一種枸地氯雷他定的組合物的製作方法
2024-01-22 13:05:15
一種枸地氯雷他定的組合物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種枸地氯雷他定的組合物,該組合物的劑型為顆粒劑,應用了特定比例的環糊精、枸地氯雷他定組合比,用環糊精對枸地氯雷他定進行包合,減少了枸地氯雷他定在單糖、二糖等活性輔料中的降解,有效的增加了其穩定性。加速試驗和長期試驗證實,可充分保證藥物在存儲過程中的穩定性,同時加入了合適的矯味劑,改善藥物口感,特別適用於兒童或者吞咽困難的患者。
【專利說明】一種枸地氯雷他定的組合物
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥領域,涉及一種含有枸地氯雷他定的組合物。
【背景技術】
[0002]枸地氯雷他定是將地氯雷他定與枸櫞酸氫二鈉反應而形成的一種新的鹽類化合物,本品在體內快速轉化為地氯雷他定發揮作用。地氯雷他定為非鎮靜性的長效三環類抗組胺藥,為氯雷他定的活性代謝物,可通過選擇性的阻斷外周Hl受體,抑制各種過敏性致炎的化學介質的釋放,如:抑制肥大細胞和嗜鹼細胞釋放組胺、前列腺素、白細胞介素等,緩解過敏性鼻炎或慢性特發性蕁麻疹的相關症狀。它具有抗過敏、抗組胺、抗炎三效合一的優勢,具有起效快、效力強、無心臟毒性、藥物相互作用少以及無食物禁忌等優點。
[0003]枸地氯雷他定和地氯雷他定供臨床選擇的劑型有片劑、膠囊劑、分散片、糖漿劑、顆粒劑、幹混懸劑等。片劑在體內吸收必須經過崩解、溶出等過程,經過胃腸道吸收才能到達血液循環,而片劑在生產過程中,常因輔料、工藝等原因造成片劑難以崩解,藥物難以溶出,吸收緩慢,從而使藥物達不到應有的治療作用。膠囊主要是明膠組成,遇水會變粘,服用時容易粘在嘴裡,導致吞服困難。另外,普通片及膠囊,用水吞服,由於這些劑型體積比較大,不適合吞咽能力較弱的老人和小孩服用。糖漿雖克服了片劑和膠囊的上述缺點,但其生產和運輸不方便,且在糖漿中必須加入防腐劑,對人體產生傷害,同時藥物在溶液中的穩定性較差,在貯藏的過程中易變質,可能會影響藥物的療效。由於地氯雷他定水溶性差,其顆粒劑、幹混懸劑的藥物不能完全溶解,混懸在水中,服用後藥物的吸收緩慢,從而降低了藥物的生物利用度。
[0004]CN1268377C公開了一種地氯雷他定幹混懸劑及其製備方法,其將地氯雷他定原料進行包衣然後與其他輔料進行 混合製備幹混懸劑,從而改善地氯雷他定的穩定性,但這種幹混懸劑工藝較複雜,生產困難。
[0005]US2002/123504中公開了幾種解決地氯雷他定製劑不穩定性的方法,包括:1.使用無水地氯雷他定原料;2.增加地氯雷他定的粒徑;3.採用無吸溼性的地氯雷他定;4用保護性輔料對地氯雷他定原料包衣;5.避免使用酸性輔料和乳糖等輔料。地氯雷他定是仲胺類化合物,對酸和糖類物質敏感,極易發生maillard反應而產生N-甲醯化地氯雷他定,不僅如此,地氯雷他定的伯胺對氧氣敏感,容易被空氣氧化,降解生成去氯地氯雷他定和去氫地氯雷他定等雜質,造成製劑顏色加深變成棕色。
[0006]專利W02006/020534用一種離子交換樹脂為輔料製備的地氯雷他定片劑,解決了地氯雷他定對酸性輔料和乳糖的穩定性問題,使地氯雷他定可以與多種輔料組合。但是該方法使用的輔料價格昂貴,且為進口輔料,國內沒有批文,不容易獲得。
