肟取代的含咪唑化合物的製作方法

2024-01-22 13:20:15

專利名稱：肟取代的含咪唑化合物的製作方法
相關申請本發明要求在2003年8月12日提交的美國臨時申請60/494608和2003年8月12日提交的美國臨時申請60/494605的優先權，在此引入這兩個專利作為參考。
背景在20世紀50代，1H-咪唑並[4，5-c]喹啉環系被研發，並公開了合成可能用作抗瘧藥的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉。隨後，合成各種取代的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉被報導。例如，合成了可能用作抗痙攣和心血管藥的化合物1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉。此外，報導了幾種2-氧代咪唑並[4，5-c]喹啉。
某些1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物後來發現可用作抗病毒藥，支氣管擴張劑和免疫調節劑。隨後，合成了某些取代的1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-4-胺，喹啉-4-胺，四氫喹啉-4-胺，萘啶-4-胺，和四氫萘啶-4-胺化合物及某些相似的噻唑並和噁唑並化合物，並發現它們可用作免疫反應調節劑(IRM)，這使它們可用於治療各種疾病。
這樣持續需要能夠通過誘導細胞因子生物合成或其他機理來調節免疫反應的化合物，並對其持續產生興趣。
概述本發明提供一類用於誘導動物中細胞因子生物合成的新化合物。這種化合物具有如下通式I
更具體而言是如下通式II 其中X，RA，RB，R1，R2，R′，和R″按如下所定義的。
這種化合物的例子包括下式III，IV，和V的咪唑並喹啉和式VII的咪唑並四氫喹啉
其中X，R，R′，R″，n，m，R1，R2，和R3按如下所定義的。
這種化合物的例子也包括下式VI的咪唑並吡啶 其中X，R′，R1，R2，RA1，和RB1按如下所定義的。
這種化合物的例子也包括下式VIII的咪唑並萘啶和下式IX的咪唑並四氫萘啶 其中X，n，m，R，R′，R1，R2，和R3按如下所定義的。
由於通式I的化合物具有誘導細胞因子生物合成的能力(例如，誘導至少一種細胞因子的合成)，並且當給藥至動物時具有調節免疫反應的能力，因此被用作免疫反應調節劑。這使得這些化合物具可用於治療各種病症，如病毒性疾病，腫瘤，這些病症都響應於免疫反應中的變化。
本發明提供含有有效量的式I化合物的藥物組合物，及通過將有效量的式I化合物給予至動物，來調誘導動物中細胞因子生物合成，治療動物中病毒性感染和/或治療動物中腫瘤疾病的方法。
此外，本發明提供合成式I化合物及用於合成這些化合物的中間體的方法。
本文中，″一種(a)″、″一種(an)″、″這種(the)″、″至少一種″及″一種或多種″可互換使用。
說明書和權利要求書中的術語″包括″及其變體不是限制意義。
本發明的上面概述不意圖說明本發明每個公開的實施方案或每個實施方式。下面的說明書更特別地闡明了這些示例性實施方案。在說明書中出現的實施例也提供了指導作用，可以按各種組合方式使用。在每個例子中，列出的內容僅是代表性的，不應該解釋為限制內容。
發明示例性實施方案詳細說明本發明提供下式I至IX的化合物

及下式X至XVIII的中間體
其中E，X，R，R′，R″，n，m，R1，R2，R3，RA，RB，RA1，和RB1按如下所定義的。
在一個實施方案中，本發明提供式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；
R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，雜環基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，或雜環基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，滷代烷氧基，滷素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環基，
芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以連接在一起形成選自如下的環系 其中環中的總原子數是4～9，和 其中環中的總原子數是4～9；RA和RB每一個獨立地選自氫，滷素，烷基，鏈烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或當連接在一起時，RA和RB形成稠合芳基環或含有選自N和S的一個雜原子的雜芳基環，其中芳基或雜芳基環是未取代的或被一個或多個R基團所取代；或當連接在一起時，RA和RB形成稠合5～7元飽和環，任選含有選自N和S的一個雜原子，是未取代的或被一個或多個R基團所取代；R選自滷素，羥基，烷基，鏈烯基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；Rc和Rd獨立地選自氫，滷素，羥基，烷基，鏈烯基，芳基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳基環或含有1～4個雜原子的稠合5-10元雜芳基環；R4選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；
每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R11獨立地是C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；R″是氫或非幹擾取代基；和每個R是非幹擾取代基。
在一個實施方案中，本發明提供式II的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，
雜環基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，或雜環基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，滷代烷氧基，滷素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以連接在一起形成選自如下的環系
其中環中的總原子數是4～9，和 其中環中的總原子數是4～9；RA和RB每一個獨立地選自氫，滷素，烷基，鏈烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或當連接在一起時，RA和RB形成稠合芳基環或含有選自N和S的一個雜原子的雜芳基環，其中芳基或雜芳基環是未取代的或被一個或多個R基團所取代，或被一個R3基團所取代，或被一個R3基團和一個R基團所取代；或當連接在一起時，RA和RB形成稠合5～7元飽和環，任選含有選自N和S的一個雜原子，是未取代的或被一個或多個R基團所取代；R選自滷素，羥基，烷基，鏈烯基，滷代烷基，
烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；每個X′獨立地選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團；每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
和 Z是鍵或-O-；每個R4獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；每個R5獨立地選自
和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；Rc和Rd獨立地選自氫，滷素，羥基，烷基，鏈烯基，芳基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳基環或含有1～4個雜原子的稠合5-10元雜芳基環；每個R11獨立地是C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；每個A獨立地選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；每個V獨立地選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7。
在一個實施方案中，本發明提供式III的化合物或其藥物可接受的鹽
其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；每個R獨立地選自滷素，羥基，烷基，鏈烯基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，雜環基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，或雜環基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，滷代烷氧基，滷素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以連接在一起形成選自如下的環系
其中環中的總原子數是4～9，和 其中環中的總原子數是4～9；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；每個X′獨立地選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團；每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，
-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 Z是鍵或-O-；每個R4獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；每個R5獨立地選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；Rc和Rd獨立地選自氫，滷素，羥基，烷基，鏈烯基，芳基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳基環或含有1～4個雜原子的稠合5-10元雜芳基環；每個R11獨立地是C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；每個A獨立地選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；每個V獨立地選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7；
n是0～4的整數；和m是0或1，條件是當m為1時，n是0或1。
在一個實施方案中，本發明提供式IV的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，雜環基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基或雜環基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，-O-烷基，-S-烷基，-O-滷代烷基，滷素，腈，芳基，
雜芳基，雜環基，-O-芳基，-O-亞烷基-芳基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8a)2，和-N(R8a)-C(O)-烷基；或R1和R′可連接到一起形成環系，其含有一個或兩個飽和或不飽和環，任選包括一個或多個雜原子；n是0～4的整數；每個R和R″獨立地選自氫和非幹擾取代基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；和每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10鏈烯基。
在一個實施方案中，本發明提供式V的化合物或其藥物可接受的 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，亞烷基-芳基，
雜芳基，雜環基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基或雜環基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，-O-烷基，-S-烷基，-O-滷代烷基，滷素，腈，芳基，雜芳基，雜環基，-O-芳基，-O-亞烷基-芳基，-C(O)-O-烷基，-(O)-N(R8a)2，和-N(R8a)-C(O)-烷基；或R1和R′可連接到一起形成環系，其含有一個或兩個飽和或不飽和環，任選包括一個或多個雜原子；n是0～4的整數；每個R獨立地選自烷基，烷氧基，滷素，羥基，和三氟甲基；R2選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，
雜芳基，雜環基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-鏈烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基或鏈烯基，該取代基選自羥基，滷素，-N(R8a)2，-(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；Y″是-O-或-S(O)0-2-；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；和每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10鏈烯基。
在一個實施方案中，本發明提供式VI的化合物或其藥物可接受的鹽 其中
X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，雜環基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，或雜環基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，滷代烷氧基，滷素，腈，硝基，芳基，
雜芳基，雜環基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以連接在一起形成選自如下的環系 其中環中的總原子數是4～9，和 其中環中的總原子數是4～9；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；RA1和RB1每一個獨立地選自氫，滷素，烷基，
鏈烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
和 每個R4獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；R5選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；
Rc和Rd獨立地選自氫，滷素，羥基，烷基，鏈烯基，芳基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳基環或含有1～4個雜原子的稠合5-10元雜芳基環；每個R11獨立地是C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；A選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；每個Q獨立地選自鍵，-(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-SO)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7。
在一個實施方案中，本發明提供式VII的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；每個R獨立地選自滷素，羥基，烷基，
鏈烯基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，雜環基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，或雜環基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，滷代烷氧基，滷素，
腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以連接在一起形成選自如下的環系 其中環中的總原子數是4～9，和 其中環中的總原子數是4～9；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 每個R4獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；R5選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；Rc和Rd獨立地選自氫，滷素，羥基，烷基，鏈烯基，芳基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳基環或含有1～4個雜原子的稠合5-10元雜芳基環；每個R11獨立地是C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子
R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；A選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7；和n是0～4的整數。
在一個實施方案中，本發明提供式VIII的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；每個R獨立地選自滷素，羥基，烷基，鏈烯基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和
-N(R9)2；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，雜環基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，或雜環基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，滷代烷氧基，滷素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環基，
芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以連接在一起形成選自如下的環系 其中環中的總原子數是4～9，和 其中環中的總原子數是4～9；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；每個X′獨立地選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團；每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和
Z是鍵或-O-；每個R4獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；每個R5獨立地選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；Rc和Rd獨立地選自氫，滷素，羥基，烷基，鏈烯基，芳基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳基環或含有1～4個雜原子的稠合5-10元雜芳基環；每個R11獨立地是C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；每個A獨立地選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；每個Q獨立地選自鍵，-(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；每個V獨立地選自-C(R6)-，-(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7；n是0～3的整數；和m是0或1，條件是當m為1時，n是0或1。
在一個實施方案中，本發明提供式IX的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；每個R獨立地選自滷素，羥基，烷基，鏈烯基，滷代烷基，
烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，雜環基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，或雜環基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，滷代烷氧基，滷素，腈，硝基，
芳基，雜芳基，雜環基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以連接在一起形成選自如下的環系 其中環中的總原子數是4～9，和 其中環中的總原子數是4～9；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團；Y選自
-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 每個R4獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；R5選自 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；Rc和Rd獨立地選自氫，滷素，羥基，烷基，鏈烯基，芳基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳基環或含有1～4個雜原子的稠合5-10元雜芳基環；每個R11獨立地是C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；A選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；
每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7；和n是0～3的整數。
在一個實施方案中，本發明提供式X的化合物或其藥物可接受的鹽 其中E選自CH，CR，CR3和N，條件是當E是CR3時，m是0和n是0或1，及進一步條件是當E是CR和m是1時，n是0；X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；n是0～3的整數；m是0或1，條件是當m為1時，n是0或1；每個R獨立地選自滷素，羥基，烷基，鏈烯基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和
-N(R9)2；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；每個X′獨立地選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團；每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
和 Z是鍵或-O-；每個R4獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；每個R5獨立地選自 和
每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；每個A獨立地選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR8)-；每個V獨立地選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7。
在一個實施方案中，本發明提供式XI的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-；n是0～4的整數；每個R獨立地選自烷基，烷氧基，滷素，羥基，和三氟甲基；R2選自氫，烷基，鏈烯基，
芳基，雜芳基，雜環基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-鏈烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基或鏈烯基，該取代基選自羥基，滷素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；Y″是-O-或-S(O)0-2-；每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10鏈烯基；和R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基。
在一個實施方案中，本發明提供式XII的化合物或其藥物可接受的鹽 其中
E選自CH，CR，CR3，和N，條件是當E是CR3時，m是0和n是0或1，及進一步條件是當E是CR和m是1時，n是0；X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；每個R獨立地選自滷素，羥基，烷基，鏈烯基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，雜環基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，或雜環基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，
烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，滷代烷氧基，滷素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以連接在一起形成選自如下的環系 其中環中的總原子數是4～9，和
其中環中的總原子數是4～9；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；每個X′獨立地選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團；每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
和 Z是鍵或-O-；每個R4獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；每個R5獨立地選自 和
每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；Rc和Rd獨立地選自氫，滷素，羥基，烷基，鏈烯基，芳基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳基環或含有1～4個雜原子的稠合5-10元雜芳基環；每個R11獨立地是C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；每個A獨立地選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；每個V獨立地選自-C(R6)-，-(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7；n是0～3的整數；和m是0或1，條件是當m為1時，n是0或1。
在一個實施方案中，本發明提供式XIII的化合物或其藥物可接受的鹽
其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-；n是0～4的整數；每個R獨立地選自烷基，烷氧基，滷素，羥基，和三氟甲基；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，雜環基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基或雜環基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，-O-烷基，-S-烷基，-O-滷代烷基，滷素，腈，芳基，
雜芳基，雜環基，-O-芳基，-O-亞烷基-芳基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8a)2，和-N(R8a)-C(O)-烷基；或R1和R′可連接到一起形成環系，其含有一個或兩個飽和或不飽和環，任選包括一個或多個雜原子；R2選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，雜芳基，雜環基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-鏈烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基或鏈烯基，該取代基選自羥基，滷素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環基，-C(O)-芳基，和
-C(O)-雜芳基；Y″是-O-或-S(O)0-2-；每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10鏈烯基；和R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基。
在一個實施方案中，本發明提供式XIV的化合物或其藥物可接受的鹽 其中E選自CH，CR，CR3和N，條件是當E是CR3時，m是0和n是0或1，及進一步條件是當E是CR和m是1時，n是0；X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；每個R獨立地選自滷素，羥基，烷基，鏈烯基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，
芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，雜環基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，或雜環基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，滷代烷氧基，滷素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，
-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以連接在一起形成選自如下的環系 其中環中的總原子數是4～9，和 其中環中的總原子數是4～9；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；每個X′獨立地選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團；
每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 Z是鍵或-O-；
每個R4獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；每個R5獨立地選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；Rc和Rd獨立地選自氫，滷素，羥基，烷基，鏈烯基，芳基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳基環或含有1～4個雜原子的稠合5-10元雜芳基環；每個R11獨立地是C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；
R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；每個A獨立地選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；每個V獨立地選自-C(R6)-，-(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7；n是0～3的整數；和m是0或1，條件是當m為1時，n是0或1。
在一個實施方案中，本發明提供式XV的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-；每個R獨立地選自烷基，烷氧基，滷素，羥基，和三氟甲基；n是0～4的整數；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，
