一種含有託曲珠利的抗球蟲溶液及其製備方法
2023-05-22 23:40:21
專利名稱：：一種含有託曲珠利的抗球蟲溶液及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種含有託曲珠利的抗球蟲溶液及其製備方法，屬於獸藥溶液
技術領域：
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背景技術：
：雞球蟲病(CoccidiosisinChicken)是雞常見且危害十分嚴重的寄生蟲病，它造成的經濟損失是驚人的。雛雞的發病率和致死率均較高。病癒的雛雞生長受阻，增重緩慢；成年雞多為帶蟲者，增重和產蛋能力降低。特別是在氣溫高、溼度大的地區，有利於球蟲卵囊的生長發育，常常是暴發性流行。球蟲病常引起15-50日齡的雛雞發病，死亡率高達80%，病癒的雛雞生長嚴重滯後，抵抗力降低，易患其它疫病。大多數種類的球蟲多寄生於腸道，引起腸道病變。寄生於雞腸道內的艾美耳球蟲有7個種，分別是柔嫩艾美耳球蟲(E.tenella)、堆型艾美耳球蟲(E.acervulina)、毒害艾美耳球蟲(E.necatrix)、巨型艾美耳球蟲(E.maxima)、和緩艾美耳球蟲(E.mitis)、布氏艾美耳球蟲(E.brinetti)和早熟艾美耳球蟲(E.praecox)。各種球蟲在雞消化道內寄生的部位不同，柔嫩艾美耳球蟲寄生於盲腸，堆型艾美耳球蟲寄生於十二指腸，巨型艾美耳球蟲和毒害艾美耳球蟲寄生於小腸，布氏艾美耳球蟲寄生於小腸和直腸。雞球蟲病是一種全世界普遍發生對養雞業危害十分嚴重的寄生蟲病。其造成的經濟損失是驚人的。在諸多群發性疾病當中，雞球蟲病的發病率最高，佔1720%。雞球蟲病分布廣泛，可以說有雞的地方就有雞球蟲病，在集約化養雞場其發病率高達50%70%；死亡率達2030%，嚴重時更可達80%。託曲珠利(Toltrazuril)對球蟲的作用部位十分廣泛，對球蟲兩個無性周期均有作用，如抑制裂殖體，小配子體的核分裂和小配子體的壁形成體。由於本品幹擾球蟲細胞核分裂和線粒體合成，影響蟲體的呼吸和代謝功能，加之又能使細胞內質網膨大，發生嚴重空泡化，因而具有殺球蟲作用。目前，託曲珠利的上市產品以粉劑和飲水劑居多，其有效濃度低，託曲珠利的穩定性差，易出現沉澱和變色。
發明內容本發明的第一個目的是提供一種抗球蟲效果好的含有託曲珠利的抗球蟲溶液，該溶液有效成分濃度高，穩定性好，利於在動物體內吸收。本發明另一目的是提供一種託曲珠利溶液的製備方法。本發明的技術方案是一種含有託曲珠利的抗球蟲溶液，由託曲珠利、聚乙二醇400和二甲基亞碸製成；所述聚乙二醇400與二甲基亞碸的體積百分數分別為聚乙二醇40070-75%，二甲基亞碸25-30%，二者總量為100%；所述託曲珠利的加入量為每100ml聚乙二醇400和二甲基亞碸的混合液加入2.5-3.0克的託曲珠利。PEG(聚乙二醇)為結晶性水溶聚合物，分子中每一單位內有兩個單位的螺旋線，當聚乙二醇類藥物固化時，在此螺旋形間質空間中能含有多量的藥物，作為基質使能使蘊含物的溶出速率很快，藥效迅速，PEG產品無毒、無刺激，分子中由於PEG400為液體、它具有與各種溶劑的廣泛相容性，是很好的溶劑和增溶劑，被廣泛用於液體製劑，此外還具有很好的溶解性和良好的與藥物相容性。