新氮雜－吲哚基衍生物的製作方法

2023-12-05 20:13:36 1

專利名稱：新氮雜－吲哚基衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的氮雜-吲哚基衍生物，製備它們的方法和中間體，包含它們的藥物組合物和它們的醫藥應用。本發明的活性化合物可用於治療肥胖和其它疾病。
肥胖已被公認為是一個受環境因素影響的疾病過程，在這個過程中飲食和鍛鍊的傳統的體重降低方法需要通過治療產品來補充(S.Parker，「肥胖趨勢和治療(ObesityTrends and Treatments)」，Scrip Reports，PJBPublications Ltd，1996)。
是否把一個人歸入超重或肥胖通常是依據他們的體重指數(BMI)，BMI是通過體重(kg)除以身高的平方(m2)來計算的。因而，BMI的單位是kg/m2，有可能計算與生命每個十年中的最小死亡率相關的BMI範圍。BMI在25-30kg/m2範圍內定義為超重，大於30kg/m2定義為肥胖。這種定義有一些問題即沒有考慮肌肉的體重相對於脂肪(脂肪組織)體重的比例。為了解決這個問題，也可依據身體脂肪含量定義肥胖男性和女性分別大於25％和30％。
由於BMI增加，來自種種病因的死亡的風險也會增加，該風險與其它風險因子無關。與肥胖有關的最普遍的疾病是心血管疾病(尤其是高血壓)，糖尿病(肥胖使糖尿病發展惡化)，膽囊疾病(尤其是癌症)和生殖疾病。研究表明甚至體重的少量減少也可相應地明顯減少冠狀心臟病發展的風險。
市面上作為抗肥胖劑銷售的化合物包括Orlistat(XENJCAU)和西布茶明。Orlistat(一種脂酶抑制劑)直接抑制脂肪的吸收和傾向於產生高發生率的討厭的(儘管相對無害)副作用如腹瀉。西布茶明(一種混合的5-HT/去甲腎上腺素重攝取抑制劑)在某些病人中可增加血壓和心率。已報導複合胺釋放劑/重攝取抑制劑氟苯丙胺(芬氟拉明)和右旋氟苯丙胺(ReduxTM)在一段延長期(大於6個月)可減少食物攝取和體重。然而，在報導了心瓣膜畸形與使用它們有關的初步證據之後，兩種產品均被收回。因此需要開發一種較安全的抗肥胖劑。
已證明非選擇性的5-HT2C受體興奮劑/部分興奮劑氯苯基哌嗪(mCPP)和三氟甲基苯基哌嗪(TEMPP)可減少鼠的食物攝入(G.A.Kennett和G.Curzon，Psychopharmacol.，1988，96，93-100；G.A.Kennett，C.T.Dourish和G.Curzon，Eur.J.Pharmacol.，1987，141，429-435)和加速行為飽滿感結果的出現(S.J.Kitchener和C.T.Dourish，Psychopharmacol.，1994，113，369-377)。近來在正常人志願者和肥胖患者中關於mCPP的研究結果也表明其可減少食物攝入。例如，在14天一個周期的亞慢性治療期間，mCPP的單一劑量可減少女性志願者的食物攝入(A.E.S.Walsh等，Psychopharmacol.，1994，116，120-122)和減少男性和女性肥胖患者的食慾和體重(P.A.Sargeant等，Psychopharmacol.，1997，133，309-312)。mCPP的厭食作用在敲除5-HT2C受體的變異鼠中缺失(L.H.Tecott等，Nature，1995，374，542-546)，可被鼠中5-HT2C受體拮抗物SB-242084拮抗(G.A.Kennett等，Neuropharmacol.，1997，36，609-620)。因此似乎mCPP通過對5-HT2C受體的興奮劑作用而減少食物攝入。
其它已被提議作為5-HT2C受體興奮劑以在治療肥胖中使用的化合物包括EP-A-0655440中公開的取代的1-氨基乙基吲哚。CA-2132887和CA-2153937公開了三環1-氨基乙基吡咯衍生物和三環1-氨基乙基吡唑衍生物與5-HT2C受體結合，可在治療肥胖中使用。WO-A-98/30548公開了氨基烷基吲唑化合物作為5-HT2C興奮劑治療CNS疾病和食慾調節疾病。J.Med.Chem.，1965，8，700公開了2-(2，3-二氫-1H-吡咯並[1，2-a]吲哚-9-基)乙胺。EP-A-0252643和EP-A-0167901公開了治療腦血管疾病的吡啶並[1，2-a]吲哚的製備。EP-A-0279 125公開了作為抗局部出血劑的10-[(醯胺基)乙基]四氫化吡啶並[1，2-a]吲哚的製備。
本發明的一個目的是提供在治療中使用，尤其作為抗肥胖劑使用的選擇性的、直接作用的5HT2受體配體。本發明進一步的目的是提供在治療中使用，尤其作為抗肥胖劑使用的對5-HT2B和/或5-HT2C選擇性的直接作用的配體。本發明進一步的目的是提供在治療中使用，尤其作為抗肥胖劑使用選擇性的，直接作用的5-HT2C受體配體，優選5-HT2C受體興奮劑。
按照本發明提供了一種化學式(I)的化合物 其中n是1，2或3；X1是氮或CR4；X2是氮或CR5；X3是氮或CR6；X4是氮或CR7；其中X1，X2，X3和X4基團中的一個或兩個是氮；R1和R2是獨立選自氫和烷基；R3是氫或烷基；R4到R7是獨立選自氫，滷素，羥基，烷基，芳基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，烷基次硫酸基(alkylsulfoxyl)，烷基磺醯基，芳基次硫酸基(arylsulfoxyl)，芳基磺醯基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基，羧醛基(carboxaldehyde)，烷基羰基，芳基羰基，氨基羰基，單烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷氧基羰基氨基，氨基羰基氧，單烷基氨基羰基氧，二烷基氨基羰基氧，單烷基氨基羰基氨基和二烷基氨基羰基氨基，其中與氮相鄰的碳環原子不被滷素取代；和藥用鹽和它們的前體藥物。優選按照化學式(I)的化合物和它們的鹽。
此處使用的術語「烷基」表示支化的或非支化的，環狀的或非環狀的，飽和或不飽和(如鏈烯基或炔基)烴基。環狀的烷基，優選烷基是C3到C12，更優選C5到C10，更優選C5，C6或C7。非環狀的烷基，烷基優選C1到C10，更優選C1到C6，更優選甲基，乙基，丙基(n-丙基或異丙基)或丁基(n-丁基，異丁基或叔丁基)，更優選甲基。
此處使用的術語「低級烷基」表示甲基，乙基，丙基(n-丙基或異丙基)或丁基(n-丁基，異丁基或叔丁基)。
此處使用的術語「芳基」表示芳香基團，如苯基或萘基，或包含一個或多個，優選一個雜原子的雜芳族基團，如吡啶基，吡咯基，呋喃基和噻吩基。
烷基或芳基基團可以是取代的或未取代的。被取代物通常有1到3個取代基，優選1個取代基。取代基可包括含碳的基團如烷基，芳基，芳基烷基(如取代的和未取代的苯基，取代的和未取代的苄基)；滷素原子和含滷素的基團如滷代烷基(如三氟烷基)；含氧的基團如乙醇(如羥基，羥烷基，芳基(羥基)烷基)，醚(如烷氧基，芳氧基，烷氧基烷基，芳氧基烷基)，醛(如羧醛)，酮(如烷基羰基，烷基羰基烷基，芳基羰基，芳基烷基羰基，芳基羰基烷基)，酸(如羧基，羧基烷基)，酸的衍生物如酯(如烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基羰基氧，烷基羰基氧烷基)，醯胺(如氨基羰基，單-或二烷基氨基羰基，氨基羰基烷基，單-或二烷基氨基羰基烷基，芳基氨基羰基)，氨基甲酸酯(如烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，氨基羰基氧，單-或二烷基氨基羰基氧，芳基氨基羰基氧)，和脲(如單-或二烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮的基團如胺(如氨基，單-或二烷基氨基，氨基烷基，單-或二烷基氨基烷基)，疊氮化物，腈(如氰基，氰基烷基)，
