興奮性的胺基酸衍生物的製作方法

2023-05-28 13:58:41 2

專利名稱：興奮性的胺基酸衍生物的製作方法
在哺乳動物中樞神經系統(CNS)中，神經衝動的傳導由神經遞質(它是由發射神經元釋放)和接受神經元上的表面受體(它可以引起此接受神經元的興奮)之間的相互作用控制的。L-穀氨酸，它是CNS中最廣泛的神經遞質，介導哺乳動物的主要的興奮通路，並稱為興奮性胺基酸(EAA)。應答穀氨酸的受體稱為興奮性的胺基酸受體(EAA受體)。見Watkins Evans，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，21，165(1981)；Monaghan，Bridges，and Cotman，Ann，Rev.Pharmacol.Toxicol.，29，365(1989)；Watkins，Krogsgaard-Larsen，和Honore，Trans.Pharm.Sci.，11，25(1990).興奮性的胺基酸在生理功能上是很重要的，在多種生理過程，如長期強化(學習和記憶)、突觸的可塑性的發育、運動的控制、呼吸系統、心血管系統的調節，以及感覺知覺方面起作用。
興奮性的胺基酸受體分為兩種基本類型。與神經元細胞膜中開放的陽離子通道直接連接的受體稱為「親離子的」。將此類受體分為至少三個亞型，通過選擇性的激動劑N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)，α-氨基-3-羥基-5-甲基異噁唑-4-丙酸(AMPA)和紅藻氨酸(KA)的去極化作用對其定義。受體的第二種基本類型為G-蛋白或第二信使連接的「親代謝的(metabotropic)」興奮性的胺基酸受體。第二種類型連接於多種第二信使系統上，導致增強的磷酸肌醇水解，磷脂酶D的活化，增加或減少c-AMP的形成，並改變離子通道的功能〔Schoepp和Conn，trends in Pharmacol.Sci，.14，13(1993)〕。兩種類型的受體似乎不僅介導正常突觸沿興奮性通路的傳導，而且參與發育和整個生命過程突觸連接的調節〔Schoepp，Bockaert，和Sladeczek，Trends in Pharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald和Johnson，Brain Research Reviews，15，41(1990)〕。
興奮性的胺基酸受體的過多的或不適當的刺激通過稱為興奮毒性的機理導致神經元細胞的破壞或減少。認為該過程在多種疾病中介導神經元的變性。此種神經元變性的醫學後果使得減輕這些變性的神經學過程成為一個重要的治療目標。
所述親代謝的穀氨酸受體為一種連接於多個第二信使通路的高度異質的穀氨酸受體族。這些受體的功能為調節穀氨酸的突觸前的釋放和突觸後神經元細胞對穀氨酸刺激的敏感性。調節這些受體功能的化合物，特別是穀氨酸激動劑和拮抗劑，可用於治療急性和慢性神經變性性疾病，以及作為精神抑制藥、抗驚厥藥、止痛藥、抗焦慮藥、抗抑鬱藥和止吐劑。
本發明提供式I化合物或其非毒性代謝不穩定的酯或醯胺，或其藥學上可接受的鹽
其中，X代表O，NRa，S，SO或SO2；R代表氫原子；(1-6C)烷基；(2-6C)鏈烯基；(2-6C)炔基；可選取代的芳基；可選取代的雜芳基；非芳族碳環基團；非芳族雜環基；與一個或兩個單環的芳基或雜芳基稠合的非芳族單環碳環基；與一或兩個單環的芳基或雜芳基稠合的非芳族單環雜環基；或由獨立地選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、非芳族碳環基、非芳族雜環基、與一個或兩個單環芳基或雜芳基稠合的非芳族單環碳環基和與一個或兩個單環的芳基或雜芳基稠合的非芳族單環雜環基的一個、兩個或三個基團取代的(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基或(2-6C)炔基；Ra代表氫原子或式(CO)nRb基團；n為0或1；Rb如對R的定義。
認為式I化合物含有至少四個不對稱碳原子；其中三個位於環丙烷環中，一個或兩個位於環戊烷環中。本發明包括所有式I化合物的立體異構體形式，包括每一個單獨的對映體及其混合物。
優選式I化合物具有下列構型
如此處所用，術語(1-6C)烷基指直鏈或支鏈基團。(1-6C)烷基的實例包括(1-4C)烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基。
術語(2-6C)鏈烯基包括(2-4C)鏈烯基如烯丙基。
術語(2-6C)炔基包括(2-4C)炔基如丙炔基。
術語雜芳基包括含有一至四個選自氧、硫和氮的雜原子的芳族5-6元環，和含有一至四個選自氧、硫和氮的雜原子的5-6元環與一個苯環或含有一至四個選自氧、硫和氮的雜原子的的5-6元環稠合的雙環基。雜芳基的實例包括呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、嘧啶基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基和吲哚基。
術語芳族基包括苯基和多環芳族碳環如萘基。
如在術語「可選取代的雜芳基或芳基」中所用的術語「可選取代的」表示可以存在一個或多個取代基，所述取代基選自當存在於式I的化合物中時，不阻止式I的化合物調節親代謝的穀氨酸受體功能的原子和基團。
可以存在於可選取代的雜芳基或芳族基團中的原子和基團的實例有氨基、羥基、硝基、滷代基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基甲醯基、(1-6C)鏈烷醯氨基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基氨基，可選取代的苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺醯基、苯磺醯基氨基、甲苯磺醯基氨基、(1-6C)氟代烷基和(1-6C)氟代烷氧基。特殊的實例有氨基、羥基、氟代、氯代、溴代、碘代、甲基、甲氧基、甲硫基、羧基、乙醯氨基、甲磺醯基、硝基、乙醯基、苯氧基、苯硫基、苯磺醯基、甲磺醯基氨基和三氟甲基。
可選取代的芳基的實例有1-萘基、2-萘基、苯基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、2，4-二氟代苯基、3，4-二氟代苯基、五氟苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、2，4-二氯代苯基、3，4-二氯代苯基、3-氯代-4-氟代苯基、3，5-二氯代苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-三氟代甲基苯基、3-三氟代甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、2-氟代-3-三氟代甲基苯基、3-三氟代甲基-4-氟代苯基、3-三氟代甲基-5-氟代苯基、2-氟代-5-三氟代甲基苯基、2-苯氧基苯基、3-苯氧基苯基、3-羧基苯基和4-羧基苯基。
術語「非芳族的碳環基」包括單環基團，例如(3-10C)環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基，和稠合的多環基如1-金剛烷基或2-金剛烷基，1-decalyl，2-decalyl，4a-decalyl，二環[3，3，0]辛-1-基、-2-基或-3-基，二環[4，3，0]壬-1-基、-2-基、-3-基或-7-基，二環[5，3，0]癸-1-基、-2-基、-3-基、-4-基、-8-基或-9-基和二環[3，3，1]壬-1-基、-2-基、-3-基或-9-基。
術語「非芳族的雜環基」包括含有一個或兩個選自氧，硫和氮的雜原子的4-7元環，如氮雜環丁-1-基或-2-基，吡咯烷-1-基，-2-基或-3-基，哌啶-1-基、-2-基、-3-基或-4-基，六氫吖庚因-1-基、-2-基、-3-基或-4-基，oxetan-2-yl或-3-yl，四氫呋喃-2-基或-3-基，四氫吡喃-2-基、-3-基或-4-基，hexahydrooxepin-2-yl，-3-yl或-4-yl，thietan-2-yl或-3-yl，四氫噻吩-2-基或-3-基，四氫噻喃-2-基、-3-基或-4-基，hexahydrothiepin-2-yl、-3-yl或-4-yl，哌噻-1-基或-2-基，嗎啉-1-基、-2-基或-3-基，硫代嗎啉-1-基，-2-基或-3-基，四氫嘧啶-1-基、-2-基、-4-基或-5-基，咪唑啉-1-基、-2-基或-4-基，咪唑烷-1-基、-2-基或-4-基、噁唑啉-2-基、-3-基、-4-基或-5-基，噁唑烷-2-基、-3-基、-4-基或-5-基，噻唑啉-2-基、-3-基、-4-基或-5-基或噻唑烷-2-基、-3-基、-4-基或-5-基。
術語「與一個或兩個單環芳基或雜芳基稠合的非芳族單環碳環基團」包括與苯環或與含有一個至四個選自氧、硫和氮的雜原子的芳族5-6元環稠合的(3-10C)環烷基，如2，3-二氫化茚基，1，2，3，4-四氫萘-1-基或-2-基，5，6，7，8-四氫喹啉-5-基。-6-基、-7-基或-8-基，5，6，7，8-四氫異喹啉-5-基。-6-基、-7-基或-8-基，4，5，6，7-四氫苯並噻吩-4-基、-5-基、-6-基或-7-基，二苯並[2，3，6，7，]環庚-1-基或-4-基，二苯並[2，3，6，7，]環庚-4-烯-1-基或-4-基，或9-芴基。