雜環基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基或雜環基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，-O-烷基，-S-烷基，-O-滷代烷基，滷素，腈，芳基，雜芳基，雜環基，-O-芳基，-O-亞烷基-芳基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8a)2，和-N(R8a)-C(O)-烷基；或R1和R′可連接到一起形成環系，其含有一個或兩個飽和或不飽和環，任選包括一個或多個雜原子；R2選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，雜芳基，雜環基，亞烷基-Y″-烷基，
亞烷基-Y″-鏈烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基或鏈烯基，該取代基選自羥基，滷素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；Y″是-O-或-S(O)0-2-；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；和每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10鏈烯基。
在一個實施方案中，本發明提供式XVI的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；
R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；RA1和RB1每一個獨立地選自氫，滷素，烷基，鏈烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
和 R4選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；R5選自 和
每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7。
在一個實施方案中，本發明提供式XVII的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；
R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；RA1和RB1每一個獨立地選自氫，滷素，烷基，鏈烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
和 R4選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；R5選自 和
每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7。
在一個實施方案中，本發明提供式XVIII的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；RA1和RB1每一個獨立地選自
氫，滷素，烷基，鏈烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，雜環基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，或雜環基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，
滷代烷氧基，滷素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以連接在一起形成選自如下的環系 其中環中的總原子數是4～9，和 其中環中的總原子數是4～9；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；
X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和
每個R4獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；R5選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；Rc和Rd獨立地選自氫，滷素，羥基，烷基，鏈烯基，芳基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳基環或含有1～4個雜原子的稠合5-10元雜芳基環；每個R11獨立地是C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；
R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；A選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-(R6)-N(OR8)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7。
本領域所屬技術人員可以理解，對於所述的任何化合物而言，在任何實施方案中的下面變體(例如，R，R′，R″，R，R1，R2，R3，m，n，A等)中的每一個都可以與任何實施方案中的任何一個或多個其他變化組合。變體的每種組合也是本發明的實施方案。
對於某些實施方案而言，R，R″，和R獨立地是非幹擾取代基。對於某些實施方案而言，每個R和R″獨立地選自氫和非幹擾取代基。本文中，″非幹擾″指化合物的免疫調節能力不會被破壞。
對於某些實施方案而言，每個R獨立地選自滷素，羥基，烷基，鏈烯基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2。對於某些實施方案而言，每個R獨立地選自烷基，烷氧基，滷素，羥基，和三氟甲基。
對於某些實施方案而言，R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，雜環基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，或雜環基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，滷代烷氧基，滷素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基。
對於某些實施方案而言，R1和R′連接到一起形成環系。沒有限制環系的大小和組成，只要它們不破壞化合物的免疫調節活性(即它們是非幹擾的)。通常，這意味著環系是在環中含有5～8個原子的單環環系或在環中含有9～11個原子的雙環環系。對於某些實施方案而言，環系含有一個或兩個飽和或不飽和環。對於某些實施方案而言，環系含有一個或兩個雜原子(例如，O，S，N)。
環系任選可以被一種或多種取代基取代，該取代基選自烷基，芳基，亞烷基-芳基，和-C(O)-烷基。此外，本領域所屬技術人員可以理解，環系不包括與N＝C部分相連的芳香環。
對於某些實施方案而言，R1和R′連接到一起形成選自環戊基，環己基，環庚基，哌啶基，和茚滿基的環系。
對於某些實施方案而言，R1和R′可以連接在一起形成選自如下的環系 其中環中的總原子數是4～9，和 其中環中的總原子數是4～9；
對於某些實施方案而言，R′或R1中的至少一個是氫。對於某些實施方案而言，R′或R1中的至少一個選自芳基，雜芳基，和烷基，其中芳基，雜芳基，和烷基任選被取代。對於某些實施方案而言，R′或R1中的至少一個是芳基或取代的芳基，R′或R1中的至少一個是氫。對於某些實施方案而言，R′或R1中的至少一個是雜芳基或取代的雜芳基，R′或R1中的至少一個是氫。
對於某些實施方案而言，R1和R′連接到一起形成下式的環系 其中A′是-N(-Q-R4)-或-CH2-，Q是鍵或-C(O)-，和R4是烷基。對於這種實施方案而言，優選地，環系是 或 對於某些實施方案而言，R1和R′每一個是甲基。
對於某些實施方案而言，R″是氫或非幹擾取代基。對於某些實施方案而言，R″選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5。對於某些實施方案而言，R″是氫，烷氧基亞烷基，-R4，-X′-R4，或-X′-Y-R4。對於某些實施方案而言，優選地，X′是C1-2亞烷基；Y是-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，或-C(R6)-N(OR9)-；和R4是烷基。
對於某些實施方案而言，R″選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，雜芳基，雜環基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-鏈烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基或鏈烯基，該取代基選自羥基，滷素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基。對於這些實施方案而言，Y″是-O-或-(O)0-2-。
對於某些實施方案而言，R″選自氫，烷基，和烷氧基亞烷基(即，亞烷基-O-烷基)。對於某些實施方案而言，R″選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。
對於某些實施方案而言，R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5。對於某些實施方案而言，R2是氫，烷氧基亞烷基，-R4，-X′-R4，或-X′-Y-R4。對於某些實施方案而言，優選地，X′是C1-2亞烷基；Y是-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，或-C(R6)-N(OR9)-；和R4是烷基。
對於某些實施方案而言，R2選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，雜芳基，雜環基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-鏈烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基或鏈烯基，該取代基選自羥基，滷素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基。對於這些實施方案而言，Y″是-O-或-S(O)0-2-。
對於某些實施方案而言，R2選自氫，烷基，和烷氧基亞烷基(即，亞烷基-O-烷基)。對於某些實施方案而言，R2選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。
對於某些實施方案而言，R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5。對於某些實施方案而言，R3是苯基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，5-(羥基甲基)吡啶-3-基，2-乙氧基苯基，3-(嗎啉-4-羰基)苯基，或3-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基。對於某些實施方案而言，m是1。
對於某些實施方案而言，每個R4獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的。對於某些實施方案而言，R4是烷基。
對於某些實施方案而言，每個R5獨立地選自 和 對於某些實施方案而言，每個R6獨立地選自＝O和＝S。
對於某些實施方案而言，每個R7獨立地是C2-7亞烷基。
對於某些實施方案而言，每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基。
對於某些實施方案而言，每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10鏈烯基。
對於某些實施方案而言，每個R9獨立地選自氫和烷基。
對於某些實施方案而言，R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基。
對於某些實施方案而言，每個R10獨立地是C3-8亞烷基。
對於某些實施方案而言，每個R11獨立地是C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子。
對於某些實施方案而言，R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子。
對於某些實施方案而言，RA和RB每一個獨立地選自氫，滷素，烷基，鏈烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或當連接在一起時，RA和RB形成稠合芳基環或含有選自N和S的一個雜原子的雜芳基環，其中芳基或雜芳基環是未取代的或被一個或多個R基團所取代；或當連接在一起時，RA和RB形成稠合5～7元飽和環，任選含有選自N和S的一個雜原子，是未取代的或被一個或多個R基團所取代。
對於某些實施方案而言，RA和RB每一個獨立地選自氫，滷素，烷基，鏈烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或當連接在一起時，RA和RB形成稠合芳基環或含有選自N和S的一個雜原子的雜芳基環，其中芳基或雜芳基環是未取代的或被一個或多個R基團所取代，或被一個R3基團所取代，或被一個R3基團和一個R基團所取代；或當連接在一起時，RA和RB形成稠合5～7元飽和環，任選含有選自N和S的一個雜原子，是未取代的或被一個或多個R基團所取代。在一些實施方案中，稠合芳基環是苯環。在一些實施方案中，雜芳基環是吡啶環。在一些實施方案中，飽和環是環己烷環。在一些實施方案中，飽和環是哌啶環。
對於某些實施方案而言，RA和RB形成稠合芳基環或含一個N的雜芳基環，其中芳基環或雜芳基環是未取代的。在一些實施方案中，稠合芳基環是苯環。在一些實施方案中，雜芳基環是吡啶環。對於某些實施方案而言，RA和RB形成稠合5～7元飽和環，任選含有一個N，其中飽和環是未取代的。在一些實施方案中，飽和環是環己烷環。在一些實施方案中，飽和環是哌啶環。
對於某些實施方案而言，RA1和RB1每一個獨立地選自氫，滷素，烷基，鏈烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2。對於某些實施方案而言，RA1和RB1每一個是甲基。
對於某些實施方案而言，Rc和Rd獨立地選自氫，滷素，羥基，烷基，鏈烯基，芳基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳基環或含有1～4個雜原子的稠合5-10元雜芳基環。
對於某些實施方案而言，每個A獨立地選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-。
對於某些實施方案而言，A′選自-O-，-S(O)0-2，-N(-Q-R4)-，和-CH2-。對於某些實施方案而言，A′是-N(-Q-R4)-或-CH2-。
對於某些實施方案而言，E選自CH，CR，CR3，和N。在某些實施方案中，當E是CR3時，m是0和n是0或1。在某些實施方案中，當E是CR和m是1時，n是0。優選地，E是CH或N。
對於某些實施方案而言，Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-。對於某些實施方案而言，Q是鍵或-C(O)-。
對於某些實施方案而言，每個V獨立地選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-。
對於某些實施方案而言，每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-。
對於某些實施方案而言，X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團。對於某些實施方案而言，X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-。對於某些實施方案而言，X是-CH(R9a)-亞烷基-，其中亞烷基任選插入有一種或多種-O-基團。對於某些實施方案而言，X是-C3-5亞烷基-或-CH2CH2OCH2CH2-。對於某些實施方案而言，X是-CH(R9a)-C1-10亞烷基-，對於其他實施方案而言，X是是亞丙基或亞丁基。
對於某些實施方案而言，每個X′獨立地選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團。對於某些實施方案而言，每個X′獨立地是C1-2亞烷基。
對於某些實施方案而言，每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
和 對於某些實施方案而言，每個Y獨立地是-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，或-C(R6)-N(OR9)-。
對於某些實施方案而言，Y″是-O-或-S(O)0-2-。
對於某些實施方案而言，Z是鍵或-O-。優選地，Z是鍵。
對於某些實施方案而言，n是0～4的整數。對於某些實施方案而言，n是0～3的整數。對於某些實施方案而言，n是0或1。對於某些實施方案而言，n是0。
對於某些實施方案而言，m是0或1。對於某些實施方案而言，m是1。
對於某些實施方案而言，當m是1，n是0或1。
對於某些實施方案而言，當m是0，n是0或1。
對於某些實施方案而言，m和n每一個是0。
對於某些實施方案而言，a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7。
本文中，術語″烷基″、″鏈烯基″、″炔基″及前綴″烷-″包括直鏈和支鏈基團及環狀基團，即環烷基和環鏈烯基。除非另有所指，這些基團含有1～20個碳原子，其中鏈烯基含有2～20個碳原子，炔基含有2～20個碳原子。在某些實施方案中，這些基團總共有10個碳原子，8個碳原子，6個碳原子，或4個碳原子。環狀基團可以是單環或多環的，優選具有3-10個環碳原子。示例性的環狀基團包括環丙基，環丙基甲基，環戊基，環己基，金剛烷基，取代和未取代的冰片基，降冰片基和降冰片烯基。
除非另有所指，″亞烷基(alkylene)″、″亞鏈烯基(alkenylene)″和″亞炔基(alkynylene)″是上述定義的″烷基″、″鏈烯基″和″炔基″的二價形式。當″亞烷基″，″亞鏈烯基″，和″亞炔基″分別被取代時，使用術語″-亞烷基-″，″亞鏈烯基″，″亞炔基″。例如，芳基亞烷基包括與芳基相連的亞烷基部分。
術語″滷代烷基″包括被一種或多種滷素原子所取代的烷基，包括全氟化基團。對於包括前綴″滷代-″的其他基團也是如此。適合滷代烷基的實例是氯甲基，三氟甲基等。
本文中術語″芳基″包括碳環芳香環或環系。芳基實例包括苯基，萘基，聯苯基，芴基和茚基。
術語″雜原子″指原子O，S，或N。
術語″雜芳基″包括含有至少一個環雜原子(例如，O，S，N)的芳香環或環系。適合雜芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，異吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，苯並呋喃基，苯並硫代苯基，咔唑基，苯並噁唑基，嘧啶基，苯並咪唑基，喹喔啉基，苯並噻唑基，二氮雜萘基，異噁唑基，異噻唑基，嘌呤基，喹唑啉基，吡嗪基，1-氧化吡啶基，噠嗪基，三嗪基，四嗪基，噁二唑基，噻二唑基等。
術語″雜環基″包括含有至少一個環雜原子(例如，O，S，N)非芳香環或環系，包括上述雜芳基的所有完全飽和及部分不飽和的衍生物。示例性的雜環基團包括吡咯烷基，四氫呋喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑啉基，咪唑啉基，異噻唑啉基，四氫吡喃基，奎寧環基，高哌啶基，高哌嗪基等。
術語″亞芳基(arylene)″、″亞雜芳基(heteroarylene)″和″亞雜環基(heterocyclylene)″是上述定義的″芳基″、″雜芳基″和″雜環基″的二價形式。當″亞芳基″，″亞雜芳基″，和″亞雜環基″分別被取代時使用術語″亞芳基″，″亞雜芳基″和″亞雜環基″。例如，烷基亞芳基包括與烷基相連的亞芳基部分。
當在任何式中，基團(或取代基或變體)出現多於一次時，每個基團(或取代基或變體)獨立地被選擇，不論是否被具體說明。例如，對於式-N(R9)2，每個R9獨立地被選擇。在另一例子中，當R2和R3都含有R4時，每個R4獨立地被選擇。在另一個例子中，當存在多於一個Y基團時(即R2和R3都含有Y)，且每個Y都含有一個或多個R8，那麼每個Y基團獨立地被選擇，每個R5也獨立地被選擇。
本發明包括化合物及其鹽，任何藥物可接受形式，包括異構體(例如，非對映異構體和對映異構體)，溶劑化物，多晶型等。特別地，如果化合物是光學活性的，那麼本發明具體包括每個化合物的對映異構體及對映異構體的外消旋混合物。
製備化合物本發明的化合物可根據反應方案I來製備，其中R，R′，R1，R2，m，和X按如上所定義的；E′是碳(咪唑並喹啉環)或氮(咪唑並萘啶環)；n是0～4的整數(咪唑並喹啉環)或0～3(咪唑並萘啶e環)，條件是當m為1時，n是0或1；和D是-Br，-I，或-OCH2Ph；其中Ph是苯基。在反應方案I的步驟(1)中，用從2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(Meldrum酸)和原甲酸三乙酯產生的縮合產物處理式XX的苯胺或氨基吡啶以提供式XXI的亞胺。式XX的苯胺或氨基吡啶的溶液加到Meldrum酸和原甲酸三乙酯的加熱混合物中，並在高溫下加熱反應，可以容易地進行反應。使用常規方法分離產物。許多式XX的苯胺和氨基吡啶是商業上可得到的；可以使用公知的合成方法製備其他的。例如，可以使用Holladay等人，Biorg.Med.Chem.Lett.，8，pp.2797-2802，(1998)的方法製備式XX的苄氧基吡啶。
在反應方案I的步驟(2)中，式XXI的亞胺發生熱解和環化以提供式XXII的化合物。反應可以在200和250℃下在介質如DOWTHERMA傳熱流體中方便地進行。使用常規方法分離產物。
在反應方案I的步驟(3)中，在常規硝化條件下硝化式XXII的化合物以提供式XXIII的化合物。通過將硝酸加到適合溶劑如丙酸中的式XXII的化合物中和在高溫下加熱混合物可方便地進行反應。使用常規方法分離產物。
在反應方案I的步驟(4)中，常規氯化方法氯化式XXIII的3-硝基[1，5]萘啶-4-醇或3-硝基喹啉-4-醇以提供式XXIV的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶或4-氯-3-硝基喹啉。通過在適合溶劑如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)中用三氯氧磷處理式XXIII的化合物可方便地進行反應。反應可以在環境溫度下進行或在高溫如100℃下進行，使用常規方法分離產物。
在反應方案I的步驟(5)中，用式HO-X-NH2的胺處理式XXIV的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶或4-氯-3-硝基喹啉以提供式XXV的化合物。幾種式HO-X-NH2的胺是商業上可得到的；可以使用公知的合成方法製備其他的。在叔胺如三乙胺存在下，通過將式HO-X-NH2的胺加到式XXIV的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶或4-氯-3-硝基喹啉在適合溶劑如二氯甲烷的溶液中可方便地進行反應。反應可以在環境溫度下進行或在低溫如0℃下進行。使用常規方法分離反應產物。
在反應方案I的步驟(6)中，還原式XXV的化合物以提供式XXVI的二胺。使用多相催化劑如鈀炭或鉑炭通過氫化進行反應。通過在適合溶劑如甲苯，甲醇，乙腈，或乙酸乙酯中在Parr裝置中方便地進行氫化。反應可以在環境溫度下進行，使用常規方法分離產物。
任選，步驟(6)的還原可以使用單相或兩相連二亞硫酸鈉還原來進行。使用Park，K.K.；Oh，C.H.；和Joung，W.K.；Tetrahedron Lett.，34，pp.7445-7446(1993)所述的條件，在環境溫度下，在碳酸鉀和乙基紫精二溴化物，乙基紫精二碘化物，或1，1′-二正辛基-4，4′-聯吡啶二溴化物存在下，通過將連二亞硫酸鈉加到式XXV的化合物在二氯甲烷和水的混合物中可方便地進行反應。使用常規方法分離產物。
在反應方案I的步驟(7)中，式XXVI的二胺與羧酸等效物反應，以提供式XXVII的1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶或1H-咪唑並[4，5-c]喹啉。適合的羧酸等效物包括式R2C(O-烷基)3的原酸酯，式R2C(O-烷基)2(O-C(O)-烷基)的1，1-二烷氧基烷基鏈烷酸酯，和式R2C(O)Cl的醯氯。根據R2位的所需取代基決定羧酸等效物。例如，原甲酸三乙酯可以提供R2是氫的化合物，和原丁酸三甲酯可以提供R2是丙基的化合物。通過將羧酸等效物加到在適合溶劑如甲苯或二甲苯中的式XXVI的二胺中，可方便地進行步驟(7)。任選，可以加入催化吡啶鹽酸鹽。反應需要在足夠高的溫度下進行，以在反應中除去醇或水。方便地，可以使用Dean-Stark分水器收集揮發物。可以使用常規技術分離式XXVII的1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶或1H-咪唑並[4，5-c]喹啉產物，並任選進行純化。
任選，當式R2C(O)Cl的醯氯用作羧酸等效物時，反應方案I的步驟(7)分兩步進行。通過將醯氯加到式XXVI的二胺在適合溶劑如二氯甲烷或乙腈的溶液中方便地進行步驟(7)的部分(i)。任選，可以加入叔胺如三乙胺，吡啶，或4-二甲基氨基吡啶。反應可以在環境溫度下進行。可以使用常規技術分離醯胺產物，並任選純化。步驟(7)的部分(ii)包括在鹼存在下加熱部分(i)中製備的醯胺，以提供式XXVII的1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶或1H-咪唑並[4，5-c]喹啉。在適合溶劑如乙醇中，在高溫下，在鹼如氫氧化鈉水溶液或碳酸鹼水溶液存在下，可方便地進行反應。可以使用常規方法分離式XXVII的產物。
在式XXVII化合物的可選擇路線中，首先用適合的保護基團如乙醯基保護式XXV化合物中的醇基團。通過在叔胺如三乙胺存在下，將乙酸酐加到式XXV化合物在適合溶劑如二氯甲烷中的溶液中方便地進行保護反應，任選用4-二甲基氨基吡啶作為催化劑。反應在低於環境溫度下如0℃進行。使用常規方法分離反應產物，然後進行反應方案I的步驟(6)和(7)。如果在步驟(7)中，使用利用醯氯作為羧酸等效物的兩步過程，那麼在步驟(7)的部分(ii)所述條件下使乙醯基保護基團離去，以提供式XXVII的化合物。如果在步驟(7)中使用一步過程引入羧酸等效物，那麼可以在隨後反應中使乙醯基保護基團離去，以提供式XXVII的化合物。在適合溶劑如甲醇中使用鹼如碳酸鉀可方便地乙醯基離去。反應在在環境溫度下進行，可使用常規方法分離式XXVII的產物。
其中m和n都是0的幾種式XXVII化合物是已知的，並可通過其他相關路線製備；參見，例如，美國專利4,689,338(Gerster)，6,194,425(Gerster等人)，5,605,899(Gerster等人)，和5,175,296(Gerster)。
在反應方案I的步驟(8)中，在Mitsunobu反應條件下用N-羥基鄰苯二甲醯亞胺處理式XXVII的羥基-取代的化合物，以提供式XXVIII的N-鄰苯二甲醯亞胺保護的羥胺。通過將三苯基膦和N-羥基鄰苯二甲醯亞胺加到式XXVII的醇在適合溶劑如四氫呋喃或DMF中的溶液中，然後緩慢加入偶氮二羧酸二異丙基酯，可方便地進行反應。反應可以在環境溫度下進行或在高溫如60℃下進行。使用常規方法分離產物。
在反應方案I的步驟(9)中，使用能夠形成N-氧化物的常規氧化劑氧化式XXVIII的N-鄰苯二甲醯亞胺保護的羥胺，以提供式XXIX的1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-5N-氧化物或1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。通過將3-氯過氧化苯甲酸加到式XXVIII的化合物在溶劑如氯仿或二氯甲烷中的溶液中，可方便地進行反應。反應可以在環境溫度下進行。使用常規方法分離產物。
在反應方案I的步驟(10)中，氨化式XXIX的1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-5N-氧化物或1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，以提供式XXX的1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺。步驟(10)包括通過轉化成酯，然後使酯與氨化劑反應來活化式XXIX的N-氧化物。適合的活化劑包括烷基-或芳基磺醯氯如苯磺醯氯，甲烷磺醯氯，或對甲苯磺醯氯。適合的氨化劑包括氨水(例如氫氧化銨形式)和銨鹽(例如，碳酸銨，碳酸氫銨，磷酸銨)。可以通過將氫氧化銨加到式XXIX的N-氧化物在適合溶劑如二氯甲烷或氯仿中的溶液中，然後加入對甲苯磺醯氯，可方便地進行反應。反應可以在環境溫度下進行。在這些反應條件下，除去N-鄰苯二甲醯亞胺保護基團，以提供式XXX的1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺或其藥物可接受的鹽，可以使用常規方法從反應混合物中分離。
任選可以合併步驟(9)和(10)，可以按一鍋法進行，通過將3-氯過氧化苯甲酸加到式XXVIII化合物在溶劑如二氯甲烷或氯仿的溶液中，然後加入氫氧化銨和對甲苯磺醯氯，而不用分離出式XXIX的N-氧化物。可以使用常規方法分離式XXX的產物或其藥物可接受的鹽。
在反應方案I的步驟(11)中，式XXX的1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺中的羥胺基團與式式R1C(O)R′的醛或酮反應，提供式XXXI的肟，其是式I和II的亞類。許多式R1C(O)R′的醛和酮是商業上可得到的；可以使用公知的合成方法容易地製備其他的。通過將式R1C(O)R′的醛或酮加到式XXX的羥胺在適合溶劑如甲醇的溶液中，可以方便地進行反應。反應可以在環境溫度下進行，或在高溫下進行。任選，可以加入酸，如吡啶鹽酸鹽。使用常規方法分離產物或其藥物可接受的鹽。
也可以通過反應方案I的路線2所示的選擇路線，從式XXVII的化合物製備本發明的化合物。在反應方案I的步驟(8a)中，式XXVII的是醇轉化成式XXXII的羥胺，其是式X的來類。反應在路線1的步驟(8)所述的Mitsunobu反應條件下進行，且在反應產物的分離過程中，通過用強鹼處理除去N-鄰苯二甲醯亞胺保護基團。方便地，用氫氧化鈉處理從式XXVII化合物製得的N-鄰苯二甲醯亞胺保護的羥胺的酸性水溶液，直到溶液的pH為鹼性。使用常規方法分離式XXXII的羥胺。
在反應方案I的步驟(9a)中，式XXXII的羥胺與式R1C(O)R′的醛或酮反應，以提供式XXXIII的肟，其是式XII的亞類。許多式R1C(O)R′的醛和酮是商業上可得到的；可以使用公知的合成方法容易地製備其他的。按路線1的步驟(11)中所述的進行反應。
在反應方案I的步驟(10a)中，氧化式XXXIII的化合物，以提供式XXXIV的N-氧化物，其是式XIV的亞類，使用常規氧化劑能夠形成N-氧化物。按路線1的步驟(9)所述的進行反應。
在反應方案I的步驟(11a)中，氨化式XXXIV的N-氧化物，以提供式XXXI的1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺。按路線1的步驟(10)所述的進行反應。使用常規方法分離產物或其藥物可接受的鹽。
反應方案I 本發明的化合物也可以根據反應方案II來製備，其中R，R′，R1，R2，E′，和X按如上所定義的；n是0或1；和R3a是-O-R4a，-O-X′-R4，-O-X′-Y-R4，或-O-X′-R5；其中R4，R5，X′和Y按如上所定義的，和按上面R4中所定義的，R4a是芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基可以是未取代的或取代的。式XXXa的化合物是反應方案I中所定義的式XXX化合物的子集，其中D是-OCH2Ph。在反應方案II的步驟(1)中，式XXXa的苄氧基-取代的1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺中的苄基被解離，以提供式XXXb的化合物。使用適合的多相催化劑如鈀碳或鉑炭，在溶劑如乙醇中，在氫解條件下，在Parr裝置上，這種解離可方便地進行。任選，在適合的氫化催化劑存在下通過轉移氫化進行反應。在催化劑如鈀炭存在下，通過將甲酸銨加到式XXXa的化合物在適合溶劑如乙醇的溶液中，轉移氫化方便地進行。反應在高溫下進行，例如，在溶劑的回流溫度下。使用常規方法分離產物或其藥物可接受的鹽。
