烷氧基羧酸根為配體的鉑(Ⅱ)配合物及其抗腫瘤性質的製作方法
2024-01-28 09:46:15
專利名稱：烷氧基羧酸根為配體的鉑(Ⅱ)配合物及其抗腫瘤性質的製作方法
技術領域：
本發明涉及使用烷氧基羧酸根為配體合成具有良好水溶性、低毒和有效抗腫瘤活性的新型鉑(II)配合物及其製備方法和所述鉑(II)配合物中典型化合物的體外抗腫瘤性質。
二.
背景技術：
配體的水溶性和脂溶性在很大程度上影響著鉑(II)配合物的抗腫瘤性質，這是因為合適的水溶性和脂溶性有利於藥物輸送和跨膜。一元羧酸根和二元羧酸根作為離去基團在抗腫瘤鉑(II)配合物的研究中已得到廣泛應用，其中一個重要原因就是它們的水/脂溶性適當。使用醚鍵基團調控作為配體的烷氧基羧酸根的水溶解性和脂溶解性可提高鉑(II)配合物的相關活性。
三.
發明內容
本發明以兼具水溶性和脂溶性的烷氧基羧酸根為配體，設計與合成了具有良好水溶性和脂溶性的順鉑類化合物。本發明的目的是在於提供新型的順鉑(II)類配合物，使其滿足抗腫瘤藥物所具有的低毒、水溶性好和有效的抗腫瘤活性，用於治療人體腫瘤。本發明公開一類具有抗癌活性的鉑(II)配位化合物，其特徵是以含醚鍵的羧酸根為離去基團，又分為兩組，一組以2-(2-烷氧基乙氧基)乙酸根為離去基團，另一組以3-烷氧基丙酸根為離去基團。該類化合物的組成由下面(1)-(8)式表示
式(2)和式(6)中的環己二胺為1，2-反式環己二胺，兩個手性碳原子(標有*號)的絕對構型都為R構型或S構型；式(3)和式(7)中的4，5-二(氨甲基)-2-烷基-1，3-二氧戊環所示R1和R2相同或不相同，分別為氫原子或C1-5的烷基，或可與一碳原子聯結形成環烷基，兩個手性碳原子(標有*號)的絕對構型都為R構型或S構型；式(4)和式(8)中的1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺的兩個手性碳原子(標有*號)的絕對構型為1R，3S或1S，3R；式(1)-式(8)中R』為C1-6的烷基。本發明的鉑配合物包括上述化學式所示的所有立體異構體及其混合物。
本發明的另一個目的是提供製備式(1)-式(8)所示的鉑(II)配合物的方法。在這些二價鉑配合物的合成中，它們首先是由四氯合鉑酸鉀或四碘合鉑酸鉀與相關的二胺(氨)配體作用得到含二胺配位和二滷素離子配位的鉑化合物，由式(9a和9b)代表。然後在避光通氮氣條件下，通過方法A使用銀離子除去二滷二胺(氨)合鉑(II)的滷素離子，所得中間體與一價鹼金屬陽離子羧酸鹽作用得到所述化合物；或通過方法B使用相關的羧酸銀鹽與二滷二胺(氨)合鉑(II)作用得到所述化合物。
式(9a)和(9b)中的Hal代表Cl-、Br-或I-滷素離子，其中式(9b)連在胺氮原子上的圓弧表示兩個胺基由烷基相連。
本發明還有一個目的是公開上述鉑(II)配合物中典型化合物對人體A549肺癌細胞和HCT-116結腸癌細胞的體外抑制作用。
本發明有代表性的化合物包括順-二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸根]·二氨合鉑(II)(nju1a)；順-二[2-(2-乙氧基乙氧基)乙酸根]·二氨合鉑(II)(nju1b)；順-二[2-(2-丁氧基乙氧基)乙酸根]·二氨合鉑(II)(nju1c)；順-二(3-甲氧基丙酸根)·二氨合鉑(II)(nju1d)；順-二(3-乙氧基丙酸根)·二氨合鉑(II)(nju1e)；順-二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸根]·(1，2-反式環己二胺)合鉑(II)(nju2a)；順-二[2-(2-乙氧基乙氧基)乙酸根]·(1，2-反式環己二胺)合鉑(II)(nju2b)；順-二[2-(2-丁氧基乙氧基)乙酸根]·(1，2-反式環己二胺)合鉑(II)(nju2c)；順-二(3-甲氧基丙酸根)·(1，2-反式環己二胺)合鉑(II)(nju2d)；順-二(3-乙氧基丙酸根)·(1，2-反式環己二胺)合鉑(II)(nju2e)；順-二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸根]·[(1R，2R)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)(nju3a)；順-二[2-(2-乙氧基乙氧基)乙酸根]·[(1R，2R)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)(nju3b)；順-二[2-(2-丁氧基乙氧基)乙酸根]·[(1R，2R)-1，2-反式環已二胺]合鉑(II)(nju3c)；順-二(3-甲氧基丙酸根)·[(1R，2R)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)(nju3d)；順-二(3-乙氧基丙酸根)·[(1R，2R)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)(nju3e)；順-二