氨基取代的羥苯基二苯甲酮衍生物的製作方法

2023-12-05 16:11:26 3

專利名稱：氨基取代的羥苯基二苯甲酮衍生物的製作方法
本申請涉及氨基取代的羥苯基二苯甲酮衍生物，涉及製備該化合物的方法，該UV吸收劑的用途，優選用於保護人和動物毛髮並免受UV輻射損害的用途，以及包括這些化合物的化妝品組合物。
對應於下式的新化合物 其中R1和R2彼此獨立為C1-C20烷基；C2-C20鏈烯基；C3-C10環烷基；C3-C10環烯基；或者R1和R2與相連的氮原子一起形成5-或6-元雜環；n1為1-4的數；當n1＝1時，R3為飽和或不飽和雜環基；羥基-C1-C5烷基；任選被一個或多個C1-C5烷基取代的環己基；任選被雜環基、氨基羰基或C1-C5烷基羧基取代的苯基；當n1為2時，R3為任選被羰基或羧基取代的亞烷基、環亞烷基、亞鏈烯基或亞苯基；式*-CH2-C≡C-CH2-*的基團，或R3與A一起形成式(1a) 的二價基團；其中n2為1-3的數；當n1為3時，R3為烷三基；當n1為4時，R3為烷四基；A為-O-；或-N(R5)-；和
R5為氫；C1-C5烷基；或羥基-C1-C5烷基。
C1-C20烷基指直鏈或支鏈、未取代或取代的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、正己基、環己基、正癸基、正十二烷基、正十八烷基、二十烷基、甲氧基乙基、乙氧基丙基、2-乙基己基、羥乙基、氯丙基、N，N-二乙基氨基丙基、氰基乙基、苯乙基、苄基、對叔丁基苯乙基、對叔辛基苯氧基乙基、3-(2，4-二叔戊基苯氧基)丙基、乙氧基羰基甲基-2-(2-羥基乙氧基)乙基或2-呋喃乙基。
C2-C20鏈烯基例如為烯丙基、甲代烯丙基、異丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、正戊-2，4-二烯基、3-甲基丁-2-烯基、正辛-2-烯基、正十二-2-烯基、異十二烯基、正十二-2-烯基或正十八-4-烯基。
C3-C10環烷基例如為環丙基、環丁基、環戊基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基，並優選環己基。這些基團可被，例如一個或多個相同或不同的C1-C4烷基取代，優選被甲基和/或羥基取代。如果環烷基被一個或多個基團取代，則其優選被一個、兩個或四個，並優選被一個或兩個相同或不同的基團取代。
C3-C10環烯基例如為環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基或環癸烯基，並優選環己烯基。這些基團可被一個或多個相同或不同的C1-C4烷基取代，優選被甲基和/或羥基取代。如果環烯基被一個或多個基團取代，則其優選被一個、兩個、三個或四個，並優選被一個或兩個相同或不同的基團取代。
羥基取代的C1-C5烷基例如為羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基或羥戊基。
亞烷基優選為C1-C12亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞己基或亞辛基。
亞烷基可任選被一個或多個C1-C5烷基取代。
如果R1和R2為雜環基，則其包括一個、兩個、三個或四個相同或不同的環雜原子。特別優選含有一個、兩個或三個，特別是一個或兩個相同或不同雜原子的雜環。該雜環可為單-或多-環，例如單-、二-或三-環。其優選為單-或二-環，尤其單環。該環優選含有5、6或7個環成員。衍生出式(1)或(2)化合物中出現的基團的單環和二環雜環體系例如為，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡喃、噻喃、1，4-二氧己環、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、吲哚、苯並噻吩、苯並呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉。
優選的式(1)化合物為，其中R1和R2彼此獨立為氫；C1-C20烷基；C2-C20鏈烯基；C3-C10環烷基；C3-C10環烯基；或者R1和R2與相連的氮原子一起形成5-或6-元雜環；n1為1-4的數；當n1為1時，R3為飽和或不飽和雜環基團；羥基-C1-C5烷基；被一個或多個C1-C5烷基取代的環己基；當n1為2時，R3為任選被羰基或羧基間隔的亞烷基、環亞烷基或亞鏈烯基；當n1為3時，R3為烷三基；當n1為4時，R3為烷四基；A為-O-；或-N(R5)-；和R5為氫；C1-C5烷基；或羥基-C1-C5烷基。
優選的有利的式(1)化合物為，其中R1和R2為C1-C20烷基，優選為C1-C5烷基；最優選為乙基。
優選式(1)中的R1和R2具有相同的定義。
如果式(1)中的n1為1，則優選的化合物為，其中R3為飽和或不飽和雜環基團，最優選為飽和雜環基團。
這些化合物中，優選的化合物為，其中R3為具有一個或多個雜原子的5、6或7元單環基團，優選其中R3為嗎啉基；哌嗪基；哌啶基；吡唑烷基；咪唑烷基(imadazolidinyl)；或吡咯烷基。