在反應方案II的步驟(2)中，式XXXb的1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺中的羥胺基團與式R1C(O)R′的醛或酮反應，以提供式XXXIa的肟，其是式I和II的亞類。按反應方案I的步驟(11)所述的進行反應。使用常規方法分離產物或其藥物可接受的鹽。
在反應方案II的步驟(3)中，使用Williamson型醚合成將式XXXIa的羥基-取代的化合物轉化成式XXXIb的醚-取代的化合物。在鹼存在下，通過用式滷化物-R4a，滷化物-亞烷基-R4，滷化物-亞烷基-Y-R4或滷化物-亞烷基-R5的芳基或烷基滷化物處理式XXXIa的化合物來進行反應。這些式中的多種烷基或芳基滷化物是商業上可得到的，包括取代的苄基溴和氯，取代或未取代的烷基或芳基亞烷基溴和氯，和取代的氟苯。使用常規合成方法可以製備這些式的其他烷基或芳基滷化物。在適合的鹼如碳酸銫存在下，在溶劑如DMF中，通過混合式滷化物-R4a，滷化物-亞烷基-R4，滷化物-亞烷基-Y-R4或滷化物-亞烷基-R5的試劑與式XXXIa的羥基-取代的化合物，可方便地進行反應。任選，可以加入催化性四丁基溴化銨。反應可以在環境溫度下進行或在高溫下進行，例如65℃或85℃，這取決於芳基或烷基滷化物的反應活性。式XXXIb的產物是式I和II的亞類，使用常規方法分離產物或其藥物可接受的鹽。
任選，使用Ullmann醚合成進行步驟(3)，其中在銅鹽存在下，式XXXIa化合物的鹼金屬芳基氧化物與芳基滷化物反應，以提供式XXXIb的化合物，其中R3a是-O-R4a，-O-X′-R4，或-O-X′-Y-R4，其中X′是亞芳基或亞雜芳基。多種取代的和未取代的芳基滷化物是商業上可得到的；可以使用常規方法製備其他的。
如反應方案I所示，也可從式XXXII的化合物開始，通過5步驟過程，得到式XXXIb的化合物。反應方案II的步驟(1)，(2)，和(3)中所述的方法可對式XXXII的1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶或1H-咪唑並[4，5-c]喹啉連續進行，其中D是苄氧基。然後，根據反應方案I的步驟(9)和(10)所述的反應條件，將產物轉化成式XXXIb的化合物。
反應方案II 本發明的化合物也可根據反應方案III來製備，其中R，R′，R1，R2，E′，和X按上面所定義的；Hal是-Br或-I；n是0或1；和R3b和R3c按如下所定義的。式XXXc是反應方案I中所定義的式XXX的子集，其中D是-Br或-I。可以使用公知的鈀-催化偶聯反應進行反應方案III的步驟(1)，如Suzuki偶聯和Heck反應。例如，式XXXc的滷素取代的1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺與式R3b-B(OH)2的硼酸，其酸酐，或式R3b-B(O-烷基)2的硼酸酯發生Suzuki偶聯，以提供式XXXd的化合物，其中R3b是-R4a，-X′a-R4，-X′b-Y-R4，或-X′b-R5，其中X′a是亞鏈烯基；X′b是亞芳基，亞雜芳基，或被亞芳基或亞雜芳基中斷或封端的亞鏈烯基；和R4，R4a，R5和Y按如上所定義的。在醋酸鈀(II)，三苯基膦，和鹼如碳酸鈉存在下，在適合溶劑如正丙醇中，通過使式XXXc的化合物與硼酸或其酯或酸酐來進行偶聯。反應在高溫下進行，例如，在回流溫度下。許多式R3b-B(OH)2的硼酸，其酸酐，和式R3b-B(O-烷基)2的硼酸酯是商業上可得到的；可以使用公知的合成方法容易地製備其他的。參見，例如，Li，W.等人，J.Org.Chem.，67，pp.5394-5397(2002)。使用常規方法分離式XXXd的產物或其藥物可接受的鹽。
在反應方案III的步驟(1)也可以使用Heck反應，以提供式XXXd的化合物，其中R3b是-X′a-R4a和X′a-Y-R4。通過使式XXXc的化合物與式H2C＝C(H)-R4a或H2C＝C(H)-Y-R4的化合物偶聯來進行Heck反應。幾種乙烯基取代的化合物是商業上可得到的；可以通過公知方法製備其他的。在醋酸鈀(II)，三苯基膦或三-鄰甲苯基膦，和鹼如三乙胺存在下，在適合溶劑如乙腈或甲苯中，通過使式XXXc的化合物和乙烯基取代的化合物混合，可方便地進行反應。反應可在惰性氣氛中在高溫如100-120℃下進行。使用常規方法分離式XXXd的產物或其藥物可接受的鹽。
式XXXd的化合物，其中R3b是-X′c-R4，X′c是亞炔基，和R4按如上所定義的，也可以通過鈀催化的偶聯反應來製備，如Stille偶聯或Sonogashira偶聯。可通過使式XXXc的化合物與式(烷基)3Sn-C≡C-R4，(烷基)3Si-C≡C-R4，或H-C≡C-R4的化合物偶聯來進行這些反應。
在反應方案III的步驟(2)中，式XXXd的1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺中的羥胺基團與式R1C(O)R′的醛或酮反應，以提供式XXXIc的肟，其是式I和II的亞類。按反應方案I的步驟(11)所述的進行反應。使用常規方法分離產物或其藥物可接受的鹽。
本發明的化合物，其中R3c是-X′d-R4，-X′d-Y-R4，-X′e-Y-R4或-X′e-R5，其中X′d是亞烷基；X′e是被亞芳基或亞雜芳基中斷或封端的亞烷基；和R4，R5，和Y按如上所定義的，可根據反應方案III的步驟(2a)和(2b)所示的來製備。在反應方案III的步驟(2a)中，還原式XXXd的化合物，其中R3b是-X′a-R4，-X′a-Y-R4，-X′b-Y-R4，-X′b-R5，或-X′c-R4，其中X′b是被亞芳基或亞雜芳基中斷或封端的亞鏈烯基，和X′a，X′c，Y，R4，和R5按如上所定義的，以提供式XXXe的化合物。可通過使用常規多相催化劑如鈀炭氫化進行還原。通過在適合溶劑如乙醇，甲醇，或其混合物中，在Parr裝置上可方便地進行反應。使用常規方法分離產物或其藥物可接受的鹽。可以按反應方案I步驟(11)所述的進行反應方案III的步驟(2b)，以提供式XXXId的化合物，其是式I和II的亞類。
可以使用其他路線得到式XXXIc和XXXId的化合物。例如，可以對式XXXc的N-叔丁氧基羰基保護的羥胺衍生物進行方案III步驟(1)中所述的方法，其可使用常規化學方法從式XXXc的化合物合成。使用步驟(2)中所述的常規方法使反應產物脫去叔丁氧基羰基保護，或使用步驟(2a)和(2b)，以分別提供式XXXIc或XXXId的化合物。此外，反應方案I中所示的幾種化合物，如式XXVII，XXVIII，XXXI，XXXII，和XXXIII的化合物，或其適合保護的衍生物，其中D是-Br或-I，可以用作反應方案III的步驟(1)中所述的金屬介導的偶聯化學的底物。通過在反應方案I和III中使用適合的步驟，必要時進行脫保護步驟，可以完成式XXXIc或XXXId的化合物的合成。例如，可以用二碳酸二叔丁基酯處理式XXXII的化合物，其中D是-Br是-I，以提供式XXXII的N-叔丁氧基羰基保護的羥胺化合物，其可發生反應方案III步驟(1)中所述的金屬介導的偶聯化學。使用常規方法除去叔丁氧基羰基，然後進行反應方案I的步驟(9a)，(10a)，和(11a)所述的方法，以提供式XXXIc的化合物。方便地，式XXXI的化合物，其中D是-Br是-I，可進行反應方案III的步驟(1)中所述的交叉偶聯反應條應，以提供式XXXIc的化合物，其在需要時，可以根據反應方案III步驟(2a)中所述的條件進行還原，以提供式XXXId的化合物。
反應方案III 本發明的四氫喹啉和四氫萘啶可根據反應方案IV來製備，其中E′，X，R′，和R1按如上所定義的；n是0～4的整數(咪唑並喹啉環系)或0～3(咪唑並萘啶環系)；Ra是烷基，烷氧基，或-N(R9)2；和R2a是上面定義的R2的子集，不包括本領域所屬技術人員認為在步驟(2)的酸性氫化條件下易於還原的那些取代基。這些易還原的基團包括例如，鏈烯基，炔基，和芳基和帶有硝基取代基的基團。
在反應方案IV的步驟(1)中，氧化和氨化式XXVIIa的羥基-取代的化合物，以提供式XXXV的1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺。式XXVIIa的化合物可按反應方案I所示的來製備。氧化和氨化可按反應方案I的步驟(9)和(10)來進行。
在反應方案IV的步驟(2)中，式XXXV的化合物被還原成式XXXVI的6，7，8，9-四氫化合物。通過在多相氫化條件下下，將鉑(IV)氧化物加到式XXXV化合物在三氟乙酸的溶液中，並使反應處於氫壓力下，可方便地進行反應。在環境溫度下在Parr裝置上進行反應。使用常規方法分離產物或其藥物可接受的鹽。
在反應方案V的步驟(3)中，式XXXVI的羥基-取代的化合物被轉化成式XXXVII的羥胺。反應在反應方案I的步驟(8)所述的Mitsunobu反應條件下進行，且在反應產物的分離過程中，通過用強鹼處理除去N-鄰苯二甲醯亞胺保護基團。方便地，用氫氧化鈉處理從式XXXVI化合物製得的N-鄰苯二甲醯亞胺保護的羥胺的酸性水溶液，直到溶液的pH為鹼性。使用常規方法分離式XXXVII的羥胺。任選，按反應方案I步驟(8)所述進行Mitsunobu反應，以提供N-鄰苯二甲醯亞胺保護的羥胺，在環境溫度下，用適合溶劑如乙醇中的肼處理，以提供式XXXVII的羥胺。使用常規方法分離產物或其藥物可接受的鹽。
在反應方案IV的步驟(4)中，式XXXVII化合物中的羥胺基團與式R1C(O)R′的醛或酮反應，以提供式XXXVIII的肟，其是式I和II的亞類。按反應方案I的步驟(11)所述進行反應。使用常規方法分離產物或其藥物可接受的鹽。
反應方案IV 對於某些實施方案而言，根據反應方案V製備本發明的化合物，其中Ph，R′，R1，R2，RA1，RB1，和X按如上所定義的。在反應方案V的步驟(1)中，式XXXIX的2，4-二氯-3-硝基吡啶與式H2N-X-OH的氨基醇反應，以形成式XL的2-氯-3-硝基吡啶。在鹼如三乙胺存在下，在惰性溶劑如DMF中，通過將式H2N-X-OH的氨基醇和式XXXIX的2，4-二氯-3-硝基吡啶混合，可方便地進行反應。反應可以在環境溫度下進行，使用常規方法從反應混合物中分離產物。式HO-X-NH2的幾種胺是商業上可得到的；可以使用公知的合成方法製備其他的。多種式XXXIX的2，4-二氯-3-硝基吡啶是公知的，並可使用公知合成方法容易地製備。(參見，例如，Dellaria等人，美國專利6,525,064，其中引述的文獻)在反應方案V的步驟(2)中，式XL的2-氯-3-硝基吡啶與鹼金屬疊氮化物反應，以提供式XLI的8-硝基四唑並[1，5-a]吡啶-7-胺。在適合溶劑中如乙腈/水中，優選90/10乙腈/水，在氯化鈰(III)存在下，優選氯化鈰(III)七水合物，通過使式XL的化合物與鹼金屬疊氮化物例如疊氮化鈉混合，來進行反應。任選，通過加熱，例如，在回流溫度下進行反應。任選，通過使式XL的化合物與鹼金屬疊氮化物例如疊氮化鈉在適合溶劑如DMF中混合，並加熱至例如約50-60℃，來進行反應，任選在氯化銨存在下。使用常規方法從反應混合物中分離產物。
在反應方案V的步驟(3)中，還原式XLI的8-硝基四唑並[1，5-a]吡啶-7-胺，以提供式XLII的化合物。可按反應方案I的步驟(6)進行還原。
在反應方案V的步驟(4)中，式XLII的四唑並[1，5-a]吡啶-7，8-二胺與羧酸等效物反應，以提供式XLIII的7H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]吡啶。按反應方案I的步驟(7)進行反應。
式XLIII的化合物也可以從式XLI的化合物製備，其中式XLI化合物中的醇基團首先用適合的保護基團如乙醯基來保護。按反應方案I中所述的引入乙醯基，隨後還原和環化，並除去乙醯基。
在反應方案V的步驟(5)中，在Mitsunobu反應條件下，用N-羥基鄰苯二甲醯亞胺處理式XLIII的羥基-取代的化合物，以提供式XVI的N-鄰苯二甲醯亞胺保護的羥胺。按反應方案I路線1的步驟(8)所述的進行反應。
在反應方案V的步驟(6)中，用適合溶劑如乙醇中的肼處理式XVI的N-鄰苯二甲醯亞胺保護的羥胺，以提供式XVII的羥胺。反應可以在環境溫度下進行，使用常規方法從反應混合物中分離產物。
在反應方案V的步驟(7)中，式XVII的7H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]吡啶中的羥胺基團與式R1C(O)R′的醛或酮反應，以提供式XVIII的肟。按反應方案I步驟(11)所述的進行反應。
在反應方案V的步驟(8)中，通過與三苯基膦反應形成式XLIV的N-三苯基膦基中間體，從式XVIII的7H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]吡啶中除去四唑並環。可以在適合溶劑如甲苯或1，2-二氯苯中，在氮氣下，例如在回流溫度下加熱，來進行與三苯基膦的反應。
在反應方案V的步驟(9)中，水解式XLIV的N-三苯基膦基中間體，以提供式VI的肟-取代的1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-4-胺。可使用本領域所屬技術人員公知的常用方法進行水解，例如，可通過在酸如三氟乙酸或鹽酸存在下，在低級烷醇中加熱來進行。使用常規方法從反應混合物中分離產物，得到式VI的化合物或其藥物可接受的鹽。
也可以通過其他路線從式XVI的化合物得到式VI的化合物或其藥物可接受的鹽。在反應方案V的步驟(6a)中，使用反應方案V步驟(8)和(9)的反應條件，使用鹽酸作為步驟(9)中的酸，處理式XVI的化合物。在這些反應條件下，除去N-鄰苯二甲醯亞胺，以提供式XLV的羥胺-取代的1H-咪唑並[4，5-e]吡啶-4-胺。使用常規方法分離和純化產物。
在反應方案V的步驟(7a)中，式XLV的羥胺-取代的1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-4-胺與式R1C(O)R′的醛或酮反應，以提供式VI的肟。按反應方案I的步驟(11)所述的進行反應。使用常規方法從反應混合物中分離產物，得到式VI的化合物或其藥物可接受的鹽。
反應方案V 藥物組合物和生物活性本發明的藥物組合物含有治療有效量的本發明上述化合物及藥物可接受的載體。
術語″治療有效量″和″有效量″是指化合物的量足以誘導治療或預防作用，如細胞因子誘導，免疫調節，抗腫瘤活性，和/或抗病毒性活性。儘管用於本發明藥物組合物中的活性化合物的精確量會根據本領域所屬技術人員公知的因素改變，如化合物的物理和化學性能，載體的性能及給藥方案，但是可以預料的是，本發明應含有足量的活性成分，以將約100納克/千克(ng/kg)～約50毫克/千克(mg/kg)，優選約10微克/千克(μg/kg)～約5mg/kg的化合物提供給受試者。可以使用各種劑量形式，如片劑、止咳糖、膠囊、腸胃外製劑、糖漿、霜劑、油膏、噴劑、皮貼劑、膜貼等。
在治療方案中，本發明的化合物可按單一治療藥給藥，或者本發明的化合物可以與另一種化合物或與其他活性藥一起給藥，包括額外的免疫反應調節劑，抗病毒性，抗生素，抗體，蛋白，肽，寡核苷酸等。
在根據下面測試進行的實驗中，本發明的化合物表現出可以誘導某些細胞因子的製備。這些結果表明該化合物可以用作免疫反應調節劑，能夠以多種方式調節免疫反應，從而使它們可用於治療各種病症。
可以通過給予本發明的化合物誘導其製備的細胞因子通常包括幹擾素-α(IFN-α)和/或腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及某些白介素(IL)。可以通過本發明的化合物誘導其生物合成的細胞因子包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12及各種其他細胞因子。在其他作用中，這些和其他的細胞因子能夠抑制病毒產物和腫瘤細胞生長，從而使化合物可用於治療病毒性疾病和腫瘤疾病。因此，本發明提供誘導動物中細胞因子生物合成的方法，包括將有效量的本發明化合物或組合物給予至動物。給予化合物或組合物以誘導細胞因子生物合成的動物可能患有下述疾病，例如病毒性疾病或腫瘤疾病，給予所述化合物可以提供治療性治療。任選，可以在動物患有所述疾病之前，將所述化合物給予至動物，從而給予化合物可以提供預防性治療。
本發明的化合物除了具有誘導細胞因子的製備的能力外，還可影響先天性免疫反應的其他方面。例如，由於細胞因子誘導的作用可以刺激自然殺傷細胞活性。該化合物也可以活化巨噬細胞，然後刺激氮氧化物的分泌並製備額外的細胞因子。此外，該化合物可以引起B-淋巴細胞的增殖和分化。
本發明的化合物對後天的免疫反應也有影響。例如，經給予該化合物可間接誘導T輔助型1(TH1)細胞因子IFN-γ的製備，並抑制T輔助型2(TH2)細胞因子IL-4，IL-5和IL-13的製備。
不論是對於疾病的預防或治療性治療和對於影響先天或後天免疫性而言，化合物或組合物都可以單獨給予，或與一種或多種活性成分一起給予，例如，疫苗佐劑。當與其他成分一起給予時，化合物和其他成分或成分可以單獨給予；一起給予，但分別在例如溶液中；或一起給予，並且彼此相關，如(a)共價連接或(b)非共價連接，例如，在膠體懸浮液中。
本文中所述的IRM的條件可用於治療，包括但不限於(a)病毒性疾病，例如，因如下病毒傳染所患的疾病腺病毒，皰疹病毒(例如，HSV-I，HSV-II，CMV，或VZV)，痘病毒(例如，正痘病毒，如天花或牛痘，或傳染性軟疣)，小核糖核酸病毒(例如，鼻病毒或腸道病毒)，正粘病毒(例如，流感病毒)，副粘病毒(例如，副流感病毒，腮腺炎，麻疹病毒和呼吸道合胞病毒(RSV))，冠狀病毒(例如，SARS)，乳多空病毒(例如，乳突瘤病毒，如引起性病疣，普通疣，或足底疣的那些)，嗜肝DNA病毒(例如，B型肝炎病毒)，黃病毒(例如，C型肝炎病毒或登革熱病毒)，或逆轉錄酶病毒(例如，慢病毒如HIV)；(b)細菌性疾病，例如，因如下細菌傳染所患的疾病，例如，Escherichia，Enterobacter，Salmonella，Staphylococcus，Shigella，Listeria，Aerobacter，Helicobacter，Klebsiella，Proteus，Pseudomonas，Streptococcus，Chlamydia，Mycoplasma，Pneumococcus，Neisseria，Clostridium，Bacillus，Corynebacterium，Mycobacterium，Campylobacter，Vibrio，Serratia，Providencia，Chromobacterium，Brucella，Yersinia，Haemophilus，或Bordetella；(c)其他傳染性疾病，如衣原體疾病，真菌疾病(包括但不限於念珠菌病，麴黴病，組織胞漿菌病，隱球菌腦膜炎)，或寄生性疾病(包括但不限於瘧疾，卡氏肺囊蟲肺炎，利什曼病，隱孢子蟲病，弓形體病和錐體蟲傳染)；(d)腫瘤疾病，如上皮肉瘤形成，子宮頸細胞病變，光化性角化病，基底細胞癌，鱗狀細胞癌，腎細胞癌，Kaposi氏肉瘤，黑素瘤，腎細胞癌，白血病(包括但不限於骨髓性白血病，慢性淋巴細胞白血病，多發性骨髓瘤，非何杰金氏淋巴瘤，皮膚T細胞淋巴瘤，B細胞淋巴瘤和多毛細胞白血病和其他癌症)；及(e)TH2-介導的疾病，遺傳性過敏性和自體免疫疾病，如異位性皮炎或溼疹，嗜曙紅血球增多，哮喘，敏感症，過敏性鼻炎，全身紅斑性狼瘡，原發性血小板增生症，多發性硬化症，Ommen綜合症，盤狀紅斑狼瘡，斑禿，疤痕增長症形成和其他型疤痕的抑制，增強傷口癒合(包括慢性創傷)。
本文所述的IRM也可與可引起體液和/或細胞介導的免疫反應的任何材料一起用作疫苗佐劑，例如，活性病毒性，細菌，或寄生性免疫原；非活性病毒性，源於腫瘤的，原生動物的，源於有機體的，真菌性，或細菌性免疫原，類毒素，毒素；自抗原；多糖；蛋白；醣蛋白；肽；細胞疫苗；DNA疫苗；重組蛋白；醣蛋白；肽等；用作如下疾病的佐劑，例如，BCG，霍亂，瘟疫，傷寒症，肝炎A，肝炎B，肝炎C，流感A，流感B，副流感，小兒麻痺，狂犬病，麻疹，腮腺炎，風疹，黃熱病，破傷風，白喉，b型流行感冒嗜血桿菌感染，肺結核，腦膜炎雙球菌性疾病和肺炎疫苗，腺病毒，HIV，水痘，細胞巨化病毒，登革熱，貓白血病，真性雞瘟，HSV-1和HSV-2，豬瘟，日本腦炎，呼吸道合胞病毒，輪狀病毒，刺瘤病毒，黃熱病和Alzheimer疾病。
IRM也特別適和於免疫功能受損的個體。例如，IRM化合物可用於治療細胞介導的免疫性受抑制後的機會性傳染和腫瘤，例如在移植患者，癌患者和HIV患者中。
因此，一種或多種上述疾病或上類疾病，例如病毒性疾病，腫瘤疾病，可通過將治療有效量的本發明化合物或其鹽給予至動物來治療需要的動物(患有這種疾病)。
可以有效地誘導細胞因子生物合成的化合物量是指足以引起一種或多種細胞類型(如單核細胞，巨噬細胞，枝狀細胞和B-細胞)產生一定量的一種或多種細胞因子(例如，IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12)的量，產生的細胞因子相對於背景水平升高。精確量根據本領域中公知的因素變化，但預期劑量約100ng/kg～約50mg/kg，優選約10μg/kg～約5mg/kg。本發明也提供治療動物中病毒性傳染的方法和治療動物中腫瘤疾病的方法，包括將有效量的本發明化合物或組合物給予至動物。有效地治療或抑制病毒性傳染的量是指與未受治療的對照動物相比病毒性傳染(如病毒性損害)、病毒量、病毒製備速率和死亡率中的一種或多種降低的量。有效治療的精確量根據本領域中公知的因素變化，但預期劑量約100ng/kg～約50mg/kg，優選約10μg/kg～約5mg/kg。有效地治療腫瘤疾病的化合物量是指引起腫瘤大小或腫瘤焦距大小減小的量。同樣，精確量根據本領域中公知的因素變化，但預期劑量約100ng/kg～約50mg/kg，優選約10μg/kg～約5mg/kg。
本發明的目的和優點由下面實施例進一步闡明，但在這些實施例中所述的特定材料及其用量、其他條件和細節不應被解釋為不適當地限制本發明。
實施例實施例1(1E)-苯甲醛O-[3-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]肟
部分A將3-(2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丙-1-醇(20.0克(g)，74.3毫摩爾(mmol))在四氫呋喃(300毫升(mL))中的溶液冷卻至約0℃；然後加入三苯基膦(23.4g，89.1mmol)和N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(14.5g，89.1mmol)。攪拌5分鐘後，於15分鐘(min)內滴加偶氮二羧酸二異丙基酯(17.5mL，89.1mmol)。反應升至室溫並攪拌過夜。減壓除去溶劑，殘渣溶解在氯仿(300mL)。然後加入鹽酸(150mL，6摩爾(M))溶液，減壓除去約50mL溶劑，以提供白色沉澱物，攪拌10分鐘，過濾分離。最終從濾液中沉澱出鹽，過濾分離。將氯仿(300mL)和水(300mL)加到鹽中，將固體碳酸氫鈉加到混合物中調節至pH 8。然後用硫酸鎂乾燥有機溶液，過濾，減壓濃縮，提供28.4g 2-[3-(2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丙氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.3(s，1H)，8.3(m，2H)，7.9(m，2H)，7.8(m，2H)，7.6(m，2H)，5.0(t，J＝7.3Hz，2H)，4.4(t，J＝5.3Hz，2H)，3.1(t，J＝7.5Hz，2H)，2.4(m，2H)，2.1(br s，m，4H)，1.2(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(APCI)m/z 415(M+H)+。
部分B將3-氯過氧化苯甲酸(14.9g，66.4mmol)(mCPBA，約77％純混合物)加到2-[3-(2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丙氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(25.0g，60.3mmol)在氯仿(200mL)的溶液中，反應在室溫下攪拌7小時。液相色譜/質譜(LC/MS)分析表明，反應不完全，在加入mCPBA(4.96g，22.1mmol)。反應在室溫下攪拌過夜。然後用鹽水(2×100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100mL)洗滌溶液，用硫酸鎂乾燥，過濾，和減壓濃縮，以提供蓬鬆，淺棕色固體。高真空下乾燥固體1小時，以提供25.7g 2-[3-(5-氧化-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丙氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.1(m，2H)，8.3(m，1H)，7.9-7.7(m，6H)，5.0(t，J＝7.4Hz，2H)，4.4(t，J＝5.3Hz，2H)，3.1(t，J＝7.5Hz，2H)，2.4(m，2H)，2.1(br s，m，4H)，1.2(t，J＝7。3Hz，3H)；MS(APCI)m/z 431(M+H)+。
部分C將氫氧化銨(75mL)和對甲苯磺醯氯(4.87g，25.6mmol)加到2-[3-(5-氧化-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丙氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(10.0g，23.2mmol)在氯仿(100mL)的溶液中，劇烈攪拌得到的混合物1小時。過濾除去白色沉澱物，分離濾液層。用鹽水(2×150mL)洗滌有機溶液，用硫酸鎂乾燥，過濾，和減壓濃縮，以提供黃色固體。用矽膠柱色譜純化固體(用二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨的比為94∶5∶1～91∶8∶1洗脫)，以提供4.31g 1-[3-(氨氧基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，米黃色粉末，熔點(mp)145-148℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.1(d，J＝7.5Hz，1H)，7.6(d，J＝8.3Hz，1H)，7.4(t，J＝8.1Hz，1H)，7.3(t，J＝8.1Hz，1H)，6.5(br s，2H)，6.1(br s，2H)，4.6(t，J＝7.2Hz，2H)，3.6(t，J＝5.6Hz，2H)，2.9(t，J＝7.4Hz，2H)，2.1(m，2H)，1.9(m，2H)，1.1(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ153.4，152.0，145.0，132.6，126.8，126.6，121.5，120.4，115.1，71.6，42.5，29.2，28.5，21.3，14.2；MS(APCI)m/z 300(M+H)+；分析計算值C16H21N5OC，64.19；H，7.07；N，23.39。測量值C，63.94；H，7.20；N，23.11。
部分D
將苯甲醛(383μL，3.77mmol)加到1-[3-(氨氧基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺(0.800g，2.68mmol)和甲醇(15mL)的混合物中，將得到的紅色溶液攪拌2小時。減壓濃縮反應，殘渣用矽膠柱色譜純化兩次(50-60g，相繼用98∶2的二氯甲烷∶甲醇和95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脫)，以提供0.580g(1E)-苯甲醛O-[3-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]肟，米黃色粉末，mp 125-128℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.1(s，1H)，8.0(d，J＝7.5Hz，1H)，7.8(d，J＝8.3Hz，1H)，7.6(m，2H)，7.5(m，4H)，7.2(m，1H)，5.6(br s，2H)，4.6(t，J＝7.5Hz，2H)，4.3(t，J＝5.5Hz，2H)，2.9(t，J＝7.6Hz，2H)，2.4(m，2H)，1.9(m，2H)，1.1(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ153.4，151.2，149.4，144.6，133.2，131.9，130.8，130.2，128.2，127.1，126.9，122.2，119.6，115.4，70.5，42.7，30.0，29.2，21.5，14.0；MS(APCI)m/z 388(M+H)+；分析計算值C23H25N5O·0.37H2OC，70.09；H，6.58；N，17.77。測量值C，69.75；H，6.60；N，17.49。
實施例2(1E)-4-氟苯甲醛O-[3-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]肟 將4-氟苯甲醛(307μL，2.86mmol)加到1-[3-(氨氧基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺(0.800g，2.68mmol)和甲醇(15mL)的混合物中，將得到的紅色溶液攪拌2小時。減壓濃縮反應，殘渣用矽膠柱色譜純化兩次(50-60g，相繼用98∶2的二氯甲烷∶甲醇和95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脫)，以提供600毫克(mg)(1E)-4-氟苯甲醛O-[3-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]肟，米黃色粉末，mp172-175℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.1(s，1H)，8.0(d，J＝8.2Hz，1H)，7.8(d，J＝7.8Hz，1H)，7.6(m，2H)，7.56(m，1H)，7.4(m，1H)，7.1(m，2H)，5.6(br s，2H)，4.6(t，J＝7.5Hz，2H)，4.3(t，J＝5.5Hz，2H)，2.9(t，J＝7.6Hz，2H)，2.4(m，2H)，1.9(m，2H)，1.1(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ165.9，162.6，153.7，151.6，148.5，145.7，145.0，133.6，129.4，129.3，128.5，127.5，127.3，122.6，120.0，116.5，116.2，115.8，70.9，43.1，30.3，29.6，21.9，14.4；MS(APCI)m/z 406(M+H)+；分析計算值C23H24FN5OC，68.13；H，5.97；N，17.27。測量值C，67.82；H，6.14；N，16.94。
實施例3丙酮O-[3-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]肟 加熱1-[3-(氨氧基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺(0.605g，2.02mmol)和甲醇的混合物，直到原料溶解。然後加入丙酮(3mL，40mmol)，攪拌得到的溶液2小時。減壓濃縮反應，殘渣(800mg)用矽膠柱色譜純化(25g，相繼用98∶2的二氯甲烷∶甲醇和95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脫)，以提供600mg丙酮O-[3-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]肟，米黃色粉末，mp 147-150℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.0(d，J＝8.2Hz，1H)，7.8(d，J＝8.4Hz，1H)，7.5(t，J＝7.1Hz，1H)，7.3(t，J＝8.4Hz，1H)，5.6(brs，2H)，4.6(t，J＝7.6Hz，2H)，4.2(t，J＝5.5Hz，2H)，2.9(t，J＝7.6Hz，2H)，2.3(m，2H)，2.0(m，8H)，1.1(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ155.3，153.3，151.2，144.7，133.2，127.1，126.9，122.1，119.7，115.5，69.5，42.9，30.0，29.2，21.9，21.6，15.6，14.1；MS(APCI)m/z 340(M+H)+；分析計算值C19H25N5O·0.35H2OC，66.00；H，7.49；N，20.26。測量值C，66.34；H，7.34；N，19.88。