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸根]·[(1S，2S)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)(nju4a)；順-二[2-(2-乙氧基乙氧基)乙酸根]·[(1S，2S)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)(nju4b)；順-二[2-(2-丁氧基乙氧基)乙酸根]·[(1S，2S)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)(nju4c)；順-二(3-甲氧基丙酸根)·[(1S，2S)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)(nju4d)；順-二(3-乙氧基丙酸根)·[(1S，2S)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)(nju4e)；順-二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸根]·[4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(nju5a)；順-二[2-(2-乙氧基乙氧基)乙酸根]·[4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(nju5b)；順-二[2-(2-丁氧基乙氧基)乙酸根]·[4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(nju5c)；順-二(3-甲氧基丙酸根)·[4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(nju5d)；順-二(3-乙氧基丙酸根)·[4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(nju5e)；順-二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸根]·[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(nju6a)；順-二[2-(2-乙氧基乙氧基)乙酸根]·[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(nju6b)；順-二[2-(2-丁氧基乙氧基)乙酸根]·[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(nju6c)；順-二(3-甲氧基丙酸根)·[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(nju6d)；順-二(3-乙氧基丙酸根)·[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(nju6e)；順-二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸根]·[(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(nju7a)；順-二[2-(2-乙氧基乙氧基)乙酸根]·[(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(nju7b)；順-二[2-(2-丁氧基乙氧基)乙酸根]·[(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(nju7c)；順-二(3-甲氧基丙酸根)·[(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(nju7d)；順-二(3-乙氧基丙酸根)·[(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(nju7e)；順-二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸根]·(1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺)合鉑(II)(nju8a)；順-二[2-(2-乙氧基乙氧基)乙酸根]·(1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺)合鉑(II)(nju8b)；順-二[2-(2-丁氧基乙氧基)乙酸根]·(1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺)合鉑(II)(nju8c)；順-二(3-甲氧基丙酸根)·(1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺)合鉑(II)(nju8d)；順-二