當n1為1時，另外一些式(1)化合物是有利的，其中R3為不飽和雜環基團，優選為多環基團。
最優選的式(1)化合物為，其中R3為式(1a) 的基團，和R5為具有1或2個雜原子的多環雜芳基團。
優選的有利的式(1)化合物為，其中R3為式(1b) 的基團，其中R6為氫；或C1-C5烷基。
如果n1為2，則R3優選為C1-C12亞烷基，最優選為C2-C8亞烷基。
最優選的式(1)化合物為，其中R3為下式的基團*-CH2-(CH2)m-CH2-*； r為0或1；和q為0-5的數。
如果式(1)中n1為3，則R3優選為式(1c) 或(1e) 的基團，且p為0-3的數。
R1、R2和A如式(1)中的定義。
如果式(1)中的n1為4，則R3為式 或 的基團，R1、R2和A如式(1)中的定義。
本發明的優選化合物對應於式 其中
R1和R2彼此獨立為氫；或者C1-C5烷基；A為-NH；或-O-；和R3為飽和或不飽和雜環基。
此外，本發明的化合物優選對應於式 其中R1和R2彼此獨立為氫；或者C1-C5烷基；A為-NH；或-O-；和R3為C1-C12亞烷基。
還優選式(4)的化合物 其中R1和R2彼此獨立為氫；或C1-C5烷基；A為-NH；或-O-；R3為 或 和p為0-3的數。
此外，還優選式(5)的化合物 其中R3為式 或 的基團；和R1、R2和A如式(1)中的定義。
本發明的示範化合物為下式的化合物





式(1)的化合物可根據，例如EP-1,046,391中描述的已知方法進行製備。
優選，通過下述方法製備式(1)化合物(a)使式(6a) 的化合物脫水(dehydratisation)成為式(6b) 的化合物，和(b)使所得酸酐與化合物(4c1)H-N(R4)-R3或H-O-R3反應形成式(1)的化合物 其中R1和R2彼此獨立為氫；C1-C20烷基；C2-C20鏈烯基；C3-C10環烷基；C3-C10環烯基；或者R1和R2與相連的氮原子一起形成5-或6-元雜環；n1為1-4；當n1為1時，R3為氫；C1-C20烷基；羥基-C1-C5烷基；C2-C20鏈烯基；未取代或被一個或多個C1-C5烷基取代的C3-C10-環己基；(Y-O)pZ；C6-C10芳基；或飽和或不飽和雜環基；Y為C1-C12亞烷基；Z為C1-C5烷基；p為1-20的數；如果n1為2，則R3為任選被羰基或羧基間隔的亞烷基、環亞烷基或亞鏈烯基；如果n1為3，則R3為烷三基；如果n1為4，則R3為烷四基；A為-O-；或-N(R5)-；R5為氫；C1-C5烷基；或羥基-C1-C5烷基；和R5為氫；C1-C5烷基；或羥基-C1-C5烷基。
製備方法是本發明的另一個目的。
根據本發明的方法可製得優選的式(7)化合物 其中R1和R2彼此獨立為C1-C12烷基；和R5為氫；C1-C12烷基；或C3-C6環烷基。
反應通常在25-200℃下進行，優選在室溫下進行。對於該反應步驟而言，溶劑通常不是必需的。但是，如果使用了溶劑，則工作實施例中所用的溶劑為優選的。
式(1)化合物可容易地重結晶為x-HCl-鹽。
式(6b』)的中間體為現有技術中未知的化合物， 其中R1』和R2」彼此獨立為氫；C1-C20烷基；C2-C20鏈烯基；C3-C10環烷基；C3-C10環烯基；或者R1和R2與相連的氮原子一起形成5-或6-元雜環。
其代表了製備有機UV濾光劑的起始化合物。
式(6b』)化合物為本發明的又一個目的。
式(1)化合物特別適於作為UV濾光劑，也就是說適於用來保護對紫外線敏感的有機材料，尤其是保護任何動物的皮膚和毛髮，以防止UV輻射作用。因此，這種化合物也適於作為化妝品、藥物學和獸醫學製劑中的防曬試劑。
因此，本發明的又一個目的是化妝品製劑，其包括至少一種式(1)的化合物和化妝品可接受的載體或添加劑。
根據本發明的UV吸收劑可作為溶解狀態(可溶的有機濾光劑、溶解的有機濾光劑)或作為微粉狀態(納米數量級的有機濾光劑、顆粒狀有機濾光劑、UV-吸收劑顏料)來使用。
任何已知的適於製備微粒的方法都可用於製備微粉化的UV吸收劑，例如-溼磨法(形成可泵送分散體的低-粘度微粉化方法)，在球磨機中使用硬磨介質，例如矽酸鋯球，以及存在於水中或適當有機溶劑中的保護性表面活性劑或保護性聚合物；-使用連續或非連續(間歇)捏合機的溼式-混合法(形成非-泵送漿料的高粘度微粉化方法)。對於溼式-混合法，可使用溶劑(水或化妝品中可接受的油)、助磨劑(表面活性劑、乳化劑)和聚合助磨劑。
兩種方法都可優選使用。
-從適當的溶劑中進行噴霧-乾燥的方法，例如從水懸浮液或含有有機溶劑的懸浮液，或水、乙醇、二氯乙烷、甲苯或N-甲基吡咯烷酮等中的真溶液。
-根據RESS方法(超臨界溶液的迅速膨脹(RapidExpansion ofSupercriticalSolutions))使溶解了一種或多種UV濾光劑的超臨界流體(如，CO2)進行膨脹，或者使液體二氧化碳與由一種或多種UV濾光劑溶於適當有機溶劑而形成的溶液一起膨脹；-從適當溶劑中再沉澱，該溶劑包括超臨界流體(GASR方法＝氣相逆-溶劑重結晶法(GasAnti-SolventRecrystallisation)/PCA方法＝使用壓縮逆-溶劑的沉澱法(Precipitation withCompressedAnti-Solvents))。
