作為jak抑制劑的氮雜環丁烷和環丁烷衍生物的製作方法

2024-01-28 04:10:15

專利名稱：作為jak抑制劑的氮雜環丁烷和環丁烷衍生物的製作方法
作為JAK抑制劑的氮雜環丁烷和環丁烷衍生物發明技術本發明涉及氮雜環丁烷和環丁烷衍生物以及它們的組合物及使用和製備方法，它們是可用於治療包括例如炎性疾病和自身免疫疾病以及癌症的JAK相關性疾病的JAK 抑制劑。
背景技術：
蛋白激酶(PK)是一組酶，其調節各種各樣的、重要的生物過程，尤其包括細胞 生長、存活和分化、器官形成和形態發生、新血管形成、組織修復和再生。蛋白激酶在 各種生物演化關係中通過催化蛋白(或底物)的磷酸化並從而調節底物的細胞活性來發揮 它們的生理功能。除正常組織/器官中的功能之外，許多蛋白激酶也在包括癌症在內的 大量人類疾病中起著更特殊的作用。一個亞組的蛋白激酶(也稱為致癌性蛋白激酶)，在 失調時，能夠引起腫瘤形成和生長，並且進一步有助於腫瘤維持和進展。迄今，致癌性 蛋白激酶代表了用於癌症幹預和藥物開發的最大且最有吸引力的蛋白靶組之一。Janus激酶(JAK)家族在牽涉免疫應答的細胞增殖和功能的細胞因子依賴性調節 中起著一定的作用。目前，有四種已知的哺乳動物JAK家族成員JAKl (亦稱Janus激 酶-1)，JAK2(亦稱 Janus 激酶 _2)，JAK3 (亦稱 Janus 激酶，白細胞；JAKL ； L-JAK 和Janus激酶-3)和TYK2(亦稱蛋白質-酪氨酸激酶2)。該JAK蛋白質的尺寸範圍為 120-140kDa,包括七種保留性JAK同源性(JH)結構域；其中之一是功能催化激酶結構 域，另一個是潛在地發揮調節功能和/或用作STAT的停泊位點的假激酶結構域。在JAK激酶水平下的阻斷信號轉導為炎性疾病、自身免疫病、骨髓增殖性疾病 和人類癌症(僅舉幾個例子)的治療方法的開發提供了前景。JAK激酶的抑制也被預見 到在患有皮膚免疫疾病如銀屑病和皮膚敏化的患者中具有治療益處。因此，廣泛地尋求 Jamis激酶或相關激酶的抑制劑，且有幾篇出版物報告了有效的化合物類型。例如，2006 年12月12日提交的美國專利序號11/637,545報告了某些JAK抑制劑，包括吡咯並吡啶 和吡咯並嘧啶在內。因此，持續地需要抑制激酶例如Janus激酶的新型或改進的藥劑，以用於開發新 的、更有效的的藥物來治療癌症和其它疾病。在這裡所述的化合物和方法涉及這些需求 和其他目的。發明概述本發明尤其提供了式I、II、III和IV的JAK抑制劑
權利要求
1.式I的化合物或其藥用鹽
2.根據權利要求1所述的化合物或其藥用鹽，其中L是S02。
3.根據權利要求1所述的化合物或其藥用鹽，其中L是CO。
4.根據權利要求1-3的任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中R1是甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、2-甲基丙-1-基、1-甲基丙-1-基，其各自任選被1、2或3個F取代。
5.根據權利要求1-3的任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中R1是CV4烷基。
6.根據權利要求1-3的任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中R1是乙基。
7.根據權利要求1-3的任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中R1是任選地被CV4烷 基取代的C3_7環烷基。
8.根據權利要求1-3的任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中R1是任選被F、甲基或 CN取代的苯基。
9.根據權利要求1-3的任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中R1是選自噻吩基、吡 唑基、吡咯基、1，2，4-喝二唑基和異噴唑基中的五員雜芳基，其各自任選被CV4烷基 取代。
10.根據權利要求1-3的任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中R1是吡啶基。
11.根據權利要求1-3的任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中R1是NR2R3或OR4。
12.根據權利要求1所述的化合物或其藥用鹽，其中L是S02，且R1是CV6烷基。
