咪唑並[1,2-a]吡啶衍生物及其作為MGLUR2受體的正變構調節劑的用途的製作方法

2023-12-05 18:30:06

專利名稱：咪唑並[1,2-a]吡啶衍生物及其作為MGLUR2受體的正變構調節劑的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的咪唑並[l，2-a]吡啶衍生物，其為代謝型穀氨酸受體亞型 2(" mGluR2")的正變構調節劑且適用於治療或預防與穀氨酸功能異常相關的神經和精 神病症及涉及代謝型受體的mGluR2亞型的疾病。本發明還涉及包含該化合物的藥物藥物 組合物，製備該化合物及組合物的方法，及該化合物預防或治療涉及mGluR2的神經和精神 病症及疾病的用途。
背景技術：
穀氨酸為哺乳動物中樞神經系統中的主要胺基酸神經傳遞素。穀氨酸在許多生 理功能中發揮重要作用，該生理功能諸如學習及記憶以及感官知覺、突觸塑性發育、運動控 制、呼吸及心血管功能調控。此外，穀氨酸在其中存在穀氨酸能神經傳遞失衡的多種不同神 經及精神疾病中受到關注。穀氨酸經由活化離子移變穀氨酸受體通道(iGluR)及引起快速興奮性傳遞的 NMDA、AMPA及紅藻胺酸(kainate)受體來介導突觸神經傳遞。另外，穀氨酸活化具有促成突觸功效微調的更具調節性作用的代謝型穀氨酸受體 (mGluR)。穀氨酸經由與受體的較大細胞外胺基末端域(本文中稱為正位結合位點)結合來 活化mGluR。該結合誘導使得G蛋白及細胞內信號轉導路徑活化的受體構型變化。mGluR2亞型經由活化G α i蛋白而負性偶聯腺苷酸環化酶，且G α i蛋白的活化對 突觸中的穀氨酸釋放產生抑制。在中樞神經系統(CNS)中，mGluR2受體主要富集遍布皮質、 丘腦區、輔助嗅球、海馬、扁桃體、尾殼核及伏核。臨床試驗中展示活化mGluR2可有效治療焦慮症。另外，展示在多種動物模型中 可有效活化mGluR2，從而提供一種潛在的新穎的治療精神分裂症、癲癇症、成癮/藥物依 賴、帕金森氏病(Parkinson' sdisease)、疼痛、睡眠障礙及亨廷頓氏病(Huntington『 s disease)的治療方法。迄今為止，大多數可利用的靶向mGluR的藥理學工具為活化此家族的若干成員的 正位配位體，這歸因於其為穀氨酸的結構類似物。一種新穎的開發作用於mGluR的選擇性化合物的方法為鑑別經由變構機制，通過 與不同於高保守性正位結合位點的位點結合來調節受體而起作用的化合物。最近，mGluR的正變構調節劑已作為提供該有吸引力的替代選擇的新穎藥 理學實體出現。多種化合物已描述為mGluR2正變構調節劑。W02004/092135 (NPS & Astra Zeneca) , W02004/018386, W02006/014918 及 W02006/015158 (Merck)、 W02001/56990(EliLilly)禾口 W02006/030032 及 W02007/104783(Addex & JanssenPharmaceutica)分別描述作為mGluR2正變構調節劑的苯基磺醯胺、苯乙酮、茚酮、 吡啶基甲基磺醯胺及吡啶酮衍生物。其中具體披露的化合物中沒有一種在結構上與本發明化合物相關。已證明該等化合物不單獨活化受體。更確切而言，其使得受體能夠對單獨誘導最小反應的一定濃度的穀氨酸產生最大反應。突變分析已明確證明mGluR2正變構調節劑的 結合不發生在正位位點處，而是發生在位於受體七跨膜區內的變構位點處。動物數據表明mGluR2的正變構調節劑在焦慮症及精神病模型中具有類似於正 位激動劑獲得的效應的效應。展示mGluR2的變構調節劑對恐懼增強的驚嚇及壓力誘發 的焦慮症發熱模型具有活性。此外，展示該化合物在開他敏(ketamine)或安非他命誘發 的運動亢進(hyperlocamotion)的逆轉及精神分裂症的聲音驚嚇效應模型的安非他命 誘發的前脈衝抑制破壞的逆轉中具有活性(J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006，318，173-185 ； Psychopharmacology 2005,179,271—283)。最近動物研究進一步揭示代謝型穀氨酸受體亞型2的選擇性正變構調節劑聯 苯-茚酮(BINA)阻斷精神病的迷幻藥模型，從而支持靶向mGluR2受體以治療精神分裂症 中的穀氨酸性功能異常的策略(Mol. Pharmacol. 2007，72，477-484)。雖然正變構調節劑使得穀氨酸反應能夠增強，但也展示其增強諸如LY379268或 DCG-IV的正位mGluR2激動劑的反應。該數據提供證明另一治療上述涉及mGluR2的神經及 精神疾病的新穎的治療方法的證據，該方法將使用mGluR2的正變構調節劑以及mGluR2的 正位激動劑的組合。

發明內容
本發明涉及具有代謝型穀氨酸受體2調節劑活性的化合物，該化合物具有式(I) (I)及其立體化學異構體，其中R1為CV6烷基；C3_6環烷基；三氟甲基；經以下各基團取代的CV3烷基三氟甲基、 2，2，2-三氟乙氧基、C3_7環烷基、苯基或經C"烷基、CV3烷氧基、氰基、滷基、三氟甲基或三 氟甲氧基取代的苯基；苯基；經1或2個選自由CV3烷基、C"烷氧基、氰基、滷基、三氟甲基 及三氟甲氧基組成的組中的取代基取代的苯基；或4-四氫吡喃基；R2為氰基、滷基、三氟甲基、Cp3烷基或環丙基；R3為式(a)或(b)或(C)或(d)的基團 R4為氫；羥基C3_6環烷基；吡啶基；經一或兩個Cu烷基取代的吡啶基；嘧啶基；經 一或兩個C"烷基取代的嘧啶基；苯基；經1或2個選自由以下各基團組成的組的取代基取 代的苯基商基、C"烷基、羥基C"烷基、單或多滷基CV3烷基、氰基、羥基、氨(胺)基、羧 基、CV3烷氧基CV3烷基、CV3烷氧基、單或多滷基-CV3烷氧基、Ch烷基羰基、單及二(Cp3烷 基)胺基及嗎啉基；或帶有兩個相鄰的其一起形成下式二價基團的取代基的苯基-N = CH-NH- (e)，-CH = CH-NH- (f)，或-O-CH2-CH2-NH- (g)；R5為氫、氟、羥基、羥基C"烷基、羥基CV3烷氧基、氟C"烷基、氟CV3烷氧基、嗎啉 基或氰基；X為C或N，在此情況下，R5表示N上的電子對；或R4-X-R5表示式(h)或⑴或(j)的基團 η 為 0 或 1;q 為 1 或 2 ；R6為CV3烷基；C3_6環烷基；羥基C2_4烷基；(C3_6環烷基)CV3烷基；苯基；吡啶基； 或經1或2個選自由以下各基團組成的組的取代基取代的苯基或吡啶基滷基、C1^3烷基、 CV3烷氧基、羥基CV3烷基、三氟甲基及(CH2)m-CO2H,其中m = 0、1或2 ；或R6為式(k)的環狀基團 其中R8為氫、CV3烷基、Cp3烷氧基、羥基Cp3烷基；ρ 為 1 或 2 ；Z為0、CH2或CR9 (OH)，其中R9為氫或C1^烷基；或R8 及 R9 形成基團-CH2-CH2-；R7為氫、滷基或三氟甲基；Y 為共價鍵、0、NH、S、SO、S02、C(OH) (CH3)、-CH2-O-, -O-CH2-, CHF 或 CF2 ；或R6-y為視情況經羥基或羥基CV3烷基取代的嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基；且A 為 或 NH ；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。在一實施例中，本發明涉及式(I)化合物 或其立體化學異構體，其中R1為CV6烷基；三氟甲基；經以下各基團取代的C"烷基三氟甲基、2，2，2-三氟 乙氧基、C3_7環烷基、苯基或經滷基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；苯基；經滷基、三 氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；或4-四氫吡喃基；R2為氰基、滷基、三氟甲基、Cp3烷基或環丙基；R3為式(a)或(b)的基團 R4為氫；吡啶基；啼啶基；經一或兩個C"烷基取代的嘧啶基；苯基；經1或2個選 自由以下各基團組成的組的取代基取代的苯基滷基、Ci_3烷基、羥基CV3烷基、多滷基Ci_3 烷基、氰基、羥基、氨(胺)基、羧基、CV3烷氧基Ch3烷基、CV3烷氧基、多滷基CV3烷氧基、 (V3烷基羰基、單及二((V3烷基)胺基及嗎啉基；或帶有兩個相鄰的其一起形成下式二價基 團的取代基的苯基-N = CH-NH- (e)，-CH = CH-NH- (f)，或-O-CH2-CH2-NH- (g)；R5為氫、氟、羥基、羥基CV3烷基、羥基Cu烷氧基、氟CV3烷基、氟CV3烷氧基或氰基；X為C或N，在此情況下，R5表示N上的電子對；η 為 0 或 1 ；R6為苯基；吡啶基；或經1或2個選自由以下各基團組成的組的取代基取代的苯 基或吡啶基滷基、C1^3烷基、CV3烷氧基、三氟甲基及(CH2)m-CO2H,其中m = 0、1或2 ；或R6為式(k)的環狀基團 其中R8為氫、CV3烷基、Cp3烷氧基、羥基Cp3烷基；ρ 為 1 或 2 ；Z為0或CR9 (OH)，其中R9為氫或C1^烷基；或R8 及 R9 形成基團-CH2-CH2-；R7為氫、滷基或三氟甲基；Y 為共價鍵、0、NH、S、SO、SO2 或 CF2 ；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。在一實施例中，本發明涉及式⑴化合物，其中R1為Cp6烷基；三氟甲基；經三氟甲基或苯基取代的CV3烷基；或苯基；R2為氰基或滷基；R3為式(a)或(b)的基團 R4為嘧啶基；經一或兩個C"烷基取代的嘧啶基；苯基；經1或2個選自由滷基、 多滷基C"烷基組成的組的取代基取代的苯基；R5為氫或羥基；X為C或N，在此情況下，R5表示N上的電子對；η 為 0 或 1 ；R6為經1或2個選自由CV3烷基組成的組的取代基取代的吡啶基；R7為氫或滷基；Y 為 0;或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。在一實施例中，本發明涉及式⑴化合物，其中R1為甲基；乙基、1-丙基、三氟甲基；2，2，2_三氟乙基、4，4，4_三氟丁基、苯基甲基 或苯基；
R2為氰基；R3為式(a)或(b)的基團 R4為嘧啶基；經一或兩個C"烷基取代的嘧啶基；苯基；經1或2個選自由氟、氯 及三氟甲基組成的組的取代基取代的苯基；R5為氫或羥基；X為C或N，在此情況下，R5表示N上的電子對；η 為 0 或 1 ；R6為經1或2個選自由甲基組成的組的取代基取代的吡啶基；R7為氫、氟或氯；Y 為 0;或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。在另一實施例中，本發明涉及式(I)化合物或其立體化學異構體，其中該化合物 為8-氯-7-(4_氟-4-苯基-哌啶-1-基)-3-(2，2，2_三氟-乙基)_咪唑並[1， 2-a]吡啶(E50)，2-(2-{1-[8_ 氯-3-(2，2，2_ 三氟-乙基)_ 咪唑並[1,2-a]吡啶 _7_ 基]-哌 啶-4-基}_苯基)_丙-2-醇(E65)，7- {4-[2- (1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-哌啶-1-基} _3_ (2，2，2_三氟-乙 基)-咪唑並[1,2-a]吡啶-8-甲腈(E67)，7-(4-氟-4-苯基-哌啶-1-基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)_咪唑並[1,2-a] 口比 啶-8-甲腈(E68)，(順)-7-[3-氯-4- (4-羥基-環己基胺基)_苯基]-3- (2，2，2-三氟-乙基)-咪 唑並[1,2-a]吡啶-8-甲腈(E95)，(反)-7-[3-氯-4- (4-羥基-環己基胺基)_苯基]-3- (2，2，2-三氟-乙基)-咪 唑並[1,2-a]吡啶-8-甲腈(E96)，(反)-4-{2_氯-4-[8_ 氯-3_(2，2，2-三氟-乙基)_ 咪唑並[l，2_a]批 啶-7-基]-苯基胺基}-1_甲基-環己醇(E100)，4-{2_氯-4-[8_氯-3-(2，2，2_三氟-乙基)_咪唑並[1,2-a]吡啶_7_基]苯基 胺基}_環己醇(ElOl)，或7-(3_氯-4-環丙基胺基-苯基)-3-(2，2，2_三氟-乙基)_咪唑並[1,2-a]吡 啶-8-甲腈(E105)。作為基團或基團的部分的表示法C"烷基定義具有1至3個碳原子的飽和直鏈或 支鏈烴基，諸如甲基、乙基、1-丙基及1-甲基乙基。作為基團或基團的部分的表示法Cp6烷基定義具有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，諸如甲基、乙基、1-丙基、1-甲基乙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁 基、1-戊基、1-己基及其類似物。表示法環C3_7烷基定義具有3至7個碳原子的飽和環烴基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。滷基可為氟、氯、溴或碘，優選為氟或氯。對於治療用途，式(I)化合物的鹽為其中抗衡離子為藥學上可接受的鹽。然而，非 藥學上可接受的酸及鹼的鹽也可在例如藥學上可接受的化合物的製備或純化中獲得應用。 所有不論為藥學上可接受或不為藥學上可接受的鹽均包括在本發明的範圍內。藥學上可接受的鹽經定義包含式(I)化合物能夠形成治療上活性的無毒酸加成 鹽形式。該鹽可通過用適當酸處理式(I)化合物的鹼形式來獲得，該酸例如無機酸，例如氫 滷酸，尤其鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸；有機酸，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮 酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、 乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環拉酸、水楊酸、對胺基水楊酸及雙羥萘酸。反之，該鹽形式可通過用適當鹼處理轉化為游離鹼形式。含有酸性質子的式(I)化合物也可通過用適當有機及無機鹼處理轉化為其治療 上活性的無毒鹼式鹽形式。適當的鹼式鹽形式包含例如銨鹽；鹼及鹼土鹼金屬鹽，尤其鋰、 鈉、鉀、鎂及鈣鹽；與有機鹼的鹽，例如苄星(benzathine)、N_甲基_D_葡萄糖胺、海卓胺鹽； 及與例如精胺酸及離胺酸的胺基酸的鹽。反之，該鹽形式可通過用適當酸處理轉化為游離酸形式。術語溶劑化物包含式(I)化合物能夠形成的溶劑加成形式以及其鹽。該溶劑加成 形式的實例例如為水合物、醇合物及其類似物。如上文中所使用的術語"立體化學異構體"定義式(I)化合物可具有所有可能 的異構型式。除非另有說明或指示，化合物的化學名稱表示所有可能的立體化學異構體 的混合物，該混合物含有基本分子結構的所有非對映異構物及對映異構物。本發明也包 括大體上游離的式(I)化合物的個別異構型式及其鹽及溶劑化物中的每一者，即其與少 於10%、優選少於5%、尤其少於2%且最優選少於的其它異構物相締合(associated with)。因此，當式(I)化合物例如規定為(R)時，指的是化合物大體上不含(S)異構物。立 體對稱中心可具有R或S構型；二價環狀(部分)飽和基團上的取代基可具有順式或反式 構型。根據CAS命名法規定，當化合物中存在兩個具有已知絕對構型的立體對稱中心 時，將R或S描述符指派(基於Cahn-Ingold-Prelog序列規則)給最低編號手性中心，即 參考中心。第二立體對稱中心的構型使用相關描述符[R*，R*]或[R*，S*]來指示，其中R* 總是規定為參考中心，且[R*，R*]指示具有相同手性中心且[壙，S*]指示具有不同手性中 心。舉例而言，若化合物中的最低編號手性中心具有S構型且第二中心為R，則立體描述 符將規定為S_[R*，Si。當使用"α"及"β 「時具有最低環編號的環系統中不對稱 碳原子上優先度最高的取代基的位置總任意(arbitrarily)位於環系統確定的單一平面 (meanplane)的"α 「位置。環系統中另一不對稱碳原子上的優先度最高的取代基位置 (式(I)化合物中的氫原子)，若其相對於參考原子上優先度最高的取代基位置位於環系統 確定的單一平面的相同側，則命名為"α"，若其位於環系統確定的單一平面的另一側，則命名為〃 β 「。在本申請的框架中，元素(尤其當與式(I)化合物相關地提及時)包含該元素的以天然豐度(natural abundance)或同位素富集形式存在的天然存在或合成產生的所有同 位素及同位素混合物。經放射性同位素標記的式(I)化合物可包含選自由以下各同位素的 組的放射性同位素=Hn12Hm77Br及82Br0放射性同位素優先 選自3H、"C及18F的組。製備本發明的化合物通常可由一系列步驟製備，各步驟均為本領域技術人員所知。該 化合物尤其可根據以下合成法製備。式(I)化合物可以對映異構物的外消旋混合物形式合成，該對映異構物可根據本 領域已知的拆分方法相互分離。外消旋式(I)化合物可通過與合適手性酸反應轉化為相應 非對映異構鹽形式。接著例如通過選擇性或分步結晶分離該非對映異構鹽形式且對映異構 物由鹼金屬自其中釋放。分離式(I)化合物的對映異構型式的替代方法包括使用手性固定 相的液相層析。該純立體化學異構體也可衍生自適當起始物質的相應的純立體化學異構 體，其限制條件為反應立體特異性地發生。A.最終化合物的製備實驗方法1式(I-a)最終化合物可根據反應流程(1)通過使式(II)中間化合物與式(III) 化合物反應來製備，該反應在合適反應惰性溶劑(諸如1，4_ 二噁烷)或惰性溶劑的混合物 (諸如1，4- 二噁烷/DMF)中在合適鹼(諸如K2CO3)、Pd絡合物催化劑(諸如Pd (PPh3) 4)存 在下在熱條件(諸如在微波照射下在150°C下加熱反應混合物例如10分鐘)下進行。在反 應流程(1)中，所有變量均如式(I)中所定義且W為適於Pd為媒介的(mediated)的與三 氟硼酸烷基酯偶聯的基團，諸如滷基。反應流程1 實驗方法2式(I-b)最終化合物可根據反應流程(2)通過使式(II)中間化合物與式(IV) 化合物反應來製備，該反應在合適反應惰性溶劑(諸如1，4_ 二噁烷)中在合適鹼(諸如
K3PO4)、Pd絡合物催化劑(諸如
)存在下在熱條件(諸如，例如在80°C下加熱反應混合物12小時)下進行。在反應流程(2)中，所有變量均如式(I)中所定義且W為適 於Pd為媒介的的與胺偶聯的基團，諸如滷基。可替換地，式(I-b)化合物可根據反應流程(2)通過使式(II)中間化合物與式 (IV)化合物反應來製備，該反應在合適反應惰性溶劑(諸如1，2_ 二甲氧基乙烷或乙腈)中 在合適鹼(諸如Cs2CO3或N，N-二異丙基乙基胺)存在下在熱條件(諸如，例如在微波照射 下在180°C下加熱反應混合物45分鐘)下進行。可替換地，式(I-b)化合物可根據反應流程(2)通過使式(II)中間化合物與式 (IV)化合物反應來製備，該反應在合適反應惰性溶劑(諸如甲苯)中在合適鹼(諸如叔丁 醇鈉)、金屬基催化劑，尤其鈀催化劑(諸如乙酸鈀(II))及合適配位體(諸如1，1' -[1， 1'-聯二萘]-2，2' _ 二基雙[1，1_ 二苯基-膦](BINAP))存在下加熱一段允許反應完成 的合適時間(例如在100°C下在密封管中加熱16小時)進行。反應流程2 實驗方法3式(Ι-c)最終化合物可根據反應流程(3)通過使式(II)中間化合物與式(V)化合 物反應來製備，該反應在合適反應惰性溶劑(諸如1，4_ 二噁烷)或惰性溶劑的混合物(諸 如1，4_ 二噁烷/DMF)中在合適鹼(諸如NaHCO3或Na2CO3水溶液)、Pd絡合物催化劑(諸 如Pd(PPh3)4)存在下在熱條件(諸如在微波照射下在150°C下加熱反應混合物例如10分 鍾)下進行。在反應流程⑶中，所有變量均如式⑴中所定義且W為適於Pd為媒介的的 與硼酸或硼酸酯偶聯的基團，諸如滷基、三氟甲磺酸酯或吡啶鐺部分。Rltl及R11可為氫或烷 基，或可一起形成例如式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C (CH3) 2C (CH3) 2_的二價基團。反應流程3
(Il)實驗方法4式(I)最終化合物可根據反應流程(4)通過使式(VI)中間化合物與式(V-a)化合 物反應來製備，該反應在合適反應惰性溶劑(諸如1，4_ 二噁烷)或惰性溶劑的混合物(諸 如1，4_ 二噁烷/DMF)中在合適鹼(諸如NaHCO3或Na2CO3水溶液)、Pd絡合物催化劑(諸如Pd(PPh3)4)存在下在熱條件(諸如在微波照射下在150°c下加熱反應混合物例如10分 鍾)下進行。在反應流程⑷中，所有變量均如式⑴中所定義且W為適於Pd為媒介的的 與硼酸或硼酸酯偶聯的基團，諸如滷基。Rki及R11可為氫或烷基，或可一起形成例如式-CH2 CH2-、-CH2CH2CH2-或-C (CH3) 2C (CH3) 2_ 的二價基團。反應流程4 實驗方法5式(I-d)最終化合物可根據反應流程(5)通過使式(VII)中間物與式(VIII)中 間化合物反應來製備。該反應在合適反應惰性溶劑(諸如乙醇)中在熱條件(諸如，例如 在微波照射下在150°C下加熱反應混合物50分鐘)下進行。在反應流程(5)中，所有變量 均如式(I)中所定義。反應流程5 實驗方法6式(I-a)最終化合物可在本領域技術人員已知的還原胺化條件下通過使式(IX) 中間物與式(IV)中間物反應來製備。該反應說明在反應流程(6)中，其中所有變量均如式 (I)中所定義。該反應可例如在三乙醯氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxy borohydride) 存在下在合適反應惰性溶劑(諸如1，2-二氯乙烷)中在合適溫度(通常室溫)下進行一 段允許反應完成的合適時間。反應流程6 實驗方法7或者，式(I-a)最終化合物可在本領域技術人員已知的烷基化條件下通過使式 (X)中間物與式(IV)中間物反應來製備。該反應說明在反應流程(7)中，其中所有變量均 如上文所提及加以定義。該反應可例如在諸如二異丙基乙基胺的鹼存在下在合適反應溶劑 (諸如DMF)中在諸如120°C的合適溫度下進行一段允許反應完成的合適時間。
