軟明膠膠囊及其製備方法
2024-01-28 04:55:15
專利名稱：軟明膠膠囊及其製備方法
技術領域：
本發明涉及軟明膠膠囊，其中具有由明膠，增塑劑，特別是1，2-丙二醇和任選的助劑材料製成的膠囊殼，和含有溶劑，輔藥和一種或多種藥用活性物質的膠囊填料。本發明進一步涉及製備這種軟明膠膠囊的方法。
某些藥用活性物質可能具有使其難以配製成商業上可接受的配方的生物藥物和/或物理化學性質。然而，這樣的物質可以以液體形式方便地給藥，例如以幾種組分組成的複合載體介質形式給藥。1，2-丙二醇和二甲基異山梨糖醇酐作為溶劑用於這樣的載體介質的潛力很大。載體介質的組成可使其在胃中形成乳液，因而促進藥用活性物質的吸收。載體介質必須準確地製備，即使組成方面的微小改變都不能允許，從而使其不致於對體系帶來不可逆的影響，並且不會破壞其有益的性質。因此，膠囊填料的增溶性質可以改變並使活性物質析出。析出過程可能是不可逆的，因此對患者來說用量就不足。膠囊填料的乳化性質也可改變，並且給藥時在胃中可能不形成乳液，並且藥用活性物質不會被正確地或可重複地吸收。
這種液體配方封裝在軟明膠膠囊中為這種藥用活性物質潛在地提供了一種非常方便的給藥方法。然而，商業上可接受的填充液體的軟明膠膠囊製品也伴隨有限制該途徑可用性的困難。因此，在製造期間，膠囊殼由溼明膠帶形成並乾燥所得的溼膠囊。在此階段或即使其後，我們發現，膠囊填料中的組分可遷移到膠囊殼中，反之亦然，因而至少在膠囊填料和膠囊殼的界面附近的邊緣區域改變膠囊填料的組成，其結果使膠囊填料的有益性質喪失。
近幾年來，作為在水中溶解不足的活性物質的載體介質，已開發出微乳液預濃縮物，該微乳液預濃縮物在提高生物利用率方面效果顯著。這種微乳液預濃縮物已見於例如英國專利申請No.2222770A(相當於DE-A-3930928)中，其中涉及活性物質環孢子菌素。微乳液預濃縮物由親水相，親脂相和表面活性劑組成。作為親水相，已明確提到並用於實施例的有丙二醇，和尤其是1，2-丙二醇。英國專利申請No.2222770A提到，作為微乳液預濃縮物的應用形式，除硬明膠膠囊外，包括軟明膠膠囊以及其它非腸道或局部應用形式，見第13頁第16-25行。我們已經發現，在軟明膠膠囊中包括作為親水相的1，2-丙二醇的微乳液預濃縮物易使1，2-丙二醇從膠囊填料遷移而進入膠囊殼。這不僅引起膠囊殼的軟化，而且由於親水組分從中除去而破壞了微乳液預濃縮物。
由於丙二醇，特別是1，2-丙二醇是一種好的親水性溶劑，應用該溶劑來製備膠囊填料是合乎要求的。的確，生產其中以例如甘油或山梨糖醇作為膠囊殼增塑劑的明膠膠囊是很可能的。不過，這種軟明膠膠囊是不穩定的，因為隨著時間的推移，丙二醇從膠囊填料遷移而進入膠囊殼，致使膠囊變得軟弱。
另外，這種軟化了的膠囊會變形，因為部分溶劑從膠囊填料遷移而進入膠囊殼，這將使其體積減小並使膠囊內部壓力降低。
我們現已發現，通過在明膠帶組合物中使用該組分，例如1，2-丙二醇，結果使其存在於膠囊殼中，這樣就可以阻止其遷移。不過，在生產含1，2-丙二醇的軟明膠囊商業製品方面，我們也經歷了許多困難。