作為製備微粉化有機UV吸收劑的研磨裝置，可使用，例如噴射磨機、球磨機、振動磨機或錘磨機，優選高速混砂機。更優選的磨機為新型球磨機；這些類型磨機的製造商例如為，Netzsch(LMZ磨機)、Drais(DCP-Viscoflow或Cosmo)、Bühler AG(離心式磨機)或Bachhofer。碾磨中優選使用助磨劑。
用於製備微粉化有機UV吸收劑的捏合機裝置的例子為典型的西格馬-葉片式分批捏合機，還有串聯的分批捏合機(IKA-Werke)或連續捏合機(產自Werner和Pfleiderer的Continua)。
適用於上述所有微粉化方法的低分子量助磨劑為分散劑、表面活性劑和乳化劑，其在下面題目為「乳化劑」、「表面活性劑」和「脂肪醇」的部分中進行了描述。
適用於水分散體的聚合助磨劑為化妝品中可接受的Mn＞500g/mol的水溶性聚合物，例如丙烯酸酯(Salcare型)、改性或未改性的多糖、多聚葡萄糖或黃原膠。此外，還可使用烷基化的乙烯基-吡咯烷酮聚合物、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、醯基穀氨酸、烷基多聚葡萄糖、Ceteareth-25或磷脂。油分散體可包括化妝品可接受的蠟狀聚合物或天然蠟，其作為聚合助磨劑在加工過程中和之後調節粘度。其它可用的助磨劑的例子在下面題目為「聚合物」的部分中進行了公開。
可用的溶劑為水、鹽水、(聚-)乙二醇、甘油或化妝品可接受的油。其它可用的溶劑在下面題目為「脂肪酸酯」、「天然和合成甘油三酯，包括甘油酯和衍生物」、「珠光蠟」、「烴油」和「矽酮或矽氧烷」的部分中進行了公開。
如此得到的微粉化UV吸收劑通常具有0.02-2微米的平均粒度，優選為0.03-1.5微米，更優選為0.05-1.0微米。
本發明的另一個目的是UV吸收劑分散體，其包括(a)式(1』)的微粉化UV吸收劑 其中R1和R2彼此獨立為氫；C1-C20烷基；C2-C20鏈烯基；C3-C10環烷基；C3-C10環烯基；或者R1和R2與相連的氮原子一起形成5-或6-元雜環；當n1為1時，R3為氫；C1-C20烷基；羥基-C1-C5烷基；C2-C20鏈烯基；未取代或被一個或多個C1-C5烷基取代的C3-C10環己基；(Y-O)pZ；C6-C10芳基；或者飽和或不飽和雜環基；Y為C1-C12亞烷基；Z為C1-C5烷基；p為1-20的數；當n1為2時，R3為任選被羰基或羧基間隔的亞烷基、環亞烷基或亞鏈烯基；如果n1為3，則R3為烷三基；如果n1為4，則R3為烷四基；A為-O-；或-N(R5)-；和R5為氫；C1-C5烷基；或羥基-C1-C5烷基；R5為氫；C1-C5烷基；或羥基-C1-C5烷基；其粒度為0.02-2μm，和(b)適當的分散劑。
根據本發明的UV吸收劑還可以使用其乾燥粉末形式。為此，要用已知的碾磨方法對UV吸收劑進行碾磨，例如用真空粉化、逆流噴霧乾燥法等。這種粉末的粒度為0.1微米-2微米。為了避免發生團聚作用，可在粉碎步驟之前使用表面-活性的化合物塗覆在UV吸收劑上，例如使用陰離子、非離子或兩性表面活性劑，如磷脂或已知聚合物，例如PVP、丙烯酸酯等表面活性劑。
根據本發明的UV吸收劑還可用在特殊的化妝品載體中，例如用在固體類脂納米粒子(SLN)中，或用在惰性溶膠凝膠微膠囊中，而UV吸收劑被封在該膠囊中。
根據本發明的化妝品製劑或藥物組合物還可包括一種或多種另外的UV濾光劑。
可使用傳統方法物理混合UV吸收劑和添加劑，從而製備化妝品或藥物製劑，例如，通過將單獨組分簡單攪拌在一起進行製備，尤其是利用已知的化妝品UV吸收劑，例如，甲氧基肉桂酸辛酯、水楊酸異辛酯等的溶解性質來製備。UV吸收劑可，例如，無需進一步處理，或以微粉化狀態或粉末形式使用。
化妝品和藥物製劑含有基於組合物總重的0.05％-40％重的一種UV吸收劑或UV吸收劑的混合物。
優選，根據本發明的式(1)UV吸收劑與任選的其它防光照試劑之間的重量混合比為1∶99-99∶1，尤其為1∶95-95∶1，優選10∶90-90∶10。特別有利的是混合比為20∶80-80∶20，尤其是40∶60-60∶40，且優選為約50∶50。這種混合物可特別用於改善溶解性或提高UV吸收性。
根據本發明的式(1)UV吸收劑或UV濾光劑的組合適用於保護皮膚、毛髮和/或天然或人造發色。
可與本發明的UV吸收劑一起使用的適當的其它UV濾光物質為任意的UV-A和UV-B濾光物質。
化妝品或藥物製劑可為，例如，乳劑、凝膠、洗劑、醇和水/醇溶液、乳液、蠟/脂肪組合物、條狀製劑、粉末或軟膏。除上述UV濾光劑之外，化妝品或藥物製劑還可含有下列添加劑。
作為含水和含油的乳液(如，W/O、O/W、O/W/O和W/O/W乳液或微乳)，該製劑可含有，例如，基於組合物總重的，0.1-30％重，優選0.1-15％重，特別是0.5-10％重的一種或多種UV吸收劑，含有基於組合物總重的，1-60％重，特別是5-50％重，且優選10-35％重的至少一種油組分，含有基於組合物總重的，0-30％重，特別是1-30％重，且優選4-20％重的至少一種乳化劑，含有基於組合物總重的，10-90％重，尤其是30-90％重的水，和含有基於組合物總重的，0-88.9％重，尤其是1-50％重的化妝品可接受的其它添加劑。