(3-乙氧基丙酸根)·(1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺)合鉑(II)(nju8e)；順-二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸根]·[(1R，3S)-1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺]合鉑(II)(nju9a)；順-二[2-(2-乙氧基乙氧基)乙酸根]·[(1R，3S)-1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺]合鉑(II)(nju9b)；順-二[2-(2-丁氧基乙氧基)乙酸根]·[(1R，3S)-1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺]合鉑(II)(nju9c)；順-二(3-甲氧基丙酸根)·[(1R，3S)-1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺]合鉑(II)(nju9d)；順-二(3-乙氧基丙酸根)·[(1R，3S)-1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺]合鉑(II)(nju9e)；順-二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸根]·[(1S，3R)-1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺]合鉑(II)(nju10a)；順-二[2-(2-乙氧基乙氧基)乙酸根]·[(1S，3R)-1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺]合鉑(II)(nju10b)；順-二[2-(2-丁氧基乙氧基)乙酸根]·[(1S，3R)-1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺]合鉑(II)(nju10c)；順-二(3-甲氧基丙酸根)·[(1S，3R)-1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺]合鉑(II)(nju10d)；順-二(3-乙氧基丙酸根)·[(1S，3R)-1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺]合鉑(II)(nju10e)。
本發明由下述實施例得到進一步的闡述，但這些說明並不是限制本發明。
按本發明所製備的化合物的結構已被不同的分析方法如元素分析、紅外光譜、質子核磁共振光譜和陽離子電噴霧質譜所證實。以下為本發明方法製備一些代表性化合物的實施例。
實施例1用方法A合成順-二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸根]·二氨合鉑(II)(nju1a)順-二碘二氨合鉑(II)(0.97克，2.0毫摩爾)、硝酸銀(0.68克，4.0毫摩爾)混合加入水(100毫升)，60℃下避光通氮氣反應12小時，硅藻土輔助過濾，濾液中加入2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(0.54克，4.0毫摩爾)與氫氧化鈉(0.16克，4.0毫摩爾)的水溶液，60℃下避光通氮氣反應24小時，將溶液濃縮，有桔黃色固體析出，乾燥，得桔黃色粉末0.10克(10％)。
IR(KBr)3440br，3266sh，2928w，1604s，1562s，1384vs，1199w，1113s1H-NMR(D2O/TMS)δ3.26(m，6H)，3.51-3.56(m，8H)，3.89-4.00(m，4H)ESI-MS[M-CH3OCH2CH2OCH2COO-+H2O]+＝380(100％)實施例2用方法A合成順-二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸根]·[(1R，2R)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)(nju3a)順-二氯[(1R，2R)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)(3.97克，10.4毫摩爾)、硝酸銀(3.54克，20.9毫摩爾)混合加入水(200毫升)，50℃下避光通氮氣反應36小時，硅藻土輔助過濾，濾液中加入2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(2.80克，20.9毫摩爾)與氫氧化鈉(0.83克，20.9毫摩爾)的水溶液，50℃下避光通氮氣反應48小時，將溶液濃縮近幹，加入乙醚，有大量灰黃色固體析出，過濾，得粗產品4.9克，用乙醇重結晶，得白色粉末2.0克(37％)。
