,119.58,120.75,129.14,140.10,148.84

MS(ESI):[M+H]+331.09

製備例33″:4-({4-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}氨基)-1-三氘代甲基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈

步驟A:5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈

按照Heterocycles 2011,82,1503中所述的方案製備了該化合物。

步驟B:1-三氘代甲基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈

將5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.30g,2.82mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中的溶液冷卻至0℃。分份加入NaH(60％,在油中)(0.118g,2.96mmol)，將反應混合物於0℃攪拌30分鐘。一次性加入碘甲烷-d3(4.15mL,67.2mmol)，將反應混合物在環境溫度下攪拌至反應完全。然後將其用水(30mL)和乙酸乙酯(15mL)稀釋。分離各相，第二次用乙酸乙酯(15mL)萃取水相。用水(1×50mL)、然後用鹽水洗滌合併的有機相，用Na2SO4乾燥。過濾並減壓濃縮後，通過使用乙酸乙酯和庚烷作為洗脫液的矽膠色譜法純化殘餘物，得到固體形式的預期化合物。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:2.25(s,3H),5.91(dd,J＝3.9,0.6Hz,1H),6.69(d,J＝3.9Hz,1H)

步驟C:4-溴-1-三氘代甲基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈

將溴(0.133mL,2.60mmol)在乙酸(1.5mL)中的溶液滴加到預先冷卻至0℃的上面的步驟中獲得的化合物(0.305g,2.48mmol)在乙酸(5.5mL)中的溶液中。將反應混合物攪拌並歷經20小時的時間逐步溫至環境溫度。將反應混合物傾入水(50mL)中，用二氯甲烷(2×50mL)萃取該混合物。用Na2SO4乾燥有機相，過濾，減壓濃縮，得到固體形式的預期化合物。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:2.24(s,3H),6.73(s,1H)

步驟D:4-({4-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}氨基)-1-三氘代甲基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈

用氮氣淨化由上面的步驟中獲得的化合物(7.00g,34.6mmol)、4-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]苯胺(8.90g,39.8mmol)、叔丁醇鈉(4.33g,45.0mmol)和2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(0.441g,1.04mmol)在甲苯(70mL)中構成的溶液。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.951g,1.04mmol)，然後將反應混合物於65℃加熱至通過TLC監測反應完全。停止加熱，將該混合物冷卻至環境溫度。加入水(200mL)，用乙酸乙酯(3次)萃取該混合物。用鹽水洗滌合併的有機相，然後濃縮。通過使用乙酸乙酯和庚烷作為洗脫液的矽膠色譜法純化粗產物。將得到的產物溶於溫熱狀態的庚烷；使其在環境溫度下、然後在0℃下沉澱出來，得到晶體形式的預期的產物。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.15(s,6H),0.96(s,9H),2.12(s,3H),4.66(br.s,1H),6.46-6.51(m,2H),6.64(s,1H),6.64-6.69(m,2H)

13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm:-4.37,9.64,18.26,25.84,31.62-32.87(m),101.14,114.35,114.66,116.33,120.68,124.51,131.17,141.53,148.18

MS(ESI):[M+H]+345.13

製備例34″:5-[(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈

步驟A:5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈

向1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-3-甲腈(2g；13.1mmol)在水(14mL)和乙醇(120mL)的混合物中的混懸液中加入HCl 37％(170μL)和鐵粉(5.1g；91mmol)。將反應混合物於50℃加熱5小時。冷卻至環境溫度後，過濾反應混合物。將濾液濃縮至幹，然後通過使用二氯甲烷和乙酸乙酯作為洗脫液的矽膠色譜法純化，得到固體形式的預期化合物。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:5.8(s,1H),5.7(m,2H),3.6(s,3H)

步驟B:5-[(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈

按照製備例1″的步驟B中的方案進行操作，用(4-溴苯氧基)-(叔丁基)二甲基-矽烷替代4-溴-1-甲基-1H-吡唑，用來自步驟A的化合物替代4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯胺。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:8.15(s,1H),6.9(d,2H),6.75(d,2H),6.45(s,1H),3.75(s,3H),0.95(s,9H),0.15(s,6H)

製備例35″:4-[(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)氨基]-5-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-2-甲腈

按照製備例33″的方法進行操作，用2-(氯乙基)嗎啉鹽酸鹽替代步驟B中的碘甲烷-d3。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:6.85(s,1H),6.75(s,1H),6.6(d,2H),6.5(d,2H),4.1(t,2H),3.55(t,4H),2.6(t,2H),2.4(t,4H),2.1(s,3H),0.9(s,9H),0.1(s,6H)

製備例36″:N-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]嘧啶-5-胺

步驟A:4-[2-(5-溴嘧啶-2-基)氧基乙基]嗎啉

於0℃在冰浴中在氬氣下冷卻混懸於無水四氫呋喃中的NaH(1.0g,25.0mmol,60％,在油中)，然後滴加2-嗎啉代乙醇(2.7g,20.7mmol)。撤去冰浴，將該混懸液在環境溫度下攪拌1小時。然後在環境溫度下加入5-溴-2-氯-嘧啶(4.0g,20.7mmol)，將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(10mL)和水(10mL)；通過加入飽和NaHCO3水溶液將pH調至9。用乙酸乙酯將得到的溶液萃取3次，然後用鹽水洗滌有機相，用MgSO4乾燥，然後蒸發至幹。通過加入石油醚使預期的化合物沉澱出來。

1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:8.75(s,2H),4.4(t,2H),3.55(t,4H),2.7(t,2H),2.45(t,4H)

IR(ATR)cm-1:1562ν>C＝CC＝O:1706,1627cm-1；醯胺:1505cm-1；C-O-C:1248,1166cm-1

製備例II：(4-碘-3-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苄基)氨基甲酸叔丁酯

步驟A:2-碘-5-甲基-苯甲酸

將3-甲基苯甲酸(6.12g；45mmol)、二乙酸碘苯(14.49g；45mmol)、碘化四丁基銨(16.62g,45mmol)、碘(11.43g；45mmol)和二乙醯氧基鈀(0.5g；2.2mmol)溶於1,2-二氯乙烷，然後將該混合物在密封的試管中於85℃加熱1小時45分鐘。通過使用二氯甲烷和甲醇作為洗脫液的矽膠色譜法純化冷卻的溶液，得到標題化合物。

步驟B:2-碘-5-甲基-苯甲酸甲酯

將上面的步驟的化合物(6.25g,23.9mmol)溶於無水甲醇(100mL)，然後將SOCl2(3.6mL,49mmol)滴加到充分攪拌的溶液中。將該溶液回流18小時，然後蒸發至25mL體積，然後傾入碎冰(100g)中。用乙醚(2×75mL)萃取得到的混合物。用飽和NaHCO3水溶液、然後用鹽水洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，蒸發至幹，得到標題化合物。

步驟C:5-(溴甲基)-2-碘-苯甲酸甲酯

將上面的步驟的化合物(5.7g；20.7mmol)、N-溴-琥珀醯亞胺(3.67g；20.7mmol)和過氧化二苯甲醯(0.24g；1mmol)溶於四氯化碳(40mL)，然後回流5小時。然後加入新的多份N-溴琥珀醯亞胺(1.0g；5.6mmol)和過氧化二苯甲醯(0.05g；0.2mmol)，再持續加熱4小時。將反應混合物冷卻至環境溫度。通過過濾除去不溶性部分，然後通過使用庚烷和乙酸乙酯作為洗脫液的矽膠色譜法純化濃縮的濾液，得到標題化合物。

步驟D:5-(氨基甲基)-2-碘-苯甲酸甲酯

將上面的步驟的化合物(0.53g；1.5mmol)溶於7M氨的甲醇溶液(20mL)，然後在環境溫度下攪拌1小時。將該溶液蒸發至幹，得到標題化合物，將其不經純化即用於下一步。

步驟E:5-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-2-碘-苯甲酸

將5-(氨基甲基)-2-碘-苯甲酸甲酯氫溴酸鹽(0.56g；1.5mmol)溶於吡啶(10mL)，然後加入焦炭酸二叔丁酯(0.80g；3.6mmol)，將該混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，然後蒸發至幹。將殘餘物重新溶於甲醇(10mL)，然後加入2M NaOH水溶液(3mL)和2mL水。將得到的溶液於50℃攪拌2小時，然後用水(20mL)稀釋，減壓蒸發掉甲醇。用2M HCl水溶液將得到的水溶液的pH調至3；然後用乙酸乙酯萃取產物。用鹽水洗滌有機相，然後用Na2SO4乾燥，蒸發至幹。將粗產物與DCM一起研磨。通過過濾回收形成的固體，得到標題化合物。

1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K):13.24(寬s,1H,COOH),7.91(d,1H,Ar-3'H),7.58(d,1H,Ar-6'H),7.47(t,1H,NH),7.09(d,1H,(Ar-5'H),4.09(d,2H,CH2),1.38(s,9H,Boc)；13C NMR(125MHz,dmso-d6,300K):168.6(q),156.3(q),141.1(q),140.9(CH),137.1(q),131.6(CH),129.1(CH),92.2(q),78.5(q),28.7(CH3)

步驟F:(4-碘-3-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苄基)氨基甲酸叔丁酯

將上面的步驟的化合物(1.62g；4.3mmol)、TBTU(2.76g；8.59mmol)、N-乙基-N-異丙基-丙烷-2-胺(1.48mL；8.59mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(10mg)在DCM(50mL)中攪拌5分鐘；然後加入(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(0.76g；5.15mmol)(參見製備例1')，將該混合物再攪拌15分鐘。通過過濾除去不溶部分，然後通過使用二氯甲烷和甲醇作為洗脫液的矽膠色譜法純化濃縮的濾液，得到標題化合物。

製備例III：(3-溴-4-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苄基)氨基甲酸叔丁酯

步驟A:4-(氨基甲基)-2-溴-苯甲酸甲酯

在環境溫度下將2-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(4.57g；14.84mmol)在50mL甲醇中的溶液滴加到充分攪拌的氨的甲醇溶液(7M；315mL)中，然後將該溶液攪拌3小時。蒸發掉全部溶劑，通過使用二氯甲烷-甲醇作為洗脫液的矽膠色譜法純化殘餘物，得到標題化合物。

步驟B:2-溴-4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]苯甲酸

將上面的步驟的化合物(4.04g；16.6mmol)溶於吡啶(55mL)，然後加入焦炭酸二叔丁酯(5.43g；24.9mmol)，將該混合物在環境溫度下攪拌16小時；然後將其蒸發至幹。將殘餘物重新溶於甲醇(100mL)，然後加入1M NaOH水溶液(54mL)。將得到的溶液於50℃攪拌1.5小時，然後冷卻至環境溫度。使用2M HCl水溶液將該溶液的pH調至7；然後減壓蒸發掉甲醇。用水(50mL)稀釋得到的水溶液，然後使用2M HCl水溶液將pH調至3。用二氯甲烷(2×100mL)萃取產物。用鹽水洗滌有機相，然後用Na2SO4乾燥，蒸發至幹，得到標題化合物，將其不經純化即用於下一步。

IR:ν:N-H:3359cm-1；C-H:2983cm-1；>C＝O:1685,1603cm-1；醯胺:1519cm-1；C-O-C:1248,1162,1057cm-1

步驟C:(3-溴-4-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苄基)氨基甲酸叔丁酯

將上面的步驟的化合物(3.7g；11.2mmol)、TBTU(7.19g；22.4mmol)、N-乙基-N-異丙基-丙烷-2-胺(3.86mL；22.4mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(48mg)在二氯甲烷(100mL)中攪拌5分鐘，然後加入(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(1.98g,13.44mmol)(參見製備例1')，將該混合物再攪拌1小時。通過過濾除去不溶部分，然後通過使用二氯甲烷和甲醇作為洗脫液的矽膠色譜法純化濃縮的濾液，得到標題化合物。

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C23H27BrN2O3

[M+H]+計算值:459.1285

[M+H]+測定值:459.1282

1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K,存在醯胺旋轉異構體):7.66-6.87(m,7H,芳族),5.34和4.12(d,2H,CH2-異喹啉),5.02和4.97和3.87和3.83(m,1H,CH2-異喹啉),4.17(d,2H,CH2-苄基),3.18-2.48(m,1H,CH2-異喹啉),1.16和1.14和1.10和0.98(d,3H,異喹啉CH3),1.31和1.41(s,9H,Boc).

實施例1. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

步驟A:5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯

向1.4g製備例1中獲得的化合物(4.35mmol)在50mL二氯甲烷中的溶液中依次加入0.7g製備例1'中獲得的化合物(4.79mmol)、0.7g HOBT(5.22mmol)、0.81g EDC(5.22mmol)和1.6mL三乙胺(21.7mmol)。然後將該批量在環境溫度下攪拌過夜。然後用二氯甲烷稀釋該反應混合物，用飽和NaHCO3水溶液洗滌3次。然後用MgSO4乾燥有機相，過濾，濃縮至幹，然後通過使用二氯甲烷和甲醇作為洗脫液的矽膠色譜法純化。

1H NMR:δ(500MHz；dmso-d6；300K):7.6-7.3(m,3H,芳族H,4-氯苯基)；7.2-6.85(m,4H,芳族H,四氫異喹啉)；6.45-6.3(m,1H,H吡咯)；5.0-4.8-3.8(m,1H,脂族H,四氫異喹啉)；5.3-3.75(dd,2H,脂族H四氫異喹啉)；4.2-4.0(m,2H,OCH2CH3)；3.25(s,3H,CH3-N-吡咯)；3.0-2.2(m,2H,脂族H,四氫異喹啉)；2.5(s,3H,CH3-吡咯)；1.25(t,3H,OCH2CH3)；1.05(d,3H,四氫異喹啉-CH3)

IR:ν:>C＝O:1693cm-1酯；v:>C＝O:1625cm-1醯胺

步驟B:5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸

向1.7g步驟A中獲得的化合物(3.77mmol)在5mL二烷中的溶液中入0.317g溶於5mL水中的LiOH(7.5mmol)。將該批量於100℃在微波儀器中加熱4小時(功率140W)。然後過濾反應混合物，濃縮至幹。將由此得到的殘餘物用二氯甲烷(50mL)吸收，然後向其中加入飽和NH4Cl水溶液。用水、然後用鹽水洗滌有機相，用MgSO4用乾燥，過濾，濃縮至幹。得到固體形式的標題產物，將其直接用於下一步。

1H NMR:δ(500MHz；dmso-d6；300K):11.05(寬s,1H,COOH),7.5-7.2(m,3H,芳族H,4-氯苯基)；7.2-6.9(m,4H,芳族H,四氫異喹啉)；6.45-6.2(m,1H,脂族H,H吡咯)；5.3-3.75(dd,2H,脂族H,四氫異喹啉)；5.0-4.8-3.8(m,1H,脂族H,四氫異喹啉)；3.5-3.2(s,3H,CH3-N-吡咯)；3.0-2.1(脂族H,CH3-四異喹啉)；2.5-2.4-1.98(m,3H,CH3-吡咯)；1.05-0.52(m,3H,脂族H,CH3-四異喹啉)