根據本發明的化妝品或藥物組合物/製劑還可含有一種或多種下述的附加化合物，例如，脂肪醇、脂肪酸酯、天然或合成甘油三酯，其包括甘油酯和衍生物、珠光蠟、烴油、矽酮或矽氧烷(有機官能團-取代的聚矽氧烷)、氟化或全氟油、乳化劑、助劑和添加劑、富脂劑、表面活性劑、稠度調節劑/增稠劑和流變性調節劑、聚合物、抗皮屑試劑、成膜劑、抗氧化劑、親水劑、防腐劑和抑菌劑、芳香油、著色劑或作為SPF增強劑的聚合物球或空心球體。
化妝品或藥物製劑在許多種化妝品製劑中都含有化妝品或藥物製劑。比較重要的，例如，尤其是下列製劑-護膚製劑，例如，片劑形式或液體皂形式的皮膚-洗滌和清理製劑、無肥皂的洗滌劑或洗滌膏；-洗浴製劑，例如，液體(泡沫浴劑、乳劑、淋浴製劑)或固體浴劑、例如洗浴方塊和洗浴鹽；-護膚製劑，例如，潤膚乳，多用乳劑或護膚油；-化妝品個人護理製劑，例如，日霜或粉霜形式的面部化妝品、撲麵粉(散裝或壓制的)、胭脂或乳液化妝品，眼部護理製劑，如眼影製劑、染睫毛油、眼線、眼霜或眼部定型乳；唇部護理製劑，如口紅、潤唇膏、唇線筆，指甲護理製劑，例如，指甲油、洗甲劑、指甲硬化劑或角質層除去劑；-足部護理製劑，例如，足浴劑、足粉、足膏或足部香膏、特種除臭劑和止汗劑或除繭製劑；-防光照製劑，例如，防光照乳液、洗液、霜或油、防曬霜或防酷熱劑、防曬黑製劑，或曬後修複製劑；-使皮膚變成褐色的製劑，例如，自變褐乳膏；-除色素製劑，例如，用於漂白皮膚的製劑或使皮膚具有光澤的製劑；-除蟲劑，例如，除蟲油、洗液、噴霧或棒；-除臭劑，例如除臭噴霧、泵送噴霧、除臭膠、棒或滾條；
-止汗藥，例如抗發汗棒，乳膏或滾條；-用於清潔和護理有瑕疵的皮膚的製劑，例如，合成洗滌劑(固體或液體)、去皮或擦洗製劑或去皮面膜；-化學形式的脫毛髮製劑(脫毛)，例如，脫毛粉、液體脫毛製劑、膏或糊狀脫毛製劑、凝膠或氣溶膠形式的製劑；-剃鬚製劑，例如，剃鬚皂、泡沫剃鬚膏、非泡沫剃鬚膏、泡沫體和凝膠、用於乾式剃鬚的剃前製劑、剃後洗劑或洗液；-香味製劑，例如，香料(eau de Cologne、eau de toilette、eau de parfum、parfum de toilette、香水)、芳香油或芳香膏；-美容用的毛髮處理製劑，例如，洗髮香波和調節劑形式的洗髮製劑，護髮製劑，例如，預處理製劑、頭髮滋補劑、定型膏、定型膠、潤髮油、頭髮漂洗劑、處理套裝、密發處理劑，頭髮定型化製劑，例如，燙成持久波浪的波浪燙髮製劑(熱波浪、溫和波浪、冷波浪)、直發製劑、液體固發製劑、發泡沫劑、頭髮定型劑，漂白劑，如過氧化氫溶液、亮澤洗髮香波、漂白膏、漂白粉、漂白漿或油、臨時、半持久或持久染髮劑、含有自氧化染料的製劑，或天然染髮劑，例如指甲花染料或甘菊染料。
外觀形式列出的最終劑型可為各種外觀形式，例如-液體製劑形式，如W/O、O/W、O/W/O、W/O/W或PIT乳劑和各種的微乳，-凝膠形式，-油、膏、奶或洗液的形式，-粉末、漆、片劑或化妝用品形式，-條棒形式，-噴霧(用推進氣或泵送噴灑來噴射)或氣溶膠形式，-泡沫形式，或-糊漿形式。
特別重要的皮膚美容製劑為防光照製劑，例如防光照乳、洗液、膏、油、防曬霜或防酷熱劑、防曬黑製劑或曬後修複製劑，還有使皮膚成褐色的製劑，例如自變褐乳膏。特別有用的是防曬膏、防曬液、防曬乳和噴霧形式的防曬製劑。
特別重要的頭髮美容製劑為上述頭髮處理製劑，尤其是洗髮香波形式的洗髮製劑、頭髮調理劑、護髮製劑，如預處理製劑、頭髮滋補劑、定型膏、定型膠、潤髮油、頭髮漂洗劑、處理套裝、密發處理劑，直發製劑、液體固發製劑、發泡沫劑和頭髮定型劑。特別有用的是洗髮香波形式的洗髮劑。
洗髮香波具有，例如，下列組成0.01-5％重的本發明的UV吸收劑、12.0％重的月桂基-2-硫酸鈉、4.0％重的椰油醯胺基丙基甜菜鹼、3.0％重的氯化鈉和添加水至100％。
例如，尤其可使用下列頭髮美容製劑a1)由根據本發明的UV吸收劑、PEG-6-C10氧代醇和脫水山梨糖醇倍半油酸酯組成的自髮乳化原料製劑，並向其中加入水和任何希望的季銨鹽化合物，例如4％的貂油醯胺基(minkamido)丙基二甲基-2-羥乙基氯化銨或Quaternium 80；a2)由根據本發明的UV吸收劑、檸檬酸三丁酯和PEG-20-單油酸山梨糖醇酯組成的自髮乳化原料製劑，並向其中加入水和任何希望的季銨鹽化合物，例如4％的貂油醯胺基丙基二甲基-2-羥乙基氯化銨或Quaternium 80b)根據本發明的UV吸收劑在丁基三甘醇醚和檸檬酸三丁酯中形成的四部分-摻雜的(quat-doped)溶液；c)根據本發明的UV吸收劑與正烷基吡咯烷酮的混合物或形成的溶液。
該製劑中常用的其它成分為防腐劑、殺菌劑和抑菌劑、香料、染料、顏料、增稠劑、加溼劑、溼潤劑、脂肪、油、蠟或其它化妝品和個人護理製劑的常用成分，例如醇、多元醇、聚合物、電解質、有機溶劑、矽衍生物、軟化劑、乳化劑或乳化表面活性劑、表面活性劑、分散劑、抗氧化劑、抗刺激試劑和抗炎試劑等。