在EP-B-0121321中已給公開了軟明膠膠囊，其中在液體聚乙二醇中溶解或懸浮至少一種藥用活性物質，該膠囊包括明膠、其增塑劑和包括山梨糖醇和至少一種脫水山梨糖醇的混合物的防止變脆的複合物。如果需要的話，可將有幾個羥基的醇加到膠囊殼中，作為防止變脆的複合物。作為適合於這一目的的多元醇，已提到甘油，山梨糖醇和丙二醇。另外，據該專利說明書記載，膠囊填料也可以含有帶幾個羥基的醇。並再次提到甘油，山梨糖醇和丙二醇。不過，值得注意的是，在實施例中，膠囊填料以及膠囊殼中只用了甘油。在膠囊殼中試圖用丙二醇代替甘油，但事實上是失敗了。雖然丙二醇基本上適合作明膠的增塑劑，但在按所謂的RataryDieProcess大規模地工業生產這種軟明膠膠囊製品時，明膠帶一倒在冷卻轉筒上，就難以從冷卻轉筒上取下，並且隨後會送到進行封裝的模製輥上。原因是，含丙二醇作為增塑劑的明膠帶比含甘油或山梨糖醇作增塑劑的明膠帶更粘。這就是為什麼含明膠和作增塑劑的丙二醇的膠囊殼作成的軟明膠膠囊從未實際應用的原因。
EP-B-0257386已經公開了在膠囊填料中含有包括至少5%(重量)乙醇和至少20%(重量)一種或多種有6-18個碳原子的脂肪酸部分甘油酯的溶劑混合物的明膠膠囊。據該說明書記載，膠囊殼可以含甘油、丙二醇、山梨糖醇和脫水山梨糖醇作增塑劑。不過，在膠囊殼中僅僅用了甘油，山梨糖醇和脫水山梨糖醇，因為丙二醇導致上述不希望的粘性。
由於在脫囊殼中使用丙二醇作增塑劑造成按照RotaryDieProcess製造軟明膠膠囊時的困難，因此需要開發一種新方法，其中按照RotaryDieProcess製造軟明膠膠囊時，即使在膠囊殼中含有導致粘稠的組分如1，2-丙二醇的情形下也是可行的。
我們已驚奇地發現，用液體冷卻劑冷卻轉筒可以消除或至少抑制麻煩的粘稠現象，工業上製造這樣的軟明膠膠囊是可能的。
因此，本發明提供軟明膠膠囊，其中包括含有明膠，增塑劑和如果要求或需要的話，進一步包括輔助材料的明膠殼和含有溶劑，輔藥和一種或多種藥用活性物質的膠囊填料，其中膠囊填料中的溶劑至少部分是可遷移組分，不過該軟明膠膠囊是穩定的。
應用本發明的方法，可以生產在膠囊填料中含有液體聚乙二醇和在殼中含有1，2-丙二醇的EP-B-0121321所述軟明膠膠囊。
本發明的一個方面提供裝填液體的軟明膠膠囊，其特性在於膠囊殼含有同時也存在於膠囊填料中的可遷移組分(甘油除外)。
本發明的另一方面提供用明膠封裝液體混合物而形成軟明膠膠囊的方法，其中混合物的組分之一傾向於遷移而進入明膠，其特徵在於用於該封裝方法的明膠組合物也含有所說的可遷移組分，並且該可遷移組分不是甘油。
本發明的又一方面提供膠囊殼含有明膠和導致粘稠的組分的軟明膠膠囊製備方法，其特徵在於使用液體冷卻劑冷卻明膠帶而形成膠囊殼。優選但並非必須的是，導致粘稠的組分是可遷移組分。
典型的可遷移組分包括非揮發性藥用溶劑，這些溶劑可與明膠混合或形成固態溶液。如上所述，在EP-B-0121321中提到了甘油。不過，甘油不是特別好的溶劑，一般來說，甘油不導致粘稠。當然，如以下所述，也可以存在甘油。
典型的可遷移溶劑包括四氫呋喃醇醚類，例如glycofurol二甘醇-乙醚如transcutol，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，二甲基異山梨糖醇酐(dimethylisosorbide)，聚乙二醇(如分子量200-600的聚乙二醇)和優選的丙二醇或有類似遷移能力的溶劑。優選地，在膠囊殼中可遷移組分的濃度選得高，以使封裝之後在膠囊殼和膠囊填料之間很快確立大致穩定的濃度平衡。在平衡期間，可遷移組分可從膠囊殼遷移而進入膠囊填料(因此，其濃度在膠囊填料中增加，而在明膠殼中降低)，但可遷移組分從膠囊填料向膠囊殼的遷移大大地減少。