IR:ν:-OH:3500-2000cm-1羧酸；ν:>C＝O:1699+1658cm-1羧酸；ν:>C＝N-:1625cm-1醯胺

步驟C:N-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

向0.65g步驟B中獲得的化合物(1.54mmol)在15mL二氯乙烷中的溶液中滴加0.244mL 1-氯-N,N,2-三甲基-丙-1-烯-1-胺。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時，然後加入0.56g製備例1″的化合物(1.84mmol)、10mL二氯乙烷和0.376g 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(3.07mmol)。將該批量於110℃攪拌過夜。濃縮反應混合物，溶於二氯甲烷，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。得到油狀物形式的標題產物，將其直接用於下一步。

步驟D:5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

向0.8g步驟C中獲得的化合物(1.03mmol)在2mL甲醇中的溶液中加入1.55mL 1M氫氧化鉀的甲醇溶液(1.55mmol)。將該批量在環境溫度下攪拌30分鐘。然後用二氯甲烷稀釋反應混合物，依次用1M HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、然後用鹽水洗滌至中性。然後用MgSO4乾燥有機相，過濾，蒸發。通過使用二氯甲烷和甲醇作為洗脫液的矽膠色譜法純化由此得到的粗產物。將由此得到的固體溶於水/乙腈的混合物，直至溶解完全，過濾，冷凍乾燥。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝68.74:68.25；％H＝5.43:5.69；％N＝11.79:11.66；％Cl＝5.97:5.95

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C34H32ClN5O3

[M+H]+計算值:594.2266

[M+H]+測定值:594.2289

實施例2. 5-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-甲基-N，N-二苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺

步驟A:{[(3S)-2-{2-[4-(二苯基氨基甲醯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲醯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例2的酸和[(3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯(參見製備例2')，在步驟C中使用N-苯基苯胺。

步驟B:5-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-甲基-N,N-二苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺

將步驟A中的NH-Boc化合物在二氯甲烷中的溶液置於0℃下。向其中滴加10摩爾當量的三氟乙酸。將該批量在環境溫度下攪拌4小時，直到起始材料完全消失。然後濃縮反應混合物至幹，再次用甲苯吸收並共蒸發兩次，然後用乙腈/H2O的混合物吸收，最後冷凍乾燥。然後在中和步驟後得到標題產物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝77.75:77.27；％H＝5.97:5.73；％N＝10.36:10.44

實施例3. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

步驟A:5-[(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基){[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}氨基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例3的酸和(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉(參見製備例4')，在步驟C中使用製備例3″的化合物。

步驟B:5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

向455mg(0.49mmol)步驟A中得到的產物在5mL甲醇中的溶液中加入135mg(2.5mmol)KOH。在環境溫度下攪拌3小時後，濃縮反應混合物，用飽和NaHCO3水溶液處理，用二氯甲烷萃取。然後用MgSO4乾燥有機相，蒸發至幹。然後通過使用二氯甲烷和甲醇作為洗脫液的矽膠色譜法純化由此得到的粗產物，得到泡沫形式的預期的產物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝70.72:68.54；％H＝5.79:5.37；％N＝11.78:11.41；％Cl＝4.97:4.79

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C42H41ClN6O3

[M+H]+計算值:713.3007

[M+H]+測定值:713.2973

實施例4.N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1-甲基-5-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例3的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例4的化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝71.45:69.32；％H＝5.86:5.22；％N＝11.63:11.08

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C43H42N6O5

[M+H]+計算值:723.3295

[M+H]+測定值:723.3262

除非另有說明，否則下面的實施例的化合物是按照實施例1的方法合成的，在步驟A中使用:(i)按照製備例1-32之一獲得的適宜的酸和(ii)按照製備例1'-9'之一獲得的適宜的四氫異喹啉化合物，並且在步驟C中使用:(iii)適合的NHR3R4胺(製備例1″-42″中提出了非窮盡性的清單。任選地使由此得到的化合物進行在HCl的乙醚溶液存在下的轉化成鹽形式的步驟。過濾並在乙腈/水的混合物中冷凍乾燥後，得到預期化合物的鹽酸鹽。

實施例5. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝64.54:64.9；％H＝5.67:5.49；％N＝10.5:10.4；％Cl＝13.29:12.52；％Cl-＝8.86:7.39

實施例6. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-乙基-N-(4-羥基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C44H45ClN6O3

[M+H]+計算值:741.3320

[M+H]+測定值:741.3326

實施例7. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-環丙基-N-(4-羥基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C45H45ClN6O3

[M+H]+計算值:753.3320

[M+H]+測定值:753.3306

實施例8. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C45H47ClN6O3

[M+H]+計算值:755.3476

[M+H]+測定值:755.3466

實施例9.N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.26:65.8；％H＝5.73:5.47；％N＝10.38:10.48；％Cl＝8.76:8.46；％Cl-＝8.76:8.02

實施例10. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝69.11:68.56；％H＝5.8:5.31；％N＝8.06:8.13；％Cl-＝5.1:4.68

實施例11. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-(3-羥基丙基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

步驟A:1-[3-(苄基氧基)丙基]-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例10的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例2″的化合物。

步驟B:5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-(3-羥基丙基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

使步驟A的化合物按照與實施例23的步驟B中所述的方案類似的方案進行脫保護反應。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝68.24:67.96；％H＝6:5.79；％N＝7.58:7.61；％Cl-＝4.8:4.75

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C42H43FN4O5

[M+H]+計算值:703.3296

[M+H]+測定值:703.33294

實施例12. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝67.33:67.39；％H＝5.65:5.18；％N＝11.22:11.52；％Cl-＝4.73:3.82

實施例13.N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝66.97:66.72；％H＝5.62:5.21；％N＝7.44:7.59；％Cl-＝4.71:4.54

實施例14.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝66.62:66.59；％H＝5.59:4.67；％N＝10.84:10.85；％Cl-＝4.57:4.24

實施例15.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝68.28:67.07；％H＝5.73:5.09；％N＝7.77:7.75；％Cl-＝4.92:5.71

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C41H40N4O6

[M+H]+計算值:685.3026

[M+H]+測定值:685.3033

實施例16.N-(3-氟苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝66.62:66.11；％H＝5.45:5.2；％N＝7.58:7.89；％Cl-＝4.8:5.59

實施例17. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝67.51:66.91；％H＝5.66:5.05；％N＝7.87:7.88；％Cl-＝4.98:5.75

實施例18. 1-(2-羥基乙基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3S)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

步驟A:1-[2-(苄基氧基)乙基]-N-[4-(苄基氧基)苯基]-2-甲基-5-(6-{[(3S)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例9的酸和(3S)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉(參見製備例5')，在步驟C中使用4-(苄基氧基)-N-苯基苯胺(參見製備例8″)。

步驟B:1-(2-羥基乙基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3S)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

將步驟A的化合物按照與實施例23的步驟B中所述的方案類似的方案進行脫保護反應。

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C38H40N6O5

[M+H]+計算值:729.3283

[M+H]+測定值:729.3282

實施例19.N-(4-羥基苯基)-5-(5-甲氧基-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝69.63:69.45；％H＝6.13:5.94；％N＝7.92:7.79；％Cl-＝5.01:4.58

實施例20.N-(4-羥基苯基)-5-(5-甲氧基-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝69.39:69.66；％H＝5.66:5.46；％N＝8.99:8.92；％Cl-＝5.69:5.29

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C36H35N4O4

[M+H]+計算值:587.2653

[M+H]+測定值:587.2649

實施例21.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(7-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-2，3-二氫-1，4-苯並二烯-6-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝64.99:64.67；％H＝5.86:5.67；％N＝11.37:11.27；％Cl-＝4.8:4.71

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C40H43N6O6

[M+H]+計算值:703.3236

[M+H]+測定值:703.3239

實施例22.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-5-(7-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-2，3-二氫-1，4-苯並二烯-6-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝68.61:67.97；％H＝5.89:5.59；％N＝7.62:7.55；％Cl-＝4.82:4.27

實施例23. 1-(2-羥基乙基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

步驟A:1-[2-(苄基氧基)乙基]-N-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟C中使用製備例9的酸和製備例1″的化合物。

步驟B:N-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-(2-羥基乙基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

向6.86g(8.19mmol)步驟A的化合物在70mL無水甲醇中的溶液中加入1.37g Pd/C 10％。將該批量脫氣0.5小時，然後在環境溫度下在氫氣壓力(1.5巴)下攪拌12小時。然後過濾反應混合物，然後濃縮至幹。得到固體形式的預期的產物。

1H NMR:δ(500MHz；dmso-d6；300K):7.7-7.4(s,1H,H吡唑)；7.1-6.8(s,1H,H吡唑)；7.3-6.9(m,4H,芳族H,H四氫異喹啉)；7.0-6.7(m,2H,芳族H)；6.9-6.4(m,2H,芳族H)；6.8-6.4(m,2H,芳族H)；6.1(m,2H,OCH2O)；5.2,5.0,4.7(4s,H,H-吡咯(存在構象異構體)；5.15(d,1H,脂族H,H四氫異喹啉)；4.9(m,1H,脂族H,H四氫異喹啉)；4.9-4.8(m,1H,CH2OH)；4.7(m,1H,脂族H,H四氫異喹啉)；3.9(d,1H,脂族H,H四氫異喹啉)；3.85(m,1H,脂族H,H四氫異喹啉)；3.7(m,2H,脂族H,CH2CH2OH)；3.75(2s,3H,)；3.5-3.2(m,2H,脂族H,CH2CH2OH)；3.0-2.4(m,2H,脂族H,H四氫異喹啉)；2.4-2.3(4s,3H,CH3-吡咯)；1.5,0.95,0.75(4d,3H,CH3-THIQ)；0.85(寬s,9H,Si(CH3)2(CH(CH3)2)；0.15(m,6H,Si(CH3)2(CH(CH3)2)

IR:ν:-OH:3346cm-1羧酸；ν:>C＝O:1621cm-1

步驟C:1-(2-羥基乙基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例1的步驟D的方法將步驟B的化合物的苯酚官能團脫保護。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝68.23:68.12；％H＝5.57:5.29；％N＝11.05:10.79

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C36H36N5O6

[M+H]+計算值:634.2662

[M+H]+測定值:634.2660

實施例24.N-(4-羥基苯基)-5-(5-甲氧基-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.86:64.47；％H＝6.09:5.88；％N＝11.82:11.45；％Cl-＝4.98:6.7

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C39H42N6O5

[M+H]+計算值:675.3289

[M+H]+測定值:675.3287

實施例25. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝63.77:62.83；％H＝5.63:5.83；％N＝11.74:11.29；％Cl-＝4.95:5.42

實施例26.N-(4-羥基苯基)-2-甲基-1-[2-(甲基氨基)乙基]-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例30的方法的步驟A、B和C進行操作，用甲胺替代步驟B中使用的疊氮化鈉。用矽膠(CH2Cl2/MeOH/NH3梯度)純化後，得到0.3g(0.46mmol)化合物，將其溶於5mL無水甲醇，滴加0.464mL(0.47mmol)1M HCl的乙醚溶液。將該批量在環境溫度下攪拌0.5小時。過濾出由此得到的沉澱物，乾燥，然後溶於CH3CN/H2O的混合物，然後在低溫下冷凍乾燥。得到固體形式的預期的產物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.05:64.64；％H＝5.75:5.43；％N＝12.3:12.3；％Cl-＝5.19:5.39

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C37H38N6O5

[M+H]+計算值:647.2903

[M+H]+測定值:647.2922

實施例27. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例26的方法進行操作，用二甲胺替代步驟B中的甲胺。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.46:65.07；％H＝5.93:5.87；％N＝12.05:12.06；％Cl-＝5.08:5.55

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C38H40N6O5

[M+H]+計算值:661.3060

[M+H]+測定值:661.3045

實施例28. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝66.99:66.88；％H＝5.14:5.28；％N＝8.93:8.87；％Cl-＝5.65:4.98

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C35H32ClN4O3

[M+H]+計算值:591.2157

[M+H]+測定值:591.2178

實施例29. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-{[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]甲基}-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

步驟A:5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(羥基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯

向4.9g製備例1的化合物在40mL二甲基甲醯胺和40mL四氫呋喃的混合物中的溶液中加入2.73g(1.1當量)(3S)-3-羥基甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉、7.95mL二異丙基乙基胺和9.84g(1.7當量)HATU。在環境溫度下攪拌2小時後，乾燥反應混合物，用乙酸乙酯吸收，然後用10％檸檬酸水溶液和水洗滌。用乙酸乙酯萃取合併的有機相。合併由此得到的有機相，用Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮。通過使用二氯甲烷和乙醇作為洗脫液的矽膠色譜法純化得到的粗產物，得到標題化合物。

1H NMR:δ(500MHz；dmso-d6；300K):7.6-7.4(m,3H,Cl-Ph)；7.2-6.9(m,4H,Ar(THIQ)；6.5-6.15(寬4s,1H,吡咯)；4.9-3.8(6d,2H,NCH2THIQ)；4.85-3.6(m,1H,NCH THIQ)；4.2-4.0(m,2H,OCH2酯),3.45-3.2(3s,3H,N-CH3)；3.35-3.0(3m,2H,HOCH2)；3.0-2.0(m,2H,THIQ)；2.5-2.1(m,3H,CH3吡咯)；1.25-1.1(m,3H,CH3酯)

IR:ν-OH:3388cm-1,ν>C＝O:1693cm-1(軛合的酯),ν>C＝O:1620cm-1(醯胺)

步驟B:5-(5-氯-2-{[(3S)-3-{[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]甲基}-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯

在0℃下將1.7g(3.2mmol)上面的步驟中獲得的化合物在20mL二甲基甲醯胺中的溶液滴加到0.280g 60％在油中的NaH(2.2當量)在10mL二甲基甲醯胺中的混懸液中。在環境溫度下攪拌5分鐘後，滴加0.68g 4-(2-溴乙基)嗎啉氫溴酸鹽(1.1當量)的混懸液。將反應混合物在環境溫度下攪拌45分鐘。然後歷經20小時分兩步加入2.2當量4-(2-溴乙基)嗎啉氫溴酸鹽，然後加入3當量在油中的NaH 60％。然後將反應混合物傾入10％氯化銨水溶液和乙酸乙酯的混合物。依次用水、然後用飽和LiCl水溶液和鹽水洗滌得到的有機相。然後將其用Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮。通過使用二氯甲烷和乙醇作為洗脫液的矽膠色譜法純化得到的油狀物，得到預期的產物。

1H NMR:δ(500MHz；dmso-d6；300K):7.6-7.3(m,3H,Cl-Ph)；7.2-6.85(m,4H,Ar(THIQ)；6.5-6.15(寬s,1H,吡咯)；5.25-3.8(m,2H,NCH2THIQ)；5.05-3.75(m,1H,NCH THIQ)；4.2-4.0(m,2H,OCH2酯),3.5-3.25(m,3H,N-CH3)；3.6-2.75(m,8H,OCH2嗎啉代乙氧基甲基)；2.95-2.05(m,2H,THIQ)；2.55-2.15(m,6H,NCH2嗎啉代乙氧基甲基)；2.55-2.05(m,3H,CH3吡咯),1.25-1.1(m,3H,CH3酯)