IR(KBr)3448br，3198m，3107m，2974m，2935m，1605vs，1385vs，1252w，1201w，1127s1H-NMR(D2O/TMS)δ1.00(m，2H)，1.14(m，2H)，1.40(m，2H)，1.88(m，2H)，2.23(m，2H)，3.23(m，6H)，3.50(m，8H)，3.80-4.12(m，4H)ESI-MS[M-CH3OCH2CH2OCH2COO-+H2O]+＝460(100％)
實施例3用方法A合成順-二[2-(2-乙氧基乙氧基)乙酸根]·[(1R，2R)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)(nju3b)順-二氯[(1R，2R)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)(0.57克，1.5毫摩爾)、硝酸銀(0.51克，3.0毫摩爾)混合加入水(100毫升)，40℃下避光通氮氣反應24小時，硅藻土輔助過濾，濾液中加入2-(2-乙氧基乙氧基)乙酸(0.44克，3.0毫摩爾)與氫氧化鈉(0.12克，3.0毫摩爾)的水溶液，40℃下避光通氮氣反應24小時，將溶液濃縮，有白色固體析出，冷卻，過濾，乾燥，得白色粉末0.19g，母液繼續濃縮又得淺黃色固體0.34克(59％)。
IR(KBr)3446br，3198m，3105m，3025m，2924m，2865m，1615s，1384vs，1119s1H-NMR(D2O/TMS)δ1.04-1.20(m，10H)，1.46(m，2H)，1.94(m，2H)，2.29(m，2H)，3.48(m，4H)，3.56(m，8H)，3.83-4.26(m，4H)ESI-MS[M+Na]+＝626(100％)實施例4用方法A合成順-二[2-(2-丁氧基乙氧基)乙酸根]·[(1R，2R)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)(nju3c)順-二氯[(1R，2R)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)(0.76克，2.0毫摩爾)、硝酸銀(0.68克，4.0毫摩爾)混合加入水(50毫升)，55℃下避光通氮氣反應24小時，硅藻土輔助過濾，濾液中加入2-(2-丁氧基乙氧基)乙酸(0.70克，4.0毫摩爾)與氫氧化鈉(0.16克，4.0毫摩爾)的水溶液，40℃下避光通N2反應36小時，將溶液濃縮，析出白色固體，過濾，乾燥，得白色粉末0.29克(22％)。
IR(KBr)3445br，3230s，3112m，2958m，2933s，2863s，1634vs，1456m，1383s，1291s，1120vs1H-NMR(D2O/TMS)δ0.77(m，6H)，1.02(m，2H)，1.18(m，6H)，1.42(m，6H)，1.91(m，2H)，2.26(m，2H)，3.40(m，4H)，3.53(m，8H)，3.82-3.96(m，4H)ESI-MS[M-C4H9OCH2CH2OCH2COO-+H2O]+＝502(100％)實施例5用方法B合成順-二(甲氧基丙酸根)·[(1R，2R)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)(nju3d)順-二氯[(1R，2R)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)(0.68克，1.8毫摩爾)與新制的甲氧基丙酸銀(0.75克，3.6毫摩爾)混合加入水(100毫升)，50℃下避光反應48小時，將溶液濃縮，析出白色固體，過濾，乾燥，得白色粉末0.47克(51％)。
IR(KBr)3444br，3266m，3195m，3100m，2934m，2881，2855w，1626vs，1382s，1369s，1294m，1116s，1064m1H-NMR(D2O/TMS)δ1.00(m，2H)，1.15(m，2H)，1.41(m，2H)，1.88(m，2H)，2.26(m，2H)，2.37(m，4H)，3.18(m，6H)，3.48(m，4H)ESI-MS[M-CH3OCH2CH2COO-+H2O]+＝430(100％)，[M+Na]+＝538(70％)實施例6用方法B合成順-二(乙氧基丙酸根)·[(1R，2R)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)(nju3e)順-二氯[(1R，2R)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)(0.72克，1.9毫摩爾)與新制的乙氧基丙酸銀(0.85克，3.8毫摩爾)混合加入水(100毫升)，60℃下避光反應48h，將溶液濃縮，析出白色固體。冷卻，過濾，乾燥，得白色粉末0.56克(54％)。
IR(KBr)3433br，3182s，3108s，2974m，2937m，2868m，1605vs，1377vs，1270m，1206w，1116s，1063m