硝基；含硫的基團如硫醇，硫醚，亞碸和碸(如烷基硫，烷基亞硫醯基，烷基磺醯基，烷基硫代烷基，烷基亞硫醯烷基，烷基磺醯基烷基，芳基硫，芳基亞硫醯基，芳基磺醯基，芳基硫代烷基，芳基亞硫醯基烷基，芳基磺醯基烷基)；和包含一個或多個，優選一個，雜原子的雜環基團，(如噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，吖丙啶基，氮雜環丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，四氫呋喃，吡喃基，吡喃酮基，吡啶基，吡嗪基，噠嗪基，哌啶基，六氫吖庚因基(hexahydroazepinyl)，哌嗪基，嗎啉基，硫代萘基，苯並呋喃基，異苯並呋喃，吲哚基，羥吲哚基，異吲哚基，吲唑基，二氫吲哚基，7-氮雜吲哚基，苯並吡喃基，香豆素基，異香豆素基，喹啉基，異喹啉基，1，5-二氮雜萘基，肉啉基，喹唑啉基，吡啶並吡啶基，苯並噁嗪基，喹喔啉基，苯並吡喃基，苯並二氫吡喃基，異苯並二氫吡喃基，2，3-二氮雜萘基和咔啉基)。
此處使用的術語「烷氧基」表示烷基-氧，「烷醯基」表示烷基-CO-。烷氧基取代基基團或含烷氧基取代基的基團可被一個或多個烷基基團取代。
此處使用的術語「滷素」表示氟，氯，溴或碘，優選氟，氯或溴。
此處使用的術語「前體藥物」表示化學式(I)的化合物的任何一種可藥用前體藥物。
此處使用的術語「藥用鹽」或「鹽」表示化學式(I)的化合物的任何一種藥用鹽。鹽可通過可藥用的無毒性的酸和鹼包括無機和有機酸和鹼來製備。這類酸包括乙酸，苯磺酸，安息香酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙烯磺酸，二氯乙酸，甲酸，反丁烯二酸，葡糖酸，穀氨酸，馬尿酸，氫溴酸，鹽酸，羥乙磺酸，乳酸，馬來酸，蘋果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，草酸，pamoic酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，草酸，對-甲苯磺酸等。尤其優選的是反丁烯二酸，鹽酸，氫溴酸，磷酸，琥珀酸，硫酸和甲磺酸。可接受的鹼鹽包括鹼金屬(如鈉，鉀)，鹼土金屬(如鈣，鎂)和鋁鹽。
術語「脂酶抑制劑」指的是能抑制脂酶如胃和胰腺脂酶活性的化合物。如美國專利第4,598,089描述的orlistat和一制胰脂菌素是脂酶的有效抑制劑。一制胰脂菌素是來源於微生物的天然產品，orlistat是一制胰脂菌素氫化的產物。其它脂酶抑制劑包括一類通常被稱為panclicins的化合物。panclicins是orlistat類似物(Mutoh等，1994)。例如，術語「脂酶抑制劑」也指例如在國際專利申請WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中描述的聚合物結合脂酶抑制劑。這些聚合物的特徵是它們已被一個或多個抑制脂酶的基團所取代。術語「脂酶抑制劑」也包含這些化合物的藥用鹽。術語「脂酶抑制劑」優選指orlistat。
Orlistat是一種已知的化合物可用來控制或防止肥胖和高血脂。參見1986年6月1日授權的美國專利第4,598,089，該專利也公開了製備orlistat的方法，以及美國專利第6,004,996，該專利公開了其適合的藥物組合物。例如，國際專利申請WO 00/09122和WO 00/09123中描述了更合適的藥物組合物。歐洲專利申請公開號185,359，189,577，443,449，和524,495公開了製備orlistat的其它方法。
優選Orlistat以每天60-720毫克分兩到三次口服。其中脂酶抑制劑優選每天180-360毫克，最優選360毫克給患者服用，優選每天分兩次或尤其三次給藥。患者優選是肥胖或超重的人，即體重指數是25或更大的人。通常，優選在攝入含有脂肪的膳食約1到2小時內服用脂酶抑制劑。通常，對於如上所述給藥脂酶抑制劑，優選對有嚴重家族肥胖史和體重指數是25或更大的人進行用藥治療。
Orlistat可以以常規的口服組合物形式如片劑，包衣片劑，硬或軟的明膠膠囊，乳液或混懸液對人給藥。例如可用來作為片劑，包衣片劑，糖衣丸和硬明膠膠囊的載體是乳糖，其它糖和糖醇如山梨醇，甘露醇，麥牙糖糊精或其它填充劑；表面活性劑如十二烷醇硫酸鈉，Brij96或吐溫80；崩解劑如澱粉甘醇酸鈉，玉米澱粉或它們的衍生物； 聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯聚吡咯烷酮，滑石，硬脂酸或它的鹽等。例如，適合於軟明膠膠囊的載體是植物油，蠟，脂肪，半-固體和液體多元醇等。而且，藥物製劑可包含防腐劑，增溶劑，穩定劑，潤溼劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調味劑，改變滲透壓的鹽，緩衝液，包衣劑和抗氧劑。它們也可以包含其它有治療價值的物質。該製劑可以方便地以單位劑量形式存在，並且可通過製藥領域中已知的任何方法來製備。優選地，orlistat可分別依照實施例和美國專利第6,004,996中的劑型給藥。
在一個優選的實施方案中，本發明涉及上述定義的化合物，其中假使X1，X2，X3和X4基團中兩個是氮，那麼這些氮原子彼此之間處於間或對位。
在一個優選的實施方案中，本發明涉及上述定義的化合物，其中X1是氮，X2是CR5，X3是CR6，和X4是CR7。
在更優選的實施方案中，本發明涉及上述定義的化合物，其中X1是CR4，X2是氮，X3是CR6，和X4是CR7。
在更優選的實施方案中，本發明涉及上述定義的化合物，其中X1是CR4，X2是CR5，X3是氮，和X4是CR7。
在更優選的實施方案中，本發明涉及上述定義的化合物，其中X1是CR4，X2是CR5，X3是CR6，和X4是氮。
在更優選的實施方案中，本發明涉及上述定義的化合物，其中X1是氮，X2是CR5，X3是氮，和X4是CR7。
在更優選的實施方案中，本發明涉及上述定義的化合物，其中X1是CR4，X2是氮，X3是CR6，和X4是氮。
在更優選的實施方案中，本發明涉及上述定義的化合物，其中X1是氮，X2是CR5，X3是CR6，和X4是氮。
在一個優選的實施方案中，化學式(I)的化合物選自n是1的化合物。
優選地，化學式(I)的化合物選自其中R1與R2相同的化合物。優選地，R1和R2都是氫。在本發明的實施方案中，R1是氫，R2是烷基(優選低級烷基，更優選甲基)，其任選地被芳基(優選取代或未取代的苯基或噻吩基)或環烷基(優選飽和的並優選選自C3，C4，C5，C6和C7的環烷基)取代。
優選地，化學式(I)的化合物選自其中R3是低級烷基，優選甲基或乙基，優選甲基的化合物。
R4和R7獨立選自氫，滷素，羥基，烷基(包括環烷基，滷代烷基(如三氟甲基)和芳基烷基)，芳基，烷氧基(包括芳基烷氧基)，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，烷基次硫酸基，烷基磺醯基，芳基次硫酸基，芳基磺醯基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基，羧醛基(甲醛基)，烷基羰基，芳基羰基，氨基羰基，單烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷氧基羰基氨基，氨基羰基氧，單烷基氨基羰基氧，二烷基氨基羰基氧，單烷基氨基羰基氨基和二烷基氨基羰基氨基。
