依達拉奉脂質體注射劑及其新應用的製作方法

2024-04-01 16:19:05

專利名稱：：依達拉奉脂質體注射劑及其新應用的製作方法依達拉奉脂質體注射劑及其新應用駄領域本發明涉及依達拉奉的一種新劑型和新應用，具##及依達拉奉的脂質體^t劑及其製備方法，進一步涉及皿治療血栓性靜脈炎的新應用。'背景駄血栓性靜脈炎，又稱靜脈血栓形成，指各種原因弓胞的靜脈內腔炎症或伴靜脈血栓形成，包括血栓性淺靜脈炎和血栓性深靜脈炎。臨床以出現疼痛、肢體腫脹、前靜脈曲張、皮下可捫及條索柳中物為特點，且下肢為多，臨床屬危重疑難病症。給病人帶來長期痛苦，影響生活和工作能力，甚至殘疾。常用的非手術療》跑括溶栓、抗凝等治療，易弓胞出血，需檢娜llJfiL功能。依達拉奉是由苯肼和丁酮鵬安合成的吡,酮類化合物，具有強大的自由基清除作用，可有效減輕腦,後腦組織損傷造成的神經症狀和功能障礙，已於2001，日本上市，臨床JJ1WH制腦水腫、腦,、神經症狀、遲發性神經細胞死亡等東她',血管障礙的產^4程惡化，從而發揮其腦《娥作用，主要用於治療急性腦體，可離神經功能損害，降低病殘率，f^S康復，具有療效高和副作用小的特點，依達拉奉作為自由基捕獲劑能抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，還會魏l撒前列環素(PGI2)的生成，M^、炎症介質白三烯的生成。在生理狀態下，血栓素A2(TXA2)和PGI2在體內保持一定的平衡，共同維護血液內環境的穩定，維持血管張力；當病^^生後，血管壁PGI2和血小板rXA2產生失衡，導致TXA2產生過多和PGI2減少，出現血小板聚集和血管收縮。血小板可粘附^員傷內皮細胞，進一步鵬TXA2的釋放；同時，損傷的內皮細胞使PGI2的合成^K從而使病十誠一步惡化，形成血栓。藥理研究表明，依達拉奉育諫」激PGI2的生成，M^炎症介質白三烯的生成，從而提高PGI2/TXA2的比值，抑帝恤小板聚集，斷氐血液粘度，使凝血過程受阻，血栓形成受抑；並育凱破已形成的血栓與血液平衡絲。固微態的依達拉奉比較穩定，但其水溶液易發生氧化還原反應而,。目前，臨床大離用的依達拉奉製劑為水針劑，fflil在配方中加入L-半胱氨酸和亞硫酸氫鈉作為抗氧劑，在製備過程中充入氮氣，來提高其穩定性，但是長期放置後質量不能保證穩定，仍然會發生降解。專利文獻CN1241565C、CN100358520C和CN101288650A分別描述了依達拉奉凍幹l^十劑的帝lj備方法，主要在溶解性方面進行了一些改進，雖然加入了一些穩定劑，但是其長期放置之後穩定性仍然不能滿足臨床要求，難以實現其預期的治療效果。發明人經過長期艱辛研究，發現將適用於耙向給藥系統糊旨質體製劑應用於依達拉奉製成的湖製劑，不僅可以解離達拉奉的穩定性和溶解性問題，而且還有利於顯著加強其治療血栓性靜脈炎的療效，由此完成了本發明。
發明內容本發明的目的在於樹共一種穩定的依達拉奉注射劑，具體的說，採用一定賴的特定!W劑和活性成分組合，通過pH值梯度法制駄發明的依達拉奉月旨質術il狩!j,很好的解決了，指出的技術問題。