複方阿司匹林紅曲提取物藥物製劑及其應用的製作方法
2024-01-28 14:07:15
專利名稱：複方阿司匹林紅曲提取物藥物製劑及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種複方藥物組合物，特別是涉及含有阿司匹林5mg-100mg、紅曲提取物10～500mg、保肝藥物5-500mg、該組合物還可含有甘羥鋁3～33mg、重質碳酸鎂5～44mg、或者鋁碳酸鎂15～150mg、以及適量可藥用的輔料。
本發明還涉及一種包裝盒，內有有效量的紅曲提取物60片、阿司匹林60片和至少一種保肝藥物60片。
背景技術：
小劑量阿司匹林，能夠抑制血小板的釋放反應(腎上腺素、膠原、凝血酶等引起的釋放)和聚集反應(第二相聚集)。在體內能夠延長出血時間，減少血栓形成。同時抑制膽固醇生物合成，可降低正常的和升高的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。
紅曲作為中藥材收載於《中華人民共和國藥典》，《中藥大辭典》。描述紅曲異名赤曲，是由紅麴黴接種於大米上經發酵製備而成的。近年來，國內外有關學者對紅曲的研究不斷深入，發現了紅曲中的有效成分主要有膽固醇合成抑制劑(洛伐他汀)、不飽和脂肪酸類、醇類及酯類化合物、多種色素、降血壓物質(GABA)、抗腐敗菌物質(莫那可林K)、天然抗氧化劑如dimemmicac5d和黃酮酚、降血糖及其他尚待鑑定的生理活性物質。其中洛伐他汀含量為15～20mg/g；不飽和脂肪酸總量達80％以上。
我國在對天然降脂紅曲的研究始於上世紀80年代，地奧製藥公司第一個推出了有洛伐他汀的紅曲為單味成份的調脂新藥——脂必妥片。隨後北大維信又開發出了以含有洛伐他汀化合物的紅曲提取物為主要成分的藥物——血脂康膠囊。
這兩種藥物主要成分均為有洛伐他汀的紅曲提取物。具有一些突出的特點，特別是與單純的洛伐他汀相比，含相同洛伐他汀劑量情況下紅曲具有更強的降脂綜合療效，並降低了長期服用他汀類降脂藥物而可能產生的毒副作用，其效價比較符合我國的國情。
大量的臨床研究也表明紅曲提取物具有降低總膽固醇、降低低密度脂蛋白膽固醇、降低血清甘油三酯。降低動脈粥樣硬化指數、升高高密度脂蛋白膽固醇的顯著綜合療效且服用安全性高。副作用小，並能有效的治療冠心病、腦中風等心腦血管疾病及與高血脂相關的疾病，如糖尿病。腎病綜合症及脂肪肝。被認為是有前途的降脂物質。
目前紅曲提取物作為原料藥國內已經有多家藥廠生產。
紅曲提取物作為藥物的原料製備方法較多，市場上也有銷售，本發明使用的紅曲提取物是北大維信生物科技公司從特製的中藥紅曲與大米發酵產物中提取而成的藥物原料產品，其洛伐他汀含量為15～20mg/g；不飽和脂肪酸總量80％以上。
目前在臨床方面，主要針對單純抗血栓，或者單純降低血脂，療效很不理想，而且採用紅曲提取物治療的患者偶有血清谷丙轉氨酶輕度升高，既ALT/AST超過正常上限3倍(0.06％)和磷酸肌酸激酶輕度升高(0.12％)，停藥後能夠緩慢回落至用藥前的水平。因此，活動性肝炎或不明原因的轉氨酶升高是該類藥物的禁忌症。酗酒和有肝病史的患者慎用該類藥物。目前從降低低密度脂蛋白、治療冠心病、預防心血管事件等方面，尚無其它類別的藥物可以代替該類藥物。
因此，針對以上問題，我們開發了複方阿司匹林紅曲提取物，該藥含有多種有效成分阿司匹林、紅曲提取物、保肝藥物以及甘羥鋁、重質碳酸鎂。既能降低膽固醇，又抗血小板凝集，緩解動脈粥樣硬化，而且能夠保護肝功能，具有多種藥物功效，是一個良好的藥物配方。
發明內容
本發明提供一種藥物組合物，該組合物中含有有效量的阿司匹林和紅曲提取物以及至少一種保肝藥物，保肝藥物選自聯苯雙酯、馬洛替酯、三磷酸腺苷、肌苷、肝泰樂、肝樂、多種維生素，本發明的組合物，還可含有甘羥鋁和重質碳酸鎂，或鋁碳酸鎂，用以緩解阿司匹林對於胃腸道的刺激。
本發明的組合物，是以單位劑量的製劑形式存在，是以單位劑量形式存在的，是口服的藥物製劑，選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑、口崩片或滴丸。
