鹽酸伊曲康唑乳劑及其製備方法

2023-12-05 10:03:11 1

專利名稱：：鹽酸伊曲康唑乳劑及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種鹽酸伊曲康唑藥物製劑，特別涉及一種可適於靜脈用藥的鹽酸伊曲康唑乳劑及其製備方法。
背景技術：
：伊曲康唑(itraconazole)及其鹽，如其鹽酸鹽(鹽酸伊曲康唑)是第二代三唑類抗真菌藥，具有廣譜活性和耐受性。系統類真菌病(如愛滋病人，大劑量化療的腫瘤病人等)患者單純口服抗真菌藥效果較差，必須結合注射給與抗真菌藥。伊曲康唑及其鹽對全身系統性真菌感染，有效性和安全性均優於兩性黴素B，氟胞嘧啶等，從而得到了廣泛的應用。然而伊曲康唑在水中及油中的溶解度均較低，且給藥量較大(200mg/次)，這些性質限制了其製劑的發展。1999年美國FDA批准了美國雅培製藥有限公司以羥丙基-p-環糊精為增溶劑，開發的伊曲康唑注射液。其中選用了40%羥丙基-卩-環糊精，腎毒性大，製劑成本高，且在使用前需稀釋，稀釋後溶液僅在一定時間內穩定，給使用帶來了不便。公開號CN156897A，1615870A,1602871A的中國專利文獻報導了以羥丙基-P-環糊精為增溶劑製備的注射液，輸液或凍幹劑。實驗證明，以國產羥丙基-p-環糊精為增溶劑，至少需50%羥丙基+-環糊精才可達到有效的增溶效果，這將加劇不良反應和毒副作用，也增加了製劑成本。CN1634064A報導了一種伊曲康唑結構化乳劑組合物及其製備方法，其將伊曲康唑粉末直接分散於油相中，由於伊曲康唑不溶於油，所以伊曲康唑粉末無法溶解，要將其製成粒徑小於500nm的乳劑需耗費很大的機械壓力且可能使粒徑分布不均，造成製劑不穩定。CN1739519A將伊曲康唑與泊洛沙姆，聚乙稀吡咯烷酮，聚乙二醇，羥丙基-卩-環糊精，磷脂製成複合物再分散於溶劑中製成乳劑。該專利中伊曲康唑複合物的安全性及有效性無法證實，且在製備乳劑的過程中使用了大量的有毒有害有機溶劑如二氯甲烷，三氯甲垸，甲醇，給患者和製劑工作者帶來了不小的安全隱患。本申請人的申請號為200410016484.5的中國專利申請首次公開了伊曲康唑的鹽酸鹽，及其與足夠量的環糊精配伍製成溶出度高的口服固體組合物。然而，鹽酸伊曲康唑在水中及油中的溶解度仍較低，要製成穩定性及安全性均較好、特別是適於靜脈用藥的乳劑仍是一個亟待解決的課題。
發明內容本發明要解決的技術問題即是提供一種穩定性較佳，且不含環糊精及上述有害有機溶劑等輔料，安全性較佳，適於靜脈用藥的鹽酸伊曲康唑乳劑。本發明人通過深入研究發現，將鹽酸伊曲康唑溶於丙二醇溶劑後，再將其分散於油相中，採用常用的乳劑輔料，按照現有的乳劑製備工藝可製得穩定性較佳的乳劑。這是因為鹽酸伊曲康唑溶於丙二醇溶劑後以分子形式分散於油相中，因此可得粒徑更小、分布更窄的乳劑，更利於藥物的分散及製劑的穩定。本發明的鹽酸伊曲康唑乳劑，其包括作為活性成分的鹽酸伊曲康唑的丙二醇溶液，以及製備乳劑的輔料。本發明所說的"製備乳劑的輔料"可為現有常用的乳劑輔料，例如注射用油、乳化劑、助乳化劑、抗氧劑、等滲調節劑、pH調節劑及注射用水等。但本發明選擇那些安全性、特別是靜脈用藥的安全性已經過臨床驗證的各種輔料的具體成分，並使其用量處於有效量和安全用量範圍內。