噻唑衍生物的製作方法

2023-05-05 20:38:21 1

專利名稱：噻唑衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的噻唑衍生物。
背景技術：
迄今為止，已有各種各樣的噻唑衍生物為人們所公知，其中與本發明化合物相比具有較相似取代基的某些化合物公開於下列文獻中。
JP-A-2-306916公開了包括下列吲唑化合物的血小板粘附抑制劑
其中X是S或＞N-R3(R3是H、低級烷基等)；R1是滷素、氰基、氰基取代的低級烷氧基、苯環上帶有取代基的苯基-烷基、取代的呋喃基-烷氧基、取代的吡咯烷基-烷基、取代的氨基、取代的氨基-烷基或-烷氧基等；R2是具有任意地烷基取代基的吡咯基，噻吩基，吡啶基硫基-低級烷基，可任意地帶有1-3個選自下列取代基的苯基，所述取代基為低級烷氧基、低級烷基、OH、滷素或-O-Y-NR8R9(Y是低級亞烷基、R8和R9各自是H、低級烷基、環烷基，或者一起形成一個含氮的5-或6-元飽和雜環基，或者-NR10R11(R10和R11各自是H、低級烷基、被取代的苯基，或者一起形成一個雜環基)。但是，該文獻所述噻唑化合物在噻唑核的2-位取代基上明顯不同於本發明所述噻唑化合物。此外，該文獻沒有公開任何具有本發明所述蛋白激酶C抑制劑活性的化合物。
歐洲專利318 084(＝美國專利4,957,932和5,037,840)公開了作為白細胞三烯拮抗劑和白細胞三烯生物合成抑制劑並且可用作止喘藥、抗變應性藥、抗炎藥和細胞保護劑的下式苯並雜唑類化合物
其中R1是H、滷素、烷基等；R2是烷基、鏈烯基等；R3是H或R2；R4是H、滷素、-NO2等；R5是H、滷素、-NO2等；R7是H或烷基；X2和X3是O、S、S(O)等；X4是NR3、O或S；Z1和Z2是-CONR3-或-HET(-R3、-R5)-以及Q1和Q2是-COOR3、-CONHS(O)2R13、-CN等。但是，實際上該文獻中所述苯並雜唑類化合物在所述雜唑核2-位取代基上不同於本發明所述噻唑化合物。此外，該文獻也沒有公開任何具有蛋白激酶C抑制劑活性的化合物。
與上述歐洲專利318084所述苯並雜唑類化合物具有相似化學結構的某些噻唑或苯並噻唑化合物還公開於PCT公開文本WO93/21168和WO93/21169中，其中提到這些化合物可用作白細胞三烯拮抗劑，但是，同樣地，這些文獻中所述噻唑或苯並噻唑化合物在2-位取代基上明顯不同於本發明所述噻唑化合物，而且這些文獻也沒有公開任何具有蛋白激酶C抑制劑活性的化合物。