13.根據權利要求1所述的化合物，其選自{1-(乙基磺醯基)-3-[4-(7H_吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)_1H_吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基丨乙腈；1-(環丙基磺醯基)-3-[4- (7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]氮雜 環丁烷-3-基乙腈；1-[(1_甲基環丙基)羰基-3_[4-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基] 氮雜環丁烷-3-基乙腈；1_[ (1-甲基環丙基)磺醯基]-3-[4- (7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡 唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基乙腈；1-(甲基磺醯基)-3-[4-(7H_吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]氮雜環 丁烷-3-基}乙腈；{1-(苯磺醯基)-3-[4-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]氮雜環 丁烷-3-基}乙腈；{1_(異丙基磺醯基)-3-[4-(7H_吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑基]氮 雜環丁烷-3-基丨乙腈；{1_(丙基磺醯基)-3-[4-(7H_吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]氮雜 環丁烷-3-基丨乙腈；{1_( 丁基磺醯基)-3-[4-(7H_吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]氮雜 環丁烷-3-基丨乙腈；{1_(叔丁基磺醯基)-3-[4-(7H_吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑基]氮 雜環丁烷-3-基丨乙腈；3_(氰基甲基)-N，N-二甲基-3-[4-(7H-吡咯並[2，3_d]嘧啶_4_基)-1H-吡 唑-ι-基]氮雜環丁烷-ι-磺醯胺；{1-[(1-甲基-IH-批唑-3-基)磺醯基]-3-[4-(7H-批咯並[2，3-d]嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈；{3-[4-(7H_ 吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]-1-[ (3，3，3-三氟丙基) 磺醯基]氮雜環丁烷-3-基丨乙腈；{1_(異丁基磺醯基)-3-[4-(7H_吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑基]氮 雜環丁烷-3-基丨乙腈；{1_(仲丁基磺醯基)-3-[4-(7H_吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑基]氮 雜環丁烷-3-基丨乙腈；{1-[(5-甲基-2-噻吩基)磺醯基]-3-[4-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡 唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈；{1-[ (4-氟苯基)磺醯基]-3-[4- (7Η-吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-1-基] 氮雜環丁烷-3-基丨乙腈；{1-[ (3-氟苯基)磺醯基]-3-[4- (7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-1-基] 氮雜環丁烷-3-基丨乙腈；{1-[ (2-氟苯基)磺醯基]-3-[4- (7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-1-基] 氮雜環丁烷-3-基丨乙腈；{1-(吡啶-3-基磺醯基)-3-[4- (7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-1-基] 氮雜環丁烷-3-基丨乙腈；3{1-(吡啶-2-基磺醯基)-3-[4- (7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡唑-1-基] 氮雜環丁烷-3-基丨乙腈；{1-(環丙基羰基)-3-[4-(7H_吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)_1H_吡唑-1-基]氮雜 環丁烷-3-基丨乙腈；1-[(1_甲基環丙基)羰基-3_[4-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基] 氮雜環丁烷-3-基乙腈；{1-苯甲醯基-3-[4- (7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁 烷-3-基}乙腈；{1-[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]-3-[4-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)_1H_吡 唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基丨乙腈；{1-(吡啶-3-基羰基)-3-[4-(7H_吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)_1H_吡唑-1-基] 