本發明解決的技術方案如下本發明樹共一種依達拉奉脂質敝射劑，主要是由如下韓份的組，喊-依達拉奉1份磷脂1-30份膽固醇0.1-10份聚山梨酯800.5-15份作為本發明的一種,實施方案，本發明的依達拉奉脂質^^t劑，主要是敏嚇重量份的組分製成依達拉奉1份卿旨5-20份膽固醇0.5-5份聚山梨酯801-10份其中，磷月離自天然磷脂和合成磷脂，天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂醯甘油、蛋黃磷脂,氨酸、蛋黃磷脂,醇、大豆磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂醯甘油、大豆磷脂自氨酸、M磷脂m醇中的一種或幾種；合成磷脂為二油醯磷脂醐旦鹼、二硬脂酸磷脂醐旦鹼、二棕櫚醯磷脂鵬旦鹼、二肉豆蔻醯磷脂翻旦鹼、二月桂醯磷脂翻旦鹼、二油醯磷脂醯甘油、二硬脂酸磷脂醯甘油、二棕櫚醯磷脂醯甘油、二肉豆蔻Sfc磷脂醯甘油、二月桂醯磷脂醯甘油中的一種或幾種，,自二月桂醯磷脂翻旦鹼、氫化大豆磷脂和蛋黃磷脂醯絲氨酸。本發明戶脫的依達拉奉脂質術iM劑，其!W劑中還可含有135-15重量份的滲透壓調節劑，其為濃度0.9^10n/o(g/ml)的水溶液，用於調節藥液和血漿具有相同滲透壓，不會引起血象的任何異常變化。常用的滲透壓調節齊腿自氯化鈉、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、氯化鉀、乳勝內、錢酸類、右旋糖酐、明膠、聚維酮類、澱粉衍生物等，本發明中的滲透壓調節劑雌自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、^H醇等中的一種a沐最,為0.9%(g/ml)氯化鈉水溶液、10Q/。(g/ml)甘露醇^C溶液和5n/o(g/ml)葡萄ll水溶液。進一步地，本發明戶脫的依達拉奉脂質鵬柳」，其賦形劑還可含有pH值為5.06.0的藥學上可接受的緩衝鹽溶液，例如緩衝鹽溶鵬自磷麟緩衝液、枸櫞酸鹽緩衝液、碳Kk緩衝液、硼酸鹽緩衝液、醋酸鹽緩衝液中的一種或幾種，雌自醋酸-醋M緩衝溶液、硼酸-硼砂緩衝溶液、磷酸-磷,二鈉緩衝溶液。作為本發明最雌實施方案之一，主要是由如下組湘喊1000支依達拉奉脂質鵬寸抓依達拉奉10gpH值為5.0的醋酸-醋,緩衝溶液500ml作為本發明最雌實施方欽二，主要是由如下組分製成1000支依達拉奉脂質術謝劑二月桂醯磷脂醐旦鹼膽固醇聚山梨酯80氯化鈉5g10g13.5g依達拉奉氫化旭磷脂膽固醇15g75g45g聚山梨酯80甘露醇150g225gpH值為5.5的硼酸揚緩衝溶液800ml作為本發明最實施方^三，主要是由如下組，U成1000支依達拉奉脂質術掛抓pH働6.0的磷酸-磷麟二鈉緩衝溶液1000ml本發明解決的技術方案還包括一種製備J^依達拉奉脂質術il狩啲方法，包J舌如下步驟(1)將±3^配方中的磷脂、膽固醇和聚山梨酯80溶於有機蹄l仲，緩漫注入硫酸銨溶液，用量和有機溶劑相同，加熱攪拌蒸除有機溶劑，超聲10-20她得空白脂質休(2)將空白脂質體置於透析袋中，封口，將透析體於織壓調節劑水溶液總量的2/3溶液中，除去脂質體外相中的硫itf安；(3)將依達拉奉溶於水，將透析好的空白脂質體6(TC保溫，在攪拌下緩漫加入依達拉奉水溶液，繼續保溫20-30min，加A^1衝溶液和剩餘的1/3滲透壓調節劑溶液，混勻，即得依達拉奉脂質體。，製備方法中戶，的硫^l安溶液濃度為0.01-0.15mol/L，其用量和有機溶劑的量相同。上述製備方法中戶M的溶解依達拉奉的水的量為能夠使依達拉奉完全溶解即可，tt自基於依達拉奉重量計l:30-60(^ml)^f只的水。上述製備方法中戶脫的有機歸!J,例如可以選自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種就種。