至於本發明鹽酸伊曲康唑乳劑中上述作為活性成分的鹽酸伊曲康唑丙二醇溶液的用量，其除了滿足有效量外，還考慮在常規用量的乳劑輔料條件下，在保證製劑滲透壓的同時，具有最大的載藥量。其中，丙二醇除了溶劑作用外，也可作為等滲調節劑，故可省去或減少等滲調節劑的用量，丙二醇在整個乳劑中的最大用量不超過2%(w/v)，最小用量則只要能溶解有效量的鹽酸伊曲康唑即可。在本發明一較佳實施例中，所述的鹽酸伊曲康唑乳劑每1000ml乳劑中含有下列重量的組分鹽酸伊曲康唑0.44~0.88g，丙二醇l~20g，注射用油50~300g，乳化劑2040g，助乳化劑0~10g，抗氧劑(M).6g，pH調節劑調節乳劑pH至5.0-7.0，注射用水適量至1000ml。其中，所述注射用油優選大豆油、聚氧乙烯蓖麻油、玉米油、中鏈甘油三酸酯(即辛癸酸甘油酯)、紅花油、橄欖油、芝麻油、棉籽油以及茶油中的一種或一種以上的混合物，更優選大豆油和中鏈甘油三酸酯中的一種或其混合物。所述乳化劑選自磷脂、膽固醇、泊洛沙姆(poloxamer)188及吐溫(Tween)80中的一種或一種以上的混合物，其用量優選34%(w/v乳劑)。其中，磷脂優選大豆磷脂。所述助乳化劑選自油酸、膽酸鈉和去氧膽酸鈉。所述抗氧劑優選維生素E(VitE)。所述pH調節劑選自三羥甲基氨基甲烷、氫氧化鈉、氫氧化鉀和磷酸氫二鈉等鹼性試劑中的一種或一種以上的混合物，優選調節pH至5.5~6.0。本發明的鹽酸伊曲康唑乳劑還可以包括有效量的等滲調節劑。所謂"有效量"是指將乳劑為適於靜脈用藥而調節至人體體液等滲的條件，如適於人體血漿滲透壓280-310mOsm/kgH20時所需的用量，這為本領域技術人員所公知。由於上述丙二醇本身具有等滲調節劑的作用，故本發明等滲調節劑的用量要低於常用量，即需減去丙二醇所產生的滲透壓，通常不超過22%(w/v乳劑)。所述等滲調節劑優選自甘油、甘露醇、山梨醇、木糖醇、聚乙二醇、氯化鈉和葡萄糖中的一種或一種以上的混合物，更優選甘油。本發明要解決的另一技術問題是提供上述鹽酸伊曲康唑乳劑的製備方法。該製備方法包括將鹽酸伊曲康唑溶於丙二醇中製成鹽酸伊曲康唑的丙二醇溶液以作為活性成分，進一步可採用現有常規的乳劑製備方法來製備。較佳地，其可以包括下列步驟①將鹽酸伊曲康唑溶於丙二醇中，連同油溶性的乳化劑、助乳化劑以及抗氧劑、加入至注射用油中混合均勻製成油相；②將水溶性的乳化劑及助乳化劑，以及等滲調節劑(如有的話)溶解於注射用水中製成水相；③分別調節上述水相和油相至1580°C，將油水兩相混合乳化得粗乳；④將上述粗乳均質至平均粒徑小於500nm，用pH調節劑調pH至5.0-7.0得終乳。根據本發明，所說的"油溶性的乳化劑和助乳化劑"是指可以溶解於注射用油中的乳化劑，如磷脂和膽固醇；和助乳化劑，例如油酸。而所說的"水溶性的乳化劑及助乳化劑"是指可以溶解於注射用水中的乳化劑，如磷脂、泊洛沙姆188及吐溫等；和助乳化劑，例如膽酸鈉和去氧膽酸鈉。其中，磷脂為兩相物質，換言之，其既可以溶於油、又可以溶於水中，故可以加入油相中、也可以加入水相中。而步驟④中所述粗乳較佳地均質至乳粒平均粒徑200nm左右。上述步驟(D的混合乳化和步驟④中的均質均可選用機械，如高速剪切機來完成。