術語「與一個或兩個單環芳基或雜芳基稠合的非芳族單環雜環基」包括與苯環或含有一個至四個選自氧、硫和氮的雜原子的芳族5-6元環稠合的含有一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子的4至7元環，如2，3-二氫苯並吡喃-2-基、-3-基或-4-基，呫噸-9-基、1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、-2-基、-3-基或-4-基，9，10-二氫吖啶-9-基或-10-基，2，3-二氫苯並噻喃-2-基、-3-基或-4-基或二苯並噻喃-4-基。
當R代表可選取代的雜芳基時其實例為2-嘧啶基。
當R代表可選取代的芳基時，優選其為未取代或被一個或兩個獨立地選自滷素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基取代基取代的2-萘基或苯基。
當R代表可選取代的芳基時其實例為2-萘基、苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、3，4-二氟代苯基、五氟苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、3，4-二氯代苯基、2，5-二氯代苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟代甲基苯基和4-三氟代甲基苯基。
當R代表取代的(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基或(2-6C)炔基時，其實例有未取代或在苯環上被一個或兩個獨立地選自滷素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基和苯基的取代基取代的苯基(1-4C)烷基和二苯基(1-4C)烷基。更具體地說，R可以為苄基，其中苯環為未取代或被一個或兩個獨立選自氟、氯、甲基、異丙基、甲氧基和苯基的取代基取代；如3-氯代-4氟代苄基、4-氟代苄基、3-甲基苄基、4-氟代-3-甲基苄基、2，3-二氟代苄基、3，4-二氟代苄基和3-氯代苄基。
優選R為氫。
優選Ra為氫。
優選X代表O或S。
特別優選的化合物為1SR，4SR，5RS，6SR-4-氨基-2-氧雜二環[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸和1SR，4SR，5RS，6SR-4-氨基-2-硫雜二環[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸。特別優選(-)-1R，4R，5S，6R-4-氨基-2-氧雜二環[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸。發現這些化合物為cAMP-連接的親代謝的穀氨酸受體上的穀氨酸的有效激動劑。另一優選的化合物為1SR，3RS，4SR，5RS，6SR-3-(3-氯代-4-氟代)苄基-4-氨基-2-氧雜二環[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸。
本發明包括式I化合物的藥學上可接受的鹽。這些鹽可以與所述分子的酸性或鹼性部分結合而存在和可以以酸加成的伯、仲、叔或季銨，鹼金屬或鹼土金屬鹽的形式存在。一般而言，可以通過使酸與式I化合物反應製備該酸加成鹽。通過使所需金屬鹽的氫氧化物形式與式I化合物反應製備所述鹼金屬和鹼土金屬鹽。
一般用於形成此類鹽的酸包括無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸，以及有機酸如對-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和乙酸，以及有關的無機和有機酸。因此其藥學上可接受的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、銨鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬尿酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、己烷-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、α-羥基丁酸鹽、甘醇酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽、鎂鹽、四甲銨鹽、鉀鹽、三乙銨鹽、鈉鹽、甲銨鹽和鈣鹽等。
式I化合物的非毒性代謝不穩定的酯和醯胺為在體內可以水解得到所述式I化合物和藥學上可接受的醇或胺的式I化合物的酯或醯胺的衍生物。代謝不穩定的酯的實例包括與(1-6)鏈烷醇形成的酯，其中所述鏈烷醇部分可選被(1-8C)烷氧基取代，如甲醇、乙醇、丙醇和甲氧基乙醇。代謝不穩定的醯胺的實例包括與胺如甲胺形成的醯胺。
另一方面，本發明提供製備式I化合物的方法，它包括(a)水解式II化合物
其中代表R1氫原子或醯基且R2代表羧基或酯化的羧基，或其鹽；(b)水解式III化合物
其中R3代表羧基或酯化的羧基，且R4和R5各自獨立地代表氫原子、(2-6C)鏈烷醯基、(1-4C)烷基、(3-4C)鏈烯基或苯基(1-4C)烷基，其中所述苯基為未取代或被滷素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代，或為其鹽；或(c)對式IV化合物去保護
其中R6代表氫原子或氮保護基且每一個R7和R8獨立地代表氫原子或羧基保護基，或其鹽；此後，如需要和/或要求(i)解析式I化合物；(ii)將式I化合物轉化為其非毒性代謝不穩定的酯或醯胺；和/或(iii)將式I化合物或其非毒性代謝不穩定的酯或醯胺轉化為其藥學上可接受的鹽。
羧基和胺基的保護一般在McOmie，Protecting Groups in OrganicChemisty(Pleum Press，NY，1973)和Greene和Wuts，Protecting Groupsin Organic Synthesis(2nd.Ed.，John Wiley Sons，NY，1991)中被介紹。羧基保護基的實例包括烷基，例如甲基、乙基、叔丁基和叔戊基；芳烷基如苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、二苯甲基和三苯甲遊基；甲矽烷基如三甲矽烷基和叔丁基二甲矽烷基；及烯丙基如2-丙烯基和1-(三甲矽烷基甲基)丙-1-烯-3-基。胺保護基的實例包括醯基，如式R11CO的基團，其中R11代表(1-6C)烷基、(3-10C)環烷基、苯基(1-6C)烷基、苯基、(1-6C)烷氧基、苯基(1-6C)烷氧基或(3-10C)環烷氧基，其中苯基可選被一個或兩個獨立地選自氨基、羥基、硝基、滷素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧羰基、氨基甲醯基、(1-6C)鏈烷醯氨基、(1-6C)烷基磺醯氨基、苯基磺醯氨基、甲苯磺醯基氨基和(1-6C)氟代烷基的取代基取代。
式II化合物可以在酸，如鹽酸或硫酸，或者鹼，如鹼金屬氫氧化物，像氫氧化鈉存在下方便地水解。水解在含水溶劑如水中和在溫度範圍50-200℃方便地進行。
式III化合物可以在鹼，例如鹼金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或者鹼土金屬氫氧化物如氫氧化鋇存在下方便地水解。合適的反應介質包括水。溫度方便在50-150℃範圍。
優選R1為氫和(2-6C)鏈烷醯基，如乙醯基。
當R2代表酯化的羧基時，優選其為(1-6C)烷氧基羰基，如乙氧基羰基。
可以用常規的方法對式IV化合物去保護。因此，可以通過水解去除烷基羧基保護基團。通過在鹼，例如鹼金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或者鹼土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇，或者酸如鹽酸存在下加熱式V化合物可以方便地進行水解。水解方便在溫度10至300℃範圍進行。通過氫化可以方便地去除芳烷基羧基保護基。氫化可以通過使式V化合物在VIII族金屬催化劑，例如鈀催化劑如鈀炭存在下方便地進行氫化過程。反應的合適溶劑包括醇如乙醇。反應方便在溫度0至100℃範圍進行。也可以通過水解方便地去除醯基(胺保護基)例如如所述除去烷基羧基保護基過程。
可以通過使式V化合物
與鹼金屬氰化物，如氰化鋰、氰化鈉或氰化鉀，和滷化銨，如氯化銨在超聲下反應方便地製備式II化合物。因此，在適當的稀釋劑如乙腈存在下，將滷化銨與色譜級的氧化鋁混合。然後用超聲對所述混合物進行處理，其後加入式V化合物，並對所述混合物再一次超聲處理。然後加入鹼金屬氰化物，隨後用超聲進一步處理。
然後使所產生的非對映異構的氨基腈的混合物在合適的鹼，如胺像二異丙基乙胺和合適的溶劑如二氯甲烷存在下與醯化試劑，如乙醯氯反應得到非對映異構的醯氨基腈。可以方便地將所需的非對映體從此混合物中分離，如通過色譜分離。