在本發明的實施方案之一中，載體填料至少部分是1，2-丙二醇，但為主的不是聚乙二醇。因此，本發明另一方面提供膠囊殼含有明膠，增塑劑和如果要求或需要的話，進一步含有助劑，並且膠囊填料含有溶劑，其中溶劑至少部分為1，2-丙二醇，但為主的不是聚乙二醇的軟明膠膠囊，其特徵在於膠囊殼含有1，2-丙二醇。
在本文中所用術語「明膠」不僅包括EuropeanPharmacopeia和NF所述未改性明膠，也包括改性明膠如琥珀酸酯化明膠。
典型的藥用活性物質包括難以溶解於水中的物質，這些物質在水中的溶解度小於1%(W/V)，如環孢子菌素(Cyclosporins)和大環內酯。環孢子菌素包括結構不同的一類環狀聚-N-甲基化十一肽，一般具有免疫抑制，消炎，抗病毒，抗多種藥物和/或抗寄生蟲活性，但每種活性的大小程度不同。首先被鑑定的一類環孢子菌素為真菌代謝環孢子菌素A或Ciclosporin，其中結構已在The Merck Index，第11版(1989)(Merck Co.,Inc.;Rahway，New Jersey，USA)的2759欄中給出。許多其它的環孢子菌素也已知，例子已見於例如英國專利申請No.2222770A。這些包括例如天然環孢子菌素A或G或其合成的環孢子菌素衍生物如([3′-脫氧-3′-氧代-Me Bmt]1-[Val]2-環孢子菌素)或
8-環孢子菌素。另外的藥用活性物質也可以是大環內酯如雷怕黴素，包括其衍生物。許多雷怕黴素衍生物已被合成，包括例如US 5221670和5221740中公開的那些衍生物，某些醯基和氨基醯基雷怕黴素(參見例如US4316885，US4650803和US5151413)，和碳酸酯和醯胺酯(參見例如EP509795和515140)，27-脫甲基雷怕黴素(參見例如WO 92/14737)，26-二氫雷怕黴素(參見例如US 5138051)，烷氧酯衍生物(參見例如US5233036)，和某些吡唑衍生物(US 5164399)。優選雷怕黴素是PCT/EP/93/02604中公開的40-0-(2-羥基)乙基雷怕黴素。
FK-506是一種大環內酯免疫抑制劑，由StreptomycestsukubaensisNo.9993產生。FK-506的結構在TheMerckIndex的附錄中以itemA5給出。保留FK-506的基本結構和免疫性質的許多相關化合物也已知。這些化合物在許多出版物中作了說明，例如見於EP184162，EP315973，EP323042，EP423174，EP427680，EP465426，EP474126，WO91/13889，WO91/19495，EP484956，EP532088，EP532089，WO93/5059等。這些化合物在本說明書中統一稱為「FK-506化合物」。這種化合物的例子是FK-506，子囊黴素和EP427680，如實施例66a中公開的那些化合物。其它優選的化合物已見於EP465426。
以上各說明書中記載的任何藥用活性物質都可用於本發明的膠囊中，這正如下面的實施例所述。