新化合物的製備實施例13-二乙基氨基雙苯並-噁庚英(DEDO)的製備在室溫的反應釜中，邊攪拌邊將62.7g式(101a)的化合物
懸浮在400g乙酸乙酯中。將溶解在200g乙酸乙酯中的44.4g二環己基碳二亞胺溶液混合至該懸浮液中。溫度升高至約30℃。室溫下，在約10小時的過程中劇烈攪拌該懸浮液，之後進行過濾。蒸發後，從乙酸乙酯(60g)/環己烷(220g)混合物中重結晶得到式(101)的純產物，其為黃色晶體。
產量42gFp83.5℃分析C、H、N含量與理論值一致；H-NMR；C-NMR；MS確定了噁庚英結構。
採用類似步驟，用乙酸酐代替二環己基碳二亞胺與BB-酸進行脫水反應(dehydratisation)可獲得化合物。
實施例2式(102)化合物的製備 室溫下，將7.2g 2-(4-氨基苯基)-6-甲基苯並噻唑懸浮在60ml二乙二醇二甲醚中。攪拌下向其中加入10.6g式(101)化合物溶解在20ml二乙二醇二甲醚中形成的溶液，並將反應物質加熱至90℃。反應4小時後，將反應物質冷卻至室溫並過濾出粗產物。用乙醇萃取粗產物得到純化合物。
產量7.3g米色粉末Fp225℃C＝71.6％；H＝5.2％；N＝7.8％；S＝5.96％所有值都與理論值一致。
在二氧己環中的UV譜

圖1.最大值在336nm e＝573182.最大值在360nm e＝49032實施例3活性成分含量為38％分散體的製備在裝有19.3g 0.3-0.4mm研磨珠ER 120S的Dispermat LC中，將3.4g式(102)化合物0.3g Arlacel P 135，和5.3g Crodamol AB研磨4.5小時。得到非常精細研磨的分散體，其SPF值為16.4。
該分散體具有非常好的寬UV-範圍(320-380nm)。
實施例4式(103)化合物的製備 將6g式(101)化合物溶解在40ml二氧己環中。邊攪拌邊向該溶液中加入2.5g 4-氨基苯甲醯胺。85℃下反應2小時後真空除去二氧己環，剩餘物經處理從2-甲氧基乙醇中重結晶出來形成純產物。
產量3g白色晶體Fp254℃元素分析C、H、N含量與理論值一致。
在二氧己環中的UV譜圖最大值在358nm；e＝34848。
實施例5式(104)化合物的製備 110℃下，將2.36g 1，6-己二醇、6g甲苯和11.8g式(101)化合物攪拌5小時。
之後蒸餾出甲苯，而餾出的剩餘物從丙酮中重結晶出來。
產量7.2g白色晶體Fp148℃實施例6式(105)化合物的製備 100℃下，將9.2g式(101)化合物、14.4g薄荷醇的外消旋混合物、18ml二乙二醇二甲醚、0.1g 1.8-二氮雜二環(5.4.0)-十一碳-7-烯(1，5，5)攪拌2小時。然後在真空下除去溶劑，並用柱色譜法(Kieselgel 60/甲苯-乙酸酯82)分離剩餘物。
產量12.8g玻璃質的非晶體物質分析C/H/N＝74.5％/8.4％/3.04％，與理論值一致。
在二氧己環中的UV譜圖
最大值在351nm；e＝38565。
實施例7式(106)化合物的製備 室溫下將6g式(101)化合物溶解在30ml二氧己環中。攪拌下將溶解在20ml二氧己環中的1.16g 1，6-二氨基己烷加入到該溶液中。室溫下持續攪拌該反應物質12小時，然後在真空下除去二氧己環，用水萃取後從甲醇中重結晶得到粗產物。
產量4.2g，黃色晶體Fp160℃元素分析與理論值一致。
實施例8式(107)化合物的製備 —————————————————將9g式(101)化合物和8.4g苯胺溶解在18ml二乙二醇二甲醚中。將反應保溫至70℃，並在此溫度下攪拌3小時。經真空蒸發反應物質後，從甲醇中重結晶得到純產物。
產量6.2g黃色晶體Fp152℃。
UV譜圖(在二氧己環中)最大值在359nm；e＝34724。
實施例9式(108)化合物的製備 —————————————————將7.4g式(101)化合物溶解在25ml二氧己環中。將溶解在10ml二氧己環中的3.3g嗎啉攪拌加入到該溶液中。室溫下攪拌反應物質約20小時，真空蒸發反應混合物，純產物從乙酸乙酯中重結晶出來。
產量7.5g黃色晶體；Fp155℃UV譜圖(在二氧己環中)最大值在360nm；e＝37900。
實施例10式(109)化合物的製備 將9g式(101)化合物、9.5g二乙醇胺溶解在30ml二乙二醇二甲醚中，並在85℃下攪拌3小時。真空濃縮反應物質(0.03mB/70℃)。剩餘物在70℃下用約250ml水萃取。冷卻後純產物從水相中重結晶出來。
產量2.1g黃色晶體；Fp141℃UV譜圖(在二氧己環中)最大值在359nm；e＝35080。
實施例11式(110)化合物的製備
——————————————————————————————室溫下，將下列物質劇烈攪拌16小時125.2g 4-二乙氨基-2-羥基二苯甲酮碳素酸(BB-酸)700ml乙酸乙酯，38.8g碳酸鉀；和53.1g乙酸酐。
過濾反應混合物，將濾液蒸發至157g。脫水形式的BB-酸(DEDO)從蒸發的剩餘物中重結晶出來 產量99g(黃色晶體；Fp＝82℃)將晶體溶解在18g二乙二醇二甲醚中，110℃下，邊攪拌邊將14.6g2-丁烯-1，4-二醇和1.1g 4-二甲氨基吡啶加入到二酯(式(101)化合物)中。