其中，混合乳化通常選用高速剪切機(如FLUCO，一般轉速為10000-22000轉/分鐘)，剪切5-20分鐘；而均質則一般為600-1100bar，4-10個循環來完成。可見，本發明通過將鹽酸伊曲康唑溶於丙二醇溶劑後，再作為活性成分以分子形式分散於油相中，可以採用現有常規的乳劑輔料及製備工藝和設備，無需耗費很大的機械壓力可製得粒徑較小、分布較窄的乳劑，用NICOMP粒徑儀測得乳劑平均粒徑大多分布於150-300nm之間，更利於藥物的分散及製劑的穩定。而且可以不使用環糊精等增溶劑，以及二氯甲烷等有害有機溶劑，以增加製劑使用，特別是靜脈使用時的安全性。另外，本發明製備方法不僅簡單，易於操作，且可降低成本。具體實施方式下面用實施例來進一步說明本發明，但本發明並不受其限制。實施例1鹽酸伊曲康唑0.44g，溶劑丙二醇2g,注射用油大豆油120g及中鏈甘油三酸酯30g，乳化劑大豆磷脂30g及poloxamer18810g，助乳化劑油酸2g，等滲調節劑甘油17.5g和注射用水適量至總體積為1000ml。製備方法將鹽酸伊曲康唑溶於溶劑丙二醇中，連同助乳化劑油酸分散在大豆油和中鏈甘油三酸酯混合物中作為油相；水相中加入乳化劑，等滲調節劑；兩相在7(TC恆溫條件下高速剪切(轉速為22000轉/分鐘)混合，混合後繼續剪切15分鐘，得初乳；均質(條件為700bar，6個循環)得終乳；用pH調節劑NaOH調節至6.5。經濾過，充氮，灌裝，滅菌即可。用NICOMP粒徑儀測得乳劑平均粒徑為178nm。實施例2鹽酸伊曲康唑0.44g，溶劑丙二醇lg，大豆油80g、中鏈甘油三酸酯20g，大豆磷脂12g、poloxamerl888g,油酸5g，抗氧劑VitE0.2g,等滲調節劑甘油22g和注射用水適量至總體積為1000ml。製備方法將鹽酸伊曲康唑溶於溶劑丙二醇中，連同抗氧劑、油酸分散在大豆油和中鏈甘油三酸酯混合物中作為油相；水相中加入乳化劑，等滲調節劑；兩相在70。C恆溫條件下高速剪切(轉速為10000轉/分鐘)混合，混合後繼續剪切10分鐘，得初乳；均質(條件為600bar，4個循環)得終乳；用pH調節劑NaOH調節至5.5。經濾過，充氮，灌裝，滅菌即可。用NICOMP粒徑儀測得乳劑平均粒徑為200nm。實施例3鹽酸伊曲康唑0.44g，丙二醇10g，玉米油50g，乳化劑大豆磷脂35g、Tween803g，助乳化劑油酸5g，等滲調節劑葡萄糖2.5g，抗氧劑VitE0.2g和注射用水適量至總體積為1000ml。製備方法將鹽酸伊曲康唑溶於溶劑丙二醇中，連同抗氧劑、乳化劑大豆磷脂及助乳化劑分散在大豆油中作為油相，水相中加入乳化劑Tween80以及等滲調節劑，兩相在高速剪切機作用下(一般轉速為10000轉/分鐘)混合併加熱至70"C，混合後繼續剪切20分鐘，得初乳；均質(條件為900bar，IO個循環)得終乳；用pH調節劑NaOH調節至5.0。經濾過，充氮，灌裝，滅菌即可。用NICOMP粒徑儀測得乳劑平均粒徑為220nm。實施例4鹽酸伊曲康唑0.88g，溶劑丙二醇20g，大豆油200g，乳化劑蛋黃磷脂12g及poloxamer18810g,助乳化劑油酸2g及去氧膽酸鈉6g，抗氧劑VitE0.6g，注射用水適量至總體積為1000ml。