雌自異丙醇、叔丁醇和苯甲醇。有機翻啲量根據加入的磷脂、膽固醇和聚山梨酉旨80的難行選擇，以完全溶解，成分為最低量的要求，優選自基於磷脂、膽固醇和聚山梨酯80三者總重Si十的1:3-6(^ml)^f只的有機M!j。依達拉奉蛋黃磷脂鵬氨酸膽固醇聚山梨酯80葡萄糖30g，g150g120g240g本發明進一步掛共了一種製備戰依達拉奉脂質#^齊啲方法，包括如下步驟(1)將，配方中的磷脂、膽固醇和聚山梨酉旨80溶於基於磷脂、膽固醇和聚山梨酯80三者總重量計的1:3-6(g/ml)體積的有機溶劑中，緩慢注入0.01-0.15mol/L硫MI安溶液，加熱攪拌蒸除有機蹄[J，超聲10-20倂中，得空白脂質體；硫醱安溶液的體積與有機翻啲體積相同；(2)將空白脂質體置於透析袋中，封口，將透析體於1.35-15重量份的滲透壓調節劑的濃度0，/。-10Q/。(g/ml)的水溶液的總量的2/3中，除去脂質體外相中的硫縱(3)將依達拉雜於基於依達拉奉重影十1:30-60(g/ml)術只的水中，將透析好的空白脂質體6(TC保溫，在,下緩優加入依達拉奉的水溶液，繼續保溫20-30min，加A^衝溶液和剩餘的滲透壓調節劑水溶液，混勻，即得依達拉割旨質體。本發明還提^l了一種依達拉奉脂質體注射劑在治療血栓性靜脈炎中的應用，採用靜脈滴注，每次30mg，每日2次，連用3天，隨後每天一次，連用7天。專利文獻CN1557479A公開了一種幹擾素脂質鵂L膏產品，採用幹擾劍旨質體與乳化劑等賦形劑組成的基質制各成乳膏劑型，組他括幹擾素脂質體和基質，在基質中採用聚山梨酯80作為乳化劑。現有技術魏現在基質中加入了聚山梨酯so可以提高脂質^m定性，本申請是在脂質體製備中即加入了特定重量比例的聚山梨酯，提高了脂質體的穩定性，這是5見有技術未曾教導的。專利文獻CN1136841C公開了一種空白M^交型脂質體制的方法，te磷脂120mg，膽固醇18mg，聚山梨酯8020mg，先製備脂質膜，再加入明膠翻效明膠0.067MpH7.2磷艦緩衝^m量比為40:60)至5克，50。C水浴中7jC化lh，40。C水浴中水化20min，超聲50min，40。C保溫用0.45|am的微孔濾膜過濾，整粒。冷卻至室溫。現有技術屬於凝膠型脂質體，製備過程中必需加入明膠繊來穩定其脂質體，本發明無需加入明膠》也能獲得^:異交裸。KronbeigB等人，Preparationandevaluationofstericallystabilizedliposomes:colloidalstability.serumstability,macrophageuptakeandtoxicityJPharmSci，1990，79(8):667中公開在由雙肉豆蔻卵磷脂、雙肉豆蔻鵬內磷Kfe和膽固醇組成的脂質體中加入非離了型表面活性劑聚山梨酯80(4%)製備了立#||定的脂質體。本發明人發5JK^用一定成分和含量配比的磷脂、膽固醇和聚山梨酯80的組合，通過一定的製備方法，無需加A^肉豆蔻,磷Kfe也能獲得穩定的脂質體。本發明的脂質體制齊鵬己方中，加入乳化劑聚山梨酉旨80，不頓脂質體本身沒有帶來損壞，反而能鵬脂質體的穩定，提高其^^率，^1>脂質體的洩漏，提高其穩定性，進一步提高了脂質體的療效，採用特定pH值滲透法獲得了更佳的效果。本發明提供的依達拉奉脂質術婦寸劑，進行穩定性i^^考察，在高溫60。C、光照4500Lx斜牛下方爐10天，各項檢測指t滿無明顯變化；在高溫40。