IR:ν>C＝O:1694cm-1(軛合的酯),ν>C＝O:1629cm-1(醯胺)

步驟C:5-(5-氯-2-{[(3S)-3-{[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]甲基}-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸

向1.46g上面的步驟的化合物在5mL二烷中的溶液中加入5mL1M LiOH水溶液。將該批量在微波儀器(100W)中於100℃加熱2小時。將反應混合物傾入水中，然後用乙醚萃取。再次用10mL水萃取醚相。通過加入飽和氯化銨水溶液使水相酸化至pH 5-6，然後用二氯甲烷萃取。用Na2SO4乾燥二氯甲烷相，過濾，濃縮至幹。得到蛋白糖霜(meringue)形式的標題產物。

1H NMR:δ(500MHz；dmso-d6；300K):11.4(寬s,1H,CO2H),7.6-7.3(m,3H,Cl-Ph)；7.2-6.8(m,4H,Ar(THIQ)；6.5-6.2(寬4s,1H,吡咯)；5.25-3.75(m,2H,NCH2THIQ)；5.05-3.7(3m,1H,NCH THIQ)；3.5-3.2(3s,3H,N-CH3)；3.6-2.7(m,8H,OCH2嗎啉代乙氧基甲基)；2.5-2.2(m,6H,NCH2嗎啉代乙氧基甲基)；3.0-2.0(m,2H,THIQ),2.5-2.0(3s,3H,CH3吡咯)

IR:ν-OH:3300-2200cm-1,ν>C＝O:1697-1662cm-1(雙譜帶,羧酸),ν>C＝O:1628cm-1(醯胺)

步驟D:N-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-5-(5-氯-2-{[(3S)-3-{[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]甲基}-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺

將步驟C中得到的酸(1.48g)混懸於15mL 1,2-二氯乙烷中。向其中加入1.1當量1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺。在環境溫度下攪拌1小時後，加入15mL甲苯和1.05當量製備例2″的化合物。將反應混合物於110℃加熱14小時，然後乾燥。通過使用二氯甲烷和乙醇作為洗脫液的矽膠色譜法純化由此得到的粗產物，得到預期的產物。

1H NMR:δ(500MHz；dmso-d6；300K):7.55-7.25(m,3H,Cl-Ph)；7.25-6.6(m,9H,Ar(THIQ)+苯基)；6.8-6.5(m,2H,苯氧基)；7.0-6.6(m,2H,苯氧基)；5.7-5.05(寬4s,1H,吡咯)；5.2-3.6(8d,2H,THIQ)；5.05-3.6(4m,1H,NCH THIQ),3.6-2.9(m,8H,脂族嗎啉代乙氧基甲基)；3.4-3.2(寬3s,3H,N-CH3)；3.0-2.1(m,2H,THIQ),2.35(m,2H,NCH2嗎啉代乙氧基甲基)；2.4-2.2(m,4H,NCH2嗎啉)；2.4-2.15(寬3s,3H,CH3吡咯)；0.8(寬2s,9H,SiC(CH3)3)；0.1(4s,6H,SiCH3)

IR:ν>C＝O:1635-1595cm-1(雙譜帶),νSi-O:1117cm-1,νSi-C:837cm-1

步驟E:5-(5-氯-2-{[(3S)-3-{[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]甲基}-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

向0.7g步驟D的化合物在5mL甲醇中的溶液中加入0.92mL 1M氫氧化鉀的甲醇溶液。在環境溫度下攪拌1小時10分鐘後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取沉澱的產物，然後用水和鹽水洗滌。用乙酸乙酯再次萃取得到的水相。用Na2SO4乾燥由此得到的有機相，過濾，減壓濃縮。通過使用二氯甲烷和氨的乙醇溶液作為洗脫液的矽膠色譜法純化得到的粗產物，得到0.536g鹼形式的標題產物。將後者溶於乙腈，使用1M HCl水溶液轉化成鹽形式。冷凍乾燥步驟後，得到固體形式的預期的產物。元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝66.4(66.75)；％H＝5.98(5.87)；％N＝7.38(7.41)；％Cl＝9.42(9.38)；％Cl-＝4.57(4.69)

實施例30. 1-(2-氨基乙基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

步驟A:甲磺酸2-{3-[(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲醯基]-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-1-基}乙基酯

將4.65g實施例23的步驟B中獲得的化合物(6.22mmol)在100mL無水THF中的溶液置於0℃下。向其中依次加入3.5mL(12.44mmol)三乙胺，然後滴加0.722mL溶於20mL THF的甲磺醯氯(9.33mmol)。然後將該批量在環境溫度下攪拌2小時。通過加入飽和NaHCO3水溶液水解該反應混合物，然後用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相，用MgSO4乾燥，濃縮至幹。得到玻璃樣固體形式的預期的化合物。

1H NMR:δ(500MHz；dmso-d6；300K):7.7-7.45(s,1H,H吡唑)；7.1-6.9(s,1H,H吡唑)；7.2-6.4(m,8H,芳族H)；6.95-6.65(m,2H,芳族H)；6.1(m,2H,OCH2O)；5.2,4.6(4s,H,H-吡咯(存在構象異構體)；4.9,4.6,3.9,3.8(m,1H),5.05-3.75(m,1H,脂族H,H四氫異喹啉)；4.3-4.05(m,2H,脂族H,CH2CH2OSO2CH3)；4.2-3.95(m,2H,脂族H,CH2CH2OSO2CH3)；3.75-2.7(2s,3H,CH3-吡唑)；3.0(幾個s,3H,CH2OSO2CH3)；3.05-2.5(幾個m,2H,脂族H,H四氫異喹啉)；2.45-2.3(幾個s,3H,CH3-吡咯)；1.05,0.75(幾個d,3H,CH3-四氫異喹啉)；0.9(幾個s,9H,Si(CH3)2(CH(CH3)2)；0.1(m,6H,Si(CH3)2(CH(CH3)2)

IR:ν:>C＝O:1626cm-1,ν:-SO2:1349和1172cm-1

步驟B:1-(2-疊氮基乙基)-N-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

向2g(2.42mmol)步驟A中獲得的化合物在20mL無水DMF中的溶液中加入0.472g(7.26mmol)疊氮化鈉。將該批量於65℃攪拌4小時30分鐘。將反應混合物傾入飽和NaHCO3水溶液，然後用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相，用飽和LiCl水溶液洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮至幹。使用二氯甲烷和氨的甲醇溶液作為洗脫液在矽膠上純化後，得到泡沫形式的預期的產物。

1H NMR:δ(500MHz；dmso-d6；300K):7.65-7.45(幾個s,1H,H吡唑)；7.1-6.9(幾個s,1H,H吡唑)；7.3-6.4(幾個m,6H,芳族H)；7.1-6.9(幾個s,1H,芳族H)；6.8,6.5(2m,2H,芳族H)；6.1(幾個s,2H,OCH2O)；5.25-4.65(幾個s,1H,H-吡咯(存在構象異構體)；4.9,4.6,3.8(幾個m,1H)；5.05-3.7(幾個m,4H,脂族H,H-THIQ+CH2CH2N3)；3.7(幾個s,3H,H CH3-吡唑)；3.5-3.25(m,2H,CH2CH2N3)；3.1-2.4(幾個m,3H,CH3-吡咯)；2.45-2.3(幾個s,3H,CH3-吡咯)；1.0-0.75(幾個d,3H,CH3-THIQ)；0.9(幾個s,9H,Si(CH3)2(CH(CH3)2)；0.1(幾個s,6H,Si(CH3)2(CH(CH3)2)

IR:ν:-N＝N＝N:2100cm-1,ν:>C＝O:1630cm-1,ν:-Si-O-:1035cm-1

步驟C:1-(2-疊氮基乙基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

向1.12g步驟B中獲得的化合物(14.49mmol)在5mL甲醇中的溶液中滴加7.24mL 1M氫氧化鉀的甲醇溶液(72.45mmol)。將該批量在環境溫度下攪拌3小時。然後濃縮反應混合物至幹，用二氯甲烷吸收，用飽和NaHCO3水溶液水解，然後用二氯甲烷萃取兩次。然後合併有機相，用水洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮至幹。得到泡沫形式的預期的產物，將其直接用於下一步。

1H NMR:δ(500MHz；dmso-d6；300K):9.60((s,1H,CH2CH2OH)；7.65-7.45(幾個s,1H,H吡唑)；7.1-6.9(幾個s,1H,H吡唑)；7.3-6.4(幾個m,6H,芳族H)；7.1-6.9(幾個s,1H,芳族H)；6.8,6.5(2m,2H,芳族H)；6.15(幾個s,2H,OCH2O)；5.35-4.8(幾個s,1H,H-吡咯(存在構象異構體)；4.9,4.6,3.8(幾個m,1H,脂族H,H四氫異喹啉)；3.7(幾個s,3H,H CH3-吡唑)；3.5-3.25(m,2H,CH2CH2N3)；3.1-2.4(幾個m,3H,CH3-吡咯)；2.45-2.3(幾個s,3H,H THIQ)；2.45-2.3(幾個s,3H,CH3-吡咯)；1.0-0.75(幾個d,3H,CH3-THIQ)

IR:ν:-OH:3171cm-1,ν:-N＝N＝N:2100cm-1,ν:>C＝O:1617cm-1

步驟D:1-(2-氨基乙基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

向1.27g上面的步驟中獲得的化合物(1.93mmol)在15mL無水乙醇中的溶液中加入0.154g Pd/C 10％。將該批量脫氣0.5小時。然後將其在環境溫度下在氫氣壓力(1.5巴)下攪拌12小時。然後過濾反應混合物，然後濃縮至幹。通過矽膠色譜法(CH2Cl2/MeOH/NH3梯度)純化後，得到油狀殘餘物。將該殘餘物溶於10mL無水乙醇，然後通過加入2摩爾當量1N HCl的乙醇溶液轉化成鹽形式。然後乾燥產物，然後溶於最少量的水和乙腈的混合物。在低溫下冷凍乾燥步驟後，得到固體形式的預期的產物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝64.62:63.84；％H＝5.57:5.55；％N＝12.56:12.36；％Cl-＝5.3:5.56

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C36H36N6O5

[M+H]+計算值:633.2820

[M+H]+測定值:633.2808

實施例31.N-(4-羥基苯基)-5-(5-甲氧基-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝71.29:70.17；％H＝5.98:5.98；％N＝11.88:11.49

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C35H36N5O4

[M+H]+計算值:590.2762

[M+H]+測定值:590.2778

實施例32.(4-{4-[(4-羥基苯基)(甲基)氨基甲醯基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-3-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苄基)氨基甲酸苯酯

步驟A:N-(4-苄基氧基苯基)-N,1,2-三甲基-吡咯-3-甲醯胺

方法與實施例45的步驟A中所述的方法類似。

步驟B:[4-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲醯基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-3-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苄基]氨基甲酸叔丁酯

將製備II的化合物(1.5g；2.96mmol)和步驟A的化合物(1.16g；3.44mmol)溶於二甲基乙醯胺(25mL)，然後使氮氣通過該溶液鼓泡5分鐘。將乙酸鉀(0.586g；5.92mmol)和二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.2g；0.295mmol)加入到該混合物中，然後將其加熱至100℃，攪拌20分鐘後，加入水(10μL)。於100℃在氮氣氛下再持續攪拌2小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，然後蒸發至15mL體積。用短Celite柱過濾得到的混合物，然後通過使用水-TFA和乙腈作為洗脫液的製備型HPLC純化。用NaHCO3將適宜級分的pH調至7，然後減壓蒸發掉乙腈。用DCM萃取水性殘餘物。用鹽水洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，蒸發至幹，得到標題化合物。

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C40H41N5O4

[M+H]+計算值:713.3705

[M+H]+測定值:713.3709

步驟C:5-[4-(氨基甲基)-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基]-N-[4-(苄基氧基)苯基]-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

將上面的步驟的化合物(1.18g,1.66mmol)溶於/混懸於4M HCl的二烷溶液(20mL)中。將不均勻的混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，然後蒸發至幹，得到1.19g標題化合物，將其不經純化即用於下一步。

步驟D:(4-{4-[(4-羥基苯基)(甲基)氨基甲醯基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-3-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苄基)氨基甲酸苯酯

按照實施例45的步驟D的方案用上面的步驟的化合物作為起始材料獲得了標題化合物。

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝72.83(72.88)；％H＝6.01(5.96)；％N＝8.02(8.72)

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C39H38N4O5

[M+H]+計算值:643.2922

[M+H]+測定值:643.2916

實施例33. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氟苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝65.75(65.84)；％H＝5.38(5.39)；％N＝7.62(7.68)；％Cl＝9.77(9.72)；％Cl-＝4.84(4.86)

實施例34. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(3-氟苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝65.61(65.84)；％H＝5.09(5.39)；％N＝7.76(7.68)；％Cl-＝4.83(4.86)

實施例35.N-(4-羥基苯基)-N，1，2-三甲基-5-(2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-4-{[(苯氧基乙醯基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例32的方法獲得了標題化合物，在步驟D中使用2-苯氧基乙醯氯作為醯化劑。

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝72.53(73.15)；％H＝5.76(6.14)；％N＝8.31(8.53)

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C40H40N4O5

[M+H]+計算值:657.3079

[M+H]+測定值:657.3061

實施例36. 5-(4-{[(乙基氨基甲醯基)氨基]甲基}-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N，1，2-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例32的方法獲得了標題化合物，在步驟D中使用異氰酸乙酯作為醯化劑。

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝70.88(70.8)；％H＝6.02(6.62)；％N＝11.17(11.8)

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C35H39N5O4

[M+H]+計算值:594.3100

[M+H]+測定值:594.3083

實施例37. 5-(4-{[(苄基氨基甲醯基)氨基]甲基}-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N，1，2-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例32的方法獲得了標題化合物，在步驟D中使用異氰酸苄基酯作為醯化劑。

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝73.21(73.26)；％H＝5.98(6.3)；％N＝10.23(10.68)

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C40H41N5O4

[M+H]+計算值:656.3239

[M+H]+測定值:656.3256

實施例38. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(羥基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝70.97(71.34)；％H＝5.2(5.32)；％N＝6.96(6.93)

實施例39.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝69.81(69.64)；％H＝5.6(5.51)；％N＝11.55(11.6)

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C35H34N5O5

[M+H]+計算值:604.2554

[M+H]+測定值:604.2565

實施例40.(3-{4-[(4-羥基苯基)(甲基)氨基甲醯基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-4-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苄基)氨基甲酸苯酯