在本發明的實施方案中，R4和R7獨立選自氫，滷素，羥基，烷基(包括環烷基，滷代烷基(如三氟甲基)和芳基烷基)，芳基，烷氧基(包括芳基烷氧基)，芳氧基，烷基硫基，烷基次硫酸基和烷基磺醯基。
優選R4選自氫和滷素，優選氫。
優選R5選自不是氫的取代基團，優選選自滷素，烷基，烷氧基，烷基硫基，烷基磺醯基，單烷基氨基和二烷基氨基，更優選選自滷素(優選氟，氯和溴)，烷基(優選低級烷基和優選三氟甲基)，烷氧基(優選低級烷氧基)和烷基硫基(優選低級烷基硫基)。
優選R6選自滷素(優選氟和氯)和氫。在本發明的實施方案中，R6是不為氫的取代基。
在本發明的實施方案中，R4、R5、R6和R7中的兩個或三個，優選R4、R6和R7中的兩個或三個是氫。
在一個優選的實施方案中，化學式(I)的化合物選自(R，S)-2-(2，3-二氫-1H-3a，6-二氮雜-環戊[a]茚-8基)-1-甲基-乙胺和(R，S)-2-(2，3-二氫-1H-3a，4-二氮雜-環戊[a]茚-8基)-1-甲基-乙胺。化學式(I)的化合物是鹽的形式，優選延胡索酸鹽。
本發明的化合物可含有一個或多個不對稱的碳原子，因此化合物可以不同的立體異構形式存在。例如，該化合物可以是外消旋體或旋光體。該旋光體可通過拆分外消旋體或不對稱合成而獲得。
根據本發明的另一個方面，提供了用於治療的式(I)的化合物。
化學式(I)的化合物可用於治療(包括預防性治療)與5-HT2受體功能相關的疾病。該化合物可用作受體興奮劑或拮抗物。優選地，該化合物可用於治療(包括預防性治療)與5-HT2B和/或5-HT2C受體功能相關的疾病。優選地，化合物可用於需要5-HT2C受體興奮劑的疾病的治療(包括預防性治療)。
化學式(I)的化合物可用於治療或預防中樞神經疾病如抑鬱，非典型抑鬱，兩極(bipolar)疾病，焦慮疾病，強迫性(obsessive-compulsive)疾病，社交恐怖或恐慌狀態，睡眠疾病，性功能障礙，精神病，精神分裂症，偏頭痛和其它與頭痛或其它疼痛相關的疾病，顱內壓升高，癲癇症，人格(personality)疾病，與年齡相關的行為疾病，與痴呆相關的行為疾病，器質性精神疾病，兒童期精神疾病，攻擊性(aggressivity)，與年齡相關的記憶疾病，慢性疲勞綜合症，毒品和酒精成癮，肥胖，易餓病，神經性食慾缺乏和經期前緊張；中樞神經系統的損害如外傷，中風，神經變性疾病或毒性或感染性CNS如腦炎或腦膜炎；心血管疾病如血栓形成；胃腸道疾病如胃腸道運動功能紊亂；尿崩症和睡眠窒息。
根據本發明的另一個方面，提供了式(I)的化合物在製備用於治療(包括預防)上述疾病的藥物中的用途。在一個優選的實施方案中，提供了式(I)的化合物在製備用於治療(包括預防)肥胖的藥物中的用途。術語肥胖包括飲食疾病。
根據本發明的另一個方面，提供了一種治療(包括預防)選自上述疾病中的一種疾病的方法，該方法包括給需要這種治療的患者給藥有效量的式(I)的化合物。在一個優選的實施方案中，提供了治療(包括預防)肥胖的方法。
根據本發明的另一個方面，提供了一種藥物組合物，其含有式(I)的化合物並組合以藥用載體或賦形劑，以及提供了製備這種藥物組合物的方法，其包含使式(I)的化合物與藥用載體或賦形劑組合。
根據本發明的另一個方面，提供了製備式(I)化合物的方法，尤其是包含式(VI)化合物的還原和/或還原性烷基化的方法 其中X1，X2，X3，X4，R3和n如上所定義。
例如，化學式I的化合物可包含幾個不對稱中心，可以以旋光純對映體、對映體的混合物如外消旋體、旋光純非對映異構體、非對映異構體的混合物、非對映異構體的外消旋體、或非對映異構的外消旋體的混合物的形式存在。例如該旋光活性形式可通過外消旋體的拆開，不對稱合成或不對稱色譜(應用手性吸附劑或洗脫劑的色譜)而獲得。
術語「不對稱碳原子」(C*)表示帶有四個不同的取代基的碳原子。根據Cahn-Ingold-Prelog-Convention，不對稱碳原子可以是「R」或「S」構型。
優選式(I)的手性化合物，其中R1-R3，X1-X4和n如前所定義。尤其優選根據式(Ib)的化合物， 其中R1-R3，X1-X4和n如前所定義。式(Ib)表示不對稱碳原子C*是R構型。 本發明進一步特別優選的方面是根據式(Ia)的化合物， 其中R1-R3，X1-X4和n如前所定義。式(Ib)表示不對稱碳原子C*是S構型。 同樣地，優選式I的化合物，其中R3是氫。
尤其優選式I的化合物選自下面的化合物(S)-2-(2，3-二氫-1H-3a，5-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；(R)-2-(2，3-二氫-1H-3a，5-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；(S)-2-(2，3-二氫-1H-3a，6-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；(R)-2-(2，3-二氫-1H-3a，6-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；2-(2，3-二氫-1H-3a，6-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-乙胺。
本發明另一個優選的方面是對需要這種治療的人進行肥胖治療的方法，該方法包含對所述人給藥治療有效量的本發明化合物和治療有效量的脂酶抑制劑。尤其優選的是其中脂酶抑制劑是orlistat的這種治療方法。
更優選的是本發明的化合物在製備用於治療和預防患者肥胖的藥物中的用途，其中所述患者還在接受脂酶抑制劑的治療。尤其優選的是這種用法，其中脂酶抑制劑是orlistat。
另一個優選的方面是如前所述的藥物組合物進一步包含治療有效量的脂酶抑制劑。尤其優選的是這種藥物組合物，其中脂酶抑制劑是orlistat。
本發明的化合物可根據下面的反應路線1製備。R1-R7如前所定義。
式(II)的化合物可通過相應保護的胺與碘(I2，nBuLi，TMEDA)反應並且氨基去保護來製備。
在鈀催化的條件下，式(II)的化合物可與式(III)的化合物反應製得式(IV)的化合物。羧醛(V)可通過在標準條件下化合物(IV)與例如由DMF和磷醯氯製備的Vilsmeier試劑反應獲得。硝基烯(VI)可通過化合物(V)與硝基烷反應來獲得。式(I)的化合物可在硝基烯(VI)與還原劑如氫化鋰鋁在醚溶劑中的反應形成。
反應路線1 式(I)的化合物(R1和/或R2＝烷基)可按照標準方法由式(I)的化合物(R1＝R2＝氫)製得，如用適當的醛或酮在還原劑如三乙酸硼氫化鈉、甲酸或氰基硼氫化鈉存在下進行還原性烷基化。
根據本發明的另一方面，提供了製備(I)型化合物，尤其是對映體純形式的(I)型化合物的方法。(反應路線2)中間產物(IV)是被滷化的，優選用合適的滷化劑(如在惰性溶劑如二甲基甲醯胺或乙腈中的溴或N-碘代琥珀醯亞胺)溴化或碘化，以產生式(VII)的中間產物。該中間產物(VII)用可實現滷素-金屬交換優選滷素-鋰交換(如用惰性溶劑如THF中的丁基-鋰)的試劑處理，並用新的手性氨基磺酸酯(sulfamidate)A處理，以產生式(VIII)中間產物。後者中間產物(VIII)通過本領域已知方法，尤其是通過酸介導的BOC(表示叔丁基氧羰基)保護基團的裂解，轉變成式(I)的化合物。尤其優選的酸是三氟乙酸或在惰性溶劑如二氯甲烷中的三氟乙酸與在惰性溶劑如乙酸乙酯、二噁烷或二乙醚中的鹽酸溶液的混合物。如星號(*)所示，存在於手性氨基磺酸酯A中的立體化學在未喪失完整性下傳遞至中間產物(VIII)和化合物(I)。