C、相贈顯度75%±5%條件下加速試驗6個月，各項檢測指標沒有明顯變化；在高溫25°C、相贈鵬60%±10%斜牛下長期微18個月，各項檢測指標沒有明顯變化。本發明提供的依達拉奉脂質^a射劑，進行急性毒性試驗、異常毒性試驗和熱源檢查，均f始規定，^性得到證明。本發明掛共的依達拉奉脂質，射劑，與現有技術相比，具有意想不到的效果，主要優點如下(1)依達拉對皮，於脂質體內，提高了水溶液中的溶解性和製劑的穩定性，保證了產品質量；(2)依達拉奉脂質術主射劑顯著增加治療血栓性靜脈炎的療效；(3)藥物載體脂質體體內,、無毒性和無免疫原性，而且可以提高藥物治療指數、降低藥物毒性和M^藥物副作用；(4)採用常規的工藝設備，可X4k規模、高效率^，產品質量穩定，是一種獨特和普^iS用的，低財的:Dlk化製備方法。具體實脇式以下艦實施例進一步說明本發明，但不應理解為對本發明的限制。實施例1依達拉奉脂質體的製備處方(1000支)依達拉奉10g二月桂醯磷脂,鹼200g膽固醇5g聚山梨酯8010g氯化鈉13.5gpH值為5.0的醋酸-醋,緩衝溶液500ml製備工藝(1)將200g二月桂醯磷脂翻旦鹼、5g膽固醇和10g聚山梨酯80溶於1000ml異丙醇中，攪拌下緩漫注入O.Olmol/L硫^l安溶液lOOOrnl，加熱攪拌蒸除異丙醇，置冰浴中超聲10min,得空白脂質沐(2)將空白脂質體置於透析袋中，封口，將透析體於0.9"/。氯化鈉7jC溶液1000ml中透析20小時，除去脂質體外相中的硫^l安；(3)將10g依達拉奉溶於500ml水，將透析好的空白脂質體60。C保溫，在攪拌下緩慢加入依達拉奉的水溶液，繼續保溫20min，加入0.9%氯化鈉水溶液500ml和pH值5.0的醋酸-醋M緩衝溶液500ml，混勻，即得依達拉奉脂質體注射劑。對比例1依達拉奉脂質體的製備(比較成分不同的結果)處方(蘭支)依達拉奉10g二月桂醯磷脂,鹼310g膽固醇0.8g氯化鈉13,5gpH值為5.0的醋酸-醋勝內緩衝溶液500ml製備工藝同實施例1，帝幌本發明處方配比不同的脂質術ilt劑。實施例2依達拉奉脂質體的製備處方(廳支)依達拉奉15g氫化旭磷脂75g膽固醇45g聚山梨酯80甘露醇pH值為5.5的硼酸揚緩衝溶液150g225g製備工藝(1)將75g氫化M磷脂、45g膽固醇和150g聚山梨酯80溶於1500ml叔丁醇中，攪拌下緩慢注入0.1mol/L硫^l安溶液1500ml，加熱攪拌蒸除叔丁醇，置冰浴中超聲20min,得空白脂質體；(2)將空白脂質體置於透析袋中，封口，將透析袋置於10%甘露醇水溶液1500ml中透析22小時，除去脂質體外相中的硫^f安；(3)將15g依達拉雜於800ml水，將透析好的空白脂質體60。C保溫，在攪拌下緩漫加入依達拉奉的水溶液，繼續保溫30min，加入10%甘露醇水溶液750^和？11值5.5的硼酸-硼砂緩衝溶液8001111，混勻，即得艦拉奉脂質敝射劑。對比例2依達拉奉脂質體的製備(製備工藝不同)處方(1000支)(1)將75g氫化^M磷脂、45g膽固醇和150g聚山梨酯80溶於1500ml叔丁醇中；(2)將15g依達拉奉和225g甘露醇溶於800mlpH5.5的硼酸-硼砂緩衝溶液中；(3)將二者混合，攪拌，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發，當混合物達至鵬稠狀態時，再加入1200ml水，繼續加熱蒸發除去殘留叔丁醇，超聲30min，轉移至高速勻質攪拌機中，攪拌勻質30min，得依達拉奉脂質#^劑。