實施例4丙酮O-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]肟 部分A將三苯基膦(21.2g，80.7mmol)和N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(13.2g，80.7mmol)加到4-(2-丁基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丁醇(16.0g，53.8mmol)在四氫呋喃(200mL)中的溶液中。混合物攪拌5分鐘，然後冷卻至約0℃。滴加偶氮二羧酸二異丙基酯(19.6g，96.8mmol)，反應升至室溫，攪拌3小時。LC/MS分析表明，存在原料，反應在60℃下過夜攪拌。LC/MS分析表明，存在原料，再將三苯基膦，N-羥基鄰苯二甲醯亞胺，和偶氮二羧酸二異丙基酯(每種26.9mmol)加到反應混合物中。反應在室溫下攪拌2小時，並加熱回流3小時。反應減壓濃縮，殘渣溶解在氯仿(200mL)中。得到的溶液用鹽水(3×150mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，用一層CELITE過濾助劑過濾，減壓濃縮。用LC/MS分析粗產物混合物表明，仍存在原料。混合物溶解在四氫呋喃(200mL)中，用三苯基膦(21.2g，80.7mmol)，N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(13.2g，80.7mmol)，和偶氮二羧酸二異丙基酯(19.6g，96.8mmol)處理。反應在室溫下攪拌過夜。產物為白色沉澱物，過濾分離，用洗滌四氫呋喃，以提供8.68g2-[4-(2-丁基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.3(s，1H)，8.3(m，2H)，7.9(m，2H)，7.8(m，2H)，7.7(m，2H)，4.7(t，J＝7.9Hz，2H)，4.3(t，J＝5.8Hz，2H)，3.1(t，J＝7.6Hz，2H)，2.3(m，2H)，2.0(m，4H)，1.6(m，2H)，1.1(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(APCI)m/z 443(M+H)+。
部分B用mCPBA(4.65g，20.7mmol)處理2-[4-(2-丁基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(7.65g，17.3mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液，得到的橙色溶液在室溫下攪拌4小時。然後用二氯甲烷(100mL稀釋)溶液，用洗滌鹽水(3×100mL)，用硫酸鎂乾燥，用一層CELITE過濾助劑過濾，減壓濃縮，以提供9.92g 2-[4-(2-丁基-5-氧化-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，紅色半固體。
部分C劇烈振蕩2-[4-(2-丁基-5-氧化-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(8.92g，19.5mmol)在二氯乙烷(100mL)中的混合物，直到其變均勻。劇烈攪拌下，相繼加入氫氧化銨(100mL)和對甲苯磺醯氯(4.45g，23.4mmol)。反應在室溫下攪拌過夜。產物為白色沉澱物，過濾分離，以提供1.97g 1-[4-(氨氧基)丁基]-2-丁基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.0(d，J＝8.2Hz，1H)，7.8(d，J＝8.3Hz，1H)，7.5(t，J＝7.1Hz，1H)，7.3(t，J＝7.1Hz，1H)，5.6(brs，2H)，5.2(br s，2H)，4.5(t，J＝7.8Hz，2H)，3.8(t，J＝6.2Hz，2H)，2.9(t，J＝7.6Hz，2H)，1.7-2.0(m，6H)，1.6(m，2H)，1.0(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(APCI)m/z 328(M+H)+。
濾液用氯仿稀釋，用鹽水(3×100mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，用一層CELITE過濾助劑過濾，減壓濃縮，以提供5.72g產物，紅色半固體。
部分D將丙酮(444mg，7.65mmol)加到1-[4-(氨氧基)丁基]-2-丁基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺(0.500g，1.53mmol)在甲醇(7mL)中的溶液中，反應在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑，高真空下乾燥，以提供358mg丙酮O-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]肟，白色固體，mp 115-117℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.0(d，J＝7.8Hz，1H)，7.7(d，J＝8.3Hz，1H)，7.5(t，J＝8.0Hz，1H)，7.3(t，J＝8.1Hz，1H)，6.5(br s，2H)，4.5(t，J＝7.2Hz，2H)，4.0(t，J＝6.0Hz，2H)，2.9(t，J＝7.5Hz，2H)，1.9-1.6(m，12H)，1.5(m，2H)，1.1(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ154.2，153.4，152.0，144.8，132.6，128.4，126.6，126.4，121.5，120.3，115.1，71.9，44.9，30.0，26.8，26.5，25.9，22.3，21.6，15.4，14.1；MS(APCI)m/z 368(M+H)+；HRMS(ESI)理論質量368.2469，測量質量368.2450。
對於實施例5，6和7，使用10g矽膠柱(RediSep，ISCO，230-400目)快速色譜純化最終化合物，其與梯度泵系統，254納米(nm)UV檢測器，和餾份收集器(ISCO COMBIFLASH Sg100c系統)連用。柱子用含有或不含有約1％氫氧化銨的二氯甲烷∶甲醇來平衡，將反應混合物注射進柱子中。使用由含有或不含有約1％氫氧化銨的二氯甲烷∶甲醇所組成的溶劑系統洗脫混合物。以低百分比的甲醇(約1％)開始，甲醇的百分比逐漸增大(達到約10％)，以洗脫所需的化合物。用薄層色譜和LC/MS檢測餾份，合併含有所需化合物的那些餾份，並濃縮。
實施例5(1E)-苯甲醛O-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]丙基}肟 部分A將三苯基膦(8.71g，33.2mmol)和N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(5.42g，33.2mmol)加到3-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]丙-1-醇(6.31g，22.1mmol)在四氫呋喃(150mL)中的溶液中。在氮氣下攪拌反應，冷卻至約0℃。於15分鐘內滴加偶氮二羧酸二異丙基酯(17.5mL，89.1mmol)。減壓除去溶劑，殘渣溶解在氯仿(200mL)中。用6當量(N)鹽酸(3×200mL)萃取溶液，將氫氧化鈉小球加到合併的萃取物中，直到溶液為鹼性。然後用氯仿(4×)萃取水溶液，合併萃取物，用硫酸鎂乾燥，用一層CELITE過濾助劑過濾，減壓濃縮，以提供4g 1-[3-(氨氧基)丙基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉。
部分B將苯甲醛(340L，3.3mmol)加到1-[3-(氨氧基)丙基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉(1.00g，3.33mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中，得到的溶液在室溫下攪拌過夜。減壓除去甲醇，以提供1.42g(1E)-苯甲醛O-{3-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]丙基}肟，使用時未經純化。
部分C將部分B的材料溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入mCPBA(984mg，4.39mmol)。反應攪拌1小時，然後用二氯甲烷稀釋。溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，用一層CELITE過濾助劑過濾，減壓濃縮，高真空下乾燥，以提供1.03g(1E)-苯甲醛O-{3-[2-(乙氧基甲基)-5-氧化-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]丙基}肟，紅色玻璃態固體。
部分D劇烈攪拌下將氫氧化銨(15mL)加到(1E)-苯甲醛O-{3-[2-(乙氧基甲基)-5-氧化-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]丙基}肟(1.03g，2.55mmol)在二氯乙烷(15mL)中的溶液中。加入對甲苯磺醯氯(572mg)，3.00mmol)，在室溫下反應攪拌2小時。用二氯甲烷稀釋反應，有機溶液用鹽水(2×50mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，用一層CELITE過濾助劑過濾，減壓濃縮，高真空下乾燥，以提供棕色和白色固體。固體用上述快速色譜純化，以提供296mg(1-苯甲醛O-f3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]丙基}肟，棕色粉末，mp 133-135℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.4(s，1H)，8.1(d，J＝7.9Hz，1H)，7.7(m，3H)，7.5(m，4H)，7.2(t，J＝7.1Hz，1H)，6.7(br s，2H)，4.8(m，4H)，4.4(t，J＝5.6Hz，2H)，3.7(q，J＝7.0Hz，2H)，2.3(m，2H)，1.2(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(APCI)m/z 404(M+H)+；分析計算值C23H25N5O2C，68.47；H，6.25；N，17.36。測量值C，68.18；H，6.08；N，17.07。
實施例6(1E)-4-氟苯甲醛O-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]丙基}肟
部分A將4-氟苯甲醛(357μL，3.37mmol)加到實施例5部分A中製備的1-[3-(氨氧基)丙基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉(1.00g，3.33mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中，得到的溶液在室溫下攪拌過夜。c，以提供1.29g(1E)-4-氟苯甲醛O-{3-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]丙基}肟，使用時未經純化。
部分B使用實施例5部分C中所述的一般方法，用mCPBA(855mg，3.81mmol)氧化(1E)-4-氟苯甲醛O-{3-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]丙基}肟(1.29g，3.18mmol)，以提供851mg(1 E)-4-氟苯甲醛O-{3-[2-(乙氧基甲基)-5-氧化-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]丙基}肟，紅色焦油狀固體。
部分C使用實施例5部分D中所述的一般方法，氨化(1E)-4-氟苯甲醛O-{3-[2-(乙氧基甲基)-5-氧化-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]丙基}肟(851mg，2.02mmol)。得到(1E)-4-氟苯甲醛O-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]丙基}肟(346mg)，米黃色粉末，mp 157-158℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.4(s，1H)，8.1(d，J＝7.5Hz，1H)，7.7(m，2H)，7.6(d，J＝8.4Hz，1H)，7.4(t，J＝7.1Hz，1H)，7.3(m，2H)，7.1(t，J＝8.2Hz，1H)，6.7(brs，2H)，4.8(m，4H)，4.3(t，J＝5.6Hz，2H)，3.6(q，J＝7.0Hz，2H)，2.3(m，2H)，1.2(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(APCI)m/z 422(M+H)+；分析計算值C23H24FN5O2C，65.54；H，5.74；N，16.62。測量值C，65.32；H，5.81；N，16.46。
實施例7丙酮O-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]丙基}肟 部分A將丙酮(193mg，3.33mmol)加到實施例5部分A中製備的1-[3-(氨氧基)丙基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉(1.00g，3.33mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中，得到的溶液在室溫下攪拌過夜。The甲醇was removed減壓，以提供1.06g丙酮O-{3-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]丙基}肟，使用時未經純化。
部分B使用實施例5部分C中所述的一般方法，用mCPBA(838mg，3.74mmol)氧化丙酮O-{3-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]丙基}肟(1.06g，3.12mmol)，以提供729mg丙酮O-13-[2-(乙氧基甲基)-5-氧化-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]丙基}肟，紅色固體。
部分C使用實施例5部分D中所述的一般方法，氨化丙酮O-{3-[2-(乙氧基甲基)-5-氧化-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]丙基}肟(726mg，2.04mmol)。得到丙酮O-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]丙基}肟(136mg)，白色結晶固體，mp 109-111℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.1(d，J＝8.2Hz，1H)，7.8(d，J＝8.4Hz，1H)，7.5(t，J＝7.1Hz，1H)，7.3(t，J＝7.1Hz，1H)，5.6(brs，2H)，4.8(s，2H)，4.75(t，J＝6.1Hz，2H)，4.2(t，J＝5.5 Hz，2H)，3.6(q，J＝7.0Hz，2H)，2.4(m，2H)，2.0(s，3H)，1.9(s，3H)，1.3(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 155.6，151.8，149.5，145.4，134.5，127.7，127.5，127.1，122.7，120.5，115.8，70.3，66.6，65.5，44.1，30.4，22.3，16.0，15.5；MS(APCI)m/z 356(M+H)+；分析計算值C19H25N5O2C，64.20；H，7.09；N，19.70。測量值C，63.98；H，7.22；N，19.40。
實施例8-83將下表的醛或酮(1.1當量，0.071mmol)加到試管中，試管中含有1-[3-(氨氧基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺(20mg，0.066mmol)在甲醇(1mL)中的溶液。蓋住試管，置于振蕩器上，在環境溫度下過夜(約18小時)。通過真空離心除去溶劑。使用Waters Fraction Lynx自動純化系統通過製備性高效液相色譜(製備性HPLC)純化化合物。使用Micromass LC-TOFMS分析製備性HPLC的餾份，合併適宜的餾份並離心蒸發，以提供所需化合物的三氟乙酸鹽。柱Phenomenex LunaC18(2)，21.2×50毫米(mm)，10微米粒徑，100埃()孔道；流速25mL/min；5-95％B 9min的非線性梯度洗脫，然後在95％B中保持2min，其中A是0.05％三氟乙酸/水，B是0.05％三氟乙酸/乙腈；通過質量選擇觸發器收集餾份。下表表明每個實施例所用的酮或醛，得到的化合物的結構，和分離出的三氟乙酸鹽的精確質量。
實施例8-83
實施例84-126將下表的醛或酮(1.1當量，0.11mmol)加到試管中，試管中含有1-[4-(氨氧基)丁基]-2-丁基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺(32mg，0.098mmol)在甲醇(1mL)中的溶液。蓋住試管，置于振蕩器上，在環境溫度下過夜(～18小時)。通過真空離心除去溶劑。按實施例所述的純化化合物8-83。下表表明每個實施例所用的酮或醛，得到的化合物的結構，和分離出的三氟乙酸鹽的精確質量。
實施例 84-126
實施例127-135部分A在室溫下，向4-氯-3-硝基[1，5]萘啶(18.0g，85.9mmol)在二氯甲烷(220mL)中的溶液中加入三乙胺(15.6mL，112mmol)和3-氨基-1-丁醇(7.20mL，94.5mmol)。攪拌溶液4小時，然後減壓濃縮，得到橙色固體。固體在水(250mL)中於30分鐘內形成漿料，過濾分離，用水(3×30mL)洗滌，在真空爐中於70℃下乾燥，以提供20.9g 3-[(3-硝基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙-1-醇，黃色固體。
部分B將乙酸酐(7.30mL，77.3mmol)緩慢加到3-[(3-硝基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙-1-醇(16.0g，64.5mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.39g，3.2mmol)，和三乙胺(12.6mL，90.2mmol)在二氯甲烷(250mL)中的0℃溶液中。溶液在0℃下攪拌45分鐘，然後用二氯甲烷(50mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)洗滌。用二氯甲烷(2×40mL)萃取水層。合併有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，以提供19.74g 3-[(3-硝基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基乙酸酯，黃色固體，含有痕量三乙胺和乙酸，使用時未經純化。
部分C在30psi(2.1×105Pa)下，在Parr裝置上，氫化3-[(3-硝基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基乙酸酯(12.00g，41.3mmol)和5％鉑炭(1.2g)在乙酸乙酯(125mL)中的混合物3小時。用CELITE過濾劑過濾混合物，用乙酸乙酯(100mL)漂洗。濾液濃縮至12.7g 3-[(3-氨基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基乙酸酯，金色油。
部分D在0℃下，將丁醯氯(4.7mL，45.4mmol)滴加到部分C中製得的3-[(3-氨基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基乙酸酯在二氯甲烷(160mL)中的溶液中。溶液升至室溫，並攪拌1小時，然後減壓濃縮，以提供3-{[3-(丁醯基氨基)[1，5]萘啶-4-基]氨基}丙基乙酸酯鹽酸鹽，深橙色泡沫，直接用於下一步。
部分E向部分D中製得的3-{[3-(丁醯基氨基)[1，5]萘啶-4-基]氨基}丙基乙酸酯鹽酸鹽中加入乙醇(165mL)和2 M氫氧化鈉(62.0mL，124mmol)。在60℃下加熱得到的溶液7小時，然後在室溫下攪拌過夜。濃縮溶液，得到的殘渣溶解在二氯甲烷(250mL)中，用水(125mL)洗滌。用二氯甲烷(75mL)萃取水層。合併有機層，用鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，以提供9.24g 3-(2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丙-1-醇，棕色油。
部分F在0℃下，在10分鐘內，將偶氮二羧酸二異丙基酯(8.10mL，48.4mmol)滴加到3-(2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丙-1-醇(10.9g，40.3mmol)，三苯基膦(12.7g，48.4mmol)，和N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(7.89g，48.4mmol)在四氫呋喃(160mL)中的攪拌溶液中。反應升至室溫，攪拌過夜。減壓除去溶劑，以提供一種油，將其溶解在乙酸乙酯(200mL)中，用2M HCl(3×100mL)萃取。合併水層，加入固體碳酸氫鈉調節pH為7。過濾分離形成的沉澱物，並溶解在二氯甲烷(300mL)中。溶液用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，以提供17.38g 2-[3-(2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丙氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，棕褐色固體。
部分G在室溫下，向2-[3-(2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丙氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(6.00g，14.4mmol)在氯仿(70mL)中的溶液中加入3-氯過苯甲酸(mCPBA，3.37g，19.5mmol)。反應攪拌5小時，然後加入濃氫氧化銨(40mL)，然後分次加入對甲苯磺醯氯(3.03g，15.9mmol)。混合物攪拌過夜，然後過濾，以提供3.99g粗產物。濾液用鹽水(50mL)稀釋，用二氯甲烷(2×20mL)萃取。合併有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，以提供橙色固體，用甲醇研磨，過濾分離，以提供0.450g產物。合併產物，用HORIZON HPFC系統純化(自動模塊高效快速純化產品，可從Biotage，Inc，Charlottesville，Virginia，USA得到)(矽膠，用氯仿中的0-35％CMA梯度洗脫，其中CMA是80∶18∶2的氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨的溶液)，以提供2.23g 1-[3-(氨氧基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺，淺黃色固體。
部分H為合成實施例127-135，使用下面的過程在室溫下，向1-[3-(氨氧基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺(通常為0.9-3mmol)在甲醇中的0.2 M懸浮液中加入下表的酮或醛。相對於1-[3-(氨氧基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺的所用酮或醛的當量如下表所示。反應混合物在室溫下攪拌如表中所示的時間長度。在除了實施例127的所有例子中，減壓濃縮形成的溶液。得到的殘渣在HORIZONHPFC系統上通過色譜純化(矽膠，用氯仿中的CMA梯度洗脫)。色譜後的固體用乙腈濃縮(實施例128，129，和131)，或用乙腈研磨(實施例130)，或用乙酸乙酯/己烷重結晶(實施例132)或用二氯甲烷/己烷重結晶(實施例133)。在實施例127中，直接過濾反應混合物，得到粗產物，隨後通過用甲醇研磨來純化，再從乙酸乙酯中濃縮。在所有的例子中，最終產物在高溫真空下乾燥，得到表1的實施例。分離實施例128，E∶Z異構體的70∶30混合物。
表1
實施例127-135的表徵數據列於下表中。
實施例136丙酮O-[3-(4-氨基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丙基]肟
部分A將原甲酸三乙酯(1.86mL，17.0mmol)和吡啶鹽酸鹽(0.164 g，1.42mmol)加到3-[(3-氨基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基乙酸酯(按實施例127-135部分C製備，3.70g，14.2mmol)在甲苯(70mL)中的攪拌懸浮液中。用Dean-Stark分水器加熱回流混合物。2.5小時後，再加入原甲酸三乙酯(1mL)，並繼續加熱2小時。混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，以提供深色油，其溶解在二氯甲烷(100mL)中。溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，以提供3.50g 3-(1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丙基乙酸酯，橙色油，在下一步使用時未經進一步純化。
部分B在室溫下，將固體碳酸鉀(2.68g，19.4mmol)加到3-(1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丙基乙酸酯(3.50g，12.9mmol)在甲醇(65mL)中的溶液中。混合物攪拌3小時，減壓除去溶劑。殘渣在二氯甲烷(150mL)和水(75mL)間分配。有機層用鹽水(75mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，得到棕色半固體，用二氯甲烷研磨，過濾分離，以提供0.48g 3-(1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丙-1-醇。減壓濃縮濾液，殘渣在HORIZON HPFC系統上通過色譜純化(矽膠，用氯仿中的0-50％CMA梯度洗脫)，以提供0.67g 3-(1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丙-1-醇。
部分C在0℃下，將偶氮二羧酸二異丙基酯(1.01mL，6.05mmol)滴加到3-(1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丙-1-醇(1.15g，5.04mmol)，三苯基膦(1.59g，6.05mmol)，和N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(0.986g，6.05mmol)在四氫呋喃(25mL)中的攪拌溶液中。反應升至室溫，攪拌過夜。產物過濾分離，用最小量四氫呋喃洗滌，以提供1.47g 2-[3-(1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丙氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，淺黃色固體。
部分D使用實施例127-135部分G所述的改進過程使2-[3-(1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丙氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(1.47g，3.94mmol)轉化成0.237g 1-[3-(氨氧基)丙基]-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺。在這種情況下，從粗反應混合物中分離出的固體不是目標產物。濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)稀釋，用氯仿(2×40mL)萃取。合併有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮成油，在HORIZON HPFC系統上通過色譜純化(氯仿中的0-50％CMA)，以提供0.237g 1-[3-(氨氧基)丙基]-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺。
部分E在室溫下，將丙酮(1mL)加到1-[3-(氨氧基)丙基]-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺(0.237g，0.92mmol)在甲醇(6mL)中的懸浮液中。攪拌混合物，最終形成溶液。6小時後，除去揮發物，粗產物在HORIZONHPFC系統上通過色譜純化(矽膠，用氯仿中的0-25％CMA梯度洗脫)，得到白色粉末，用乙腈結晶，得到0.110g丙酮O-[3-(4-氨基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丙基]肟，白色針狀體，mp 120-121℃。
MS(APCI)m/z 299(M+H)+；分析計算值C15H18N6OC，60.39；H，6.08；N，28.17。測量值C，60.34；H，6.21；N，28.37。
實施例137丙酮O-{2-[2-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)乙氧基]乙基}肟 部分A按實施例127-135部分A-D中所述的一般過程，將4-氯-3-硝基[1，5]萘啶(5.29g，25.2mmol)轉化成2-(2-{[3-(丁醯基氨基)[1，5]萘啶-4-基]氨基}乙氧基)乙基乙酯鹽酸鹽(約24.5mmol)，使用2-(2-氨基乙氧基)乙醇(2.8mL，27.8mmol)代替實施例127-135部分A中的3-氨基-1-丁醇。
部分B改變實施例127-135部分E中所述的過程，用乙醇中的2M NaOH(37mL，73.5mmol)處理2-(2-{[3-(丁醯基氨基)[1，5]萘啶-4-基]氨基}乙氧基)乙基乙酯鹽酸鹽(約24.5mmol)。溶液在60℃下加熱過夜，再加入2M NaOH(1當量)，混合物在70℃下加熱8小時。按實施例127-135部分E所述的處理後，分離出6.55g 2-[2-(2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)乙氧基]乙醇，橙色固體。
部分C按實施例127-135部分F中所述的一般過程，將2-[2-(2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)乙氧基]乙醇(6.50g，21.6mmol)轉化成2-{2-[2-(2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)乙氧基]乙氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。按實施例127-135部分F中所述的處理後，得到的油用乙腈(60mL)研磨，過濾分離固體，乾燥，以提供7.76g 2-{2-[2-(2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)乙氧基]乙氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，淺黃色固體。
部分D按實施例136部分D中所述的一般過程，將2-{2-[2-(2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)乙氧基]乙氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(7.76g，18.7mmol)轉化成1-{2-[2-(氨氧基)乙氧基]乙基}-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺。在這種情況下，不需要色譜純化，用乙腈研磨粗產物，以提供2.71g 1-{2-[2-(氨氧基)乙氧基]乙基}-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺。