反應路線2 新的A型氨基磺酸酯可方便地從BOC保護的α氨基醇，尤其是BOC-甘氨醇、BOC-D-alalinol和BOC-L-alalinol獲得，它是首先通過在合適的鹼如n-丁基鋰、三乙胺、咪唑或嘧啶等存在下，與在惰性溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯中的亞硫醯氯反應，然後在存在合適的催化劑如水合二氧化釕情況下，用合適的氧化劑如偏碘酸鈉氧化中間產物氨基亞磺醯酯(sulfamidite)B。如星號(*)所指示的，存在於BOC保護的α氨基醇中的立體化學在未喪失完整性下傳遞至中間產物B和化合物A。反應路線3
如果在此處提到的任何步驟中，取代基R4，R5，R6或R7不是需要的基團，取代基可用已知的方法轉變為需要的取代基。取代基R4，R5，R6或R7也可能在進行反應的條件下需要保護。在這種情形下，保護基可在反應完成之後去掉。
進行上述方法可提供以游離鹼或作為酸式加成鹽形式的本發明的化合物。如果本發明的化合物是作為酸式加成鹽獲得的，該游離鹼可通過鹼化酸式加成鹽溶液而獲得。相反地，如果本方法的產物是游離鹼，那麼酸式加成鹽，尤其是可藥用的酸式加成鹽，可通過在合適的有機溶劑中溶解游離鹼，然後用一種酸，即用依照從鹼性化合物製備酸式加成鹽的常規方法製備的酸處理溶液，來獲得酸式加成鹽。
可使用一種或多種藥用載體以常規的方法配製本發明組合物。因而，本發明的活性組合物可配製成適合於口服，口腔內，鼻內，腸胃外(如靜脈內，肌肉或皮下)，透皮或直腸給藥或適合於通過吸入或噴射給藥的形式。
例如，對於口服給藥，藥物組合物可採取片劑或膠囊的形式，片劑或膠囊可通過常規的方法用藥用賦形劑如粘合劑(如pregelatinised的玉米澱粉，聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(如乳糖，微晶纖維素或磷酸鈣)；滑潤劑(如硬脂酸鎂，滑石或矽石)；崩解劑(如馬鈴薯澱粉或乙醇酸鈉澱粉)；或潤溼劑(如十二烷醇硫酸鈉)來製備。片劑可用本領域已知的方法包衣。例如，口服給藥的液體製劑可採取溶液、糖漿或混懸液的形式，或它們可以是以使用前用水或其它合適的賦形劑調製的固體產品形式存在。這種液體製劑可通過常規的方法與藥用添加劑如混懸劑(山梨醇糖漿，甲基纖維素或氫化的可食用的脂肪)；乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水載體(如杏仁油，油酯或乙醇)；和防腐劑(如甲基或丙基對-羥基苯甲酸鹽或山梨酸)來製備。
對於口腔內給藥，組合物可採取以常規方法配製的片劑或錠劑形式。
本發明的活性化合物可配製成通過注射，包括使用常規的導管插入技術或輸注來實現腸胃外給藥的形式。適合於注射的製劑可採取單位劑量形式，或在多-劑量容器內(加入防腐劑)。該組合物可採取這樣的形式如在油性或水性載體中的混懸液、溶液、或乳劑，可以包含配方試劑如混懸劑，穩定劑和/或分散劑。
備選地，該活性成分可採用粉末形式，在使用前用合適的賦形劑如無菌的不含熱原質的水再製備。
本發明的活性組合物也可被製成直腸組合物如栓劑或固位灌腸劑，如包含常規的栓劑基質如可可脂或其它甘油酯。
對於鼻內給藥或通過吸入給藥，本發明的活性組合物可以通過患者擠壓或泵吸從泵噴霧容器中以溶液或混懸液的形式方便地傳送，或通過使用合適的拋射劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體，從壓力容器或噴霧器中以氣溶膠噴霧劑的形式方便地傳送。在加壓氣溶膠情況下，通過提供一個閥門來傳送可計量的量可確定劑量單位。加壓的容器或噴霧器可包含活性化合物的溶液或混懸液。
可以配製用於吸入器或吹入器中的膠囊和藥筒(如由明膠製成)，其包含由本發明的化合物與一種合適的粉末基質如乳糖或澱粉混合成的粉末。
例如，為了治療上述提到的疾病(如肥胖)，對普通成年人來講，適合於口服，腸胃外或口腔內給藥的本發明活性化合物的建議劑量是每單位劑量0.1-500mg活性成分，其可以例如每天給藥1-4次。
根據下列實施例將詳細描述本發明。可以理解僅是以實施例的方式描述本發明，對細節的改變未偏離本發明的範圍。
實驗檢測方法1.結合血清素受體通過標準方法體外測定式(I)的化合物與血清素受體的結合。依照下文中提供的分析對製劑進行研究。
方法(a)為了測定結合5-HT2C受體，用放射性同位素[3H]-5-HT標記5-HT2C受體。依照D.Hoyer，G.Engel和H.O.Kalkman，European J.Pharmacol.，1985，118，13-23的方法測定在CHO細胞系中化合物對5-HT2C受體的親合性。
方法(b)為了測定結合5-HT2B受體，用放射性同位素[3H]-5-HT標記5-HT2B受體。依照K.Schmuck，C.Ullmer，P.Engels和H.Lubbert，FEBS Lett.，1994，342，85-90的方法測定在CHO細胞系中化合物對人5-HT2B受體的親合性。
方法(c)為了測定結合5-HT2A受體，用放射性同位素[125I]-DOI標記5-HT2A受體。依照D.J.McKenna和S.J.Peroutka，I.Neurosci.，1989，9，3482-90的方法測定在CHO細胞系中化合物對5-HT2A受體的親合性。
2.功能活性使用螢光成像平板讀數儀(FLIPR)分析式(I)化合物的功能活性。在測試前對表達人5-HT2C或人5-HT2A受體的CHO細胞記數並鋪到標準96孔微量滴定平板中，以提供匯合成片的單層。隨後將細胞用鈣敏感的染料Fluo-3-AM染色。用自動細胞清洗儀洗去未摻入的染料，剩下總體積為100μ/孔的分析緩衝液(包含20mM Hepes和2.5mM羧苯磺丙胺的Hanks平衡鹽溶液)。在螢光測量過程中，將藥物(溶解到50μL分析緩衝液中)以70μl/sec的速度加入到FLIPR96孔平板的每孔中。間隔1秒鐘測量一次，測量最大螢光信號(加入藥物後約10-15秒)，與10μM被表達的5-HT(定義為100％)所產生的反應相比較作為百分率反應(相對效能)。使用Graphpad Prism(GraphSoftware inc.)繪製劑量反應曲線。
式(I)的化合物對h5-HT2C受體的活性在10,000-0.1nM範圍內。