1H-NMR(D2O/TMS)δ1.00(m，8H)，1.15(m，2H)，1.42(m，2H)，1.88(m，2H)，2.24(m，2H)，2.31-2.41(m，4H)，3.39(m，4H)，3.53(m，4H)ESI-MS m/z[M-C2H5OCH2CH2COO-+H2O]+＝444(100％)，[M+Na]+＝566(80％)實施例7用方法A合成順-二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸根]·[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(nju6a)順-二碘[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(0.94克，1.5毫摩爾)、硝酸銀(0.51克，3.0毫摩爾)混合加入水(100毫升)，50℃下避光通氮氣反應24小時，硅藻土輔助過濾，濾液中加入2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(0.42克，3.0毫摩爾)與氫氧化鈉(0.12克，3毫摩爾)的水溶液，50℃下避光通氮氣反應24小時，將溶液濃縮冷凍，有白色固體析出，乾燥，得白色粉末0.22克(23％)。
IR(KBr)3443br，3208sh，2934m，1656s，1384vs，1292w，1103s1H-NMR(D2O/TMS)δ0.80(m，6H)，1.76(m，1H)，2.69(m，2H)，3.03-3.14(m，2H)，3.22(m，6H)，3.50(m，8H)，3.82-3.97(m，4H)，4.54(m，2H)，4.87(m，1H)ESI-MS[M+Na]+＝658(100％)實施例8用方法A合成順-二[2-(2-乙氧基乙氧基)乙酸根]·[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(nju6b)順-二碘[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(1.25克，2.0毫摩爾)、硝酸銀(0.68克，4.0毫摩爾)混合加入水(100毫升)，50℃下避光通氮氣反應24小時，硅藻土輔助過濾，濾液中加入2-(2-乙氧基乙氧基)乙酸(0.59克，4.0毫摩爾)與氫氧化鈉(0.16克，4.0毫摩爾)的水溶液，50℃下避光通氮氣反應24小時，將溶液濃縮冷凍，有白色固體析出，乾燥，得白色粉末0.60克(50％)。
IR(KBr)3483br，3204m，3131m，3026m，2925m，1655s，1384vs，1131m，1103s1H-NMR(D2O/TMS)δ0.40(m，6H)，0.94(m，6H)，1.79(m，1H)，2.71(m，2H)，3.08-3.17(m，2H)，3.49(m，4H)，3.55(m，8H)，3.94-4.13(m，4H)被溶劑峰掩蓋3HESI-MS[M+Na]+＝686(100％)實施例9用方法A合成順-二[2-(2-丁氧基乙氧基)乙酸根]·[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(nju6c)順-二碘[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(1.25克，2.0毫摩爾)、硝酸銀(0.68克，4.0毫摩爾)混合加入水(100毫升)，50℃下避光通氮氣反應24小時，硅藻土輔助過濾，濾液中加入2-(2-丁氧基乙氧基)乙酸(0.70克，4.0毫摩爾)與氫氧化鈉(0.16克，4.0毫摩爾)的水溶液，50℃下避光通氮氣反應24小時，將溶液濃縮，析出白色固體，過濾，乾燥，得白色粉末0.39克(27％)。
IR(KBr)3449br，3237m，3122m，2960s，2933m，2871s，1640vs，1458w，1384s，1292m，1134vs，1101s1H-NMR(D2O/TMS)δ0.79(m，12H)，1.21(m，4H)，1.42(m，4H)，1.77(m，1H)，3.20(m，4H)，3.41(m，4H)，3.54(m，8H)，3.82-4.00(m，6H)被溶劑峰掩蓋1HESI-MS[M-C4H9OCH2CH2OCH2COO-+H2O]+＝562(100％)實施例10用方法B合成順-二(甲氧基丙酸根)·[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(nju6d)順-二碘[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(1.13克，1.80毫摩爾)與新制的甲氧基丙酸銀(0.77克，3.6毫摩爾)，加水(100毫升)混和，40℃下避光反應48小時，用硅藻土輔助過濾，將濾液濃縮，析出白色固體0.12克(12％)。