載體介質可以含有除可遷移組分之外的許多組分，如下面所述組分。例如，其中可以含有在膠囊生產或貯存的溫度下，具有一定程度揮發性的組分如乙醇，這樣的組分在一定程度上穿過膠囊殼直至達到平衡。
本發明對於製造軟明膠膠囊是特別重要的，其中膠囊填料可以與水混合形成乳液，參見如WO94/5312。這種膠囊填料可以是含有如1，2-丙二醇作親水組分的微乳液預濃縮物，如在英國專利申請No.2222770A和2257359A中公開的那些微乳液預濃縮物。
其它組分可以包括可一起混合而得到均勻混合物的親水相分、親脂組分、表面活性劑和輔助表面活性劑。
膠囊填料可以含有例如來自玉米油的C12-20脂肪酸甘油一，二和/或三酯的混合物。優選的甘油一，二和/或三酯的飽和脂肪酸含量低，優選可用市售甘油酯基轉移產品，通過本技術領域已知的分離技術(例如以洗滌和冷凍過程結合其它分離技術如離心操作淨化以除去甘油)，除去飽和脂肪酸組分並提高不飽和脂肪酸組分含量而達到以低飽和脂肪酸含量。一般來說，飽和脂肪酸組分總量相對於全部組分的總重量小於15%(重量)(例如＜10%，或＜5%)。在甘油一酯組分中飽和脂肪酸組分的降低可通過分離技術達到。適合的方法已見於WO93/09211中。
由於從膠囊填料進入膠囊殼的不希望的遷移得以減少，所以膠囊殼中所用可遷移組分的量取決於在膠囊填料中要求的最初的和最終的可遷移組分濃度。於是，可遷移組分的含量可加以選擇，以便在乾燥後的膠囊殼中可遷移組分的最後濃度是2-40%如5-40%(重量)。這可通過加1-35%(重量)的可遷移溶劑到明膠組合物中而達到。明膠組合物中最初含水，在隨後的乾燥操作中水被除去。
可遷移組分與明膠的典型重量比為1∶1-1∶4。
在乾燥後的膠囊殼中可遷移組分含量的優選範圍是10-32%。為了達到這一指標，可將4-30%的可遷移組分加到明膠組合物水溶液中。當加8-25%可過移組分到明膠組合物水溶液中時，可用含1，2-丙二醇作親水組分的微乳液預濃縮物得到特別好的結果。
本發明的另一意想不到的好處是，通過在膠囊殼中使用可遷移組分如1，2-丙二醇作增塑劑，溶解和熔融明膠所需的水量得以減少。甘油是高粘性的或糖漿狀的，山梨糖醇本身甚至是固體，而可遷移組分如1，2-丙二醇可以是低粘性液體。生產明膠殼的明膠溶液中水含量減少的主要好處在於，在乾燥溼膠囊過程中，少量的水將從最初的溼膠囊殼進入膠囊填料中。因而，對於難溶於水的藥物來說，在許多情況下可防止由於膠囊填料中活性物質的結晶而析出。另外，由於水從膠囊殼向膠囊填料的擴散慢，故可得到較穩定的膠囊。
作為增塑劑，除了可遷移組分而外，膠囊殼當然還可含一定量的甘油以及常用添加劑如染料，著色顏料，調味劑，糖，低聚糖或多糖。但是，優選的是溼態的膠囊殼，因此是在包囊的時候含有足夠的可遷移組分，從而減少或防止可遷移組分出現任何從膠囊填料向膠囊殼中的遷移現象。在第一位置的平衡濃度由可遷移組分如丙二醇在膠囊填料中的濃度確定。但是，這也可能受親脂組分，表面活性劑和輔助表面活性劑的定性和定量組成以及膠囊填料和膠囊殼的其它組分的量的影響。因此，在要求膠囊填料的含水明膠組合物中可遷移組分優選量可用某些簡單並常用的初步試驗確定。
若用甘油作為進一步的增塑劑，與可遷移組分一起用於膠囊殼，則甘油濃度以溼膠囊殼重量計可低於18%，甚至優選低於12%。可遷移組分與甘油的典型重量比為1∶1至1∶0.2。