步驟A:N-(4-苄基氧基苯基)-N,1,2-三甲基-吡咯-3-甲醯胺

方法與實施例45的步驟A中所述的方法類似。

步驟B:5-[5-(氨基甲基)-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基]-N-[4-(苄基氧基)苯基]-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

將製備例III的化合物(1.84g；3.99mmol)和步驟A的化合物(1.60g；4.48mmol)溶於二甲基乙醯胺(20mL)，然後使氮氣通過該溶液鼓泡5分鐘。將乙酸鉀(0.78g；7.48mmol)和二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.28g；0.4mmol)加入到該混合物中，然後加熱至105℃，攪拌10分鐘後，加入水(11μL)。於105℃在氮氣下再持續攪拌6小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，用短Celite柱過濾得到的混合物，然後通過使用水-TFA和乙腈作為洗脫液的製備型HPLC純化。用NaHCO3將適宜的級分的pH調至7，然後減壓蒸發掉乙腈。通過過濾取出固體沉澱物，然後乾燥(5mbar,45℃,16小時)，形成[3-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲醯基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-4-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苄基]氨基甲酸叔丁酯，將其溶於/混懸於4M HCl的二烷溶液(35mL)中。將不均勻的混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，然後蒸發至幹，得到標題化合物，將其不經純化即用於下一步。

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C39H40N4O3

[M+H]+計算值:613.3180

[M+H]+測定值:613.3194

IR:ν:N-H+:2854cm-1；>C＝O:1621cm-1；C-O-C:1234,1120,1011cm-1

步驟C:(3-{4-[(4-羥基苯基)(甲基)氨基甲醯基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-4-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苄基)氨基甲酸苯酯

按照實施例45的步驟D的方法用上面的步驟的化合物作為起始材料獲得了標題化合物。

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝73.2(72.88)；％H＝5.83(5.96)；％N＝8.13(8.72)

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C39H38N4O5

[M+H]+計算值:643.2922

[M+H]+測定值:643.2902

實施例41.N-(3-氟苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝71.44(71.95)；％H＝4.95(5.22)；％N＝6.8(6.8)

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C37H33FN3O5

[M+H]+計算值:618.2399

[M+H]+測定值:618.2392

實施例42.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝71.32(71.65)；％H＝5.17(5.4)；％N＝10.67(10.71)

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C39H36N5O5

[M+H]+計算值:654.2711

[M+H]+測定值:654.2710

實施例43.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝73.9(74.11)；％H＝5.16(5.55)；％N＝6.81(7.01)

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C37H34N3O5

[M+H]+計算值:600.2493

[M+H]+測定值:600.2495

實施例44.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝66.41(66.62)；％H＝5.08(5.59)；％N＝10.85(10.84)；％Cl-＝4.68(4.57)

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C43H42N6O6

[M+H]+計算值:739.3239

[M+H]+測定值:739.3246

實施例45.[2-(3-{4-[(4-羥基苯基)(甲基)氨基甲醯基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-4-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)乙基]氨基甲酸苯酯

步驟A:N-(4-苄基氧基苯基)-N,1,2-三甲基-吡咯-3-甲醯胺

向1,2-二甲基吡咯-3-甲酸(2.085g；15mmol)在1,2-二氯乙烷(40mL)中的混懸液中加入1-氯-N,N,2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(2.37mL；17.9mmol)，將形成的溶液攪拌1小時。向得到的溶液中滴加冰冷的4-苄基氧基-N-甲基-苯胺(3.73g；15mmol)和N-乙基-N-異丙基-丙烷-2-胺(7.75mL；45mmol)在1,2-二氯乙烷(40mL)中的溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時；然後將其用二氯甲烷(250mL)稀釋，用水(2×30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，蒸發。將粗產物與乙醚一起研磨，過濾出形成的固體，得到標題化合物。

IR:ν:>C＝O:1616cm-1；醯胺:1508cm-1；C-O-C:1230,1172,1009cm-1

步驟B:{2-[3-(4-{[4-(苄基氧基)苯基](甲基)氨基甲醯基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-4-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯

將製備例I的化合物(0.869g；1.67mmol)和步驟A的化合物(0.558g；1.67mmol)溶解在二甲基乙醯胺(8mL)中，然後使氮氣通過該溶液鼓泡5分鐘。將乙酸鉀(0.33g；3.34mmol)和二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.117g；0.167mmol)加入到該混合物中，然後將其加熱至140℃，攪拌10分鐘後，加入水(80μL)。於140℃在氮氣氛下再持續攪拌16小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，然後蒸發。將殘餘物在二氯甲烷(100mL)與水(20mL)之間分配。用水(20mL)洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，蒸發。通過使用水-TFA和乙腈作為洗脫液的製備型HPLC純化殘餘物。使用NaOH水溶液將適宜的級分的pH調至12，然後減壓蒸發掉乙腈。用二氯甲烷(2×100mL)萃取水性殘餘物。用Na2SO4乾燥有機相，蒸發至幹，得到標題化合物。

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C45H50N4O5

[M+H]+計算值:727.3861

[M+H]+測定值:727.3852

IR:v:>C＝O:1705,1618cm-1；醯胺:1509cm-1；C-O-C:1242,1166,1012cm-1

步驟C:5-[5-(2-氨基乙基)-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基]-N-[4-(苄基氧基)苯基]-N,1,2-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

將步驟B的化合物(0.35g；0.48mmol)溶於/混懸於4M HCl的二烷溶液(3mL)。將該不均勻的混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，然後蒸發至幹，得到標題化合物，將其不經另外純化即用於下一步。

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C40H42N4O3

[M+H]+計算值:627.3337

[M+H]+測定值:627.3309

IR:ν:C-H:2931cm-1；>C＝O:1608cm-1；醯胺:1508cm-1；C-O-C:1233,1012cm-1

步驟D:2-(3-{4-[(4-羥基苯基)(甲基)氨基甲醯基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-4-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)乙基]氨基甲酸苯酯

將步驟C的化合物(0.10g；0.15mmol)溶於二氯甲烷。向其中加入氯甲酸苯酯(0.027g；0.17mmol)和二異丙基乙基胺(0.097g,0.75mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。用二氯甲烷(100mL)稀釋後，用水(20mL)洗滌有機相，蒸發，濃縮。然後將殘餘物溶於乙醇，加入Pd/C催化劑(10mg)。在大氣壓下在環境溫度下氫化反應混合物。當反應完全時，通過過濾除去催化劑，濃縮濾液，通過使用二氯甲烷和甲醇作為洗脫液的矽膠色譜法純化粗產物，得到標題產物。

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝72.36(73.15)；％H＝6.15(6.14)；％N＝8.14(8.53)

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C40H40N4O5

[M+H]+計算值:657.3077

[M+H]+測定值:657.3062

實施例46.N-(4-羥基苯基)-N，1，2-三甲基-5-(2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-{2-[(苯氧基乙醯基)氨基]乙基}苯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例45的方法獲得了標題化合物，在步驟D中使用2-苯氧基乙醯氯作為醯化劑。

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝72.74(73.41)；％H＝6.38(6.31)；％N＝7.65(8.35)

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C41H42N4O5

[M+H]+計算值:671.3235

[M+H]+測定值:671.3226

實施例47.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝64.25(64.59)；％H＝5.4(5.7)；％N＝11.41(11.59)；％Cl-＝4.93(4.89)

實施例48.N-(4-羥基苯基)-N-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝68.07(68.45)；％H＝5(5.27)；％N＝10.74(11.09)

實施例49.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺二鹽酸鹽

步驟A:N-(4-{[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例11的酸和(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(參見製備例3')，在步驟C中使用製備例11″的化合物。

步驟B:N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺二鹽酸鹽

向0.21g(0.2mmol)步驟A的化合物在3mL乙酸中的溶液中加入85mg氰基硼氫化鈉(5當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時，然後於50℃攪拌過夜。然後加入2.6當量氰基硼氫化鈉，將反應混合物於50℃加熱3小時。將該操作重複第二次(加入2.6當量氰基硼氫化鈉，然後於50℃加熱3小時)。在甲苯存在下共蒸發乙酸後，將殘餘物用3mL甲醇吸收。使用1M氫氧化鉀的甲醇溶液將該溶液的pH調至12。在環境溫度下攪拌過夜後，將反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌得到的有機相，用Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮。通過矽膠色譜法(二氯甲烷/乙醇/氨94/6/0.6)純化得到的產物，然後用Lichroprep RP18柱(水/乙腈/三氟乙酸)純化。蒸發乙腈後，用碳酸氫鈉中和產物。然後將其用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4乾燥有機相，過濾，減壓濃縮。將得到的殘餘物溶於乙腈，用1M HCl水溶液轉化成鹽形式。冷凍乾燥後，得到固體形式的標題產物。

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C43H44N6O6

[M+H]+計算值:741.3395

[M+H]+測定值:741.3400

實施例50.N-(4-羥基苯基)-N-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C40H40N6O7

[M+H]+計算值:717.3031

[M+H]+測定值:717.3031

實施例51. 5-(5-{[(苄基氨基甲醯基)氨基]甲基}-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N，1，2-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例40的方法獲得了標題化合物，在步驟C中使用異氰酸苄基酯作為醯化劑。

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝73.39(73.26)；％H＝6.16(6.3)；％N＝10.08(10.68)

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C40H41N5O4

[M+H]+計算值:656.3239

[M+H]+測定值:656.3226

實施例52. 5-(5-{[(乙基氨基甲醯基)氨基]甲基}-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N，1，2-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例45的方法獲得了標題化合物，在步驟C中使用異氰酸乙酯作為醯化劑。

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝71.4(70.8)；％H＝6.41(6.62)；％N＝11.24(11.8)

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C35H39N5O4

[M+H]+計算值:594.3082

[M+H]+測定值:594.3069

實施例53.N-(4-羥基苯基)-N，1，2-三甲基-5-(2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-{[(苯氧基乙醯基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例40的方法獲得了標題化合物，在步驟C中使用2-苯氧基乙醯氯作為醯化劑。

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝72.32(73.15)；％H＝6.21(6.14)；％N＝7.84(8.53)

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C40H40N4O5

[M+H]+計算值:657.3079

[M+H]+測定值:657.3105

實施例54.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-5-(2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-{[(苯氧基乙醯基)氨基]甲基}苯基)-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝73.87(73.04)；％H＝5.47(5.74)；％N＝10.26(10.87)

實施例55. 5-(5-[2-({[2-(4-氟苯基)乙基]磺醯基}氨基)乙基]-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N，1，2-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例45的方法獲得了標題化合物，在步驟D中使用2-(4-氟苯基)乙磺醯氯作為醯化劑。

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝67.42(68.12)；％H＝5.76(6)；％N＝7.27(7.75)；S＝3.68(4.44)

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C41H43FN4O5S

[M+H]+計算值:723.3018

[M+H]+測定值:723.3011

實施例56. 5-(5-{2-[(苄基氨基甲醯基)氨基]乙基}-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N，1，2-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例45的方法獲得了標題化合物，在步驟D中使用異氰酸苄基酯作為醯化劑。

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝71.14(73.52)；％H＝6.47(6.47)；％N＝9.42(10.46)

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C41H43N5O4

[M+H]+計算值:670.3395

[M+H]+測定值:670.3390

實施例27.N-(4-羥基苯基)-N，1，2-三甲基-5-(2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-{2-[(苯基乙醯基)氨基]乙基}苯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例45的方法獲得了標題化合物，在步驟D中使用苯基乙醯氯作為醯化劑。

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝75.46(75.21)；％H＝6.11(6.46)；％N＝8.31(8.56)

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C41H42N4O4

[M+H]+計算值:655.3286

[M+H]+測定值:655.3285

實施例58.N-(4-羥基苯基)-N，1，2-三甲基-5-(2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-{2-[(苯基氨基甲醯基)氨基]乙基}苯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例45的方法獲得了標題化合物，在步驟D中使用異氰酸苯酯作為醯化劑。

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝71.25(73.26)；％H＝6.12(6.3)；％N＝9.61(10.68)

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C40H41N5O4

[M+H]+計算值:656.3239

[M+H]+測定值:656.3226

實施例59. 5-(4-[({[2-(4-氟苯基)乙基]磺醯基}氨基)甲基]-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N，1，2-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例32的方法獲得了標題化合物，在步驟D中使用2-(4-氟苯基)乙磺醯氯作為磺醯化劑。

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％H＝5.19(5.83)；％N＝7.28(7.9)；S＝4.45(4.52)；％C＝66.17(67.78)

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C40H41FN4O5S

[M+H]+計算值:709.2866

[M+H]+測定值:709.2866

實施例60. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]甲基}-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

使用實施例29的方法，一方面，用2-氯乙基二甲胺鹽酸鹽替代步驟B中使用的4-(2-溴乙基)嗎啉氫溴酸鹽，另一方面，加入催化量的碘化四丁基銨。

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C40H41ClN4O4

[M+H]+計算值:677.2890

[M+H]+測定值:677.2887

實施例61.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C36H32N4O5

[M+H]+計算值:601.2445

[M+H]+測定值:601.2424

實施例62. 5-(5-氟-4-甲氧基-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝68.99(69.18)；％H＝5.89(5.64)；％N＝11.35(11.52)

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C35H34FN5O4

[M+H]+計算值:608.2668

[M+H]+測定值:608.2640

實施例63. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝70.48(70.85)；％H＝5.67(5.32)；％N＝11.2(10.87)

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C38H34ClN5O3

[M+H]+計算值:666.2242

[M+H]+測定值:666.2235

實施例64.N，1，2-三甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C38H40N6O5

[M+H]+計算值:661.3133

[M+H]+測定值:661.3125

實施例65. 1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C43H42N6O5

[M+H]+計算值:723.3289

[M+H]+測定值:723.3287

實施例66.(4-{4-[(4-羥基苯基)(甲基)氨基甲醯基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-3-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苄基)氨基甲酸4-甲基苯基酯

按照實施例32的方法獲得了標題化合物，在步驟D中使用氯甲酸4-甲基苯酯作為醯化劑。

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C40H40N4O5

[M+H]+計算值:657.3079

[M+H]+測定值:657.3076

實施例67. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝65.69(65.28)；％H＝5.38(5.77)；％N＝11.18(12.02)；％Cl-＝5.61(5.07)

實施例68. 5-(5-氟-4-羥基-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

在環境溫度下將1N三溴硼烷(1.3當量)在二氯甲烷中的溶液迅速傾入實施例62的化合物在二氯甲烷中的溶液中。將該操作重複兩次，以使反應在5小時內完成。於5℃將反應混合物傾入無水乙醇中。攪拌10分鐘後，加入飽和NaHCO3水溶液。用二氯甲烷萃取該混合物，用Na2SO4乾燥，濃縮至幹。通過使用水、TFA和乙腈作為洗脫液的製備型HPLC純化得到的粗產物。用飽和NaHCO3水溶液將適宜的級分的pH調至12，然後減壓蒸發掉乙腈。用二氯甲烷萃取水性殘餘物。用Na2SO4乾燥有機相，蒸發至幹，得到標題化合物。