IR(KBr)3449br，3212s，3182s，3026s，2969m，2874m，1624vs，1468m，1428m，1363vs，1281s，1216s，1170m，1115s1H-NMR(D2O/TMS)δ0.79(m，6H)，1.74(m，1H)，2.34(m，4H)，2.67(m，2H)，3.01-3.04(m，2H)，3.20(m，6H)，3.51(m，4H)，4.51(m，1H)，4.61附近被溶劑峰掩蓋1H，4.85(m，1H)ESI-MS[M-CH3OCH2CH2COO-+H2O]+＝490(100％)實施例11用方法B合成順-二(乙氧基丙酸根)·[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(nju6e)順-二碘[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(1.19克，1.90毫摩爾)與新制的乙氧基丙酸銀(0.86克，3.8毫摩爾)，加水(100毫升)混和，40℃下避光反應48小時，用硅藻土輔助過濾，將濾液濃縮，析出白色固體0.32克(28％)。
IR(KBr)3441br，3195s，3069m，2968s，2932m，2868s，1631vs，1472m，1421m，1370vs，1282s，1197s，1125m，1105s1H-NMR(D2O/TMS)δ0.80(m，6H)，1.02(m，6H)，1.75(m，1H)，2.34(m，4H)，2.67(m，2H)，3.02-3.12(m，2H)，3.40(m，4H)，3.53(m，4H)，4.53(m，1H)，4.6附近被溶劑峰掩蓋1H，4.87(m，1H)ESI-MS[M-C2H5OCH2CH2COO-+H2O]+＝504(100％)實施例12用方法A合成順-二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸根]·[(1R，3S)-1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺]合鉑(II)(nju9a)順-二碘·[(1R，3S)-1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺]合鉑(II)(1.18克，2.0毫摩爾)、硝酸銀(0.68克，4.0毫摩爾)，混合加入水(100毫升)，45℃下避光通氮氣反應24小時，硅藻土輔助過濾，濾液中加入2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(0.54克，4.0毫摩爾)與氫氧化鈉(0.16克，4.0毫摩爾)的水溶液，30℃下避光通氮氣反應16小時，將溶液濃縮得淺黃油狀物，冰凍數日得乳白晶體0.90克(75％)。
IR(KBr)3432s(br)，3221m，3120m，2930m，2877m，1643vs(br)，1382s，1200w，1095m1H-NMR(D2O/TMS)δ0.77(m，3H)，1.04-1.17(m，6H)，1.87-1.95(m，2H)，2.06-2.12(m，2H)，2.50-2.51(m，1H)，3.23-3.28(m，6H)，3.52-3.62(m，8H)，3.78-3.96(m，4H)ESI-MS[M+Na]+＝626(70％)，[M-CH3OCH2CH2OCH2COO-+H2O]+＝488(100％)，[M-CH3OCH2CH2OCH2COO-]+＝470(14％)實施例13用方法A合成順-二[2-(2-乙氧基乙氧基)乙酸根]·[(1R，3S)-1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺]合鉑(II)(nju9b)順-二碘·[(1R，3S)-1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺]合鉑(II)(1.18克，2.0毫摩爾)、硝酸銀(0.68克，4.0毫摩爾)，混合加入水(100毫升)，50℃下避光通氮氣反應24小時，硅藻土輔助過濾，濾液中加入2-(2-乙氧基乙氧基)乙酸(0.59克，4.0毫摩爾)與氫氧化鈉(0.16克，4.0毫摩爾)的水溶液，30℃下避光通氮氣反應16小時，將溶液濃縮得淺黃油狀物，冰凍數日得乳白晶體0.95克(75％)。
IR(KBr)3442s(br)，3222m，3122m，2974m，2930m，2877m，1629vs(br)，1384s，1259w，1101s1H-NMR(D2O/TMS)δ0.77(m，3H)，1.03-1.16m，12H)，1.86-1.92(m，2H)，2.08-2.11m，2H)，2.39-2.52m，1H)，3.46-3.61m，12H)，3.86-3.96m，4H)ESI-MS[M+Na]+＝654(55％)，[M-C2H5OCH2CH2OCH2COO-+H2O]+＝502(100％)，[M-C2H5OCH2CH2OCH2COO-]+＝484(20％)實施例14用方法A合成順-二[2-(2-丁氧基乙氧基)乙酸根]·[(1R，3S)-1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺]合鉑(II)(nju9c)順-二碘·[(1R，3S)-1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺]合鉑(II)(1.18克，2.0毫摩爾)、硝酸銀(0.68克，4.0毫摩爾)，混合加入水(100毫升)，40℃下避光通氮氣反應24小時，硅藻土輔助過濾，濾液中加入2-(2-丁氧基乙氧基)乙酸(0.70克，4.0毫摩爾)與氫氧化鈉(0.16克，4毫摩爾)的水溶液，50℃下避光通氮氣反應16小時，將溶液濃縮得淺黃油狀物，冰凍數日得乳白晶體0.85克(62％)。