本發明方法基本上按照與通常在例如Lachmannetal.,「TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy」,2ndEdition,pages401-419中詳細說明的RotaryDieProcess相同的常見方式進行。從
圖13-19及在第414頁右欄最後一段中對其所作說明中可以清楚地看出，明膠帶從空氣乾燥的轉筒上經過。據報導，冷空氣溫度為56°F至58°F，相當於13.3℃至14.4℃，只是這不能有效地冷卻明膠。
在附圖1中A代表冷卻介質的冷卻裝置B表示冷卻介質的進料流，C代表明膠，D代表擴展箱，E代表冷卻轉筒，F代表明膠帶，G指出冷卻轉筒轉動方向，H代表明膠帶導出方向，以及，I表示廢冷卻介質的回流方向。
在另一方案中，本發明提供了冷卻明膠帶的冷卻轉筒，明膠帶冷卻而形成軟明膠膠囊殼，其中冷卻轉筒裝有用液體冷卻劑如水冷卻轉筒表面的裝置。冷卻轉筒與軟明膠膠囊製造機械聯接起來。
根據本發明，如附圖所示，冷卻轉筒用液態冷卻劑冷卻，其中特別優選用水作冷卻劑，並且其流通速度應使其可迅速取出大量的熱，從而使明膠帶快速徹底冷卻。
明膠帶與冷卻轉筒接觸時，宜具有約65℃的溫度。與空氣冷卻轉筒相比，按照本發明，明膠帶可用冷卻轉筒達到更好且更均勻的冷卻。
根據本發明，明膠帶與冷卻轉筒粘連性不強，並且在明膠帶冷卻到約20℃後很容易從冷卻轉筒上取下來。
這樣不僅可使明膠帶得到更好的冷卻，而且也使其得到更為均勻的冷卻。冷卻用水的優選溫度可以約15-20℃，相比之下，不存在1，2-丙二醇時明膠帶溫度為20-22℃。例如，對於包括10%這種組分，如1，2-丙二醇的明膠帶(相當於下述實施例1和3)，優選溫度為18-20℃，而對於包括21%這種組分的明膠帶(相當於下述實施例2)，溫度甚至更低，即從16℃至18℃。
冷卻介質的溫度可用例如低溫恆溫器精確地進行恆溫控制。
冷卻介質如水的流量宜為約300-5001/h。該流量宜用流量計控制。該流量當然可提高或降低，例如在用特別厚或薄的明膠帶情況下或在升高或降低冷卻轉筒轉速的情況下。直徑為約50cm的冷卻轉筒典型轉速為約0.5rpm。
如附圖所示，冷卻介質如水可經單迴路或優選經雙迴路泵送通過冷卻轉筒。將冷卻介質分成上和下迴路，可使明膠帶得到特別好的和均勻的冷卻。
冷卻轉筒可用優良金屬或金屬合金導體如鋁或鋼製成。
上述所有具體公開均為舉例。
下文中LabrafilM2125CS為已知並可以商名Labrafil從市場上得到的酯基轉移乙氧基化植物油，可用玉米油得到，其酸值低於約2，皂化值為155-175，HLB值為3-4，而碘值為90-110。
Cremophor RH 40為可以商名Cremophor RH 40得到的聚乙二醇-氫化蓖麻油，其皂化值為約50-60，酸值低於約1，水含量(Fischer)低於約2%，n60D為約1.453-1.457，而HLB值為約14-16。
有關賦形劑的詳盡細節已見於文獻如H. Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe,3rdedition,vol 2,page 707以及manufature′s brochures.