二甲基亞碸是一種含硫有機化合物，分子式為(CH3)2S0，常溫下為無色無臭的透明液體，具有吸溼性的可燃液體，有高極性，高沸點，非質子，於水混溶的特性，毒性極低，熱穩定性好，能溶於乙醇，丙醇，苯和氯仿等大多數有機物，被譽為「萬能溶劑」。上述含有託曲珠利的抗球蟲溶液的製備方法，其特徵是，包括以下步驟將聚乙二醇400、二甲基亞碸混合後加熱到60°C，並在60°C恆溫下加入託曲珠利攪拌，攪拌速度為60-70轉/分鐘，攪拌均勻後得到含有託曲珠利的抗球蟲溶液。本發明含有託曲珠利的抗球蟲溶液室溫放置三個月無沉澱和變色。本技術採用60°C恆溫加熱的方法，以低速攪拌，可以加快託曲珠利的溶解度，起到助溶作用，使託曲珠利溶解速度加快，並能防止託曲珠利與空氣中的氧氣接觸，保持產品的穩定性和色澤。本發明複方的技術方案是一種含有託曲珠利的複方抗球蟲溶液，它包括上述含有託曲珠利的抗球蟲溶液和止血敏，所述止血敏的加入量為每100ml聚乙二醇400和二甲基亞碸的混合液加入1.0克的止血敏。製備方法取聚乙二醇400和二甲基亞碸混合後加熱到60°C，並在60°C恆溫下加入託曲珠利和止血敏，攪拌，攪拌速度為60-70轉/分鐘，攪拌均勻後得到含有託曲珠利的抗球蟲溶液。本發明在保持託曲珠利溶液高溶解度和高穩定性的基礎上，加入止血敏，使它不僅具有抗雞球蟲病的功能，還具有止血和修復腸道黏膜的作用。本發明複方的技術方案是一種含有託曲珠利的複方抗球蟲溶液，它包括上述含有託曲珠利的抗球蟲溶液和地美硝唑，所述地美硝唑的加入量為每100ml聚乙二醇400和二甲基亞碸的混合液加入10g地美硝唑。製備方法為在製備好的含有託曲珠利的抗球蟲溶液中再加入地美硝唑，攪拌均勻。本發明在保持託曲珠利溶液高溶解度和高穩定性的基礎上，加入地美硝唑，使它不僅具有抗雞球蟲病的功能，同時預防由雞球蟲引起的細菌感^feo本發明複方的另一種技術方案是一種含有託曲珠利的複方抗球蟲溶液，它包括上述含有託曲珠利的抗球蟲溶液和維生素K3、磺胺間甲氧嘧啶、磺胺甲惡唑，每100ml聚乙二醇400和二甲基亞碸的混合液加入5g維生素K3、5g磺胺間甲氧嘧啶和5g磺胺甲惡唑。製備方法為在製備好的含有託曲珠利的抗球蟲溶液中再加入維生素K3、磺胺間甲氧嘧啶、磺胺甲惡唑，攪拌均勻。本發明在保持託曲珠利溶液高溶解度和高穩定性的基礎上，加入磺胺藥物，增強兩者的抗球蟲能力，起協同增效作用。本發明的有益效果本技術採用PEG400、二甲基亞碸作為溶劑，採取60°C恆溫加熱的方式溶解，使得託曲珠利成份能夠不被破壞，有效濃度高(25-30g/L)，溶解速度快；恆溫加熱60-70轉/分鐘方式攪拌，有利於保持託曲珠利溶液的穩定性，質量得到保證。以下結合藥效報告來進一步說明其有益效果。本發明對含有託曲珠利的抗球蟲溶液的抗球蟲活性進行了藥效研究，報告如下1材料與方法1.1材料1.1.1試驗動物健康的1日齡AA肉雞300隻。飼料按雛雞飼料配方配製，不含任何飼料添加劑及抗球蟲藥物。在嚴格無球蟲環境下飼養，糞檢陰性後進行試驗。1.1.2蟲株純化孢子化柔嫩艾美耳球蟲卵囊，2.5%重鉻酸鉀保存於4°C冰箱中備用。1.1.3藥物本發明實施例1製備的含有託曲珠利的抗球蟲溶液；0.5%地克珠利預混劑質量百分含量為0.5%的地克珠利，質量百分含量為99.5%的玉米芯，經逐級預混得到。1.2方法1.2.1試驗分組試驗雛雞飼養至8日齡，逐只稱重，淘汰體重差異較大的雛雞，隨機分為5組，每組60隻。