本發明的組合物，單位劑量的製劑中可含有阿司匹林5mg-100mg、紅曲提取物10～500mg、保肝藥物5-500mg、該組合物還可含有甘羥鋁3～33mg、重質碳酸鎂5～44mg、如果使用的是鋁碳酸鎂，則加入鋁碳酸鎂15～150mg、以及適量可藥用的載體。
本發明的藥物組合物，優選的可以含有25mg-50mg的阿司匹林、100～400mg的紅曲提取物、5-500mg的保肝藥物。
本發明的藥物組合物，更優選的可以含有25mg～50mg的阿司匹林、100～400mg的紅曲提取物，12.5～500mg的保肝藥物，3～33mg甘羥鋁、5～44mg重質碳酸鎂。
本發明的藥物組合物，更優選的可以含有25mg～40mg的阿司匹林與200～300mg的紅曲提取物、聯苯雙酯12.5～100mg或馬洛替酯50～200mg或肝泰樂10～500mg或肝樂10～100mg或三磷酸腺苷7.5～50mg或肌苷15～50mg或維生素B11～100mg、維生素C10～500mg、維生素E10～500mg或其中幾種保肝藥物的結合、6～22mg甘羥鋁、5～22mg重質碳酸鎂。
甘羥鋁、重質碳酸鎂、鋁碳酸鎂是市場上可以買到的保護胃黏膜的藥物，本發明的組合物中加入甘羥鋁和重質碳酸鎂或者加入鋁碳酸鎂，是利用鋁鎂化合物的作用，可緩解阿司匹林活性成分對於胃腸道黏膜的刺激。
本發明所述單位劑量的製劑指每一單位製劑，如片劑的每片，膠囊的每粒等。
本發明還提供用阿司匹林、紅曲提取物藥物和保肝藥物聯合治療心肌梗塞、心絞痛和高血脂的方法。阿司匹林和紅曲提取物藥物組合的量可以為25mg/200mg，25mg/250mg，25mg/300mg，40mg/200mg，40mg/250mg，40mg/300mg。該組合物每日給藥兩次用於治療心肌梗塞、心絞痛、冠心病、腦血栓、腦梗塞、腦缺血、高膽固醇血症、混合型高膽固醇症、動脈粥樣硬化、腎病症候群高脂血症、糖尿病合併高脂血症等。
本發明藥物可接受的輔料中，填充劑可選擇微晶纖維素、乳糖、甘露醇、碳酸鈣、澱粉等。
粘合劑優選具有高稠度的聚合物。可選擇聚維酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖維素、澱粉漿等，優選聚維酮和羥丙基纖維素。
組合物中包括的崩解劑可選澤交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預明膠化澱粉和玉米澱粉等，優選交聯聚維酮。
組合物中包括的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸鈉和微粉矽膠等。
組合物中所述骨架材料選自羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂II、乙基纖維素、甲基纖維素、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉。
腸溶性包衣材料包括醋酸纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、腸溶性丙烯酸樹脂I，II，III號等。
本發明還提供本發明藥物組合物的製備方法即可採用粉末直接壓片又可採用溼法制粒。腸溶製劑或緩釋製劑可在普通片或膠囊外包薄膜衣製得。緩釋製劑還可加入骨架材料採用普通工藝製得。本發明的製備方法，可以按照製劑學常規技術方法操作。
本發明使用的紅曲提取物購買於北大維信生物科技有限公司，是降脂紅曲原料藥。
本發明還提供一種包裝盒，其特徵在於，內含紅曲提取物藥物，阿司匹林和一種保肝藥物，紅曲提取物藥物，阿司匹林和保肝藥物是分開包裝好的，放在所述包裝盒內，紅曲提取物藥物，阿司匹林和保肝藥物是以單位劑量形式存在的，所述單位劑量形式選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑、口崩片或滴丸。