以下實施例詳述本發明軟明膠膠囊及其製備方法。
實施例1500mg含12%，2-丙二醇作溶劑和稀釋劑的磷脂溶液用如下的明膠組合物封裝組分明膠47.5%1，2-丙二醇10.0%甘油6.0%水36.5%100.0%封裝並乾燥後，將膠囊包裝在玻璃瓶中。這樣製成的膠囊具有優良的膠囊形狀並可保存幾年。
比較例1500mg含12%1，2-丙二醇作為溶劑和稀釋劑的磷脂溶液用如下的明膠組合物封裝
組分明膠49.0%甘油11.9%水39.1%100.0%封裝並乾燥後，該膠囊的膠囊殼變形，因此不宜進入市場。
實施例2a)用軟明膠膠囊進行封裝的微乳液預濃縮物，其中包括作為親水組分的1，2-丙二醇組分量(mg/膠囊)1，2-丙二醇100.0從玉米油得到的甘油一、二和三酯160.0Cremophor RH 40(1) 190.0環孢子菌素A50.0總量500.0(1)Cremophor RH 40是聚氧乙烯化甘醇酸酯化氧化蓖麻油並且為德國Ludwigshafen的BASF公司的商標。
b)用於封裝微乳液預濃縮物的明膠組合物，其中含有1，2-丙二醇作為增塑劑組分明膠47.5%1，2-丙二醇21.0%水31.5%100.0%微乳液預濃縮物封裝後將膠囊乾燥。膠囊乾燥後包裝在防潮玻璃瓶中。這樣製成的軟明膠膠囊在2年以上如3年以上的時間內是穩定的，並且具有並不令人反感的外觀，即具有令人滿意的膠囊硬度和令人滿意的膠囊形狀。
封裝後2，7，18和35天對微乳液預濃縮物和膠囊殼中的1，2-丙二醇含量進行分析而得以下結果時間膠囊內含物[mg]膠囊殼[mg]膠囊殼[%]2天104.870.624.67天107.372.025.818天104.169.025.135天101.570.725.7膠囊內含物和膠囊殼中1，2-丙二醇含量在整個試驗期間保持大致恆定，即微乳液預濃縮物濃度不變。
實施例3a)用軟明膠膠囊進行封裝的微乳液預濃縮物，其中包括作為親水組分的1，2-丙二醇和在親水組分中作為助溶劑的乙醇組分量(mg/膠囊)1，2-丙二醇150.0乙醇150.0從玉米油得到的甘油一，二和三酯320.0Cremophor RH 40(1) 380.0環孢子菌素A100.01100.0b)用於封裝微乳液預濃縮物的明膠組合物，其中含有1，2-丙二醇和甘油作為增塑劑
組分明膠47.5%1，2-丙二醇10.0%甘油6.0%水36.5%100.0%在封裝微乳液預濃縮物之後膠囊同於實施例2進行乾燥並包裝在玻璃瓶中。這樣製成的膠囊2年以上的時間內是穩定的並且具有並不令人反感的外觀，即具有令人滿意的膠囊硬度和令人滿意的膠囊形狀。
18和42天後對微乳液預濃縮物和膠囊殼中的1，2-丙二醇含量進行分析而得到以下結果時間膠囊內含物[mg]膠囊殼[mg]膠囊殼[%]18天156.061.615.642天152.460.815.4比較例2a)用軟明膠膠囊進行封裝的微乳液濃縮物，其中包括作為親水組分的1，2-丙二醇組分量(mg/膠囊)1，2-丙二醇180.0%從玉米油得到的甘油一，二和三酯360.0Cremophor RH 40(1) 360.0環孢子菌素A100.01000.0b)用於封裝微乳液預濃縮物的明膠組合物，其中含有作為增塑劑的甘油
組分明膠49.0%甘油11.9%水39.1%100.0%封裝微乳液預濃縮物之後膠囊同於實施例2和3乾燥並包裝在玻璃瓶中。這樣得到的膠囊不穩定。膠囊殼變形，並且隨著貯存時間的延長，膠囊殼變得更軟和更加粘稠，致使該膠囊根本不適於投放市場。