製備方法將鹽酸伊曲康唑溶於溶劑丙二醇中，連同抗氧劑、油酸分散在大豆油中作為油相，水相中加入乳化劑蛋黃磷脂及poloxamer188，助乳化劑去氧膽酸鈉，兩相在高速剪切機作用下(一般轉速為18000轉/分鐘)混合併加熱至45'C，混合後繼續剪切15分鐘，得初乳；均質(條件為1100bar，8個循環)後得終乳；用pH調節劑NaOH調節至6.0。經濾過，充氮，灌裝，滅菌即可。用NICOMP粒徑儀測得乳劑平均粒徑為240nm。實施例5鹽酸伊曲康唑0.88g，溶劑丙二醇10g，大豆油150g，中鏈甘油三酸酯150g，乳化劑蛋黃磷脂15g、Tween803g及膽固醇8g，助乳化劑油酸3g，抗氧劑VitE0.5g，等滲調節劑甘油10g和注射用水適量至總體積為1000ml。製備方法將鹽酸伊曲康唑溶於溶劑丙二醇中，連同乳化劑膽固醇、抗氧劑和油酸分散在大豆油中作為油相，水相中加入乳化劑蛋黃磷脂及Tween80，等滲調節劑，兩相在高速剪切機作用下(一般轉速為20000轉/分鐘)混合併加熱至80'C,混合後繼續剪切20分鐘，得初乳；再均質(條件為1000bar，8個循環)後得終乳。用pH調節劑NaOH調節至6.5。經濾過，充氮，灌裝，滅菌即可。用NICOMP粒徑儀測得乳劑平均粒徑為195nm。實施例6鹽酸伊曲康唑0.44g，溶劑丙二醇2g，大豆油100g，乳化劑大豆磷脂10g及膽固醇10g，等滲調節劑甘油18g和注射用水適量至總體積為1000ml。製備方法將鹽酸伊曲康唑溶於溶劑丙二醇中，連同抗氧劑、膽固醇分散在大豆油中作為油相，水相中加入磷脂，等滲調節劑，兩相在高速剪切機作用下(一般轉速為10000轉/分鐘)混合併加熱至65"，混合後繼續剪切IO分鐘，得初乳；均質(條件為700bar，5個循環)後得終乳；用pH調節劑NaOH調節至7.0。經濾過，充氮，灌裝，滅菌即可。用NICOMP粒徑儀測得乳劑平均粒徑為220nm。試驗實施例1本發明鹽酸伊曲康唑乳劑穩定性的研究1.1滅菌試驗將實施例l-6鹽酸伊曲康唑乳劑灌封后，取樣品各一，經10(TC沸水中滅菌45min。滅菌前後乳劑外觀和平均粒徑均無明顯變化，僅pH值有所下降，但均符合要求，結果見表l。表l滅菌前後乳劑粒徑、pH值變化表tableseeoriginaldocumentpage101.2離心穩定試驗將實施例l-6鹽酸伊曲康唑乳劑分成6個樣品，每個樣品一個試管，每隻試管中加入3ml乳劑，經4000rpm離心15min，觀察離心前後乳劑的外觀和粒徑變化。乳劑離心後外觀沒有明顯的變化，均呈現均勻的乳白色，無分層現象。離心前後粒徑主要分布在200nm左右，無明顯變化。1.3影響因素試驗以實施例1鹽酸伊曲康唑乳劑為例分別於40°C、60°C、40001x的條件下放置10天，考察乳劑的含量、粒徑、pH值、外觀的變化，結果見表2。乳劑在40"C、4000k試驗條件下放置，粒徑、含量，pH值及外觀與O天相比均無明顯變化。在60。C條件下放置時，pH值由5.55下降至4.40。表2高溫、光照、影響因素放置IO天鹽酸伊曲康唑乳劑的含量、粒徑、pH值、外觀的變化_PCS(nm)PIpH含量(mg/ml)外觀0天178.2±67.40.1435.550.441均勻乳白色40001xl0天180.2±72.80.1285.570.443均勻乳白色40°C10天187.9±69.10.1325.200.443均勻乳白色60°C10天188.5±71.60.1444.400.439_稍黃1.4加速試驗由於乳劑屬於熱力學不穩定體系，按照藥典規定，乳劑的加速試驗可在30°C、相對溼度75%條件下進行。