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C34H32FN5O4

[M+H]+計算值:594.2511

[M+H]+測定值:594.2517

實施例69.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C44H45N7O5

[M+H]+計算值:752.3555

[M+H]+測定值:752.3552

實施例70.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C41H42N6O5

[M+H]+計算值:699.3289

[M+H]+測定值:699.3293

實施例71. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C42H41ClN6O4

[M+H]+計算值:723.3289

[M+H]+測定值:723.3287

實施例72. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

元素微量分析:(％,測定值(理論值))

％C＝68.90(69.17)；％H＝5.32(5.67)；％N＝11.40(11.52)

實施例73.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺二鹽酸鹽

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C40H39N5O6

[M+H]+計算值:686.2973

[M+H]+測定值:686.2971

實施例74. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C39H38ClN5O4

[M+H]+計算值:676.2685

[M+H]+測定值:676.2684

實施例75.N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝60.12:59.77；％H＝4.92:4.76；％N＝10.79:10.39％Cl-＝4.55:5.17

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C39H37F3N6O6

[M+H]+計算值:743.2799

[M+H]+測定值:742.2802

實施例76. 2-(二氟甲基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例77.N-(4-羥基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例78. 2-(2，2-二氟乙基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例79.N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例80.N-(4-羥基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例81.N-(4-羥基苯基)-1-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的通用方案操作，在步驟A中使用製備例22的化合物。最後將得到的產物溶於乙腈並且用0.1M HCl水溶液轉化成鹽形式。冷凍乾燥步驟後，得到固體形式的預期的化合物。

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C40H42N6O6

[M+H]+計算值:703.3239

[M+H]+測定值:703.3236

實施例82.N-(4-羥基苯基)-1-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例1的通用方案操作，在步驟A中使用製備例23的化合物。高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C39H40N6O6

[M+H]+計算值:689.3082

[M+H]+測定值:689.3085

實施例83.N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例84. 2-(二氟甲基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例85.N-(4-羥基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例86. 2-(2，2-二氟乙基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例87.N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例88.N-(4-羥基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

使用適宜的製備物按照實施例1的通用方案操作。最後將得到的產物溶於乙腈並且用0.1M HCl水溶液轉化成鹽形式。冷凍乾燥步驟後，得到固體形式的預期的化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.97:66.15；％H＝5.78:5.46；％N＝10.26:10.24；％Cl-＝4.33:4.76

高解析度質譜法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

實驗式:C45H46N6O7

[M+H]+計算值:783.3501

[M+H]+測定值:783.3502

實施例89.N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例90.N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(嗎啉-4-基甲基)-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例91.N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例92. 1-乙基-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1中所述的方案操作，在步驟A中使用製備例20和3'的化合物，在步驟C中使用製備例1″的化合物。最後將得到的產物溶於乙腈並且用0.1M HCl水溶液轉化成鹽形式。冷凍乾燥步驟後，得到固體形式的預期的化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝64.99:65.61；％H＝5.86:5.39；％N＝11.37:11.43；％Cl＝4.80:4.42

[M+H]+測定值:703.3236

實施例93.N-(4-羥基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝64.01:64.10；％H＝5.90:5.63；％N＝10.92:10.88；％Cl-＝4.61:4.70

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C41H44N6O7

[M+H]+計算值:733.3344

[M+H]+測定值:733.3345

實施例94. 1-(2-氟乙基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的步驟A-D中所述的方案操作，在步驟A中使用製備例21和3'的化合物，在步驟C中使用製備例1″的化合物。最後將得到的產物溶於乙腈並且用0.1M HCl水溶液轉化成鹽形式。冷凍乾燥步驟後，得到固體形式的預期的化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝63.44:63.25；％H＝5.59:5.09；％N＝11.10:11.02；％Cl＝4.68:4.74

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C40H41FN6O6

[M+H]+計算值:721.3144

[M+H]+測定值:721.3147

實施例95. 1-(2，2-二氟乙基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例32的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例1″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝61.97:61.89；％H＝5.33:5.04；％N＝10.84:10.85；％Cl-＝4.57:4.55

高解析度質譜法(ESI+/HR,ESI-/LR):

實驗式:C40H40F2N6O6

[M+H]+計算值:739.3050

[M+H]+測定值:739.3052

實施例96.N-(4-羥基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

步驟A:N-[4-[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-2-甲基-5-[6-[(3R)-3-甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-嗎啉代乙基)吡咯-3-甲醯胺

將實施例99的步驟E中獲得的化合物溶於6mL四氫呋喃。加入碘化鈉(100mg,0.67mmol)，然後滴加嗎啉(0.21mL,2.53mmol)。將反應混合物在密封的燒瓶中於90℃加熱72小時。冷卻後，將溶液蒸發至幹，通過使用二氯甲烷和甲醇作為洗脫液的矽膠色譜法純化殘餘物。得到泡沫形式的預期的產物。

1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:7.7-7.45(4bs,1H),7.2-6.9(m,4H),7.1-6.4(m,2H),7.1-6.9(4bs,1H),7-6.8(4m,2H),6.75/6.48(d+bs,2H),6.1(4bs,2H),5.25-4.7(4bs,1H),5.2-3.8(m,2H),4.9/4.65/3.8(3m,1H),3.75(4s,3H),3.5(bs,4H),3-2(m,10H),2.41/2.3(2bs,3H),1.02/0.95/0.78(3bd,3H),0.88(m,9H),0.1(m,6H)

IR(ATR)cm-1:1626δ>C＝O醯胺

步驟B:N-(4-羥基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的步驟D中所述的方案操作。最後將得到的產物進行在1M HCl的乙醚溶液存在下轉化成鹽形式的步驟。過濾並在乙腈/水的混合物中冷凍乾燥後，得到預期的化合物。

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C40H42N6O6

[M+H]+計算值:703.3239

[M+H]+測定值:703.3238

實施例97.N-(4-羥基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例96中所述的方案操作，用製備例2″的化合物替代製備例1″的化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝68.61:68.12；％H＝5.89:5.23；％N＝7.62:7.54；％Cl-＝4.82:4.66

高解析度質譜法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

實驗式:C42H42N4O6

[M+H]+計算值:699.3177

[M+H]+測定值:699.3173

實施例98. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例27中所述的方案操作，用製備例2″的化合物替代製備例1″的化合物。最後將得到的產物進行在1M HCl的乙醚溶液存在下轉化成鹽形式的步驟。過濾並在乙腈/水的混合物中冷凍乾燥後，得到預期的化合物。元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝69.30:69.20；％H＝5.96:5.48；％N＝8.08:8.08；％Cl-＝5.11:5.03

高解析度質譜法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

實驗式:C40H40N4O5

[M+H]+計算值:657.3071

[M+H]+測定值:657.3066

實施例99.N-(4-羥基苯基)-1-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

步驟A:1-(2-苄基氧基乙基)-2-甲基-5-[6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基]吡咯-3-甲酸乙酯

按照實施例1的步驟A中所述的方案操作，用製備例19的化合物替代製備例1的化合物。

1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:7.35-6.95(m,9H),7-6.8(幾個s,2H),6.35-5.85(幾個s,1H),6.15(幾個s,2H),5.15-3.5(幾個m,4H),4.9/4.7/3.95(幾個m,1H),4.4(m,2H),4.2-3.95(m,2H),3.55(m,2H),3.1-2.35(幾個m,2H),2.5-2.2(幾個s,3H),1.25-1.1(幾個m,3H),1.05-0.7(幾個d,3H)

步驟B:1-(2-苄基氧基乙基)-2-甲基-5-[6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基]吡咯-3-甲酸

按照實施例1的步驟B中所述的方案操作。

IR(ATR)cm-1:3000-2500ν-OH,1675-1625ν-C＝O羧酸+醯胺

步驟C:1-(2-苄基氧基乙基)-N-[4-[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-2-甲基-5-[6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯-3-甲醯胺

按照實施例1的步驟C中所述的方案操作。

1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:7.7-7.5(幾個s,1H),7.35-6.5(幾個m,11H),7.1-6.9(幾個s,1H),6.95-6.5(幾個s,2H),6.8/6.5(m,2H),6.05(幾個s,2H),5.25-4.7(幾個s,1H),5.1-3.6(幾個m,4H),4.85/4.6/3.75(幾個m,1H),4.3(m,2H),3.7(2xs,3H),3.4(m,2H),3.05-2.4(幾個m,2H),2.4-2.25(幾個s,3H),1-0.75(幾個d,3H),0.9(幾個s,9H),0.1(幾個s,6H)

IR(ATR)cm-1:1629ν>C＝O醯胺

步驟D:N-[4-[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-1-(2-羥基乙基)-2-甲基-5-[6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯-3-甲醯胺

在氫化反應器中，將上面的步驟的化合物溶於30mL甲醇。通過使氬氣鼓泡將該溶液脫氣，加入披鈀碳10％(550mg)。將得到的混懸液在1巴氫氣壓力下攪拌15小時，然後通過濾器。用甲醇清洗催化劑，真空蒸發濾液。通過使用二氯甲烷和甲醇作為洗脫液的矽膠色譜法純化由此得到的殘餘物。得到油狀物形式的預期的產物。

1H NMR(500MHz,吡啶-d5)δppm:7.7-7.4(4s,1H),7.3-6.9(m,4H),7.1-6.8(4s,1H),7-6.7(m,2H),6.9-6.4(m,2H),6.8-6.4(4m,2H),6.1(m,2H),5.2/5/4.7(4s,1H),5.15-3.9(8d,2H),4.9-4.8(m,1H),4.9/4.7/3.85(3m,1H),3.9-3.7(m,2H),3.75(2s,3H),3.5-3.2(m,2H),3-2.4(m,2H),2.4-2.3(4s,3H),1.05/0.95/0.75(4d,3H),0.85(bs,9H),0.15-0(m,6H)

IR(ATR)cm-1:3346ν-OH伯醇,1621ν-C＝O醯胺

步驟E:甲磺酸2-[3-[[4-[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲醯基]-2-甲基-5-[6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基]吡咯-1-基]乙酯

將上面的步驟的化合物(2.37g,3.17mmol)溶於30mL四氫呋喃。將該反應混合物冷卻至0℃，依次加入三乙胺(1.8mL,13.9mmol)，滴加甲磺醯氯(0.40mL,5.17mmol)。將反應混合物於0℃攪拌2小時。然後將反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取3次。用鹽水將有機相洗滌3次，用MgSO4乾燥，過濾，然後蒸發至幹。將蒸發的殘餘物不經純化即用於下一步。

1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:7.7-7.45(幾個s,1H),7.25-6.4(m,8H),7.1-6.9(幾個s,1H),6.95-6.65(幾個s,2H),6.1(幾個s,2H),5.2-4.6(幾個s,1H),5.05-3.75(幾個d,2H),4.9/4.6/3.9/3.8(幾個m,1H),4.3-4.05(m,2H),4.2-3.95(m,2H),3.75/3.7(2s,3H),3.05-2.5(幾個m,2H),3(幾個s,3H),2.45-2.3(幾個s,3H),1.05-0.75(幾個d,3H),0.9(幾個s,9H),0.1(幾個s,6H)

IR(ATR)cm-1:1626ν-C＝O,1349ν-SO2,1249δ–CH3,1172ν-SO2

步驟F:N-[4-[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-1-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙基]-2-甲基-5-[6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯-3-甲醯胺

將上面的步驟的化合物(1.33mg,1.61mmol)溶於6mL四氫呋喃。加入碘化鈉(100mg,0.67mmol)，然後滴加二甲胺(0.172g,1.932mmol)。將反應混合物在密封的燒瓶中於60℃加熱36小時。冷卻後，蒸發至幹。通過使用二氯甲烷和氨的甲醇溶液作為洗脫液的矽膠色譜法純化。得到泡沫形式的預期的產物。

1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 7.7-7.45(4bs,1H),7.2-6.9(m,4H),7.1-6.9(4bs,1H),7-6.7(4m,2H),7/6.45(2m,2H),6.8/6.45(2m,2H),6.1(m,2H),5.22/5.05/4.7(4bs,1H),5.2-3.8(m,2H),4.91/4.65/3.9(3m,1H),3.75(2bs,3H),3.7(m,2H),3.2(bs,3H),3-2(m,2H),2.7-2(ml,6H),2.7-2(m,3H),2.45/2.35(2bs,3H),1.05/0.95/0.8(3bd,3H),0.9(m,9H),0.1(m,6H)

IR(ATR)cm-1:1628(肩峰)δ–C＝O醯胺

步驟G:N-(4-羥基苯基)-1-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙基]-2-甲基-5-[6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的步驟D中所述的方案操作。最後將得到的產物進行在1M HCl的乙醚溶液存在下轉化成鹽形式的步驟，過濾並在乙腈/水的混合物中冷凍乾燥後，得到預期的化合物。

IR(ATR)cm-1:2000–3500ν-NH+/OH,1615ν>C＝O醯胺,1237-1161δ>C-O-CCH-Ar

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C40H44N6O6

[M+H]+計算值:705.3395

[M+H]+測定值:705.3391

實施例100. 5-(5-氟-4-甲氧基-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

使用適宜的製備物按照實施例1的通用方案操作。最後將得到的產物溶於乙腈並且用0.1M HCl水溶液轉化成鹽形式。冷凍乾燥步驟後，得到固體形式的預期的化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝64.23:64.31；％H＝5.80:5.43；％N＝11.52:11.46；％Cl-＝4.86:4.95

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C39H41F N6O5

[M+H]+計算值:693.3195

[M+H]+測定值:693.3194

實施例101. 5-(4-氟-5-甲氧基-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例27的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例1″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝64.23:63.12；％H＝5.80:5.20；％N＝11.52:11.38.％Cl-＝4.86:5.03

高解析度質譜法(ESI+/HR,ESI-/LR):

實驗式:C39H41F N6O5

[M+H]+計算值:693.3195

[M+H]+測定值:693.3195

實施例102. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺三鹽酸鹽

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C43H44Cl N7O3

[M+H]+計算值:742.3267

[M+H]+測定值:742.3268

實施例103. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例104.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例105. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例106. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺

使用適宜的製備物按照實施例1的通用方案操作，應當理解的是不進行步驟D。得到游離鹼形式的預期的產物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝70.72:69.77；％H＝5.79:5.96；％N＝11.78:11.43

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C42H41Cl N6O3

[M+H]+計算值:713.3001

[M+H]+測定值:713.2998

實施例107. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氟苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例108. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(參見製備例3')，在步驟C中使用製備例19″的化合物。最後將得到的產物進行在HCl的乙醚溶液存在下轉化成鹽形式的步驟。過濾並在乙腈/水的混合物中冷凍乾燥後，得到預期的化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝64.95:65.09；％H＝5.45:5.20；％N＝11.36:11.26；％Cl-＝4.79:4.62

高解析度質譜法(ESI/+):

實驗式:C40H39Cl N6O4

[M+H]+計算值:703.2794

[M+H]+測定值:703.2789

實施例109. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(6-氰基吡啶-2-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例23″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