[0007]專利CN1246794中使用惰性或不活潑的包衣材料對地氯雷他定顆粒進行包衣,避免地氯雷他定與乳糖接觸,減少其降解。還採用無水的存儲條件,適用特定的防止組合物暴露在水分下的抑制材料對其進行包裝。但是,這些特殊的包裝材料價格昂貴,大大增加了藥物的生產成本。[0008]在現有的地氯雷他定製劑中,地氯雷他定的有關物質的含量已成為質量控制的一個關鍵參數,到目前為止,地氯雷他定的穩定性控制問題一直未得到很好的解決。根據臨床的需要,以及為了克服現有技術缺陷,我們開發了穩定性好、患者順應性好、工藝簡單、成本低的枸地氯雷他定顆粒。
【發明內容】
[0009]本發明的目的是在於克服現有的技術缺陷,提供一種枸地氯雷他定顆粒,利用環糊精包合技術對枸地氯雷他定進行包合,解決了地氯雷他定與酸性物質和二糖、單糖類物質等輔料的配伍禁忌問題,提高了藥物的安全性和穩定性,同時又克服了地氯雷他定水溶性差和苦味的問題,從而提高了生物利用度和改善藥物的口感,增加患者的順應性。
[0010]顆粒劑通常用水衝服,得到澄明的溶液。因此片劑中的難溶性輔料無法應用,只能應用水溶性好輔料,蔗糖、甘露醇等輔料是常用的輔料,但根據美國專利US2002/123504介紹,地氯雷他定可能與含有單糖和二糖的輔料產生配伍禁忌,使藥物降解。為了提高枸地氯雷他定顆粒劑的穩定性,減少藥物的降解,經過 申請人:考察發現,加入環糊精能明顯提高製劑的穩定性,克服配伍禁忌,製劑中的降解產物氨甲醯化地氯雷他定的含量明顯降低。
[0011]通過對地氯雷他定衍生物進行研究,發現將地氯雷他定與枸櫞酸氫二鈉成鹽後,穩定性可得到提高,尤其是在輔料相容性方面,且枸地氯雷他定在水中的溶解度是地氯雷他定的100倍以上,解決了地氯雷他定穩定性、溶解度較差的問題,提高了藥物的生物利用度。
[0012]枸地氯雷他定顆粒體製劑用水衝服,藥物完全溶於水中,特別適於兒童和吞咽困難病人使用。枸地氯雷他定溶於水後味道很苦,不易被兒童接受,本發明通過加入矯味劑,改善了枸地氯雷他定的苦味,使兒童樂於接受。
[0013]為實現本發明的目的所採取的技術措施:
一種枸地氯雷他定顆粒劑,其中包括:1)枸地氯雷他定和單糖、二糖等糖類物質已經其他輔料製備的顆粒劑;2)含有環糊精、矯味劑、香精等組合物。
[0014]本發明提供的顆粒劑,枸地氯雷他定與環糊精的比例為1:0.f 1:25。
[0015]本發明提供的顆粒劑,所述的環糊精選擇α、β、Y-環糊精的一種或幾種。
[0016]本發明提供的顆粒劑,其矯味劑為阿司帕坦、甜菊素、甘露醇、木糖醇、三氯蔗糖、甘草甜素、安賽蜜、糖精、甜蜜素、果糖糖漿、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、低聚木糖、木糖、山梨糖醇、橘子香精、草莓香精等香精的一種或幾種的混合物。
[0017]本發明提供穩定性好的顆粒劑,在有與主藥有可能發生反應的輔料中穩定。這些活性的輔料是枸櫞酸、蘋果酸等酸性輔料;蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖等二糖、單糖類物質。
[0018]本發明提供了一種枸地氯雷他定顆粒劑及其製備的方法,該方法包括以下步驟:
I)將環糊精加入純化水中,攪拌均勻,再加入枸地氯雷他定攪拌至溶液澄清。
[0019]2)糖粉、甜味劑等輔料加入溼法制粒機混合5min,藥物溶液加入混合料中,攪拌時間7min,製成溼軟材。
[0020]3)溼軟材用溼法造粒機過20目篩網進行擠出造粒。