氮雜環丁烷-3-基丨乙腈；{1-(3-甲基苯甲醯基)-3-[4-(7H_吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)_1H_吡唑-1-基] 氮雜環丁烷-3-基丨乙腈；{1-(4-甲基苯甲醯基)-3-[4-(7H_吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)_1H_吡唑-1-基] 氮雜環丁烷-3-基丨乙腈；3- ({3-(氰基甲基)-3-[4- (7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡唑基]氮雜 環丁烷-l-基}羰基)苄腈；[3-[4-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)_1H_吡唑-1-基]_1_(2-噻吩基羰基)氮 雜環丁烷-3-基]乙腈；[3-[4-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)_1H_吡唑-1-基]_1-(1H-吡咯_2_基羰 基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；{1- (1H-吲哚-2-基羰基)-3-[4- (7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡唑-1-基] 氮雜環丁烷-3-基丨乙腈；{1-(異嗝唑-5-基羰基)-3-[4- (7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡唑基] 氮雜環丁烷-3-基丨乙腈；{1- (1H-吡唑-3-基羰基)-3-[4- (7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡唑基] 氮雜環丁烷-3-基丨乙腈；3-(氰基甲基)-3-[4- (7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁 烷-1-甲酸異丁酯；3-(氰基甲基)-3-[4- (7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁 烷-1-甲酸苯酯；3-(氰基甲基)-3-[4- (7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁 烷-1-甲酸苄酯；和3_(氰基甲基)-N-苯基-3-[4-(7H_吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡唑-1-基] 氮雜環丁烷-1-甲醯胺；或任何上述化合物的藥用鹽。
14.{1"(乙基磺醯基)-3_[4-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)_1H_吡唑基]氮 雜環丁烷-3-基丨乙腈或其藥用鹽。
15.{1"(乙基磺醯基)-3_[4-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑基]氮 雜環丁烷-3-基丨乙腈磷酸鹽。
16.組合物，包含根據權利要求1-15的任一項所述的化合物或其藥用鹽和至少一種藥 用載體。
17.根據權利要求16所述的組合物，其適合於局部給藥。
18.式II的化合物或其藥用鹽
19.根據權利要求18所述的化合物或其藥用鹽，其中，R5和R6中的一個是H，且另 一個選自H、F、CN、OH、CV4烷基、苄氧基、C2_8 二烷基氨基磺醯基和五員雜芳基， 其中所述烷基任選地被1、2或3個選自F、OH、CN和CV4烷氧基中的取代基取代，且 其中所述五員雜芳基任選被C1-4烷基取代。
20.根據權利要求18所述的化合物或其藥用鹽，其中，R5和R6獨立地選自H、F、 CN、OH和甲基。
21.根據權利要求18所述的化合物或其藥用鹽，其中，R5和R6獨立地選自H和CN。
22.根據權利要求18所述的化合物，其選自3_(氰基甲基)-N，N-二甲基-3-[4-(7H-吡咯並[2，3_d]嘧啶_4_基)-1H-吡 唑-1-基]環丁烷磺醯胺；3-異喁唑-3-基-l-[4- (7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑基]環丁基 乙腈；{3-(3-甲基-1，2，4- -惡 二 唑-5-基)-1-[4-(7Η-吡咯並[2，3-d]嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]環丁基}乙腈；{3-(3-叔 丁基-1，2，4- -惡二 唑-5-基)-1-[4-(7Η-吡咯並[2，3-d]嘧 啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]環丁基}乙腈；1-[4-(7Η-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]環丁基乙腈；.3_(羥甲基)-l_[4-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]環丁基乙腈；.3_(氟甲基)-l_[4-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)_1H_吡唑-1-基]環丁基乙腈；.3_( 