1組為空白對照組不攻蟲也不給藥；2組為攻蟲對照組攻蟲但不給藥；3組為託曲珠利溶液常量治療組攻蟲後，含有託曲珠利的抗球蟲溶液100ml兌水100kg治療；4組為託曲珠利溶液高濃度治療組攻蟲後，含有託曲珠利的抗球蟲溶液兌水50kg治療；5組地克珠利治療組攻蟲後，0.5%地克珠利預混劑100g拌料100kg治療。除空白對照組外，其餘各組雞隻每羽經口灌服柔嫩艾美耳球蟲孢子化卵囊1X105個。感染卵囊後，每天觀察記錄各組雞的發病死亡情況，血便出現時間。感染後第8天，所有試驗雞逐只稱重後撲殺剖檢，進行病變記分和卵囊計數。1.2.2測定指標相對增重率以健康組雞的平均增重率計為100%，相對增重率(％)=各組雞的平均增重/空白對照組雞的平均增重X100%。存活率存活率(％)=組內存活只數/組內參試雞總數X100%。病變記分與病變值病變記分按Johnson和Reid(1970)標準。病變值=平均病變記分X10。卵囊值參考麥克馬斯特法推算每克糞便中卵囊數(0PG值)。根據內容物的0PG值，按角田清方法換算卵囊值。抗球蟲指數(ACI)抗球蟲指數(ACI)按美國默克公司的方法。ACI=(相對增重率+存活率)_(病變值+卵囊值)。ACI彡120為無效，ACI=120160為中等有效，ACI=160180為良好，ACI>180為優秀。2、結果2.1臨床症狀在正式試驗中，感染孢子化卵囊後的第4天，攻蟲對照組有血便排出，第5天和第6天尤為嚴重，第7天血便消失。在血便出現並增多的同時，雛雞的其他症狀日漸嚴重，主要表現為精神委靡，食慾下降，羽毛松亂，翅下垂，部分雞離群呆立，縮頸閉眼。在整個感染期間，第2、3、4、5組不同程度地出現血便。對照組無血便，雞群較活潑，食慾正常且精神狀態良好。2.2抗球蟲藥效綜合判斷結果表1抗球蟲藥藥效綜合判斷結果tableseeoriginaldocumentpage6從試驗數據可以看出，託曲珠利溶液在濃度為25mg/kg(3組)、50mg/kg(4組)的ACI值分別為196.07和195.43，抗球蟲效果優秀。3討論該試驗證明託曲珠利主要成分具有良好的殺球蟲效果，添加量25mg/kg和50mg/kg均有非常明顯的抗球蟲效果。因此，建議臨床用量2550mg/kg。託曲珠利主要作用於球蟲細胞內質網和高爾基體，誘導其發生膨脹，使細胞核周圍空間發生異常；同時抑制球蟲呼吸鏈酶活性，使線粒體氧化磷酸化作用受到抑制，導致蟲體新陳代謝異常死亡，因此，託曲珠利對球蟲發育各個階段均有作用。試驗結果顯示，該藥毒性低，安全性高，用藥期短，每周連續用藥23周，即可控制球蟲病發生。具體實施例方式以下結合具體實施方式對本發明做進一步說明。實施例1生產100L含有託曲珠利的抗球蟲溶液，取75L聚乙二醇400和25L二甲基亞碸混合後加熱到60°C，並在60°C恆溫下加入2.5kg託曲珠利，攪拌速度為60-70轉/分鐘，攪拌溶解後得到含有託曲珠利的抗球蟲溶液。實施例2生產100L含有託曲珠利的抗球蟲溶液，取75L聚乙二醇400和25L二甲基亞碸混合後加熱到60°C，並在60°C恆溫下加入2.5kg託曲珠利和1.0kg止血敏，攪拌，攪拌速度為60-70轉/分鐘，攪拌均勻後得到含有託曲珠利的抗球蟲溶液。