乳劑在30。C、相對溼度75%條件下避光放置3個月，考察O月、l月、2月、3月時的乳劑(實施例l)的粒徑、含量、pH、外觀的變化。試驗結果見表3。加速試驗3個月後乳劑的物理化學性質穩定，與O天相比各項指標均未見明顯變化。表33(TC加速觀察3個月理化參數變化PCS(nm)PIpH含量(mg/ml)外觀o月178.2±67.40.1435.550.442均勻乳白色l月182.6±70.70.1405.600.444均勻乳白色2月185.2±70.40.1335.290.438均勻乳白色3月188.6±78.10.1325.090.440微黃1.5長期試驗靜脈乳劑在儲存過程中的質量變化對注射的安全性尤為重要，本試驗考察了本發明鹽酸伊曲康唑靜脈脂肪乳劑(實施例1為例)在室溫放置過程中粒徑、分布、pH值、含量、外觀的變化情況。試驗數據見表4。可見本發明鹽酸伊曲康唑脂肪乳劑在室溫放置下的穩定性較好，其粒徑、分布、pH值、含量、外觀等均無明顯的變化，物理和化學穩定性均較好。表4乳劑長期穩定性結果tableseeoriginaldocumentpage12試驗實施例2本發明鹽酸伊曲康唑乳劑的安全性試驗2.1溶血試驗採用紫外測定法，具體步驟為1)血細胞的處理取兔血數毫升，放入含有玻璃珠的三角燒瓶中振瑤10分鐘，使成脫纖血液。加入0.9%氯化鈉溶液約10倍量，搖勻，1000-1500rpm離心15min，除去上清液，沉澱的紅細胞再用0.9%氯化鈉溶液按上述方法洗滌2-3次，至上清液不顯紅色為止。棄上清液，保留紅細胞備用。2)受試物的製備按lml血液中提取的紅細胞混懸於10ml生理鹽水中的比例，配製紅細胞混懸液。再將lml本發明實施例1-6乳劑分散於49ml生理鹽水中，得到2%乳劑分散液。取2.5ml乳劑分散液，加入0.1ml上述的紅細胞混懸液，搖勻，並於37"C恆溫箱中溫育1小時。溫育過程中需不斷輕輕搖動樣品。溫育1小時後將樣品以2000Xg離心5min。取上清液於415nm處測定其吸收度，用來計算溶血率。將同樣量的紅細胞在蒸餾水中的對照液的溶血率定為100%。樣品溶血率-A樣品X100%/A對照本試驗以目前臨床安全性較佳的靜脈注射脂肪乳劑——Intralipid(市售)作為對照，測定Intmlipid的溶血率。取上述離心後樣品的上清液20(Hi1，以水稀釋至5ml，於415nm處測定其吸光度。結果見表5。表5樣品離心後吸收度及溶血率結果tableseeoriginaldocumentpage13試驗結果顯示，本發明不含溶血副作用較大的乳化劑吐溫的鹽酸伊曲康唑靜脈乳劑的溶血率優於市售乳劑Intralipid，而即便含有吐溫的鹽酸伊曲康唑注射乳劑的溶血率也與市售乳劑Intralipid相差不大。2.2急性毒性試驗受試藥物本發明實施例1鹽酸伊曲康唑靜脈乳劑(以伊曲康唑計算含量為1.27.25mg/ml，臨用前濃縮配製)對照品市售伊曲康唑環糊精包合物溶液劑(美國雅培製藥有限公司，SPORANOX,伊曲康唑含量為10mg/ml，臨用前加生理氯化鈉溶液稀釋)。