反應流程7 實驗方法8式(I-e)最終化合物可在本領域技術人員已知的還原條件下通過使式(XI)中間 物反應來製備。該反應說明在反應流程(8)中，其中所有變量均如式(I)中所定義。該反 應可例如在諸如鈀/活化碳的催化劑存在下進行一段確保反應完成的合適時間，通常室溫 及1個氫氣壓下歷時16小時。Rla為Cy烷基或經三氟甲基取代的Cy烷基。反應流程8 實驗方法9式(I-f)最終化合物可在本領域技術人員已知的還原條件下通過使式(XII)中間 物反應來製備。該反應說明在反應流程(9)中，其中所有取代基均如式(I)中所定義。該 反應可在例如硼氫化鈉存在下在合適溶劑(諸如甲醇)中進行。該反應可在合適溫度(通 常室溫)下進行一段允許反應完成的合適時間。R8及P如R6定義中的式(k)基團中所定 義。反應流程9
(XII)帥實驗方法10或者，式(I-f)最終化合物可由本領域已知的方法通過在合適的去保護條件下處 理式(XIII)中間物來製備。在反應流程(10)中，所有變量均如式(I)中所定義且PG為醇 官能團的合適的保護基，諸如三甲基矽烷基及叔丁基二甲基矽烷基。反應流程10
(i-f)
PG =保護基(即，烷基矽烷基醚)實驗方法11式(I-g)最終化合物可由本領域已知的方法根據反應流程(11)通過使式(XIV) 有機金屬化合物與式(XII)中間化合物反應來製備。該反應可在惰性溶劑(諸如THF、乙醚 或二噁烷)中進行。通常可將混合物在0-100°C之間的溫度下攪拌1至48小時。在反應流 程(11)中，所有變量均如式⑴中所定義。反應流程11
N—ΛN-A
R2 y NR2Y^R1
r^R9 滷化鎂或 R9LiR9 ,^,
o^OcU -- HoAOcr8XJ
(χ||) (X|V)實驗方法12式(I-h)最終化合物可由本領域已知的方法通過用式(XV)中間化合物處理式 (I-i)最終化合物來製備。該反應可在惰性溶劑(諸如DMF)中在鹼(諸如碳酸鉀)存在下 在熱條件(諸如在150°C下微波照射10分鐘)下用烷基化試劑(諸如碘甲烷)進行。同樣地，式(I-h)最終化合物可根據實驗方法(12)製備。在反應流程(12)中，所 有變量均如式(I)中所定義；且Z為烷基化反應中的合適離去基，諸如滷基、三氟甲磺酸酯、 4-甲基苯基磺醯基、甲基磺醯基；且R12為Cu烷基或單或多滷基Cu烷基。反應流程12 實驗方法13式(I-j)最終化合物可應用本領域技術人員已知的方法由本領域已知的方法由 式(XVI)中間化合物經由桑德邁爾(Sandmeyer)型反應製備。在反應流程(13)中，所有變 量均如式(I)中所定義，且滷基-可為氯-、溴-或碘_。反應流程13
桑德邁爾型反應 面基
(XVi)(i-j)式(I)最終化合物中所存在的官能團向其它官能團的轉化可由本領域技術人員 熟知的合成法進行。舉例而言，含有酯的式(I)化合物可根據本領域已知方法水解。B.中間化合物的製備實驗方法14其中W表示滷基的式(II)中間化合物(因此稱為(ΙΙ-a))可通過使式(XVII)中 間化合物與合適滷化劑(諸如氯氧化磷(V))反應來製備，該反應在合適反應惰性溶劑(諸 如DMF)中在中等高溫(諸如110°C )下進行一段允許反應完成的合適時間，例如1小時。 在反應流程(14)中，所有變量均如式(I)中所定義，且滷基-可為氯-、溴-或碘-。反應流程14
(XVII)(ll-a)實驗方法15式(XVII)中間化合物可根據反應流程(15)通過使式(XVIII)中間物與式(VIII) 中間化合物反應來製備。該反應在合適反應惰性溶劑(諸如乙醇)中在熱條件(諸如，例 如在微波照射下在160°C下加熱反應混合物45分鐘)下進行。在反應流程(15)中，所有變 量如式(I)中所定義。反應流程15 實驗方法16式(XVIII)中間化合物可通過使式(XIX)中間化合物與氨源(諸如氫氧化銨)在 熱條件(諸如，例如在回流下加熱反應混合物3小時)下反應來製備。在反應流程(16)中， R2如式(I)中所定義。反應流程16 實驗方法17式(XIX)中間化合物可根據反應流程(17)通過使式(XX)中間物與N，N-二甲基 甲醯胺二甲基縮醛反應來製備。該反應在合適反應惰性溶劑(諸如甲醇)中在熱條件(諸 如，在回流下加熱反應混合物2小時)下進行。在反應流程(17)中，R2如式(I)中所定義。反應流程17 式(XX)中間化合物可在商業上獲得(R2 = CN ；C. Α. S. 5515-16-2)或可根據本領 域技術人員已知的反應方法來製備。因此，例如其中R2=滷基的式(XX)中間化合物可根 據 Chemische Berichte (1976)，109 (8)，2908-13 中所述的方法製備。實驗方法18其中R2為氰基的式(II)中間化合物(因此稱為(ΙΙ-b))可由本領域已知的方法 由其中R2為滷基的式(II)中間物(因此稱為(II-C))用氰化銅處理來製備。該反應在合適 反應惰性溶劑(諸如乙腈)中在微波照射下，例如在例如160°C下加熱反應混合物30分鐘 來進行。在反應流程(18)中，所有變量均如式(I)中所定義，滷基-可為氯_、溴-或碘_， 且W如式(II)中所定義。反應流程18 實驗方法19其中R2為滷基的式(II)中間化合物(因此稱為(ΙΙ-c))可根據反應流程(19)通 過使式(XXI)中間物與式(VIII)中間化合物反應來製備。該反應在合適反應惰性溶劑(諸 如乙醇)中在熱條件(諸如，例如在微波照射下在150°c下加熱反應混合物50分鐘)下進 行。在反應流程(19)中，所有變量均如式(I)中所定義，且W如式(II)中所定義。反應流程19 實驗方法20式(XXI)中間化合物可根據反應流程(20)通過用酸(諸如三氟乙酸)處理式 (XXII)中間物來製備。該反應在合適反應惰性溶劑(諸如DCM)中在室溫下進行一段允許反 應完成的時間，例如2小時。在反應流程(20)中，所有變量均如式(I)中所定義，滷基-可 為氯_、溴-或碘_，且W如式(II)中所定義。反應流程20 實驗方法21式(XXII)中間化合物可根據反應流程(21)通過使式(XXIII)中間化合物與強鹼 (諸如丁基鋰)反應且進一步用滷化劑(諸如碘)處理來製備。該反應在合適反應惰性溶 劑(諸如THF)中在低溫(諸如_78°C )下進行一段允許反應完成的時間，例如2小時。在 反應流程(21)中，滷基-可為氯_、溴-或碘_，且W如式(II)中所定義。反應流程21 實驗方法22式(XXIV)中間化合物可根據反應流程(22)通過使式(XXV)中間化合物與二苯 基甲亞胺反應來製備，該反應在合適反應惰性溶劑(諸如甲苯)中在合適鹼(諸如叔丁醇 鈉)、金屬基催化劑，尤其鈀催化劑(諸如乙酸鈀(II))及合適配位體(諸如1，1' -[1， 1'-聯二萘]-2，2' _ 二基雙[1，1_ 二苯基-膦](BINAP))存在下加熱一段允許反應完成 之合適時間(例如在100°C下在密封管中加熱16小時)進行。在反應流程(22)中，所有變 量均如式(I)中所定義。反應流程22 實驗方法23其中R3為如式(I)中定義的式(b)的基團的式(XXV)中間化合物(因此稱為 (XXV-a))可根據反應流程(23)通過使式(XXVI)中間化合物與式(V)化合物反應來製備， 該反應在合適反應惰性溶劑(諸如1，4_ 二噁烷)或惰性溶劑的混合物(諸如1，4_ 二噁烷 /DMF)中在合適鹼(諸如NaHCO3或Na2CO3水溶液)、Pd絡合物催化劑(諸如Pd(PPh3)4)存 在下在熱條件(諸如在微波照射下在150°C下加熱反應混合物例如10分鐘)下進行。在 反應流程(23)中，所有變量均如式⑴中所定義，且W如式(II)中所定義。Rltl及R11如式 (V)中所定義。反應流程23 實驗方法24其中R3為如式⑴中定義的式(a)(其中η為0)的基團的式(XXV)中間化合物 (因此稱為(XXV-b))可根據反應流程(24)通過使式(XXVI)中間化合物與式(IV)化合物 反應來製備，該反應在合適反應惰性溶劑(諸如1，4_ 二噁烷)中在合適鹼(諸如Κ3Ρ04)、
Pd絡合物催化劑(諸如
)存在下在熱條件(諸如，例如在80°C下加熱反應混
合物12小時)下進行。在反應流程(24)中，所有變量均如式⑴中所定義且W為適於Pd 為媒介的的與胺偶聯的基團，諸如滷基。可替換地，式(XXV-b)化合物可根據反應流程(2)通過使式(XXVI)中間化合物與 式(IV)化合物反應來製備，該反應在合適反應惰性溶劑(諸如1，2_ 二甲氧基乙烷或乙腈) 中在合適鹼(諸如Cs2CO3或N，N-二異丙基乙基胺)存在下在熱條件(諸如，例如在微波照 射下在180°C下加熱反應混合物45分鐘)下進行。可替換地，式(XXV-b)化合物可根據反應流程(24)通過使式(XXVI)中間化合物 與式(IV)化合物反應來製備，該反應在合適反應惰性溶劑(諸如甲苯)中在合適鹼(諸 如叔丁醇鈉)、金屬基催化劑，尤其鈀催化劑(諸如乙酸鈀(II))及合適配位體(諸如1， 1' -[1,1'-聯二萘]_2，2' _ 二基雙[1，1_ 二苯基-膦](BINAP))存在下加熱一段允許反應完成之合適時間(例如在100°c下在密封管中加熱16小時)進行。反應流程24
(XXVI)(XXV-b)實驗方法25其中R3為如式⑴中定義的式(a)(其中η為1)的基團的式(XXV)中間化合物 (因此稱為(XXV-C))可在本領域技術人員已知的還原胺化條件下通過使式(XXVII)中間物 與式(IV)中間物反應來製備。該反應說明在反應流程(25)中。該反應可例如在三乙醯氧 基硼氫化鈉存在下在合適反應惰性溶劑(諸如1，2_氯乙烷)中在合適溫度(通常室溫)下 進行一段允許反應完成的合適時間。在反應流程(25)中，所有變量均如式(I)中所定義。反應流程25
(XXVII)(XXV-c)實驗方法26式(XXVII)中間化合物可通過使用本領域技術人員已知的條件使式(XXVI)中間 物反應來製備。該反應說明在反應流程(26)中，其中所有變量均如上文中所提及加以定 義。該反應可例如首先使式(XXVI)芳基滷(其中W =滷基)轉化為芳基金屬衍生物(其中 W=金屬，其中該金屬可為鋰、鎂、硼或鋅)，接著與適當羰基源(諸如DMF)反應來進行。實 現該反應的反應方法為本領域技術人員所熟知且包括在格林納試劑(Grignard reagent) (諸如異丙基氯化鎂)或強鹼(諸如BuLi)存在下在合適反應惰性溶劑(諸如THF、乙醚或 甲苯，優選THF)中在_78°C與室溫之間的溫度下滷素-金屬互換，接著與羰基源(諸如DMF) 在-78°C與100°C之間的溫度下反應。反應流程26
(XXVl)(XXVII)實驗方法27式(IX)中間化合物可通過在本領域技術人員已知的條件下使式(XXVIII)中間物 與至少化學計量量的氧化劑反應來製備。該反應可在水存在下在合適反應惰性溶劑(諸如THF)中進行。該反應優選在中等高溫(諸如室溫至50°C )下進行。繼續反應直至反應大體 上完成，反應通常發生在約0.5至5小時內。合適氧化劑在本領域中為熟知的且包括(例 如)高碘酸鈉(NaIO4)15在反應流程(27)中，所有變量均如式(I)中所定義。反應流程27 實驗方法28式(XXVIII)中間化合物可通過使式(XXIX)中間物與至少化學計量量的二甲氧基 甲基-二甲基-胺[C.A. S. 4637-24-5]反應來製備。該反應優選在反應惰性溶劑(諸如1， 4_ 二噁烷)中在中等高溫(諸如約100°C至160°C )下進行。該反應說明在反應流程(28) 中，其中所有變量均如式(I)中所定義。反應流程28 實驗方法29式(XXIX)中間化合物可根據反應流程(29)通過使式(XXX)中間物與式(VIII) 中間物反應來製備。該反應在合適反應惰性溶劑(諸如乙醇)中在熱條件(諸如，例如在 微波照射下在160°C下加熱反應混合物45分鐘)下進行。在反應流程(29)中，所有變量均 如式(I)中所定義。反應流程29 實驗方法30式(XXX)中間化合物可通過使式(XXXI)中間化合物與氨源(諸如氫氧化銨)在 熱條件(諸如，在回流下加熱反應混合物3小時)下反應來製備。在反應流程(30)中，R2 如式(I)中所定義。反應流程30 實驗方法31式(XXXI)中間化合物可通過在本領域技術人員已知的克諾維納蓋爾條件 (Knoevenagel condition)下使式(XXXII)中間物與式(XXXIII)中間物反應來製備。該反 應說明於反應流程31中，其中所有變量均如上文中所提及加以定義。反應流程31 實驗方法32式(XXXIV)中間化合物可通過在本領域技術人員熟知的還原條件下還原式(IX) 中間化合物中所存在的羰基官能團來製備。該反應說明在反應流程(32)中，其中所有變量 均如式(I)中所定義。該反應可例如在三乙醯氧基硼氫化鈉存在下在合適反應惰性溶劑 (諸如二氯乙烷)中在合適溫度(通常室溫)下進行一段允許反應完成的合適時間。反應流程32 實驗方法33式⑴中間化合物可由式(XXXIV)中間物通過在本領域技術人員已知的反應條件 下使結構中所存在的羥基轉化為滷素來製備。該反應說明在反應流程(33)中，其中所有變 量均如上文中所提及加以定義且滷基為氯、溴或碘。該反應可例如在滷化試劑(諸如P(O) Br3)存在下在合適反應惰性溶劑(諸如DCM或DMF或兩者的混合物)中在合適溫度(通常 室溫)下進行一段允許反應完成的合適時間。反應流程33 實驗方法34
式(XXXV)中間化合物可根據反應流程(34)通過使其中R2為滷基且W為碘的式 (XXVI)中間物(因此稱為(XXVI-a))與氫氧化銨反應來製備。該反應在熱條件(諸如，例 如在密封容器中在130°C下加熱反應混合物12小時)下進行。 實驗方法35其中R1為三氟甲基且W為滷基的式(II)中間化合物(因此稱為(II-d))可根據 反應流程(35)通過使式(XXXVI)中間物與合適三氟甲基化劑(諸如氟磺醯基(二氟)乙 酸甲酯)反應來製備。該反應在合適反應惰性溶劑(諸如N，N-二甲基甲醯胺)中在合適 偶聯劑(諸如碘化亞銅)存在下在熱條件(諸如，例如在微波照射下在160°C下加熱反應混 合物45分鐘)進行。在反應流程(35)中，所有變量均如式(I)中所定義。 實驗方法36式(XXXVI)中間化合物可根據反應流程(36)通過使式(XXXVII)中間物與合適滷 化試劑(諸如N-碘代琥珀醯亞胺)反應來製備。該反應在合適反應惰性溶劑(諸如乙腈) 中例如在室溫下將混合物攪拌3小時來進行。在反應流程(36)中，所有變量均如式(I)中 所定義。 實驗方法37式(XXXVII)中間化合物可通過使式(XXXVIII)中間化合物與合適滷化劑(諸如 氯氧化磷(V))反應來製備，該反應在合適反應惰性溶劑(諸如DMF)中在中等高溫(諸如 110°C )下進行一段允許反應完成的合適時間，例如1小時。在反應流程(37)中，所有變量 均如式(I)中所定義，且滷基-可為氯_、溴-或碘_。反應流程37 實驗方法38式(XXXVIII)中間化合物可根據反應流程(38)通過使式(XVIII)中間物與氯乙 醛反應來製備。該反應在合適反應惰性溶劑(諸如乙醇)中在熱條件(諸如，例如在微波 照射下在160°C下加熱反應混合物45分鐘)下進行。在反應流程(38)中，R2如式(I)中 所定義。反應流程38 實驗方法39式(XI)中間化合物可如實驗方法2及3中所定義通過使式(XXXIX)中間化合物 反應來製備。所有變量均如式⑴中所定義，且滷基-可為氯_、溴-或碘_，且儼為(^_4 烷基或經三氟甲基取代的Ci_4烷基。反應流程39 實驗方法40式(XXXIX)中間化合物可通過在標準威蒂格(Wittig)反應條件下使式(XL)中間 化合物與式(XLI)中間物反應來製備。該反應在合適反應惰性溶劑(諸如THF)中在-78°C 與室溫之間的溫度下在式(XLI)威蒂格型試劑(例如由烷基三苯基滷化鱗就地製備)及鹼 (諸如雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰)存在下進行一段允許反應完成的合適時間，諸如1小 時。在反應流程(40)中，所有變量均如式(I)中所定義，且滷基-可為氯_、溴-或碘_，且 Rla為(V4烷基或經三氟甲基取代的(V4烷基。反應流程40 實驗方法41式(XL)中間化合物可通過在標準威斯米爾-漢克(Vilsmeier-Haack)反應條 件(諸如DMF及磷醯氯(P0C13))下在室溫至140°C下在經典熱加熱或微波照射下使式 (XXXVII)中間化合物反應一段允許反應完成的合適時間(例如1小時)來製備。在反應流
(41)中，R2如式⑴中所定義，且滷基-可為氯_、溴-或碘_。
威斯米爾-漢克反應
(XXXVII)(XL)
實驗方法42
或者，式(XXXIX)中間化合物可通過使式(XLII)中間物與合適滷化劑(諸如氯氧
化磷(V))反應來製備。該反應在微波照射下在中等高溫(諸如130°C )下進行15分鐘。 在反應流程(42)中，所有變量均如式(I)中所定義，且滷基-可為氯_、溴-或碘_，且Rla 為Ci_4烷基或經三氟甲基取代的Ci_4烷基。反應流程42 實驗方法43式(XLII)中間化合物可根據反應流程(43)通過使式(XXXVIII)中間化合物與式 (XLIII)醛反應來製備。該反應在酸性介質(諸如乙酸介質)中在微波照射下在中等高溫 (例如155°C )下進行一段合適時間，例如1小時。在反應流程(43)中，所有變量均如式 (I)中所定義且Rla為Ci_4烷基或經三氟甲基取代的(V4烷基。反應流程43 實驗方法44式(III)中間化合物可根據反應流程(44)通過使式(IV)中間物與(溴甲基)三 氟硼酸鉀反應來製備。該反應在合適反應惰性溶劑(諸如乙腈)中在熱條件(諸如，在例 如80°C下加熱反應混合物2小時)來進行。在反應流程(44)中，所有變量均如式(I)中所定義。反應流程44
實驗方法45式(IV)中間化合物可根據反應流程(45)應用本領域已知的方法通過去保護其中 Q表示衍生物的氮原子的合適保護基(諸如叔丁氧基羰基、乙氧基羰基、苯甲氧基羰基、苯 甲基及甲基)的式(XLIV)中間化合物中的氮原子來製備。舉例而言，若Q表示苯甲基，則 去保護反應可在密封容器中在合適反應惰性溶劑(諸如醇，即甲醇；及1，4_環己二烯)中 在合適催化劑(諸如鈀/炭)存在下在中等高溫(諸如10(TC)下進行。或者，若Q表示 烷氧基羰基，則去保護反應可通過在合適反應惰性溶劑(諸如1，4_ 二噁烷)中在中等高溫 (諸如回流溫度)下與合適酸(諸如鹽酸)反應進行。在反應流程(45)中，所有變量均如 式⑴中所定義。反應流程45 實驗方法46式(V)中間化合物可由本領域已知的方法通過在鈀催化劑(諸如[1，1'-雙(二 苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))存在下在惰性溶劑(諸如二氯甲烷)中在合適鹽(諸如 乙酸鉀)存在下在中等高溫(諸如110°C )下使式(XLV)中間物與合適硼源(諸如雙(頻 哪醇根基)二硼)反應例如16小時來製備。另外，式(V)化合物可由式(XLV)根據本領域已知的滷素-金屬互換方法且隨後 與適當硼源反應來製備。因此，舉例而言，在中等低溫(諸如-40°C)下在惰性溶劑(諸如 THF)中使式(XLV)中間化合物與有機鋰化合物(諸如正丁基鋰)反應，接著與適當硼源(諸 如三甲氧基硼烷)後續反應。在反應流程(46)中，所有變量均如式(I)中所定義，且R1(l及 R"如式(V)中所定義。反應流程46 實驗方法47式(XLV)中間化合物可根據反應流程(47)通過親核取代技術已知的方法通過使 式(XLVI)滷化中間物與合適式(XLVII)中間物反應來製備。該反應在合適鹼(諸如氫化 鈉)存在下在惰性溶劑(諸如DMF)中在經典加熱或微波照射加熱下在中等高溫(諸如 180°C )下進行一段確保反應完成的合適時間。在反應流程(47)中，所有變量如式(I)中 所定義，滷基可為氯、溴或碘，且U為親核取代反應中的合適離去基，諸如滷素或硝基。
反應流程47 實驗方法48另外，式(XLV)化合物可根據本領域技術人員熟知的反應條件通過本領域已知的 方法由式(XLVIII)中間類苯胺化合物經由桑德邁爾型反應來製備。在反應流程(48)中， 所有變量均如式(I)中所定義，滷基可為氯、溴或碘。
反應流程48
.滷基
桑德邁爾型反應
(XLVIII)
實驗方法49
式(XLVIII)中間化合物可由式(XLIX)中間硝基化合物經由本領域已知的方法 (諸如催化氫化或使用氯化錫(II) 二水合物作為還原劑)使硝基還原為胺基官能團來制 備。在反應流程(49)中，所有變量均如式(I)中所定義。反應流程49
(XLVIII)實驗方法50式(XLIX)中間化合物可通過本領域已知之方法根據反應流程(50)通過使式(L) 中間物與式(LI)合適中間物反應來製備，該反應在合適鹼(諸如碳酸銫)存在下在惰性溶 劑(諸如四氫呋喃)中在適當溫度下加熱進行且在傳統加熱或微波照射下進行一段允許反 應完成的合適時間。在反應流程(50)中，所有變量均如式(I)中所定義，且Y為0或NH。反應流程50 實驗方法51其中R6為式(k)的環狀基團的式(V)中間化合物(因此稱為(V_b))可由本領域 已知的方法根據反應流程(51)通過使其中R6為式(k)環狀基團的式(XLV)中間物(因此 稱為(XLV-a))與合適硼源反應來製備，該反應根據本領域已知的條件(諸如以上反應流程 (46)中所述條件)進行。反應流程51
30

(XLV-a)(V-b)實驗方法52另外，其中R6為式(k)環狀基團且Y為NH的式(V)化合物(因此稱為(V_c))可 通過根據反應流程(52)在本領域技術人員已知的還原胺化條件下使式(LII)中間化合物 與式(LIII)環狀酮衍生物反應來製備，該反應使用還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)在 合適反應惰性溶劑(諸如1，2-二氯乙烷)中在合適溫度(通常室溫)下進行一段允許反 應完成的合適時間。在反應流程(52)中，所有變量均如式⑴中所定義，且R1(l及R11如式 (V)中所定義。反應流程52
(LIII)(LII)(V<)實驗方法53其中R6為式(k)環狀基團且Y為NH的式(XLV)中間化合物(因此稱為(XLV_a)) 可由本領域已知的方法根據反應流程(53)在本領域技術人員已知的還原胺化條件下通過 使式(LIV)苯胺中間物與式(LIII)環狀酮衍生物反應來製備，該反應使用還原劑(諸如三 乙醯氧基硼氫化鈉)在合適反應惰性溶劑(諸如1，2-二氯乙烷)中在合適溫度(通常室 溫)下進行一段允許反應完成的合適時間。在反應流程(53)中，所有變量均如式(I)中所 定義，R10及R"如式(V)中所定義且滷基_可為氯_、溴_或碘_。反應流程53