二氟甲基)-l_[4-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)_1H_吡唑-1-基]環丁基乙腈；.2，2' -[1_[4-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-lH_ 吡唑-1-基]環丁烷-1，3-二 基]二乙腈；.3_(氰基甲基)-1_甲基-3-[4-(7H_吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡唑基] 環丁腈；.3-(氰基甲基)-1-(甲氧基甲基)-3-[4- (7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡 唑-1-基]環丁腈；.3_ (氰基甲基)-1-(氟甲基)-3-[4- (7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡 唑-1-基]環丁腈；.1，3-雙(氰基甲基)-3-[4-(7H_吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]環 丁腈；.3-(氰基甲基)-3-[4- (7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡唑-1-基]環丁腈； 3，3-雙(羥甲基)-l-[4-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]環丁 基乙腈；.3，3-雙(氟甲基)-1-[4-(7-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯並[2， 3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基乙腈；.2，2'，2」 -[l-[4-(7H_ 吡咯並[2，3_d]嘧啶 _4_基)_1H_ 卩比唑 基]環丁烷_1， 3，3-三基]三乙腈；.3-羥基-l-[4-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)_1H_吡唑-1-基]環丁基乙腈； 3-氟-l-[4-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)_1H_吡唑-1-基]環丁基乙腈； 3-甲基-l-[4-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)_1H_吡唑-1-基]環丁基乙腈； 3，3-二甲基-l-[4-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]環丁基乙 腈；和.3-(苄氧基)-l-[4-(7H_吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)_1H_吡唑-1-基]環丁基乙腈；或任何上述化合物的藥用鹽。
23.3-(氰基甲基)-3-[4- (7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡唑-1-基]環丁腈 或其藥用鹽。
24.順式-3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡唑-1-基] 環丁腈或其藥用鹽。
25.反式-3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)-1H-吡唑-1-基] 環丁腈或其藥用鹽。
26.組合物，其包含根據權利要求18-25的任一項所述的化合物或其藥用鹽和至少一 種藥用載體。
27.根據權利要求26所述的組合物，其適合於局部給藥。
28.治療患者的自身免疫病的方法，該方法包括將治療有效量的根據權利要求1-15和 18-25的任一項所述的化合物或其藥用鹽給藥於所述患者。
29.根據權利要求28所述的方法，其中所述自身免疫病是皮膚病，多發性硬化，類 風溼性關節炎，牛皮癬關節炎，少年關節炎，I型糖尿病，狼瘡，炎症性腸病，克羅恩氏 病，重症肌無力，免疫球蛋白腎病，心肌炎，或自身免疫甲狀腺病。
30.根據權利要求29所述的方法，其中所述自身免疫病是類風溼性關節炎。
31.根據權利要求29所述的方法，其中所述自身免疫病是皮膚病。
32.根據權利要求31所述的方法，其中所述皮膚病是特應性皮炎，銀屑病，皮膚敏 化，皮膚刺激，皮疹，接觸性皮炎或變應性接觸致敏。
33.治療患者的癌症的方法，該方法包括將治療有效量的根據權利要求1-15和18-25 的任一項所述的化合物或其藥用鹽給藥於所述患者。
34.根據權利要求33所述的方法，其中所述癌症是實性腫瘤。
35.根據權利要求33所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌，腎癌，肝癌，乳腺癌， 肺癌，甲狀腺癌，卡波濟氏肉瘤，巨大淋巴結增生症或胰腺癌。