實施例實施例1(R，S)-2-(2，3-二氫-1H-3a，6-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙基胺二鹽酸鹽 依照本領域已知的方法製備化合物Xu，Lianhong；Lewis，Iestyn R.；Davidsen，Steven K.；Summers，James B.Tetrahedron Lett(1998)，39(29)，5159-5162，製備2-取代的5-氮雜吲哚的合成方法；炔氨基吡啶的合成和環化反應)；Collini M D，Ellingboe J W，Tetrahedron Lett 38(46)，7963-7966(1997，鈀催化的乙炔與o-碘代苯胺的偶聯)；Iritani，K.；Matsubara，S.；Utimoto，K.；Tetrahedron Lett 1988，29(15)，1799.(1988，鈀催化的o-氨基苯乙炔與吲哚的環化)；Chen H G，Hoechstetter C，Knochel P，Tetrahedron Lett30(36)，4795-4798(1989，2-(3-氯丙基)吲哚與1H-吡咯並[1，2-a]吲哚的環化)。a)2，3-二氫-1H-3a，6-二氮雜-環戊[a]茚0℃下，向4-氨基-3-碘代吡啶(2.2g，10.00mMol)的乙腈(25ml)溶液中逐滴加入三氟乙醯酐(2.53g，1.674ml)，隨後加入碳酸鉀(4.14g，30mMol)。室溫下攪拌混合物10分鐘。向得到的混懸液中加入氯化雙(三苯膦)-鈀(II)(0.175g，0.25mMol)、碘化銅(I)(0.095g，0.50mMol)和5-氯-1-戊炔(1.23g，12.00mMol)，將混合物在氬氣氣氛下加熱回流3小時。混合物冷卻至室溫，在水和乙酸乙酯之間分配。進行相分離。用pH 1.00的水萃取有機相。酸性水相與二氯甲烷混合，通過加入2N氫氧化鈉使pH值增加到10。進行相分離，有機相用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，將殘餘物置於乙腈(20ml)中。向該褐色溶液中加入碘化鈉(3.00g，20mMol)和氫化鈉(約55％0.873g，20mMol)，室溫下攪拌混合物2小時。將混合物倒到冰上，在水和乙酸乙酯之間分配(100ml水100ml乙酸乙酯)。進行相分離。用pH 1.00的水(5×50ml)萃取有機相。將合併的酸性水相與二氯甲烷(100ml)混合，通過加入2N氫氧化鈉使pH增加到10。進行相分離，有機相用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，得到褐色固體的題述化合物(0.81g，理論值的51％)。為了分析的目的，將樣品用叔丁基甲基醚重結晶以提供95-96℃熔化的淺褐色晶體；實測碳，75.93；氫，6.32；氮，17.80％。C10H10N2理論要求碳，75.92；氫，6.37；氮，17.71％。b)2，3-二氫-1H-3a，6-二氮雜-環戊[a]茚-8-甲醛(carbaldehyde)0℃下，向二甲基甲醯胺(0.3ml)中逐滴加入磷醯氯(0.33ml)。室溫下攪拌混合物10分鐘。加入2，3-二氫-1H-3a，6-二氮雜-環戊[a]茚(0.10g 0.63mMol)的0.1ml二甲基甲醯胺溶液，室溫下攪拌混合物3小時。用冰(約5g)淬滅反應，通過加入28％氫氧化鈉調節pH值至9。將混合物加熱回流10分鐘。冷卻至室溫，用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。將合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥，蒸發至乾燥以產生題述化合物(0.115g，97％釷)。為了分析的目的，樣品用乙酸乙酯重結晶以提供淺黃色晶體。mp為150-151℃。實測碳，70.94；氫，5.56；氮，14.97％；C11H10N2O理論要求碳70.95；氫，5.41；氮，15.04％。c)8-(2-硝基-丙烯基)-2，3-二氫-1H-3a，6-二氮雜-環戊[a]茚向2，3-二氫-1H-3a，6-二氮雜-環戊[a]茚-8-甲醛(0.30g 1.6mMol)的硝基乙烷(3.00ml)溶液中加入醋酸鈉(0.30g 3.9mMol)，在氬氣氣氛下攪拌加熱混合物至100℃4小時。混合物冷卻至室溫，用矽膠(約30g)色譜純化，先用乙酸乙酯(約100ml)洗脫，隨後用乙酸乙酯(9份)和甲醇(1份)的混合物洗脫。合併產物級分，濃縮，殘餘物用乙酸乙酯重結晶以產生黃色晶體的題述化合物(0.30g，77％)。mp為141-142℃，實測碳，64.05；氫，5.51；氮，17.14％；C13H13N3O2理論要求碳64.19；氫，5.39；氮，17.27％。d)(R，S)-2-(2，3-二氫-1H-3a，6-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺二鹽酸鹽在0℃、氬氣氣氛下，向8-(2-硝基-丙烯基)-2，3-二氫-1H-3a，6-二氮雜-環戊[a]茚(0.200g 0.82mMol)的四氫呋喃(2ml)溶液中逐滴攪拌加入1M氫化鋁鋰(2ml，2mMol)的THF溶液。隨後將混合物加熱回流4小時，冷卻至0℃，攪拌下加入10％酒石酸鈉-鉀的水溶液(5ml)。混合物短暫加熱回流，冷卻至室溫，通過過濾機預塗層的襯墊過濾。用二氯甲烷萃取澄清濾液。有機相用脫水的硫酸鈉乾燥，殘餘物用矽膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水＝9∶1∶0.1洗脫以產生游離鹼的微黃色油狀題述化合物(90mg；51％)。室溫下，邊攪拌邊向這種油(80mg，0.37mMol)的四氫呋喃溶液(3ml)中逐滴加入鹽酸的醚溶液(0.2ml 5.5M，1.1mMol)。將得到的混懸液在室溫下攪拌30分鐘，過濾收集固體，在40℃、高真空條件下乾燥至恆重以產生在280℃以上熔化的白色粉末狀題述化合物(100mg，93％)。實測碳，51.93；氫，6.79；氮，13.68％；C13H19N3+0.73mol水，理論要求碳，51.81；氫，6.84；氮，13.94％。NMRδH(400MHz DMSO-d6)1.25(d，J＝6.4Hz，3H)；2.63(m，2H)；3.10(m，4H)；3.50(m，1H)；4.27(t，J＝7Hz，2H)；7.93(d，J＝7Hz，1H)；8.0(s，broad，3H)；8.39(d，J＝7Hz，1H)；9.30(s，1H)；15.0(s，1H)ppm。實施例2(R，S)-2-(2，3-二氫-1H-3a，4-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙基胺二鹽酸 a)3-(5-氯戊-1-炔基)-吡啶-2-基胺向攪拌的2-氨基-3-碘代苯胺(13g)的三乙胺溶液(260ml)中加入二氯化雙(三苯膦)鈀(2g)和碘化銅(I)(1.15g)。在加入5-氯-1-戊炔(6.6ml)前將混合物冷卻至5℃。將混合物加熱至50℃並攪拌5小時。混合物冷卻至室溫，過濾並蒸發乾燥。殘餘物用矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷為1∶1至5∶1的洗脫液)純化以提供紅色油狀物(10.6g，92％)的3-(5-氯戊-1-炔基)-吡啶-2-基胺MS(EI)196，194(M)，159，157，131，104；1H NMR(δ，CDCl3)8.0(dd，1H，J＝2,5Hz)，7.47(dd，1H，J＝2,7Hz)，6.59(dd，1H，J＝5,7Hz)，4.94(br s，1H)，3.72(t，2H，J＝6Hz)，2.68(t，2H，J＝7Hz)，2.07(dt，2H，J＝6,7Hz)ppm。b)2-(3-氯丙基)-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶3-(5-氯戊-1-炔基)-吡啶-2-基胺(10.2g)溶解到乙腈(120ml)中，在氬氣流下將溶液冷卻至5℃。逐滴加入三氟乙酸酐(14.1ml)在乙腈(10ml)中的溶液。0℃下攪拌混合物2小時，室溫下攪拌10分鐘。在減壓條件下蒸發溶劑和過量的試劑以提供作為粘性油狀的三氟乙酸(20g)，其不需進一步純化即可使用。