實施例3生產100L含有託曲珠利的抗球蟲溶液，取70L聚乙二醇400和30L二甲基亞碸混合後加熱到60°C，並在60°C恆溫下加入3.0kg託曲珠利，攪拌，攪拌速度為60-70轉/分鐘，攪拌均勻後得到含有託曲珠利的抗球蟲溶液。實施例4生產100L含有託曲珠利的抗球蟲溶液，取72L聚乙二醇400和28L二甲基亞碸混合後加熱到60°C，並在60°C恆溫下加入2.8kg託曲珠利，攪拌，攪拌速度為60-70轉/分鐘，攪拌均勻後得到含有託曲珠利的抗球蟲溶液。實施例5生產100L含有託曲珠利的複方抗球蟲溶液，取75L聚乙二醇400和25L二甲基亞碸混合後加熱到60°C，並在60°C恆溫下加入2.5kg託曲珠利，攪拌速度為60-70轉/分鐘，攪拌溶解後，加入10kg地美硝唑攪拌溶解，得到含有託曲珠利的複方抗球蟲溶液。實施例6生產100L含有託曲珠利的複方抗球蟲溶液，取75L聚乙二醇400和25L二甲基亞碸混合後加熱到60°C，並在60°C恆溫下加入2.5kg託曲珠利，攪拌速度為60-70轉/分鐘，攪拌溶解後，加入5kg維生素K3、5kg磺胺間甲氧嘧啶、5kg磺胺甲惡唑溶解，得到含有託曲珠利的複方抗球蟲溶液。權利要求一種含有託曲珠利的抗球蟲溶液，其特徵是，由託曲珠利、聚乙二醇400和二甲基亞碸製成；所述聚乙二醇400與二甲基亞碸的體積百分數分別為聚乙二醇40070-75％，二甲基亞碸25-30％，二者總量為100％；所述託曲珠利的加入量為每100ml聚乙二醇400和二甲基亞碸的混合液加入2.5-3.0克的託曲珠利。2.權利要求1所述的含有託曲珠利的抗球蟲溶液的製備方法，其特徵是，將聚乙二醇400、二甲基亞碸混合後加熱到60°C，並在60°C恆溫下加入託曲珠利攪拌，攪拌速度為60-70轉/分鐘，攪拌均勻後得到含有託曲珠利的抗球蟲溶液。3.一種含有託曲珠利的複方抗球蟲溶液，其特徵是，它包括權利要求1所述的含有託曲珠利的抗球蟲溶液和止血敏，所述止血敏的加入量為每100ml聚乙二醇400和二甲基亞碸的混合液加入1.0克止血敏。4.一種含有託曲珠利的複方抗球蟲溶液，其特徵是，它包括權利要求1所述的含有託曲珠利的抗球蟲溶液和地美硝唑，所述地美硝唑的加入量為每100ml聚乙二醇400和二甲基亞碸的混合液加入10g地美硝唑。5.一種含有託曲珠利的複方抗球蟲溶液，其特徵是，它包括權利要求1所述的含有託曲珠利的抗球蟲溶液和維生素K3、磺胺間甲氧嘧啶、磺胺甲惡唑，每100ml聚乙二醇400和二甲基亞碸的混合液加入5g維生素K3、5g磺胺間甲氧嘧啶和5g磺胺甲惡唑。全文摘要本發明公開了一種含有託曲珠利的抗球蟲溶液及其製備方法，所述抗球蟲溶液是由託曲珠利、聚乙二醇400和二甲基亞碸製成。將聚乙二醇400、二甲基亞碸混合後加熱到60℃，並在60℃恆溫下加入託曲珠利攪拌，攪拌速度為60-70轉/分鐘，攪拌均勻後得到含有託曲珠利的抗球蟲溶液。本發明含有託曲珠利的抗球蟲溶液還可以與其他藥物復配製成含有託曲珠利的複方抗球蟲溶液。本技術採用PEG400、二甲基亞碸作為溶劑，採取60℃恆溫加熱的方式溶解，使得託曲珠利成份能夠不被破壞，有效濃度高，溶解速度快；恆溫加熱60-70轉/分鐘方式攪拌，有利於保持託曲珠利溶液的穩定性，質量得到保證。文檔編號A61K31/635GK101829049SQ20101016001公開日2010年9月15日申請日期2010年4月29日優先權日2010年4月29日發明者劉媛媛,汪安國,王尚明申請人:山東迅達康獸藥有限公司