[0021]4)沸騰制粒機乾燥至水分≤1.0%。渦振蕩篩整粒,取10目至65目篩網間顆粒,灌裝即得成品。【具體實施方式】
[0022]實施例1
枸地氯雷他定顆粒劑的處分及製備方法 枸地氯雷他定 2.2g 鹿糖 988.3g 阿司帕坦 4.5g β -環糊精 5g 純化水適量 製成1000袋
1.用粉碎機把蔗糖粉碎至能過80目篩網。
[0023]2.將環糊精加入的純化水中,攪拌均勻,再加入枸地氯雷他定攪拌至溶液澄清。
[0024]3.按順序將約一半量處方量的蔗糖一阿司帕坦一剩餘蔗糖加入溼法制粒機,設定攪拌槳轉速25-30ΗΖ,切碎刀轉速25-30ΗΖ,混合5min。
[0025]4.將藥物溶液緩緩加入混合料中,攪拌制粒5_7min,製成溼軟材。
[0026]5.將上述制好的溼軟材用溼法造粒機過20目篩網進行擠出造粒。
[0027]6.用沸騰制粒機乾燥,進風溫度55°C -65°C,流化乾燥10_15min,至水分≤1.0%時停止乾燥。
[0028]7.漩渦振蕩篩整粒,取能通過10目篩網、不能通過65目篩網顆粒為合格顆粒。
[0029]8.用顆粒灌裝機灌裝顆粒。
[0030]實施例2
枸地氯雷他定顆粒劑的處分及製備方法
枸地氯雷他定 2.2g
鹿糖 984.3g
甜菊素4.5g
β -環糊精 7.5g
草莓香精 1.5g
純化水適量
製成1000袋
1.用粉碎機把蔗糖粉碎至能過80目篩網。
[0031]2.將環糊精加入的純化水中,攪拌均勻,再加入枸地氯雷他定攪拌至溶液澄清。
[0032]3.按順 序將約一半量處方量的蔗糖一甜菊素、草莓香精一剩餘蔗糖加入溼法制粒機,設定攪拌槳轉速25-30ΗΖ,切碎刀轉速25-30ΗΖ,混合5min。
[0033]4.將藥物溶液緩緩加入混合料中,攪拌制粒5_7min,製成溼軟材。
[0034]5.將上述制好的溼軟材用溼法造粒機過20目篩網進行擠出造粒。
[0035]6.用沸騰制粒機乾燥,進風溫度55°C -65°C,流化乾燥10_15min,至水分≤1.0%時停止乾燥。[0036]7.漩渦振蕩篩整粒,取能通過10目篩網、不能通過65目篩網顆粒為合格顆粒。
[0037]8.用顆粒灌裝機灌裝顆粒。
[0038]實施例3
枸地氯雷他定顆粒劑的處分及製備方法:
枸地氯雷他定 4.4g 乳糖 901.1g 三氯鹿糖 4.5g β -環糊精 90g 純化水適量 製成1000袋
1.用粉碎機把蔗糖粉碎至能過80目篩網。
[0039]2.將環糊精加入的純化水中,攪拌均勻,再加入枸地氯雷他定攪拌至溶液澄清。
[0040]3.按順序將約一半量處方量的蔗糖一三氯蔗糖一剩餘蔗糖加入溼法制粒機,設定攪拌槳轉速25-30ΗΖ,切碎刀轉速25-30ΗΖ,混合5min。
[0041]4.將藥物溶液緩緩加入混合料中,攪拌制粒5_7min,製成溼軟材。
[0042]5.將上述制好的溼軟材用溼法造粒機過20目篩網進行擠出造粒。
[0043]6.用沸騰制粒機乾燥,進風溫度55°C -65°C,流化乾燥10_15min,至水分≤1.0%時停止乾燥。
[0044]7.漩渦振蕩篩整粒,取能通過10目篩網、不能通過65目篩網顆粒為合格顆粒。
[0045]8.用顆粒灌裝機灌裝顆粒。
[0046]實施例4
枸地氯雷他定顆粒劑的處分及製備方法:
枸地氯雷他定 2.2g 鹿糖 988.3g 甜蜜素4.5g α -環糊精 5g 純化水適量 製成1000袋
1.用粉碎機把蔗糖粉碎至能過80目篩網。
[0047]2.將α -環糊精加入的純化水中,攪拌均勻,再加入枸地氯雷他定攪拌至溶液澄清。