得到了定量的產量。
通過柱色譜法得到純化合物-Kieselgel 60/洗脫劑甲苯乙酸乙酯/8∶2。
碎片形式的純產物為無定形黃色粉末。
其具有良好的溶解性，例如，在Finsolve TN(C12-15苯甲酸烷基酯)中＞10％。
在二氧己環中的UV-譜圖最大值在351nm；摩爾Ext.為65551。
實施例12式(111)化合物的製備 類似實施例11，用2，2-二甲基-1，3-丙二醇代替2-丁烯-1，4-二醇與無水形式的BB-酸反應。
可根據上述方法逐步生產出粗產物。
所得化合物為無定形的黃色粉末在Finsolve TN中的溶解性＞30％在乙醇中的UV譜圖最大值為354nm，摩爾消光係數為65296。
實施例13-23其它羥基苯基二苯甲酮衍生物的製備根據實施例11中所述的方法製得下列化合物

應用實施例實施例24防曬劑的製備
實施例25防曬製劑的製備
實施例26防曬製劑的製備
實施例27O/W乳液(A)式(110)或(111)的化合物3g芝麻油10g硬脂酸甘油酯 4g硬脂酸1g十六烷醇 0.5g聚山梨醇酯0.2g(B)丙二醇4g對羥苯甲酸丙酯0.05g對羥苯甲酸甲酯0.15g三乙醇胺 0.1g卡波姆934 0.1g水補充至100ml乳劑的製備階段(A)首先，將UV吸收劑溶解在芝麻油中。將(A)的其它組分加入其中並混合。
階段(B)將對羥苯甲酸丙酯和對羥苯甲酸甲酯溶解在丙二醇中。之後加入60ml水，加熱至70℃，然後在其中乳化卡波姆934。
乳劑在劇烈的機械攪拌下將(A)緩慢加入到(B)中。加入水將體積調節至100ml。
實施例28常護理霜，O/W型INCI名稱％w/w(所用的)部分A 硬脂酸甘油酯(和)鯨蠟硬脂醇(和)棕櫚 4.0酸十六醇酯(和)椰油甘油酯Ceteareth-12 4.0鯨蠟硬脂醇 2.0二辛醯基醚 4.5硬脂酸乙基己基酯 4.0月桂酸己酯 3.5乙基己基三嗪酮 1.0苯亞甲基丙二酸酯聚矽氧烷 2.0HDI/三羥甲基己基-內酯交聯聚合物(和) 5.0二氧化矽十八烷基二甲聚矽氧烷 1.0二甲聚矽氧烷 2.0鯨蠟醇 0.8式(110)或(111)的化合物 2.0部分B 水 適量添加至100水(和)硬葡聚糖(和)苯氧乙醇 2.0甘油 2.0部分C Steareth-10烯丙基醚/丙烯酸酯共聚物 0.45苯氧乙醇(和)對羥苯甲酸甲酯(和)對羥 0.7苯甲酸乙酯(和)對羥苯甲酸丁酯(和)對羥苯甲酸丙酯(和)對羥苯甲酸異丁酯部分D 水(和)生育酚乙酸酯(和)辛酸/癸酸甘4.0油三酯(和)聚山梨醇酯80(和)卵磷脂部分E 水(和)氫氧化鈉適量香料 適量製備步驟將部分A和部分B分別加熱至80℃。將部分A傾入部分B中，同時連續攪拌。之後用Ultra Turrax在11000rpm下將混合物均勻化20秒。將混合物冷卻至60℃並加入部分C。在低於30℃的溫度下，加入部分D並用氫氧化鈉將pH調節至6.5-7.0。最後，加入香料。
實施例29防曬霜，O/W型INCI名稱％w/w(所用的)部分A 聚甘油基-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯 2.0油酸癸酯 5.7棕櫚酸異丙酯 5.8辛酸/癸酸甘油三酯6.5式(110)或(111)的化合物 2.0甲氧基肉桂酸乙基己基酯 5.0鯨蠟醇 0.7部分B 甘油 3.0卡波姆 0.3水 適量添加至100部分C 苯氧乙醇(和)對羥苯甲酸甲酯(和)對羥 0.5苯甲酸乙酯(和)對羥苯甲酸丁酯(和)對羥苯甲酸丙酯(和)對羥苯甲酸異丁酯部分D 2，2』-亞甲基-雙-(6-(2H-苯並三唑-2- 8.0基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚(Tinosorb M)(和)水(和)癸基葡糖苷(和)丙二醇(和)黃原膠水 20.0部分E 水(和)氫氧化鈉 適量香料 適量製備步驟將部分A和部分B分別加熱至75℃。將部分A傾入部分B中，同時攪拌。用Ultra Turrax在11000rpm下將混合物均勻化15秒。將混合物冷卻至60℃並與部分C和部分D混合。在短時間內(5秒/11000rpm)再次對混合物進行均勻化，同時適度攪拌。在室溫下用氫氧化鈉將pH調節至5.5-6.0。最後，加入香料。
實施例30防UV日常護理洗液INCI名稱％w/w(所用的)部分A Oleth-3磷酸酯 0.6Steareth-21 2.5Steareth-2 1.0鯨蠟醇 0.8硬脂醇 1.5Tribehenin 0.8異鯨蠟烷8.0式(110)或(111)的化合物 2.0部分B 水 適量添加至100甘油2.02，2』-亞甲基-雙-(6-(2H-苯並三唑-2- 3.0基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚(Tinosorb M)(和)水(和)癸基葡糖苷(和)丙二醇(和)黃原膠EDTA二鈉鹽 0.1部分C 水 20.0二唑烷基脲(和)碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯 0.15丙二醇 4.0部分D 丙烯酸鈉共聚物(和)液體石蠟(和)PPG-1 1.5trideceth-6環戊二烯並矽氧烷4.5PEG-12二甲聚矽氧烷 2.0生育酚乙酸酯0.45水(和)檸檬酸適量部分E 香料適量製備步驟將部分A和部分B分別加熱至75℃。將部分A傾入部分B中，同時連續攪拌。乳化後馬上與部分D的SF 1202和SF 1288混合起來。用Ultra Turrax在11000rpm下將混合物均勻化30秒。使混合物冷卻至65℃並與SALCARESC91混合。在低於50℃的溫度下加入部分C。在35℃或更低溫度下混合入維生素E乙酸酯，隨後用檸檬酸調節pH。室溫下加入部分E。
