一種大容量注射液質量檢查的測定方法與流程
2024-04-02 11:41:05
本發明涉及藥物製劑質量檢測技術領域，具體涉及一種大容量注射液質量檢查的測定方法。
背景技術：
注射液是注射劑中的一種。注射液係指原料藥物或與適宜的輔料製成的供注入體內的無菌液體製劑，包括溶液型、乳狀液型或混懸型等注射液。供靜脈滴注用的大容量注射液(除另有規定外，一般不小於100ml，生物製品一般不小於50ml)也可稱為輸液。中藥注射劑一般不宜製成混懸型注射液。
注射劑在生產與貯藏期間應符合下列規定。一、溶液型注射液應澄清；除另有規定外，混懸型注射液中原料藥物粒徑應控制在15μm以下，含15-20μm(間有個別20-50μm)者，不應超過10％，若有可見沉澱，振搖時應容易分散均勻。混懸型注射液不得用於靜脈注射或椎管內注射；乳狀液型注射液，不得有相分離現象，不得用於椎管注射；靜脈用乳狀液型注射液中90％的乳滴粒徑應在1μm以下，不得有大於5μm的乳滴。除另有規定外，輸液應儘可能與血液等滲。二、注射劑所用的原輔料應從來源及生產工藝等環節進行嚴格控制並應符合注射用的質量要求。三、注射劑所用溶劑應安全無害，並與其他藥用成分兼容性良好，不得影響活性成分的療效和質量。一般分為水性溶劑和非水性溶劑。四、配製注射劑時，可根據需要加入適宜的附加劑，如滲透壓調節劑、pH值調節劑、增溶劑、助溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。所用附加劑應不影響藥物療效，避免對檢驗產生幹擾，使用濃度不得引起毒性或明顯的刺激性。常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和焦亞硫酸鈉等，一般濃度為0.1％-0.2％。多劑量包裝的注射液可加適宜的抑菌劑，抑菌劑的用量應能抑制注射液中微生物的生長，除另有規定外，在製劑確定處方時，該處方的抑菌效力應符合抑菌效力檢查法(通則1121)的規定。加有抑菌劑的注射液，仍應採用適宜的方法滅菌。靜脈給藥與腦池內、硬膜外、椎管內用的注射液均不得加抑菌劑。常用的抑菌劑為0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇、0.01％硫柳汞等。五、注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶(袋)、預裝式注射器等。六、在注射劑的生產過程中應儘可能縮短配製時間，防止微生物與熱原的汙染及原料藥物變質。輸液的配製過程更應嚴格控制。製備混懸型注射液、乳狀液型注射液過程中，要採取必要的措施，保證粒子大小符合質量標準的要求。注射用無菌粉末應按無菌操作製備。必要時注射劑應進行相應的安全性檢查，如異常毒性、過敏反應、溶血與凝聚、降壓物質等，均應符合要求。七、灌裝標示裝量為不大於50ml的注射劑時，應按規定適當增加裝量。注射劑灌裝後應儘快熔封或嚴封。接觸空氣易變質的原料藥物，在灌裝過程中，應排除容器內的空氣，可填充二氧化碳或氮等氣體，立即熔封或嚴封。對溫度敏感的原料藥物在灌封過程中應控制溫度，灌封完成後應立即將注射劑置於規定的溫度下貯存。製備注射用凍幹製劑時，分裝後應及時冷凍乾燥。凍幹後殘留水分應符合相關品種的要求。生物製品的分裝和凍幹，還應符合「生物製品分裝和凍幹規程」的要求。八、注射劑熔封或嚴封后，一般應根據原料藥物性質選用適宜的方法進行滅菌，必須保證製成品無菌。注射劑應採用適宜方法進行容器檢漏。九、除另有規定外，注射劑應遮光貯存。生物製品原液、半成品和成品的生產及質量控制應符合相關品種要求。十、注射劑的標籤或說明書中應標明其中所用輔料的名稱，如有抑菌劑還應標明抑菌劑的種類及濃度；注射用無菌粉末應標明配製溶液所用的溶劑種類，必要時還應標註溶劑量。除另有規定，《中國藥典》2015年版四部(0102)對注射劑規定了以下項目檢查。1、裝量。2、裝量差異。3、滲透壓摩爾濃度。4、可見異物。5、不溶性微粒。6、中藥注射劑有關物質。7、重金屬及有害元素殘留量。8、無菌。9、細菌內毒素或熱原。以上現有注射劑質量檢查項目是法定標準。