將油溶解到乙腈(120ml)中用氯化鈀(II)處理。在75℃、氬氣氣氛下將混合物加熱2小時，冷卻並在減壓下蒸發。乙酸乙酯吸收殘餘物，用5％碳酸鈉水溶液、鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，蒸發。殘餘物用矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷為1∶2至1∶1的洗脫液)純化以提供作為黃色油狀(5.6g，55％)的2-(3-氯-丙基)-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶，其在儲藏時固化。Mp75℃；MS；1HNMR(δ，CDCl3)11.7(s，1H)，8.25(dd，1H，J＝1.2，4.8Hz)，7.86(dd，1H，J＝1.2，8Hz)，7.06(dd，1H，J＝4.8，8Hz)，6.25(s，1H)，3.63(t，2H，J＝6.4Hz)，3.08(t，2H，J＝7.6Hz)，2.29(dt，2H，J＝6.4，7.6Hz)ppm。c)2，3-二氫-1H-3a，4-二氮雜-環戊[a]茚在氬氣流下將2-(3-氯-丙基)-1H-吡咯並[2，3-b]嘧啶(5.6g)溶解到乙腈中。加入碘化鉀(6g)，分小量加入氫化鈉的礦物油(4.60g)。室溫攪拌2小時後，將混合物倒到冰和飽和碳酸氫鈉溶液的混合物上。用乙酸乙酯萃取有機物兩次。用鹽水洗滌合併的有機相，硫酸鈉乾燥，蒸發以提供粗製的淺褐色固體(4.5g，99％)的2，3-二氫-1H-3a，4-二氮雜-環戊烯並[a]茚，其不需進一步純化即可使用。MS(EI)159(M+H)+，143，100；1H NMR(δ，CDCl3)8.19(dd，1H，J＝1,5Hz)，7.80(dd，1H，J＝1,8Hz)，6.99(dd，1H，J＝5,8Hz)，6.12(s，1H)，4.22(t，2H，J＝6Hz)，3.05(t，2H，J＝8Hz)，2.63(dt，2H，J＝6,8Hz)ppm。d)2，3-二氫-1H-3a，4-二氮雜-環戊[a]茚-8-甲醛(carbaldehyde)將磷醯氯(3.85ml)逐滴加入到冰浴中冷卻的N，N-二甲基甲醯胺(25ml)中。在加入2，3-二氫-1H-3a，4-二氮雜-環戊[a]茚(4.40g)的N，N-二甲基甲醯胺(7ml)溶液之前將混合物攪拌10分鐘。40℃下攪拌混合物45分鐘，冷卻至室溫，逐滴加入濃的氫氧化鈉水溶液至pH值為10。50℃下加熱混合物10分鐘，冷卻至室溫，倒到碎冰上。用乙酸乙酯(2×)萃取有機物，鹽水洗滌合併的有機相，硫酸鈉乾燥，減壓條件下蒸發。殘餘物用矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷為1∶1至1∶0)純化，以提供作為淺橙色油狀的2，3-二氫-1H-3a，4-二氮雜-環戊[a]茚-8-甲醛(2.4g，46％)，其在儲藏時被固化。Mp.137-141；MS(EL)187(M+H)+143，100；1H NMR(δ，CDCl3)10.01(s，1H)，8.45(dd，1H，J＝1,8Hz)，8.32(dd，1H，J＝1,5Hz)，7.23(dd，1H，J＝5,8Hz)，4.31(t，2H，J＝6Hz)，3.38(t，2H，J＝8Hz)，2.76(dt，2H，J＝6,8Hz)ppm。e)8-(2-硝基丙烯基)-2，3-二氫-1H-3a，4-二氮雜-環戊[a]茚將2，3-二氫-1H-3a，4-二氮雜-環戊[a]茚-8-甲醛(2.3g)和醋酸銨(1.05g)的硝基乙烷攪拌溶液加熱至100℃2.5小時，冷卻至室溫，在減壓條件下蒸發。在水和乙酸乙酯之間分配殘餘物，進行相分離，用乙酸乙酯重萃取水相。用硫酸鈉乾燥合併的有機相，在減壓條件下蒸發。殘餘物用矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷為2∶1至4∶1)純化，以提供作為黃色固體(2.4g，80％)的8-(2-硝基丙烯基)-2，3-二氫-1H-3a，4-二氮雜-環戊[a]茚；MS(EI)244(M+H)+，224，195，171；1H NMR(δ，CDCl3)8.31(dd，1H，J＝1,5Hz)，8.29(s，1H)，7.92(dd，1H，J＝1,8Hz)，7.16(dd，1H，J＝5,8Hz)，4.34(t，2H，J＝6Hz)，3.18(t，2H，J＝8Hz)，2.72(dt，2H，J＝6,8Hz)，2.45(s，3H)ppm。f)(R，S)-2-(2，3-二氫-1H-3a，4-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙基胺二鹽酸鹽室溫下向氫化鋁鋰(30mg)的四氫呋喃(1ml)溶液中緩慢加入8-(2-硝基丙烯基)-2，3-二氫-1H-3a，4-二氮雜-環戊[a]茚(98mg)的四氫呋喃溶液(1ml)。混合物加熱回流3小時，冷卻至室溫，逐滴加入1M含水的氫氧化鈉溶液。攪拌混合物30分鐘，倒到乙酸乙酯中。進行相分離，用乙酸乙酯重萃取水相。用鹽水洗滌合併的有機相，硫酸鈉乾燥，在減壓條件下蒸發。殘餘物用矽膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇/氨水為9∶1∶0.1)純化，以提供(R，S)-2-(2，3-二氫-1H-3a，4-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙基胺。將其用鹽酸的醚溶液處理。室溫攪拌混合物15分鐘，在減壓條件下蒸發溶劑。殘餘物用乙醇/乙醚重結晶以提供作為白色固體(18mg)的(R，S)-2-(2，3-二氫-1H-3a，4-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙基胺二鹽酸鹽；MS(EI)216(M+H)+，143，117，100；1H NMR(δ，d6-DMSO)8.42(d，1H，J＝8Hz)，8.3(d，1H，J＝5Hz)，8.15(brs，2H)，7.35(dd，1H，J＝5,8Hz)，5.1(br s)，4.25(t，2H，J＝5Hz)，3.4(m，1H)，3.05(m，2H)，2.95(m，1H)，2.58(t，2H，J＝6Hz)，1.24(d，3H，J＝6Hz)ppm。實施例3(S)-2-(2，3-二氫-1H-3a，5-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺 a)2，3-二氫-1H-3a，5-二氮雜-環戊[a]茚將0.2885g雙三苯膦二氯化鈀和0.1565g碘化銅(I)在200mL三乙胺中的混合物加熱回流20分鐘。室溫下向得到的溶液中加入25.00g N-(4-碘-3-吡啶基)-2，2-二甲基-丙醯胺和25.3g 5-氯-1-戊炔，將混合物加熱回流30分鐘。反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配，進行相分離，用水和鹽水洗滌有機相，硫酸鎂乾燥，蒸發。殘餘物置於200mL叔丁醇中，加入18.45g粉末狀氫氧化鉀。將混合物加熱回流30分鐘。反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配，進行相分離，用水和鹽水洗滌有機相，硫酸鎂乾燥，蒸發。殘餘物用乙酸乙酯∶甲醇＝7∶3的矽膠色譜純化，以產生7.37g在90-91℃熔化的、黃色固體的2，3-二氫-1H-3a，5-二氮雜-環戊[a]茚。