可以通過使式V化合物與鹼金屬氰化物，如氰化鋰、氰化鈉或氰化鉀及碳酸銨和氨基甲酸銨反應製備式III化合物。合適的溶劑包括醇類，如甲醇、甲醇水溶液和乙醇水溶液。所述反應方便在溫度10至150℃範圍內進行。如需要，然後例如可以用式R4Cl和/或R5Cl的適當化合物使式III化合物烷基化。
可以在水解前方便地對式III化合物進行解析。因此，例如，可以通過用光學活性的胺，如(R)-2-苯基glycinol處理將式III化合物(其中R2代表羧基)解析。
通過式使VI化合物環合，可以製備其中X代表O的式V化合物
其中Z代表離去原子或基團，例如碘原子。所述反應可以方便地在鹼，如1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯存在下進行。合適的溶劑包括醚，如四氫呋喃。反應的溫度方便在0-100℃範圍內。
通過氧化式VIa化合物，可以製備式VI化合物
用適當的常規氧化方法，例如，用草醯氯在二甲亞碸或(當X只為O，NRa或SO2時)三氧化鉻於硫酸中(Jones試劑)方便地進行氧化反應。
通過在J.Amer.Chem.Soc.(110(14)，1988，第4533-4540頁)中所述方法可以製備式VIa化合物。
也可以通過氧化VII化合物製備式V化合物
通過使式VII化合物與二甲基亞碸在活化試劑，如草醯氯存在下反應，隨後用鹼如三乙胺處理，可以方便地進行氧化反應。所述反應方便在溫度-80至-20℃範圍內進行。
通過使式IX化合物
與硼氫化試劑，如甲硼烷或thexylborane反應，隨後用氧化劑，如過氧化氫在鹼存在下，如氫氧化鈉或pH範圍為5至14含水緩衝液中反應製備式VII化合物。所述溫度範圍方便在-20至25℃。一般根據在JAm.Chem.Soc.1986，108，2049和J.Am.Chem.Soc.1992，113，4037中所述方法進行反應。
通過使式X化合物
與式R2CN2化合物在過渡金屬催化劑，如銠或銅催化劑存在下反應製備式IX化合物。一般根據J.Chem.Soc.Perkin Tran I，1979，2624；Tetrahedron，1971，27，2957；Justus Liebigs Ann.Chem.1963，668，19；和Tet.Let.1964，2185中所述方法進行上述反應。
也可以由式V的相應的化合物(其中R代表氫原子)與適當的醛反應，例如在吡咯烷的存在下，隨後氫化亞烷基加成物，例如用Raney鎳或鈀炭作催化劑製備式V化合物，其中R代表(1-6C)烷基或取代的(1-6C)烷基。
在此所述的許多中間體，例如式II，III和IV化合物被認為是新的化合物，並提供作為本發明的另一部分。
根據本發明所給予化合物的特定劑量理應由病人的具體情況決定，包括所給予的化合物，給藥途徑，所治療的特定疾病以及類似的考慮。可以以多種途徑包括口腔、直腸、透皮、皮下、靜脈、肌內或經鼻途徑給予所述化合物。或者，可以通過連續輸液給予所述化合物。一般日劑量含有約0.01mg/kg至約100mg/kg本發明的化合物。優選，日劑量為約0.05mg/kg至約50mg/kg，更優選為約0.1mg/kg至約25mg/kg。
已經證明過量或不適當的興奮性胺基酸傳導刺激易影響多種生理功能。認為本發明的式I化合物具有治療哺乳動物與此種疾病有關的多種神經性疾病，包括急性神經性疾病如心臟分流術和心臟移植後的大腦缺損、中風、大腦缺血、脊髓損傷、頭損傷、產期缺氧、心動停止和低血糖神經元損傷的能力。認為式I化合物具有治療各種慢性神經性疾病，如Alzheimer’s病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性(脊髓)側索硬化、AIDS-誘導的痴呆、眼損傷和視網膜病、識別障礙，以及自發性和藥物誘導的巴金森氏綜合症的能力。本發明也提供治療這些疾病的方法，它保括給予需要此治療的病人有效量的式I化合物或其藥學上可接受的代謝不穩定的酯或醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
也認為本發明的式I化合物具有能夠治療哺乳動物與穀氨酸機能障礙有關的其他神經性疾病，包括肌肉抽搐、驚厥、偏頭痛、尿失禁、尼古丁戒除、精神病、(如精神分裂症)毒品的耐受、戒除和終止(即阿片、苯並二氮雜、尼古丁、古柯鹼或酒精)、戒菸、焦慮症和相關的疾病(例如，驚慌發作和與壓力有關的疾病)、嘔吐、腦水腫、鈍痛、失眠、Toeurettes綜合症、注意力受損和遲發性運動障礙。式I化合物也用作抗抑鬱劑和止痛劑。因此，本發明也提供治療這些疾病的方法，它包括給予需要此治療的病人有效量的式I化合物或其藥學上可接受的代謝不穩定的酯或醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
進行試驗以證明式I化合物影響興奮性胺基酸受體的能力。通過1S，3R-ACPD-敏感的[3H]穀氨酸與大鼠腦細胞膜結合的選擇性替代證明對親代謝的穀氨酸受體的親和性。如Schoepp和True.Schoepp和True，Neuroscience Lett.，145，100-104(1992)和Wright等J.Neurochemistry 63，938-945(1994)所述用大鼠前腦的粗膜進行[3H]穀氨酸的結合。例如，在本試驗中發現實施例1的化合物IC50為0.055μM。
基於對在細胞內第二信使受體介導的變化的研究，親代謝的穀氨酸受體或者偶合增強磷酸肌醇的水解或者減少forskolin刺激的cAMP的形成。如D.D.Schoepp和B.G.Johnson[Neurochemstry International22277-283(1993)]所述用大鼠海馬切片和人mGluR2表達非神經元細胞(D.D.Schoepp等Neuropharmacology，34，843-850，1995)測定所述化合物阻止通過mGluR激動劑(1S，3R-ACPD，20μM)抑制forskolin(30μM)-刺激cAMP形成的能力。
根據本發明的另一方面，本發明提供在溫血哺乳動物中調節一種或多種親代謝的穀氨酸受體功能的方法，它包括給予有效量的式I化合物、或其非毒性代謝不穩定的酯或其醯胺或藥學上可接受的鹽。
優選將本發明的化合物在給藥前製成製劑。因此，本發明的另一方面為藥用製劑，它包括式I化合物和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。用熟知和容易得到的組分通過已知的方法製備本發明的藥用製劑。在製備本發明組合物時，通常將活性成分與載體混合，或用載體稀釋，或包封在載體內，且可以以膠囊、小藥囊、紙、或其他容器的形式。當所述載體作為稀釋劑時，它可以是作為活性組分的載體，賦形劑，或介質的固體、半固體或者液體材料。所述組合物可以為含有例如高達10％重量的活性化合物的片劑、丸劑、粉劑、糖錠、小藥囊劑、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿、氣溶膠、膏劑、軟和硬明膠膠囊劑、栓劑、無菌注射液、和無菌包裝粉末形式。
部分合適的載體、賦形劑、和稀釋劑的實例包括乳糖、葡聚糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、澱粉、樹膠、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、糖漿水、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油。所述製劑另外可以包括潤滑劑、潤溼劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、甜味劑或矯味劑。可以配製本發明組合物以便在用本領域熟知的方法給病人用藥後提供迅速、持續或緩慢釋放的活性組分。
優選將所述組合物以單位劑量形式配製，每一劑量含有約5mg至約500mg，更優選約25mg至約300mg的活性組分。術語「單位劑量形式」指適合作為病人和其他哺乳動物的單位劑量的物理上獨立的單位，每一單位含有計算能夠產生所需的治療作用的預先測定量的活性物質，以及適合的藥用載體、稀釋劑或賦形劑。下列製劑的實施例僅為說明性的而不在任何方面限定本發明的範圍。
製劑1使用下列組分製備硬明膠膠囊用量(mg/膠囊)活性組分250幹澱粉 200硬脂酸鎂 10總計460mg將上述組分混合併以460mg的量裝填於硬明膠膠囊中。
製劑2用下列組分製備片劑用量(mg/片)活性組分250微晶纖維素 400煅燒過的二氧化矽 10硬脂酸5總計665mg將上述組分混合併以每片665mg壓製成片。
製劑3製備含有下列組分的氣溶膠溶液重量(％)活性組分0.25
乙醇 29.75拋射劑2270.00(氯二氟甲烷)總計 100.00將活性化合物與乙醇混合併將所述混合物加至一份拋射劑22中，冷至-30℃並轉至填充設備中。然後將所需的量裝入不鏽鋼容器中，並用剩餘的拋射劑稀釋。然後將閥裝置安裝在所述容器上。