以下通過實驗數據說明本發明的有益效果藥物協同作用我們開發的複方阿司匹林紅曲提取物製劑，主要針對冠心病、心絞痛、動脈粥樣硬化以及各種心腦血管疾病中的血小板凝集、血脂代謝異常問題。同時為了幹預紅曲提取物中的降血脂成分對血清轉氨酶升高的影響，緩解阿司匹林活性成分對於胃腸道的刺激，加用了降低血清轉氨酶藥物、鎂鋁複方製劑組成複方。新的實驗表明，這幾種藥物聯用對減少血栓形成、降低血脂水平、保護肝功能、緩解冠心病、心絞痛有明顯的作用，對心腦血管突發事件也將起到預防和減少的作用。
在一項隨機、雙盲、安慰劑對照1200人參加的臨床試驗中，我們以阿司匹林紅曲提取物聯苯雙酯為例，說明幾種藥物聯合應用具有協同作用。所有患者均為動脈硬化症、冠心病或心肌梗死等心腦血管血栓性疾病，隨機分為3組，每日給予複方阿司匹林紅曲提取物聯苯雙酯6種不同劑量(25/200/25mg，25/250/25mg，25/300/25mg，40/200/25mg，40/250/25mg和40/300/25mg)，2粒/次，Bid。單獨阿司匹林組(25或40mg)，2粒/次，Bid。單獨紅曲提取物組(200、250、300mg)，2粒/次，Bid。分別於治療前，治療後8周、6個月及1年查血清TC、TG、LDL-C、AST/ALT、高密度脂蛋白—膽固醇，血、尿、糞常規及肝、腎功能，於隨訪結束時統計冠心病病死率、腦卒中病死率，觀察不良反應情況。結果如下表1表1複方阿司匹林紅曲提取物聯苯雙酯與單用紅曲提取物組降低血脂比較
與治療組比較P＜0.05；組間比較P＜0.05。
隨訪結束時，經統計學分析，三組在冠心病病死率上、降低低密度脂蛋白膽固醇、血清總膽固醇、甘油三脂、升高高密度脂蛋白等比較，有顯著性差異(P＜0.05)。複方製劑組相對於單獨用藥對照組比較具有明顯的優勢，表明阿司匹林和紅曲提取物兩藥具有協同降低血脂作用。而血清轉氨酶升高的比例單獨紅曲提取物組為為2.3％，複方製劑組血清轉氨酶升高的比例分別為0.7％，兩者相比具有明顯的統計學意義(P＜0.05)。三組治療前後腎功能，血尿、糞常規均無明顯異常，也無其它任何不良反應。也說明加入聯苯雙酯能夠在降低血脂的同時減少血清轉氨酶，保護肝功能，減少藥物不良反應。本試驗充分證明紅曲提取物、阿司匹林和聯苯雙酯等保肝藥物幾種藥物組成的複方製劑能夠增加臨床療效，具有協同作用。
為了能夠更加說明幾種藥物的協同作用，我們以阿司匹林紅曲提取物馬洛替酯為例，在另一項隨機、雙盲、安慰劑對照1000人參加的臨床試驗中，所有患者均為腦梗塞、冠心病或心肌梗死心腦血管血栓性疾病，隨機分為3組，每日給予複方阿司匹林紅曲提取物馬洛替酯6種不同劑量(25/200/100mg，25/250/100mg，25/300/100mg，40/200/100mg，40/250/100mg和40/300/100mg)，2粒/次，Bid。單獨阿司匹林組(25或40mg)，2粒/次，Bid。單獨紅曲提取物組(200、250、300mg)，2粒/次，Bid。分別於治療前，治療後8周、6個月及1年查血清TC、TG、LDL-C、AST/ALT、高密度脂蛋白-膽固醇，血、尿、糞常規及肝、腎功能，於隨訪結束時統計冠心病病死率、腦卒中病死率，觀察不良反應情況。試驗方法同前，具體結果如下表2表2複方阿司匹林紅曲提取物馬洛替酯與單用紅曲提取物組降低血脂比較
與治療組比較P＜0.05；組間比較P＜0.05。
隨訪結束時，三組治療前後腎功能，血尿、糞常規均無明顯異常。經統計學分析，複方製劑組相對於單獨用藥對照組比較在降低低密度脂蛋白膽固醇、血清總膽固醇、甘油三脂方面，具有明顯的優勢(P＜0.05)。表明紅曲提取物和阿司匹林兩種藥物能夠彼此增加療效，具有協同降低血脂作用。而且血清轉氨酶升高的比例單獨紅曲提取物組為2.6％。而複方製劑組血清轉氨酶升高的比例分別為為0.5％，兩者相比具有明顯的統計學意義(P＜0.05)，表示在複方製劑中加入馬洛替酯等保肝藥物，能夠使該複方製劑在降低血脂同時，降低血清轉氨酶，保護肝功能，避免藥物的副作用。本試驗再一次證明阿司匹林、紅曲提取物和保肝藥物聯合用藥能夠增加臨床療效，具有協同作用。