b)8-溴-2，3-二氫-1H-3a，5-二氮雜-環戊[a]茚向其1.58g的15ml二甲基甲醯胺溶液中逐滴加入20ml 10％溴的二甲基甲醯胺溶液。室溫下攪拌混合物45分鐘。在水和乙酸乙酯之間分配反應混合物，進行相分離，用水和鹽水洗滌有機相，硫酸鎂乾燥，蒸發。殘餘物用乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1的矽膠色譜純化，用環己胺重結晶，以產生1.338g110.8-112℃熔化的作為灰白色晶體的8-溴-2，3-二氫-1H-3a，5-二氮雜-環戊[a]茚。c)(S)-2-(2，3-二氫-1H-3a，5-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺-78℃下，在15分鐘內，向0.237g 8-溴-2，3-二氫-1H-3a，5-二氮雜-環戊[a]茚的3ml四氫呋喃溶液中逐滴加入1.6M n-丁基鋰的n-己烷溶液。-78℃下攪拌混合物30分鐘。立即向得到的混合物中加入(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸。15分鐘內將混合物升溫至室溫。在水和乙酸乙酯之間分配反應混合物，進行相分離，用水和鹽水洗滌有機相，硫酸鎂乾燥，蒸發。殘餘物溶解到5mL三氟乙酸中，在室溫下保持10分鐘。蒸發溶劑，殘餘物用二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝9∶1∶0.1的矽膠色譜純化，以產生作為白色固體的(S)-2-(2，3-二氫-1H-3a，5-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺。MS216.4d)(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔-丁基醚依照與實施例7b中相同的一般性方法，在從叔丁基甲基醚結晶後，從(S)-BOC-alalinol得到在121.1-121.8℃熔化的白色晶體的(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔-丁基醚實施例4(R)-2-(2，3-二氫-1H-3a，5-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺a)(R)-2-(2，3-二氫-1H-3a，5-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺 按照3b中完全相同的方法，通過使用R-構型的氨基磺酸酯(R)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯，從在3ml四氫呋喃中的8-溴-2，3-二氫-1H-3a，5-二氮雜-環戊[a]茚製備對映體(R)-2-(2，3-二氫-1H-3a，5-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺。MS216.4b)(R)-4-甲基-2，2-二氧-216-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯依照與實施例7b中相同的一般性方法，在從叔丁基甲基醚結晶後，從(R)-BOC-alalinol製備在118.5-19.1℃熔化的作為白色結晶狀(R)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯實施例5(S)-2-(2，3-二氫-1H-3a，6-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺 依照與實施例3中相同的一般方法，從8-溴-2，3-二氫-1H-3a，6-二氮雜-環戊[a]茚(MS238，238)和(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯製備作為白色固體的(S)-2-(2，3-二氫-1H-3a，6-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺。MS216.3實施例6(R)-2-(2，3-二氫-1H-3a，6-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺 依照與實施例3中相同的一般性方法，從8-溴-2，3-二氫-1H-3a，6-二氮雜-環戊[a]茚和(R)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯製備作為白色固體的(R)-2-(2，3-二氫-1H-3a，6-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺。MS216.3通過手性氣相色譜法在BGB-175柱上檢測，從實施例5和6中得到的產品均表現為純的對映體形式(＞98％ee)。實施例72-(2，3-二氫-1H-3a，6-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-乙胺 7a)依照與實施例3中相同的一般性方法，保護基團裂解後，從8-溴-2，3-二氫-1H-3a，6-二氮雜-環戊[a]茚和2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯製備作為白色固體的2-(2，3-二氫-1H-3a，6-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-乙胺。MS201.27b)2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔-丁基醚-78℃下，向3.22g BOC-甘氨醇的30ml四氫呋喃溶液中攪拌加入25ml約1.6M n-丁基鋰的n-己烷溶液。溫度升至-45℃。移開冷卻浴，使溫度在30分鐘內升至0℃。隨後將混合物冷卻至-78℃，立即劇烈攪拌下加入在套層滴液漏鬥中冷卻至-78℃的2,376g亞硫醯氯的15ml THF溶液。溫度升至約-50℃。用冰浴代替冷卻浴，0℃下攪拌混合物30分鐘。在水和乙酸乙酯之間分配反應混合物。進行相分離，用10％檸檬酸、10％碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機相，硫酸鎂乾燥，用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的矽膠色譜純化，以產生2.00g白色晶體的氨基亞磺醯酯中間體。0℃下，向1,75g該物質的20ml乙酸乙酯溶液中加入25ml 10％偏高碘酸鈉的水溶液。向充分攪拌的混合物中加入24mg水合二氧化釕。0℃下攪拌混合物30分鐘。進行相分離，向有機相中加入約2mL異丙醇。用10％檸檬酸、10％碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機相，硫酸鎂乾燥，蒸發至乾燥。用叔丁基甲基醚重結晶固體產物，以產生1.24g在121.6-122.1℃熔化的作為白色晶體2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔-丁基酯。
權利要求