(LIII)(LIV)(XLV-a)實驗方法54其中R6為式(k)環狀基團且Y為0的式(XLV)中間化合物(因此稱為(XLV_b)) 可由本領域已知的方法根據反應流程(54)通過使式(LV)苯酚中間物與式(LVI)環狀醇 反應來製備，該反應在膦(諸如三苯基膦)及類三信(Mitsimobu-like)偶聯的合適偶聯 劑(諸如氮雜二甲酸二叔丁酯)存在下在惰性溶劑(諸如二氯甲烷)中在中等低溫(諸如 25°C)下進行例如2小時。在反應流程(54)中，所有變量均如式(I)中所定義，且滷基-可 為氯_、溴-或碘_。反應流程54
31 實驗方法55式(VIII)中間化合物可通過在中等低溫(諸如0°C)下在惰性溶劑(諸如1，4_ 二 噁烷)中使式(XLII)中間化合物與滷化劑(諸如溴)反應來製備。在反應流程(55)中， 所有變量均如式(I)中所定義。反應流程55 式(V-a)、(XIV)、(XV)、(XXIII)、(XXVI)、(XXXII)、(XXXIII)、(XLII)、(XLIII)、 (XLIV)、(XLVI)、(L)、(Li)、(LII)、(LIII)、(LIV)、(LV)及(LVI)起始物質為可在商業上獲 得或可根據本領域技術人員通常已知的習知反應方法製備的化合物。因此，式(IV)中間化合物可例如如Organic Letters 2007,9(8)，1505 ； Tetrahedron Letters 2000,41 (46), 8853 ；Toso Kenkyu Hokokul999，43，37 中所述製備或 可在商業上獲得。因此，式(VIII)中間化合物可例如如J. Org. Chem. 1966，31中所述製備或可在商 業上獲得。因此，式(XIX)中間化合物可例如如Synthesis (1984)，(9)，768-70 ； Heterocycles 1986，24 (8)，2111中所述製備或可在商業上獲得。因此，式(XXIII)中間化合物可例如如WO 2008051197 A2中所述製備或可在商業
上獲得。因此，式(XLII)中間化合物可例如如 Journal of the AmericanChemical Society 1987，109 (25) ,7714 R Synthetic Communications2007, 37 (4)，599-605 中所述製備。因此，式(LIII)、(LIV)、(LV)及(LVI)中間化合物可根據本領域技術人員通常已 知的方法製備，因此例如可如W02003029209-A2中所述製備。另外，部分該等中間物可在商 業上獲得。藥理學本發明中提供的化合物為代謝型穀氨酸受體的正變構調節劑，其尤其為mGluR2 的正變構調節劑。本發明化合物似乎不與穀氨酸識別位點、正位配位體位點結合而是與受 體七跨膜區內的變構位點結合。在穀氨酸或mGluR2的激動劑存在下，本發明化合物增加 mGluR2反應。預期本發明中提供的化合物藉助於其增加mGluR2對穀氨酸或mGluR2激動劑 的反應，從而增強受體的反應的能力而對該等受體產生效應。因此，本發明涉及用作藥物的 本發明的化合物，以及本發明的化合物或本發明的藥物組合物用於製造供治療或預防、尤 其治療包括人類的哺乳動物的病狀(condition)用的藥物的用途，該病狀的治療或預防受 mGluR2的變構調節劑、尤其其正變構調節劑的神經調節效應影響或促進。本發明還涉及本發明的化合物或本發明的藥物組合物，其用於製造供治療或預防、尤其治療包括人類的哺 乳動物的病狀用藥，該病狀的治療或預防受mGluR2的變構調節劑、尤其其正變構調節劑的 神經調節效應影響或促進。本發明還涉及本發明的化合物或本發明的藥物組合物，其用於 治療或預防、尤其治療包括人類的哺乳動物的病狀，該病狀的治療或預防受mGluR2的變構 調節劑、尤其其正變構調節劑的神經調節效應影響或促進。本發明還涉及本發明的化合物或本發明的藥物組合物用於製造供治療、預防、改 善、控制包括人類的哺乳動物的與穀氨酸功能異常相關的多種神經及精神病症或降低其風 險用的藥物的用途，該病狀的治療或預防受mGluR2的正變構調節劑的神經調節效應影響 或促進。當本發明視為涉及本發明的化合物或組合物用於製造供例如治療哺乳動物用的 藥物的用途時，應了解該用途在一定的範圍內應解釋為例如治療哺乳動物的方法，包含向 需要該例如治療的哺乳動物給予有效量的本發明化合物或組合物。
與穀氨酸功能異常相關的神經及精神病症尤其包括一或多種以下病狀或疾病急 性的神經及精神病症，諸如心臟旁路手術及移植後大腦缺損、中風、大腦局部缺血、脊髓外 傷、頭部外傷、圍產期缺氧、心跳驟停、低血糖神經元損傷、痴呆(包括AIDS誘發痴呆)、阿 茲海默氏病(Alzheimer' s disease)、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington 『 s Chorea)、肌萎 縮側索硬化、眼損傷、視網膜病、認知障礙、特發性及藥物誘發帕金森氏病、肌痙攣及與肌肉 痙攣相關的病症(包括顫抖、癲癇症、抽搐)、偏頭痛(migraine)(包括偏頭痛(migraine headache))、尿失禁、物質耐受、物質戒斷(包括諸如鴉片劑、尼古丁、煙製品、酒精、苯並二 氮草、古柯鹼、鎮靜劑、安眠藥等物質)、精神病、精神分裂症、焦慮症(包括廣泛性焦慮症、 恐慌症及強迫症)、情感障礙(包括抑鬱症、躁症、雙極性病症)、三叉神經痛、聽力損失、耳 鳴、眼睛黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛(包括急性及慢性狀態、重度疼痛、頑固性疼痛、神經 病理性疼痛及外傷後疼痛)、遲發性運動障礙、睡眠障礙(包括發作性睡病)、注意力不足/ 過動症及品行障礙。該病狀或疾病尤其為選自焦慮症、精神病症、人格異常、物質相關病症、進食障礙、 情感障礙、偏頭痛、癲癇症或痙攣性病症、童年障礙、認知障礙、神經退化症、神經毒性及局 部缺血的組中的中樞神經系統病症。中樞神經系統病症優選為選自廣場恐懼症、廣泛性焦慮症(GAD)、強迫症(0⑶)、 恐慌症、外傷後壓力病症(PTSD)、社交恐懼症及其它恐懼症的組的焦慮症。中樞神經系統病症優選為選自精神分裂症、妄想症、分裂情感性精神障礙、精神分 裂症樣病症及物質誘發精神病症的組的精神病症。中樞神經系統病症優選為選自強迫性人格異常及精神分裂症、精神分裂症型障礙 的組的人格異常。中樞神經系統病症優選為選自酒精濫用、酒精依賴、酒精戒斷、酒精戒斷精神錯 舌L、酒精誘發精神病症、安非他命依賴、安非他命戒斷、古柯鹼依賴、古柯鹼戒斷、尼古丁依 賴、尼古丁戒斷、阿片樣物質依賴及阿片樣物質戒斷的組的物質相關病症。中樞神經系統病症優選為選自神經性厭食症及神經性貪食症的組的進食障礙。中樞神經系統病症優選為選自雙極性病症(I及II)、循環性精神病症、抑鬱症、精 神抑鬱症、重度抑鬱症及物質誘發情感障礙的組的情感障礙。
中樞神經系統病症優選為偏頭痛。中樞神經系統病症優選為選自廣泛性非痙攣性癲癇症、廣泛性痙攣性癲癇症、小發作癲癇性持續狀態、大發作癲癇性持續狀態、有或無意識受損的部分性癲癇症、嬰兒痙攣 症、部分性癲癇持續狀態及癲癇症的其它形式的組的癲癇症或痙攣性病症。中樞神經系統病症優選為注意力不足/過動症。中樞神經系統病症優選為選自精神錯亂、物質誘發持續精神錯亂、痴呆、由HIV 疾病所致的痴呆、由亨廷頓舞蹈病(Huntington' sdisease)所致的痴呆、由帕金森氏病 (Parkinson' s disease)所致的痴呆、阿茲海默型(Alzheimer' s type)痴呆、物質誘發 持續痴呆及輕度認知缺陷的組的認知障礙。在以上所提及的病症中，治療焦慮症、精神分裂症、偏頭痛、抑鬱症及癲癇症尤其重要。目前，美國精神病學協會精神障礙的診斷及統計手冊的第四版(DSM-IV)提供鑑 別本文中所述的病症的診斷工具。本領域技術人員應認識到存在本文中所述的神經及精神 病症的替代命名法、疾病分類及分級系統且其隨著醫學及科學發展而完善。因為包括式(I)化合物的mGluR2的該正變構調節劑增強mGluR2對穀氨酸的反 應，所以這是本發明方法利用內源性穀氨酸的優勢。因為包括式(I)化合物的mGluR2的正變構調節劑增強mGluR2對激動劑的反應， 所以應了解本發明涉及通過給予有效量的包括式(I)化合物的mGluR2的正變構調節劑以 及mGluR2激動劑治療與穀氨酸功能異常相關的神經及精神病症。本發明化合物可與一或多種其它藥物組合用於治療、預防、控制、改善其中式(I) 化合物或其它藥物可具有效用的疾病或病狀或降低其風險，其中藥物一起的組合比單一藥 物安全或有效。藥物組合物本發明還涉及一種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載劑或稀釋劑及作為活性 成分的治療有效量的本發明化合物，尤其式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物 或其立體化學異構體。有效每日量可在每公斤體重約0. Olmg至約10mg、優選每公斤體重約0. 05mg至約 Img範圍內。出於給藥的目的，本發明化合物，尤其式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶 劑化物及立體化學異構體或其任何子組合或組合可調配成多種藥物形式。適當組合物可述 及所有常用於全身性給予藥物的所有組合物。為製備本發明的藥物組合物，將作為活性成分的有效量的特定化合物(視情況呈 鹽形式)與藥學上可接受的載劑或稀釋劑組合成均勻混合物，該載劑或該稀釋劑可視所希 望的給藥製劑形式而定採用多種形式。希望該藥物組合物為適於尤其經口、直腸、經皮、非 經腸注射或吸入給藥的單一劑型。舉例而言，在製備口服劑型的組合物中，可採用任何普 通藥物介質，在諸如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液及溶液的口服液體製劑的情況下，可採用諸如 水、乙二醇、油、醇及其類似物；或在散劑、丸劑、膠囊及錠劑之情況下，可採用固體載劑，諸 如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物。由於給藥的簡便性，優選 為經口給藥，且錠劑及膠囊代表最方便的口服單位劑型，在此情況下，顯然採用固體藥物載劑。對於非經腸組合物，儘管載劑可包括例如輔助溶解的其它成分，但通常應包含至少大部分無菌水。舉例而言，可製備可注射溶液，其中載劑包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水及葡 萄糖溶液的混合物。也可製備可注射懸浮液，在此情況下，可採用適當液體載劑、懸浮劑及 其類似物。也包括意欲在使用前才轉化為液體形式製劑的固體形式製劑。在適於經皮給藥 的組合物中，載劑視情況包含滲透增強劑及/或合適的潤溼劑，視情況包含較小比例的任 何性質的合適添加劑，該添加劑不可對皮膚產生明顯的有害效應。該添加劑有利於向皮膚 給藥及/或有助於製備想要的組合物。該組合物可以多種方式給予，例如以經皮貼片形式、 以滴劑(spot-on)形式、以軟膏形式。就給藥的簡便性及劑量的均一性而言，調配前述藥物組合物為單位劑型尤其有 禾IJ。如本文中所使用的單位劑型是指適合作為單一劑量的物理上離散單元，各單元含有適 於產生想要治療效應的預定數量的活性成分以及所需的藥物載劑。該單位劑型的實例為錠 劑(包括刻痕或包衣錠劑)、膠囊、丸劑、散劑小包裝、糯米紙囊劑(wafer)、栓劑、可注射溶 液或懸浮液及其類似物及其分開的多份。如本領域技術人員所熟知的，精確劑量及給藥頻率視所使用的特定式(I)化合 物；所治療的特定病狀；所治療的病狀的嚴重程度；特定患者的年齡、體重、性別、病症程度 及一般身體狀況以及個體可採用的其它藥物而定。此外，顯然該有效每日量可視所治療的 個體的反應及/或視開具本發明化合物的藥方的醫師的評估而降低或增加。視給藥模式而定，藥物組合物應包含0.05至99重量％、優選0. 1至70重量％、更 優選0. 1至50重量％活性成分及1至99. 95重量％、優選30至99. 9重量％、更優選50至 99. 9重量％藥物學上可接受的載劑，所有百分比以組合物的總重量計。如已提及，本發明還涉及一種包含本發明化合物及一或多種其它藥物的藥物組 合物，其用於治療、預防、控制、改善其中式(I)化合物或其它藥物可具有效用的疾病或病 狀或降低其風險，以及涉及該組合物用於製造藥物的用途。本發明還涉及本發明化合物與 mGluR2正位激動劑的組合。本發明還涉及用作藥物的該組合。本發明還涉及一種產品，其 包含(a)本發明化合物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物及(b)mGluR2正位激動劑，其作 為同時、分開或連續用於治療或預防包括人類的哺乳動物的病狀的組合製劑，該病狀的治 療或預防受mGluR2變構調節劑、尤其正mGluR2變構調節劑的神經調節效應影響或促進。該 組合或產品的不同藥物可與藥學上可接受的載劑或稀釋劑一起組成為單一製劑，或其可各 自與藥學上可接受的載劑或稀釋劑一起存在於獨立製劑中。以下實例意在說明而不是限制本發明的保護範圍。化學以下實例中說明數種製備本發明化合物的方法。除非另有說明，否則所有起始物 質均從供貨商獲得且不經進一步純化即使用。在下文中，「THF"意指四氫呋喃；「DMF"意指N N-二甲基甲醯胺；「EtOAc" 意指乙酸乙酯；「DCM"意指二氯甲烷；「BINAP 〃意指1，Γ _[1，Γ -聯二萘]_2， 2' - 二基雙[1，1_ 二苯基-膦];丨'DBU 〃意指1，8_ 二氮雜-7-雙環[5.4.0] i^ —碳 烯；「NH4OH"意指氫氧化銨；「NaHCO3"意指碳酸氫鈉；「Et2O"意指乙醚；「MgSO4" 意指硫酸鎂；「EtOH"意指乙醇；「Na2SO4"意指硫酸鈉；「CH3CN"意指乙腈；「NaH" 意指氫化鈉；「MeOH"意指甲醇；「NH3"意指氨；「Na2S2O3"意指硫代硫酸鈉；「AcOH"意指乙酸；「Et3N"意指三乙胺；「NH4Cl"意指氯化銨；「K2CO3"意指碳 酸鉀；「Pd(PPh3)4"意指四(三苯基膦)鈀(0) ； 「 r. t.「意指室溫。微波輔助反應在單模式反應器中進行initiator Sixty EXP微波反應器 (Biotage AB)；或在多模式反應器中進行MicroSYNTHLabstation(Milestone，Inc.)。 將丙二腈(17g，257. 57mmol)及原乙酸三乙酯(45. 95g，283. 25mmol)的混合物在 95°C下加熱1. 5小時。隨後在真空下蒸發混合物以得到固體，濾出固體得到呈黃色固體的 化合物Dl(34g，99% )。該化合物不經進一步純化即用於下一反應步驟中。化合物Dl也可在商業上獲得，CAS :5417_82_3。描述2 向Dl (34g,250mmol)於甲醇(300ml)中的混合物中添加N，N- 二甲基甲醯胺二甲 基縮醛(44.68g，375mmol)。在回流下加熱反應混合物2小時。隨後冷卻混合物至室溫且冷 卻後暗紅色固體沉澱。濾出固體，用冷甲醇洗滌並在真空下乾燥以得到呈紅色固體的化合 物 D2(16. 2g,38% )。 2-胺基-4-甲氧基-菸鹼腈(煙腈)(D3)
NH2在回流下加熱D2(16g，90. 39mmol)於NH4OH(100ml，30%於水中)中的混合物3小 時。在冰浴中冷卻後，黃色固體沉澱。濾出固體，用冷異丙醇洗滌並在真空下乾燥以得到呈 白色固體的化合物D3(10g，76% )。LCMS :MW(理論)149 ； [MH+] 150 ；RT(min) 0. 41。化合物D3也可在商業上獲得，CAS :98651-70-8。描述4
溴-苯基-乙醛(D4) 在15分鐘內，向苯基乙醛(4. 03g，33. 5mmol)於1，4_ 二噁烷(Iml)中的冷卻至 0°c的溶液中逐滴添加溴(1. 80ml,35mmol)。將反應混合物在0°C下再攪拌10分鐘，使其溫 至室溫，並隨後再攪拌10分鐘。該含有化合物D4的混合物(假定產量為定量的)不經進 一步純化即用於下一反應步驟中。化合物D4也可如以下文獻中所述製備bulletin of the KoreanChemical Society 1995，16 (4)，371-374。描述57-羥基-3-苯基-咪唑並[1,2-a]吡啶_8_甲腈(D5) 使化合物D3(2g, 13. 41mmol)及 D4 (6. 69g，33. 5mmol)於 EtOH(IOml)中的混合物 經受在160°C下微波加熱45分鐘。冷卻反應混合物至室溫並隨後用DCM稀釋，引起固體 沉澱。濾出所獲得的固體，用DCM徹底洗滌並在真空下乾燥以得到呈淺黃色固體的化合物 D5(2. 65g,84% )。LCMS:MW(理論)235 ； [MH+] 236 ；RT(min) :1·63(方法 21)。描述67-氯-3-苯基-咪唑並[1,2-a]吡啶_8_甲腈(D6) 在120°C下加熱化合物D5 (2. 3g，9. 77mmol)及氯氧化磷(V) (50ml)的混合物5小 時。冷卻至室溫後，在真空下蒸發溶劑。將所獲得的殘餘物小心地傾入碎冰與NaHCO3 (飽 和水溶液)的混合物中。隨後添加EtOAc，並將混合物攪拌2小時直至剩餘磷醯氯發生完 全水解。隨後分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並在真空下蒸發溶劑以得到殘餘物， 該殘餘物在添加Et2O後形成沉澱。濾出固體並在真空下乾燥以得到呈黃色固體的化合物 D6 (0. 82g,33% )。LCMS :MW(理論):253 ； [MH+] 254 ；RT(min) 3. 44(方法 1)。MP 分解。描述7(苯基哌啶基甲基)三氟硼酸鉀(D7) 向(溴甲基)三氟硼酸鉀(0. Ig,0. 5mmol)於CH3CN(Iml)中的溶液中添加4_苯 基哌啶(0.241g，1.5mmOl)。在80°C下加熱反應混合物2小時。冷卻後，在真空下蒸發溶 劑以得到殘餘物，該殘餘物在經Et2O處理後沉澱。濾出固體並在真空下乾燥以得到化合物 D7(0. 108g,89% )。LCMS :MW(理論)281 ； [M」 242 ；RT(min) :2· 64。描述82-溴-4，4，4-三氟-丁醛(D8) 向4，4，4-三氟丁醛(5g，39. 68mmol)於1，4_ 二噁烷(5ml)中的冷卻至0°C的混合 物中逐滴添加溴(2. 24ml,43. 65mmol)。將反應混合物在0°C下攪拌2小時。經硅藻土墊過 濾所得反應混合物，並用NaHCO3 (飽和水溶液)洗滌濾液。分離有機層，乾燥(MgSO4)並在 真空下蒸發以得到化合物D8(6. 2g,76% )，D8不經進一步純化即用於下一反應步驟中。1H-NMR(CDCl3) 9. 46 (s, 1H) ；4. 48 (t, J = 6. 5Hz, 1H) ；3. 26-3. 13 (m, 1H)； 2. 74-2. 60 (m, 1H)。描述97-羥基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-咪唑並[1,2-a]吡啶_8_甲腈(D9) 使化合物D3(3. 31g，22. 19mmol)及 D8 (6. 2g，21. 86mmol，由 1H-NMR 計算純度為 72%)於EtOH(IOml)中的混合物經受在150°C下微波加熱40分鐘。冷卻至室溫後，在真空 下蒸發溶劑。用Et2O處理所獲得的殘餘物且固體沉澱析出。濾出所獲得的固體，用EtOAc 洗滌並在真空下乾燥以得到化合物D9(lg，18% )。LCMS :MW(理論)241 ； [MH+] 242 ；RT(min) :1· 06。描述107-氯-3-(2，2，2-三氟-乙基)_咪唑並[1,2-a]吡啶_8_甲腈(DlO) 使化合物D9 (lg，4. 148mmol)及氯氧化磷(V) (2ml)的混合物經受在130°C下微波 加熱15分鐘。冷卻至室溫後，在真空下蒸發溶劑。隨後用NaHCO3(飽和水溶液)處理所獲得的殘餘物並用DCM萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4)並在真空下蒸發。由柱層析法(矽 膠；Et2O作為洗脫劑(洗提液))純化粗產物。收集想要的級分(餾分，fraction)並在真 空下蒸發以得到呈黃色固體的化合物DlO (0. 6g,56% )。LCMS :MW(理論)259 ； [MH+] 260 ；RT (min) 2. 66 (方法 16)。描述112，4_ 二溴-菸鹼腈(煙腈)(Dll) 向可在商業上獲得的4-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶甲腈(95. 47g， 333mmol) [C. Α. S. 21642-98-8]於乙腈(670ml)中的溶液中逐份添加溴氧化磷(V) (250g， 166mmol)。在60°C下加熱所得懸浮液16小時。冷卻至室溫後，用EtOAc稀釋反應混合物 並用水洗滌。分離有機層並用NaHCO3(飽和水溶液)洗滌，乾燥(MgSO4)並在真空下蒸發。 用二異丙基醚溼磨(triturated)所獲得的粗產物以得到呈白色固體的化合物Dll (34. 5g， 79% )。GCMS(EI) :MW(理論):262 ； [M-2H+] 260 ；RT(min) 9. 67。描述122-胺基_4_溴-菸鹼腈(煙腈)(Dl2) 在PARR 壓力容器中在 100°C下加熱化合物 Dll (32g，122. 2mmol)於 NH4OH(200ml) 及THF(200ml)中的混合物12小時。冷卻後，添加EtOAc。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥 (Na2SO4)並在真空下蒸發。用DCM溼磨所獲得的殘餘物。濾出所獲得的固體。在真空下蒸 發濾液以得到呈白色固體的化合物D12 (6. 5g，26. 8% )。LCMS :MW(理論):197 ； [MH+] 198 ；RT(min) 1. 14(方法 1)。描述137-溴-3-(2，2，2-三氟-乙基)_咪唑並[1,2-a]吡啶_8_甲腈(Dl3) 使化合物D12(2g，10. Immo 1)及 D8 (2. 898g，14. 14mmol)於 EtOH(IOml)中的混合 物經受在150°C下微波加熱40分鐘。冷卻至室溫後，在真空下蒸發溶劑。用EtOAc稀釋所 獲得的殘餘物並用水洗滌。分離有機層並用水洗滌，隨後用IM HCl (水溶液)洗滌，乾燥 (MgSO4)並在真空下蒸發。用乙醚溼磨所獲得的粗產物以得到化合物D13(1.5g，48.8%)。LCMS :MW(理論)303 ； [MH+] 304 ；RT (min) 2. 48 (方法 14)。