選用6個劑量組，每組8隻小鼠(昆明種小鼠、1921g)，雌雄各半，組間劑量相差0.60.8倍，完成動物分組和劑量計算後尾靜脈注射本發明鹽酸伊曲康唑脂肪乳劑約0.8ml，對照伊曲康唑環糊精包合物溶液劑約0.4ml(小鼠在給藥前禁食24小時)。觀察和記錄24小時內每組死亡的小鼠數量，用Bliss法計算本發明鹽酸伊曲康唑靜脈脂肪乳劑和對照伊曲康唑環糊精溶液劑的半數致死量LD5。。通過LDso計算軟體用Bliss法算得的鹽酸伊曲康唑脂肪乳劑的LDs。值為138.7mg/kg。採用同樣的方法試驗並計算對照伊曲康唑環糊精溶液劑(SPORONOX)的LD5。為87.8mg/kg。從試驗結果可見，本發明鹽酸伊曲康唑靜脈脂肪乳劑的急性毒性及安全性優於現市售伊曲康唑環糊精溶液劑(SPORONOX)。權利要求1、一種鹽酸伊曲康唑乳劑，其包括作為活性成分的鹽酸伊曲康唑的丙二醇溶液，以及製備乳劑的輔料。2、如權利要求l所述的鹽酸伊曲康唑乳劑，其特徵在於每1000ml乳劑中含有下列重量的組分鹽酸伊曲康唑0.44~0.88g，丙二醇l~20g，注射用油50~300g,乳化劑20~40g，助乳化劑010g,抗氧劑(M).6g，pH調節劑調節乳劑pH至5.0~7.0，注射用水適量至lOOOml。3、如權利要求2所述的鹽酸伊曲康唑乳劑，其特徵在於所述注射用油選自大豆油、聚氧乙烯蓖麻油、玉米油、中鏈甘油三酸酯、紅花油、橄欖油、芝麻油、棉籽油以及茶油中的一種或一種以上的混合物。4、如權利要求2所述的鹽酸伊曲康唑乳劑，其特徵在於所述乳化劑選自磷脂、膽固醇、泊洛沙姆188及吐溫80中的一種或一種以上的混合物。5、如權利要求4所述的鹽酸伊曲康唑乳劑，其特徵在於所述磷脂選自大豆磷脂。6、如權利要求2所述的鹽酸伊曲康唑乳劑，其特徵在於所述助乳化劑選自油酸、膽酸鈉和去氧膽酸鈉，所述抗氧劑為維生素E，所述pH調節劑選自三羥甲基氨基甲烷、氫氧化鈉、氫氧化鉀和磷酸氫二鈉中的一種或一種以上的混合物。7、如權利要求2所述的鹽酸伊曲康唑乳劑，其特徵在於其還包括有效量的等滲調節劑。8、如權利要求7所述的鹽酸伊曲康唑乳劑，其特徵在於所述等滲調節劑選自甘油、甘露醇、山梨醇、木糖醇、聚乙二醇、氯化鈉和葡萄糖中的一種或一種以上的混合物。9、如權利要求2~6任一項所述的鹽酸伊曲康唑乳劑的製備方法，其包括下列步驟①將鹽酸伊曲康唑溶於丙二醇中，連同油溶性的乳化劑、助乳化劑以及抗氧劑、加入至注射用油中混合均勻製成油相；②將水溶性的乳化劑及助乳化劑溶解於注射用水中製成水相；③分別調節上述水相和油相至15~80°C，將油水兩相混合乳化得粗乳;④將上述粗乳均質至平均粒徑小於500nm，用pH調節劑調pH至5.07.0得終乳。10、如權利要求9所述的製備方法，其特徵在於步驟②中還可加入有效量的等滲調節劑，步驟④中將所述粗乳均質至平均粒徑為200nm。全文摘要本發明公開了一種鹽酸伊曲康唑乳劑，其包括作為活性成分的鹽酸伊曲康唑的丙二醇溶液，以及製備乳劑的輔料。本發明直接將鹽酸伊曲康唑用適量的溶劑溶解後以分子形式分散於油相，可得粒徑更小、分布更窄的乳劑，更利於藥物的分散及製劑的穩定，並且所用輔料安全性較好，可適於靜脈用藥。文檔編號A61P31/10GK101129376SQ20071013776公開日2008年2月27日申請日期2007年7月17日優先權日2006年8月9日發明者蓓徐,濤陶申請人:上海醫藥工業研究院