依達拉奉氫化旭磷脂膽固醇聚山梨酯80甘露醇pH值為5.5的硼酸,砂緩衝溶液15g75g45g150g225g800ml製備工藝實施例3依達拉奉脂質體的製備處方(1000支)依達拉奉30g蛋黃磷脂,氨酸300g膽固醇150g聚山梨酯80120g葡萄糖240gpH值為6.0的磷酸-磷M二鈉緩衝溶液1000ml製備工藝(1)將300g蛋黃磷脂酉M氨酸、150g膽固醇和120g聚山梨酯80溶於2000ml苯甲醇中，^辦下緩漫^A0.15mol/L硫^l安溶液2000ml，加熱,蒸除苯甲醇，置冰浴中超聲10min，得空白脂質體；(2)將空白脂質體置於透析袋中，封口，將透析體於5%葡萄糖水溶液3200ml中透析20小時，除去脂質體外相中的硫^f安；(3)將30g依達拉奉溶於1000ml7_K，將透析好的空白脂質體60。C保溫，在攪拌下緩漫加入依達拉奉的水溶液，繼續保溫20min，加入5%葡萄糖水溶液1600ml和pH值6.0的磷酸-磷,二鈉緩衝溶液1000m1,混勻，即得依達拉奉脂質鵬糊。i癰例1敏率的測定取實施例和對比例製備的脂質鵬射劑，高效液相色譜法檢測依達拉奉的總，為M，選用柱色譜fe^離脂質體。取L5g葡聚糖繊G-50，用pH6.8磷麟緩衝液浸泡溶脹12h以上，駄層析柱內(200X10mm)，用，磷，緩衝液衝洗平衡，分別取實施例1-2和對比例1-2得到的依達拉奉脂質#^|狩1」1.lml，加入層析住頂部，用磷Kk緩衝液50ml^E兌，、繊1.Oml/min，收集的、M、働n入鵬劑(乙醇苯甲醇=6:1)50ml，混勻，高效液相色譜法檢測依達拉奉的^fiMi。^J寸率Q/(fM/MX1000/0。表1包封率測定結果實施例實施例1對比例1實施例2對比例2敏率82.1%54.0%84.6%53.7%由以上結果可知，本發明範圍內的實施例處方配比製得的脂質體包封率很高，符合實際生產要求；而本發明範圍外的對比例處方配比製得的脂質體包封率很低，和實施例相比有明顯的差距，不適合生產要求。試驗例2粒徑的檢測取實施伊J1-3禾口對比例1-2製備柳旨質體製劑，採用顯微圖像分析儀測定月旨質體的粒徑分布，結果如表2:表2粒徑檢測結果實施例實施例1對比例1實施例2對比例2實施例3平均粒徑12Otl0nm60Otl0nm13Oil0nm4,0nm140nnttl0nm外觀球狀，均勻不均勻，歸L球狀，均勻不均勻，雜亂球狀，均勻由以上結果可知，實施例1-3希幌柳旨質體顯球狀，粒徑均勻，範圍為謂-200nm;對比例1-2審幌的脂質體微不定，雜亂無章，大小不一，粒徑不均勻，範圍為400-800nm。i微例3穩定性考察將以上各實施例和對比例製備的樣品與上市的依達拉翁il寸液(南京先聲東元藥業有P艮公司4^，批號20071119)在高溫60。C、光照4500Lx^f牛下放置10，行影響因素i^考察，結果見表3;在高溫40。C、相)(^顯度75%±5%^f牛下6個月，進行加速i^^考察，結果見表4;在高溫25。C、相)^1^60%±10%剝牛下18個月，進行長期#察，檢測各項質量指標的變化，結果見表5。