描述144-(4-溴-3-氟-苯氧基)-2_甲基-吡啶N-氧化物(Dl4) 在室溫下向4-溴-3-氟苯酚(6g，31. 41mmol)於DMF(20ml)中的混合物中添加 NaH(0. 81g，56mmol，60%於礦物油中)。將所得反應混合物攪拌10分鐘，隨後添加4-硝 基-2-甲基吡啶N-氧化物(5. 6g，36. 12mmol)。使所得溶液經受在180°C下微波加熱1小 時。冷卻混合物至室溫並用EtOAc及H2O稀釋。分離各層並用EtOAc萃取水層兩次。幹 燥(Na2SO4)經組合的有機萃取物並在真空下蒸發。由柱層析法(矽膠；至多2%的DCM/ MeOH(NH3)作為洗脫劑)純化所獲得的殘餘物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到呈 暗橙色固體的化合物D14(3.61g，39% )。LCMS :MW(理論):297 ； [MH+] 298 ；RT(min) 2. 54(方法 12)。描述152-氟-4- (2_甲基-吡啶-4-基氧基)-硼酸(Dl5) 向化合物D14(l. 05g，3. 52mmol)於 1，4_ 二噁烷(9ml)及 DMF (4ml)的混合物中的 溶液中添加雙(頻哪醇根基(pinacolato)) 二硼(2. 68g, 10. 56mmol)及乙酸鉀(1. 035g, 10.56mmol)。使用氮氣流脫氣所得混合物並向其中添加[1，Γ -雙(二苯基膦基)二茂 鐵]二氯鈀(II) (0. 115g，0. 141mmol)。隨後在110°C下加熱反應混合物3小時。冷卻混合 物至室溫，用H2O稀釋並用EtOAc萃取兩次。在真空下蒸發組合有機層以得到呈深棕色油 狀物的化合物D15 (0. 87g，定量)，該油狀物不經進一步純化即用於下一反應步驟中。LCMS :MW(理論)247 ； [MH+] 248 ；RT (min) 2. 22 (方法 22)。描述162，3-二氯-4-碘-吡啶(D16) 在氮氣氣氛下進行反應。向正丁基鋰(27.6ml，69mmol，2. 5M於己烷中)於無 水Et20(150ml)中的在_78°C下冷卻的溶液中逐滴添加2，2，6，6-四甲基哌啶(11.64ml， 69mmol)。將所得反應混合物在_78°C下攪拌10分鐘，並隨後逐滴添加2，3- 二氯吡啶(10g， 67. 57mmol)於無水THF(75ml)中的溶液。將混合物在_78°C下攪拌30分鐘並隨後添加碘 (25. 38g，1 OOmmol)於無水THF(75ml)中的溶液。使混合物溫至室溫隔夜，用Na2S2O3(飽和 水溶液)驟冷並用EtOAc萃取兩次。用NaHCO3 (飽和水溶液)洗滌組合有機萃取物，乾燥(Na2SO4)並在真空下蒸發。用庚烷使粗殘餘物沉澱，濾出殘餘物並乾燥以得到呈淺奶油色 固體的化合物D16(8.21g，44% )。LCMS 麗(理論)273 ； [MH+]未離子化；RT(min) 2. 73 (方法 21)。描述173-氯-4-碘-吡啶-2-基胺(Dl 7) 在129°C下加熱化合物D16(6g，21. 9讓ol)於NH4OH(12ml, 11N)中的混合物12小 時。冷卻後，添加DCM，分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並在真空下蒸發。由管柱層 析法(矽膠；至多2%的DCM/MeOH(NH3)作為洗脫劑)純化所獲得的殘餘物。收集想要的級 分並在真空下蒸發以得到呈白色固體的化合物D17 (2. 88g,52%)0LCMS :MW(理論):254 ； [MH+] 255 ；RT(min) 2. 22 (方法 22)。描述182-溴-戊醛(D18) 在15分鐘內，向戊醛(4. 27g,49. 57mmol)於1，4_ 二噁烷(Iml)中的冷卻至0°C的 溶液中逐滴添加溴(2. 46ml,49. 57mmol)。將反應混合物在0°C下再攪拌10分鐘，使其溫至 室溫並再攪拌10分鐘。隨後用NaHCO3(飽和水溶液)驟冷該混合物並用Et2O萃取。分離 有機層，乾燥(MgSO4)並在真空下蒸發以得到化合物D18(6g，30%)，D18不經進一步純化即
用於下一反應步驟中。化合物D18也可如以下文獻中所述製備Helvetica ChimicaActa 1949,32 35-38。描述198-氯-7-碘-3-丙基-咪唑並[1,2-a]吡啶(D19) 向化合物D17 (0. 76g，2. 98mmol)於EtOH (8ml)中的混合物中添加化合物 D18 (2. 55g，15. 5mmol)。使反應混合物經受在150°C下微波加熱45分鐘。冷卻混合物至室 溫，並在真空下蒸發溶劑。用DCM處理殘餘物。濾出所獲得的沉澱並乾燥以得到呈淺奶油 色固體的化合物D19(0. 7g,73% )0LCMS :MW(理論):320 ; [MH+] 321 ；RT(min) :2· 55 (方法 23)。描述208-氯-7-碘-3-(2，2，2-三氟-乙基)_ 咪唑並[1,2-a]吡啶(D20)
向化合物D17 (0. 507g, 1. 992mmol)於EtOH (7ml)中的混合物中添加化合物 D8 (0. 817g，3. 985mmol)。使反應混合物經受在150°C下微波加熱30分鐘。冷卻混合物至室 溫，並在真空下蒸發溶劑。隨後將殘餘物溶解於DCM中並用NaHCO3(飽和水溶液)洗滌。分 離有機層，乾燥(Na2SO4)並在真空下蒸發溶劑。由柱層析法(矽膠；至多6%的DCM/EtOAc 作為洗脫劑)純化所獲得的殘餘物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到呈黃色固體的 化合物 D20(0. 5g,69. 6% )。LCMS :MW(理論)360 ； [MH+] 361 ；RT(min) 2. 31 (方法 15)。描述217-羥基-咪唑並[1,2-a]吡啶_8_甲腈(D21) 向化合物D3(2g，13.404mmol)於EtOH(5ml)中的混合物中添加氯乙醛(1. 58g， 20. llmmol)。使反應混合物經受在150°C下微波加熱45分鐘。冷卻至室溫後，在真空下蒸 發溶劑。隨後用Et2O處理所獲得的殘餘物且固體沉澱。濾出所獲得的固體，用EtOAc洗滌 並在真空下乾燥以得到化合物D21 (1. 5g，70% )0LCMS :MW(理論)159 ； [MH+] 160 ；RT(min) 0. 21。描述227-氯-咪唑並[1,2-a]吡啶_8_甲腈(D22) 使化合物D21 (1. 5g，9. 425mmol)及氯氧化磷(V) (3. 5ml)的混合物經受在130°C下 微波加熱15分鐘。冷卻至室溫後，在真空下蒸發溶劑。用NaHCO3(飽和水溶液)處理所獲 得的殘餘物並用DCM萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4)並在真空下蒸發。由柱層析法(矽 膠；Et2O作為洗脫劑)純化粗產物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到呈黃色固體的 化合物 D22(1.6g，95% )。LCMS :MW(理論)177 ； [MH+] 178 ；RT(min) :1· 45。MP 分解。描述237-氯-3-碘-咪唑並[1,2-a]吡啶_8_甲腈(D23) 向化合物D22(0. 5g，2. 81mmol)於CH3CN(5ml)中的混合物中添加N-碘代琥珀醯亞 胺(0.696g，3.O9mmOl)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。冷卻後，在真空下蒸發溶劑。 用Na2S2O3水溶液(2N)處理殘餘物並用DCM萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4)並在真空下蒸 發。由柱層析法(矽膠；庚烷/EtOAc 1 1作為洗脫劑)純化粗產物。收集想要的級分並 在真空下蒸發以得到呈棕色固體的化合物D23(0. 7g,82% )。LCMS :MW(理論):303 ； [MH+] 304 ；RT(min) 2. 14(方法 17)。描述247-氯-3-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶_8_甲腈(D24) 向化合物D23(0. 2g，0. 659mmol)於DMF (3ml)中的混合物中添加氟磺醯基(二氟) 乙酸甲酯(0. 633g，3. 295mmol)及碘化銅(I) (0. 63g，3. 295mmol)。使反應混合物經受在 160°C下微波加熱45分鐘。冷卻後，在真空下蒸發溶劑。由柱層析法(矽膠；庚烷/EtOAc 作為洗脫劑)純化粗產物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到呈黃色固體的化合物 D24(0. Ig,62% )。LCMS :MW(理論):259 ； [MH+] 260 ；RT(min) 2. 56 (方法 16)。描述257-羥基-3-(4，4，4-三氟-丁-1-烯基)_ 咪唑並[1,2-a]吡啶 _8_ 甲腈(D25) 向化合物D21(0. 25g，l. 57mmol)於Ac0H(3ml)中的混合物中添加4，4，4-三氟丁 醛(1. 38g，10. 99mmol)。使反應混合物經受在155°C下微波加熱45分鐘。冷卻至室溫後， 在真空下蒸發溶劑。隨後用NaHCO3 (飽和水溶液)處理殘餘物並用DCM萃取。分離有機層， 乾燥(MgSO4)並在真空下蒸發。由柱層析法(矽膠；DCM/MeOH 0.5%作為洗脫劑)純化粗 產物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到呈油狀物的化合物D25(0. lg，24% )。LCMS :MW(理論)267 ； [MH+] 268 ；RT (min) 2. 16 (方法 24)。描述267-氯-3-(4，4，4-三氟-丁-1-烯基)_ 咪唑並[1,2-a]吡啶 _8_ 甲腈(D26) 使化合物D25(0. lg，0. 374mmol)及氯氧化磷(V) (1. 5ml)的混合物經受在130°C 下微波加熱15分鐘。冷卻至室溫後，在真空下蒸發溶劑。用NaHCO3(飽和水溶液)處理殘 餘物並用DCM萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4)並在真空下蒸發。由柱層析法(矽膠；DCM/ MeOH 0.5%作為洗脫劑)純化粗產物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到呈黃色固體 的化合物 D26(0. 85g,80% )。LCMS :MW(理論)285 ； [MH+] 286 ；RT(min) :2· 85。MP:158°C。描述277-(4-苯基-哌啶-1-基)-3-(4，4，4-三氟-丁-1-烯基)_ 咪唑並[l，2_a]吡 啶-8-甲腈(D27) 向化合物D26 (0. 12g，0. 42mmol)於DMF (3ml)中的混合物中添加4-苯基哌啶 (0. 081g，0. 504mmol)及Et3N(0. 064g，0. 63mmol)。使反應混合物經受在150°C下微波加熱 45分鐘。冷卻至室溫後，在真空下蒸發溶劑並用NH4Cl (飽和水溶液)處理所獲得的殘餘 物並用DCM萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4)並在真空下蒸發。由柱層析法(矽膠；庚烷/ EtOAc 7 3作為洗脫劑)純化粗產物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到呈黃色油 狀物的化合物D27(0. 12g,70% )。LCMS :MW(理論)410 ； [ΜΗ+] 411 ；RT(min) 3. 49 (方法 17)。描述284-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)_苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(D28) 向4-(2-甲氧基羰基-苯基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯(2. 6g，8. 14mmol) [C. Α. S. 732275-95-5]於THF (150ml)中的在0°C及氮氣氣氛下冷卻的溶液中逐滴添加甲基 溴化鎂(於甲苯/THF中的1. 4M溶液)(17. 443ml, 24. 421mmol)並將所得反應混合物在45°C 下攪拌2小時。在冰浴中冷卻後，小心地用飽和氯化銨水溶液驟冷混合物，並隨後用EtOAc萃取。乾燥組合有機相(Na2SO4)並在真空下蒸發溶劑以得到D28(2.77g，69%)。LCMS :MW(理論)319 ； [MH+] 320 ；RT(min) 3. 01 (方法 20)。描述292- (2-哌啶-4-基-苯基)_ 丙-2-醇(D29) 使中間物D28 (27g，5. 636mmol)及氫氧化鉀(2. 433g，43. 357mmol)於異丙醇 (13.5ml)及水(27ml)中的溶液經受在180°C下微波加熱60分鐘。冷卻至室溫後，用水及 氯化鈉(飽和水溶液)洗滌混合物。乾燥有機相(Na2SO4)並在真空下蒸發溶劑。由柱層析 法(矽膠；至多10%的DCM/MeOH(NH3)作為洗脫劑)純化粗產物。收集想要的級分並在真 空下蒸發以得到呈黃色固體的化合物D29 (1. 041g, % )。Μ. P. :219.5°C。LCMS :MW(理論):220 ； [M+] 220 ；RT(min) :1· 29 (方法 11)。描述30(4-溴-2-氯-苯基)-環丙基-胺(D30) 向 4-溴-2-氯苯胺[C. Α. S. 38762-41-3] (lg，4. 843mmol)於 AcOH(19ml)及 MeOH(IOmL)中的在室溫及氮氣氣氛下攪拌的溶液中逐滴添加(1_乙氧基環丙基氧基-三甲 基矽烷[C. A. S. 27374-25-0] (1. 199ml, 5. 57mmol)。隨後將反應混合物在67_69°C下回流3 小時。隨後在真空下濃縮混合物以得到中間物D30'。在另一燒瓶中，將NaBH4(0. 366g，9. 687mmol)懸浮於 THF(IOmL)中並冷卻至 5°C。 隨後，逐滴添加BF3 -Et2O絡合物(1. 228ml, 9. 687mmol)。將所得反應混合物在N2氣氛下在 5V下攪拌1小時。隨後，在20分鐘內在5-10°C下向該混合物中逐滴添加D30 『於THF (5mL) 中的溶液。在室溫下攪拌5小時，在回流溫度下攪拌2小時且隨後通過蒸餾移除THF後，冷 卻混合物至室溫並傾入水中。用Et2O萃取所得混合物。用水洗滌有機層並乾燥(Na2SO4)，接 著在真空下移除揮發性組分。由柱層析法(矽膠；庚烷/EtOAc 99 1作為洗脫劑)純化所 獲得的粗產物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到中間化合物D30(0. 390g，32. 6% )。描述31[2-氯-4- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧環戊硼烷_2_基)-苯基]-環丙基-胺 (D31) 將雙(頻哪醇根基)二硼(0.643g，2. 531mmol)及乙酸鉀(0. 466g，4. 746mmol) 添加至中間物D30(0. 390g，l. 582mmol)於1，4_ 二噁烷(2ml)及DMF(0.5ml)中的溶液中。 使混合物脫氣並隨後添加[1，1'-雙(二苯基膦基)_ 二茂鐵]-二氯鈀(II)-DCM絡合物 (1 1) (0.0348g，0.0475mmol)。在微波照射下在150°C下加熱反應混合物10分鐘。冷卻 至室溫後，經硅藻土過濾反應混合物。在真空下蒸發濾液。由柱層析法(矽膠；庚烷作為 洗脫劑)純化粗殘餘物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到中間化合物D31(0.269g， 49% )。 [4-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)_環己基]-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧環戊硼烷-2-基)-苯基]-胺(D32)
D32-aD32-b
(反)(順)將4-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)_環己酮(1. 72ml,6. 85mmol) [C. Α. S. 55145-45-4]、4-(4，4，5，5_ 四甲基 _[1，3，2] 二氧環戊硼烷 _2_ 基)-苯基胺(lg， 4. 56mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(1. 44g，6. 85mmol)於DCM(25ml)中的混合物在室溫下攪 拌1天。隨後用NH4Cl (飽和水溶液)洗滌混合物。收集有機層，乾燥(MgSO4)並在真空下 蒸發。由柱層析法(矽膠；至多5%的庚烷/EtOAc作為洗脫劑)純化所獲得的粗產物。收 集想要的級分並在真空下蒸發以得到中間化合物D32-a (反)(0. 566g，31 % )及D32_b (順) (1. 089g,61% )。 將4-溴-2-氯-苯基胺(6g，29. 06mmol)、l，4-環己二酮單乙二縮酮(6. 908g， 43. 59mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(9. 239g，43. 59mmol)於DCE (IOOml)及乙酸(0. 2ml)中 的混合物在室溫下攪拌2天。隨後經硅藻土墊過濾混合物並用二氯甲烷洗滌。用NaHCO3 (飽 和水溶液)、氯化鈉(飽和水溶液)洗滌濾液，乾燥(Na2SO4)並在真空下蒸發。由柱層析法 (矽膠；DCM/EtOAc 4 1作為洗脫劑)純化所獲得的粗產物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到中間化合物D33 (8. 57g，85% )0描述344- (4-溴-2-氯-苯基胺基)_環己酮(D34) 在微波照射下在110°C下加熱中間物D33 (4g，11. 539mmol)、對甲苯磺酸 (21.949mg,0. 115mmol) T H2O(6ml)及丙酮(3ml)中的混合物45分鐘。冷卻至室溫後，用 DCM稀釋反應混合物並用飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)並在真空下蒸發。由柱層析 法(矽膠；至多0. 的DCM/MeOH(NH3)作為洗脫劑)純化反應混合物。收集想要的級分並 在真空下蒸發以得到呈白色固體的中間化合物D34(2. 17g,62%)0描述354-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧環戊硼烷_2_基)-苯基胺基]-環 己酮(D35) 將雙(頻哪醇根基)二硼(2.028g，7. 984mmol)及乙酸鉀(1. 469g, 14. 97mmol) 添加至中間物D34(1.51g，4. 99mmol)於1，4_ 二噁烷(4ml)及DMF(Iml)中的溶液中。使 混合物脫氣並隨後添加[1，1'-雙(二苯基膦基)_ 二茂鐵]-二氯鈀(II)-DCM絡合物 (1 1) (0. IlOg,0. 15mmol)。在微波照射下在150°C下加熱反應混合物10分鐘。冷卻至室 溫後，經硅藻土過濾反應混合物。在真空下蒸發濾液。由柱層析法(矽膠；至多10%的庚 烷/EtOAc作為洗脫劑)純化粗殘餘物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到中間化合 物 D35(l. 09g，62. 4% )。LCMS :MW(理論):349 ； [MH+] 350 ；RT(min) 3. 46 (方法 16)。描述367-[3-氯-4-(4-氧代-環己基胺基)_苯基]_3_ (2，2，2_三氟-乙基)_咪唑並 [1,2a]吡啶-8-甲腈(D36) 向化合物D10(0. 25g，0. 963mmol)於1，4_ 二噁烷(4ml)中的在氮氣氛下的混合 物中添加化合物 D35(0. 404g，l. 156mmol)、Pd(PPh3)4(0. lllg，0. 0963mmol)及最後添加NaHCO3(1ml，飽和水溶液)。使反應混合物經受在150°C下微波加熱10分鐘。冷卻後，經矽 藻土墊過濾混合物並用EtOAc洗滌墊。用NaCl (飽和水溶液)洗滌組合濾液。分離有機層， 乾燥(Na2SO4)並在真空下蒸發並由柱層析法(矽膠；由至多10%的DCM/MeOH(NH3)起始作 為洗脫劑)純化殘餘物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到中間化合物D36(0.419g， 97% )。LCMS :MW(理論)446 ； [MH+] 447 ；RT (min) 3. 06 (方法 17)。描述374- (4-溴-2-氯-苯基胺基)_環己醇(D37) 向中間物D34(2g，5. 288mmol)於Me0H(40ml)中的在_78°C下攪拌的混合物中添加 硼氫化鈉(220mg，5.816mmol)。使混合物逐步溫至室溫並再攪拌16小時。隨後，用飽和氯 化銨水溶液驟冷所得混合物，用氯化鈉(飽和水溶液)洗滌，乾燥(Na2SO4),過濾並在真空 下蒸發。由環形層析法(矽膠；至多5%的DCM/MeOH(NH3)作為洗脫劑)純化所獲得的殘餘 物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到037-乂反)(0.38(^，23.6%)及037-13(順) (0. 