36.根據權利要求33所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤，白血病，或多發性骨髓瘤。
37.治療患者的骨髓增殖性疾病的方法，該方法包括將治療有效量的根據權利要求 1-15和18-25的任一項所述的化合物或其藥用鹽給藥於所述患者。
38.根據權利要求37所述的方法，其中所述骨髓增殖性疾病(MPD)是真性紅細胞增 多症(PV)，原發性血小板增多症(ET)，原發性骨髓纖維化症(PMF)，慢性粒性白血病 (CML)，慢性單核細胞性白血病(CMML)，嗜酸性白細胞增多症候群(HES)，特發性骨 髓纖維化(IMF)，或系統性肥大細胞病(SMCD)。
39.治療患者的炎性疾病的方法，該方法包括將治療有效量的根據權利要求1-15和 18-25的任一項所述的化合物或其藥用鹽給藥於所述患者。
40.治療患者的器官移植排斥反應的方法，該方法包括將治療有效量的根據權利要求 1-15和18-25的任一項所述的化合物或其藥用鹽給藥於所述患者。
41.治療患者的類風溼性關節炎的方法，該方法包括將治療有效量的{1-(乙基磺醯 基)-3-[4- (7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]氮雜環丁烷_3_基}乙腈 或其藥用鹽給藥於所述患者。
42.治療患者的類風溼性關節炎的方法，該方法包括將治療有效量的3-(氰基甲 基)-3-[4- (7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑基]環丁腈或其藥用鹽給藥於 所述患者。
43.治療患者的原發性骨髓纖維化症(PMF)的方法，該方法包括將治療有效量的 {1-(乙基磺醯基)-3-[4-(7H_吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]氮雜環丁 烷-3-基}乙腈或其藥用鹽給藥於所述患者。
44.治療患者的原發性骨髓纖維化症(PMF)的方法，該方法包括將治療有效量的 3-(氰基甲基)-3-[4- (7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-1-基]環丁腈或其藥 用鹽給藥於所述患者。
45.製備根據權利要求1-15的任一項所述的化合物的方法，該方法包括處理式la的化 合物以除去R7結構部分
46.根據權利要求45所述的方法，其中R7是耐室溫酸性條件的基團。
47.根據權利要求45所述的方法，其中R7是2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基。
48.根據權利要求46或47所述的方法，其中所述處理包括用四氟硼酸鋰或乙醚合三 氟化硼處理，隨後用氫氧化銨處理。
49.根據權利要求45所述的方法，其中R7是N-新戊醯氧基甲基。
50.根據權利要求46或49所述的方法，其中所述處理包括用鹼處理。
51.根據權利要求50所述的方法，其中所述鹼是氫氧化鈉或氫氧化鋰。
52.根據權利要求45到51的任一項所述的方法，進一步包括讓式I的化合物與磷酸 反應，從而形成磷酸鹽。
53.根據權利要求45-51的任一項所述的方法，進一步包括讓式lb的化合物與式Ic的 化合物反應
54.根據權利要求53所述的方法，其中所述式Ib的化合物和式Ic的化合物的反應在 麥可加成催化劑的存在下進行。
55.根據權利要求54所述的方法，其中所述麥可加成催化劑是四烷基滷化銨、氫氧 化四烷基銨、胍、脒、氫氧化物、醇鹽、矽酸鹽、鹼金屬磷酸鹽、氧化物、叔胺、鹼金 屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬磷酸氫鹽、膦或羧酸的鹼金屬鹽。
56.根據權利要求54所述的方法，其中所述麥可加成催化劑是四甲基胍、1，8-二 氮雜雙環(5.4.0) i^一碳-7-烯、1，5-二氮雜雙環(4.3.0)壬_5_烯、1，4-二氮雜雙環 (2.2.2)辛烷、叔丁基氫氧化銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、磷酸三鉀、矽 酸鈉、氧化鈣、三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸氫鉀、三苯膦、 三乙基膦、乙酸鉀或丙烯酸鉀。
57.根據權利要求54所述的化合物，其中所述麥可加成催化劑是1，8-二氮雜雙環 (5.4.0)十一碳-7-烯。
58.根據權利要求45-52的任一項所述的方法，進一步包括讓式Id的化合物與式R8-L-R1的化合物反應，從而形成所述式Ia的化合物
59.根據權利要求58所述的方法，其中R8是滷素或CV4烷氧基。
60.根據權利要求58所述的方法，其中R8是氯。
61.根據權利要求58-60的任一項所述的方法，其中所述式Id的化合物與所述式 R8-L-R1的化合物的反應在鹼的存在下進行。
62.根據權利要求61所述的方法，其中所述鹼是叔胺。
63.根據權利要求61所述的方法，其中所述鹼是二異丙基乙胺。
64.根據權利要求58-63的任一項所述的方法，進一步包括處理式Ie的化合物
65.根據權利要求64所述的方法，其中R9是CV6烷氧基羰基。
66.根據權利要求64所述的方法，其中R9是叔丁氧羰基。