部分E按實施例136部分E中所述的一般過程，使1-{2-[2-(氨氧基)乙氧基]乙基}-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺(0.510 g，1.54mmol)轉化成丙酮O-{2-[2-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)乙氧基]乙基}肟。用HORIZON HPFC系統色譜純化粗產物後，得到的白色固體用乙腈研磨，真空乾燥，以提供0.229g丙酮O-{2-[2-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)乙氧基]乙基}肟，白色針狀體，mp 127-128℃。
MS(APCI)m/z 371(M+H)+；分析計算值C19H26N6O2C，61.60；H，7.07；N，22.69。測量值C，61.60；H，7.25；N，22.77。
實施例138
丙酮O-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}肟 部分A按實施例127-135部分D和E中所述的一般過程，使3-[(3-氨基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基乙酸酯(按實施例127-135部分A-C製備，約14.6mmol)轉化成3.18g 3-{2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙-1-醇，使用乙氧基乙醯氯代替實施例127-135部分D中的丁醯氯。
部分B按實施例127-135部分F中所述的一般過程，使3-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙-1-醇(3.18g，11.1mmol)轉化成2-3-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。在用2 N HCl萃取的過程中，分離出形成的固體，用水洗滌，乾燥。固體溶解在二氯甲烷(150mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)洗滌。用二氯甲烷(30mL)萃取水層。合併有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，以提供2.80g 2-{3-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，黃色固體。
部分C按實施例127-135部分G中所述的一般過程，使2-{3-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(2.80g，6.49mmol)轉化成1.16g 1-[3-(氨氧基)丙基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺。
部分D按實施例136部分E中所述的一般過程，使1-[3-(氨氧基)丙基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺(0.315g，1.0mmol)轉化成0.234g丙酮O-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}肟，米黃色針狀體，mp 96-97℃。
MS(APCI)m/z 357(M+H)+；分析計算值C18H24N6O2C，60.66；H，6.79；N，23.58。測量值C，60.65；H，6.86；N，23.96。
實施例1391-乙醯基哌啶-4-酮O-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}肟 向1-[3-(氨氧基)丙基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺(按實施例1 38部分A-C製備的，0.395g，1.25mmol)在甲醇(8mL)中的溶液中加入4-乙醯基哌啶酮(0.160mL，1.31mmol)。溶液在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑，殘渣在HORIZON HPFC系統上通過色譜純化(矽膠，用氯仿中的0-25％CMA梯度洗脫)。用乙腈研磨純化的材料兩次，在高溫下真空乾燥，以提供0.312g 1-乙醯基哌啶-4-酮O-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}肟，米黃色針狀體，mp 162-163℃。
MS(APCI)m/z 440(M+H)+；分析計算值C22H29N7O3C，60.12；H，6.65；N，22.31。測量值C，59.89；H，6.88；N，22.33。
實施例1401-甲基哌啶-4-酮O-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}肟 向1-[3-(氨氧基)丙基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺(按實施例138部分A-C製備的，0.378g，1.19mmol)在甲醇(8mL)中的溶液中加入N-甲基-4-哌啶酮(0.160mL，1.31mmol)。溶液在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑，殘渣在HORIZON HPFC系統上通過色譜純化(矽膠，用氯仿中的0-30％CMA梯度洗脫)。用乙腈結晶純化的材料，在高溫下真空乾燥，以提供93mg 1-甲基哌啶-4-酮O-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}肟，白色針狀體，mp 111-112℃。
MS(APCI)m/z 412(M+H)+；分析計算值C21H29N7O2C，61.29；H，7.10；N，23.83。測量值C，61.05；H，6.95；N，23.80。
實施例141丙酮O-{5-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]戊基}肟
部分A按實施例127-135部分A-D中所述的一般過程，使4-氯-3-硝基[1，5]萘啶(10.0g，47.7mmol)轉化成5-({3-[(2-乙氧基乙醯基)氨基][1，5]萘啶-4-基}氨基)戊基乙酯鹽酸鹽(約23.3mmol)，使用5-氨基-1-戊醇代替實施例127-135部分A中的3-氨基-1-丁醇，乙氧基乙醯氯代替部分D中的丁醯氯。
部分B向部分A的材料在3∶1的乙醇/水中的溶液中加入6 M K2CO3(11.7mL，69.9mmol)。反應在室溫下攪拌7天。反應減壓濃縮，在二氯甲烷(150mL)和水(75mL)間分配。用二氯甲烷(50mL)萃取水層，合併有機層，用鹽水(75mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，以提供棕色油。油溶解在甲醇(100mL)中，加入固體碳酸鉀(3g)。混合物在室溫下攪拌1小時，過濾，濃縮成油狀殘渣，在二氯甲烷(100mL)和水(50mL)間分配。用二氯甲烷(30mL)萃取水層。合併有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，得到油。油溶解在最小量的乙酸乙酯中。加入己烷，直到溶液變渾濁，混合物用聲波處理。過濾分離形成的固體。濃縮濾液得到殘渣，用乙腈研磨，過濾分離得到固體。此過程重複兩次，得到3次固體。合併固體，以提供4.52g 5-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]戊-1-醇，淺棕褐色固體。
部分C按實施例138部分B中所述的一般過程，使5-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]戊-1-醇(4.52 g，14.4mmol)轉化成4.65g2-({5-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]戊基}氧)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。
部分D按實施例127-135部分G中所述的一般過程，使2-({5-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]戊基}氧)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(4.65g，10.1mmol)轉化成1-[5-(氨氧基)戊基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺。在過濾出反應混合物的處理中，濾液用鹽水(30mL)和氯仿(60mL)稀釋。用氯仿(2×40mL)萃取水層。合併有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，以提供紅色固體，用乙腈研磨兩次，過濾分離，以提供1.35g黃色固體。合併濾液，減壓濃縮，在HORIZONHPFC系統上通過色譜純化(矽膠，用氯仿中的0-25％CMA梯度洗脫)，以提供黃色固體。合併固體，溶解在二氯甲烷(150mL)中。溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×75mL)洗滌。合併水層，用二氯甲烷(30mL)萃取。合併有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，以提供2.17g 1-[5-(氨氧基)戊基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺，淺黃色固體。
部分E使用實施例136部分E所述的一般過程，使1-[5-(氨氧基)戊基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺(0.60g，1.74mmol)轉化成丙酮O-{5-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]戊基}肟。粗產物在HORIZON HPFC系統上通過色譜純化(矽膠，用氯仿中的0-25％CMA梯度洗脫)，得到油，在室溫下靜置形成固體。固體在高溫下真空乾燥，得到0.244 g丙酮O-{5-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]戊基}肟，米黃色針狀體，mp91-92℃。
MS(APCI)m/z 385(M+H)+；分析計算值C20H28N6O2C，62.48；H，7.34；N，21.86。測量值C，62.41；H，7.64；N，21.88。
實施例142-168將下表中的醛或酮(0.11mmol，1.1當量)加到試管中，試管中含有1-[3-(氨氧基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺(按實施例127-135部分A-G製備的，29mg，0.10mmol)和甲醇(1mL)。蓋住試管，在環境溫度下振蕩過夜。通過真空離心除去溶劑。使用Waters FractionLynx自動純化系統通過製備性HPLC純化化合物。使用WatersLC/TOF-MS分析製備性HPLC的餾份，合併適宜的餾份並離心蒸發，以提供所需化合物的三氟乙酸鹽。用5-95％B的非線性梯度洗脫進行逆相製備性液相色譜，其中A是0.05％三氟乙酸/水，B是0.05％三氟乙酸/乙腈。通過質量選擇觸發器收集餾份。下表表明每個實施例所用的試劑，得到的化合物的結構，和分離出的三氟乙酸鹽的精確質量。
實施例142-168
實施例169丙酮O-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]肟 部分A在室溫下，將3-氨基-1-丙醇(6.92mL，90.5mmol)滴加到2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(20.0g，90.5mmol)和三乙胺(18.9mL，136mmol)在DMF(300mL)的攪拌溶液中。16小時後，減壓除去溶劑，得到的油在乙酸乙酯(450mL)和水(50mL)間分配。分離各層，有機層用水(3×50mL)洗滌。合併水層，用乙酸乙酯(2×30mL)反萃取。合併有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。得到的橙色固體用己烷/乙酸乙酯(2∶1)研磨，過濾分離，得到12.43g 3-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丙-1-醇，黃色固體。
部分B加熱回流3-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丙-1-醇(12.4g，47.8mmol)，疊氮化鈉(6.20g，95.5mmol)，和氯化鈰(III)七水合物(8.90g，23.9mmol)在9∶1的乙腈∶水(160mL)中的混合物達16小時，然後冷卻至室溫。加入DMF，過濾混合物。濾餅用DMF洗滌。減壓濃縮濾液，得到橙色固體，用乙酸乙酯研磨，過濾分離，得到9.60g3-[(5，6-二甲基-8-硝基四唑並[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丙-1-醇，黃色固體。
部分C在50psi(3.5×105Pa)下，在Parr裝置上，氫化3-[(5，6-二甲基-8-硝基四唑並[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丙-1-醇(4.00g，15.0mmol)和10％鈀炭(0.40g)在乙腈(75mL)中的混合物達16小時。混合物用CELITE過濾劑過濾，用甲醇漂洗。減壓濃縮濾液，得到3.48g 3-[(8-氨基-5，6-二甲基四唑並[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丙-1-醇。
部分D加熱回流3-[(8-氨基-5，6-二甲基四唑並[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丙-1-醇(3.45g，14.6mmol)，吡啶鹽酸鹽(0.64g，5.5mmol)和原丁酸三甲酯(2.60mL，16.1mmol)在甲苯(100mL)中的混合物。再加入原丁酸三甲酯(1.1當量)。加熱回流混合物16小時。混合物冷卻至室溫，過濾分離得到3.21g產物，3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]吡啶-7-基)丙-1-醇。
部分E在室溫下，將偶氮二羧酸二異丙基酯(372μL，1.89mmol)加到3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]吡啶-7-基)丙-1-醇(500mg，1.72mmol)，三苯基膦(496mg，1.89mmol)，和N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(308mg，1.89mmol)在DMF(17mL)中的攪拌溶液中。4小時後，減壓除去溶劑，以提供油，用乙酸乙酯研磨，產生粉紅色固體。過濾分離固體，用乙酸乙酯洗滌，得到630mg 2-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]吡啶-7-基)丙氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，粉紅色粉末。
部分F在室溫下，將無水肼(108μL，3.45mmol)加到2-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]吡啶-7-基)丙氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(500mg，1.15mmol)在乙醇(8mL)中的攪拌懸浮液中。30分鐘後，加入二氯甲烷(2.5mL)以有助於溶解原料。溶液攪拌4小時，減壓濃縮，得到粗7-[3-(氨氧基)丙基]-5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]吡啶。將丙酮(6mL)和甲醇(6mL)加到粗7-[3-(氨氧基)丙基]-5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]吡啶中，得到的溶液在室溫下攪拌16小時。減壓除去溶劑。殘渣用1 M NaOH處理，混合物用聲波處理1分鐘，以提供白色固體，過濾分離，用水洗滌。固體在70℃下加熱真空乾燥，以提供300mg產物，丙酮O-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]吡啶-7-基)丙基]肟，白色固體。
部分G在120℃下加熱丙酮O-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]吡啶-7-基)丙基]肟(290mg，0.84mmol)和三苯基膦(443mg，1.69mmol)在1，2-二氯苯(8.5mL)中的溶液3天。溶液冷卻至室溫，加入甲醇(1mL)和三氟乙酸(2mL)。攪拌溶液在60℃下加熱2小時，溶液冷卻至室溫達16小時，在60℃下再加熱6小時。減壓除去溶劑，殘渣在二氯甲烷(50mL)和飽和碳酸鈉水溶液(10mL)間分配。用二氯甲烷(2×5mL)萃取水層。合併有機層，用飽和碳酸鈉水溶液(3×10mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗產物在HORIZON HPFC系統上通過色譜純化(矽膠，用氯仿中的15-40％CMA梯度洗脫)，得到固體，用重結晶乙腈，以提供191mg產物，丙酮O-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]肟，白色粉末，mp 105.0-106.0℃。
分析計算值C17H27N5OC，64.32；H，8.57；N，22.06。測量值C，64.07；H，8.43；N，21.87。
實施例170(1E)-1-苯基乙酮O-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]肟 部分A
將2-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]吡啶-7-基)丙氧基]-1H-異吲哚-1，3(2W)-二酮(按實施例169部分A-E製備的，8.50g，19.6mmol)和三苯基膦(10.3g，39.2mmol)在1，2-二氯苯(200mL)中溶液的在125℃下加熱2天，在室溫下靜置3天。減壓除去溶劑。向得到的殘渣中加入甲醇(40mL)和1 M HCl(20mL)。溶液在50℃下加熱5h，冷卻至室溫，減壓濃縮。加入水(20mL)，混合物用氯仿(3×10mL)萃取。加入1M NaOH將水層調節至pH 11。用萃取水層氯仿(4×30mL)。合併有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物在HORIZONHPFC系統上通過色譜純化(矽膠，用氯仿中的CMA梯度洗脫)，得到1.00g 1-[3-(氨氧基)丙基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-4-胺。
部分B將1-[3-(氨氧基)丙基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-4-胺(0.64g，2.3mmol)和苯乙酮(325μL，2.76mmol)在甲醇(23mL)中的溶液在室溫下攪拌過夜，然後在50℃下加熱4小時。將吡啶鹽酸鹽(100mg)加到溶液中，在50℃下繼續攪拌過夜。加入吡啶鹽酸鹽，溶液加熱回流5小時。減壓除去溶劑，得到的白色固體在氯仿(100mL)和飽和碳酸鈉水溶液(30mL)間分配。用氯仿(3×30mL)萃取水層。合併有機層，用飽和碳酸鈉水溶液(2×20mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物在HORIZON HPFC系統上通過色譜純化(矽膠，用氯仿中的5-30％CMA梯度洗脫)，得到固體，用乙腈研磨，在70℃下真空乾燥過夜，以提供105mg(1E)-1-苯基乙酮O-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]肟，白色粉末，mp 125.0-127.0℃。
分析計算值C22H29N5OC，69.63；H，7.70；N，18.45。測量值C，69.41；H，7.73；N，18.36。
得到的產物是E∶Z異構體的90∶10混合物。
實施例171乙醛O-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]肟 部分A使2-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]吡啶-7-基)丙氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(按實施例169部分A-E製備的，5.94g，13.7mmol)轉化成3.88g乙醛O-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]吡啶-7-基)丙基]肟，使用乙醛代替實施例169部分F過程中的丙酮。得到的產物是E∶Z異構體的55∶45混合物。
部分B使用實施例169部分G所述的方法，使乙醛O-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]吡啶-7-基)丙基]肟(3.86g，11.7mmol)轉化成1.2g乙醛O-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]肟，分離得到白色粉末，mp 117.0-119.0℃。
分析計算值C16H25N5OC，63.34；H，8.31；N，23.08。測量值C，63.27；H，8.55；N，23.08。
得到的產物是E∶Z異構體的55∶45混合物實施例172丙酮O-3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基]丙基}肟
部分A在0℃下，向3-[(5，6-二甲基-8-硝基四唑並[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丙-1-醇(按實施例169部分A-B製備的，1.00g，3.76mmol)在二氯甲烷(38mL)中的攪拌懸浮液中加入三乙胺(0.68mL，4.9mmol)和乙酸酐(0.39mL，4.1mmol)。反應升至室溫，攪拌過夜。過濾懸浮液，濾餅用二氯甲烷洗滌。濾液轉移至分液漏鬥，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)萃取。用二氯甲烷(3×20mL)萃取水層。合併有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×20mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，得到0.48g3-[(5，6-二甲基-8-硝基四唑並[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丙基乙酸酯，黃色油，在室溫下靜置1小時後結晶。
部分B在50psi(3.5×105Pa)下，在Parr裝置上，氫化3-[(5，6-二甲基-8-硝基四唑並[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丙基乙酸酯(0.43g，1.4mmol)和10％鉑炭(43mg)在乙腈(14mL)中的混合物3小時。混合物用CELITE過濾劑過濾，用氯仿漂洗。減壓濃縮濾液，得到0.36g 3-[(8-氨基-5，6-二甲基四唑並[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丙基乙酸酯，白色固體。
部分C在0℃下，將乙氧基乙醯氯(175mg，1.43mmol)和三乙胺(236μL，1.69mmol)相繼加到3-[(8-氨基-5，6-二甲基四唑並[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丙基乙酸酯(0.36g，1.3mmol)在二氯甲烷(13mL)中的溶液中。溶液升至室溫，攪拌2.5小時。加入乙氧基乙醯氯(20mg)。1小時後，減壓除去溶劑，得到粗3-({8-[(乙氧基乙醯基)氨基]-5，6-二甲基四唑並[1，5-a]吡啶-7-基}氨基)丙基乙酸酯。
部分D在室溫下，將6M碳酸鉀(0.9mL，5.2mmol)溶液加到部分C的粗3-({8-[(乙氧基乙醯基)氨基]-5，6-二甲基四唑並[1，5-a]吡啶-7-基}氨基)丙基乙酸酯在3∶1的乙醇/水(12mL)中的溶液中。溶液攪拌3天，然後加熱至80℃。1天後加入6 M碳酸鉀(3mL)。1天後，再加入6M碳酸鉀(5mL)。溫度升至85℃，繼續攪拌1天。減壓除去溶劑，殘渣在氯仿(100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)間分配。分離各層，用氯仿(3×20mL)萃取水層。合併有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×20mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，得到0.35g 3-[8-(乙氧基甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]吡啶-7-基]丙-1-醇，白色固體。
部分E按實施例169部分E中所述的一般方法，使3-[8-(乙氧基甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]吡啶-7-基]丙-1-醇(0.90g，3.0mmol)轉化成2-{3-[8-(乙氧基甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]吡啶-7-基]丙氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。直接過濾反應分離出產物，用乙酸乙酯洗滌濾餅，真空乾燥固體，以提供0.90g 2-{3-[8-(乙氧基甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]吡啶-7-基]丙氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，粉紅色粉末。
部分F在室溫下，將無水肼(190μL，6.0mmol)加到2-{3-[8-(乙氧基甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]吡啶-7-基]丙氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(0.90g，2.0mmol)在乙醇(15mL)中的攪拌懸浮液中。約16小時後，加入丙酮(6mL)，反應攪拌1天。減壓除去溶劑。用1 M NaOH處理殘渣，混合物用聲波處理1分鐘，以提供白色固體，過濾分離，用水洗滌。加熱真空乾燥固體，以提供0.54g產物，丙酮O-{3-[8-(乙氧基甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]吡啶-7-基]丙基}肟。
部分G按實施例169部分G所述的一般方法，使丙酮O-{3-[8-(乙氧基甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]吡啶-7-基]丙基}肟(0.54g，1.5mmol)轉化成0.18g丙酮O-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基]丙基}肟。色譜純化中所用的溶劑系統是氯仿中的5-30％CMA(梯度洗脫)，以提供產物，白色固體，用乙腈研磨，過濾分離，以提供丙酮O-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基]丙基}肟，白色粉末，mp 123.0-125.0℃。
分析計算值C17H27N5O2C，61.24；H，8.16；N，21.00。測量值C，61.15；H，8.31；N，21.27。
實施例173-199將下表中的醛或酮(0.12mmol，1.2當量)加到試管中，試管中含有1-[3-(氨氧基)丙基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-4-胺(27mg，0.10mmol)和甲醇(1mL)。蓋住試管，在環境溫度下振蕩過夜。通過真空離心除去溶劑。按實施例142-168所述的純化化合物。下表表明每個實施例所用的試劑，得到的化合物的結構，和分離出的三氟乙酸鹽的精確質量。
實施例173-199
實施例200-202部分A在0℃下，將2-(2-氨基乙氧基)乙醇(30.3g，288mmol)在最小量二氯甲烷中的溶液滴加到4-氯-3-硝基喹啉(50.0g，240mmol)，碳酸鉀(33.1g，240mmol)，和三乙胺(36.4gmL，360mmol)在DMF(200mL)中的攪拌混合物中。形成黃色沉澱物，再加入二氯甲烷(數mL)。混合物升至室溫，攪拌過夜。過濾分離黃色固體，用水和二氯甲烷洗滌，乾燥。濾液用鹽水洗滌兩次，用硫酸鎂乾燥，過濾。減壓濃縮後，從濾液中分離出橙色固體。在真空爐中乾燥固體，以提供2-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙醇。
部分B在約30psi(2.1×105Pa)下，在Parr裝置上，氫化2-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙醇(66.2g，239mmol)和5％鉑炭(7.5g)在乙醇(250mL)中的混合物過夜。將硫酸鎂加到混合物中，然後用CELITE過濾劑過濾。濾液減壓濃縮，以提供43.0g粗2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙醇，黃色固體。
部分C加熱回流2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙醇(43.0g，155mmol)和吡啶鹽酸鹽(1.79g，15.5mmol)在甲苯(200mL)和二氯乙烷(100mL)中的混合物，直到形成溶液。溶液冷卻至室溫，然後冷卻至0℃。加入原丙酸三乙酯(30.1g，171mmol)，加熱回流混合物3小時。溶液冷卻至室溫，減壓濃縮。殘渣用氯仿稀釋，加入4 M NaOH調節pH為9。形成固體。過濾混合物，當用水和氯仿洗滌時，分離出的固體溶解。濾液轉移至分液漏鬥，用鹽水洗滌兩次。合併水層，用二氯甲烷反萃取。合併有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，以提供40.0g 2-[2-(2-乙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙醇，棕褐色固體。
部分D使用實施例1部分A所述的一般過程使2-[2-(2-乙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙醇(35.6g，125mmol)轉化成2-{2-[2-(2-乙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。為進行處理，除去溶劑，殘渣溶解在氯仿(300mL)中。向溶液中加入6M HCl。減壓從混合物中除去部分溶劑，但產物不沉澱物，所以將混合物轉移至分液漏鬥。除去有機層。向水層中加入6 M NaOH(240mL)，形成沉澱物。用氯仿萃取混合物3次。合併後面的有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物用快速色譜純化(矽膠，用二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度洗脫)，以提供11.0g 2-{2-[2-(2-乙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。
部分E向2-{2-[2-(2-乙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(11.0g，25.5mmol)在氯仿(150mL)中的溶液中加入mCPBA(11.4g，51.1mmol)。溶液在室溫下攪拌2小時。加入濃氫氧化銨(100mL)，然後加入對甲苯磺醯氯(5.40g，28.1mmol)。混合物在室溫下攪拌過夜。混合物轉移至分液漏鬥，用5％氯化銨水溶液洗滌兩次，用碳酸鈉水溶液洗滌一次，用硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物用快速色譜純化(矽膠，用二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度洗脫)，以提供6g 1-{2-[2-(氨氧基)乙氧基]乙基}-2-乙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺。