[0048]3.按順序將約一半量的蔗糖一甜蜜素一剩餘蔗糖加入溼法制粒機,設定攪拌槳轉速25-30ΗΖ,切碎刀轉速25-30ΗΖ,混合5min。
[0049]4.將藥物溶液緩緩加入混合料中,攪拌制粒攪拌時間5min-7min,製成溼軟材。
[0050] 5.將上述制好的溼軟材用溼法造粒機過20目篩網進行擠出造粒。
[0051]6.將過篩後的溼顆粒投入流化床料鬥中,用沸騰制粒機對溼顆粒進行乾燥,控制進風溫度55°C _65°C、變頻28-35、出風溫度40°C -45°C,乾燥時間10 -15min,至水分
(1.0%時停止乾燥。[0052]7.將乾燥後的顆粒用漩渦振蕩篩以上層10目篩網、下層65目篩網進行整粒,取能通過10目篩網、不能通過65目篩網顆粒為合格顆粒。
[0053]8.用顆粒灌裝機灌裝顆粒。
[0054]二、穩定性研究
1.加速試驗
將製備的實施例2的枸地氯雷他定顆粒三批,按市售包裝,在40±2°C,相對溼度75±5%的條件下放置6個月,分別於0、1、2、3、6個月取樣檢測,結果見下表:
表1枸地氯雷他定顆粒加速試驗結果
【權利要求】
1.一種含有枸地氯雷他定的藥物組合物,其特徵在於含有環糊精、矯味劑及其他藥學可以接受的製劑輔料。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物,其特徵在於所述的環糊精選擇α、β、Y-環糊精的一種或幾種。
3.根據權利要求1所述的藥物組合物,其特徵在於主藥與環糊精的摩爾比為1:0.1至1:25。
4.根據權利要求1所述的藥物組合物,其特徵在於所述的藥物組合物的劑型為片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液;所述的輔料選自蔗糖、乳糖和葡萄糖、果糖,單糖類物質;所含的矯味劑為阿司帕坦、甜菊素、甘露醇、木糖醇、三氯蔗糖、甘草甜素、安賽蜜、糖精、甜蜜素、果糖糖漿、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、低聚木糖、木糖、山梨糖醇、橘子香精、草莓香精中的一種或幾種的混合物。
5.根據權利要求1所述的藥物組合物,其特徵在於所述的藥物組合物的劑型為顆粒 劑。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物的製備方法,其特徵在於所述的製備方法包括以下步驟: I)將環糊精加入的純化水中,攪拌均勻,再加入枸地氯雷他定攪拌至溶液澄清; 2)糖粉、矯味劑等輔料加入溼法制粒機混合5min,藥物溶液加入混合料中,攪拌時間5-7min,製成溼軟材; 3)溼軟材用溼法造粒機過20目篩網進行擠出造粒; 4)沸騰制粒機乾燥至水分<1.0%,渦振蕩篩整粒,取10目-65目篩網間顆粒,灌裝即得成品。
7.權利要求1所述的藥物組合物在製備用於治療過敏性炎症的藥物中的應用。
8.根據權利要求7所述的應用,其特徵在於所述過敏性炎症為慢性特發性蕁麻疹及常年性過敏性鼻炎。
9.根據權利要求7所述的應用,其特徵在於所述患者為兒童。
【文檔編號】A61K9/16GK103721267SQ201310686159
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2013年12月16日 優先權日:2013年12月16日
【發明者】夏春森, 杜松, 範仁峰, 劉恩桂 申請人:揚子江藥業集團廣州海瑞藥業有限公司