67.根據權利要求64-66的任一項所述的方法，其中所述式Ie的化合物的處理包括用 鹽酸在1，4-二喁烷中處理。
68.根據權利要求64-67的任一項所述的方法，進一步包括讓式lb的化合物與式If的 化合物反應
69.根據權利要求68所述的方法，其中所述式lb的化合物和所述式If的化合物的反 應在麥可加成催化劑的存在下進行。
70.根據權利要求69所述的方法，其中所述麥可加成催化劑是四烷基滷化銨、氫氧 化四烷基銨、胍、脒、氫氧化物、醇鹽、矽酸鹽、鹼金屬磷酸鹽、氧化物、叔胺、鹼金 屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬磷酸氫鹽、膦或羧酸的鹼金屬鹽。從而形成所述式Ig的化合物；其中X是甲苯磺酸根基團、三氟甲磺酸根基團、碘、氯或溴；以及 Ra和Rb各自獨立地是H或CV6烷基；或者Ra和Rb與它們所連接的氧原子以及硼原子一起形成任選被1、2、3或4個CV4烷基
71.根據權利要求69所述的方法，其中所述麥可加成催化劑是四甲基胍、1，8-二 氮雜雙環(5.4.0) i^一碳-7-烯、1，5-二氮雜雙環(4.3.0)壬_5_烯、1，4-二氮雜雙環 (2.2.2)辛烷、叔丁基氫氧化銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、磷酸三鉀、娃 酸鈉、氧化鈣、三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸氫鉀、三苯膦、 三乙基膦、乙酸鉀或丙烯酸鉀。
72.根據權利要求69所述的化合物，其中所述麥可加成催化劑是1，8-二氮雜雙環 (5.4.0)十一碳-7-烯。
73.根據權利要求53-57和68-72的任一項所述的方法，進一步包括處理式Ig的化合物
74.根據權利要求73所述的方法，其中Rki是在室溫酸性條件下脫保護的基團。
75.根據權利要求73所述的方法，其中Rltl是1_(乙氧基)乙基。
76.根據權利要求73-75的任一項所述的方法，其中所述式Ig的化合物的處理包括在 約10°C到約30°C的溫度下用約IN到約5N鹽酸的水溶液處理。
77.根據權利要求73-76的任一項所述的方法，進一步包括在鈀催化劑和鹼的存在下 讓式Ih的化合物與式Il的化合物反應取代的5員到6員雜環。
78.根據權利要求77所述的方法，其中Ra和Rb與它們所連接的氧原子和硼原子一起 形成以下結構部分
79.根據權利要求77或78所述的方法，其中X是氯、溴或碘。
80.根據權利要求77或78所述的方法，其中X是氯。
81.根據權利要求77-80的任一項所述的方法，其中所述鈀催化劑是四(三苯基膦) 鈀(0)或四(三(鄰甲苯基)膦)鈀(0)。
82.根據權利要求77-80的任一項所述的方法，其中所述鈀催化劑是四(三苯基膦) 鈀(0)。
83.根據權利要求77-82的任一項所述的方法，其中所述鹼是鹼金屬碳酸鹽。
84.根據權利要求77-82的任一項所述的方法，其中所述鹼是碳酸鉀。
85.根據權利要求77-84的任一項所述的方法，包括用R7基團保護式Ir的化合物
86.根據權利要求85所述的方法，其中R7是2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基。
87.根據權利要求85所述的方法，其中R7是N-新戊醯氧基甲基。
88.根據權利要求53-57和73-87的任一項所述的方法，進一步包括在鹼的存在下讓 式Ik的化合物或其鹽與式R8-L-R1的化合物反應
89.根據權利要求88所述的方法，其中R8是滷素或CV4烷氧基。
90.根據權利要求88所述的方法，其中R8是氯。
91.根據權利要求88-91的任一項所述的方法，其中所述鹼是叔胺。
92.根據權利要求88-91的任一項所述的方法，其中所述鹼是二異丙基乙胺。
93.根據權利要求88-92的任一項所述的方法，其中所述式Ik的化合物的鹽是鹽酸鹽。
94.根據權利要求88-93的任一項所述的方法，進一步包括處理式Im的化合物
95.根據權利要求94所述的方法，其中R11是叔丁氧羰基。
96.根據權利要求94或95所述的方法，其中所述式Im的化合物的處理包括用無水鹽酸處理。
97.根據權利要求94-96的任一項所述的方法，進一步包括讓式In的化合物與含有氰 甲基或氰甲基內f翁鹽基團的維蒂希類試劑反應
98.根據權利要求97所述的方法，其中所述維蒂希類試劑是氰甲基膦酸二乙酯。
99.根據權利要求96或97所述的方法，進一步包括用氧化劑組分處理式Io的化合物
100.根據權利要求99所述的方法，其中所述氧化劑組分包括2，2，6，6-四甲基哌 啶-1-氧自由基和次氯酸鈉。
101.根據權利要求99或100所述的方法，進一步包括在催化氫化條件下用式Iq的化 合物處理式Ip的化合物
102.根據權利要求101所述的方法，其中所述催化氫化條件包括氫氣和鈀碳催化劑。
103.根據權利要求101或102所述的方法，進一步包括以下步驟 (a)讓式Ir的化合物
104.根據權利要求103所述的方法，其中X1是氯。
105.製備根據權利要求1所述的化合物的方法，包括(a)在四(三苯基膦)鈀(0)和鹼金屬碳酸鹽鹼的存在下使式Ih的化合物
106.製備根據權利要求l所述的化合物的方法，包括(a)在四(三苯基膦)鈀(0)和鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬碳酸氫鹽的存在下讓式Ih的化合物