製劑4如下製備每片含有60mg活性組分的片劑活性組分 60mg澱粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮 4mg羧甲基澱粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石粉 1mg總計 150mg使活性組分、澱粉和纖維素通過美國45目篩並充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與產生的粉末混合隨後過美國14目篩。將如此得到的顆粒於50℃乾燥並過美國18目篩。然後將羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉(預先過美國60目篩)加至所述顆粒中，混合後，在壓片機上壓片得到片重為150mg的片劑。
製劑5
如下製備含有80mg藥物的膠囊活性組分 80mg澱粉 59mg微晶纖維素 59mg硬脂酸鎂 2mg總計 200mg將活性組分、纖維素、澱粉和硬脂酸鎂混合，過45目篩，並以200mg的量裝填於硬明膠膠囊中。
製劑6如下製備含有225mg活性組分的栓劑活性組分 225mg飽和脂肪酸甘油酯 2000mg總計 2225mg將活性組分過美國60目篩並懸浮於預先用最少熱量融化的飽和脂肪酸甘油酯中。然後將所述混合物倒入標準2g容量的栓劑模中並使其冷卻。
製劑7如下製備每5ml含有50mg藥物的懸浮劑活性組分 50mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液0.10ml矯味劑q.v
著色劑 q.v純水至總量 5ml使所述藥物通過美國45目篩並與羧甲基纖維素鈉及糖漿混合形成平滑的漿料。用部分水稀釋苯甲酸溶液、矯味劑和色素，並加入上述漿料中。然後加入足量的水以達到所需的體積。
製劑8如下製備靜脈製劑活性組分 100mg甘露糖醇 100mg5N氫氧化鈉 200ml純水至總量 5ml下列實施例說明本發明。
下列縮寫用到所述實施例中EtOAc，乙酸乙酯；THF，四氫呋喃；EtOH，乙醇；TLC，薄層層析；GC，氣相層析；HPLC，高壓液相層析；m-CPBA，間-氯代過苯甲酸；Et2O，乙醚；DMSO，二甲亞碸；DBU，1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯；MTBE，甲基叔丁基醚和FDMS，場解析質譜。
實施例11SR，4SR，5RS，6SR-4-氨基-2-氧雜二環[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸(a)2SR-1，2-O-亞異丙基-丁烷-1，2，4-三醇。用對甲苯磺酸一水合物(4.75g，25mmol)一次性處理1，2，4-丁三醇(53g，500mmol)的丙酮(1L)溶液並於室溫下攪拌過夜。一次性加入三乙胺(2.5g，25mmol)並將形成的反應混合物真空濃縮得到粗品。經HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到73％的目標化合物(53.1g，363mmol)。FDMSM++1＝147.C7H14O3.0.5 H2O計算值C，54.18；H，9.74。實測值C，54.50；H，9.56。
(b)5SR，E-5，6-O-亞異丙基-5，6-二羥基-2-己烯酸乙酯。將DMSO(56.65g，725mmol)滴加至草醯氯(48.32g，380.7mmol)的CH2Cl2(1L)的-78℃的溶液中並攪拌15分鐘。隨後，以維持反應溫度≤-60℃的速度滴加步驟(a)的產物(53g，362.6mmol)的CH2Cl2(400ml)溶液。滴加N，N-二異丙基乙胺(140.6g，1087mmol)並將所得淤漿溫熱至室溫並攪拌2小時得到粗品O-亞異丙基-4-氧代-(SR)丁烷-1，2-二醇。將所述反應混合物冷至0℃，一次性加入(乙酯基亞甲基)-三苯基正膦(252.5g，725mmol)，溫熱至室溫並攪拌過夜。用乙醚稀釋所述反應混合物，順序用H2O，NaHSO4水溶液和鹽水洗滌，MgSO4乾燥並真空濃縮得到粗品。將所述粗品在Et2O中研磨，過濾除去Ph3P＝O，將濾液真空濃縮得到粗品。經HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到2％的Z異構體(1.52g，7.1mmol)和73％的E異構體目標化合物(56.55g，264mmol)。Z異構物FDMSM++1＝215。C11H18O4.0.25H2O計算值C，60.39；H，8.52。實測值C，60.49；H，8.28。E異構體FDMSM++1＝215。C11H18O4.計算值C，61.66；H，8.47。實測值C，61.44；H，8.24。
(c)5SR.E-(SR，E)5，6-二羥基-2-己烯酸乙酯。用1N HCl(500ml)一次性處理步驟(b)的產物(46.4g，216.6mmol)的THF(700ml)溶液並於室溫下攪拌過夜。加入EtOAc和NaCl並將所得淤漿劇烈攪拌兩小時。將所述反應混合物在分液漏鬥中分配並用EtOAc萃取所述產物。合併所有的有機相併用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，真空濃縮得到粗品油。經HPLC(25％EtOAc/己烷至95％EtOAc/己烷)純化得到81％的目標化合物(30.52g，175mmol)。FDMSM++1＝175。C8H14O4.0.25H2O計算值C，53.77；H，8.18。實測值C，53.88；H，7.95。
(d)2SR，4RS-2-[(4-羥基四氫呋喃-2-基)]-2-碘代乙酸乙酯。於室溫下，順序地用NaHCO3(44.0g，524mmol)和I2(100.8g，788mmol)處理步驟(c)的產物(30.41g，174.6mmol)的乙醚(1.5L)溶液，攪拌所述反應混合物至TLC顯示反應完全。向所述反應混合物中加入Na2S2O3水溶液並用Et2O萃取產物。合併所有的有機相，用Na2S2O3，H2O和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並真空濃縮得到粗品產物。經HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到55％的目標化合物(29.05g，97mmol)。FDMSM++1＝301。C8H13IO4.1.0H2O計算值C，30.21；H，4.75。實測值C，30.23；H，4.43。
(e)2SR-2-[(4-氧代-四氫呋喃-2-基)]-碘代乙酸乙酯。用氯鉻酸吡啶鎓(91.5g，425mmol)一次性處理步驟(d)的產物(28.5g，95mmol)的CH2Cl2(500ml)溶液及3篩並於室溫下攪拌過夜。用Et2O稀釋所述反應混合物並經celite過濾。使濾液在1N HCl中分配並用Et2O萃取其產物。合併所有的有機相，用1N HCl和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，真空濃縮得到粗產物。經HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到63％的目標化合物(17.9g，60.1mmol)。FDMSM+＝298。C8H11IO4.0.5H2O計算值C，31.29；H，3.94。實測值C，31.16；H，3.75。
(f)1SR，5SR，6SR-2-氧雜二環[3.1.0]已-4-酮-6-羧酸乙酯。通過滴加DBU(2.82g，18.5mmol)的THF(10ml)溶液處理步驟(e)的產物(5.25g，17.6mmol)的THF(50ml)溶液並將所形成的反應混合物於室溫下攪拌1小時。真空濃縮所述反應混合物，分配於Et2O和1N HCl之間，並用Et2O萃取所述產物。合併所有的有機相，用鹽水洗滌，MgSO4乾燥，並真空濃縮得到粗產物。經HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到49％目標化合物(1.47g，8.63mmol)。FDMSM+＝170。C8H10O4.0.1H2O計算值C，55.88；H，5.98。實測值C，55.73；H，5.81。
(g)1SR，4SR，5RS，6SR-4-(氨基苄氧基羰基)-2-氧雜二環[3.1.0]-己烷-4，6-二羧酸二乙酯。將步驟(f)產物(3.0g，17.6mmol)的1∶1EtOH∶H2O(總體積50ml)溶液順序地用NH2CO2NH4(4.13g，52.9mmol)，KCN(1.72g，26.4mmol)處理並溫熱至55℃40小時。一次性向反應物中加入NaOH(4.0g，100mmol)並加熱回流48小時。將所述反應混合物真空濃縮並將粗品氨基二酸重新溶於H2O中。用Et2O(3X)洗滌含水組分，冷至0℃，用濃HCl酸化至pH＝1。用Et2O(3X)洗滌含水組分，用NaHCO3鹼化至pH＝10並真空濃縮至幹。將所得的固體重新溶於1∶1的THF∶H2O(總體積100ml)的混合物中，於0℃下攪拌同時滴加氯代甲酸苄酯(4.50g，26.4mmol)，溫熱至室溫並攪拌48小時。用Et2O稀釋並洗滌所述反應混合物。用濃HCl將水相酸化至pH＝1，用NaCl和EtOAc分配。用EtOAc萃取所述產物，經MgSO4乾燥，並真空濃縮得到粗品N-CBZ二酸。將此中間體重新溶於CH3CN中並順序地用三乙胺(5.6g，56mmol)和碘乙烷(6.5g，42mmol)處理並於50℃加熱48小時。用Et2O稀釋所述反應混合物並分配於1N HCl中。用Et2O萃取所述產物，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並真空濃縮得到粗品，將其經HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到18％目標化合物(1.18g，3.13mmol)。FDMSM+＝377。C19H23NO7計算值C，60.47；H，6.14；N，3.71。實測值C，60.61；H，6.44；N，3.75。