本發明的藥物組合物可用於治療心腦血管血栓性疾病包括心肌梗塞、心絞痛、冠心病、腦血栓、腦梗塞、腦缺血等。高脂血症高膽固醇血症、混合型高膽固醇症、動脈粥樣硬化、腎病症候群高脂血症、糖尿病合併高脂血症等。
劑量和用法成人常用量口服開始劑量為I、II和IV、V方，如2周後未達到治療效果，可增加到III和VI。每日兩次，晚餐服用。劑量可以按需調整。配方組成可以是
具體實施例實施例1處方 1000片紅曲提取物 300g阿司匹林 20g聯苯雙酯 25g甘羥鋁 6g重質碳酸鎂 11g微晶纖維素 105g羧甲基澱粉鈉 20g聚乙烯吡咯烷酮 8g微粉矽膠 4g硬脂酸鎂 2g製備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取處方量紅曲提取物、阿司匹林、聯苯雙酯、甘羥鋁、重質碳酸鎂、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉(2/3)、混合均勻，用10％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制軟材，過16目篩，乾燥，整粒，加入剩餘(1/3)羧甲基澱粉鈉、微粉矽膠、硬脂酸鎂，直接壓片即得。
實施例2製備紅曲提取物+阿司匹林+馬洛替酯薄膜衣片。
處方1000片紅曲提取物 250g阿司匹林 25g甘羥鋁 6g重質碳酸鎂 11g馬洛替酯 100g微晶纖維素 67.5g交聯羧甲基纖維素鈉 20g10％澱粉漿 適量微粉矽膠 5g硬脂酸鎂 2.5g製備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取處方量紅曲提取物、阿司匹林、甘羥鋁、重質碳酸鎂、馬洛替酯、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉(2/3)、混合均勻，用10％的澱粉漿制軟材，過16目篩，乾燥，整粒，加入剩餘交聯羧甲基纖維素鈉、微粉矽膠、硬脂酸鎂混合均勻後，壓片。將製得的片劑包薄膜衣即得。
實施例3製備紅曲提取物+阿司匹林+三磷酸腺苷二鈉膠囊處方1000粒紅曲提取物 200g阿司匹林 40g甘羥鋁 6g重質碳酸鎂 11g三磷酸腺苷二鈉 15g微晶纖維素 84g聚乙烯吡咯烷酮 5g膠囊殼製備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取處方量紅曲提取物、阿司匹林、甘羥鋁、重質碳酸鎂、三磷酸腺苷二鈉、微晶纖維素，混合均勻，用5％的聚乙烯吡咯烷酮75％乙醇溶液制軟材，過16目篩，乾燥，14目篩整粒，將藥物顆粒填裝與膠囊殼中，即得。
實施例4製備紅曲提取物+阿司匹林+三磷酸腺苷二鈉腸溶片處方1000片紅曲提取物 200g阿司匹林 25g甘羥鋁 6g重質碳酸鎂 11g三磷酸腺苷二鈉 20g微晶纖維素 80g羧甲基澱粉鈉 14g澱粉漿 適量硬脂酸鎂 2g微粉矽膠 3.6g製備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取處方量紅曲提取物、阿司匹林、甘羥鋁、重質碳酸鎂、三磷酸腺苷二鈉、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉(2/3)，混合均勻，用8％的澱粉漿制軟材，過篩，乾燥，整粒，加入剩餘羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂、微粉矽膠，直接壓片即得。包腸溶衣。
腸溶液配置如下處方1000片 作用羥丙基甲基纖維素酞酸酯 28.7g 包衣聚合物乙基纖維素 5.4g薄膜包衣輔助劑乙醇 200ml 有機溶劑丙酮 200ml 有機溶劑採用包衣鍋進行包衣操作條件
包衣鍋轉速6～7r/min噴霧類型 無氣噴霧噴頭尺寸 0.4mm噴嘴(60°角)噴速 110ml/min液體壓力 60～80kg/cm2排氣流速 140～160m3/min進氣流速 130～150m3/min；20℃40％～60％相對溼度包衣時間 30min實施例5製備紅曲提取物+阿司匹林+肌苷片。