部分F使用實施例1部分D所述的方法用下表中的醛或酮處理1-{2-[2-(氨氧基)乙氧基]乙基}-2-乙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，以提供下表所示結構的化合物。
實施例200-202
實施例203丙酮O-[3-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]肟
部分A將原甲酸三乙酯(154g，1.04mol)和Meldrum酸(142g，0.983mol)的混合物在55℃下加熱4小時。冷卻至50℃後，加入3-溴苯胺(162.6g，0.945mol)在乙醇(300mL)中的溶液，使反應溫度保持在50-55℃。加入一半3-溴苯胺後，由於形成固體，攪拌變得困難，因此加入更多乙醇(1L)以加速攪拌。加完後，反應冷卻至室溫，過濾收集固體。濾餅用冰冷乙醇洗滌，直至洗液接近無色，產物在65℃下真空乾燥，以提供287g 5-[(3-溴苯基亞氨基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮，白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 11.19(brd，J＝12.8Hz，1H)，8.60(d，J＝14.0Hz，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18(ddd，J＝8.0，2.2，0.9Hz，1H)，1.75(s，6H)。
部分B根據文獻(D.Dibyendu等人，J.Med.Chem.，41，4918-4926(1998))製備7-溴喹啉-4-醇，或通過在DOWTHERM A傳熱流體中熱解5-[(3-溴苯基亞氨基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮來製備，其具有下面的光譜性能1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 11.70(brs，1H)，8.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.74(d，J＝1.9Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，6.05(d，J＝7.5Hz，1H)。
部分C7-溴喹啉-4-醇(162g，0.723mol)在丙酸(1500mL)中的攪拌懸浮液升溫至110℃。1小時內滴加硝酸(85g 70％)，使得溫度保持在110-115℃。加入一半硝酸後，由於形成固體，攪拌變得困難，因此再加入200mL丙酸。加完後，反應在110℃下攪拌1小時，冷卻至室溫，過濾收集固體。濾餅用冰冷乙醇洗滌，直至洗液接近無色(800mL)，產物在60℃下真空乾燥，得到152g 7-溴-3-硝基-喹啉-4-醇，淺黃固體。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.0(brs，1H)，9.22(s，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝1.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)。
部分D7-溴-3-硝基喹啉-4-醇(42g，156mmol)在POCl3(130mL)中懸浮，並在N2氣氛中升溫至102℃。45min後，所有固體溶解，所以反應冷卻至室溫。過濾收集生成的固體，用水H2O分離，然後用CH2Cl2(3L)和2M Na2CO3(500mL)分離。分離有機層，用H2O(1×)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮，得到33.7g 7-溴-4-氯-3-硝基喹啉，米黃色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.26(s，1H)，8.41(d，J＝1.8Hz，1H)，8.30(d，J＝9.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)。
部分E向7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(10.00g，34.78mmol)在二氯甲烷(140mL)中的溶液中加入三乙胺(10.2mL，73.1mmol)。溶液冷卻至0℃，加入3-氨基-1-丁醇(2.80mL，36.5mmol)。溶液在環境溫度下攪拌過夜，然後過濾收集沉澱物。沉澱物用二氯甲烷和水洗滌。濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然後加到沉澱物中。減壓濃縮混合物。加入甲醇和甲苯幾次，再減壓除去。得到的固體高真空下乾燥，以提供11.34g 3-[(7-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙-1-醇，黃色固體。
部分F將連二硫酸鈉(27.5g，158mmol)在水(60mL)中的溶液加到3-[(7-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙-1-醇(10.3g，31.6mmol)在乙醇(175mL)中的溶液中，混合物在環境溫度下劇烈攪拌4小時。減壓除去溶劑，殘渣在二氯甲烷/氯仿/甲醇(500mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)間分配。分離水層，用氯仿(5×200mL)萃取，合併有機餾份，用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，以提供7.27g 3-[(3-氨基-7-溴喹啉-4-基)氨基]丙-1-醇。
部分G在氮氣氣氛中，加熱回流3-[(3-氨基-7-溴喹啉-4-基)氨基]丙-1-醇(7.2g，24mmol)，吡啶鹽酸鹽(1.05g，9.09mmol)和原丁酸三甲酯(4.05mL，25.5mmol)在甲苯(240mL)中的混合物2小時。減壓除去溶劑，殘渣溶解在甲醇(100mL)中。將氫氧化鈉水溶液(15mL，6M)加到溶液中，得到的混合物在環境溫度下攪拌2小時。減壓除去部分溶劑，通過加入6 N鹽酸將得到的混合物調節至pH 7。然後用氯仿(4×150mL)萃取混合物，合併萃取物，相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)和鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。核磁共振光譜分析表明存在原料，使用1 mL原丁酸三甲酯並加熱回流1小時，重複過程。在處理過程中，用乙酸乙酯研磨得到的固體，過濾分離，以提供7.30g 3-(7-溴-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丙-1-醇。
部分H進行實施例1部分A所述方法的改進，使用3-(7-溴-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丙-1-醇(4.60g，13.2mmol)，三苯基膦(4.17g，15.9mmol)，偶氮二羧酸二異丙基酯(3.13mL，15.9mmol)，和N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(2.59g，15.9mmol)。減壓除去溶劑，殘渣溶解在氯仿(200mL)中，相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×30mL)和鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物用乙酸乙酯研磨兩次，以提供4.68g 2-[3-(7-溴-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丙氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。
部分I在室溫下和在氮氣氣氛中，向2-[3-(7-溴-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丙氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(1.00g，2.03mmol)在氯仿(20mL)的溶液中加入mCPBA(1.00g，4.06mmol)。反應攪拌1.5小時，然後冷卻至0℃。分次加入濃氫氧化銨(4mL)，然後加入對甲苯磺醯氯(111mg，0.58mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時，然後加入丙酮(20mL)。反應劇烈攪拌1小時，減壓濃縮。殘渣在氯仿(200mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)間分配。分離有機層，相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物在HORIZON HPFC系統上通過色譜純化兩次(矽膠，用氯仿中的0-35％CMA梯度洗脫)，用乙腈重結晶兩次，用乙酸乙酯研磨，用乙腈重結晶，以提供41mg丙酮O-[3-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]肟，白色粉末，mp 182.0-183.0℃。
分析計算值C19H24BrN5OC，54.55；H，5.78；N，16.74。測量值C，54.65；H，5.75；N，16.64。
實施例204丙酮O-[3-(4-氨基-7-苯基-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]肟 在壓力容器中，在氮氣氣氛中，在5∶1的正丙醇∶水(2.4mL)中，混合丙酮O-[3-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]肟(500mg，1.20mmol)，苯基硼酸(219mg，1.80mmol)，醋酸鈀(II)(2.7mg，0.012mmol)在熱甲苯(0.5mL)中的溶液，三苯基膦(9.5mg，0.036mmol)，和2 M碳酸鈉水溶液(0.72mL，1.44mmol)。將溶液置於真空中，充入氮氣3次。密封壓力容器，在100℃下加熱過夜，然後冷卻至環境溫度。加入氯仿(60mL)，混合物用水(2×10mL)和鹽水(10mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。產物在HORIZON HPFC系統上通過色譜純化(矽膠，用氯仿中的0-35％CMA梯度洗脫)，得到固體，用乙腈研磨兩次，分離，得到278mg丙酮O-[3-(4-氨基-7-苯基-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]肟，白色粉末，mp 164.0-165.0℃。
分析計算值C25H29N5O·0.75H2OC，69.99；H，7.17；N，16.32。測量值C，70.20；H，7.36；N，16.39。
實施例205丙酮O-{3-[4-氨基-7-溴-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}肟 部分A
將原甲酸三乙酯(10mL，60.1mmol)和2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(40.9g，0.23mol)(Meldrum酸)的混合物在92℃下加熱90分鐘，然後於1小時內冷卻至70℃。在10分鐘內緩慢加入3-氨基-5-溴吡啶(40.9g，0.20mol)在乙醇中的溶液，同時反應溫度保持在60和70℃。然後反應再加熱20分鐘，冷卻至室溫。過濾反應混合物，用乙醇(150mL)洗滌，得到棕褐色固體。真空乾燥固體2小時，得到59.14g 5-{[(5-溴吡啶3-基)亞氨基]甲基}-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮，淺黃色結晶固體，mp 200-202℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 11.26(d，J＝14.3Hz，1H)，8.80(d，J＝2.3Hz，1H)，8.62(d，J＝14.3Hz，1H)，8.56(d，J＝1.9Hz，1H)，8.44-8.40(m，1H)，1.68(s，6H)。
部分B在235-238℃下於5分鐘內，將5-{[(5-溴吡啶-3-基)亞氨基]甲基}-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(59g，0.18mol)緩慢加到DOWTHERM A傳熱流體(2000mL)中。加入後，反應保持5分鐘，然後冷卻至40℃。形成棕色沉澱物，過濾，用己烷(150mL)洗滌。將棕色固體懸浮在乙醇/水混合物(90∶10，1500mL)中，加熱至沸騰達30分鐘，過濾分離，用洗滌乙醇(200mL)，得到30.8g 7-溴[1，5]萘啶-4-醇，深棕色粉末。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.81(brs，1H)，8.69(d，J＝1.9Hz，1H)，8.21(d，J＝1.9Hz，1H)，7.95(d，J＝7.7Hz，1H)，6.22(d，J＝7.5Hz，1H)。
部分C將7-溴[1，5]萘啶-4-醇(33g，0.147mol)和發煙硝酸(350mL)的混合物加熱回流(90℃，反應容器內溫)達3小時。反應混合物冷卻至50℃，倒入1L冰，並通過加入50％NaOH水溶液調節至pH 2-3。過濾得到的沉澱物，用水洗滌，真空乾燥3天，得到25.1g 7-溴-3-硝基[1，5]萘啶-4-醇，黃色結晶固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 13.06(brs，1H)，9.26(s，1H)，8.88(d，J＝2.0Hz，1H)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)。
部分D在環境溫度下，將三氯氧磷(16.76g，10.19mL，109.3mmol)緩慢滴加到7-溴-3-硝基[1，5]萘啶-4-醇(21.09g，78.1mmol)在DMF(250mL)中的懸浮液中，並攪拌3小時。然後，攪拌下將反應混合物加到冰水(400mL)中。形成固體沉澱物，真空過濾分離，用水洗滌。在環境溫度下，材料在高真空下乾燥，得到7-溴-4-氯-3-硝基[1，5]萘啶，棕褐色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.51(s，1H)，9.36(d，J＝2.2Hz，1H)，9.02(d，J＝2.1Hz，1H)。
部分E在室溫下，向7-溴-4-氯-3-硝基[1，5]萘啶(22.53g，78.10g)在二氯甲烷(260mL)中溶液的中加入三乙胺(14.2mL，102mmol)。溶液冷卻至0℃，加入3-氨基-1-丙醇(6.57mL，85.9mmol)。溶液在室溫下攪拌20分鐘，然後減壓濃縮，得到黃色固體。將水(250mL)加到固體中，混合物用聲波處理10分鐘。過濾分離固體，用水洗滌，在70℃下真空乾燥，以提供22.60g 3-[(7-溴-3-硝基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙-1-醇，黃色粉末。
部分F將3-[(7-溴-3-硝基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙-1-醇(22.60g，69.08mmol)轉化成25.30g 3-[(7-溴-3-硝基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基乙酸酯，其含有痕量4-二甲基氨基吡啶，使用實施例127-135部分B所述的方法。
部分G使用實施例127-135部分C所述的方法將3-[(7-溴-3-硝基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基乙酸酯(25.3g，68.5mmol)轉化成3-[(3-氨基-7-溴[1，5]萘啶-4-基)氨基]內基乙酸酯。
部分H使用實施例127-135部分D和E所述的一般過程，使用實施例127-135部分D中的乙氧基乙醯氯代替丁醯氯將部分G(約68.5mmol)的材料轉化成22.2g 3-[7-溴-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙-1-醇。在醯化反應中使用過量二氯甲烷(250mL)，反應時間延長為過夜。在環化反應中，加熱反應45分鐘代替7小時。
部分I在0℃下，在10分鐘內，將偶氮二羧酸二異丙基酯(6.47mL，32.9mmol)滴加至3-[7-溴-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙-1-醇(10.0g，27.4mmol)，三苯基膦(8.62g，32.9mmol)，和N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(5.36g，32.9mmol)在DMF(110mL)中的攪拌溶液中。反應升至室溫，攪拌過夜。減壓除去溶劑，以提供固體，其在乙酸乙酯形成漿料，過濾分離，用乙酸乙酯洗滌，真空乾燥，得到11.45g2-{3-[7-溴-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，粉紅色固體。
部分J在室溫下，將mCPBA(11.06g，44.88mmol)加到2-{3-[7-溴-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(11.40g，22.44mmol)在氯仿(225mL)中的攪拌溶液中。1小時後，再加入mCPBA(1.5g)，再繼續攪拌30分鐘。溶液冷卻至0℃，加入濃氫氧化銨(45mL)，然後加入對甲苯磺醯氯(分次加入，4.71g，24.7mmol)。1小時後，再加入對甲苯磺醯氯(1.0g)，在0℃下繼續攪拌。2小時後，加入更多甲苯磺醯氯(0.4g)，反應在室溫下攪拌1小時。加入丙酮(225mL)，反應在室溫下攪拌過夜。過濾混合物，減壓濃縮濾液。殘渣溶解在氯仿(700mL)中，溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100mL)和鹽水(70mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗材料溶解在氯仿(220mL)中，其含有約50％未反應的N-氧化物中間體。溶液冷卻至0℃，加入濃氫氧化銨(20mL)，然後分批加入對甲苯磺醯氯(4g)。反應升至室溫，攪拌過夜。過濾混合物，按上述處理濾液。粗產物在HORIZON HPFC系統上通過色譜純化(矽膠，用氯仿中的0-25％CMA梯度洗脫)，用乙酸乙酯/己烷重結晶，真空乾燥，以提供2.8g丙酮O-{3-[4-氨基-7-溴-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}肟，米黃色粉末，mp 128.0-130.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.55(d，J＝2.2Hz，1H)，8.11(d，J＝2.2Hz，1H)，7.13(s，2H)，4.84(t，J＝7.1Hz，2H)，4.77(s，2H)，4.03(t，J＝6.0Hz，2H)，3.56(q，J＝7.0Hz，2H)，2.28-2.15(m，2H)，1.75(s，3H)，1.73(s，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)；HRMS(EI)計算值C18H23BrN6O2(M+H)+435.1144。測量值435.1142。
實施例206丙酮O-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-苯基-1-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}肟 在壓力容器中，在氮氣氣氛中，在5∶1的正丙醇∶水(12mL)中，混合丙酮O-{3-[4-氨基-7-溴-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}肟(2.50g，5.74mmol)，苯基硼酸(1.05g，8.61mmol)，醋酸鈀(II)(13mg，0.057mmol)，三苯基膦(45mg，0.17mmol)，和2 M碳酸鈉水溶液(3.45mL，6.89mmol)。將溶液置於真空中，充入氮氣3次。密封壓力容器，並在100℃下加熱2天，然後冷卻至環境溫度。加入氯仿(200mL)，混合物用水(40mL)和鹽水(40mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。產物在HORIZON HPFC系統上通過色譜純化(矽膠，用氯仿中的0-25％CMA梯度洗脫)，得到2.4g丙酮O-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-苯基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}肟，黃色粉末，mp 134.0-136.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.85(d，J＝2.2Hz，1H)，8.13(d，J＝2.2Hz，1H)，7.92-7.80(m，2H)，7.57-7.39(m，3H)，6.94(s，2H)，4.91(dd，J＝7.6，6.6Hz，2H)，4.79(s，2H)，4.06(t，J＝6.0Hz，2H)，3.57(q，J＝7.0Hz，2H)，2.35-2.21(m，2H)，1.77(s，3H)，1.76(s，3H)，1.18(t，J＝7.0 Hz，3H)；HRMS(EI)計算值C24H28N6O2(M+H)+433.2352。測量值433.2342。
實施例207丙酮O-[4-(4-氨基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]肟 部分A將鉑(IV)氧化物(3.5g)加到4-(4-氨基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丁醇(按美國專利6,664,264中的實施例9製備，4.00g，15.6mmol)在三氟乙酸(200mL)中的溶液中，混合物在氫壓力下在Parr裝置下振蕩2天。減壓濃縮反應混合物，用甲醇小心稀釋，用一層CELITE過濾劑過濾。減壓濃縮濾液。得到的殘渣用4 M鹽酸在1，4-二噁烷(100mL)中的溶液稀釋，在環境溫度下攪拌1小時，然後加入4 M氫氧化鈉水溶液調節至pH 13。混合物轉移至分液漏鬥，加入二氯甲烷。振蕩混合物，在環境溫度下過夜。分離有機層，用二氯甲烷萃取水層。合併有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，以提供1.0g 4-(4-氨基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丁醇，白色固體。
部分B將4-(4-氨基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丁醇(1.0g，3.8mmol)，三苯基膦(1.49g，5.7mmol)和N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(0.93g，5.7mmol)在四氫呋喃(50mL)中的渾濁溶液冷卻至約0℃；然後滴加偶氮二羧酸二異丙基酯(1.33mL，6.8mmol)。反應升至環境溫度，攪拌5小時。減壓除去溶劑，得到的固體用矽膠色譜純化(用二氯甲烷中的0-10％甲醇梯度洗脫，加入有少量濃氫氧化銨)，以提供600mg 2-[4-(4-氨基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，黃色固體。
部分C在環境溫度下，將無水肼(94mg，2.96mmol)加到乙醇(25mL)中的2-[4-(4-氨基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(600mg，1.48mmol)中。反應攪拌過夜，再加入肼(2當量)。在環境溫度下攪拌2小時，反應減壓濃縮。殘渣用二氯甲烷稀釋，並減壓濃縮3次，以除去肼，然後真空乾燥，以提供550mg不純1-[4-(氨氧基)丁基]-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，橙色固體。
部分D將丙酮(59μL，0.80mmol)加到部分C的材料(200mg，0.73mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中。溶液攪拌30分鐘，再加入丙酮(1當量)。1小時後，減壓濃縮渾濁白色溶液。粗產物用色譜純化(矽膠，用二氯甲烷中的0-10％甲醇梯度洗脫，加入有少量濃氫氧化銨)。合併適合的餾份，濃縮，得到100 mg丙酮O-[4-(4-氨基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]肟，白色固體，mp 151.0-153.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.93(s，1H)，5.90(br s，2H)，4.28(t，J＝7.1Hz，2H)，3.94(t，J＝6.3Hz，2H)，2.93(m，2H)，2.67(m，2H)，1.81-1.72(m，12H)，1.56(m，2H)；
13C NMHR(300MHz，DMSO-d6)δ 154.1，150.0，146.6，142.8，137.3，126.6，105.6，71.9，45.9，32.4，28.8，26.1，23.6，23.0，21.6，15.5；MS(ESI)m/z 316(M+H)+；HRMS(EI)計算值C17H25N5O(M+H)+316.2137。測量值316.2142。
實施例208丙酮O-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}肟 部分A使用實施例1部分B和C所述的方法用mCPBA和氫氧化銨處理4-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丁醇，以提供4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇。
部分B使用實施例207部分A所述的方法將4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇還原成4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇。
部分C使用實施例1部分A所述的方法使4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇轉化成2-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。
部分D使用實施例169部分F所述的方法用無水肼處理2-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，以提供1-[4-(氨氧基)丁基]-2-(乙氧基甲基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺。
部分E使用實施例3所述的方法用丙酮處理1-[4-(氨氧基)丁基]-2-(乙氧基甲基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，以提供丙酮O-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}肟。
實施例209丙酮O-{2-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基}肟 部分A將三氯氧磷(84.3g，0.55mol)加到3-硝基喹啉-4-醇(95.0g，0.50mol)在DMF(500mL)中的攪拌懸浮液中，觀察到放熱。加完後，溶液在蒸汽浴上加熱15分鐘。將溶液倒在冰上，以沉澱出4-氯-3-硝基喹啉。過濾分離4-氯-3-硝基喹啉，用水洗滌，加壓乾燥。將4-氯-3-硝基喹啉溶解在二氯甲烷(1L)中，溶液用硫酸鎂乾燥，過濾。將2-(2-氨基乙氧基)乙醇(60.7g，0.6mol)和三乙胺(104mL，0.75mol)加到濾液中。得到的溶液加熱回流30分鐘。混合物減壓濃縮。殘渣溶解在稀鹽酸水溶液中，過濾。將氫氧化銨加到濾液中，形成黃色固體。過濾分離固體，用水洗滌，乾燥，以提供104.5g 2-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙醇，黃色固體。
部分B加熱回流2-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙醇(55.5g，0.2mol)，乙酸酐(37.6mL，0.4mol)，和吡啶(250mL)的混合物30分鐘。溶液冷卻至環境溫度，減壓濃縮，以除去約50-75％的吡啶。將殘餘溶液倒進水中，沉澱出產物，是油，經攪拌固化。過濾分離固體，用水洗滌，乾燥。粗產物用2-丙醇(200mL)重結晶，以提供55.6g 2-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙酸乙酯，亮黃色固體。
部分C在30psi(2.1×105Pa)下，在Parr裝置上，氫化2-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙酸乙酯(104.7g)，硫酸鎂(30g)和5％鉑炭(5g)在乙酸乙酯中的混合物過夜。混合物用CELITE過濾劑過濾。減壓濃縮濾液，以提供用於下一步中的油。
部分D在室溫下，將戊醯氯(39mL，0.33mol)加到部分C的原料在乙腈(1L)中的溶液中。3小時後，從溶液中沉澱出固體。混合物靜置過夜，過濾分離固體，用乙腈洗滌，用於下一步中。
部分E將部分D的粗材料分進4個高壓反應容器中，加入甲醇中的5％氨水。反應容器在150℃下加熱6小時。容器冷卻至室溫，合併它們的內含物，並減壓濃縮。將二氯甲烷和水加到得到的油中，過濾分離形成的沉澱物。乾燥棕褐色固體，以提供85g 2-[2-(2-丁基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙醇。
部分F將2-[2-(2-丁基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙醇(10.0g，31.9mmol)，三苯基膦(14.2g，70.2mmol)和N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(8.85g，70.2mmol)在四氫呋喃(250mL)中的渾濁溶液冷卻至約0℃；然後滴加偶氮二羧酸二異丙基酯(10.7mL，70.2mmol)。反應升至環境溫度，攪拌過夜。將四氫呋喃(100mL)和DMF(25mL)加到混合物中，混合物在室溫下攪拌過夜。在1天時間內，將更多偶氮二羧酸二異丙基酯，三苯基膦，和N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(每種1當量)和DMF(50mL)加到混合物中。加入氯仿(200mL)，溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(5×500mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。對粗產物進行快速色譜(矽膠，用氯仿中的1.5％甲醇洗脫)，得到12.46g 2-{2-[2-(2-丁基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。