(h)將步驟(g)的產物(0.71g，1.86mmol)的2N NaOH(20ml)溶液加熱回流3天。將所述反應混合物分配並用EtOAc洗滌。隨後用6N HCl酸化所得水相組分並用EtOAc洗滌。棄去所有的有機相。將水相濃縮至幹，重新溶於H2O中並用1N NaOH將pH調至14。過濾除去固體並將濾液真空濃縮。用1N HCl將pH調至2，上Dowex50×8-100陽離子交換樹脂並用10％吡啶/H2O洗脫得到72％目標化合物(0.25g1.34mmol).mp＝dec＞200℃。FDMSM++1＝188。C7H9NO5計算值C，44.92；H，4.85；N，7.48。實測值C，44.69；H，4.73；N，7.25。
實施例24-氨基-2-氧雜二環[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸的1S，4S，5R，6S對映體和1R，4R，5S，6R對映體
(a)2SR-2[-(4-氧代-四氫呋喃-2-基)]-碘乙酸乙酯。於0℃將實施例1，步驟(d)的產物(34.0g，113mmol)的丙酮(500ml)溶液以維持反應溫度≤15℃的速度，通過滴加Jones試劑(225ml，450mmol)處理。加料完成後將反應物溫熱至室溫並攪拌3小時。滴加2-丙醇(30ml)以驟冷反應物。真空減少所述反應物體積並將所述產物用Et2O萃取。合併所有的有機相併用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並經製備HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到24.6g(82.5mmol，73％)目標化合物。FDMSM+＝298。C8H11IO4計算值C，32.24；H，3.72。實測值C，32.27；H，3.82。
(b)1SR，5SR，6SR-2-氧雜二環[3.1.0]己-4-酮-6-羧酸乙酯。通過滴加DBU(25.28g，166mmol)的EtOAc(100ml)溶液處理步驟(a)的產物(39.6g，133mmol)的EtOAc(1.5L)的10℃溶液並將所形成的反應混合物於10至15℃攪拌至用TLC和GC判斷反應完全。用1N HCl酸化所述反應混合物，用EtOAc萃取。合併所有的有機相，用Na2S2O3然後用鹽水洗滌，MgSO4乾燥，並真空濃縮得到粗產物。經HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到52％的目標化合物(14.7g，86.3mmol)。FDMSM+=170。C8H10O4.0.25H2O計算值C，55.01；H，6.06。實測值C，55.32；H，5.76。
(c)1SR，4SR，5RS，6SR-(4-螺-5』-乙內醯脲)-2-氧雜二環-[3.1.0]-己烷-6-羧酸乙酯。於室溫下，順序地用(NH4)CO3(16.0g，205mmol)和KCN(6.70g，103mmol)處理步驟(b)的產物(14.0g，82mmol)的100％EtOH(100ml)和H2O(40ml)的溶液並在35℃加熱1小時。將所述反應混合物冷至0℃，並在pH＝4，通過滴加5N HCl使產物從溶液中沉澱。通過真空過濾收集所得固體，用2-丙醇洗滌並於80℃真空乾燥得到12.24g(51mmol，62％)的目標化合物。mp＝161-163℃。FDMSM+＝240。C10H12N2O5-0.60H2O計算值C，47.85；H，5.30；N，11.16。實測值C，47.53；H，4.89；N，10.91。
(d)1SR，4SR，5RS，6SR-(4-螺-5』-乙內醯脲)-2-氧雜二環[3.1.0]己烷-6-羧酸。將步驟(c)的產物(8.5g，35.4mmol)的2N NaOH(70ml)溶液於室溫下攪拌3小時。將所述反應混合物冷至0℃並通過滴加濃HCl於pH＝1時，沉澱得到5.0g(23.6mmol，67％)的所述產物。用NaCl飽和所述水相濾液並用EtOAc萃取得到另外2.3g(10.8mmol，16％)所需的化合物。目標化合物的總收率為7.3g(34.4mmol，97％)。mp＝258-261℃。FDMSM++1＝213。C8H8N2O5計算值C，45.29；H，3.80；N，13.20。實測值C，45.00；H，3.65；N，12.99。
(e)1R，4R，5S，6R-(-)-4-(螺-5』-乙內醯脲)-2-氧雜二環[3.1.0]己烷-6-羧酸鹽。用R-(-)-2-苯基glycinol(4.74g，34.5mmol)的EtOH(500ml)溶液處理根據步驟(d)所述製備的化合物外消旋體混合物(6.67g，31.4mmol)的EtOH(2L)的65℃溶液，將所得反應混合物加熱回流至溶解。使所述反應混合物冷至室溫並攪拌過夜。通過真空過濾以≥95％ee收集得到4.20g(12mmol)產物。另外從乙醇中重結晶得到3.83g(11mmol，35％)手性鹽(＞99.5％ee)。αD＝-111°(c＝0.1，H2O)。mp＝198-201℃。C16H19N3O6-0.5H2O計算值C，53.63；H，5.63；N，11.73。實測值C，53.67；H，5.60；N，11.65。通過將手性鹽(3.8g，10.9mmol)於1N HCl，NaCl和EtOAc之間分配轉化為游離酸。分離有機相，並乾燥(MgSO4)，真空濃縮得到2.15g(10.1mmol，93％)目標化合物(＞99.5％ee)。αD＝-134°(c＝0.01，MeOH).mp＝260-262℃。FDMSM++1＝213。C8H8N2O5計算值C，45.29；H，3.80；N，13.20。實測值C，45.48；H，4.04；N，13.13。
(f)1S，4S，5R，6S-(+)-4-(螺-5』-乙內醯脲)-2-氧雜二環[3.1.0]己烷-6-羧酸鹽。合併由步驟(e)所得的母體溶液並真空濃縮。通過將鹼加成鹽於1N HCl，NaCl和EtOAc之間分配轉化為游離酸。分離有機相，並乾燥(MgSO4)，真空濃縮得到2.2g(10.4mmol)固體。將該固體溶於熱的EtOH(100ml)中，並用S-(+)-2-苯基glycinol(1.56g，11.4mmol)的EtOH(50ml)溶液處理。形成最初的鹽沉澱後，再加入EtOH(50ml)並回流。隨將所述溶液冷至室溫過夜，手性鹽結晶出來，得到2.4g(6.9mmol，66％)(＞99.5％ee)。αD＝+103°(c＝0.1，H2O)。mp＝217-220℃。C16H19N3O6-0.5H2O計算值C，53.63；H，5.63；N，11.73。實測值C，53.87；H，6.07；N，10.69。通過將手性鹽(2.3g，6.6mmol)於1N HCl，NaCl和EtOAc之間分配轉化為游離酸。分離有機相，並乾燥(MgSO4)，真空濃縮得到1.30g(6.1mmol，93％)目標化合物(＞99.5％ee)。αD＝+128°(c＝0.01，MeOH)。mp＝267-269℃。FDMSM++1＝213。C8H8N2O5.0.4AcOH計算值C，44.75；H，4.10；N，11.86。實測值C，44.50；H，4.06；N，12.11。
(g)1R，4R，5S，6R(-)-4-氨基-2-氧雜二環[3.1.0]-己烷-4，6-二羧酸。將步驟(e)的產物(2.10g，10mmol)的2N NaOH(35md)溶液加熱回流過夜。然後將所述反應混合物冷至0℃，用6N HCl酸化至pH＝1並濃縮至幹。將所得的固體於pH＝12時重新溶於H2O中，經Bio-RadAGl-X8陰離子交換樹脂，並用3N AcOH洗脫得到1.51g(8.07mmol，81％)的目標化合物(＞99.5％ee)。mp＞275℃(分解)。αD＝-63°(c＝0.01，H2O)。FDMSM++1＝188。C7H9NO5計算值C，44.93 H，4.85；N，7.48。實測值C，44.66；H，4.82；N，7.36。
(h)1S，4S，5R，6S(+)-4-氨基-2-氧雜二環[3.1.0]-己烷-4，6-二羧酸。將步驟(f)產物(1.20g，5.6mmol)的2N NaOH(15ml)溶液加熱回流過夜。然後將所述反應混合物冷至0℃，用6N HCl酸化至pH＝1並濃縮至幹。將所得的固體於pH＝12時重新溶於H2O中，經Bio-RadAG1-X8陰離子交換樹脂，並用3N AcOH洗脫得到0.83g(4.40mmol，79％)的目標化合物(＞99.5％ee)。mp＞275℃(分解)。αD＝+62°(c＝0.01，H2O)。FDMSM++1＝188。C7H9NO5-0.3H2O計算值C，43.66；H，5.03；N，7.27。實測值C，43.37；H，4.68；N，7.06。