大容量注射液如葡萄糖注射液、氯化鈉注射液等生產廠家一般是按照批件的生產工藝和處方進行生產，產品質量按照法定標準進行檢測。如果藥品生產企業對規定的產品質量檢查項目進行變更或增加檢查項目需要重新報批，這樣會增加企業的人力、物力等成本。因此，既然有了規範性的藥品質量檢查項目，藥品生產廠家一般不會隨意增加藥品質量檢查項目。但是，隨著時代的進步，社會的發展以及藥品質量分析技術的擴大應用，臨床使用對藥品質量安全特別是大容量注射液藥品的質量安全性控制日益嚴格，對現有的大容量注射液質量檢查項目的改進或增加也在不斷探索進行中，每一次改進或增加大容量注射液質量檢查項目都是對現有的大容量注射液質量控制的不斷完善，相應的也是在提高用藥的合理性、安全性。
技術實現要素：
本發明目的是增加現有大容量注射液質量檢查項目，為提高大容量注射液質量安全性提供一種新的常規檢查項目。
本發明採用濾膜過濾法對大容量注射液質量進行濾膜過濾殘留項檢查，將選定好的直徑為50mm，孔徑≤0.45μm的濾膜(待檢樣品溶劑為水性溶劑選用水系濾膜，非水性溶劑選用有機系濾膜)固定在抽濾杯上，用少量水溼潤濾膜，取供試品10瓶(支)，過濾前分別小心翻轉5次，小心開啟供試品容器，把供試品藥液倒入抽濾杯內，蓋上抽濾杯蓋，開啟抽濾器，直接過濾。將供試品10瓶全部過濾後繼續抽濾10秒，取出濾膜，晾乾，檢查濾膜過濾表面：不得顯與供試品不同的顏色，不得有明顯可見異物。
本發明所述一種大容量注射液質量檢查的測定方法，具體包括以下步驟：
1)測定前準備：
①濾膜：要求直徑為50mm，孔徑≤0.45μm；
②過濾系統：由抽濾瓶和抽濾器組成，把抽濾瓶清潔後，把抽濾瓶和抽濾器密封連接好後，接入電源，待用；
2)供試品準備：
取供試品10瓶，清潔乾淨容器表面後備用；
3)測定：
把準備好的濾膜固定在抽濾杯上，用少量注射用水溼潤濾膜，取供試品1瓶，小心翻轉5次，開啟供試品容器，立即將供試品藥液小心倒入過濾杯內並蓋上杯蓋，開啟抽濾器，直接將供試品藥液過濾，同法將供試品其餘9瓶全部過濾，待供試品10瓶全部過濾完成後，繼續抽濾10秒，停止過濾，排空過濾系統，小心取出濾膜，晾乾，在光線明亮處檢視濾膜表面；
結果判斷：濾膜過濾面不得有色點、色塊、白塊、長短纖等可見異物，濾膜過濾面不得產生與供試品藥液不同顏色。
本發明步驟1)所述的濾膜包括水系濾膜和有機系濾膜，待檢樣品溶劑為水性溶劑選用水系濾膜，非水性溶劑選用有機系濾膜。
步驟2)所述的供試品10瓶也可以是供試品10支。
與現有技術相比，本發明具有以下優點：
1、測定結果準確、針對性強、反映面廣
影響大容量注射液質量因素很多，生產過程所用原料、輔料、附加劑、盛裝的容器，以及配液分裝所用的配液罐、輸送管道、灌裝嘴等都可能影響到大容量注射液質量。面對大容量注射液質量多方因素影響的事實，現有法定標準《中國藥典》2015年版規定了多項質量檢查，但現有法定標準《中國藥典》2015年版對大容量注射液規定的檢查項目存在不全面或針對性不強現象。
據調查，目前很多大容量注射液生產廠家均採用不鏽鋼鐵質配液罐、輸送管道和灌裝嘴，這些配液和分裝器械由於長期使用，特別是配製氯化鈉注射液等「鹽」性產品較多時，這些配液和分裝器械很可能受到腐蝕產生「鐵鏽」，如果配製藥液前清洗不合理或過濾(濾芯)不充分，會把藥用器械產生的「鐵鏽」黃色異物混入藥液中，造成產品藥液中混有「鐵鏽」。當「鐵鏽」量較大時，用現在法定檢查法《中國藥典》2015年版可見異物檢查法可能檢測出來，當「鐵鏽」量較少時，用現在法定檢查法《中國藥典》2015年版可見異物檢查法根本檢測不出來，用現在大容量注射液法定標準《中國藥典》2015年版規定的其他檢查項目檢測「鐵鏽」根本牛頭不對馬嘴。這就造成誤判，讓不合格產品出廠，給廣大使用者造成嚴重健康危害。而採用本發明所述測定方法，將供試品10瓶藥液全部過濾，由於濾膜徑孔徑≤0.45μm，把有問題的「鐵鏽」(不管量多或量少)直接過濾殘留在濾膜上，通過檢查濾膜殘留情況便可判斷供試品是否帶有「鐵鏽」，如果供試品中存在「鐵鏽」，濾膜會變棕黃色，甚至在濾膜上發現有微小棕黃色顆粒，這就能準確把供試品在生產過程中帶進的「鐵鏽」檢查出來。