表3影響因素結果時間樣品性狀驗澄明度有纖質(%)縫(％)o天實施例1趙澄明溶液5.1船規定0.1299.8對比例1無色澄明溶液5.1船規定0.1199.914tableseeoriginaldocumentpage15實施例3無色澄明溶液5.8船規定0.1499.6上市製劑琉澄明溶液5.1船規定0.2398.6實施例1無色澄明溶液5.0船規定0.1499.6對比例1無色澄明溶液4.6不船規定0.2099.13月實施例2對比例2無色澄明溶液無色澄明溶液5.44.6船規定不船規定0.130.2299.398.5實施例3琉澄明溶液5.9符合規定0.1599.5上市製劑無色澄明溶液4.9^r始規定0.2598.2實施例1趟澄明溶液5.1船規定0.1599.5對比例1無色澄明溶液4.4不船規定0.2598.26月實施例2對比例2無色澄明溶液琉澄明溶液5.44.3船規定不船規定0.140.2899.297.7實施例3琉澄明溶液5.8船規定0.1699.4上市製劑無色澄明溶液4.6M拾規定03198.0表5長期試驗結果時間樣品性狀驗澄明度有鄉質(%)含量(％)實施例1無色澄明溶液5.1船規定0.1299.7對比例1趙澄明溶液49船規定0.1499.63月實施例2對比例2琉澄明溶液雜澄明溶液5.45.3船規定船規定0.120.1599.599.5實施例3琉澄明溶液5.8船規定0.1499.6上市製劑雜澄明溶液5.2船規定0.2098.6實施例1琉澄明溶液5.1船規定0.1399.7對比例1無色澄明溶液4.6船規定0.1799.26月實施例2無色澄明溶液5.5船規定0.1399.5對比例2無色澄明溶液5.1船規定0.1899.3實施例3無色澄明溶液5.8船規定0.1499.6上市製劑無色澄明溶液5.1船規定0.2298.4實施例1琉澄明溶液5.0船規定0.1399.6對比例1雜澄明溶液4.4船規定0.1998.8Q曰實施例2趙澄明溶液5.4船規定0.1399.5y月對比例2無色澄明溶液5.0船規定0.2399.1實施例3無色澄明溶液5.9船規定0.1599.5上市繊U琉澄明溶液4.9船規定0.25鄰.2實施例1無色澄明溶液5.1船規定0.1499.6對比例1無色澄明溶液4.2不船規定0.2698.310曰實施例2無色澄明溶液5.5船規定0.1399.4丄z"對比例2無色澄明溶液4.8不船規定0.2698.6實施例3無色澄明溶液5.8船規定0.1699.4上市製劑無色澄明溶液4.7不船規定0.2898.1實施例1無色澄明溶液5.0船規定0.1599.5對比例1無色澄明溶液4.0不船規定0.3397.61Q曰實施例2無色澄明溶液5.5船規定0.1499.3丄8月對比例2趙澄明溶液45不船規定0.3498.1實施例3無色澄明溶液5.8船規定0.1699.3上市製劑無色澄明溶液4.5不総見定0.3297.8由以上結果發3E貼喊3月、6月，長期12月、18月時對比例和上市的依達拉奉ai杉夜澄明度不^^規定，pH值下,大，含量降低明顯，有，質升高;而本發明範圍內原輔料配比製備的樣品夕卜觀性狀沒有明顯變化，為無色澄明液體，澄明度、pH值、含量和有關物質也沒有明顯的變化。說明本發明製備的樣品長期貝鄉量穩定性更好。微例4臨床資料觀察急發期病例共109例，f始《中藥新藥臨床指導原貝U》中有栓性靜脈炎的診斷標準，均採用患肢靜脈壓測定及彩色都卜勒血管超聲皿體靜脈造影診斷為下肢靜脈血栓。按照隨機表糹紛為3組。治療組37例，男24例，女13例，年齡(55.2±16.8)歲，其中血栓性淺靜脈炎25例，血栓性深靜脈炎12例。對照組36例，男21例，女15例，年齡(48.2±15.4)歲，其中血栓性淺靜脈炎23例，血栓性深靜脈炎13例。上市產品組36例，男22例，女14例，年齡(49.75±14.8)歲，其中血栓性淺靜脈炎24例，血栓性深靜脈炎12例。