710g,44% )。D37_a(反)Μ. P. > 300 °CLCMS :MW(理論):303 ； [MH+] 304 ；RT(min) 4. 17(方法 12)。D37-b (順)M. P. > 300 "CLCMS :MW(理論):303 ； [MH+] 304 ；RT (min) 2. 93 (方法 18)。描述D38(反)-4-[2_氯-4-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2]二氧環戊硼烷_2_基)-苯基胺 基]環己醇(D38) 將雙(頻哪醇根基)二硼(0.947g，3. 729mmol)及乙酸鉀(0. 686g，6. 992mmol)添 加至中間物D37-a(0. 710g，2. 331mmol)於1，4_ 二噁烷(5ml)中的溶液中。使混合物脫氣並 隨後添加[1，1'-雙(二苯基膦基)_ 二茂鐵]-二氯鈀(II)-DCM絡合物(1 1) (0. 051g, 0. 0699mmol)。在微波照射下在150°C下加熱反應混合物10分鐘。冷卻至室溫後，經硅藻土 過濾反應混合物。在真空下蒸發濾液。由柱層析法(矽膠；至多2%的DCM/MeOH(NH3)作為 洗脫劑)純化粗殘餘物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到無色油狀殘餘物，該殘餘物經結晶以得到呈白色固體的中間化合物反_D38(0. 950g)。LCMS :MW(理論):351 ； [MH+] 352 ；RT(min) 3. 09 (方法 18)。描述392，3_ 二氯-4-(4'-氟 -苯基)_ 哌啶基-吡啶(D39) 在密封管中在110°C下加熱D16 (2g，7. 302mmol)、4_氟_4_苯基哌啶鹽酸鹽 (2. 048g,9. 493mmol) [C. Α. S. 1056382-25-2]及 DMF (5. 055ml，29. 209mmol)於乙腈(IOml) 中的混合物16小時。隨後用NaHCO3 (飽和水溶液)處理混合物。分離有機層，乾燥(Na2SO4) 並在真空下蒸發。由柱層析法(矽膠；從4 1直至多達1 4的庚烷/DCM作為洗脫劑) 純化粗產物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到呈白色固體的化合物D39(0.88g， 37% )。LCMS :MW(理論):324 ； [MH+] 325 ；RT(min) 5. 08 (方法 2)。描述402-胺基-3-氯-4- (4 『-氟_4 『-苯基)-哌啶基-吡啶(D40) 向化合物D39(0.88g，2. 709mmol)於甲苯(14ml)中的先前脫氣的攪拌溶液中 添加叔丁醇鈉(0.4968，3.842讓01)、外消旋-2，2'-雙(二苯基膦基)-1，1 『-聯二萘 (0. 269g，0. 433mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0. 161g，0. 176mmol)及二苯甲酮亞胺 (0. 559ml, 3. 328mmol)。在密封管中在80°C下加熱反應混合物16小時。隨後，添加羥基胺 鹽酸鹽(1. 116g,16. 06mmol)及三乙胺(2. 4ml，17. 219mmol) T MeOH(14ml)中的溶液並隨 後攪拌5小時。用NaHCO3(飽和水溶液)稀釋反應混合物。將殘餘物溶解於DCM中。濾出 所獲得的沉澱固體並在真空下乾燥以得到0.3g D40。在真空下蒸發母液。由柱層析法(矽 膠；至多20%的DCM/AcOEt作為洗脫劑)純化所獲得的殘餘物。收集想要的級分並在真空 下蒸發以得到D40 (0. 270g)。D40總量=570mg。LCMS :MW(理論)305 ； [MH+] 306 ；RT (min) 4. 55 (方法 6)。描述412，3-二氯-吡啶-4-甲醛(D41)
向 2，3-二氯吡啶(10g,67. 57mmol) [C. Α. S. 2402-77-9]於無水 THF (200ml)中的 在氮氣氛下在_78°C下冷卻的溶液中逐滴添加正丁基鋰(37. 165ml，74mmol，2M於己烷中)。 將所得反應混合物在_78°C下攪拌20分鐘。隨後逐滴添加無水DMF(6. 28ml,81. 087mmol)。 在-78°C下攪拌15分鐘後，使混合物溫至室溫，用水驟冷並用DCM萃取。乾燥(Na2SO4)組 合有機萃取物並在真空下蒸發。由短空心柱層析法(DCM作為洗脫劑)純化粗殘餘物。收 集想要的產物級分並在真空下蒸發以得到殘餘物，該殘餘物由柱層析法(矽膠；至多50% 的DCM/庚烷作為洗脫劑)進一步純化。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到呈白色固 體的中間化合物D41(4. 15g,34. 9% )0GCMS = RT(min) :7· 9。描述422-[4-(2，3_ 二氯-吡啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-嘧啶(D42) 將2-哌嗪-1-基-嘧啶鹽酸鹽(1. 132g，4. 773mmol)於DCE (25ml)中的溶液添加 至 D41(0. 7g，3. 977mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(1. 264g,5. 966mmol)及乙酸(0.4ml)中。 將所得混合物在室溫下攪拌1天。隨後添加DMF(5ml)並將反應在室溫下再攪拌16小時。 隨後用NaHCO3 (飽和水溶液)稀釋反應混合物並用DCM萃取。乾燥(MgSO4)有機層並在真 空下蒸發。由柱層析法(矽膠；至多4%的DCM/MeOH作為洗脫劑)純化所獲得的粗產物。 收集想要的級分並在真空下蒸發以得到呈白色固體的中間化合物D42(0. 865g,67%)0LCMS :MW(理論):323 ； [MH+] 324 ；RT(min) 4. 18(方法 1)。描述433-氯-4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-I-基甲基)_吡啶_2_基胺(D43) 向化合物D42(0.835g，2. 575mmol)於甲苯(16ml)中的先前脫氣的攪拌溶液中 添加叔丁醇鈉(0.35^，3.657讓01)、外消旋-2，2'-雙(二苯基膦基)-1，1 『-聯二萘 (0. 257g，0. 412mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0. 153g，0. 167mmol)及二苯甲酮亞胺 (0. 532ml, 3. 168mmol)。在密封管中在80°C下加熱反應混合物16小時。隨後，在冷卻後，添 加IN HCl (40ml)及THF(40ml)的溶液並將混合物攪拌1小時。隨後，用EtOAc洗滌所得水 溶性混合物。用NaHCO3(飽和水溶液)鹼化水層並用EtOAc萃取。乾燥(MgSO4)有機層並 在真空下蒸發。由柱層析法(矽膠；至多2%的DCM/MeOH作為洗脫劑)純化所獲得的粗產 物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到呈黃色固體的中間化合物D43(0. 607g,77% )。Μ. P. 185 °C οLCMS :MW(理論)304 ； [MH+] 305 ；RT (min) 3. 03 (方法 1)。描述442，3_ 二氯-4-[3' H-螺[2'-苯並呋喃_1，4'-哌啶基甲基)_吡啶(D44)
將螺[異苯並呋喃-1(3Η)，4'-哌啶]鹽酸鹽(0.155g, 0. 818mmol)於 DCE (2ml) 中的溶液添加至D41 (0. 12g，0. 682mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0. 159g，0. 75mmol)及乙酸 (0.4ml)中。將所得混合物在室溫下攪拌1天。用NaHCO3 (飽和水溶液)稀釋反應混合物 並用DCM萃取。乾燥(MgSO4)有機層並在真空下蒸發。由柱層析法(矽膠；至多6%的DCM/ AcOEt作為洗脫劑)純化所獲得的粗產物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到呈白色 固體的中間化合物D44(0. 15g,63% )0LCMS :MW(理論)348 ； [ΜΗ+] 349 ；RT (min) 4. 33 (方法 13)。描述452-胺基-3-氯-4-[3『 H-螺[2'-苯並呋喃_1，4'-哌啶基甲基)_吡啶(D45) 向化合物D44(0. 154g,0. 429mmol)於甲苯(3ml)中的先前脫氣的攪拌溶液中 添加叔丁醇鈉(0.0598，0.61讓01)、外消旋-2，2'-雙(二苯基膦基)-1，1 『-聯二萘 (0. 043g，0. 0687mmol)、三(二亞節基丙酮)二鈀(0) (0. 0255g,0. 0279mmol)及二苯甲酮 亞胺(0.0886ml，0.528mmol)。在密封管中在80°C下加熱反應混合物16小時。隨後，在冷 卻後，添加IN HCl (40ml)及THF(40ml)的溶液並將混合物攪拌1小時。隨後，用EtOAc洗 滌所得水溶性混合物。用NaHCO3(飽和水溶液)鹼化水層並用EtOAc萃取。乾燥(MgSO4) 有機層並在真空下蒸發。由柱層析法(矽膠；至多2%的DCM/MeOH作為洗脫劑)純化所獲 得的粗產物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到呈黃色固體的中間化合物D45(0. Ig, 71% )0LCMS :MW(理論):329 ； [MH+] 330 ；RT(min) 3. 13(方法 4)。描述467- {4- [4-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-環己基胺基]-苯基} -3- (2，2，2-三 氟-乙基)-咪唑並[1,2-a]吡啶-8-甲腈(D46) 向化合物D13(0. 048g，0. 158mmol)於1，4_ 二噁烷(2ml)中的在氮氣氣氛下 的混合物中添加化合物 D32-a (0. 082g, 0. 19mmol)、Pd (PPh3) 4 (9. 15g, 0. 00792mmol)及 NaHCO3(0. 5ml，飽和水溶液)。使反應混合物經受在150°C下微波加熱10分鐘。冷卻後，用 DCM洗滌混合物。分離有機層，乾燥(Na2SO4)並在真空下蒸發並由柱層析法(矽膠；由至多6%的DCM/EtOAc起始作為洗脫劑)純化殘餘物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到 中間化合物D46 (0. 06g, 72% ) LCMS :MW(理論):528 ； [MH+] 529 ；RT(min) 3. 18(方法 15)。描述472-氯-3-硝基-4 (4 『-苯基哌啶)吡啶(D47) 向 2，4_二氯-3-硝基-吡啶(2g，10. 363mmol) [CAS No. 5975-12-2]於乙腈(40ml) 中的在0°C下冷卻的溶液中添加三乙胺(2. 873ml, 20. 727mmol)及苯基哌啶(1. 671mg, 10. 363mmol) [CAS No. 771-99-3]。將所得混合物在0°C下攪拌1. 5小時。隨後添加 NaHC03 (飽和水溶液)。用DCM萃取所得水溶液。分離有機層，乾燥(Na2S04)並在真空下蒸 發。由柱層析法(矽膠；由至多20%的DCM/庚烷起始作為洗脫劑)純化殘餘物。收集想 要的級分並在真空下蒸發以得到呈黃色固體的中間化合物D47 (2. 67g，81% )。M.P. 131. 0°CoLCMS :MW(理論):317 ； [MH+] 318 ；RT(min) 4. 57 (方法 1)。描述482-胺基-3-硝基-4 (4 『-苯基哌啶)吡啶(D48) 在PARR反應器容器中在140°C下加熱中間化合物D47(l. 5g，4. 72mmol)於氫氧化 銨(40ml)中的混合物16小時。隨後在真空下蒸發溶劑。由柱層析法(矽膠；由至多2% 的DCM/MeOH起始作為洗脫劑)純化殘餘物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到呈固 體的中間化合物D48 (0. 4g，28. 4% )0M. P. 205. 6°CoLCMS :MW(理論)298 ； [MH+] 299 ；RT(min) 4. 01 (方法 1)。描述498-硝基-7-(4-苯基-哌啶-1-基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-咪唑並[1，2_￡1]吡 啶(D49) 使中間化合物D48(0. 4g，1. 341mmol)及 D8 (2g，9. 757mmol)於 Et0H(2ml)中的混 合物經受在150°C下微波加熱50分鐘。冷卻至室溫後，在真空下蒸發溶劑。由柱層析法(矽 膠；至多2%的DCM/MeOH(NH3)作為洗脫劑)純化所獲得的殘餘物。收集想要的級分並在真 空下蒸發。用二異丙醚溼磨殘餘物以得到呈橙色油狀物的中間化合物D49(130g，24% )。LCMS :MW(理論)404 ； [MH+] 405 ；RT(min) 4. 51 (方法 1)。描述507-(4-苯基-哌啶-1-基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)_咪唑並[1,2-a]吡啶_8_基 胺(D50) 向中間化合物 D49(0. 075g，0. l85mmol)於 Et0H(0. 6ml)、H20(0. lml)及 HC1 (0. lml)中的混合物中逐份添加鐵(103. 6mg, 1. 855mmol)。在80°C下加熱混合物1小 時。冷卻後，經硅藻土墊過濾混合物並用DCM洗滌。隨後用NaHC03 (飽和水溶液)洗滌濾 液。分離有機層，乾燥(Na2S04)並在真空下蒸發。由柱層析法(矽膠；由至多2%的DCM/ MeOH(NH3)起始作為洗脫劑)純化殘餘物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到化合物 D50(0. 057g,82% )。LCMS :MW(理論):374 ； [MH+] 375 ；RT(min) 5. 13(方法 19)。描述514-(2-苯甲氧基-3-氟-苯基)-3，6_ 二氫_2H_吡啶甲酸叔丁酯(D51) 向1，2，3，6_四氫-4-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2_ 二氧環戊硼烷_2_基)-吡 啶-1-甲酸叔丁酯(0. 75g，2. 426mmol) [CAS 375853-82-0] (W02004072025 A2 20040826 中 所述合成)於1，4_ 二噁烷(7ml)及K2C03飽和水溶液(3. 5ml)中的溶液中添加2-苯甲氧 基-1-溴-3-氟-苯(1. 023mg, 3. 638mmol) [1036724-55-6]。使用氮氣流脫氣所得溶液並 向其中添加Pd(PPh3)4(0. 14g，0. 121mmol)。隨後使反應經受在密封管中在150°C微波加熱 10分鐘。冷卻至室溫後，用水稀釋反應混合物並用EtOAc洗滌。分離有機層，乾燥(Na2S04)並在真空下蒸發。由柱層析法(矽膠；由至多100%的庚烷/DCM起始作為洗脫劑)純化殘 餘物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到中間化合物D51 (0. 727g，78% )0描述524-(3-氟-2-羥基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(D52) 在H-CUBE 中使用 Pd/C 10%柱(CatCart 70mm)在全氫下在 80°C及 1. 5ml/min 流速下氫化中間物D51 (0. 727g，1.896mm0l)於Et0H(40ml)中的溶液。在真空下蒸發溶劑 以得到中間化合物D52(0. 56g，100% )0描述532-氟-6-哌啶-4-基-苯酚(D53) 將中間物D52(3. 067g，7. 852mmol)溶解於三氟乙酸(5ml)於DCM(5ml)中的混合 物中。在室溫下將所得溶液攪拌30分鐘。隨後小心地添加Na2C03 (飽和水溶液)並用DCM/ n-BuOH 1 3混合物洗滌所得水溶性混合物。乾燥組合有機相(Na2S04)並在真空下蒸發 溶劑以得到中間化合物D53 (0. 37g，100% ) LCMS :MW(理論):195 ; [MH+] 196 ；RT(min) 0. 36 (方法 16)。描述547-[4-(3-氟-2-羥基-苯基)_哌啶-1-基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)咪唑並[1， 2-a]吡啶-8-甲腈(D54) 使化合物 D10(0. 31g, 1. 194mmol)、D53 (0. 349g, 1. 79mmol)、N, N_ 二異丙基乙基 胺(0.416ml，2. 388mmol)於CH3CN(3ml)中的混合物經受在密封管中在180°C下微波加熱 10分鐘。冷卻混合物至室溫，用Na2C03 (飽和水溶液)稀釋並用DCM洗滌。分離有機層，幹 燥(Na2S04)並在真空下蒸發。用DCM處理殘餘物。收集所獲得的固體以得到中間化合物 D54(0. 32g,64% )。
LCMS :MW(理論)418 ； [MH+] 419 ；RT(min) 4. 05 (方法 2)。實例13-苯基-7-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)_咪唑並[l，2_a]吡啶_8_甲腈(E1) 向化合物 D6(0. 15g，0. 593mmol) R K2C03 (0. 35g，2. 55mmol)於 1，4_ 二噁烷(4ml) 及DMF(1. 5ml)中的混合物中添加化合物D7 (0. 237g，0. 85mmol)。使用氮氣流脫氣所得混 合物並向其中添加Pd(PPh3)4(0. 098g，0. 085mmol)。隨後使反應混合物經受在密封管中在 150°C微波加熱10分鐘。冷卻反應混合物至室溫並經硅藻土墊過濾。在真空下濃縮濾液。 由製備型逆相HPLC純化所獲得的殘餘物以得到化合物E1 (0. 072g,31% )。NMR (500MHz，CDC13) 8 ppm 1. 74-1. 83 (m，2H)，1. 83-1. 90 (m，2H)，2. 32 (td，J = 11. 6,2. 6Hz，2H)，2. 55(tt, J = 11. 9,3. 8Hz, 1H)，2. 99 (br. d, J = 11. 3Hz，2H)，3. 86(s，2H)， 7. 18-7. 22 (m, 2H)，7. 22-7. 25 (m, 2H)，7. 28-7. 34 (m, 2H)，7. 44-7. 51 (m, 1H)，7. 51-7. 58 (m, 4H), 7. 78 (s, 1H) ,8. 43 (d, J = 7. 2Hz, 1H)。實例27-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)_咪唑並[1,2-a]吡 啶-8-甲腈(E2)使化合物D10(0. lg，0. 38mmol)、1-(2_ 嘧啶基)哌嗪二 鹽酸鹽(0. 101g, 0. 50mmol)、N，N_ 二異丙基乙基胺(0. 21ml, 1. 2mmol)於CH3CN(5ml)中的混合物經受在密封 管中在180°C下微波加熱45分鐘。隨後冷卻混合物至室溫，並在真空下蒸發溶劑。隨後將 所獲得的殘餘物溶解於DCM中並用NaHC03 (飽和水溶液)洗滌。分離有機層，乾燥(Na2S04) 並在真空下蒸發。由柱層析法(矽膠；至多2%的DCM/MeOH(NH3)作為洗脫劑)純化粗產 物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到呈黃色固體的化合物E2(0. 089g,60% )。NMR (500MHz, CDC13) 8 ppm 3. 67 (q, J = 10. 1Hz，2H)，3. 71—3. 76 (m，4H)， 4. 02-4. 10(m，4H)，6. 57 (t, J = 4. 6Hz, 1H)，6. 65 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 53 (s, 1H)，7. 94 (d, J =7. 8Hz, 1H)，8. 35 (d, J = 4. 9Hz, 1H)。實例3 7-(4-苯基-哌啶-1-基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)_咪唑並[1,2-a]吡啶_8_甲 腈(E3)使化合物D10 (0. lg, 0. 38mmol)、4_ 苯基哌啶(0. 073g, 0. 45mmol)、N, N- 二異丙基 乙基胺(0. 21ml, 1. 2mmol)於CH3CN(5ml)中的混合物經受在密封管中在180°C下微波加熱 45分鐘。隨後冷卻混合物至室溫，並在真空下蒸發溶劑。隨後將所獲得的殘餘物溶解於DCM 中並用NaHC03(飽和水溶液)洗滌。分離有機層，乾燥(Na2S04)並在真空下蒸發。由柱層 析法(矽膠；至多2%的DCM/MeOH(NH3)作為洗脫劑)純化粗產物。收集想要的級分並在真 空下蒸發以得到預純化級分，該級分由製備型逆相HPLC進一步純化以得到呈黃色固體的 化合物 E3(0. 102g,70% )。NMR (400MHz, CDC13) 8 ppm 1. 87-2. 00 (m, 2H)，2. 00-2. 09 (m, 2H)，2. 74-2. 87 (m, 1H), 3. 31 (td, J = 12. 6,2. 3Hz, 1H)，3. 66 (q, J = 9. 8Hz，2H)，4. 22 (br. d, J = 13. 2Hz，2H)， 7-[2-氟-4- (2-甲基-吡啶_4_基氧基)_苯基]_3_ (2，2，2_三氟-乙基)-咪唑 並[l，2-a]吡啶-8-甲腈(E4)向化合物D10(0. 24g，0. 98mmol)於1，4_ 二噁烷(2ml)中的在氮氣氣氛下的混合 物中添加化合物 D15(0. 483g, 1. 96mmol)、Pd(PPh3)4(0. 045g，0. 039mmol)及 NaHC03(2ml，飽 和水溶液)。使反應混合物經受在150°C下微波加熱10分鐘。冷卻後，經硅藻土墊過濾混合 物並用二噁烷洗滌。在真空下蒸發濾液並由柱層析法(矽膠；至多2%的DCM/MeOH(NH3)作 為洗脫劑)純化殘餘物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到化合物64(0.0398，9%)。NMR (400MHz，CDC13) 8 ppm 2. 57 (s，3H)，3. 82 (q，J = 9. 7Hz，2H)，6. 81 (dd，J = 5. 8,2. 3Hz, 1H)，6. 85(d, J = 2. 1Hz, 1H)，7. 00(dd, J = 10. 9,2. 3Hz, 1H)，7. 05(dd, J = 8. 3， 2. 3Hz, 1H), 7. 10 (dd, J = 7. 2，1. 6Hz, 1H)，7. 63 (t, J = 8. 3Hz, 1H)，7. 84 (s，1H) ,8. 26 (d, J =7. 2Hz, 1H)，8. 46 (d, J = 5. 8Hz, 1H)。