實施例31R，4R，5S，6R-4-氨基-2-氧雜二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(a)2S-1，2-O-亞異丙基-丁烷-1，2，4-三醇。用對甲苯磺酸一水合物(1.80g，9.4mmol)一次性處理S-(-)-1，2，4-丁三醇(25g，236mmol)的丙酮(500ml)溶液並於室溫下攪拌過夜。一次性加入三乙胺(0.95g，9.4mmol)並將生成的反應混合物真空濃縮得到粗品。經HPLC(10％EtOAc/己烷至90％EtOAc/己烷)純化得到87％目標化合物(29.88g，204mmol)。αD＝+2°(c＝0.01，CH2Cl2)。FDMSM++1＝147。C7H14O3.0.25H2O計算值C，55.79；H，9.70。實測值C，55.80；H，9.32。
(b)5S，E-5，6-O-亞異丙基-5，6-二羥基-2-己烯酸乙酯。將草醯氯(38.71g，305mmol)以維持反應溫度≤65℃的速度滴加至DMSO(31.75g，406mmol)二氯甲烷(1L)的-78℃溶液中隨後再攪拌30分鐘。隨後，以維持使反應溫度≤-60℃的速度滴加步驟(a)的產物(29.7g，203mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液至該反應混合物中；完全加入後將所述反應混合物於-78℃攪拌6小時。滴加三乙胺(101g，1000mmol)並將所得淤漿溫熱至室溫並攪拌2小時得到粗品O-亞異丙基-4-氧代-(S)丁-1，2-二醇。將所述反應混合物冷至0℃，一次性加入(乙酯基亞甲基)-三苯基正膦(88.4g，250mmol)，溫熱至室溫並攪拌過夜。順序用H2O，NaHSO4水溶液，鹽水洗滌該反應混合物，MgSO4乾燥並真空濃縮得到粗品。將所述粗品在Et2O(500ml)中研磨，過濾除去Ph3P＝O，將濾液真空濃縮得到粗品。經HPLC(10％EtOAc/己烷)純化得到82％目標化合物(35.55g，166mmol)。αD＝-9°(c＝0.01，CH2Cl2)。αD＝-11°(c＝0.01，MeOH)。FDMSM+＝214。C11H18O4計算值C，61.66；H，8.47。實測值C，61.53；H，8.17。
(c)5S，E-5，6-二羥基-2-己烯酸乙酯。用1N HCl(330ml)一次性處理步驟(b)的產物(35.4g，165mmol)的THF(330ml)溶液並於室溫下攪拌過夜。用NaHCO3調節所述反應物的pH為7，然後加入EtOAc和NaCl並將所得淤漿劇烈攪拌一小時。將所述反應混合物在分液漏鬥中分配並用EtOAc萃取所述產物。合併所有的有機相併用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，真空濃縮得到粗品二醇。經HPLC(10％EtOAc/己烷至90％EtOAc/己烷)純化得到86％的目標化合物(24.6g，141mmol)。αD＝-6°(c＝0.01，CH2Cl2)。αD＝-22°(c＝0.01，MeOH)。FDMSM++1＝175。C8H14O4.0.25H2O計算值C，53.77；H，8.18。實測值C，53.50；H，8.48。
(d)2R，4S-2-[(4-羥基四氫呋喃-2-基)]-2-碘代乙酸乙酯。順序地用NaHCO3(35.6g，424mmol)和I2(80.7g，635mmol)處理步驟(c)的產物(24.6g，141mmol)的乙醚(1L)溶液，攪拌所述反應混合物至TLC顯示反應完全。向所述反應混合物中加入Na2S2O3固體並劇烈攪拌至褪色。將所述混合物分配於水中並用Et2O對產物進行萃取。合併所有的有機相，用Na2S2O3，H2O和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並真空濃縮得到粗品產物。經HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到55％的目標化合物(23.51g，78.3mmol)。αD＝+64°(c＝0.01，CHCl3)。FDMSM+＝300。C8H13IO4.0.5H2O計算值C，31.09；H，4.57。實測值C，30.89；H，4.48。
(e)2R-2-[(4-氧代-四氫呋喃-2-基)]-碘代乙酸乙酯。將步驟(d)的產物(23.3g，77.6mmol)的丙酮(500ml)0℃溶液，以維持反應物溫度≤10℃的速度通過滴加Jones試劑(225ml，450mmol)處理。加料完成後，將反應物溫熱至室溫並攪拌6小時。滴加2-丙醇(25ml)以驟冷反應物。真空減少所述反應物體積並將所述產物用Et2O萃取。合併所有的有機相併用10％NaHCO3，，H2O和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，並經製備HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到18.6g(62.3mmol，80％)目標化合物。αD＝+65°(c＝0.01，CHCl3)。FDMSM+＝298。C8H11IO4.計算值C，32.24；H，3.72。實測值C，32.48；H，3.62。
(f)1R，5R，6R-2-氧雜二環[3.1.0]己-4-酮-6-羧酸乙酯。通過滴加DBU(11.78g，77.4mmol)的EtOAc(75ml)溶液處理步驟(e)產物(18.45g，61.9mmol)的EtOAc(750ml)的10℃溶液並將所述反應混合物於11℃攪拌1小時。用1N HCl酸化所述反應混合物並用EtOAc萃取。合併所有的有機相，用Na2S2O3然後用鹽水洗滌，MgSO4乾燥，並真空濃縮得到粗產物。經HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到63％目標化合物(6.62g，38.9mmol)。mp＝88-89℃。αD＝+164°(c＝0.01，CHCl3)。FDMSM++1＝171。C8H10O4計算值C，56.47；H，5.92。實測值C，56.18；H，5.65。
(g)1R，4R，5S，6R-(4-螺-5』-乙內醯脲)-2-氧雜二環-[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。順序地用(NH4)2CO3(3.44g，44.1mmol)和KCN(1.43g，22mmol)處理步驟(f)的產物(3.0g，17.6mmol)的EtOH(25ml)和H2O(10ml)的室溫下溶液並將在35℃下加熱1小時。用5N HCl將所述反應混合物pH調至1並濃縮至幹。使所述產物從2-丙醇/H2O(10∶1)中重結晶，過濾，並於80℃真空乾燥得到1.15g(4.8mmol，27％)的目標化合物。mp＝195-197℃。αD＝-128°(c＝0.01，MeOH)。FDMSM++1＝241。C10H12N2O5計算值C，50.00；H，5.04；N，11.66。實測值C，49.99；H，4.89；N，11.44。
(h)1R，4R，5S，6R-(4-螺-5』-乙內醯脲)-2-氧雜二環[3.1.0]己烷-6-羧酸鹽。於室溫下，將實施例g產物(1.10g，4.58mmol)的1N NaOH(15ml)溶液攪拌3小時。用5N HCl將所述反應混合物酸化至pH＝1，並用EtOAc萃取所述產物。合併所有的有機相，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮得到0.94g(4.4mmol，97％)目標化合物。αD＝-139°(c＝0.01，MeOH)。mp＝268-270℃。FDMSM++1＝213。C8H8N2O5-0.1H2O計算值C，44.91；H，3.86；N，13.09。實測值C，44.80；H，3.85；N，12.92。
(i)1R，4R，5S，6R-(-)4-氨基-2-氧雜二環[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸。用0.90g(4.2mmol)步驟(h)的產物，獲得與實施例2g化合物相同的目標化合物。
實施例41SR，4RS，5RS，6RS-4-氨基-2-硫雜二環[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸(a)(1SR，5RS，6RS)-[2-硫雜二環[3.1.0]己-3-烯]-羧酸乙酯。將重氮基乙酸乙酯(11.4g，100mmol)的噻吩(20ml)溶液滴加至[Rh(OAc)2]2的噻吩(100ml)的70℃溶液中。加料完成後，將所述反應混合物加熱回流3小時，濃縮為桔黃色的油並經製備HPLC(10％EtOAc/己烷)純化得到6.51g(38％，38.2mmol)目標化合物。FDMSM+＝170。C8H10O2S計算值C，56.45；H，5.92；S，18.84。實測值C，56.72；H，6.21；S，19.11。