部分G在室溫下，將mCPBA(12.6g，36.5mmol)加到2-{2-[2-(2-丁基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(12.89g，28.1mmol)在二氯甲烷(130mL)中的攪拌溶液中。1.3小時後，再加入mCPBA(1.8g)，繼續攪拌30分鐘。加入濃氫氧化銨(65mL)，然後緩慢加入對甲苯磺醯氯(12.57g，36.5mmol)。反應在室溫下攪拌過夜。分離有機相，用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。將少量粗產物在HORIZONHPFC系統上通過色譜純化(矽膠，用氯仿中的0-40％CMA梯度洗脫)，得到1-{2-[2-(氨氧基)乙氧基]乙基}-2-丁基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，純度約80％。在下一步中使用未經進一步純化的材料。
部分H將丙酮(2mL)加到部分G的材料(0.78g，2.3mmol)在甲醇(13mL)中的溶液中。溶液在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮溶液，得到油，用快速色譜純化(矽膠，用氯仿中的0.5％甲醇洗脫)。1H NMR分析表明，仍存在N-氧化物。按部分G中所述，用氫氧化銨和對甲苯磺醯氯處理材料。分離有機相，用氯仿稀釋，用1％碳酸鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。在室溫下，粗產物用己烷研磨過夜，過濾分離，在70℃下真空乾燥，以提供0.06g丙酮O-{2-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基}肟，黃色固體，mp 116.5-117.5℃。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.40(t，J＝8.2Hz，1H)，7.21(t，J＝8.2Hz，1H)，6.43(s，2H)，4.70(t，J＝5.2Hz，2H)，3.92(m，J＝5.9Hz，4H)，3.51(t，J＝4.7，2H)，2.94(t，J＝7.9，2H)，1.84(pentet，J＝7.4，2H)，1.71(s，3H)，1.64(s，3H)，1.45(sextet，J＝7.4 Hz，2H)，0.95(t，J＝7.4 Hz，3H)；MS(APCI)m/z 384(M+H)+；分析計算值C21H29N5O2C，65.77；H，7.62；N，18.26。測量值C，65.49；H，7.89；N，18.37。
示例性化合物某些示例性化合物，包括在上述實施例中所述的一些，具有下式(IIIa和VIIIa)和下面的R′，R1，X，R2和R3取代基，其中表中的每一行與式IIIa或VIIIa匹配，代表本發明的具體實施方案。
某些示例性化合物，包括在上述實施例中所述的一些，具有下式(IIIa和VIIIa)和下面的R′，R1，X，R2和R3取代基，其中R′和R1連接到一起形成環，表中的每一行與式IIIa或VIIIa匹配，代表本發明的具體實施方案。
某些示例性化合物，包括在上述實施例中所述的一些，具有下式(Va，VIIa，VIIIb，和VIa)和下面的R′，R1，X，和R2取代基，其中表中的每一行與式Va，VIIa，VIIIb，或VIa匹配，代表本發明的具體實施方案。

某些示例性化合物，包括在上述實施例中所述的一些，具有下式(Va，VIIa，VIIIb，和VIa)和下面的R′，R1，X，和R2取代基，其中R′和R1連接到一起形成環，表中的每一行與式Va，VIIa，VIIIb，或Via匹配，代表本發明的具體實施方案。
人細胞中的細胞因子誘導當使用下述方法測試時，發現本發明的化合物可誘導細胞因子生物合成。
體外人血細胞系統被用於分析細胞因子誘導。按測試Testerman等人在″Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod andS-27609″，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)所述，活性是基於對幹擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)(分別是IFN和TNF)的測量，它們分泌進培養基中。
培養基用血細胞的製備通過靜脈穿刺將健康人捐贈者的全血收集在EDTA真空集血管中。使用HISTOPAQUE-1077通過密度梯度離心從全血中分離出外周血單個核細胞(PBMC)。用Dulbecco磷酸緩衝鹽(DPBS)或Hank平衡鹽溶液(HBSS)將血液稀釋至1∶1。收集PBMC層，用DPBS或HBSS洗滌2次，並以4×106細胞/mL再懸浮在RPMI完全培養基中。將PBMC懸浮液加到48孔平底消毒組織培養板上(Costar，Cambridge，MA或Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)，其中含有等體積的RPMI完全培養基，培養基中含有測試化合物。
化合物製備將化合物溶解在二甲基亞碸(DMSO)中。為加到培養孔中，DMSO濃度不超過1％的最終濃度。化合物通常在濃度30-0.014微摩爾(μM)的範圍內測試。
孵育測試化合物溶液以60μM加到含有RPMI完全培養基的每一孔中，在各孔中連續稀釋3倍。然後將等體積的PBMC懸浮液加到各孔中，將測試化合物濃度調到所需範圍(30-0.014μM)。PBMC懸浮液的最終濃度是2×106細胞/mL。各板用消毒塑料蓋蓋住，溫和混合，然後在37℃下在5％二氧化碳氣氛中孵育18～24小時。
分離孵育後，各板在4℃下以1000rpm(約200×g)離心10分鐘。用消毒聚丙烯吸管除去不含細胞的培養上清液，並轉移到消毒聚丙烯管中。樣品在-30℃～-70℃保持，直到分析。對於幹擾素(α)通過ELISA分析樣品，對於腫瘤壞死因子(α)通過ELISA或IGEN分析樣品。
通過ELISA分析幹擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)使用從PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ得到的人多物種試劑盒通過ELISA測定幹擾素(α)濃度。結果以pg/mL表示。
使用從Biosource International，Camarillo，CA得到的ELISA試劑盒測定腫瘤壞死因子(α)(TNF)濃度。任選，可通過ORIGEN M-系列免疫分析測定TNF濃度，並在IGEN International，Gaithersburg，MD的IGEN M-8分析器上讀數。免疫分析使用人TNF捕獲器並檢測從Biosource International，Camarillo，CA得到的抗體對。結果以pg/mL表示。
本文中引述的專利、專利文件和出版物以其全部內容作為參考，好象每個都單獨存在。本領域所屬技術人員在不脫離本發明的精神和範圍內可以對本發明做出各種修改和變化。應該理解，本發明不應被解釋為被本文所述的這些示例性實施方案和實施例不適當地限制，這些實施例和實施方案僅代表本發明範圍內的實施例，本發明僅由下面的權利要求書來限定。
##
權利要求
1.一種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，雜環基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，或雜環基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，滷代烷氧基，滷素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以連接在一起形成選自如下的環系 其中環中的總原子數是4～9，和 其中環中的總原子數是4～9；RA和RB每一個獨立地選自氫，滷素，烷基，鏈烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或當連接在一起時，RA和RB形成稠合芳基環或含有選自N和S的一個雜原子的雜芳基環，其中芳基或雜芳基環是未取代的或被一個或多個R基團所取代；或當連接在一起時，RA和RB形成稠合5～7元飽和環，任選含有選自N和S的一個雜原子，是未取代的或被一個或多個R基團所取代；R選自滷素，羥基，烷基，鏈烯基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；Rc和Rd獨立地選自氫，滷素，羥基，烷基，鏈烯基，芳基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳基環或含有1～4個雜原子的稠合5-10元雜芳基環；R4選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R11獨立地是C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；R″是氫或非幹擾取代基；和每個R是非幹擾取代基。
2.如權利要求1所述的化合物或鹽，其中X是-CH(R9a)-亞烷基-，其中亞烷基任選插入有一種或多種-O-基團。
3.如權利要求2所述的化合物或鹽，其中X是-C3-5亞烷基-或-CH2CH2OCH2CH2-。
4.如權利要求1～3中任一項所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1是氫。
5.如權利要求1～3中任一項所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1選自芳基，雜芳基，和烷基，其中芳基，雜芳基，和烷基是任選取代的。
6.如權利要求5所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1是芳基或取代的芳基，至少一個R′或R1是氫。
7.如權利要求5所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1是雜芳基或取代的雜芳基，至少一個R′或R1是氫。
8.如權利要求1～3中任一項所述的化合物或鹽，其中R1和R′連接到一起形成下式的環系 其中A′是-N(-Q-R4)-或-CH2-，Q是鍵或-C(O)-，和R4是烷基。
9.如權利要求8所述的化合物或鹽，其中環系是 或
10.如權利要求1～3中任一項所述的化合物或鹽，其中R1和R′每一個是甲基。
11.如權利要求1～10中任一項所述的化合物或鹽，其中R″選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 R5選自 和 每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7。
12.如權利要求1～10中任一項所述的化合物或鹽，其中R″是氫，烷氧基亞烷基，-R4，-X′-R4，或-X′-Y-R4；其中X′是C1-2亞烷基；Y是-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，或-C(R6)-N(OR9)-；和R4是烷基。
13.如權利要求12所述的化合物或鹽，其中R″選自氫，烷基，和烷氧基亞烷基。
14.如權利要求13所述的化合物或鹽，其中R″選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。
15.如權利要求1～10中任一項所述的化合物或鹽，其中R″選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，雜芳基，雜環基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-鏈烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基或鏈烯基，該取代基選自羥基，滷素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；其中Y″是-O-或-S(O)0-2-；和每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10鏈烯基。
16.如權利要求1～15中任一項所述的化合物或鹽，其中RA和RB形成含有一個N的稠合芳基環或雜芳基環，其中芳基環或雜芳基環是未取代的。
17.如權利要求1～15中任一項所述的化合物或鹽，其中RA和RB形成稠合5～7元飽和環，任選含有一個N，其中飽和環是未取代的。
18.一種下式(II)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，雜環基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，或雜環基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，滷代烷氧基，滷素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以連接在一起形成選自如下的環系 其中環中的總原子數是4～9，和 其中環中的總原子數是4～9；RA和RB每一個獨立地選自氫，滷素，烷基，鏈烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或當連接在一起時，RA和RB形成稠合芳基環或含有選自N和S的一個雜原子的雜芳基環，其中芳基或雜芳基環是未取代的或被一個或多個R基團所取代，或被一個R3基團所取代，或被一個R3基團和一個R基團所取代；或當連接在一起時，RA和RB形成稠合5～7元飽和環，任選含有選自N和S的一個雜原子，是未取代的或被一個或多個R基團所取代；R選自滷素，羥基，烷基，鏈烯基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；每個X′獨立地選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團；每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 Z是鍵或-O-；每個R4獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；每個R5獨立地選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；Rc和Rd獨立地選自氫，滷素，羥基，烷基，鏈烯基，芳基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳基環或含有1～4個雜原子的稠合5-10元雜芳基環；每個R11獨立地是C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；每個A獨立地選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；每個V獨立地選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7。
19.如權利要求18所述的化合物或鹽，其中X是-CH(R9a)-亞烷基-，其中亞烷基任選插入有一種或多種-O-基團。
20.如權利要求19所述的化合物或鹽，其中X是-C3-5亞烷基-或-CH2CH2OCH2CH2-。
21.如權利要求18～20中任一項所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1是氫。
22.如權利要求18～20中任一項所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1選自芳基，雜芳基，和烷基，其中芳基，雜芳基，和烷基是任選取代的。
23.如權利要求22所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1是芳基或取代的芳基，至少一個R′或R1是氫。
24.如權利要求22所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1是雜芳基或取代的雜芳基，至少一個R′或R1是氫。
25.如權利要求18～20中任一項所述的化合物或鹽，其中R1和R′連接到一起形成下式的環系 其中A′是-N(-Q-R4)-或-CH2-，Q是鍵或-C(O)-，和R4是烷基。
26.如權利要求25所述的化合物或鹽，其中環系是 或
27.如權利要求18～20中任一項所述的化合物或鹽，其中R1和R′每一個是甲基。
28.如權利要求18～27中任一項所述的化合物或鹽，其中R2是氫，烷氧基亞烷基，-R4，-X′-R4，或-X′-Y-R4；其中X′是C1-2亞烷基；Y是-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，或-C(R6)-N(OR9)-；和R4是烷基。
29.如權利要求28所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，烷基，和烷氧基亞烷基。
30.如權利要求29所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。
31.如權利要求18～27中任一項所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，雜芳基，雜環基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-鏈烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基或鏈烯基，該取代基選自羥基，滷素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；其中Y″是-O-或-S(O)0-2-；和每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10鏈烯基。
32.如權利要求18～31中任一項所述的化合物或鹽，其中RA和RB形成含有一個N的稠合芳基環或雜芳基環，其中芳基環或雜芳基環是未取代的。
33.如權利要求18～31中任一項所述的化合物或鹽，其中RA和RB形成稠合5～7元飽和環，任選含有一個N，其中飽和環是未取代的。
34.一種下式(III)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；每個R獨立地選自滷素，羥基，烷基，鏈烯基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，雜環基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，或雜環基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，滷代烷氧基，滷素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以連接在一起形成選自如下的環系 其中環中的總原子數是4～9，和 其中環中的總原子數是4～9；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；每個X′獨立地選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團；每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 Z是鍵或-O-；每個R4獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；每個R5獨立地選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；Rc和Rd獨立地選自氫，滷素，羥基，烷基，鏈烯基，芳基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳基環或含有1～4個雜原子的稠合5-10元雜芳基環；每個R11獨立地是C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；每個A獨立地選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；每個V獨立地選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7；n是0～4的整數；和m是0或1，條件是當m為1時，n是0或1。
35.如權利要求34所述的化合物或鹽，其中X是-CH(R9a)-亞烷基-，其中亞烷基任選插入有一種或多種-O-基團。
36.如權利要求35所述的化合物或鹽，其中X是-C3-5亞烷基-或-CH2CH2OCH2CH2-。
37.如權利要求34～36中任一項所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1是氫。
38.如權利要求34～36中任一項所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1選自芳基，雜芳基，和烷基，其中芳基，雜芳基，和烷基是任選取代的。
39.如權利要求38所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1是芳基或取代的芳基，至少一個R′或R1是氫。
40.如權利要求38所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1是雜芳基或取代的雜芳基，至少一個R′或R1是氫。
41.如權利要求34～36中任一項所述的化合物或鹽，其中R1和R′連接到一起形成下式的環系 其中A′是-N(-Q-R4)-或-CH2-，Q是鍵或-C(O)-，和R4是烷基。
42.如權利要求41所述的化合物或鹽，其中環系是 或
43.如權利要求34～36中任一項所述的化合物或鹽，其中R1和R′每一個是甲基。
44.如權利要求34～43中任一項所述的化合物或鹽，其中R2是氫，烷氧基亞烷基，-R4，-X′-R4，或-X′-Y-R4；其中X′是C1-2亞烷基；Y是-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，或-C(R6)-N(OR9)-；和R4是烷基。
45.如權利要求44所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，烷基，和烷氧基亞烷基。
46.如權利要求45所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。
47.如權利要求34～43中任一項所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，雜芳基，雜環基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-鏈烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基或鏈烯基，該取代基選自羥基，滷素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；其中Y″是-O-或-S(O)0-2-；和每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10鏈烯基，
48.如權利要求34～47中任一項所述的化合物或鹽，其中m和n每一個是0。
49.如權利要求34～47中任一項所述的化合物或鹽，其中m是1，和R3是苯基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，5-(羥基甲基)吡啶-3-基，2-乙氧基苯基，3-(嗎啉-4-羰基)苯基，或3-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基。
50.一種下式(IV)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，雜環基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基或雜環基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，-O-烷基，-S-烷基，-O-滷代烷基，滷素，腈，芳基，雜芳基，雜環基，-O-芳基，-O-亞烷基-芳基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8a)2，和-N(R8a)-C(O)-烷基；或R1和R′可連接到一起形成環系，其含有一個或兩個飽和或不飽和環，任選包括一個或多個雜原子；n是0～4的整數；每個R和R″獨立地選自氫和非幹擾取代基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；和每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10鏈烯基。
51.如權利要求50所述的化合物或鹽，其中X是-CH(R9a)-C1-5亞烷基-。
52.如權利要求51所述的化合物或鹽，其中X是亞丙基或亞丁基。
53.如權利要求50～52中任一項所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1是氫。
54.如權利要求50～52中任一項所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1選自芳基，雜芳基，和烷基，其中芳基，雜芳基，和烷基是任選取代的。
55.如權利要求54所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1是芳基或取代的芳基，至少一個R′或R1是氫。
56.如權利要求54所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1是雜芳基或取代的雜芳基，至少一個R′或R1是氫。
57.如權利要求50～52中任一項所述的化合物或鹽，其中R1和R′連接到一起形成環系。
58.如權利要求57所述的化合物或鹽，其中環系任選可以被一種或多種取代基所取代，該取代基選自烷基，芳基，亞烷基-芳基，和-C(O)-烷基。
59.如權利要求50～58中任一項所述的化合物或鹽，其中每個R獨立地選自烷基，烷氧基，滷素，羥基，和三氟甲基。
60.如權利要求50～58中任一項所述的化合物或鹽，其中n是0。
61.如權利要求50～60中任一項所述的化合物或鹽，其中R″選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，雜芳基，雜環基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-鏈烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基或鏈烯基，該取代基選自羥基，滷素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；其中Y″是-O-或-S(O)0-2-；和每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10鏈烯基。
62.如權利要求61所述的化合物或鹽，其中R″選自氫，烷基，和烷氧基亞烷基。
63.一種下式(V)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，雜環基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基或雜環基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，-O-烷基，-S-烷基，-O-滷代烷基，滷素，腈，芳基，雜芳基，雜環基，-O-芳基，-O-亞烷基-芳基，-C(O)-O-烷基，-(O)-N(R8a)2，和-N(R8a)-C(O)-烷基；或R1和R′可連接到一起形成環系，其含有一個或兩個飽和或不飽和環，任選包括一個或多個雜原子；n是0～4的整數；每個R獨立地選自烷基，烷氧基，滷素，羥基，和三氟甲基；R2選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，雜芳基，雜環基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-鏈烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基或鏈烯基，該取代基選自羥基，滷素，-N(R8a)2，-(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；Y″是-O-或-S(O)0-2-；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；和每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10鏈烯基。
64.一種下式(VI)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，雜環基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，或雜環基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，滷代烷氧基，滷素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以連接在一起形成選自如下的環系 其中環中的總原子數是4～9，和 其中環中的總原子數是4～9；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；RA1和RB1每一個獨立地選自氫，滷素，烷基，鏈烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 每個R4獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；R5選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；Rc和Rd獨立地選自氫，滷素，羥基，烷基，鏈烯基，芳基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳基環或含有1～4個雜原子的稠合5-10元雜芳基環；每個R11獨立地是C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；A選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；每個Q獨立地選自鍵，-(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-SO)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7。
65.如權利要求64所述的化合物或鹽，其中X是-CH(R9a)-亞烷基-，其中亞烷基任選插入有一種或多種-O-基團。
66.如權利要求65所述的化合物或鹽，其中X是-C3-5亞烷基-或-CH2CH2OCH2CH2-。
67.如權利要求64～66中任一項所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1是氫。
68.如權利要求64～66中任一項所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1選自芳基，雜芳基，和烷基，其中芳基，雜芳基，和烷基是任選取代的。
69.如權利要求68所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1是芳基或取代的芳基，至少一個R′或R1是氫。
70.如權利要求68所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1是雜芳基或取代的雜芳基，至少一個R′或R1是氫。
71.如權利要求64～66中任一項所述的化合物或鹽，其中R1和R′連接到一起形成下式的環系 其中A′是-N(-Q-R4)-或-CH2-，Q是鍵或-C(O)-，和R4是烷基。
72.如權利要求71所述的化合物或鹽，其中環系是 或
73.如權利要求64～66中任一項所述的化合物或鹽，其中R1和R′每一個是甲基。
74.如權利要求64～73中任一項所述的化合物或鹽，其中R2是氫，烷氧基亞烷基-R4，-X′-R4，或-X′-Y-R4；其中X′是C1-2亞烷基；Y是-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，或-C(R6)-N(OR9)-；和R4是烷基。
75.如權利要求74所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，烷基，和烷氧基亞烷基。
76.如權利要求75所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。
77.如權利要求64～73中任一項所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，雜芳基，雜環基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-鏈烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基或鏈烯基，該取代基選自羥基，滷素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；其中Y″是-O-或-S(O)0-2-；和每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10鏈烯基。