l-(8-氯-3-丙基-咪唑並[1,2-a]吡啶基)_4_苯基-哌啶~4~醇(E21) 向化合物D19 (0. 3g，0. 94mmol)於甲苯(10ml)中的攪拌溶液中添加4_羥 基-4-苯基哌啶(0. 166g，0. 95mmol)、乙酸鈀(II) (0. Ollg，0. 047mmol)、叔丁醇鈉(0. 23g， 2. 35mmol)及BINAP(0. 0437g，0. 071mmol)。在密封管中在100°C下加熱反應混合物16小 時。冷卻至室溫後，經硅藻土墊過濾混合物。在真空下蒸發濾液。由柱層析法(矽膠；至多 2%的DCM/MeOH(NH3)作為洗脫劑)純化所獲得的殘餘物。收集想要的級分並在真空下蒸 發以得到呈淺黃色固體的E21 (0. 014g,4% )。NMR(500MHz, CDC13) 8 ppm 1. 04(t, J = 7. 2Hz,3H) , 1. 87 (br. s. , 1H), 1. 73-1. 82 (m，2H)，1. 88-1. 94 (m，2H)，2. 39 (td, J = 13. 3,4. 9Hz，2H)，2. 77 (t, J = 7. 5Hz，2H)，3. 33(td，J = 11. 8，2. 0Hz，2H)，3. 36-3. 43 (m，2H)，6. 81 (d，J = 7. 2Hz，lH)， 7. 28-7. 32 (m, 1H)，7. 33 (s, 1H)，7. 40(t, J = 7. 7Hz，2H)，7. 56-7. 61(m，J = 8. 1，1. 2Hz，2H)， 7. 79 (d, J = 7. 5Hz, 1H)。實例287-(4-苯基-哌啶-1-基)-3-(4，4，4-三氟-丁基)_咪唑並[1,2-a]吡啶_8_甲 腈(E28) 在室溫下在10%鈀/活性碳(0. 002g，0. 02mmol)存在下使化合物D27 (0. 12g， 0. 292mmol)於EtOAc(lOml)中的混合物氫化。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。隨後 經硅藻土墊過濾混合物並在真空下蒸發濾液。由柱層析法(矽膠；庚烷/EtOAc 1 1作 為洗脫劑)並隨後由製備型逆相HPLC純化殘餘物以得到呈黃色固體的化合物E28 (0. 02g, 17% )。NMR (500MHz, CDC13) 8 ppm 1. 94 (qd, J = 12. 1，3. 8Hz，2H)，1. 98-2. 07 (m，4H)， 2. 15-2. 27(m，2H)，2. 79 (tt, J = 12. 1,3. 8Hz, 1H)，2. 88 (t, J = 7. 5Hz，2H)，3. 29 (td, J = 12. 7,2. 3Hz，2H)，4. 18 (br. d, J = 13. 0Hz，2H)，6. 61 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 21-7. 26 (m, 3H)， 7. 29 (s, 1H)，7. 31-7. 36 (m, 2H)，7. 79 (d, J = 7. 8Hz, 1H)。實例29
7-(4-苯基-哌啶-1-基)-3-三氟甲基-咪唑並[1,2-a]吡啶_8_甲腈(E29) 向化合物D24(0. 08g，0. 326mmol)於DMF (3ml)中的混合物中添加4-苯基哌啶 (0. 058g,0. 358mmol)及Et3N(0. 05g,0. 489mmol)。使反應混合物經受在150°C下微波加熱 45分鐘。冷卻後，在真空下蒸發溶劑。由柱層析法(矽膠；庚烷/EtOAc 1 1作為洗脫劑) 並隨後由製備型徑向層析法預純化粗產物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到黃色油 狀物，用異丙醇處理該黃色油狀物以得到沉澱，濾出沉澱並乾燥以得到化合物E29(0. 005g, 4% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1· 85—2. 00 (m，2Η)，2· 02—2. 12 (m，2Η)，2· 84 (tt，J = 12. 0,3. 8Hz, 1Η)，3· 36 (td, J = 12. 7,2. 3Ηζ，2Η)，4· 29 (dt, J = 13. 2,2. 0Ηζ，2Η)，6· 72 (d, J =7. 9Hz, 1Η)，7· 21-7. 28 (m，3Η)，7· 30-7. 38(m，2H)，7· 82 (d, J=L 2Hz, 1Η)，8· 03 (d, J = 7. 9Hz, 1Η)。實例368-氯-7-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)咪唑並[1， 2-a]吡啶(E36) 使化合物D43(0. 51g, 1. 673mmol)及 D8 (0. 686g，3. 347mmol)於 EtOH (8ml)中的混 合物經受在150°C下微波加熱50分鐘。冷卻至室溫後，在真空下蒸發溶劑。將所獲得的殘 餘物溶解於NaHCO3(飽和水溶液)中並用DCM萃取。分離有機層，乾燥(Na2SO4)並在真空 下蒸發並由柱層析法(矽膠；由至多的DCM/MeOH(NH3)起始以及接著至多2%的DCM/ MeOH作為洗脫劑)純化殘餘物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到殘餘物，用二異丙 醚溼磨殘餘物以得到呈奶油色固體的化合物E36(0. 40g,58% )。1H 匪R (500MHz，CDCl3) δ ppm 2· 56-2. 63 (m，4H)，3· 74 (q，J = 10. 1Hz，2H)，3· 78 (s， 2H), 3. 82-3. 88 (m, 4H), 6. 49 (t, J = 4. 9Hz，1Η)，7. 21 (d，J = 6. 9Hz，1Η)，7. 67 (s，1Η)， 7. 94 (d, J = 6. 9Hz, 1H)，8· 31 (d, J = 4. 6Hz，2H)。實例508-氯-7_(4-氟-4-苯基-哌啶-1-基)-3_(2，2，2-三氟-乙基)_咪唑並[1， 2-a]吡啶(E50) 向化合物 D40(0. 56g，1. 831mmol) R DMF (0. 638ml, 3. 663mmol)於 iPrOH(8ml)中 的混合物中添加D8 (0. 751g，3. 663mmol)。使所得混合物經受在150°C下微波加熱50分鐘。 冷卻至室溫後，在真空下蒸發溶劑。由柱層析法(矽膠；至多20%的DCM/EtOAc作為洗脫 齊U)純化所獲得的殘餘物。收集想要的級分並在真空下蒸發。由製備型超臨界流體技術 (preparative Superfluid Critical)(吡啶 20mm ；移動相，等度(isocratic) 85% C02，15% MeOH)純化殘餘物以得到化合物E50(221g，29% )。1H NMR(500MHz，CDCl3) δ ppm 2. 15 (br. t, J = 11. 8Hz,2H) ,2. 33 (td, J = 13. 6, 4. 9Hz, 1H)，2· 42(td, J = 13. 6,4. 9Hz, 1H)，3. 31 (br. t, J = 11. 8Hz，2H)，3. 44-3. 52 (m, 2H)， 3. 71 (q, J = 9. 8Hz,2H) ,6. 87 (d, J = 7. 2Hz，1H)，7. 31-7. 36 (m，1H)，7. 39-7. 45 (m，2H)， 7. 46-7. 50 (m, 2H)，7. 60 (s, 1H)，7. 91 (d, J = 7. 2Hz, 1H)。實例518-氯-7-(4-苯基-哌啶-1-基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)_咪唑並[l，2_a]吡啶 (E51) 將中間物D50(0. 05g，0. 134mmol)於12N鹽酸中的溶液在室溫下攪拌10分鐘。 隨後在冷卻至O °C後，緩慢添加NaNO2 (0. 184mg，2. 671mmol)，接著添加CuCl (104. 024mg, 0. 14mmol)。隨後將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應在80°C下再加熱90分鐘，冷 卻，傾入NH4OH H2O 1 1混合物中並隨後用DCM萃取。乾燥組合有機相(Na2SO4)並在真 空下蒸發溶劑。由柱層析法(矽膠；由至多10%的DCM/EtOAc起始作為洗脫劑)純化殘餘 物。收集想要的級分並在真空下蒸發。用二異丙醚溼磨所獲得的殘餘物以得到呈棕色固體 的 E51(19mg，36% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1· 93-2. 09 (m，4H)，2· 69 (tt，J= 11. 3,4. 6Hz, 1Η), 2. 95 (td, J = 11. 6,2. 9Ηζ,2Η) ,3. 66 (br. d, J = 11. 6Hz，2Η)，3. 70 (q，J = 9. 8Ηζ，2Η)， 6. 82 (d, J = 7. 5Hz, 1Η)，7. 20-7. 26 (m, 1Η)，7. 28-7. 32 (m, 2Η)，7. 32-7. 38 (m, 2Η)，7. 59 (s, 1H)，7· 88 (d, J = 7. 5Hz, 1H)。實例617-[4- (3-氟-2-甲氧基-苯基)_哌啶基]_3_ (2，2，2_三氟-乙基)-咪唑並 [1,2-a]吡啶-8-甲腈(E61) 向中間物 D54(0. 090g，0. 215mmol)及碳酸鉀(0. 054mg，0. 43mmol)於DMF (Iml)中 的懸浮液中添加甲基碘(0.037mg，0. 258mmol)。在微波照射下在150°C下加熱所得反應混 合物10分鐘。冷卻至室溫後，添加水並用EtOAc萃取所得水溶性混合物。乾燥組合有機相 (Na2SO4)並在真空下蒸發溶劑。由柱層析法(矽膠；由至多25%的DCM/EtOAc起始作為洗 脫劑)純化殘餘物。收集想要的級分並在真空下蒸發。用二異丙醚溼磨所獲得的殘餘物以 得到呈固體的E61(7. 8mg，8. 4% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1· 82—2. 04 (m，4H)，3· 24 (tt，J= 11. 7,4. 1Hz, 1H), 3. 34 (td, J = 12. 9,2. 8Hz，2H)，3· 66 (q, J = 9. 9Hz，2H)，3· 96 (d, J=L 8Hz，3H)，4· 21 (br. d, J = 12. 9Hz，2H)，6. 65(d，J = 7. 9Hz，1H)，6. 93-7. 05 (m，3H)，7. 51 (s，1H)，7. 90 (d，J = 7. 6Hz, 1H)。實例652-(2-{l-[8-氯-3_(2，2，2-三氟-乙基)_ 咪唑並[1,2-a]吡啶 _7_ 基]-哌 啶-4-基}-苯基)-丙-2-醇(E65) 向化合物D20(0. 4g，l. llmmol)於甲苯(13ml)中的攪拌溶液中添加D29 (0. 365g， 1.664mmol)、乙酸鈀(II) (0. 0126g，0. 0555mmol)、碳酸銫(0. 904g，2. 774mmol)及 BINAP(0. 0518g，0. 0832mmol)。在密封管中在100°C下加熱反應混合物16小時。隨後向反 應混合物中再裝入一定量的碳酸銫(0. 05當量)及BINAP (0. 075當量)，並在100°C下再繼 續加熱16小時。此後，再添加一定量的碳酸銫(0.05當量)及BINAP(0.075當量)並在 80°C下加熱反應2天。隨後冷卻混合物至室溫，經硅藻土墊過濾，並在真空下蒸發濾液。由 柱層析法(矽膠；從100 0至50 50的DCM/EtOAc)純化所獲得的殘餘物。收集想要的 級分並在真空下蒸發。用乙醚溼磨所獲得的殘餘物以得到E65(0. 195g,39% )。1H 匪R(500MHz，CDCl3) δ ppm 1. 72(s,6H), 1. 81 (s, 1H), 1. 91 (br. d, J = 11. 8Hz, 2Η)，2· 08 (qd, J = 12. 7,3. 5Ηζ，2Η)，2· 92-3. 02 (m，2Η)，3· 64 (d, J = 11. 6Ηζ，2Η)，3· 70 (q, J =9. 8Ηζ，2Η)，3· 81 (tt, J = 11. 8,3. 8Hz, 1Η)，6· 82 (d, J = 7. 5Hz, 1Η)，7. 13-7. 22 (m, 1Η)， 7. 30 (t, J = 7. 4Hz, 1Η)，7. 43 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，7. 49 (d, J = 7. 5Hz, 1Η)，7. 58 (s, 1Η)， 7. 88 (d, J = 7. 5Hz, 1Η)。實例67
7- {4-[2- (1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-哌啶-1-基} _3_ (2，2，2_三氟-乙 基)-咪唑並[1,2-a]吡啶-8-甲腈(E67) 使化合物DlO (0. 23g, 0. 62mmol)、D29 (0. 163g, 0. 744mmol)及 N, N- 二異丙基乙基 胺(0. 162ml,0. 93mmol)於CH3CN(IOml)中的混合物經受在密封管中在160°C下微波加熱60 分鐘。向反應混合物中再裝入D29(0. 0598g，0. 44當量)及N，N_二異丙基乙基胺(0. 054ml, 0.5當量)並在160°C下再照射45分鐘。冷卻混合物至室溫，並在真空下蒸發溶劑。由柱 層析法(矽膠；至多3%的DCM/MeOH(NH3)作為洗脫劑)純化所獲得的殘餘物以得到化合物 E67(0. 212g,77% )。1H NMR (500MHz，DMS0-d6) δ ppm 1· 57 (s，6Η)，1· 76-1. 92 (m，4Η)，3· 20-3. 29 (m， 2Η)，3· 91-4. 00 (m, 1Η)，4· 14(q, J = 11. 0Ηζ，2Η)，4· 20 (br. d, J = 13. 6Ηζ，2Η)，5· 07 (s, 1Η)， 7. 00 (d, J = 7·8Ηζ，1Η)，7· 11 (t，J = 7·2Ηζ，1Η)，7· 19 (t, J = 7· 4Hz，1Η)，7· 31 (d，J = 7. 5Hz, 1Η)，7· 39 (d, J = 7. 5Hz, 1Η)，7. 40 (s, 1Η)，8· 51 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)。實例687-(4-氟-4-苯基-哌啶-1-基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)_咪唑並[1,2-a] 口比 啶-8-甲腈(E68) 使化合物DlO (0. 626g,0. 25Ommol)、4_ 氟-4-苯基哌啶[C. A. S. 1056382-25-2] (0·1234g，0·689mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(0. 161mg, 1. 252mmol)於 CH3CN(5ml)中的混 合物經受在密封管中在150°C下微波加熱25分鐘。冷卻反應混合物至室溫，並在真空下蒸 發溶劑。隨後將所獲得的殘餘物溶解於DCM中並用NaHCO3(飽和水溶液)洗滌。分離有機 層，乾燥(Na2SO4)並在真空下蒸發。由柱層析法(矽膠；至多10%的DCM/MeOH(NH3)作為洗 脫劑)純化粗產物以得到化合物E68 (0. 065g, 24. 5% )01H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 2. 14-2. 24 (m，2Η)，2· 29 (td，J= 13. 9,4. 6Hz, 1H), 2. 36 (td, J = 13. 9,4. 9Hz, 1H)，3. 63 (td, J = 13. 0,2. 6Hz，2H)，3. 67 (q, J = 9. 8Hz，2H)， 4. 03 (ddd, J= 12. 7,2. 3Hz,2H)，6. 69 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 31-7. 36 (m, 1H)，7. 37-7. 45 (m, 4H)，7. 54 (s，1H)，7. 94 (d, J = 7. 8Hz, 1H)。實例917- [4- (4-羥基-環己基胺基)_苯基]-3- (2，2，2-三氟-乙基)-咪唑並[1，2~a]吡啶-8-甲腈(E91，反式) 向中間物D46(0. 060g,0. 113mmol)於THF (3ml)中的在室溫及氮氣氛下攪拌的溶 液中逐滴添加四甲基氟化銨(於甲苯/THF中的1. OM溶液)(0. 170g，0. 17mmol)並將所得反 應混合物在室溫下攪拌16小時。隨後，在真空下蒸發溶劑。將所獲得的殘餘物溶解於DCM 中並用水洗滌所得溶液。乾燥組合有機相(Na2SO4)並在真空下蒸發溶劑。由柱層析法(矽 膠；由至多2%的DCM/MeOH(NH3)起始作為洗脫劑)純化殘餘物。收集想要的級分並在真空 下蒸發以得到呈黃色固體的E91 (0. 016g, 34% )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1· 19—1. 35 (m，2H)，1· 38—1. 55 (m，3H)，1· 99—2. 12 (m， 2H)，2. 13-2. 24 (m, 2H)，3. 27-3. 44 (m, 1H)，3. 67-3. 75 (m, 1H)，3. 76 (q, J = 9. 8Hz,2H)， 3. 90 (br. s.，1H) ,6. 69(d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 07(d, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 58(d, J = 8. 8Hz，2H)， 7. 72 (s，1H)，8· 13 (d, J = 7. 4Hz, 1H)。實例95及實例967-[3-氯-4-(4-羥基-環己基胺基)_苯基]_3_ (2，2，2_三氟-乙基)_咪唑並 [1,2-a]吡啶-8-甲腈(E95，順式)(E96，反式) 向中間物D36(0. 419g，0. 938mmol)於Me0H(40ml)中的在0°C下攪拌的混合物中添 加硼氫化鈉(0.039mg，1.031mmOl)。使混合物逐步溫至室溫並攪拌30分鐘。隨後在真空下 蒸發所得混合物。將所獲得的殘餘物溶解於AcOEt中，用氯化鈉(飽和水溶液)洗滌，乾燥 (Na2SO4)，過濾並在真空下蒸發。由柱層析法(矽膠；至多20%的DCM/EtOAc作為洗脫劑) 純化所獲得的殘餘物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到E95(順)(0.05g，11.9% ) 及 E96(反)(0. 075g, 17. 8% )。E95，順式1H 匪R (400MHz，CDCl3) δ ppm 1· 37 (br. s.，1H)，1· 70-1. 92 (m，8H)，3· 48-3. 57 (m， 1H)，3. 77 (q, J = 9. 9Hz,2H)，3. 98 (br. s.，1H)，4. 69 (br. d, J = 7. 6Hz, 1H)，6. 79 (d, J = 9. 0Hz, 1H)，7. 05 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 60 (dd, J = 9. 3，2. 1Hz, 1H)，7. 62 (s, 1H)，7. 75 (s, 1H) ,8. 15 (d, J = 7. 2Hz, 1H)。E96，反式1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1. 26 (br. s.，1H)，1. 30-1. 42 (m, 2H)，1. 42-1. 54 (m,2H)，2. 03-2. 13 (m, 2H)，2. 20 (br. d, J = 12. OHz，2H)，3. 35-3. 47 (m, 1H)，3. 70-3. 80 (m, 1H)， 3. 77 (q, J = 9. 7Ηζ，2Η)，4· 51 (br. d, J = 7. 