107.根據權利要求105或106所述的方法，其中所述化合物是丨1_(乙基磺醯 基)-3-[4-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)_1H_吡唑-1-基]氮雜環丁烷_3_基}乙腈。
108.根據權利要求105或106所述的方法，進一步包括讓所述式I的化合物與磷酸反 應，從而形成磷酸鹽。
109.根據權利要求108所述的方法，其中所述化合物是丨1-(乙基磺醯 基)-3-[4- (7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷_3_基}乙腈 磷酸鹽。
110.式III或IV的化合物
111.根據權利要求110所述的化合物或其藥用鹽，其中L是S02。
112.根據權利要求110所述的化合物或其藥用鹽，其中L是CO。
113.根據權利要求110-112的任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中R1是甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、2-甲基丙-1-基、1-甲基丙-1-基，其各自任 選被1、2或3個F取代。
114.根據權利要求110-112的任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中R1是CV4烷基。
115.根據權利要求110-112的任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中R1是乙基。
116.根據權利要求110-112的任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中R1是任選被Q_4 烷基取代的C3_7環烷基。
117.根據權利要求110-112的任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中R1是任選被F、甲基或CN取代的苯基。
118.根據權利要求110-112的任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中R1是選自噻 吩基、吡唑基、吡咯基、1，2，4-喝二唑基和異喝唑基中的五員雜芳基，其各自任選被 CV4烷基取代。
119.根據權利要求110-112的任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中R1是吡啶基。
120.根據權利要求110-112的任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中R1是NR2R3或OR4。
121.根據權利要求110-112的任一項所述的化合物或其藥用鹽，其中L是SO2,且R1 是 C !_6焼基。
122.根據權利要求110所述的化合物，其選自{1-(乙基磺醯基)-3-[3-(7H_吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡咯-1-基]氮雜 環丁烷-3-基丨乙腈；和4-{ 1-[1-(乙基磺醯基)-3-(氟甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1Η-吡唑-4-基}-7H-吡 咯並[2，3-d]嘧啶；或其藥用鹽。
123.組合物，其包含根據權利要求110-122的任一項所述的化合物或其藥用鹽和至少 一種藥用載體。
124.根據權利要求123所述的組合物，其適合於局部給藥。
125.治療患者的自身免疫病的方法，所述方法包括將治療有效量的根據權利要求 110-122的任一項所述的化合物或其藥用鹽給藥於所述患者。
126.根據權利要求125所述的方法，其中所述自身免疫病是類風溼性關節炎。
127.根據權利要求125所述的方法，其中所述自身免疫病是皮膚病。
128.治療患者的癌症的方法，該方法包括將治療有效量的根據權利要求110-122的任 一項所述的化合物或其藥用鹽給藥於所述患者。
129.治療患者中的骨髓增殖性疾病的方法，該方法包括將治療有效量的根據權利要 求110-122的任一項所述的化合物或其藥用鹽給藥於所述患者。
130.根據權利要求129所述的方法，其中所述骨髓增殖性疾病(MPD)是真性紅細胞 增多症(PV)，特發性血小板增多症(ET)，原發性骨髓纖維化症(PMF)，慢性粒性白血 病(CML)，慢性單核細胞性白血病(CMML)，嗜酸性白細胞增多症候群(HES)，特發性 骨髓纖維化(IMF)，或系統性肥大細胞病(SMCD)。
全文摘要
本發明涉及氮雜環丁烷和環丁烷衍生物以及它們的組合物及使用和製備方法，它們是可用於治療包括例如炎性疾病和自身免疫疾病以及癌症的JAK相關性疾病的JAK抑制劑。
文檔編號C07D487/04GK102026999SQ200980116857
公開日2011年4月20日 申請日期2009年3月10日 優先權日2008年3月11日
發明者D·梅洛尼, J·D·羅傑斯, J·周, M·夏, P·劉, S·謝潑德, Y-L·李 申請人:因塞特公司