1.式(I)的化學化合物 其中n是1，2或3；X1是氮或CR4；X2是氮或CR5；X3是氮或CR6；X4是氮或CR7；其中X1，X2，X3和X4基團中的一個或兩個是氮；R1和R2獨立選自氫和烷基；R3是氫或烷基；R4到R7獨立選自氫，滷素，羥基，烷基，芳基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，烷基磺醯基，烷基次硫酸基，芳基磺醯基，芳基次硫酸基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基，羧醛基，烷基羰基，芳基羰基，氨基羰基，單烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷氧基羰基氨基，氨基羰基氧，單烷基氨基羰基氧，二烷基氨基羰基氧，單烷基氨基羰基氨基和二烷基氨基羰基氨基，其中與氮相鄰的碳環原子不被滷素取代；和它們的藥用鹽和前體藥物。
2.按照權利要求1的化合物，其中化合物具有下式 其中R1至R3、X1至X4和n如權利要求1所定義。
3.按照權利要求1或2的化合物，其中X1，X2，X3和X4基團的兩個是氮，這些氮原子彼此處於間位或對位。
4.按照權利要求1或2的化合物，其中X1是氮，X2是CR5，X3是CR6，和X4是CR7。
5.按照權利要求1或2的化合物，其中X1是CR4，X2是氮，X3是CR6，和X4是CR7。
6.按照權利要求1或2的化合物，其中X1是CR4，X2是CR5，X3是氮，和X4是CR7。
7.按照權利要求1或2的化合物，其中X1是CR4，X2是CR5，X3是CR6，和X4是氮。
8.按照權利要求1-3中任一項的化合物其中X1是氮，X2是CR5，X3是氮，和X4是CR7。
9.按照權利要求1-3中任一項的化合物其中X1是CR4，X2是氮，X3是CR6，和X4是氮。
10.按照權利要求1-3中任一項的化合物其中X1是氮，X2是CR5，X3是CR6，和X4是氮。
11.按照前述任何一項權利要求的化合物，其中n＝1。
12.按照前述任何一項權利要求的化合物，其中R1和R2是氫。
13.按照權利要求1-11中任一項的化合物，其中R1是氫和R2是烷基。
14.按照權利要求1-11中任一項的化合物，其中R1是氫和R2是芳基烷基。
15.按照前述任何一項權利要求的化合物，其中R3是甲基。
16.按照權利要求1-14中任一項的化合物，其中R3是氫。
17.按照前述任何一項權利要求的化合物，其中R4-R7選自氫，滷素，羥基，烷基，芳基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，烷基次硫酸基，烷基磺醯基。
18.按照前述任何一項權利要求的化合物，其中R4是氫或滷素。
19.按照前述任何一項權利要求的化合物，其中R5是不為氫的基團。
20.按照前述任何一項權利要求的化合物，其中R5選自滷素，烷基，烷氧基和烷基硫基。
21.按照前述任何一項權利要求的化合物，其中R6是不為氫的基團。
22.按照前述任何一項權利要求的化合物，其中R6選自氫和滷素。
23.按照前述任何一項權利要求的化合物，其中R4，R5，R6和R7的兩個或三個是氫。
24.按照前述任何一項權利要求的化合物，其中式(I)的化合物選自(R，S)-2-(2，3-二氫-1H-3a，6-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺和(R，S)-2-(2，3-二氫-1H-3a，4-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基乙胺。
25.按照前述任何一項權利要求的化合物，其中式(I)的化合物選自(S)-2-(2，3-二氫-1H-3a，5-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；(R)-2-(2，3-二氫-1H-3a，5-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；(S)-2-(2，3-二氫-1H-3a，6-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；(R)-2-(2，3-二氫-1H-3a，6-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；2-(2，3-二氫-1H-3a，6-二氮雜-環戊[a]茚-8-基)-乙胺。
26.權利要求1至25中任一項所述的式(I)的化合物，其用於治療。
27.權利要求1至25中任一項所述的式(I)的化合物在製備用於治療中樞神經系統的疾病、中樞神經系統的損傷、心血管疾病、胃腸道疾病、尿崩症和睡眠窒息的含有權利要求1至25中任一項所定義的化合物的藥物中的用途。
28.按照權利要求27的用途，其中中樞神經系統的疾病選自抑鬱，非典型抑鬱，兩極疾病，焦慮疾病，強迫性疾病，社交恐怖或恐慌狀態，睡眠疾病，性功能障礙，精神病，精神分裂症，偏頭痛和其它與頭痛或其它疼痛相關的疾病，顱內壓升高，癲癇症，人格疾病，與年齡相關的行為疾病，與痴呆相關的行為疾病，器質性精神疾病，兒童期精神疾病，攻擊性，與年齡相關的記憶疾病，慢性疲勞綜合症，毒品和酒精成癮，肥胖，易餓病，神經性食慾缺乏和經期前緊張。
29.按照權利要求27的用途，其中對中樞神經系統的損害是通過外傷，中風，神經變性疾病或毒性或感染性CNS疾病造成的。
30.按照權利要求27的用途，其中所述毒性或感染性CNS疾病是腦炎或腦膜炎。
31.按照權利要求27的用途，其中所述心血管疾病是血栓形成。
32.按照權利要求27的用途，其中所述胃暢道疾病是胃腸道運動功能紊亂。
33.按照權利要求27的用途，其中所述藥物用於治療肥胖。
34.一種治療權利要求27-33中所述任何一項疾病的方法，包括給需要這種治療的患者給藥有效劑量的權利要求1-25中任一項所述的式(I)的化合物。
35.按照權利要求27-34中所述任何一項的用途或方法，其中所述治療是預防性治療。
36.一種製備按照權利要求1-25中任一項化合物的方法，其通過還原或還原性烷基化式(VI)的化合物 其中X1，X2，X3，X4，R3和n如權利要求1中所定義。
37.一種藥物組合物，其含有權利要求1-25中任一項所述的式(I)化合物並組合以藥用載體或賦形劑。
38.一種製備按照權利要求37的組合物的方法，其包括使權利要求1-25中任一項所述的式(I)化合物與藥用載體或賦形劑組合。
39.一種對需要這種治療的人治療肥胖的方法，其包括對所述人給藥治療有效量的按照權利要求1-25中任一項的化合物和治療有效量的脂酶抑制劑。
40.按照權利要求39的方法，其中所述脂酶抑制劑是orlistat。
41.權利要求1至25中任一項所述的化合物在製備用於治療和預防患者肥胖的藥物中的用途，其中所述患者還在接受脂酶抑制劑的治療。
42.按照權利要求41的用途，其中所述脂酶抑制劑是orlistat。
43.按照權利要求37的藥物組合物，其進一步含有治療有效量的脂酶抑制劑。
44.按照權利要求43的藥物組合物，其中所述脂酶抑制劑是orlistat。
46.如上所述的本發明。
全文摘要
本發明涉及含有X
文檔編號C07D471/14GK1404483SQ01805473
公開日2003年3月19日 申請日期2001年3月2日 優先權日2000年3月6日
發明者喬納森·馬克·本特利, 保羅·赫柏伊森, 斯文·泰勒 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司, 韋爾納利斯研究有限公司