高解析度質譜法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

實驗式:C40H37Cl N6O4

[M+H]+計算值:701.2638

[M+H]+測定值:701.2639

實施例110. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.13:65.72；％H＝5.19:4.76；％N＝11.39:12.04；％Cl-＝4.81:4.45

高解析度質譜法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

實驗式:C40H37Cl N6O4

[M+H]+計算值:701.2638

[M+H]+測定值:701.2643

實施例111. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例112. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-[2-(二甲基氨基)吡啶-4-基]-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例113. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例114. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例115. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(9aS)-六氫吡嗪並[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺二鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例7'的化合物，在步驟C中使用製備例1″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝61.01:60.17；％H＝5.74:5.09；％N＝12.15:12.02；％Cl-＝8.78:9.81

高解析度質譜法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

實驗式:C41H44Cl N7O4

[M+H]+計算值:734.3216

[M+H]+測定值:734.3220

實施例116. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(9aR)-六氫吡嗪並[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺二鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例9'的化合物，在步驟C中使用製備例1″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝61.01:61.90；％H＝5.74:5.65；％N＝12.15:12.14；％Cl＝13.15:11.51

高解析度質譜法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

實驗式:C41H44Cl N7O4

[M+H]+計算值:734.3216

[M+H]+測定值:734.3218

實施例117. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例118. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(二氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例119. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例120. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(3-氰基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例121. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例122. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例28″的化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝68.12:67.94；％H＝5.86:5.77；％N＝11.92:11.65

高解析度質譜法(ESI+/HR,ESI-/LR):

實驗式:C40H41Cl N6O4

[M+H]+計算值:705.2951

[M+H]+測定值:705.2952

實施例123. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-[1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例124. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例125. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例126. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例26″的化合物。

高解析度質譜法(ESI+/HR,ESI-/LR):

實驗式:C40H41Cl N6O5

[M+H]+計算值:721.2900

[M+H]+測定值:721.2902

實施例127. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-[1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例22″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝63.81:63.63；％H＝5.75:5.74；％N＝10.89:10.71；％Cl-＝4.59:4.52

高解析度質譜法(ESI+/HR,ESI-/LR):

實驗式:C41H43Cl N6O5

[M+H]+計算值:735.3056

[M+H]+測定值:735.3061

實施例128. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例129. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺

使用實施例106作為起始材料按照實施例49的步驟B中所述的方法獲得了標題化合物，應當理解的是該產物不進行轉化成鹽形式的步驟。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝70.53:70.51；％H＝6.06:5.81；％N＝11.75:11.71

高解析度質譜法(ESI+-/FIA):

實驗式:C42H43Cl N6O3

[M+H]+計算值:715.3158

[M+H]+測定值:715.3159

實施例130. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氟苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例131. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N，1，2-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例132. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(2-羥基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例133. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(2-羥基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例134. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(2-羥基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例135. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(2-羥基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例136. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例137. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例138. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例139. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例140. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例141. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例142. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-乙基-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例143. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-乙基-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例144. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-乙基-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例145. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例146. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例147. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例148. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-(2-氟乙基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例149. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-(2-氟乙基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例150. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-(2-氟乙基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例151. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-(2，2-二氟乙基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例152. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-(2，2-二氟乙基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例153. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-(2，2-二氟乙基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例154. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例155. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例156. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例157. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例158. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例159. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例160. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例161. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例162. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例163. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例164. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例165. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例166. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例167. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例168. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例169. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例170. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例171. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-2-(二氟甲基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例172. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-2-(二氟甲基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例173. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-2-(二氟甲基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例174. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例175. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例176. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例177. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例178. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例179. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例180. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-2-(2，2-二氟乙基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例181. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-2-(2，2-二氟乙基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例182. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-2-(2，2-二氟乙基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例183. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例184. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例185. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例186. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例187. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例188. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例189. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例190. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例191. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例192. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例193. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例194. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(二氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例195. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(二氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例196. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例197. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例198. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(9aS)-六氫吡嗪並[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例199. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(9aS)-六氫吡嗪並[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例200. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(9aR)-六氫吡嗪並[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例201. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(9aR)-六氫吡嗪並[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例202. 5-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氯苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例203. 5-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氯苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例204. 5-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氯苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例205. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(3-氰基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例206. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(3-氰基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例207. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例8'的化合物，在步驟C中使用製備例1″的化合物。

高解析度質譜法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

實驗式:C39H39Cl N6O4

[M+H]+計算值:691.2794

[M+H]+測定值:691.2796

實施例208. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例209. 5-(5-氟-4-甲氧基-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

使用適宜的製備物按照實施例1的通用方案操作。最後將得到的產物溶於乙腈並且用0.1M HCl水溶液轉化成鹽形式。冷凍乾燥步驟後，得到固體形式的預期的化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝66.27:66.84；％H＝5.69:5.15；％N＝10.78:10.71；％Cl-＝4.55:4.46

高解析度質譜法(ESI+-/FIA):

實驗式:C43H43F N6O5

[M+H]+計算值:743.3352

[M+H]+測定值:743.3353

實施例210. 5-(5-氟-4-甲氧基-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

步驟A:5-(5-氟-4-甲氧基-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例14的化合物和(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(參見製備例3')，在步驟C中使用製備例11″。

步驟B:5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

用上面的步驟的化合物作為起始材料按照實施例49的步驟B中所述的方法獲得了標題化合物，應當理解的是，最後將產物進行在1M HCl的乙醚溶液存在下轉化成鹽形式的步驟。在過濾並在乙腈/水的混合物中冷凍乾燥後，得到預期的產物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝60.12:59.77；％H＝4.92:4.76；％N＝10.79:10.39；％Cl-＝4.55:5.17

高解析度質譜法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

實驗式:C40H40N4O5

[M+H]+計算值:657.3071

[M+H]+測定值:657.3066

實施例211. 5-(4-氟-5-甲氧基-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例212. 5-(4-氟-5-甲氧基-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例213.N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例214.N-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例8的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例28″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝66.24:66.53；％H＝5.84:5.39；％N＝10.59:10.92％Cl-＝4.89:5.68

實施例215. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-[1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例216.N-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例217. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例218. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例219. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-[1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例220. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例221. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例222. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例223. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氟苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例224. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氟苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例225. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N，1，2-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例226. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(2-羥基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例227. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(2-羥基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例228. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(2-羥基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例229. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(2-羥基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例230.N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例8的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例19″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝66.43:67.09；％H＝5.57:5.21；％N＝11.62:11.48％Cl-＝4.90:4.75

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C40H39FN6O4

[M+H]+計算值:687.3097

[M+H]+測定值:687.3073

實施例231. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例232. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例233. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例234. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例235. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例236. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例237. 1-乙基-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例238. 1-乙基-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例239. 1-乙基-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例240. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例241. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例242. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例243. 1-(2-氟乙基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例244. 1-(2-氟乙基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例245. 1-(2-氟乙基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例246. 1-(2，2-二氟乙基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例247. 1-(2，2-二氟乙基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例248. 1-(2，2-二氟乙基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例249. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例250. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例251. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例252. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例253. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例254. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例255. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例256. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例257. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例258. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例259. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例260. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例261. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例262. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例263. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例264. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例265. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例266. 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例267. 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例268. 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例269. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例270. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例271. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例272. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例273. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例274. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例275. 2-(2，2-二氟乙基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例276. 2-(2，2-二氟乙基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例277. 2-(2，2-二氟乙基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例278. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例279. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例280. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例281. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例282. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例283. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例284. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例285. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例286. 5-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例287. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例288. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例289. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例290. 5-(2-{[(3S)-3-(二氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氟苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例291. 5-(2-{[(3S)-3-(二氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氟苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例292. 5-(2-{[(3S)-3-(二氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氟苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例293. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例294. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例295. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例296. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例297. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-[(9aS)-六氫吡嗪並[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例298. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-[(9aS)-六氫吡嗪並[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例299. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-[(9aR)-六氫吡嗪並[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例300. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-[(9aR)-六氫吡嗪並[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例301. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-[(9aR)-六氫吡嗪並[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例302. 5-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氟苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例303. 5-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氟苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例304. 5-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氟苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例305. 5-(2-{[(3S)-3-[(3-氰基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氟苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例306. 5-(2-{[(3S)-3-[(3-氰基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氟苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例307. 5-(2-{[(3S)-3-[(3-氰基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氟苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例308. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例309. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例310.N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例311.N-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例312.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例313.N-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例314.N-(4-羥基苯基)-N-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例315.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例316.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例317.N-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例318. 1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例319. 1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例320.N-(4-氟苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例321.N-(4-氟苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例322.N-(4-羥基苯基)-N，1，2-三甲基-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例323.N-(2-羥基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例324.N-(2-羥基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例325.N-(2-羥基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例326.N-(2-羥基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例327.N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例328.N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例329.N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例330.N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例331.N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例332.N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例333. 1-乙基-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例334. 1-乙基-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例335.N-(4-羥基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例336.N-(4-羥基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例337. 1-(2-氟乙基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例338. 1-(2-氟乙基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例339. 1-(2，2-二氟乙基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例340. 1-(2，2-二氟乙基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例341.N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例342.N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例343.N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例344.N-(4-羥基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例345.N-(4-羥基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例346. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例347. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例348. 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例349.N-(4-羥基苯基)-1-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例350.N-(4-羥基苯基)-1-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例351.N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例352. 2-(二氟甲基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例353.N-(4-羥基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例354.N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例355.N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例356.N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例357. 2-(2，2-二氟乙基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例358.N-(4-羥基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

用實施例88作為起始材料按照實施例49的步驟B中所述的方法獲得了標題化合物。應當理解的是，最後將產物溶於乙腈並且用0.1M HCl水溶液轉化成鹽形式。在冷凍乾燥步驟後，得到固體形式的預期的產物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.80:64.71；％H＝6.01:5.74；％N＝10.23:10.03；％Cl-＝4.32:6.47

高解析度質譜法(ESI/+):

實驗式:C45H48N6O7

[M+H]+計算值:785.3657

[M+H]+測定值:785.3658

實施例359.N-(4-羥基苯基)-1-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例360.N-(4-羥基苯基)-1-甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例361.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例362.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例363.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例364. 5-(6-{[(3S)-3-(二氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例365. 5-(6-{[(3S)-3-(二氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例366. 5-(6-{[(3S)-3-(二氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例367. 5-(6-{[(3S)-3-(氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例368. 5-(6-{[(3S)-3-(氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例369. 5-(6-{[(3S)-3-(氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例370. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aS)-六氫吡嗪並[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例371. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aS)-六氫吡嗪並[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例372. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aS)-六氫吡嗪並[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例373. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aR)-六氫吡嗪並[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例374. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aR)-六氫吡嗪並[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例375. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aR)-六氫吡嗪並[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例376. 5-(6-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例377. 5-(6-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例378. 5-(6-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例379. 5-(6-{[(3S)-3-[(3-氰基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例380. 5-(6-{[(3S)-3-[(3-氰基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例381. 5-(6-{[(3S)-3-[(3-氰基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例382.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例383.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

實施例384. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝67.28:67.73；％H＝5.65:5.30；％N＝10.06:9.41％Cl-＝5.09:5.79

實施例385. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C41H41Cl N6O4

[M+H]+計算值:713.3253

[M+H]+測定值:713.3272

實施例386. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

步驟A:N-[4-[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-5-[5-氯-2-[(3S)-3-(嗎啉代-甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]苯基]-N-(5-氰基-1,2-二甲基-吡咯-3-基)-1,2-二甲基-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例18″的化合物。

IR:v-CN-:2210cm-1；v-C＝O-:1631cm-1

步驟B:5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的步驟D中所述的方案將步驟A的化合物脫保護。最後將由此獲得的產物進行在1M HCl的乙醚溶液存在下轉化成鹽形式的步驟。在過濾並在乙腈/水的混合物中冷凍乾燥後，得到預期的產物。

1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:11.2(bs,1H),9.39(bs,1H),7.83(d,1H),7.54(d,1H),7.33(s,1H),7.14(m,2H),7(m,2H),6.8(d,2H),6.62(d,2H),6.57(bs,1H),5.26(s,1H),5.26(m,1H),4.64/4.03(AB,2H),4.01/3.92(2m,4H),3.75/3.43/3.15/3.02(4m,4H),3.59(s,3H),3.3/3.15(2m,2H),2.97(s,3H),2.69/2.52(dd+d,2H),2.06(s,3H),1.91(s,3H)

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.34:65.50；％H＝5.62:5.15；％N＝11.15:10.84％Cl-＝4.70:4.44

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C41H41Cl N6O4

[M+H]+計算值:717.2952

[M+H]+測定值:717.2951

實施例387.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝66.62:66.36；％H＝5.59:5.62；％N＝10.84:10.72％Cl-＝4.57:4.55

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C43H42N6O6

[M+H]+計算值:739.3239

[M+H]+測定值:739.3241

實施例388. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺二鹽酸鹽

用實施例71作為起始材料按照實施例49的步驟B中所述的方法獲得了標題化合物，應當理解的是，最後將產物進行在1M HCl的乙醚溶液存在下轉化成鹽形式的步驟。在過濾並在乙腈/水的混合物中冷凍乾燥後，得到預期的化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝62.73:62.96；％H＝5.64:4.95；％N＝10.45:10.32；％Cl＝13.23:12.91

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C42H43Cl N6O4

[M+H]+計算值:731.3107

[M+H]+測定值:731.3111

實施例389. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

使用適宜的製備物按照實施例1的通用方案操作。最後，將得到的產物溶於乙腈並且用0.1M HCl水溶液轉化成鹽形式。在冷凍乾燥步驟後，得到固體形式的預期的化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.88:66.28；％H＝5.53:5.15；％N＝10.98:10.95；％Cl-＝4.63:4.47

高解析度質譜法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

實驗式:C42H41Cl N6O4

[M+H]+計算值:729.2951

[M+H]+測定值:729.2954

實施例390. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺

使用適宜的製備物按照實施例1的通用方案操作。應當理解的是，不進行步驟D。得到游離鹼形式的預期的產物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝70.72:69.77；％H＝5.79:5.96；％N＝11.78:11.43

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C42H41Cl N6O3

[M+H]+計算值:713.3001

[M+H]+測定值:713.2998

實施例391. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.88:65.69；％H＝5.33:4.87；％N＝10.98:10.86；％Cl-＝4.63:4.51

高解析度質譜法(ESI+-/FIA):

實驗式:C42H41Cl N6O4

[M+H]+計算值:729.2951

[M+H]+測定值:729.2953

實施例392. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝68.19:68.33；％H＝6.00:5.49；％N＝10.78:10.71；％Cl-＝4.55:4.46；％Cl＝9.58:9.78

高解析度質譜法(ESI+-/FIA):

實驗式:C42H43Cl N4O4

[M+H]+計算值:703.3046

[M+H]+測定值:703.3042

實施例393. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

高解析度質譜法(ESI+-/FIA):