IR(KBr)3444m(br)，3205m，3120m，2959s，2934s，2871s，609vs(br)，1460m，1383s，1118s，1098s1H-NMR(D2O/TMS)δ0.78-0.81(m，9H)，1.04-1.05(m，3H)，1.13-1.16(m，3H)，1.18-1.28(m，4H)，1.42-1.47(m，4H)，1.86-1.89(m，2H)，2.06-2.11(m，2H)，2.49-2.51(m，1H)，3.43-3.62(m，12H)，3.88-3.96(m，4H)ESI-MS[M+Na]+＝710(94％)，[M-C4H9OCH2CH2OCH2COO-+H2O]+＝530(100％)，[M-C4H9OCH2CH2OCH2COO-]+＝512(15％)實施例15用方法B合成順-二(2-甲氧基丙酸根)·[(1R，3S)-1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺]合鉑(II)(nju9d)順-二碘·[(1R，3S)-1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺]合鉑(II)(1.18克，2毫摩爾)與新制的2-甲氧基丙酸銀(0.84克，4.0毫摩爾)，加水(100毫升)混和，40℃下避光通氮氣反應24小時，然後用硅藻土輔助過濾，濾液濃縮得淺黃油狀物，冰凍數日得乳白晶體0.67克(62％)。
IR(KBr)3447m(br)，3203m，3111m，2973m，2936m，2880m，2828m，1612vs(br)，1460m，1394s，1296m，1253m，1219w，1180w，1114s，1066w1H-NMR(D2O/TMS)δ0.71-0.76(m，3H)，0.95-0.99(m，3H)，1.07-1.10(m，3H)，1.80-1.87(m，2H)，1.99-2.04(m，2H)，2.32-2.37(m，4H)，2.39-2.45(m，1H)，3.16-3.19(m，6H)，3.45-3.54(m，4H)ESI-MS[M+H]+＝544(10％)，[M-CH3OCH2CH2COO-+H2O]+＝458(56％)，[M-CH3OCH2CH2COO-]+＝440(24％)實施例16用方法B合成順-二(2-乙氧基丙酸根)·[(1R，3S)-1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺]合鉑(II)(nju9e)順-二碘·[(1R，3S)-1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺]合鉑(II)(1.18克，2毫摩爾)與新制的2-乙氧基丙酸銀(0.90克，4.0毫摩爾)，加水(100毫升)混和，40℃下避光通氮氣反應24小時，然後用硅藻土輔助過濾，濾液濃縮得淺黃油狀物，冰凍數日得乳白晶體0.98克(86％)。
IR(KBr)3444m(br)，3204m，3111m，2974m，2935m，2872m，1615vs(br)，1460w，1384s，1295m，1251m，1203w，1172m，1105s1H-NMR(D2O/TMS)δ0.71-0.76(m，3H)，0.95-1.10(m，12H)，1.80-1.87(m，2H)，1.99-2.05(m，2H)，2.32-2.38(m，4H)，2.44-2.45(m，1H)，3.36-3.40(m，6H)，3.49-3.57(m，4H)ESI-MS[M+H]+＝572(18％)，[M-C2H5OCH2CH2COO-+H2O]+＝472(100％)，[M-C2H5OCH2CH2COO-]+＝454(25％)注Pt元素豐度較高的同位素有194Pt、195Pt和196Pt，上述化合物ESI-MS質譜的準分子離子峰都有三個豐度較高的同位素峰。
四.一些典型化合物對人體肺癌細胞和結腸癌細胞的體外抑制作用單體化合物療效評價
實驗方法SRB比色法細胞株A549人肺癌細胞，HCT-116人結腸癌細胞。
實驗設計藥物濃度分為100，50，10，5，1，0.5(μg/ml)6組，根據療效評價抑制率，觀察在不同濃度下藥物對腫瘤細胞生長的抑制情況，順鉑和奧沙利鉑作為參照。
有關化合物對兩種腫瘤細胞的體外抑制率數據分見表1和表2。
表1.化合物在各濃度下對人肺癌細胞(A549)生長的抑制率(％)
表2.化合物在各濃度下對人結腸癌細胞(HCT-116)生長的抑制率(％)
五.