3細fe床資料經統計學處理，差異無顯著性意義(P>0.05)，具有可比性。i微例5治療方法治療組靜脈滴注依達拉奉脂質^ait劑，每次30mg，每日2次，連用3天，隨後每天一次，連用7天；尿激酶1525萬U經患肢靜脈滴入，每天2次。另配合皮下注射肝素針、靜滴抗生素、口服華糹於等作為輔助治療；對照組i觀上述的除依達拉奉外的其他藥物治療，藥物的用法用量和治療組相同。上市產品組靜脈滴注南京先聲東元藥業有限公司生產的依達拉奉^M液(批號20071119)，每次30mg，每日2次，連用3天，隨後每天一次，連用7天。3組均以10天為1療程，重者可連續治療23療程。並囑患者抬高患肢，臥床休息至少2周。治療期間每3天複查1次WL時間、？ML酶原時間及赫度，如MlfiL時間達正常值2倍以上或有明顯出血傾向者，應停用尿激酶。每3^見察記錄l^t瞎變化(包括^ffl:患肢腫脹、自等)，療程結束後行彩色都卜勒血管超聲複查。試驗例6療效標準與治療結果1.治療後療效的標準參照《中藥新刻臨床研究指導原貝U》中有關血栓性靜脈炎的療效標準制定。臨床治癒症狀和體徵消失，功能活動恢復正常；顯效主要症狀和體徵消失，功能活動基本恢復正常；未愈症狀和體徵無改善。2.治療結果三兩組臨床療效比較結果見表6，治療組、對照組和上市產品組。臨床治癒率、總有效率治療組分別為67.57%、97.30%，對照組分別為47.228%、77.78%，上市產品組分別為52.78%、86.11%。治療組與對照糹販上市產品組臨床治癒率、總有效率比較，差異有顯著性意義(P<0.05)。1年後隨訪，治療組僅1例皿，上市產品組有2例，，對照組有5例皿。表6三組臨床療效比較例(％)組別n臨床治癒顯效未愈總有效率(％)治療組3725(67.57%)11(29.73%)1(2.70%)97.30%對照組3617(47.22%)11(30.56%)8(22.22%)77.78%上市產品組3619(52.78%)*12(33.33%)5(13.89%)86.11%*與對照組比較，*P<0.05。與上市產品組比較，AP<0.05三組各項觀察指標變化比較結果見表7，與對照組比較，治療糹朋中脹消退、疼痛消失時間均顯著縮短，差異有顯著性或非常顯著性意義(P〈0.05，P〈0.01)，與上市產品組比較差異沒有顯著性(P〉0.05)。表7三組各項觀察指標變化比較(x士s)天組別tl退熱時間腫脹消退時間消失時間治療組375.55±0.鄰3.45±1.47**8.75±1.86*對照組366.12±1.2519.13±8.9930.63±19.45上市產品組365.02±1.235.86±1.568.78±2.65與對照組比較，*P<0.05，**P<0.01。綜上所述，依達拉奉脂質敝射劑與上市產品雖然在治療血栓性靜脈炎各項觀察指標變化比較中差異性不是很明顯，但是臨床療效比較中有顯著的差異性，可見依達拉奉脂質^a射劑的療效確切。無需進一步詳細闡明，相信採用前面所公開的內容，本領域技術人員可最大P艮度的應用。因此，前面雌具體實施方案應被離為僅是稱列說明，而非以任何方式限制本發明的範圍。權利要求1、一種依達拉奉脂質體注射劑，其特徵在於包含如下重量份的組分依達拉奉1份磷脂1-30份膽固醇0.1-10份聚山梨酯800.5-15份。