實驗式:C44H45Cl N6O4

[M+H]+計算值:757.3264

[M+H]+測定值:757.3263

實施例394. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

使用實施例393作為起始材料按照實施例49的步驟B中所述的方法獲得了標題化合物，應當理解的是該產物不進行轉化成鹽形式的步驟。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝69.60:69.56；％H＝6.21:6.24；％N＝11.07:11.08

高解析度質譜法(ESI+-/FIA):

實驗式:C44H47Cl N6O4

[M+H]+計算值:759.3420

[M+H]+測定值:759.3422

實施例395. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

使用適宜的製備物按照實施例1的通用方案操作。最後，將得到的產物溶於乙腈並且用0.1M HCl水溶液轉化成鹽形式。在冷凍乾燥步驟後，得到固體形式的預期的化合物。

高解析度質譜法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

實驗式:C42H40Cl N5O5

[M+H]+計算值:730.2791

[M+H]+測定值:730.2790

實施例396.N-(3-氟-4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例11的酸和(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(參見製備例3')，在步驟C中使用製備例20″的化合物。最後，將得到的產物進行在1M HCl的乙醚溶液存在下的轉化成鹽形式的步驟。在過濾並在乙腈/水的混合物中冷凍乾燥後，得到預期的化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.79:65.43；％H＝5.39:5.19；％N＝11.31:11.21；％Cl-＝4.77:4.34

高解析度質譜法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

實驗式:C39H39F N6O6

[M+H]+計算值:707.2988

[M+H]+測定值:707.2988

實施例397. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C39H39Cl N6O5

[M+H]+計算值:707.2743

[M+H]+測定值:707.2746

實施例398. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(3-氰基苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝66.85:66.75；％H＝5.34:5.42；％N＝9.51:9.73；％Cl＝9.62:9.67；％Cl-＝4.81:4.71

高解析度質譜法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

實驗式:C41H38Cl N5O4

[M+H]+計算值:700.2685

[M+H]+測定值:700.2686

實施例399. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(3-氟-4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(參見製備例3')，在步驟C中使用製備例20″的化合物。最後，將得到的產物進行在1M HCl的乙醚溶液存在下的轉化成鹽形式的步驟。在過濾並在乙腈/水的混合物中冷凍乾燥後，得到預期的化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝62.21:61.32；％H＝5.36:5.18；％N＝11.46:11.14；％Cl＝9.66:10.16；％Cl-＝4.83:5.23

高解析度質譜法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

實驗式:C38H38Cl F N6O4

[M+H]+計算值:697.2700

[M+H]+測定值:697.2704

實施例400. 2-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(4-羥基苯基)氨基]吡啶-4-甲酸甲酯鹽酸鹽

標題化合物是在實施例110的合成過程中(在轉化成鹽形式的步驟前面的最後步驟中)由於腈官能團水解成甲酯官能團而形成的次要產物。通過矽膠色譜法使用甲醇和二氯甲烷的混合物從實施例110的化合物中分離出該化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝63.90:64.43；％H＝5.36:5.01；％N＝9.09:9.34；％Cl-＝4.60:4.46

高解析度質譜法(ESI+/HR和ESI-/LR):

實驗式:C41H40Cl N5O6

[M+H]+計算值:734.2740

[M+H]+測定值:734.2743

實施例401. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.25:64.23；％H＝5.07:4.71；％N＝9.28:9.36；％Cl＝9.40:9.59；％Cl-＝4.70:4.50

高解析度質譜法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

實驗式:C41H37Cl F N5O4

[M+H]+計算值:718.2591

[M+H]+測定值:718.2593

實施例402. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-{1-[(3S或R)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-基}-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.20:65.92；％H＝5.87:5.78；％N＝11.13:10.36％Cl-＝4.69:4.79)

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C41H43FN6O5

[M+H]+計算值:719.3359

[M+H]+測定值:719.3362

和

實施例403. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-{1-[(3R或S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-基}-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.20:66.04；％H＝5.87:5.87；％N＝11.13:10.62；％Cl-＝4.69:4.76

高解析度質譜法(ESI/+):

實驗式:C41H43FN6O5

[M+H]+計算值:719.3359

[M+H]+測定值:719.3350

按照實施例1的方法獲得了實施例402和403的化合物，在步驟A中使用製備例8的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例22″的化合物。通過手性色譜法分離得到的非對映異構體，然後如通用方法中所述的那樣轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

實施例404. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(2-氰基嘧啶-4-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

實施例405. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(噠嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺二鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用適宜的胺。應當理解的是，不進行步驟D。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

高解析度質譜法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

實驗式:C40H39Cl N8O3

[M+H]+計算值:715.2906

[M+H]+測定值:715.2909

實施例406.N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-5-(2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例25的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例18″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝68.46:68.27；％H＝6.03:5.12；％N＝11.68:11.75；％Cl-＝4.93:4.73

高解析度質譜法(ESI/FIA/HR和MS/MS,ESI-/FIA):

實驗式:C41H42N6O4

[M+H]+計算值:683.3340

[M+H]+測定值:683.3334

實施例407.N-(3-氟-4-羥基苯基)-5-(5-甲氧基-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例12的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例20″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝64.23:63.94；％H＝5.80:5.00；％N＝11.52:11.56；％Cl-＝4.86:4.99

高解析度質譜法(ESI+-/FIA/HR和MS/MS,ESI-/FIA):

實驗式:C39H41F N6O5

[M+H]+計算值:693.3195

[M+H]+測定值:693.3191

實施例408.N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-5-(5-甲氧基-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例12的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例18″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝67.32:67.30；％H＝6.05:5.28；％N＝11.22:11.15；％Cl-＝4.73:4.59

高解析度質譜法(ESI+-/FIA/HR和ESI-/FIA):

實驗式:C42H44N6O5

[M+H]+計算值:713.3446

[M+H]+測定值:713.3443

實施例409.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例25的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例11″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝68.98:68.95；％H＝5.93:4.76；％N＝11.49:11.43

高解析度質譜法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

實驗式:C42H42N6O4

[M+H]+計算值:695.3340

[M+H]+測定值:695.3341

實施例410.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

用實施例409作為起始材料按照實施例49的步驟B中所述的方法獲得了標題化合物。如通過方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

高解析度質譜法(ESI/FIA/HR和ESI-/FIA):

實驗式:C42H44N6O4

[M+H]+計算值:697.3497

[M+H]+測定值:697.3497

實施例411. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

使用製備例30的酸、製備例1'的化合物和製備例1″的化合物按照實施例96的方法獲得了標題化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

高解析度質譜法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

實驗式:C39H41Cl N6O4

[M+H]+計算值:693.2951

[M+H]+測定值:693.2947

實施例412. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例6'的化合物，在步驟C中使用製備例18″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝66.06:65.61；％H＝5.93:5.22；％N＝10.75:10.69；％Cl-＝4.53:4.68

高解析度質譜法(ESI/FIA/HR和MS/MS,ESI-/FIA):

實驗式:C43H45Cl N6O4

[M+H]+計算值:745.3264

[M+H]+測定值:745.3260

實施例413.N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-5-(7-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-2，3-二氫-1，4-苯並二烯-6-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例13的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例18″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝66.44:66.40；％H＝5.83:4.84；％N＝10.81:10.79；％Cl-＝4.56:4.22

高解析度質譜法(ESI/FIA/HR和MS/MS,ESI-/FIA):

實驗式:C43H44N6O6

[M+H]+計算值:741.3395

[M+H]+測定值:741.3397

實施例414. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(5-甲基-5H-吡咯並[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用適宜的胺。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝64.23:64.38；％H＝5.39:5.25；％N＝12.79:12.62；％Cl-＝4.62:4.39

高解析度質譜法(ESI/FIA/HR和MS/MS,ESI-/FIA):

實驗式:C41H40Cl N7O4

[M+H]+計算值:730.2903

[M+H]+測定值:730.2904

實施例415. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例3的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例18″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝64.95:65.14；％H＝5.45:5.34；％N＝11.36:11.36；％Cl-＝4.79:4.67

高解析度質譜法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

實驗式:C40H39Cl N6O4

[M+H]+計算值:703.2794

[M+H]+測定值:703.2795

實施例416. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-[1-(三氘代甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例25″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝63.51:63.41；％H＝5.63:5.42；％N＝11.69:11.61；％Cl-＝4.93:4.85

高解析度質譜法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

實驗式:C38H36Cl D3N6O4

[M+H]+計算值:682.2982

[M+H]+測定值:682.2986

實施例417.N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-5-(4-甲氧基-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例31的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例18″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝67.32:67.56；％H＝6.05:5.84；％N＝11.22:11.21；％Cl-＝4.73:4.71

高解析度質譜法(ESI/FIA/HR和MS/MS,ESI-/FIA):

實驗式:C42H44N6O5

[M+H]+計算值:713.3446

[M+H]+測定值:713.3446

實施例418.N-(4-羥基苯基)-5-(4-甲氧基-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例31的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例1″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.86:65.51；％H＝6.09:6.09；％N＝11.82:11.73；％Cl-＝4.98:5.14

高解析度質譜法(ESI/FIA/HR,ESI-/FIA):

實驗式:C39H42N6O5

[M+H]+計算值:675.3289

[M+H]+測定值:675.3286

實施例419.N-(3-氰基苯基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例8的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例41″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C41H38FN5O4

[M+H]+計算值:684.2988

[M+H]+測定值:684.2975

實施例420. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-[1-(三氘代甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例8的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例25″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

高解析度質譜法(ESI/+):

實驗式:C38D3H36FN6O4

[M+H]+計算值:666.3285

[M+H]+測定值:666.3265

實施例421.N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例8的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例18″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

高解析度質譜法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

實驗式:C41H41F N6O4

[M+H]+計算值:701.3246

[M+H]+測定值:701.3282

實施例422.N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例25的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例1″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝67.00:67.47；％H＝6.07:5.54；％N＝12.34:12.46；％Cl-＝5.20:4.58

高解析度質譜法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

實驗式:C38H40N6O4

[M+H]+計算值:645.3184

[M+H]+測定值:645.3182

實施例423. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例8的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例26″的化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝68.17:67.82；％H＝5.86:5.97；％N＝11.92:11.48

高解析度質譜法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

實驗式:C40H41FN6O5

[M+H]+計算值:705.3202

[M+H]+測定值:705.3207

實施例424.N-(4-羥基苯基)-N-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-5-(2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例25的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例12″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝66.05:65.63；％H＝5.83:5.45；％N＝11.85:11.93；％Cl-＝5.00:4.91

高解析度質譜法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

實驗式:C39H40N6O5

[M+H]+計算值:673.3133

[M+H]+測定值:673.3129

實施例425.N-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例8的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用適宜的胺。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝67.25:66.55；％H＝5.51:5.28；％N＝9.33:8.55％Cl-＝4.73:4.67

實施例426. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例8的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例12″的化合物。

高解析度質譜法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

實驗式:C39H39FN6O5

[M+H]+計算值:691.3038

[M+H]+測定值:691.3060

實施例427.N-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例8的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用適宜的胺。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝67.24:66.41；％H＝5.51:5.35；％N＝9.33:8.97％Cl-＝4.73:4.81

實施例428.N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(4-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例26的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例18″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝66.79:66.97；％H＝5.74:5.36；％N＝11.40:11.45；％Cl-＝4.81:4.53

高解析度質譜法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

實驗式:C41H41F N6O4

[M+H]+計算值:701.3246

[M+H]+測定值:701.3245

實施例429.N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(4-氟-5-甲氧基-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例27的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例18″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.75:65.43；％H＝5.78:5.57；％N＝10.95:10.81；％Cl-＝4.62:4.54

高解析度質譜法(ESI/FIA/HR和MS/MS,ESI-/FIA):

實驗式:C42H43F N6O5

[M+H]+計算值:731.3352

[M+H]+測定值:731.3351

實施例430. 5-(5-氯-2-{[3-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和外消旋的3-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉，在步驟C中使用製備例11″的化合物。

高解析度質譜法(ESI+-/FIA/HR和MS/MS,ESI-/FIA):

實驗式:C38H31Cl F3N5O3

[M+H]+計算值:698.2140

[M+H]+測定值:698.2144

實施例431. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝64.19:64.37；％H＝5.80:5.18；％N＝11.52:11.55；％Cl-＝4.86:4.68

高解析度質譜法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

實驗式:C39H41Cl N6O4

[M+H]+計算值:693.2951

[M+H]+測定值:693.2952

和

實施例432. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝64.19:64.43；％H＝5.80:5.22；％N＝11.52:11.60；％Cl-＝4.86:4.66

高解析度質譜法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

實驗式:C39H41Cl N6O4

[M+H]+計算值:693.2951

[M+H]+測定值:693.2953

按照實施例1的方法獲得了實施例431和432的化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例27″的混合物。在步驟D結束時，通過製備型HPLC分離異構體，使用乙腈和水-TFA作為洗脫液。蒸發掉溶劑並用碳酸氫鈉中和後，使產物進行在1M HCl的乙醚溶液存在下轉化成鹽形式的步驟。在過濾並在乙腈/水的混合物中冷凍乾燥後，得到標題產物。

實施例433.N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-5-(2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例25的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例19″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝68.12:68.29；％H＝5.86:5.40；％N＝11.92:12.05；％Cl-＝5.03:4.92

高解析度質譜法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

實驗式:C40H40N6O4

[M+H]+計算值:669.3184

[M+H]+測定值:669.3184

實施例434. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

使用實施例385作為起始材料按照實施例49的步驟B中所述的方法獲得了標題化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝67.15:68.03；％H＝5.90:5.50；％N＝11.19:10.59％Cl-＝4.72:5.55

實施例435.N-(4-氰基吡啶-2-基)-5-(5-氟-4-甲氧基-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例14的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用適宜的胺。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

高解析度質譜法(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):

實驗式:C41H39F N6O5

[M+H]+計算值:715.3039

[M+H]+測定值:715.3040

實施例436. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基噻吩-2-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用適宜的胺。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝63.07:63.09；％H＝5.02:4.78；％N＝9.43:9.35；％S＝4.32:4.09；％Cl-＝4.77:4.59

高解析度質譜法(ESI/FIA/HR和MS/MS,ESI+-/FIA):

實驗式:C39H36Cl N5O4S

[M+H]+計算值:706.2249:

[M+H]+測定值:706.2250

實施例437.N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例8的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用適宜的胺。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

高解析度質譜法(ES+):

實驗式:C41H37F2N5O4

[M+H]+計算值:702.2894

[M+H]+測定值:702.2886

實施例438. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(吡嗪-2-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用適宜的胺。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝63.95:63.96；％H＝5.37:5.17；％N＝11.78:11.61；％Cl-＝4.97:4.57

高解析度質譜法(ESI+/HR,ESI-/LR):

實驗式:C38H37Cl N6O4

[M+H]+計算值:677.2638

[M+H]+測定值:677.2639

實施例439. 5-(5-氟-4-甲氧基-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例14的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例12″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

高解析度質譜法(ESI/FIA/HR和MS/MS,ESI-/FIA):