化合物對相應的腫瘤細胞IC50值圖見說明書附圖。其中圖1為化合物對A549細胞IC50值，圖2為化合物對HCT-116細胞IC50值。
權利要求
1.一類具有有效抗腫瘤活性鉑(II)配位化合物，其特徵在於應用2-(2-烷氧基乙氧基)乙酸根或3-烷氧基丙酸根為配陰離子與鉑胺配陽離子反應形成的新型鉑(II)配位化合物，該類化合物的組成由下面(1)-(8)式表示 式(2)和式(6)中的環己二胺為1，2-反式環己二胺，兩個手性碳原子(標有*號)的絕對構型都為R構型或S構型；式(3)和式(7)中的4，5-二(氨甲基)-2-烷基-1，3-二氧戊環所示R1和R2相同或不相同，分別為氫原子或C1-5的烷基，或可與一碳原子聯結形成環烷基，兩個手性碳原子(標有*號)的絕對構型都為R構型或S構型；式(4)和式(8)中的1，2，2-三甲基-1，3-環戊二胺的兩個手性碳原子(標有*號)的絕對構型為1R，3S或1S，3R；式(1)-式(8)中R』為C1-6的烷基。本發明的鉑(II)配合物包括上述化學式所示的所有立體異構體及其混合物。
2.根據權利要求1所述鉑(II)配合物的製備方法，其特徵在於將式(9a)和式(9b)代表的二滷素離子二胺配位的鉑化合物在避光通氮氣條件下，通過方法A使用銀離子除去二滷二胺(氨)合鉑(II)的滷素離子，所得中間體與一價鹼金屬陽離子烷氧基羧酸鹽作用得到順-(烷氧基羧酸根)·二胺(氨)合鉑(II)化合物；或通過方法B使用烷氧基羧酸銀鹽與二滷二胺(氨)合鉑(II)作用得到順-(烷氧基羧酸根)·二胺(氨)合鉑(II)化合物。 式(9a)和(9b)中的Hal代表Cl-、Br-或I-滷素離子，其中式(9b)連在胺氮原子上的圓弧表示兩個胺基由烷基相連。
3.根據權利要求1所述的鉑(II)配合物和根據權利要求2所述製備方法獲得的鉑(II)配合物的抗腫瘤活性，其特徵在於這一類鉑(II)配合物對人體肺癌細胞和結腸癌細胞的有效抑制作用。
全文摘要
本發明公開了一類具有有效抗癌活性鉑(II)配位化合物，其特徵在於應用2－(2－烷氧基乙氧基)乙酸根或3－烷氧基丙酸根為配陰離子與鉑胺配陽離子反應形成的新型鉑(II)配位化合物，披露了其製備方法和典型化合物對人體肺癌A549細胞和結腸癌HCT－116細胞的體外抑制作用。該類化合物的組成由下面(1)－(8)式表示式(2)和式(6)中的環己二胺為1，2－反式環己二胺，兩個手性碳原子(標有*號)的絕對構型都為R構型或S構型；式(3)和式(7)中的4，5－二(氨甲基)－2－烷基－1，3－二氧戊環所示R
文檔編號C07F15/00GK1680410SQ20041001457
公開日2005年10月12日 申請日期2004年4月6日 優先權日2004年4月6日
發明者苟少華, 劉芸, 王聯紅, 崔凱 申請人:南京大學