實施例31防曬霜，O/W型INCI名稱％w/w(所用的)部分A 聚甘油基-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯 2.0油酸癸酯 5.7棕櫚酸異丙酯 5.8辛酸/癸酸甘油三酯6.5式(110)或(111)的化合物 2.0甲氧基肉桂酸乙基己基酯 5.0鯨蠟醇 0.7部分B 甘油 3.0卡波姆 0.3水 適量添加至100部分C 苯氧乙醇(和)對羥苯甲酸甲酯(和)對羥 0.5苯甲酸乙酯(和)對羥苯甲酸丁酯(和)對羥苯甲酸丙酯(和)對羥苯甲酸異丁酯部分D 2，2』-亞甲基-雙-(6-(2H-苯並三唑-2- 8.0基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚(和)水(和)癸基葡糖苷(和)丙二醇(和)黃原膠水 20.0部分E 水(和)氫氧化鈉 適量香料 適量製備步驟將部分A和部分B分別加熱至75℃。將部分A傾入部分B中，同時攪拌。用11000rpm的Ultra Turrax使混合物均勻化15秒。將混合物冷卻至60℃並與部分C和部分D混合。在短時間內(5秒/11000rpm)再次對混合物進行均勻化。進一步冷卻後，在室溫下用氫氧化鈉調節pH，並適度攪拌。獲得pH為5.50-6.00的溶液。最後，加入香料。
實施例32防曬霜，O/W型INCI名稱％w/w(所用的)部分A 聚甘油基-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯 2.0油酸癸酯 5.7棕櫚酸異丙酯 5.8辛酸/癸酸甘油三酯6.5式(110)或(111)化合物(50％)與Uvinul 2.0A加CAS登記號302776-68-7(50％)甲氧基肉桂酸乙基己基酯 5.0鯨蠟醇 0.7部分B 甘油 3.0卡波姆 0.3水 適量添加至100部分C 苯氧乙醇(和)對羥苯甲酸甲酯(和)對羥 0.5苯甲酸乙酯(和)對羥苯甲酸丁酯(和)對羥苯甲酸丙酯(和)對羥苯甲酸異丁酯部分D 2，2』-亞甲基-雙-(6-(2H-苯並三唑-2- 8.0基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚(和)水(和)癸基葡糖苷(和)丙二醇(和)黃原膠水 20.0部分E 水(和)氫氧化鈉 適量香料 適量製備步驟將部分A和部分B分別加熱至75℃。將部分A傾入部分B中，同時攪拌。使用Ultra Turrax，在11000rpm下對混合物均勻化15秒。冷卻至60℃後，混入部分C和部分D。在短時間內(5秒/11000rpm)再次對混合物均勻化。進一步冷卻後，在室溫下並適度攪拌下用氫氧化鈉溶液將pH調節至5.50-6.00。最後，加入香料。
權利要求
1.下式的化合物 其中R1和R2彼此獨立為C1-C20烷基；C2-C20鏈烯基；C3-C10環烷基；C3-C10環烯基；或者R1和R2與相連的氮原子一起形成5-或6-元雜環；n1為1-4的數；當n1＝1時，R3為飽和或不飽和雜環基；羥基-C1-C5烷基；任選被一個或多個C1-C5烷基取代的環己基；任選被雜環基、氨基羰基或C1-C5烷基羧基取代的苯基；當n1為2時，R3為任選被羰基或羧基取代的亞烷基、環亞烷基、亞鏈烯基或亞苯基；式*-CH2-C≡C-CH2-*的基團，或R3與A一起形成式(1a) 的二價基團；其中n2為1-3的數；當n1為3時，R3為烷三基；當n1為4時，R3為烷四基；A為-O-；或-N(R5)-；和R5為氫；C1-C5烷基；或羥基-C1-C5烷基。
2.根據權利要求1的化合物，其中R1和R2彼此獨立為氫；C1-C20烷基；C2-C20鏈烯基；C3-C10環烷基；C3-C10環烯基；或者R1和R2與相連的氮原子一起形成5-或6-元雜環；n1為1-4的數；當n1為1時，R3為飽和或不飽和雜環基團；羥基-C1-C5烷基；被一個或多個C1-C5烷基取代的環己基；當n1為2時，R3為任選被羰基或羧基間隔的亞烷基、環亞烷基或亞鏈烯基；當n1為3時，R3為烷三基；當n1為4時，R3為烷四基；A為-O-；或-N(R5)-；和R5為氫；C1-C5烷基；或羥基-C1-C5烷基。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中R1和R2為C1-C20烷基。
4.根據權利要求1-3之一的化合物，其中R1和R2彼此獨立為C1-C5烷基。
5.根據權利要求1-4之一的化合物，其中式(1)中的R1和R2具有相同的定義。