2，7，18和56天後對微乳液預濃縮物和膠囊殼中的1，2-丙二醇的含量進行分析而得到以下結果時間膠囊內含物[mg]膠囊殼[mg]膠囊殼[%]2天128.342.09.47天120.550.711.818天106.859.413.256天100.274.216.3膠囊填料中的1，2-丙二醇含量隨著時間的延長而減少，因為1，2-丙二醇向膠囊殼中擴散。該親水組分的變化給微乳液預濃縮物帶來穩定性問題。
實施例4a)用軟明膠膠囊進行封裝的微乳液預濃縮物，其中包括作為親水組分的1，2-丙二醇和在親水組分中作為助溶劑的乙醇
組分量(mg/膠囊)1，2-丙二醇35.0乙醇75.0從玉米油得到的甘油一，二和三酯172.0Cremophor RH 40(1) 202.5DL-α-生育酚0.5環孢子菌素A50.0535.0b)用於封裝微乳液預濃縮物的明膠組合物，其中含有1，2-丙二醇和甘油作為增塑劑組分明膠46.6%1，2-丙二醇12.0%甘油5.1%水35.3%二氧化鈦1.0%100%微乳液預濃縮物封裝後將膠囊乾燥。膠囊乾燥後包裝在玻璃瓶中。這樣製成的軟明膠膠囊在3年以上的時間內是穩定的，並且具有並不令人反感的外觀，即具有令人滿意的膠囊硬度和令人滿意的膠囊形狀。
封裝後7，18和35天對微乳液預濃縮物和膠囊殼中的1，2-丙二醇含量進行分析而得以下結果
時間膠囊內含物[mg]膠囊殼[mg]膠囊殼[%]7天50.836.012.218天51.533.411.635天53.232.411.3膠囊填料中1，2-丙二醇含量在封裝後增加，尤其是在最初7天內增加。但是，這種高丙二醇濃度對微乳液預濃縮物的穩定性沒有不利影響。
實施例5a)用軟明膠膠囊進行封裝的微乳液預濃縮物，其中包括作為親水組分的1，2-丙二醇和在親水組分中作為助溶劑的乙醇組分量(mg/膠囊)1，2-丙二醇37.5乙醇75.0LabrafilM2125CS75.0Cremophor RH 40(1) 262.0DL-α-生育酚0.5[3′-脫氧-3′-氧化-Me Bmt]1-[Val]2-環孢子菌素 50.0500.0b)用於封裝微乳液預濃縮物的明膠組合物，其中含有1，2-丙二醇和甘油作為增塑劑
組分明膠46.0%1，2-丙二醇10.0%甘油8.5%水35.5%100.0%微乳液預濃縮物封裝後將膠囊乾燥。膠囊乾燥後包裝在玻璃瓶中。這樣製成的軟明膠膠囊在幾年內是穩定的，並且具有並不令人反感的外觀。
封裝後2，7，18和56天對微乳液預濃縮物和膠囊殼中的1，2-丙二醇含量進行分析而得以下結果時間膠囊內含物[mg]膠囊殼[mg]膠囊殼[%]2天48.531.611.17天49.528.610.618天49.426.610.456天49.126.410.4膠囊填料中1，2-丙二醇含量在封裝後增加，尤其是在最初2天內增加。但是，這種微乳液預濃縮物在與水混合時是穩定的。
實施例6a)用軟明膠膠囊進行封裝的微乳液預濃縮物，其中包括作為親水組分的1，2-丙二醇和在親水組分中作為助溶劑的乙醇
組分量(mg/膠囊)1，2-丙二醇150.0乙醇140.0從玉米油得到的甘油一，二和三酯374.0Cremophor RH 40(1) 225.0DL-α-生育酚1.0環孢子菌素G100.0990.0b)用於封裝微乳液預濃縮物的明膠組合物，其中含有作為增塑劑1，2-丙二醇組分明膠47.0%1，2-丙二醇21.0%水32.0%100.0%微乳液預濃縮物封裝後將膠囊乾燥。膠囊乾燥後包裝在玻璃瓶中。這樣製成的軟明膠膠囊在幾年內是穩定的，並且具有並不令人反感的外觀。
封裝後7，18和35天對微乳液預濃縮物和膠囊殼中的1，2-丙二醇含量進行分析而得以下結果時間膠囊內含物[mg]膠囊殼[mg]膠囊殼[%]7天178.084.420.218天171.791.221.235天169.196.421.9膠囊填料中1，2-丙二醇含量在封裝後最初7天內增加。然後，膠囊填料中的1，2-丙二醇含量稍微降低。但是，該微乳液預濃縮物仍保持足夠穩定。