據調查，目前市場流通的大容量注射液大多為聚丙烯輸液瓶包裝。聚丙烯輸液瓶包裝的大容量注射液產品在生產過程熔封工序時，由於聚丙烯輸液瓶和聚丙烯組合蓋相互摩擦而可能產生聚丙烯塑料片或絲，由於加熱板刮傷聚丙烯輸液瓶口和組合蓋而可能產生聚丙烯塑料片或絲。這些產生的聚丙烯塑料片或絲有很大可能在熔封時掉到輸液瓶藥液內。聚丙烯塑料片或絲的密度比藥液小而漂浮在液面上，加上聚丙烯塑料片或絲的顏色和聚丙烯塑料瓶一樣，容易造成燈檢時漏檢。造成部分產品帶有塑料片或絲可見異物，當這些聚丙烯塑料片或絲量較大時用現在法定檢查法《中國藥典》2015年版可見異物檢查法可能檢測出來，當這些聚丙烯塑料片或絲量較少時用現在法定檢查法《中國藥典》2015年版可見異物檢查法很大可能檢測不出來，用現在大容量注射液法定標準《中國藥典》2015年版規定的其他檢查項目檢測這些聚丙烯塑料片或絲根本牛頭不對馬嘴。同樣造成漏檢，讓不合格產品出廠。而採用本發明所述測定方法，將供試品10瓶藥液全部過濾，由於濾膜徑孔徑≤0.45μm，把有問題的「塑料片和絲」(不管量多或量少)直接過濾殘留在濾膜上，通過檢查濾膜殘留情況便可判斷供試品是否帶有「塑料片和絲」，這就能準確把供試品在生產過程中帶進的「塑料片和絲」檢查出來。
綜上所述，本發明所述測定方法對大容量注射液質量檢查具有針對性，能全面反映出大容量注射液生產過程中產生的各種不溶性可見性雜質或不同於藥液本身顏色的其它顏色被過濾在濾膜上直觀反映出來。這使大容量注射液質量安全性得到全面控制，確保用藥合理、安全。
2、測定結果直觀、減少爭議
本發明所述測定方法，通過把大量供試品(10瓶/支)過濾「濃縮」，把供試品中存在的可見異物雜質或異色集中反映在濾膜上。檢測過程無化學反應、無衍生，無需任何化學試劑，人為因素、機為因素、「物」為因素影響測定結果大大減小。如果供試品有「問題」，在過濾殘留濾膜上清清楚楚觀察出來。如果供試品沒「問題」，在過濾殘留濾膜上什麼也沒有發現。測定結果判斷直觀明確，無可爭議。
3、操作步驟簡單，成本低
本發明所述操作步驟僅為用普通抽濾器抽濾供試品藥液，直接將檢測結果反應在濾膜上，無需配製任何試劑、試液，無需要求嚴格的實驗條件和複雜的檢測步驟，檢測耗材僅為濾膜，使用的儀器為普通抽濾器和抽濾瓶，不用昂貴的精密儀器。據調查，現市場上濾膜(直徑50mm，孔徑0.45μm)僅為0.3元，普通抽濾系統也僅為700～900元一套，這大大降低了檢測費用。
具體實施方式
下面以實施例對本發明作進一步說明，但本發明並不局限於這些實施例。
實施例：
一種大容量注射液質量檢查測定方法，包括以下步驟：
1、待檢樣品為：葡萄糖氯化鈉注射液，規格為250ml/瓶；
2、測定前準備：
⑴濾膜：天津津騰微孔過濾膜(水系)，直徑50mm，孔徑0.45μm，50片/盒，選用完好無異物濾膜備用；
⑵抽濾系統：天津津騰隔膜真空泵，型號Gm-0.33；天津津騰T-50溶劑過濾器；
⑶用注射用水清洗抽濾瓶乾淨備用，取供試品10瓶清潔容器外表乾淨備用；
3、測定：
連接好過濾器及隔膜真空泵，把準備好的濾膜固定在抽濾杯上，用少量注射用水溼潤濾膜，取樣品1瓶，小心翻轉5次，開啟供試品容器，立即將藥液小心倒入過濾杯內並蓋上杯蓋，開啟隔膜真空泵，直接將供試品過濾，同法將供試品其餘9瓶全部過濾，待供試品10瓶全部過濾完成後，繼續抽濾約10秒，停止過濾，排空過濾系統，小心取出濾膜，晾乾，在光線明亮處檢視濾膜表面；
4、結果判斷：
①如果濾膜過濾面沒有發現色點、色塊、白塊、長短纖等可見異物，濾膜過濾面沒有發現與供試液不同顏色，判定供試品符合規定；
②如果濾膜過濾面發現有色點、色塊、白塊、長短纖等可見異物，或者濾膜過濾面發現有與供試液不同顏色，判定供試品不符合規定。