處方1000片紅曲提取物200g阿司匹林 25g甘羥鋁6g重質碳酸鎂11g肌苷 150g微晶纖維素110g聚維酮8g交聯羧甲基纖維素鈉20g阿司帕坦 2.5g桔子香精 2.5g硬脂酸鎂 2g微粉矽膠 5g製備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取處方量紅曲提取物、阿司匹林、甘羥鋁、重質碳酸鎂、肌苷、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉(2/3)、阿司帕坦、桔子香精，混勻，用10％的聚維酮水溶液制軟材，過16目篩，乾燥，整粒，加入剩餘交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、微粉矽膠，粉末直接壓片即得。
權利要求
1.一種藥物組合物，含有有效量的紅曲提取物，阿司匹林和至少一種保肝藥物。
2.權利要求1的藥物組合物，其中保肝藥物選自聯苯雙酯、馬洛替酯、三磷酸腺苷二鈉、肌苷、肝泰樂、肝樂或維生素。
3.權利要求1的藥物組合物，所述紅曲提取物選自已有國家標準藥物「血脂康」或「脂必妥」。
4.權利要求1的藥物組合物，還含有鎂鋁化合物，所述鎂鋁化合物選自甘羥鋁、重質碳酸鎂、鋁碳酸鎂。
5.權利要求1的藥物組合物，是以單位劑量形式存在的，是口服的藥物製劑，選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑、口崩片或滴丸。
6.權利要求1的藥物組合物，含有10～500mg的紅曲提取物、5mg～100mg的阿司匹林和有效量的保肝藥物，所述有效量的保肝藥物，對於聯苯雙酯是12.5～300mg，馬洛替酯是50～500mg，肝泰樂是10～500mg，肝樂是10～100mg，三磷酸腺苷是7.5～100mg，肌苷是7.5～100mg，維生素B1是1～100mg、維生素C是10～500mg、維生素E是10～500mg。
7.權利要求5的藥物組合物，還含有有效量甘羥鋁和重質碳酸鎂，或者含有有效量鋁碳酸鎂，所述有效量的甘羥鋁是3～33mg，重質碳酸鎂是5～44mg，鋁碳酸鎂是15～150mg。
8.權利要求6的藥物組合物，單位劑量中，含有紅曲提取物100～400mg、阿司匹林25～50mg和有效量的保肝藥物，所述有效量的保肝藥物，對於聯苯雙酯是12.5～75mg，馬洛替酯是200～500mg，肝泰樂是100～500mg，肝樂是100～100mg，三磷酸腺苷二鈉是7.5～50mg，肌苷是15～50mg，維生素B1是1～80mg、維生素C是100～500mg、維生素E是10～400mg。
9.權利要求6的藥物組合物，還含有甘羥鋁6～22mg和重質碳酸鎂11～22mg、或者含有鋁碳酸鎂15～30mg。
10.一種包裝盒，其特徵在於，內含紅曲提取物藥物，阿司匹林和一種保肝藥物，紅曲提取物藥物，阿司匹林和保肝藥物是分開包裝好的，放在所述包裝盒內，紅曲提取物藥物，阿司匹林和保肝藥物是以單位劑量形式存在的，所述單位劑量形式選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑、口崩片或滴丸。
全文摘要
本發明涉及一種複方阿司匹林紅曲提取物藥物製劑及其應用，特別是涉及含有阿司匹林5mg－100mg、紅曲提取物10～500mg、保肝藥物5－500mg，該組合物還可含有甘羥鋁3～33mg、重質碳酸鎂5～44mg、或者鋁碳酸鎂15～150mg、以及適量可藥用的輔料；本發明還涉及一種包裝盒，內有有效量的紅曲提取物60片、阿司匹林60片和至少一種保肝藥物60片。
文檔編號A61K9/00GK1660321SQ20041010404
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月31日 優先權日2004年12月31日
發明者鄂灩, 蔡金巧 申請人:北京阜康仁生物製藥科技有限公司