6.根據權利要求1-5之一的化合物，其中如果n1為1，R3為飽和或不飽和雜環基團。
7.根據權利要求1-5之一的化合物，其中如果n1為1，則R3為飽和雜環基團。
8.根據權利要求7的化合物，其中R3為具有一個或多個雜原子的5、6或7元單環基團。
9.根據權利要求8的化合物，其中R3為嗎啉基；哌嗪基；哌啶基；吡唑烷基；咪唑烷基；或吡咯烷基。
10.根據權利要求6的化合物，其中R3為不飽和雜環基團。
11.根據權利要求10的化合物，其中R3為多環基團。
12.根據權利要求1或11的化合物，其中R3為式(1a) 的基團，和R5為具有1或2個雜原子的多環雜芳基團。
13.根據權利要求12的化合物，其中R3為式(1b) 的基團，其中R6為氫；或C1-C5烷基。
14.根據權利要求1-4或13之一的化合物，其中如果n1為2，則R3為C1-C12亞烷基，且R1、R2和A如權利要求1中的定義。
15.根據權利要求14的化合物，其中R3為下式的基團*-CH2-(CH2)m-CH2-*； r為0或1；和q為0-5的數。
16.根據權利要求1-5的化合物，其中當n1為3時；R3為式(1a) 或(1b) 的基團，且p為0-3的數；和R1、R2和A如式(1)中的定義。
17.根據權利要求1-5之一的化合物，其中，當n1為4時，R3為式 或 的基團，且R1、R2和A如式(1)中的定義。
18.根據權利要求1的化合物，其對應於式 其中R1和R2彼此獨立為氫；或者C1-C5烷基；A為-NH；或-O-；和R3為飽和或不飽和雜環基。
19.根據權利要求1的化合物，其對應於式 其中R1和R2彼此獨立為氫；或者C1-C5烷基；A為-NH；或-O-；和R3為C1-C12亞烷基。
20.根據權利要求1的化合物，其對應於式 其中R1和R2彼此獨立為氫；或C1-C5烷基；A為-NH；或-O-；且R3為 或 和p為0-3的數。
21.根據權利要求1的化合物，其對應於式 其中R3為式 或 的基團；和R1、R2和A如式(1)中的定義。
22.一種製備式(1)化合物的方法，其包括(a)使式(6a) 的化合物脫水成為式(6b) 的化合物，和(b)使該酸酐與化合物(6c1)H-N(R5)-R3或(6c2)H-O-R3反應形成式(1』)的化合物 其中R1和R2彼此獨立為氫；C1-C20烷基；C2-C20鏈烯基；C3-C10環烷基；C3-C10環烯基；或者R1和R2與相連的氮原子一起形成5-或6-元雜環；n1為1-4；如果n1為1，則R3為氫；C1-C20烷基；羥基-C1-C5烷基；C2-C20鏈烯基；未取代或被一個或多個C1-C5烷基取代的C3-C10-環己基；(Y-O)pZ；C6-C10芳基；或飽和或不飽和雜環基；Y為C1-C12亞烷基；Z為C1-C5烷基；p為1-20的數；如果n1為2，則R3為任選被羰基或羧基間隔的亞烷基、環亞烷基或亞鏈烯基；如果n1為3，則R3為烷三基；如果n1為4，則R3為烷四基；A為-O-；或-N(R5)-；R5為氫；C1-C5烷基；或羥基-C1-C5烷基；和R5為氫；C1-C5烷基；或羥基-C1-C5烷基。
23.根據權利要求22的方法，其中該方法涉及的是下式的化合物， 其中R1和R2彼此獨立為C1-C12烷基；和R5為氫；C1-C12烷基；或C3-C6環烷基。
24.式(1)化合物用於保護人和動物毛髮和皮膚免受UV輻射的用途。
25.根據權利要求24的用途，其中式(1)化合物以微粉化形式存在。
26.一種化妝品製劑，包括至少一種或多種根據權利要求1的式(1)化合物，和化妝品可接受的載體或添加劑。
27.下式的化合物， 其中R1』和R2」彼此獨立為氫；C1-C20烷基；C2-C20鏈烯基；C3-C10環烷基；C3-C10環烯基；或者R1和R2與相連的氮原子一起形成5-或6-元雜環。
28.式(6b』)化合物用於製備有機UV吸收劑的用途。
29.UV-吸收劑-分散體，其包括(a)式(1』)的微粉化UV吸收劑 其中R1和R2彼此獨立為氫；C1-C20烷基；C2-C20鏈烯基；C3-C10環烷基；C3-C10環烯基；或者R1和R2與相連的氮原子一起形成5-或6-元雜環；當n1為1時，R3為氫；C1-C20烷基；羥基-C1-C5烷基；C2-C20鏈烯基；未取代或被一個或多個C1-C5烷基取代的C3-C10環己基；(Y-O)pZ；C6-C10芳基；或者飽和或不飽和雜環基；Y為C1-C12亞烷基；Z為C1-C5烷基；p為1-20的數；當n1為2時，R3為任選被羰基或羧基間隔的亞烷基、環亞烷基或亞鏈烯基；如果n1為3，則R3為烷三基；如果n1為4，則R3為烷四基；A為-O-；或-N(R5)-；和R5為氫；C1-C5烷基；或羥基-C1-C5烷基；R5為氫；C1-C5烷基；或羥基-C1-C5烷基；其粒度為0.02-2μm，和(b)適當的分散劑。
全文摘要
描述了式(1)的氨基取代的羥苯基二苯甲酮衍生物，其中R
文檔編號C07D295/192GK1726184SQ200380105885
公開日2006年1月25日 申請日期2003年12月3日 優先權日2002年12月12日
發明者J·哈斯, T·埃利斯, E·博爾索斯, S·米勒 申請人:西巴特殊化學品控股有限公司