(b)(1SR，4RS，5RS，6RS)-4-羥基-[2-硫雜二環[3.1.0]己烷]-羧酸乙酯。將BH3.THF(1M，5.3mmol)溶液滴加至步驟(a)的產物(0.90g，5.29mmol)的THF(25ml)於0℃的溶液中，隨後於0℃攪拌6小時。滴加3NNaOH(5ml)，隨後加30％H2O2(1ml)。使所得反應混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。使所述反應物分配於飽和NaHCO3中並用Et2O萃取所述產物。合併所有的有機相，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，經PC-TLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到0.48g(48％，2.5mmol)目標化合物。FDMSM+＝188。C8H12O3S.0.4H2O計算值C，49.16；H，6.60；S，16.40。實測值C，49.03；H，6.28；S，17.80。
(c)(1SR，5RS，6RS)-4-氧代-[2-硫雜二環[3.1.0]己烷]-羧酸乙酯。將草醯氯(4.35g，34.3mmol)以維持反應溫度≤65℃的速度滴加至DMSO(3.56g，45.6mmol)的CH2Cl2(400ml)的-78℃的溶液中。加料完成後，使反應平衡30分鐘，隨後，以維持使反應溫度≤-65℃的速度，滴加步驟(b)的產物(4.31g，22.8mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液。使所述反應物緩慢溫熱至-40℃，其後再一次使所述反應物冷至-78℃，然後通過滴加三乙胺(11.54g，114mmol)驟冷。使所述反應物分配於1N HCl和NaCl中並用Et2O對所述反應物進行萃取。合併所有的有機相，用H2O和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並用製備HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到3.20g(17.2mmol，75％)的目標化合物。mp＝55-57℃。FDMSM+＝186。C8H10O3S計算值C，51.60；H，5.41；S，17.23。實測值C，51.59；H，5.32；S，17.63。
(d)(1SR，4RS，5RS，6RS)-(4-螺-5』-乙內醯脲)-[2-硫雜二環[3.1.0]己烷]羧酸乙酯。於室溫下，順序地用(NH4)2CO3(3.37g，43.3mmol)和KCN(1.41g，21.6mmol)處理步驟(c)的產物(3.22g，17.3mmol)的EtOH(25ml)和H2O(10ml)的溶液並在35℃加熱至用TLC判定反應完全。用6N HCl酸化所述反應混合物，在NaCl中分配並用EtOAc萃取所述產物。合併所有的有機相，乾燥(MgSO4)，並從2-丙醇中重結晶得到2.25g(8.8mmol，51％)目標化合物。mp＝197-200℃。FDMSM+＝256。C10H12N2O4S0.75IPA計算值C，48.83；H，6.02；N，9.30。實測值C，48.75；H，6.07；N，8.94。
(e)(1SR，4RS，5RS，6RS)-4-氨基[2-硫雜二環[3.1.0]-己烷]-4，6-二羧酸鹽。將步驟(d)的產物(0.85g，3.30mmol)的2N NaOH(20ml)溶液加熱回流4天。用6N HCl酸化所述反應混合物並濃縮至幹。將所得的固體於pH＝11時重新溶於H2O中，經Bio-RadAGl-X8陰離子交換樹脂，並用3N AcOH洗脫並濃縮至幹。在熱H2O/2-丙醇混合物中研磨所述產物並過濾得到0.31g(46％，1.5mmol)的目標化合物。mp＞250℃。FDMSM+＝203。C7H9NO4.0.5H2O計算值C，39.62；H，4.75；N，6.60；S，15.11。實測值C，39.81；H，4.48；N，6.69；S，14.27。
實施例51R，4R，5S，6R-4-氨基-2-氧雜二環[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸(a)(1SR，5SR，6SR)-[2-氧雜二環[3.1.0]己-3-烯]-羧酸乙酯。於10℃攪拌下，用約2至2.5小時將重氮基乙酸乙酯(100g)的呋喃(250ml)溶液滴加至[Rh(OAc)2]2的呋喃(250ml)的溶液中。加至三分之二時，再向上述加入的原料中加入0.1g的[Rh(OAc)2]2。經HPLC分析顯示重氮基乙酸乙酯完全消耗後，加入NaHSO3(200g)的水(400ml)溶液，將所得到的兩相混合物溫熱至室溫並攪拌1至2小時。然後用MTBG(500ml)萃取所述反應混合物，用水(400ml)和飽和NaCl(300ml)洗滌有機相，然後用Na2SO4乾燥。蒸發除去溶劑，將所得油真空蒸餾(45℃，0.2mmHg下)得到為油的目標化合物(47-54g)。
(b)(1SR，4RS，5SR，6SR)-4-羥基-[2-氧雜二環[3.1.0]己烷]-羧酸乙酯。在氮氣環境中，於0℃以下，通過注射器向乾燥燒瓶中的硼烷二甲硫複合物(10M，21.2ml)中加入2，3-二甲基-2-丁烯(4M，53.0ml)的THF溶液而製備thexylborane溶液。使用前將所述溶液於＜0℃攪拌2小時。
於N2環境下，將步驟(a)的產物(32.73g，212.30mmol)溶於150mlTHF中。將所得溶液攪拌下冷至-0.5℃。在攪拌溶液冷卻的同時，將所述反應系統抽真空並通入N2兩次。用40分鐘通過套管加入上述製備的全部thexylborane溶液，維持溫度＜4.4℃。於0℃下攪拌2小時後，用70分鐘緩慢加入87ml的30％H2O2，以維持其溫度＜30℃。加入過氧化物後，加入15ml其pH＝7的磷酸鹽緩衝溶液(1M KH2PO4和1M K2HPO4)並在溫熱至室溫的同時將混合物攪拌過夜(14小時)。將該混合物冷卻到＜5℃並緩慢加入25ml飽和的Na2S2O3水溶液。然後加入75ml EtOAc，隨後緩慢加入75ml飽和Na2S2O3水溶液。然後再緩慢加入40ml飽和Na2S2O3水溶液。將所述混合物攪拌15分鐘，然後分配於75ml EtOAc和30ml飽和Na2S2O3水溶液之間。用50ml EtOAc反萃取水相3次。用30ml鹽水洗滌合併的有機層並用Na2SO4乾燥。除去溶劑得到54.44g油。將該油經快速層析(370g矽膠，用3∶2己烷∶EtOAc溼法裝柱)純化，用3∶2己烷∶EtOAc洗脫得到31.72g為油的目標化合物。
(c)(1SR，5SR，6SR)-4-氧代-[2-氧雜二環[3.1.0]己烷]-羧酸乙酯。於N2環境下，將草醯氯(25.70g，202.44mmol)的CH2Cl2(300ml)溶液用35分鐘滴加至DMSO(28.74g，367.8mmol)溶液中，同時保持其溫度＜-65℃。將所述溶液攪拌10分鐘，然後再冷至-70℃。隨後，在維持反應溫度-67℃下，用40分鐘滴加31.68g步驟(b)的產物(用83％的效力校正為26.29g，152.71mmol)溶於100ml CH2Cl2的溶液。將所述混合物攪拌5分鐘，然後用15分鐘滴加62ml(45.01g，444.83mmol)的三乙胺，並保持溫度低於-50℃。攪拌15分鐘後，TLC顯示反應完全並使所述混合物溫熱至約-40℃。過濾所述混合物，並用300ml CH2Cl2洗滌。用150ml HCl對其濾液萃取兩次。用50mlCH2Cl2反萃取含水層。用75ml鹽水洗滌合併的有機層並用Na2SO4乾燥。旋轉蒸除大部分溶劑得到44.36g液體。在薄淤漿形成的同時，加入少量的種晶並向所述燒瓶通入N2並於室溫下攪拌30分鐘。向室溫下的淤漿中緩慢加入20ml己烷。將所述淤漿於室溫下攪拌90分鐘然後置於冰/NaCl/水浴中3小時。濾出固體，用25ml 5∶1的己烷∶EtOAc洗滌，真空乾燥得到為白色結晶的目標化合物(19.48g)。由濾液第二次收穫得到結晶(2.28g)。
(d)(1SR，4SR，5RS，6SR)-4-(螺-5』-乙內醯脲)-2-氧雜二環[3.1.0]己烷]-羧酸乙酯。於室溫下，將步驟(c)的產物(5.0g，29.4mmol)的25ml甲醇溶液加至碳酸銨(5.65g，58.8mmol)、氰化鉀(2.01g，30.9mmol)的25ml甲醇的淤漿中。將所述混合物於室溫下攪拌並用HPLC監測。23小時後反應完全。用100ml水稀釋混合物，冷卻並加種晶。用6N鹽酸將pH由9.6調至7.0得到白色固體。於0-5℃將所述淤漿攪拌1.5小時，過濾並用75ml冷的水-甲醇(2∶1)洗滌。於40℃真空乾燥所述白色固體得到目標化合物(5.55g，78.6％)。用1H NMR鑑定所述產物。
(e)(1SR，4SR，5RS，6SR)-4-(螺-5』-乙內醯脲)-2-氧雜二環[3.1.0]己烷]-羧酸。於室溫下，將步驟(d)產物(7.59g，31.6mmmol)的2NNaOH(63.2ml)溶液攪拌30分鐘。然後通過加入12N HCl(5.27ml，63.2mmol)使水解終止。然後於0℃下將所述反應混合物攪拌3小時，隨後真空過濾。於50℃真空下乾燥過夜收集的固體，得到目標化合物(6.12g，91.3％).1H NMR(DMSO-d6)δ2.24(s，1H)，2.26(s，1H)，3.35(d，1H，J＝11Hz)，4.05(d，1H，J＝11Hz)，4.39(d，1H，J＝5Hz).13C NMR(DMSO-d6)δ22.14，30.75，65.74，68.32，70.61，156.32，171.11，175.63.