權利要求
1.裝填液體的軟明膠膠囊，其特徵在於膠囊殼含有同時也存在於膠囊填料中的可遷移組分(甘油除外)。
2.權利要求1的軟明膠膠囊，其特徵在於可遷移組分為可與明膠混合或形成固態溶液的非揮發性藥用溶劑。
3.權利要求1或2的軟明膠膠囊，其中可遷移組分為四氫呋喃醇醚，二甘醇-乙醚，1，3-二甲基-2-呋喃啉酮，二甲基異山梨糖醇酐，聚乙二醇或丙二醇。
4.權利要求3的軟明膠膠囊，其中可遷移組分為1，2-丙二醇。
5.權利要求1的軟明膠膠囊，其膠囊殼含有明膠，增塑劑和如果要求或需要的話，進一步含有助劑，並且膠囊填料含有溶劑，而溶劑至少部分為1，2-丙二醇，但為主的不是聚乙二醇，其特徵在於膠囊殼含有1，2-丙二醇。
6.上述任一權利要求的軟明膠膠囊，其特徵在於膠囊填料含有親脂組分。
7.上述任一權利要求的軟明膠膠囊，其特徵在於膠囊填料含有表面活性劑。
8.上述任一權利要求的軟明膠膠囊，其特徵在於膠囊填料可與水混合而形成乳液。
9.上述任一權利要求的軟明膠膠囊，其特徵在於膠囊填料呈微乳液預濃縮物形態，其中含有1，2-丙二醇作為親水的可遷移組分。
10.上述任一權利要求的軟明膠膠囊，其特徵在於膠囊殼含有至少5%的可遷移組分。
11.上述任一權利要求的軟明膠膠囊，其特徵在於膠囊殼含有5-40%的可遷移組分。
12.上述任一權利要求的軟明膠膠囊，其特徵在於乾燥膠囊填料含有乙醇。
13.上述任一權利要求的軟明膠膠囊，其特徵在於乾燥膠囊殼含有最多32%的可遷移組分。
14.上述任一權利要求的軟明膠膠囊，其特徵在於乾燥膠囊殼含有10-32%的可遷移組分。
15.上述任一權利要求的軟明膠膠囊，其特徵在於膠囊殼含有甘油。
16.上述任一權利要求的軟明膠膠囊，其中含有在水中的溶解度低於1%的藥用活性物質。
17.權利要求16的軟明膠膠囊，其中藥用活性物質為環孢子菌素或大環內酯。
18.權利要求17的軟明膠膠囊，其中藥用活性物質為環孢子菌素A或G。
19.用明膠封裝液體混合物而形成軟明膠膠囊的方法，其中混合物的組分之一傾向於遷移而進入明膠，其特徵在於用於該封裝方法的明膠組合物也含有所說的可遷移組分，並且該可遷移組分不是甘油。
20.權利要求19的方法，其中包括權利要求1-18中任何一項所述的任何特徵。
21.膠囊殼含有明膠和導致粘稠的組分的軟明膠膠囊製備方法，其特徵在於使用液體冷卻劑冷卻明膠帶而形成膠囊殼。
22.權利要求21的方法，其中製備膠囊殼含有明膠，增塑劑和如果要求或需要的話，進一步含有助劑，並且膠囊填料含有溶劑，而溶劑至少部分為1，2-丙二醇，但為主的不是聚乙二醇的軟明膠膠囊，其特徵在於冷卻明膠帶的冷卻轉筒含有液體冷卻劑。
23.權利要求22的方法，其特徵在於用水作冷卻劑。
24.權利要求19-23中任何一項所述方法得到的膠囊。
25.用於冷卻明膠帶而形成軟明膠膠囊殼的冷卻轉筒，其中該轉筒裝有用液體冷卻劑如水冷卻轉筒表面的裝置。
26.權利要求25的轉筒，其中該轉筒與軟明膠膠囊製造機械聯接起來。
全文摘要
軟明膠膠囊包括膠囊殼和膠囊填料，其中膠囊殼包含明膠，增塑劑和如果要求或需要的話，進一步包含助劑，並且膠囊填料包含溶劑，包括可遷移溶劑如在膠囊填料中和在膠囊殼中作為溶劑的1，2-丙二醇。該膠囊的製備方法得以改進，其中在製備軟明膠膠囊的方法中明膠帶用液體，優選用水冷卻。
文檔編號A61K9/52GK1108930SQ9411602
公開日1995年9月27日 申請日期1994年9月27日 優先權日1993年9月28日
發明者W·布洛斯, A·邁澤, H·曾德 申請人:R·P·舍勒有限公司, 山道士有限公司