2Hz, 1H)，6· 79 (d, J = 8. 6Hz, 1H)，7· 04 (d, J = 7. 2Hz, 1Η)，7. 59 (dd, J = 8. 6,2. IHz, 1Η)，7. 62 (d, J = 2. IHz, 1Η)，7. 75 (s, 1Η)，8. 16 (d, J =7. 2Hz, 1Η)。實例98及實例1004-{2-氯-4-[8-氯-3-(2，2，2-三氟-乙基)-咪唑並[l，2_a]吡啶 _7_ 基]-苯 基胺基}-1_甲基-環己醇(E100，反式)及(E98，順式) 向中間物D36(0. 238g，0. 449mmol)於THF (50ml)中的在_78°C及在氮氣氣氛下冷 卻的溶液中逐滴添加甲基溴化鎂(於甲苯/THF中的1. 4M溶液)(0. 352ml,0. 493mmol)並 將所得反應混合物攪拌10分鐘。隨後使反應逐步溫至室溫並攪拌16小時。隨後向反應混 合物中再裝入甲基溴化鎂(於甲苯/THF中的1.4M溶液)(0.801ml，0.572mmol)。在60°C 下加熱反應3小時。在冰浴中冷卻後，小心地用飽和氯化銨水溶液驟冷混合物，並隨後用 EtOAc萃取。乾燥組合有機相(Na2SO4)並在真空下蒸發溶劑。由柱層析法(矽膠；由DCM/ EtOAc 1 1起始作為洗脫劑)純化殘餘物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到呈奶 油色固體的E98(順)(0. 021g)及呈白色固體的ElOO(反)(0. 052g)。E98 (順)1H NMR(400MHz，CDCl3) δ ppm 1. 27 (br. s. , 1Η), 1. 33 (s, 3Η), 1. 49-1. 67 (m, 4Η), 1.71-1.81(m,2H),2. 05-2. 15(m,2H) ,3. 51-3. 60 (m，1Η)，3· 75 (q, J = 9. 9Ηζ，2Η)，4· 50 (br. d, J = 7. 4Hz, 1H)，6· 76 (d, J = 8. 6Hz, 1H)，6· 92 (d, J = 6. 9Hz, 1H)，7. 37 (dd, J = 8. 6， 2. IHz, 1Η)，7. 49 (d, J = 2. IHz, 1Η)，7. 70 (s, 1Η)，7. 95 (d, J = 6. 9Hz, 1H)。ElOO(反)Μ. P. :205. 1°C1H NMR (400MHz，CDCl3) δ ppm 1· 14 (br. s.，1H)，1· 30 (s，3H)，1· 51—1. 64 (m，2H)， 1. 62-1. 73 (m, 2H)，1. 73-1. 81 (m, 2H)，1. 93-2. 03 (m, 2H)，3. 29-3. 40 (m, 1H)，3. 75 (q, J = 9. 9Ηζ，2Η)，4· 45 (br. d, J = 7. 9Hz, 1H)，6· 75 (d, J = 8. 6Hz, 1H)，6· 92 (d, J = 7. 2Hz, 1H)， 7. 37 (dd, J = 8· 6，2. IHz, 1Η)，7. 48 (d, J = 2. IHz, 1Η)，7. 70 (s, 1Η)，7. 95 (d, J = 6. 9Hz, 1Η)。實例1014-{2-氯-4-[8-氯-3-(2，2，2-三氟-乙基)_咪唑並[l，2_a]吡啶_7_基]苯基 胺基}_環己醇(ElOl) 向化合物D20(0. 480g，0. 934mmol)於1，4_ 二噁烷(2ml)中的在氮氣氛下的 混合物中添加化合物 D38(0. 394g, 1. 12mmol)、Pd (PPh3) 4 (0. 00539g，0. 0467mmol)及 NaHCO3(1ml，飽和水溶液)。使反應混合物經受在150°C下微波加熱10分鐘。冷卻後，經矽 藻土墊過濾混合物並用EtOAc洗滌。用NaCl (飽和水溶液)洗滌濾液。分離有機層，乾燥 (Na2SO4)並在真空下蒸發並由柱層析法(矽膠；由至多的DCM/MeOH(NH3)起始並接著 DCM/EtOAc 7 3作為洗脫劑)純化殘餘物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到化合 物 ElOl (0. 240g，56. 1% ) 1H 匪R (500MHz，CDCl3) δ ppm 1· 31-1. 40 (m，2H)，1· 43-1. 53 (m，2H)，1· 47 (s，1H)， 2. 08 (br. d, J = 10. 4Hz,2H)，2. 21 (br. d, J = 11. 6Hz,2H)，3. 33-3. 43 (m, 1H)，3. 71-3. 78 (m, 1H)，3· 75(q, J = 9. 8Ηζ，2Η)，4· 37 (br. d, J = 7. 8Hz, 1H)，6· 76(d, J = 8. 7Hz, 1H)，6· 92 (d, J =6. 9Hz, 1H)，7. 37(dd, J = 8. 4,2. OHz, 1H)，7. 49 (d, J = 2. 3Hz, 1H)，7. 70 (s, 1H)，7. 96 (d, J = 7. 2Hz, 1H)。實例1057-(3_氯-4-環丙基胺基-苯基)-3_(2，2，2-三氟-乙基)_咪唑並[1,2-a] 口比 啶-8-甲腈(E105) 向化合物D13(0. 150g，0. 321mmol)於1，4_ 二噁烷(2ml)中的在氮氣氛下 的混合物中添加化合物 D31(0. 113g，3. 85mmol)、Pd (PPh3)4 (0. 0185g，0. 016mmol)及 NaHCO3(0. 5ml，飽和水溶液)。使反應混合物經受在150°C下微波加熱10分鐘。冷卻後，經 硅藻土墊過濾混合物並用1，4_ 二噁烷洗滌。在真空下蒸發濾液並由柱層析法(矽膠；至多 10%的DCM/MeOH(NH3)作為洗脫劑)純化殘餘物。收集想要的級分並在真空下蒸發以得到 化合物 E105(0. 017g，13. 9% )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0· 61-0. 67 (m，2Η)，0· 84-0. 90 (m，2Η)，2· 50-2. 58 (m， 1H)，3. 78 (q, J = 9. 9Hz,2H)，5. 03 (br. s.，1H)，7. 06 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，7· 21 (d，J = 8. 6Hz, 1H)，7· 60 (d, J = 2. IHz, 1Η)，7· 63 (dd, J = 8. 6,2. IHz, 1Η)，7· 76 (s，1Η)，8· 16 (d, J = 7. 4Hz, 1Η)。實例1238-氯-7_(4-螺-[3-(2，3_ 二氫-苯並呋喃)]哌啶 基甲基)_3_ (2，2，2_ 三 氟-乙基)咪唑並[l，2-a]吡啶(E123)
使D45(0. lg,0. 303mmol)及 D8 (0. 124g,0. 606mmol)於 EtOH(2ml)中的混合物經 受在150°C下微波加熱50分鐘。冷卻至室溫後，在真空下蒸發溶劑。將所獲得的殘餘物 溶解於NaHCO3 (飽和水溶液)中並用DCM萃取。分離有機層，乾燥(Na2SO4)並在真空下蒸 發。由柱層析法(矽膠；由至多3%的DCM/MeOH起始)純化所獲得的殘餘物。收集想要 的級分並在真空下蒸發以得到殘餘物，用二異丙醚溼磨殘餘物以得到呈白色固體的化合物 E123(0. 059g，44. 7% )。 表1 根據式⑴製備的化合物 物理化學數據Waters MS 儀器(TOF, ZQ, SQD, Platform)的一般方法使用來自Agilent Technologies的包含具有脫氣器的泵(四元或二元)、自動取 樣器、柱加熱爐、二極體多組探測器(DAD)及以下相應方法中所說明的柱的HP 1100進行 HPLC測量。分流來自柱的流至MS光譜儀。MS探測器配置有電噴霧電離源或ESCI雙電離 源(電噴霧以及大氣壓化學電離)。使用氮氣作為噴霧器氣體。維持源溫度在140°C下。用 MassLynx-Openlynx軟體進行數據獲取。
Agilent MS 儀器(MSD)的一般方法使用來自Agilent Technologies的包含具有脫氣器的二元泵、自動取樣器、柱加 熱爐、二極體多組探測器(DAD)及以下相應方法中所說明的柱的HP 1100進行HPLC測量。 分流來自柱的流至MS光譜儀。MS探測器配置有ESCI雙電離源(電噴霧以及大氣壓化學電 離)。使用氮氣作為噴霧器氣體。維持源溫度在100°C下。用Chemsation-Agilent Data Browser軟體進行數據獲取。
Waters MS 儀器(Acquity-SQD)的一般方法使用來自Waters的包含取樣器管理器(sampler organizer)、具有脫氣器的二 元泵、四管柱加熱爐、二極體多組探測器(DAD)及以下相應方法中所說明的柱的Acquity 系統進行UPLC測量。使用柱流而不分流至MS探測器。MS探測器配置有ESCI雙電離源 (電噴霧以及大氣壓化學電離)。使用氮氣作為噴霧器氣體。維持源溫度在140°C下。用 MassLynx-Openlynx軟體進行數據獲取。方法1除一般方法外在來自Agilent的XDB-C18濾筒(1. 8 μ m，2. 1 X 30謹)上，在60°C 下，以lml/min的流速進行逆相HPLC。所使用的梯度條件為90%A(0. 5g/L乙酸銨溶液)、 5% B(乙腈)、5% C(甲醇)，6· 5分鐘內至50% B及50% C，7分鐘時至100% B並在7.5 分鐘時平衡至初始條件直至9. 0分鐘。注射劑體積2 μ 1。僅以正電離模式通過在0. 5秒內 使用0. 1秒的停留時間自100掃描至750獲取高解析度質譜(飛行時間，T0F)。毛細管針 電壓為2. 5kV且進樣錐電壓為20V。白胺酸-腦啡肽為用於鎖定質量校正的標準物質。方法2除一般方法外在來自Agilent 的 XDB-C18 濾筒(1·8μπι，2· 1 X 30mm)上在 60°C下 以0. 8mL/min的流速進行逆相HPLC。所使用的梯度條件為90% A(0. 5g/L乙酸銨溶液)、 10% B (乙腈/甲醇混合物，1/1)，6. 0分鐘至100% B,保持至6. 5分鐘並在7. 0分鐘時平衡 至初始條件直至9. 0分鐘。注射劑體積2 μ 1。以正電離模式通過在0. 1秒內使用0. 08秒 的信道間延遲自100掃描至1000獲取低解析度質譜(四極，SQD)。毛細管針電壓為3kV。 正電離模式的進樣錐電壓為20V及50V且負電離模式為30V。方法3除一般方法外在來自Waters的BEH-C18柱(1. 7μπι，2. 1 X 50mm)上在不分流至 MS探測器的情況下在60°C下以0. 8mL/min的流速進行逆相UPLC。所使用的梯度條件為 90% A (0. 5g/L乙酸銨溶液)、10 % B (乙腈/甲醇混合物，1/1)，在6. 3分鐘內至20 % A、 80% B，在6. 85分鐘內至100% B，保持直至7. 50分鐘並在7. 75分鐘時平衡至初始條件直 至9. 0分鐘。注射劑體積0. 5 μ 1。通過在0. 1秒內使用0. 08秒的信道間延遲自100掃描 至1000獲取低解析度質譜(四極，SQD)。毛細管針電壓為3kV。正電離模式的進樣錐電壓 為20V且負電離模式為30V。方法4除一般方法外在來自Waters的BEH-C18柱(1. 7μπι，2. 1 X 50mm)上在不分流至 MS探測器的情況下在60°C下以0. 8mL/min的流速進行逆相UPLC。所使用的梯度條件為 95% A(0. 5g/L乙酸銨溶液+5%乙腈)、5% B(乙腈/甲醇混合物，1/1)，在4. 9分鐘內至 20% A,80% B，在5. 3分鐘內至100% B，保持直至5. 8分鐘並在6. 0分鐘時平衡至初始條件直至7. 0分鐘。注射劑體積0. 5 ill。通過在0. 1秒內使用0. 08秒的信道間延遲自100 掃描至1000獲取低解析度質譜(四極，SQD)。毛細管針電壓為3kV。正電離模式的進樣錐 電壓為20V且負電離模式為30V。方法5該方法在Beerse中在SFC分離後用於純度/濃度驗證(CLND)。此後，我們在 Toledo中使用S6009S6001方法驗證純度。方法6除一般方法外在來自Waters的HSS-T3柱(1.8iim，2. 1 X 50mm)上在不分流至MS 探測器的情況下在60°C下以0. SmL/min的流速進行逆相UPLC。所使用的梯度條件為95% A(0. 5g/L乙酸銨溶液+5%乙腈)、5% B (乙腈/甲醇混合物，1/1)，在6. 3分鐘內至20% A、 80% B，在6. 85分鐘內至100% B，保持直至7. 50分鐘並在7. 75分鐘時平衡至初始條件直 至9. 0分鐘。注射劑體積0. 5 ill。通過在0. 1秒內使用0. 08秒的信道間延遲自100掃描 至1000獲取低解析度質譜(四極，SQD)。毛細管針電壓為3kV。正電離模式的進樣錐電壓 為20V且負電離模式為30V。方法7除一般方法外在來自Waters的XBridge_C18柱(2. 5 u m, 2. 1 X 30mm)上在不分 流至MS探測器的情況下在60°C下以l.OmL/min的流速進行逆相HPLC。所使用的梯度條件 為95% A(0. 5g/L乙酸銨溶液+5%乙腈)、5% B (乙腈/甲醇混合物，1/1)，在6. 5分鐘內 至100% B，保持直至7. 0分鐘並在7. 3分鐘時平衡至初始條件直至9. 0分鐘。注射劑體積 2 ill。通過在0. 1秒內使用0. 08秒的信道間延遲自100掃描至1000獲取低解析度質譜 (四極，SQD)。毛細管針電壓為3kV。正電離模式的進樣錐電壓為20V且負電離模式為30V。方法8除一般方法外在來自Waters 的 Sunfire_C18 柱(2. 5 y m，2. 1 X 30mm)上在 60°C 下以1. OmL/min的流速進行逆相HPLC。所使用的梯度條件為95% A(0. 5g/L乙酸銨溶液 +5%乙腈)、2. 5% B (乙腈)、2. 5% C(甲醇)，在6. 5分鐘內至50% B,50% C，保持直至7.0 分鐘並在7. 3分鐘時平衡至初始條件直至9. 0分鐘。注射劑體積2 yl。通過在0. 5秒內使 用0. 3秒的停留時間自100掃描至750獲取高解析度質譜(飛行時間，T0F)。正電離模式 的毛細管針電壓為2. 5kV且負電離模式為2. 9kV。正及負電離模式的進樣錐電壓均為20V。 白胺酸_腦啡肽為用於鎖定質量校正之標準物質。方法9除一般方法外在來自Waters的Sunf ire_C18柱(2. 5 ii m，2. 1 X 30mm)上在不分 流至MS探測器的情況下在60°C下以1. OmL/min的流速進行逆相HPLC。所使用的梯度條 件為95% A(0. 5g/L乙酸銨溶液+5%乙腈)、5% B(乙腈/甲醇混合物，1/1)，6. 5分鐘時 至100% B，保持直至7. 0分鐘並在7. 3分鐘時平衡至初始條件直至9. 0分鐘。注射劑體積 2 ill。通過在0. 1秒內使用0. 08秒的信道間延遲自100掃描至1000獲取低解析度質譜 (四極，SQD)。毛細管針電壓為3kV。正電離模式的進樣錐電壓為20V且負電離模式為30V。方法10除一般方法外在來自Waters的Sunf ire_C18柱(2. 5 y m，2. 1 X 30mm)上在不分 流至MS探測器的情況下在60°C下以1. OmL/min的流速進行逆相HPLC。所使用的梯度條件
78為95% A(0. 5g/L乙酸銨溶液+5%乙腈)、5% B (乙腈/甲醇混合物，1/1)，在5. 0分鐘內 至100% B，保持直至5. 15分鐘並在5. 30分鐘時平衡至初始條件直至7. 0分鐘。注射劑體 積2iU。以正電離模式通過在0. 1秒內使用0. 08秒的信道間延遲自100掃描至1000獲 取低解析度質譜(SQD探測器；四極)。毛細管針電壓為3kV。正電離模式的進樣錐電壓為 20V及50V且負電離模式為30V。方法11除一種般方法外在來自Agilent的XDB-C18濾筒(1. 8um,2. 1 X 30mm)上在60°C 下以0. 8mL/min的流速進行逆相HPLC。所使用的梯度條件為90% A(lg/L碳酸氫銨溶液)、 5% B(乙腈)、5% C(甲醇)，6.0分鐘內至50% B及50% C，6. 5分鐘時至100% B並在7.0 分鐘時平衡至初始條件直至9. 0分鐘。注射劑體積2 yl。僅以正電離模式通過在0. 5秒內 使用0. 1秒的停留時間自100掃描至750獲取高解析度質譜(飛行時間，T0F)。正電離模 式的毛細管針電壓為2. 5kV且進樣錐電壓為20V。白胺酸-腦啡肽為用於鎖定質量校正的 標準物質。方法12除一般方法外在來自Agilent 的 Eclipse Plus_C18 柱(3. 5 ii m，2. 1 X 30mm)上 在不分流至MS探測器的情況下在60°C下以l.OmL/min的流速進行逆相HPLC。所使用的梯 度條件為95% A(0. 5g/L乙酸銨溶液+5%乙腈)、5% B (乙腈/甲醇混合物，1/1)，在5. 0 分鐘內至100% B，保持直至5. 15分鐘並在5. 30分鐘時平衡至初始條件直至7. 0分鐘。注 射劑體積2yl。通過在0. 1秒內使用0.08秒的信道間延遲自100掃描至1000獲取低分辨 率質譜(四極，SQD)。毛細管針電壓為3kV。正電離模式的進樣錐電壓為20V且負電離模 式為30V。方法13除一般方法外在來自Waters 的 Sunfire_C18 柱(2. 5 y m，2. 1 X 30mm)上在 60°C 下以1. OmL/min的流速進行逆相HPLC。所使用的梯度條件為95% A(0. 5g/L乙酸銨溶液 +5 %乙腈)、2. 5 % B (乙腈)、2. 5 % C (甲醇)，在5. 0分鐘內至50 % B、50 % C，保持直至5. 15 分鐘並在5. 3分鐘時平衡至初始條件直至7. 0分鐘。注射劑體積2 yl。通過在0. 5秒內使 用0. 3秒搜停留時間自100掃描至750獲取高解析度質譜(飛行時間，TOF)。正電離模式 的毛細管針電壓為2. 5kV且負電離模式為2. 9kV。正及負電離模式的進樣錐電壓均為20V。 白胺酸_腦啡肽為用於鎖定質量校正的標準物質。方法14除一般方法外在來自Waters的Sunf ire-Cl8柱(2. 5 ii m，2. 1 X加匪)上在60°C 下以1. OmL/min的流速進行逆相HPLC。所使用的梯度條件為90% A(0. 5g/L乙酸銨溶液)、 10% B(乙腈/甲醇混合物，1/1)，保持0. 20分鐘，在3. 5分鐘內至100% B，保持直至3. 65 分鐘並在3. 8分鐘時平衡至初始條件直至5.0分鐘。注射劑體積2iU。以電噴霧模式通過 在0. 99秒內以0. 30為步長及0. 10分鐘為峰寬自100掃描至1000獲取低解析度質譜(四 極，MSD)。毛細管針電壓為l.OkV且正及負電離模式的碎片電壓均為70V。方法15除一般方法外在來自Waters的BEH-C18柱(1. 7 ii m，2. 1 X 50mm)上在不分流至 MS探測器的情況下在60°C下以0. 8mL/min的流速進行逆相UPLC。所使用的梯度條件為90% Α(0· 5g/L乙酸銨溶液)、10% B(乙腈/甲醇混合物，1/1)，保持0. 2分鐘，在3. 5分鐘 內至20% A、80% B，在3. 8分鐘內至100% B，保持直至4. 15分鐘並在4. 3分鐘時平衡至初 始條件直至5. 0分鐘。注射劑體積0. 5 μ 1。通過在0. 1秒內使用0. 08秒的信道間延遲自 100掃描至1000獲取低解析度質譜(四極，SQD)。毛細管針電壓為3kV。正電離模式的進 樣錐電壓為20V且負電離模式為30V。方法16除一般方法外在來自Agilent 的 XDB-C18 濾筒(1·8μπι，2· 1 X 30mm)上在 60°C下 以0. 8mL/min的流速進行逆相HPLC。所使用的梯度條件為90% A(0. 5g/L乙酸銨溶液)、 10% B (乙腈/甲醇混合物，1/1)，保持0. 2分鐘，在3. 0分鐘內至100% B，保持直至3. 15 分鐘並在3. 3分鐘時平衡至初始條件直至5. 0分鐘。注射劑體積2 μ 1 。通過在0. 1秒內使 用0. 08秒的信道間延遲自100掃描至1000獲取低解析度質譜(四極，SQD)。毛細管針電 壓為3kV。正電離模式的進樣錐電壓為20V及50V且負電離模式為30V。方法17除一般方法外在來自Agilent 的 XDB-C18 濾筒(1·8μπι，2· 1 X30mm)上在 60°C 下以lmL/min的流速進行逆相HPLC。所使用的梯度條件為90% A(0. 5g/L乙酸銨溶液)、 5 % B (乙腈)、5 % C (甲醇)，保持0. 2分鐘，在3. 5分鐘內至50 % B、50 % C，保持直至3. 65 分鐘並在3. 8分鐘時平衡至初始條件直至5. 0分鐘。注射劑體積2 μ 1。通過在0. 5秒內使 用0. 3秒的停留時間自100掃描至750獲取高解析度質譜(飛行時間，T0F)。正電離模式 的毛細管針電壓為2. 5kV且負電離模式為2. 9kV。正及負電離模式的進樣錐電壓均為20V。 白胺酸_腦啡肽為用於鎖定質量校正的標準物質。方法18除一般方法外在來自Agilent 的 Eclipse Plus_C18 柱(3. 5 μ m，2. 1 X 30mm)上 在60°C下以1. OmL/min的流速進行逆相HPLC。所使用的梯度條件為95% A(0. 5g/L乙酸銨 溶液+5%乙腈)、5%B(乙腈/甲醇混合物，1/1)，保持0.2分鐘，在3. O分鐘內至100% B, 保持直至3. 15分鐘並在3. 3分鐘時平衡至初始條件直至5. O分鐘。注射劑體積2 μ 1。以 電噴霧模式通過在0. 99秒內以0. 30為步長及0. 10分鐘為峰寬自100掃描至1000獲取低 解析度質譜(四極，MSD)。毛細管針電壓為1. OkV且正及負電離模式的碎片電壓均為70V。方法19除一般方法外在來自Agilent 的 XDB-C18 濾筒(1·8μπι，2· 1 X30mm)上在 60°C 下以lmL/min的流速進行逆相HPLC。所使用的梯度條件為90% A(0. 5g/L乙酸銨溶液)、 5% B(乙腈)、5% C(甲醇)，6· 5分鐘內至50% B及50% C，7分鐘時至100% B並在7. 