實驗式:C40H41F N6O6

[M+H]+計算值:721.3144

[M+H]+測定值:721.3144

實施例440.N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(5-氟-4-甲氧基-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例14的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例18″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.75:65.98；％H＝5.78:5.50；％N＝10.95:10.87；％Cl-＝4.62:4.42

高解析度質譜法(ESI+/HR,ESI-/LR):

實驗式:C42H43F N6O5

[M+H]+計算值:731.3352

[M+H]+測定值:731.3353

實施例441. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-1，2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例29″的化合物，應當理解的是，不進行步驟D。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝66.75:66.44；％H＝5.74:5.59；％N＝11.39:11.45；％Cl-＝4.81:4.43

高解析度質譜法(ESI+/HR,ESI-/LR):

實驗式:C41H41Cl N6O3

[M+H]+計算值:701.3001

[M+H]+測定值:701.2998

實施例442. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基噻吩-3-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例42″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝63.07:63.14；％H＝5.02:4.87；％N＝9.43:9.41；％S＝4.32:4.24；％Cl-＝4.77:4.57

高解析度質譜法(ESI+/HR,ESI-/LR):

實驗式:C39H36Cl N5O4S

[M+H]+計算值:706.2249

[M+H]+測定值:706.2252

實施例443. 5-(5-氟-4-羥基-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺

步驟A:5-(5-氟-4-甲氧基-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例1的方法(步驟A－C)獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例28的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例30″的化合物。

步驟B:5-(5-氟-4-羥基-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺

於0℃向步驟A的化合物(1g；1.37mmol)在無水二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(1.8mL；1.8mmol)。在環境溫度下攪拌15小時後，於-10℃將反應混合物滴加入乙醇溶液(15mL)中。攪拌1小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取反應混合物。用MgSO4乾燥後，通過使用二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫液的矽膠柱色譜法純化殘餘物，得到預期的產物。

高解析度質譜法(ESI+/HR,ESI-/LR):

實驗式:C42H41F N6O4

[M+H]+計算值:713.3246

[M+H]+測定值:713.3244

實施例444. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用適宜的胺。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝62.99:62.72；％H＝5.42:5.24；％N＝11.30:11.19；％Cl-＝4.77:4.67

高解析度質譜法(ESI+/HR,ESI-/LR):

實驗式:C39H39Cl N6O5

[M+H]+計算值:707.2743

[M+H]+測定值:707.2747

實施例445. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-[1-(三氘代甲基)-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基]-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

步驟A:5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-[1-(三氘代甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例31″的化合物。

步驟B:5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-[1-(三氘代甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例49的步驟B中所述的方案操作，應當理解的是，然後使產物進行在1M HCl的乙醚溶液存在下轉化成鹽形式的步驟。在過濾並在乙腈/水的混合物中冷凍乾燥後，得到標題產物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.45:65.33；％H＝5.78:5.59；％N＝10.90:10.82；％Cl-＝4.60:4.28

高解析度質譜法(ESI+/HR,ESI-/LR):

實驗式:C42H40Cl D3N6O4

[M+H]+計算值:734.3295

[M+H]+測定值:734.3300

實施例446. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氟吡嗪-2-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用適宜的胺。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝62.28:62.16；％H＝5.10:4.97；％N＝11.04:11.35；％Cl-＝4.85:4.48

高解析度質譜法(ESI+/HR,ESI-/LR):

實驗式:C38H36Cl F N6O4

[M+H]+計算值:695.2543

[M+H]+測定值:695.2545

實施例447. 5-(4-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例26的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例1″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.28:65.27；％H＝5.77:5.51；％N＝12.02:1.90；％Cl-＝5.07:4.74

高解析度質譜法(ESI+/HR,ESI-/LR):

實驗式:C38H39F N6O4

[M+H]+計算值:663.3090

[M+H]+測定值:663.3084

實施例448. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-[5-氰基-1-(三氘代甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例32″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝64.69:64.23；％H＝5.45:5.47；％N＝11.32:11.16；％Cl-＝4.77:4.56

高解析度質譜法(ESI+/HR,ESI-/LR):

實驗式:C40H36Cl D3N6O4

[M+H]+計算值:706.2982

[M+H]+測定值:706.2985

實施例449. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-[5-氰基-2-甲基-1-(三氘代甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例33″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.07:64.55；％H＝5.62:5.51；％N＝11.11:10.98；％Cl-＝4.68:4.58

高解析度質譜法(ESI+/HR,ESI-/LR):

實驗式:C41H38Cl D3N6O4

[M+H]+計算值:720.3139

[M+H]+測定值:720.3143

實施例450. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例34″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝63.24:62.62；％H＝5.31:5.09；％N＝13.24:13.04；％Cl-＝4.79:4.37

高解析度質譜法(ESI+/HR,ESI-/LR):

實驗式:C39H38Cl N7O4

[M+H]+計算值:704.2747

[M+H]+測定值:704.2747

實施例451. 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例8的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例17″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.64:66.28；％H＝5.51:5.45；％N＝13.07:12.17％Cl-＝4.73:5.51

實施例452.N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.68:64.77；％H＝5.94:5.55；％N＝11.78:10.69％Cl-＝4.97:6.48

和

實施例453.N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.68:65.43；％H＝5.94:5.62；％N＝11.78:10.95％Cl-＝4.97:5.60

按照實施例1的方法獲得了實施例452和453的化合物，在步驟A中使用製備例8的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例27″的混合物。在步驟D結束時，通過製備型HPLC分離異構體，使用乙腈和水-TFA作為洗脫液。蒸發掉溶劑並用碳酸氫鈉中和後，使產物進行在1M HCl的乙醚溶液存在下轉化成鹽形式的步驟。在過濾並在乙腈/水的混合物中冷凍乾燥後，得到標題化合物。

實施例454. 5-(5-氯-2-{[3-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用來自製備例1的酸和外消旋的3-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉，在步驟C中使用製備例18″的化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝64.77:64.81；％H＝4.55:4.52；％N＝10.21:10.33

高解析度質譜法(ESI+/HR):

實驗式:C37H31Cl F3N5O3

[M+H]+計算值:686.2140

[M+H]+測定值:686.2145

實施例455. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-{5-氰基-2-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-3-基}-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例1'的化合物，在步驟C中使用製備例35″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.71:66.07；％H＝5.78:5.82；％N＝10.95:10.66；％Cl-＝4.62:4.45

高解析度質譜法(ESI+/HR,ESI-/LR):

實驗式:C42H43Cl N6O4

[M+H]+計算值:731.3107

[M+H]+測定值:731.3109

實施例456. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-{2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]嘧啶-5-基}-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例1'的化合物，在步驟C中使用製備例36″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝63.41:63.51；％H＝5.59:5.26；％N＝11.09:11.10；％Cl-＝4.68:4.46

高解析度質譜法(ESI+/HR,ESI-/LR):

實驗式:C40H41Cl N6O5

[M+H]+計算值:721.2900

[M+H]+測定值:721.2907

實施例457. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(6-氰基-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用適宜的胺。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝64.15:63.95；％H＝5.25:4.79；％N＝10.95:10.97；％Cl-＝4.62:4.22

高解析度質譜法(ESI+/HR):

實驗式:C41H39Cl N6O5

[M+H]+計算值:731.2743

[M+H]+測定值:731.2746

實施例458. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例37″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.34:65.68；％H＝5.62:5.31；％N＝11.15:11.15；％Cl-＝4.70:4.33

高解析度質譜法(ESI+/HR,ESI-/LR):

實驗式:C41H41Cl N6O4

[M+H]+計算值:717.2951

[M+H]+測定值:717.2954

實施例459. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1-乙基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例38″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.71；65.29；％H＝5.78:5.51；％N＝10.95:10.95；％Cl-＝4.62:4.39

高解析度質譜法(ESI+/HR,ESI-/LR):

實驗式:C42H43Cl N6O4

[M+H]+計算值:731.3107

[M+H]+測定值:731.3109

實施例460. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-[1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例6'的化合物，在步驟C中使用製備例22″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝64.58:64.24；％H＝6.05:5.88；％N＝10.51:10.53；％Cl-＝4.43:4.39

高解析度質譜法(ESI+/HR,ESI-/LR):

實驗式:C43H47Cl N6O5

[M+H]+計算值:763.3369

[M+H]+測定值:763.3371

實施例461. 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-1，2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例6'的化合物，在步驟C中使用製備例29″的化合物，應當理解的是，不進行步驟D。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝67.44:66.68；％H＝6.05:5.80；％N＝10.97:10.95；％Cl-＝4.63:4.57

高解析度質譜法(ESI+/HR):

實驗式:C43H45Cl N6O3

[M+H]+計算值:729.3314

[M+H]+測定值:729.3316

實施例462. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(5-甲基-1，2-唑-3-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用適宜的胺。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝67.10:66.64；％H＝5.63:5.40；％N＝10.30:10.24

高解析度質譜法(ESI+/HR,ESI-/LR):

實驗式:C38H38Cl N5O5

[M+H]+計算值:680.2634

[M+H]+測定值:680.2637

實施例463.N-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例8的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例39″的化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝68.17:67.52；％H＝5.86:5.60；％N＝11.92:11.43

實施例464. 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-羥基吡啶-2-基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺二鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例40″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

高解析度質譜法(ESI+/HR,ESI-/LR):

實驗式:C41H40Cl N7O4

[M+H]+計算值:730.2903

[M+H]+測定值:730.2907

實施例465. 5-(4-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例29的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例18″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝65.34:64.81；％H＝5.62:5.27；％N＝11.15:10.95％Cl-＝4.70:5.09

高解析度質譜法(ESI+):

實驗式:C41H41Cl N6O4

[M+H]+計算值:717.2951

[M+H]+測定值:717.2952

實施例466. 5-(4-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例29的酸和製備例3'的化合物，在步驟C中使用製備例1″的化合物。如通用方法中所述的那樣將得到的化合物轉化成鹽形式並且冷凍乾燥，得到標題化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝66.77:62.82；％H＝5.63:5.29；％N＝11.74:11.75；％Cl-＝5.01:5.23

高解析度質譜法(ESI+/HR,ESI-/LR):

實驗式:C38H39Cl N6O4

[M+H]+計算值:679.2794

[M+H]+測定值:679.2796

實施例467. 5-(5-氯-2-{[3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺

按照實施例1的方法獲得了標題化合物，在步驟A中使用製備例1的酸和1,2,3,4-四氫異喹啉，在步驟C中使用製備例2″的化合物。

元素微量分析:(％,理論值:測定值)

％C＝72.97:72.93；％H＝5.25:5.08；％N＝7.29:7.34

高解析度質譜法(ESI/FIA/HR和MS/MS):

實驗式:C35H30Cl N3O3

[M+H]+計算值:576.2048

[M+H]+測定值:576.2067

藥理學研究

實施例A:通過螢光偏振技術進行的Bcl-2抑制

在微量培養板(384孔)上進行螢光偏振試驗。在存在或不存在遞增濃度的測試化合物的情況下將終濃度為2.50×10-8M的標記的Bcl-2蛋白質(histag-Bcl-2，使得Bcl-2對應於初級登記號：P10415)與終濃度為1.00×10-8M的螢光肽(螢光素-REIGAQLRRMADDLNAQY)在緩衝溶液(Hepes 10mM,NaCl 150mM,吐溫200.05％,pH 7.4)中混合。在孵育2小時後，測定螢光偏振。

將結果表示為IC50(抑制50％螢光偏振的化合物濃度)並且在下面的表1中給出。

結果顯示，本發明的化合物抑制Bcl-2蛋白質與上述螢光肽之間的相互作用。

實施例B：體外細胞毒性

用RS4；11白血病腫瘤細胞系進行細胞毒性研究。

使細胞分布在微量培養板上並且暴露於測試化合物48小時。然後通過比色測定法–微量培養四唑測定法(Microculture Tetrazolium Assay)對細胞生存力進行定量(Cancer Res.,1987,47,939-942)。

將結果表示為IC50(抑制50％細胞生存力的化合物濃度)並且在下面的表1中給出。

結果顯示本發明的化合物具有細胞毒性。

表1：Bcl-2抑制(螢光偏振試驗)和RS4；11細胞的細胞毒性的IC50

ND:未測定

實施例C：體內胱天蛋白酶活性的誘導

在RS4；11白血病細胞的異種移植物模型中評價了本發明的化合物活化胱天蛋白酶3的能力。

將1×107個RS4；11細胞皮下植入免疫抑制小鼠(SCID品系)。植入後25－30天，將動物用不同的化合物口服治療。治療後16小時，回收腫瘤塊並且將其裂解，測定腫瘤裂解物中的胱天蛋白酶3活性。

通過測定生成螢光的(fluorigenic)裂解產物的表現(DEVDase活性,Promega)進行這種酶測定。將其用活化因子的形式表示，相當於兩種胱天蛋白酶活性的比：治療小鼠的活性除以對照小鼠的活性。

得到的結果顯示，本發明的化合物能誘導體內RS4；11腫瘤細胞的細胞凋亡。

實施例D：體內胱天蛋白酶3的裂解形式的定量

在RS4；11白血病細胞的異種移植物模型中評價了本發明的化合物活化胱天蛋白酶3的能力。

將1×107個RS4；11細胞皮下植入免疫抑制小鼠(SCID品系)。植入後25－30天，將動物用不同的化合物口服治療。治療後，回收腫瘤塊並且將其裂解，對腫瘤裂解物中的胱天蛋白酶3的裂解的(活化的)形式進行定量。

定量用"Meso Scale Discovery(MSD)ELISA平臺"試驗進行，其特異性地測定胱天蛋白酶的裂解形式。將其用活化因子的形式表示，相當於治療小鼠的裂解的胱天蛋白酶3的量除以對照小鼠的裂解的胱天蛋白酶3的量所得的比。

結果顯示，本發明的化合物能誘導體內RS4；11腫瘤細胞的細胞凋亡。

表2：通過口服途經治療後體內胱天蛋白酶活化因子(治療小鼠與對照小鼠比較的腫瘤中的裂解的胱天蛋白酶3MSD試驗)(括號內是確切劑量)

實施例E：體內抗腫瘤活性

在RS4；11白血病細胞的異種移植物模型中評價了本發明的化合物的抗腫瘤活性。

將1×107個RS4；11細胞皮下植入免疫抑制小鼠(SCID品系)。植入後25－30天，當腫瘤塊已經達到約150mm3時，將動物以兩種不同的方案(每天治療一次，每周治療5天，治療兩周；或者每周治療兩次，治療兩周)用不同的化合物口服治療。從治療開始每周測量腫瘤塊2次。

得到的結果相應地顯示，本發明的化合物在治療期間能誘導顯著性的腫瘤消退，所述消退可以是完全性的。

實施例F:藥物組合物：片劑

1000片含有劑量為5mg的選自實施例1–467的化合物的片劑：

選自實施例1–467的化合物.............................5g

小麥澱粉............................................20g

玉米澱粉............................................20g

乳糖................................................30g

硬脂酸鎂............................................2g

二氧化矽............................................1g

羥丙基纖維素........................................2g