78.如權利要求64～77中任一項所述的化合物或鹽，其中RA1和RB1每一個是甲基。
79.一種下式(VII)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；每個R獨立地選自滷素，羥基，烷基，鏈烯基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，雜環基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，或雜環基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，滷代烷氧基，滷素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以連接在一起形成選自如下的環系 其中環中的總原子數是4～9，和 其中環中的總原子數是4～9；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 每個R4獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；R5選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；Rc和Rd獨立地選自氫，滷素，羥基，烷基，鏈烯基，芳基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳基環或含有1～4個雜原子的稠合5-10元雜芳基環；每個R11獨立地是C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；A選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7；和n是0～4的整數。
80.如權利要求79所述的化合物或鹽，其中X是-CH(R9a)-亞烷基-，其中亞烷基任選插入有一種或多種-O-基團。
81.如權利要求80所述的化合物或鹽，其中X是-C3-5亞烷基-或-CH2CH2OCH2CH2-。
82.如權利要求79～81中任一項所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1是氫。
83.如權利要求79～81中任一項所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1選自芳基，雜芳基，和烷基，其中芳基，雜芳基，和烷基是任選取代的。
84.如權利要求83所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1是芳基或取代的芳基，至少一個R′或R1是氫。
85.如權利要求83所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1是雜芳基或取代的雜芳基，至少一個R′或R1是氫。
86.如權利要求79～81中任一項所述的化合物或鹽，其中R1和R′連接到一起形成下式的環系 其中A′是-N(-Q-R4)-或-CH2-，Q是鍵或-C(O)-，和R4是烷基。
87.如權利要求86所述的化合物或鹽，其中環系是 或
88.如權利要求79～81中任一項所述的化合物或鹽，其中R1和R′每一個是甲基。
89.如權利要求79～88中任一項所述的化合物或鹽，其中R2是氫，烷氧基亞烷基，-R4，-X′-R4，或-X′-Y-R4；其中X′是C1-2亞烷基；Y是-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，或-C(R6)-N(OR9)-；和R4是烷基。
90.如權利要求89所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，烷基，和烷氧基亞烷基。
91.如權利要求90所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。
92.如權利要求79～88中任一項所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，雜芳基，雜環基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-鏈烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基或鏈烯基，該取代基選自羥基，滷素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；其中Y″是-O-或-S(O)0-2-；和每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10鏈烯基。
93.如權利要求79～92中任一項所述的化合物或鹽，其中n是0。
94一種下式(VIII)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；每個R獨立地選自滷素，羥基，烷基，鏈烯基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，雜環基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，或雜環基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，滷代烷氧基，滷素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以連接在一起形成選自如下的環系 其中環中的總原子數是4～9，和 其中環中的總原子數是4～9；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；每個X′獨立地選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團；每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 Z是鍵或-O-；每個R4獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；每個R5獨立地選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；Rc和Rd獨立地選自氫，滷素，羥基，烷基，鏈烯基，芳基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳基環或含有1～4個雜原子的稠合5-10元雜芳基環；每個R11獨立地是C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；每個A獨立地選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；每個Q獨立地選自鍵，-(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；每個V獨立地選自-C(R6)-，-(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7；n是0～3的整數；和m是0或1，條件是當m為1時，n是0或1。
95.如權利要求94所述的化合物或鹽，其中X是-CH(R9a)-亞烷基-，其中亞烷基任選插入有一種或多種-O-基團。
96.如權利要求95所述的化合物或鹽，其中X是-C3-5亞烷基-或-CH2CH2OCH2CH2-。
97.如權利要求94～96中任一項所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1是氫。
98.如權利要求94～96中任一項所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1選自芳基，雜芳基，和烷基，其中芳基，雜芳基，和烷基是任選取代的。
99.如權利要求98所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1是芳基或取代的芳基，至少一個R′或R1是氫。
100.如權利要求98所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1是雜芳基或取代的雜芳基，至少一個R′或R1是氫。
101.如權利要求94～96中任一項所述的化合物或鹽，其中R1和R′連接到一起形成下式的環系 其中A′是-N(-Q-R4)-或-CH2-，Q是鍵或-C(O)-，和R4是烷基。
102.如權利要求101所述的化合物或鹽，其中環系是 或
103.如權利要求94～96中任一項所述的化合物或鹽，其中R1和R′每一個是甲基。
104.如權利要求94～103中任一項所述的化合物或鹽，其中R2是氫，烷氧基亞烷基，-R4，-X′-R4，或-X′-Y-R4；其中X′是C1-2亞烷基；Y是-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-CO)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，或-C(R6)-N(OR9)-；和R4是烷基。
105.如權利要求104所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，烷基，和烷氧基亞烷基。
106.如權利要求105所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。
107.如權利要求94～103中任一項所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，雜芳基，雜環基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-鏈烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基或鏈烯基，該取代基選自羥基，滷素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；其中Y″是-O-或-S(O)0-2-；和每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10鏈烯基。
108.如權利要求94～107中任一項所述的化合物或鹽，其中m和n每一個是0。
109.如權利要求94～107中任一項所述的化合物或鹽，其中m是1，和R3是苯基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，5-(羥基甲基)吡啶-3-基，2-乙氧基苯基，3-(嗎啉-4-羰基)苯基，或3-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基。
110.一種下式(IX)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；每個R獨立地選自滷素，羥基，烷基，鏈烯基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，雜環基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，或雜環基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，滷代烷氧基，滷素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以連接在一起形成選自如下的環系 其中環中的總原子數是4～9，和 其中環中的總原子數是4～9；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 每個R4獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；R5選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；Rc和Rd獨立地選自氫，滷素，羥基，烷基，鏈烯基，芳基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳基環或含有1～4個雜原子的稠合5-10元雜芳基環；每個R11獨立地是C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；A選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7；和n是0～3的整數。
111.如權利要求110所述的化合物或鹽，其中X是-CH(R9a)-亞烷基-，其中亞烷基任選插入有一種或多種-O-基團。
112.如權利要求11 1所述的化合物或鹽，其中X是-C3-5亞烷基-或-CH2CH2OCH2CH2-。
113.如權利要求110～112中任一項所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1是氫。
114.如權利要求110～112中任一項所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1選自芳基，雜芳基，和烷基，其中芳基，雜芳基，和烷基是任選取代的。
115.如權利要求114所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1是芳基或取代的芳基，至少一個R′或R1是氫。
116.如權利要求114所述的化合物或鹽，其中至少一個R′或R1是雜芳基或取代的雜芳基，至少一個R′或R1是氫。
117.如權利要求110～112中任一項所述的化合物或鹽，其中R1和R′連接到一起形成下式的環系 其中A′是-N(-Q-R4)-或-CH2-，Q是鍵或-C(O)-，和R4是烷基。
118.如權利要求117所述的化合物或鹽，其中環系是 或
119.如權利要求110～112中任一項所述的化合物或鹽，其中R1和R′每一個是甲基。
120.如權利要求110～119中任一項所述的化合物或鹽，其中R2是氫，烷氧基亞烷基，-R4，-X′-R4，或-X′-Y-R4；其中X′是C1-2亞烷基；Y是-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R8)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，或-C(R6)-N(OR9)-；和R4是烷基。
121.如權利要求120所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，烷基，和烷氧基亞烷基。
122.如權利要求121所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。
123.如權利要求110～119中任一項所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，雜芳基，雜環基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-鏈烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基或鏈烯基，該取代基選自羥基，滷素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；其中Y″是-O-或-S(O)0-2-；和每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10鏈烯基。
124.如權利要求110～123中任一項所述的化合物或鹽，其中n是0。
125.一種下式(X)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中E選自CH，CR，CR3和N，條件是當E是CR3時，m是0和n是0或1，及進一步條件是當E是CR和m是1時，n是0；X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；n是0～3的整數；m是0或1，條件是當m為1時，n是0或1；每個R獨立地選自滷素，羥基，烷基，鏈烯基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；每個X′獨立地選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團；每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 Z是鍵或-O-；每個R4獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；每個R5獨立地選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；每個A獨立地選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR8)-；每個V獨立地選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7。
126.一種下式(XI)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-；n是0～4的整數；每個R獨立地選自烷基，烷氧基，滷素，羥基，和三氟甲基；R2選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，雜芳基，雜環基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-鏈烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基或鏈烯基，該取代基選自羥基，滷素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；Y″是-O-或-S(O)0-2-；每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10鏈烯基；和R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基。
127.一種下式(XII)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中E選自CH，CR，CR3，和N，條件是當E是CR3時，m是0和n是0或1，及進一步條件是當E是CR和m是1時，n是0；X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；每個R獨立地選自滷素，羥基，烷基，鏈烯基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，雜環基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，或雜環基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，滷代烷氧基，滷素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以連接在一起形成選自如下的環系 其中環中的總原子數是4～9，和 其中環中的總原子數是4～9；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；每個X′獨立地選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團；每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 Z是鍵或-O-；每個R4獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；每個R5獨立地選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；Rc和Rd獨立地選自氫，滷素，羥基，烷基，鏈烯基，芳基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳基環或含有1～4個雜原子的稠合5-10元雜芳基環；每個R11獨立地是C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；每個A獨立地選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；每個V獨立地選自-C(R6)-，-(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7；n是0～3的整數；和m是0或1，條件是當m為1時，n是0或1。
128.一種下式(XIII)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-；n是0～4的整數；每個R獨立地選自烷基，烷氧基，滷素，羥基，和三氟甲基；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，雜環基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基或雜環基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，-O-烷基，-S-烷基，-O-滷代烷基，滷素，腈，芳基，雜芳基，雜環基，-O-芳基，-O-亞烷基-芳基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8a)2，和-N(R8a)-C(O)-烷基；或R1和R′可連接到一起形成環系，其含有一個或兩個飽和或不飽和環，任選包括一個或多個雜原子；R2選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，雜芳基，雜環基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-鏈烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基或鏈烯基，該取代基選自羥基，滷素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；Y″是-O-或-S(O)0-2-；每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10鏈烯基；和R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基。
129.一種下式(XIV)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中E選自CH，CR，CR3和N，條件是當E是CR3時，m是0和n是0或1，及進一步條件是當E是CR和m是1時，n是0；X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；每個R獨立地選自滷素，羥基，烷基，鏈烯基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，雜環基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，或雜環基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，滷代烷氧基，滷素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以連接在一起形成選自如下的環系 其中環中的總原子數是4～9，和 其中環中的總原子數是4～9；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；每個X′獨立地選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團；每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 Z是鍵或-O-；每個R4獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；每個R5獨立地選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；Rc和Rd獨立地選自氫，滷素，羥基，烷基，鏈烯基，芳基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳基環或含有1～4個雜原子的稠合5-10元雜芳基環；每個R11獨立地是C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；每個A獨立地選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；每個V獨立地選自-C(R6)-，-(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7；n是0～3的整數；和m是0或1，條件是當m為1時，n是0或1。
130.一種下式(XV)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-；每個R獨立地選自烷基，烷氧基，滷素，羥基，和三氟甲基；n是0～4的整數；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，亞烷基-芳基，雜芳基，雜環基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基或雜環基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，-O-烷基，-S-烷基，-O-滷代烷基，滷素，腈，芳基，雜芳基，雜環基，-O-芳基，-O-亞烷基-芳基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8a)2，和-N(R8a)-C(O)-烷基；或R1和R′可連接到一起形成環系，其含有一個或兩個飽和或不飽和環，任選包括一個或多個雜原子；R2選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，雜芳基，雜環基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-鏈烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基或鏈烯基，該取代基選自羥基，滷素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；Y″是-O-或-S(O)0-2-；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；和每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10鏈烯基。
131.一種下式(XVI)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；RA1和RB1每一個獨立地選自氫，滷素，烷基，鏈烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 R4選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；R5選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7。
132.一種下式(XVII)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；RA1和RB1每一個獨立地選自氫，滷素，烷基，鏈烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 R4選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；R5選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7。
133.一種下式(XVIII)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞鏈烯基-，其中亞烷基和亞鏈烯基任選插入有一種或多種-O-基團；RA1和RB1每一個獨立地選自氫，滷素，烷基，鏈烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1和R′獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，雜環基亞烷基，和可以被一種或多種取代基取代的烷基，鏈烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環基，或雜環基亞烷基，該取代基選自羥基，烷基，滷代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，滷代烷氧基，滷素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以連接在一起形成選自如下的環系 其中環中的總原子數是4～9，和 其中環中的總原子數是4～9；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基任選插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環基或者以其封端，和任選插入有一種或多種-O-基團；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 每個R4獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環基可以是未取代的，或者可以被一種或多種取代基所取代，該取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環基情況下是氧代的；R5選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和任選插入有一種或多種-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；Rc和Rd獨立地選自氫，滷素，羥基，烷基，鏈烯基，芳基，滷代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或Rc和Rd可以連接形成稠合芳基環或含有1～4個雜原子的稠合5-10元雜芳基環；每個R11獨立地是C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；R12選自鍵，C1-5亞烷基，和C2-5亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選插入有一個雜原子；A 選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′選自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；每個Q獨立地選自鍵， -C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-(R6)-N(OR8)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數，條件是a+b≤7。
134.一種藥物組合物，包括治療有效量的如權利要求1～124中任一項所述的化合物或鹽和藥物可接受的載體。
135.一種誘導動物中細胞因子生物合成的方法，包括給動物服用有效量的如權利要求1～124中任一項所述的化合物或鹽。
136.一種治療動物中病毒疾病的方法，包括給動物服用有效量的如權利要求1～124中任一項所述的化合物或鹽。
137.一種治療動物中腫瘤疾病的方法，包括給動物服用有效量的如權利要求1～124中任一項所述的化合物或鹽。
全文摘要
本發明公開了在1－位帶有肟取代基的含咪唑化合物(例如，咪唑並喹啉，咪唑並萘啶，咪唑並吡啶)，含有該化合物的藥物組合物，中間體，使用這些化合物作為免疫調節劑來誘導動物中細胞因子生物合成及治療包括病毒和腫瘤疾病的方法。
文檔編號A61K31/4745GK101094670SQ200480023366
公開日2007年12月26日 申請日期2004年8月12日 優先權日2003年8月12日
發明者圖沙爾·克希爾塞格爾, 大衛·T·阿莫斯, 約瑟夫·F·小德拉裡亞, 菲利浦·D·黑普納, 斯考特·E·蘭格, 伯恩哈德·M·齊默爾曼 申請人:3M創新有限公司