5 分鐘時平衡至初始條件直至9. O分鐘。注射劑體積2 μ 1。通過在0. 5秒內使用0. 3秒的停 留時間自100掃描至750獲取高解析度質譜(飛行時間，TOF)。正電離模式的毛細管針電 壓為2.5kV且負電離模式為2.9kV。正及負電離模式的進樣錐電壓均為20V。白胺酸-腦 啡肽為用於鎖定質量校正的標準物質。方法20除一般方法外在來自Waters的BEH-C18柱(1. 7 μ m，2. 1 X 50mm)上在不分流至 MS探測器的情況下在60°C下以0. 8mL/min的流速進行逆相UPLC。所使用的梯度條件為 95% A(0. 5g/L乙酸銨溶液+5%乙腈)、5% B(乙腈/甲醇混合物，1/1)，保持0. 2分鐘，在3. 5分鐘內至20% A,80% B，在3. 8分鐘內至100% B，保持直至4. 15分鐘並在4. 3分鐘時 平衡至初始條件直至5. 0分鐘。注射劑體積0. 5 ill。通過在0. 1秒內使用0. 08秒的信道 間延遲自100掃描至1000獲取低解析度質譜(四極，SQD)。毛細管針電壓為3kV。正電離 模式的進樣錐電壓為20V且負電離模式為30V。方法21除一般方法外在來自Agilent 的 XDB-C18 濾筒(1.8iim，2. 1 X 30mm)上在 60°C下 以1. OmL/min的流速進行逆相HPLC。所使用的梯度條件為90% A(0. 5g/L乙酸銨溶液)、 10% B (乙腈/甲醇混合物，1/1)，保持0. 2分鐘，在3. 5分鐘內至100% B，保持直至3. 65 分鐘並在3. 8分鐘時平衡至初始條件直至5. 0分鐘。注射劑體積2 ill。通過在0. 5秒內使 用0.1秒的停留時間自100掃描至1000獲取低解析度質譜(單四極，ZQ探測器)。毛細管 針電壓為3kV。正電離模式的進樣錐電壓為20V及50V且負電離模式為20V。方法22除一般方法外在來自Agilent 的 XDB-C18 濾筒(1.8iim，2. 1 X 30mm)上在 60°C下 以1. OmL/min的流速進行逆相HPLC。所使用的梯度條件為90% A(0. 5g/L乙酸銨溶液)、 10% B(乙腈/甲醇混合物，1/1)，保持0. 20分鐘，在3. 5分鐘內至100% B，保持直至3. 65 分鐘並在3. 8分鐘時平衡至初始條件直至5.0分鐘。注射劑體積2iU。以電噴霧模式通過 在0. 99秒內以0. 30為步長及0. 10分鐘為峰寬自100掃描至1000獲取低解析度質譜(單 四極，MSD探測器)。毛細管針電壓為l.OkV且正及負電離模式的碎片電壓均為70V。方法23除一般方法外在來自Agilent的XDB-C18濾筒(1. 8um,2. 1 X 30mm)上在60°C下 以1. OmL/min的流速進行逆相HPLC。所使用的梯度條件為90% A(0. 5g/L乙酸銨溶液)、 5% B (乙腈)、5% C (甲醇)，保持0. 2分鐘，在3. 5分鐘內至50% B、50% C，保持直至3. 65 分鐘並在3. 8分鐘時平衡至初始條件直至5.0分鐘。注射劑體積2 yl。通過在1.5秒內 使用0.3秒的停留時間自100掃描至750獲取低解析度質譜(單四極，Platform探測器)。 毛細管針電壓為3kV。正電離模式的進樣錐電壓為30V及70V且負電離模式為30V。方法24除一般方法外在來自Agilent 的 XDB-C18 濾筒(1.8iim，2. 1 X 30mm)上在 60°C下 以0. 8mL/min的流速進行逆相HPLC。所使用的梯度條件為90% A(0. 5g/L乙酸銨溶液)、 10% B(乙腈/甲醇混合物，1/1)，保持0.2分鐘，在3.0分鐘內至100% B，保持直至3. 15 分鐘並在3. 3分鐘時平衡至初始條件直至5.0分鐘。注射劑體積2iU。以電噴霧模式通過 在0. 99秒內以0. 30為步長及0. 10分鐘為峰寬自100掃描至1000獲取低解析度質譜(單 四極，MSD探測器)。毛細管針電壓為l.OkV且正及負電離模式的碎片電壓均為70V。表2 —些化合物之物理化學數據(nd =未測定到)
η. d.意謂未測定到。D.藥理學實例本發明中提供的化合物為mGluR2的正變構調節劑。該化合物似乎通過結合變構 位點而不是穀氨酸結合位點來加強穀氨酸反應。當存在式(I)化合物時，mGluR2對穀氨酸 濃度的反應增加。預期式(I)化合物藉助於其增強mGluR2的功能的能力而大體上對該受 體產生效應。使用下文描述且適於鑑別正變構調節劑且更具體言之，式(I)化合物的[35S] GTP y S結合檢定法所測試的該化合物對mGluR2的特性示於表3中。[35S]GTPyS 結合檢定[35S]GTPyS結合檢定為用於研究G蛋白偶聯受體(GPCR)功能的以功能膜為主的 檢定，由此測量GTP非可水解形式[35S]GTPyS(標記γ放射35S的鳥苷5'-三磷酸)的 併入量。G蛋白α亞單元催化由鳥苷三磷酸(GTP)交換鳥苷5' - 二磷酸(⑶P)且在由 激動劑活化GPCR後，即吸收[35S]GTPyS，其中且不能裂解以繼續交換循環(Harper(1998) Current Protocols in Pharmacology 2. 6. 1-10, JohnWiley & Sons，Inc.)。放身寸性[35S] GTP γ S的吸收量為G蛋白的活性的直接量度，因此可測定激動劑的活性。mGluR2受體優 先與Ga i蛋白偶聯(該方法之優先偶聯)，且因此其廣泛用於研究重組細胞株及組織中 的 mGluR2 受體的受體活化(Schaffhauser 等人，2003 ；Pinkerton 等人，2004 ；Mutel 等人， (1998) Journal of Neurochemistry. 71 :2558_64 ;Schaffhauser 等人，(1998)Molecular Pharmacology53 :228_33)。此處發明人描述使用利用來自經人類mGluR2受體轉染的細胞 的膜且經 Schaffhauser 等人((2003)MolecularPharmacology 4:798-810)採用的[35S] GTP γ S結合檢定法，以探測本發明化合物的正變構調節(PAM)性質。膜製備培養CHO細胞至預長滿(pre-confluence)並用5mM 丁酸酯刺激24小時，之後以 PBS洗滌，且隨後通過刮塗於均質化緩衝液(50mM Tris-HCl緩衝液，pH 7.4，4°C )中來收 集。使用ultra-turrax均質器短暫(15s)均質化溶胞物。在23500Xg下離心勻漿10分 鍾並捨棄上清液。將離心塊再懸浮於5mM Tris-HCKpH 7.4)中且再次離心(30000Xg， 20min，4°C)。將最終離心塊再懸浮於50mMHEPES(pH 7.4)中並在使用前以適當的等分試樣 形式儲存在_80°C下。由Bradford方法(Bio-Rad USA)以牛血清白蛋白作為標準物確定蛋 白濃度。[35S]GTPyS 結合檢定使用冷凍膜進行含有人類mGluR2的膜中測試化合物的mGluR2正變構調節活性 的測量，該冷凍膜經解凍並短暫均質化，之後在96孔微量盤中(15微克/檢定孔，30分 鍾，30°C)在具有遞增濃度(0.3nM至50μΜ)的正變構調節劑及最小預定濃度的穀氨酸 (PAM檢定)或不添加穀氨酸的檢定緩衝液(50mM HEPES, pH 7. 4, IOOmM NaCl, 3mM MgCl2, 50 μ M⑶P，10yg/ml皂角苷)中預培育。對於PAM檢定，將膜與EC25濃度的穀氨酸一起 預培育，EC25濃度即，產生25%最大反應穀氨酸並根 據公開的資料(Pin等人，(1999)Eur. J. Pharmacol. 375 277-294)得出的濃度。添加[35SjGTP y S (0. InM，f. c.)達成 200 μ 1 的 總反應體積後，短暫振蕩微量盤並再培育以在活化後使[35S]GTPyS併入(30分鐘，30°C)。 通過使用96孔微量盤細胞收集器(Filtermate，Perkin-Elmer, USA)經玻璃纖維過濾盤(Unifilter 96 孔GF/B 過濾盤，Perkin-Elmer，Downers Grove,USA)快速真空過濾微量盤， 且隨後用 300 ill 冰冷洗滌緩衝液(Na2P04. 2H20 10mM, NaH2P04. H20 10mM,pH = 7. 4)洗滌三 次使反應停止。隨後風乾過濾器並向各孔中添加40iU液體閃爍混合物(Microscint-0)， 且在96孔閃爍盤讀取器(Top-Count，Perkin-Elmer, USA)中測量膜結合型[35S]GTPyS。 在冷10yM GTP存在下確定非特異性[35S]GTPyS結合。各曲線每數據點使用雙份樣品並 在11種濃度下至少進行一次。資料分析使用Prism GraphPad 軟體(Graph Pad Inc, San Diego, USA)生成在添加的 EC25 的mGluR2激動劑穀氨酸存在下代表性本發明化合物的濃度-反應曲線以確定正變構調節 (PAM)。將曲線擬合為四參數羅吉斯方程(Y=底部+(頂部-底部)/(l+10~((LOgEC5CI-X)* 坡度)來確定EC5(I值。EC5(I為引起穀氨酸反應的最大增效作用的一半的化合物濃度。此通 過從不存在正變構調節劑的情況下穀氨酸的反應中減去存在完全飽和濃度的正變構調節 劑的情況下的穀氨酸最大反應來計算。隨後計算產生一半最大效應的濃度作為EC5(i。表3 本發明化合物的藥理學資料 n. c.意謂不能計算之EC5Q。在濃度-反應曲線不達到平線區水平的情況下不計算EC5(i值。根據定義，化合物 的EC5(i值為達到化合物達到最大反應的50%所需的濃度。所有化合物均在預定EC25濃度的mGluR2激動劑穀氨酸存在下測試來確定正變構 調節(GTPYS-PAM)。所展示的值為來自至少一個實驗的11-濃度反應曲線的雙份值的平 均值。除第20至26號化合物(其最大反應不可獲得)以外的所有化合物展示超過5. 0的 從5. 6 (弱活性)至7. 2 (極高活性)的pEC50值。估算單一實驗的pEC50值的測定誤差為約 0.3對數單位。E.組合物實例如在所有該實例中所使用的"活性成分"是指式(I)最終化合物、其藥學上可接 受的鹽、其溶劑化物及其立體化學異構體。本發明調配物的配方的典型實例如下1.錠劑活性成分 5至50mg磷酸二鈣20mg乳糖30mg滑石10mg硬脂酸鎂 5mg馬鈴薯澱粉補足200mg在該實例中，活性成分可用相同量的任何本發明化合物代替，尤其相同量的任何示例性化合物。2.懸浮液製備水性懸浮液用於經口給藥，以致每1毫升含有1至5mg —種活性化合物、50mg 羧基甲基纖維素鈉、lmg苯甲酸鈉、500mg山梨糖醇及補足1ml水。3.注射劑通過攪拌1. 5重量％的本發明活性成分於10體積％的在水中的丙二醇中來製備 非經腸組合物。4.軟膏活性成分 5至lOOOmg硬脂醇3g羊毛脂5g白凡士林(White petroleum) 15g水補足 100g在該實例中，活性成分可用相同量的任何本發明化合物代替，尤其相同量的任何 示例性化合物。合理的變化不視為脫離本發明的保護範圍。本領域技術人員將顯而易見，所描述 的本發明可在多方面進行變化。
權利要求
一種具有式(I)的化合物，或其立體化學異構體，其中R1為C1-6烷基；C3-6環烷基；三氟甲基；經以下各基團取代的C1-3烷基三氟甲基、2，2，2-三氟乙氧基、C3-7環烷基、苯基或經C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、滷基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；苯基；經1或2個選自由C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、滷基、三氟甲基及三氟甲氧基組成的組中的取代基取代的苯基；或4-四氫吡喃基；R2為氰基、滷基、三氟甲基、C1-3烷基或環丙基；R3為式(a)或(b)或(c)或(d)的基團R4為氫；羥基C3-6環烷基；吡啶基；經一或兩個C1-3烷基取代的吡啶基；嘧啶基；經一或兩個C1-3烷基取代的嘧啶基；苯基；經1或2個選自由以下各基團組成的組中的取代基取代的苯基滷基、C1-3烷基、羥基C1-3烷基、單或多滷基C1-3烷基、氰基、羥基、氨(胺)基、羧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基、單或多滷基-C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基、單及二(C1-3烷基)胺基及嗎啉基；或帶有兩個相鄰的其一起形成下式二價基團的取代基的苯基-N＝CH-NH-(e)，-CH＝CH-NH- (f)，或-O-CH2-CH2-NH-(g)；R5為氫、氟、羥基、羥基C1-3烷基、羥基C1-3烷氧基、氟C1-3烷基、氟C1-3烷氧基、嗎啉基或氰基；X為C或N，在此情況下，R5表示N上的電子對；或R4-X-R5表示式(h)或(i)或(j)的基團n為0或1；q為1或2；R6為C1-3烷基；C3-6環烷基；羥基C2-4烷基；(C3-6環烷基)C1-3烷基；苯基；吡啶基；或經1或2個選自由以下各基團組成的組中的取代基取代的苯基或吡啶基滷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基C1-3烷基、三氟甲基及(CH2)m-CO2H，其中m＝0、1或2；或R6為式(k)的環狀基團其中R8為氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基C1-3烷基；p為1或2；Z為O、CH2或CR9(OH)，R9為氫或C1-3烷基；或R8及R9形成基團-CH2-CH2-；R7為氫、滷基或三氟甲基；Y為共價鍵、O、NH、S、SO、SO2、C(OH)(CH3)、-CH2-O-、-O-CH2-、CHF或CF2；或R6-Y為視情況經羥基或羥基C1-3烷基取代的嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基；且A為O或NH；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。FPA00001138204800011.tif,FPA00001138204800012.tif,FPA00001138204800021.tif,FPA00001138204800031.tif
2.根據權利要求1所述的化合物，其具有式(I) 或其立體化學異構體，其中R1為Cm烷基；三氟甲基；經以下各基團取代的Ci_3烷基三氟甲基、2，2，2_三氟乙氧 基、C3_7環烷基、苯基或經滷基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；苯基；經滷基、三氟甲 基或三氟甲氧基取代的苯基；或4-四氫吡喃基； R2為氰基、滷基、三氟甲基、(V3烷基或環丙基； R3為式(a)或(b)的基團 N—(CH2)n--- (a)或Re-Y(b)R4為氫；吡啶基；嘧啶基；經一或兩個Ci_3烷基取代的嘧啶基；苯基；經1或2個選自由 以下各基團組成的組中的取代基取代的苯基滷基、烷基、羥基烷基、多滷基烷 基、氰基、羥基、氨(胺)基、羧基、Ch烷氧基(V3烷基、CH烷氧基、多滷基CH烷氧基、(V3 烷基羰基、單及二(Ci_3烷基)胺基及嗎啉基；或帶有兩個相鄰的其一起形成下式二價基團 的取代基的苯基 (g)；R5為氫、氟、羥基、羥基(V3烷基、羥基(V3烷氧基、氟烷基、氟烷氧基或氰基； X為C或N，在此情況下，R5表示N上的電子對； n為 或1 ；R6為苯基；吡啶基；或經1或2個選自由以下各基團組成的組中的取代基取代的苯基 或吡啶基滷基、烷基、(V3烷氧基、三氟甲基及(CH2)m-C02H，其中m = 0、1或2 ；或 R6為式(k)的環狀基團 其中R8為氫、Ci_3烷基、Ci_3烷氧基、羥基Ci_3烷基； P為1或2 ；Z為0或CR9 (0H)，其中R9為氫或Ch烷基；或 R8及R9形成基團-CH2-CH2-； R7為氫、滷基或三氟甲基； Y 為共價鍵、0、NH、S、SO、S02 或 CF2 ；或 其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
3.根據權利要求1所述的化合物或其立體化學異構體，其中R1為(V6烷基；三氟甲基；經三氟甲基或苯基取代的Ci_3烷基；或苯基R2為氰基或滷基；R3為式(a)或(b)的基團 (a)或(b)R4為嘧啶基；經一或兩個烷基取代的嘧啶基；苯基；經1或2個選自由滷基、多滷 基Ci_3烷基組成的組中的取代基取代的苯基；R5為氫或羥基；X為C或N，在此情況下，R5表示N上的電子對； n為 或1 ；R6為經1或2個選自由(V3烷基組成的組中的取代基取代的吡啶基； R7為氫或滷基； Y為0;或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
4.根據權利要求1所述的化合物，其中R1為甲基；乙基、1-丙基、三氟甲基；2，2，2_三氟乙基、4，4，4_三氟丁基、苯基甲基或苯R2為氰基；R3為式(a)或(b)的基團 R4為嘧啶基；經一或兩個Ci_3烷基取代的嘧啶基；苯基；經1或2個選自由氟、氯及三 氟甲基組成的組中的取代基取代的苯基；R5為氫或羥基；X為C或N，在此情況下，R5表示N上的電子對；n為 或1 ；R6為經1或2個選自由甲基組成的組中的取代基取代的吡啶基；R7為氫、氟或氯；Y為0;或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
5.一種藥物組合物，包含治療有效量的根據權利要求1至4中任一項所述的化合物及 藥學上可接受的載劑或賦形劑。
6.根據權利要求1至4中任一項所述的化合物，其作為藥物的用途。
7.一種根據權利要求1至4中任一項所述的化合物或根據權利要求5所述的藥物組合 物在用於製造治療或預防包括人類的哺乳動物的病狀的藥物中的用途，所述病狀的治療或 預防受mGluR2正變構調節劑的神經調節效應影響或促進。
8.一種根據權利要求1至4中任一項所述的化合物或根據權利要求5所述的藥物組合 物在用於製造治療或預防選自以下各病的組中的中樞神經系統病症的藥物中的用途，所述 病症選自焦慮症、精神病症、人格異常、物質相關病症、進食障礙、情感障礙、偏頭痛、癲癇 症或痙攣性病症、童年障礙、認知障礙、神經退化症、神經毒性及局部缺血。
9.根據權利要求8所述的用途，其中所述中樞神經系統病症為選自廣場恐懼症、廣泛 性焦慮症(GAD)、強迫症(0CD)、恐慌症、外傷後壓力病症(PTSD)、社交恐懼症及其它恐懼症 的組中的焦慮症。
10.根據權利要求8所述的用途，其中所述中樞神經系統病症為選自精神分裂症、妄想症、分裂情感性精神障礙、精神分裂症樣病症及物質誘發精神病症的組中的精神病症。
11.根據權利要求8所述的用途，其中所述中樞神經系統病症為選自強迫性人格異常 及精神分裂症、精神分裂症型障礙的組中的人格異常。
12.根據權利要求8所述的用途，其中所述中樞神經系統病症為選自酒精濫用、酒精依 賴、酒精戒斷、酒精戒斷精神錯亂、酒精誘發精神病症、安非他命依賴、安非他命戒斷、可卡 因依賴、古柯鹼戒斷、尼古丁依賴、尼古丁戒斷、阿片樣物質依賴及阿片樣物質戒斷的組中 的物質相關病症。
13.根據權利要求8所述的用途，其中所述中樞神經系統病症為選自神經性厭食症及 神經性貪食症的組中的進食障礙。
14.根據權利要求8所述的用途，其中所述中樞神經系統病症為選自雙極性病症(I及 II)、循環性精神病症、抑鬱症、精神抑鬱症、重度抑鬱症及物質誘發情感障礙的組中的情感障礙。
15.根據權利要求8所述的用途，其中所述中樞神經系統病症為偏頭痛。
16.根據權利要求8所述的用途，其中所述中樞神經系統病症為選自廣泛性非痙攣性 癲癇症、廣泛性痙攣性癲癇症、小發作癲癇性持續狀態、大發作癲癇性持續狀態、有或無意 識受損的部分性癲癇症、嬰兒痙攣症、部分性癲癇持續狀態及癲癇症的其它形式的組中的 癲癇症或痙攣性病症。
17.根據權利要求8所述的用途，其中所述童年障礙為注意力不足/多動症。
18.根據權利要求8所述的用途，其中所述中樞神經系統病症為選自精神錯亂、物質誘 發持續精神錯亂、痴呆、由HIV疾病所致的痴呆、由亨廷頓舞蹈病所致的痴呆、由帕金森氏 病所致的痴呆、阿茲海默型痴呆、物質誘發持續痴呆及輕度認知缺陷的組的認知障礙。
19.根據權利要求8所述的用途，其中所述中樞神經系統病症選自焦慮症、精神分裂 症、偏頭痛、抑鬱症及癲癇症的組。
20.根據權利要求1至4中任一項所述的化合物的用途，其與mGluR2的正位激動劑組 合用於製造治療或預防根據權利要求7至19中任一項所述的病狀的藥物。
21.一種根據權利要求1至4中任一項所述的化合物用於治療或預防選自以下各病的 組中的中樞神經系統病症的用途，所述病症選自焦慮症、精神病症、人格異常、物質相關病 症、進食障礙、情感障礙、偏頭痛、癲癇症或痙攣性病症、童年障礙、認知障礙、神經退化症、 神經毒性及局部缺血。
22.一種用於治療或預防選自以下組中的中樞神經系統病症的方法，包括給予受試者 根據權利要求1至4中任一項所述的化合物，所述病症選自焦慮症、精神病症、人格異常、 物質相關病症、進食障礙、情感障礙、偏頭痛、癲癇症或痙攣性病症、童年障礙、認知障礙、神 經退化症、神經毒性及局部缺血。
全文摘要
本發明涉及一種新穎的化合物，尤其是一種新穎的如下式(I)的咪唑並[1，2-a]吡啶衍生物。本發明的化合物為代謝型受體亞型2(″mGluR2″)的正變構調節劑，其適用於治療或預防與穀氨酸功能異常相關的神經及精神病症及涉及代謝型受體的mGluR2亞型的疾病。具體地，這樣的疾病為選自焦慮症、精神分裂症、偏頭痛、抑鬱症及癲癇症的組的中樞神經系統病症。本發明還涉及一種藥物組合物及製備該化合物及組合物的方法以及該化合物用於預防及治療這樣的涉及mGluR2的疾病的用途。
文檔編號A61P25/00GK101861316SQ200880116211
公開日2010年10月13日 申請日期2008年11月12日 優先權日2007年11月14日
發明者喬斯·瑪麗亞·錫德-努涅斯, 加裡·約翰·特雷薩德爾恩, 安德烈斯·阿韋利諾·特拉班科-蘇亞雷斯, 胡安·安東尼奧·維加拉米羅 申請人:奧梅-楊森製藥有限公司;阿德克斯法爾馬股份公司