2、根據權利要求1戶，的依達拉奉脂質^^f劑，其特徵在於包含如下重量份的組分3、根據權利要求1-2任一項臓的依達拉奉脂質敝射劑，離徵在於磷月離自天然磷脂和合成磷脂，天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂醯甘油、蛋黃磷脂醯絲氨酸、蛋黃磷脂,醇、旭磷脂、氫化短磷脂、大豆磷脂醯甘油、^M磷脂醯絲氨酸、^M磷脂Wl醇中的一種或幾沐合成磷脂為二油醯磷脂醐旦鹼、二硬脂酸磷脂醐旦鹼、二棕櫚醯磷脂醐旦鹼、二肉豆蔻醯磷脂翻旦鹼、二月桂醯磷脂翻旦鹼、二油醯磷脂醯甘油、二硬脂酸磷脂醯甘油、二棕櫚醯磷脂醯甘油、二肉豆蔻醯磷脂醯甘油、二月桂醯磷脂醯甘油中的一種^TL種。4、根據權利要求1-3任一項戶，的依達拉奉脂質^ft射劑，欺寺徵在於組分中還可包含1.35-15重量份的滲誕調節劑，其選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、T^醇等中的一種an沐pH值為5.0-6.0的緩衝鹽溶液，其選自磷Kk緩衝液、禾鵬Kt緩衝液、碳麟緩衝液、硼麟緩衝液、醋麟緩衝液中的一種^A種。5、根據權利要求l"4任一項戶腿的i縱拉奉脂質,射劑，欺寺徵在於包含以下組分-依達拉奉10g依達拉奉磷脂膽固醇聚山梨酯801-30份0.1-10份0.5-15份。依達拉奉磷脂膽固醇聚山梨酯805-20份0.5-5份1-10份。二月桂醯磷脂醐旦鹼200g膽固醇5g聚山梨酯8010g氯化鈉13.5gpH值為5.0的醋酸-醋勝內緩衝溶液500ml。6、根據權利要求14任一項臓的依達拉奉脂質^^劑，辦徵在於包含以下組分-依達歸15g氫化大豆磷脂75g膽固醇45g聚山梨酯80150g甘露醇225gpH值為5.5的硼酸-硼砂緩衝溶液800ml。7、根據權利要求14任一項臓的依達拉奉脂質#^劑，辦徵在於包含以下組分-依達拉奉30g蛋黃磷脂鵬氨酸300g膽固醇150g聚山梨酯80120g葡萄糖240gpH働6.0的磷酸國磷藤二鈉緩衝溶液lOOOmlo8、一種製備權利要求1-7的依達拉奉脂質術il狩啲方法，^fT徵在於包括如下步驟(1)將上述磷脂、膽固醇和聚山梨酯80溶於基於磷脂、膽固醇和聚山梨酯80三者總重li十的l:3-6(g/ml)^f只的有機蹄!j中，緩漫ftA0.01-0.15mol/L硫勝安溶液，加熱,蒸除有機輸U，超聲10-20^H中，得空白脂質體；硫麟安溶液的術只與有機蹄啲體積相同；(2)將空白脂質體置於透析袋中，封口，將透析體於1.35-15重量份的滲透壓調節劑的濃度0.9%-10%(^111)的水溶液的總量的2/3中，除去脂質體外相中的硫醱安；(3)將依達拉雜於基於依達拉奉重Si十1:30-60(^ml)^f只的水中，將透析好的空白脂質體6(TC保溫，在攪拌下緩勵n入依達拉奉的水溶液，繼續保溫20-30min，加入緩衝溶液和剩餘的滲透壓調節劑水溶液，混勻，即得依達拉割旨質體。9、根據權利要求8戶腿的製備方法，^tt徵在於有機翻l跑自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種m種。10、根據權利要求1-9戶皿的依達拉奉脂質#^劑在治療血栓性靜脈炎的新應用。全文摘要本發明公開了一種依達拉奉的脂質體劑型，所述依達拉奉的脂質體注射劑是由依達拉奉、磷脂、膽固醇、聚山梨酯80等賦形劑製成。進一步公開了依達拉奉脂質體注射劑在治療血栓性靜脈炎的新應用。文檔編號A61P7/02GK101601656SQ20091001670公開日2009年12月16日申請日期2009年7月3日優先權日2009年7月3日發明者明王申請人:明王