C8H8N2O5計算值C，45.29；H，3.80；N，13.12。實測值C，45.02；H，3.75；N，12.92。
(f)1R，4R，5S，6R-(-)-4-螺-5』-乙內醯脲-2-氧雜二環[3.1.0]己烷-羧酸，(R)-(-)-2-苯基glycinol鹽。向步驟(e)的產物(0.80g，3.8mmol)中加入(R)-(-)-苯基glycinol(0.52g，3.8mmol)的乙醇(20ml)和水(4ml)的溶液。將所述混合物加熱至回流並再加入1ml水，得到均一的溶液。回流約30分鐘後，使所述混合物冷至室溫。於室溫下攪拌過夜後，將所述反應混合物過濾，用1ml冷的25∶5的乙醇和水的混合物洗滌，於50℃下真空乾燥過夜，得到為白色固體狀的目標化合物(0.57g，43.3％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(t，1H，J＝3.3Hz)，2.20(d，1H，J＝3Hz)，3.30(d，1H，J＝11Hz)，3.50(m，1H)，3.55(m，1H)，4.0(d，1H，J＝11Hz)，4.1(m，1H)，4.18(d，1H，J＝6Hz)，7.25(m，1H)，7.30(m，2H)，7.35(m，2H).經HPLC測定對映體過量為98.8％。
(g)1R，4R，5S，6R-(-)-4-氨基-2-氧雜二環[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸。向步驟(f)的產物(1.0g，2.86mmol)中加入15ml(30mmol，10當量)2M氫氧化鈉水溶液。將該溶液在回流狀態下加熱43小時。使所得混合物冷至室溫，然後用CH2Cl2(5×30ml)萃取。用10ml H2O稀釋所述水層並用3MHCl酸化至pH為2。過濾所得的渾濁的混合物，用2M NaOH將pH調至8，然後將所述溶液放置一周。這會導致由剩餘的矽酸產生凝膠。用1小時通過中級多孔玻璃過濾除去凝膠並用50ml H2O洗滌。
用25gBio-Rad AG 1-X8，100-200目，醋酸鹽形式樹脂製備離子交換柱。用去離子水將樹脂轉移至重力流動柱中並順序用1M NaOH(2×50ml)和H2O(2×50ml或者至洗脫液為中性)洗滌。將含水產物溶液倒在每份50ml的樹脂上。順序用水[直到該洗脫液為中性(約100ml)]、70ml 1∶1THF/H2O和100ml水洗滌該柱。用120ml 1∶3乙酸和H2O的混合物洗脫所述產物。將所有的洗脫液收集於一個燒瓶中並蒸發得到0.48g白色固體。將所述固體在5ml H2O中製成淤漿並收集於粗多孔玻璃濾器上。將所述燒瓶再用H2O(2×5ml)洗滌並用這些洗滌液洗滌所收集的固體。於70℃真空乾燥18小時，得到白色固體狀的目標化合物(0.33g，62％)。用1H NMR和元素分析確證其結構。
實施例61SR，4RS，5RS，6RS-4-氨基-(2-磺醯基-二環[3.1.0]己烷)-4，6-二羧酸(a)(1SR，4RS，5RS，6RS)(4-螺-5』-乙內醯脲)-[2-磺醯基二環[3.1.0]己烷)-6-羧酸乙酯。將m-CPBA(1.56g，5.0mmol)一次性加至實施例4(d)的產物(0.51g，2.0mmol)的EtOAc(50ml)室溫下的溶液中並於室溫下攪拌至用TLC判定反應完全。用10％NaHCO3稀釋所述反應物並用EtOAc萃取所述產物。合併所有的有機相，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，經製備性HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到0.21g(0.73mmol，36％)的目標化合物。mp＞275℃。FDMSM+＝288。C10H12N2O6S.0.4間-氯苯甲酸計算值C，43.81；H，4.02；N，7.98；S，9.14。實測值C，43.87；H，4.04；N，7.96；S，9.44。
(b)(1SR，4RS，5RS，6RS)4-氨基-(2-磺醯基二環[3.1.0]-己烷)-6-羧酸鹽。將(a)的產物(0.14g，0.49mmol)的2N NaOH(10ml)溶液加熱回流過夜。用5N HCl將所述反應混合物酸化至pH＝1並濃縮至幹。將所得的產物於pH＝12時重新溶於H2O中，經BioRadAGl-X8陰離子交換樹脂，並用3N AcOH洗脫得到0.10g(87％，0.43mmol)的目標化合物mp＝＞250℃。FDMSM++1＝236。C7H9NO6S.0.5H2O計算值C，34.43 H，4.13；N，5.74。實測值C，34.29；H，3.98；N，5.45。
實施例71SR，3RS，4SR，5RS，6SR-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)-4-氨基-2-氧雜二環[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸(a)1SR，5SR，6SR-3-((3-氯代-4-氟代)亞苄基)-2-氧雜二環[3.1.0]己-4-酮-6-羧酸乙酯。於室溫下將實施例1(f)的產物(4.3g，25.2mmol)、3-氯代-4-氟代苯甲醛(8.0g，50.4mmol)和吡咯烷(0.9g，12.6mmol)的EtOH(100mls)溶液攪拌18h。將所述反應混合物濃縮至幹並將殘留物經HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到4.2g(53％)的目標化合物。mp＝110-112℃。FDMSM+＝310。C15H12ClFO4計算值C，57.99；H，3.89。實測值C，57.92；H，3.75。
(b)1SR，3SR，5SR，6SR-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)-2-氧雜二環[3.1.0]己-4-酮-6-羧酸乙酯和1SR，3RS，5SR，6SR-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)-2-氧雜二環[3.1.0]己-4-酮-6-羧酸乙酯。用步驟(a)產物(8.8g，28.3mmol)、Raney Ni(0.2g)、EtOAc和40psi下的氫反應15分鐘製備目標化合物的混合物。用於酮的過度還原，用氯鉻酸吡啶鎓氧化所述粗產物粉碎過篩得到6.8g粗品酮。經HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化所述殘留物得到5.2g(58％)的目標化合物。FDMSM+＝312。C15H14ClFO4計算值C，57.61；H，4.51。實測值C，56.98；H，4.70。
(c)1SR，3RS，4SR，5RS，6SR-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)-(4-螺-5』-乙內醯脲)-2-氧雜二環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。用步驟(b)的產物(1.0g，3.2mmol)、碳酸銨(0.75g，9.6mmol)和KCN(0.25g，3.8mmol)於1∶1 EtOH/水混合物中製備目標化合物。將所述反應混合物在35-40℃加熱48h。使所述反應混合物分配於水和EtOAc之間。用EtOAc萃取後，用MgSO4乾燥有機層，濃縮並用徑向層析(EtOAc/己烷)純化得到0.18g(14％)乙內醯脲產物。所述產物由氯仿中結晶得到白色固體。mp＝224-226℃。FDMSM+＝382。C17H16ClFN2O5-0.5CHCl3計算值C，47.51；H，3.75；N，6.33。實測值C，47.87；H，3.69；N，6.22。
(d)1SR，3RS，4SR，5RS，6SR-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)-4-氨基-2-氧雜二環[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸。用步驟(c)的產物(0.1g，0.26mmol)和1NNaOH(10ml)回流48h製備目標化合物。用1N HCl將所述反應混合物調至pH＝10並對所述粗品進行陰離子交換。使所述產品從H2O中重結晶並於70℃在真空乾燥箱中乾燥得到8mg(9％)的目標化合物。mp＝250-251℃。FDMSM+＝330。
權利要求
1.式I化合物或其非毒性代謝不穩定的酯或醯胺，或其藥學上可接受的鹽，
其中，X代表O，NRa，S，SO或SO2；R代表氫原子；(1-6C)烷基；(2-6C)鏈烯基；(2-6C)炔基；可選取代的芳基；可選取代的雜芳基；非芳香碳環基團；非芳香雜環基；與一或兩個單環的芳基或雜芳基稠合的非芳香單環碳環基；與一或兩個單環的芳基或雜芳基稠合的非芳香單環雜環基；或由獨立地選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、非芳香碳環基、非芳香雜環基、與一個或兩個單環芳基或雜芳基稠合的非芳香單環碳環基和與一個或兩個單環的芳基或雜芳基稠合的非芳香單環雜環基的一個、兩個或三個基團取代的(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基或(2-6C)炔基；Ra代表氫原子或式(CO)nRb基團；n為0或1；Rb如對R的定義。
2.權利要求1的化合物，其中Ra代表氫原子。
3.權利要求1的化合物，其中X代表O或S。
4.權利要求1至3中任一項的化合物，其中R代表氫原子或苯基(1-4C)烷基或二苯基(1-4C)烷基，其中苯環為未取代或被一個或兩個獨立地選自滷素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和苯基的取代基取代。
5權利要求1至4中任一項的化合物，它具有下列所示的立體化學結構
6.權利要求1至5中任一項的化合物，其中R代表氫原子。
7.權利要求1的化合物，它選自1SR，4SR，5RS，6SR-4-氨基-2-氧雜二環[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸；1SR，4SR，5RS，6SR-4-氨基-2-硫雜二環[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸，1SR，4RS，5RS-4-氨基-(2-磺醯基二環[3.1.0]己烷)-4，6-二羧酸和1SR，3RS，4SR，5RS，6SR-3-((3-氯代-4-氟代苄基)-4-氨基-2-氧雜二環[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸。
8.權利要求1的化合物，它為1R，4R，5S，6R-4-氨基-2-氧雜二環[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸。
9.製備式I化合物的方法，它包括(a)水解式II化合物
其中代表R1氫原子或醯基且R2代表羧基或酯化的羧基，或其鹽；(b)水解式III化合物
其中R3代表羧基或酯化的羧基，且R4和R5各自獨立地代表氫原子、(2-6C)鏈烷醯基、(1-4C)烷基、(3-4C)鏈烷醯基或苯基(1-4C)烷基，其中所述苯基為未取代或被滷素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代，或為其鹽；或(c)對式IV化合物去保護
其中R6代表氫原子或氮保護基且每一個R7和R8獨立地代表氫原子或羧基保護基，或其鹽；此後，如需要和/或要求(i)解析式I化合物；(ii)將式I化合物轉化為其非毒性、代謝不穩定的酯；和/或(iii)將式I化合物或其非毒性、代謝不穩定的酯或醯胺轉化為其藥學上可接受的鹽。
10.藥用組合物，它包括權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
全文摘要
式(Ⅰ)的化合物,其中X代表O、NR
文檔編號C07D333/78GK1202167SQ96198396
公開日1998年12月16日 申請日期1996年11月12日 優先權日1995年11月16日
發明者S·M·馬瑟, J·A·莫恩, M·J·瓦利 申請人:伊萊利利公司