發明內容
本發明所述噻唑衍生物是任何文獻中未曾公開的下列式(1)所示新的化合物或其鹽
其中T是低級亞烷基；
u是0或1；
R1和R2可相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，或者一起形成基團-(CH2)n-(n是4或5)或者形成可被選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基或滷原子的取代基任意取代的苯環；
R3是下式基團
其中R11b、p 、R11a如下文定義；A是低級亞烷基；Z是O或S；s是0或1；m是1或2；
R4是氫原子或低級鏈烷醯氧基-低級烷基；
各R5可以相同或不同並且各自選自(a)氫原子，(b)任意地帶有羥基取代基的烷基，(c)滷原子，(d)下式基團-(O)t-A-(CO)l-NR7R8(其中t是0或1，A是低級亞烷基，l是0或1，以及R7和R8可相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成可被氮原子或氧原子間隔的5-或7-元飽和雜環基，所述雜環基可任意地被選自下列的基團取代，所述基團選自下式基團-(A)l-NR9R10(其中A和l如上定義，以及R9和R10可相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成可被氮原子或氧原子間隔的5-或7-元飽和雜環基，所述雜環基可任意地帶有低級烷基取代基)、任意地帶有羥基取代基的低級烷基、羥基和低級鏈烷醯基)，(e)低級烷氧基-羰基-低級烷基，(f)低級鏈烷醯氧基-低級烷基，(g)任意地帶有滷素取代基的低級烷氧基，(h)滷素取代的低級烷基，(i)羧基取代的低級烷基，(j)低級烷氧羰基，(k)低級鏈烯氧基，(l)苯基-低級烷氧基，(m)環烷氧基，(n)苯基，(o)苯氧基，(p)羥基，(q)低級烷硫基，(r)低級鏈烯基，或(s)任意地帶有低級烷基取代基的氨基；
R6是下式基團
(1)-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a或(2)-CO-C≡C-COR14
p是0或1；
R11b是氫原子或低級烷基；
R11a是羥基、低級烷氧基或含有1-4個選自氮、氧或硫原子之雜原子作為環原子的5-至10-元單環或雙環、飽和或不飽和雜環基，所述雜環基可任意地帶有1-3個選自下列的取代基(i)低級烷基，(ii)下式基團-(B)l-NR12R13(其中l如上定義，B是-CO-A-(A如上定義)、羰基或低級亞烷基，以及R12和R13可相同或不同並且各自是氫原子、低級烷基或被任意帶有低級烷基取代基的氨基取代的低級烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成可被氮或氧原子間隔的5-至12-元飽和的、單環、雙環或螺環雜環基，所述雜環基可任意地帶有選自下列的取代基低級烷基、低級烷氧羰基、低級烷氧基取代的低級烷基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和羥基取代的低級烷基)，(iii)低級烷氧羰基，(iv)羥基取代的低級烷基，(v)低級烷基任意取代的吡啶基，在所述吡啶環上任意地帶有滷素取代基，(vi)滷素取代的低級烷基，(vii)低級烷氧基，(viii)環烷基，(ix)羥基，(x)四氫吡喃氧基-取代的低級烷基，(xi)嘧啶基，(xii)低級烷氧基取代的低級烷基，(xiii)羧基，(xiv)苯基-低級烷氧基，(xv)在所述苯環上任意地帶有低級亞烷二氧基的苯基-低級烷基，(xvi)低級鏈烷醯氧基，和(xvii)在所述哌啶環上任意地帶有低級烷基取代基的哌啶基；
R14是羥基或低級烷氧基；和
當m是1時，基團A和R5可一起形成下式基團
(其中R6如上定義，並且r是0、1或2)，或者當m是2時，兩個R5基團可一起形成低級亞烷二氧基、低級亞烷基或下式基團-(CH2)2-CONH-，或者基團R5和R6可一起形成下式基團-CO-CH(R28)-CH(R28′)-W-(其中R28和R28′是氫原子或羧基，條件是R28和R28′不同時是羧基，並且W是-N(R29a)-或
(其中R29a是氫原子或低級烷基，R29b是低級烷基，並且X是滷原子))。
式(1)噻唑衍生物對蛋白激酶C(PKC，Ca2+/磷脂依賴性絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶)具有抑制活性並可用作蛋白激酶C抑制劑。
現已發現，PKC在各種生物機能的調節方面例如代謝調節、細胞增生、細胞分化、神經遞質釋放反應等方面起著十分重要的作用。因此，PKC抑制劑可用於預防或治療PKC參與的上述生物機能亢進所引起的各種疾病。
特別是，含有本發明噻唑衍生物作為活性成分的蛋白激酶抑制劑可用作治療自身免疫疾病例如類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、牛皮癬等；各種變應性疾病例如節段性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、哮喘、特應性皮炎的藥劑；在器官移植、GVHD反應等中防止排異反應的藥劑；預防或治療如心、肝、腎、腦等器官各種局部缺血疾病、急性胰腺炎、膿毒症、因燒傷、ARDS、因抑制由T-細胞例如IL-2衍生的細胞因子(cytokinin)或炎症細胞因子如TNF-α的產生而引起的多種器官功能衰竭的藥劑。
另外，通過與PKC有關的其他生物機能例如細胞增生、激素分泌、代謝調節等，本發明所述蛋白激酶C抑制劑可用於預防或治療癌症、糖尿病、早老性痴呆、動脈硬化、HIV感染、腎炎、血管炎等。
上述式(1)中的各基團具體地是指下列基團。
所述低級烷基包括直鏈或支鏈C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己烷等。
所述低級烷氧基包括直鏈或支鏈C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
所述滷原子是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
所述低級鏈烷醯氧基-取代的低級烷基包括被1或2個直鏈或支鏈C2-C6鏈烷醯氧基基團取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基，例如乙醯氧基甲基、2-丙醯氧基乙基、1-丁醯氧基乙基、3-乙醯氧基丙基、4-乙醯氧基丁基、4-異丁醯氧基丁基、5-戊醯氧基戊基、6-乙醯氧基己基、6-叔丁基羰氧基己基、1，1-二甲基-2-己醯氧基乙基、2-甲基-3-乙醯氧基丙基、二乙醯氧基甲基、1，3-二乙醯氧基丙基等。
所述任意地帶有羥基取代基的烷基包括可任意地帶有1-3個羥基取代基的直鏈或支鏈C1-C8烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、2，3-二羥基丙基、4-羥基丁基、1，1-二甲基-2-羥乙基、1，3-二羥基丙基、5，5，4-三羥基戊基、5-羥基戊基、6-羥基己基、1-羥基異丙基、2-甲基-3-羥基丙基、7-羥基庚基、8-羥基辛基等。
所述低級亞烷基包括直鏈或支鏈C1-C6亞烷基，例如亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、2-甲基-1，3-亞丙基、2，2-二甲基-1，3-亞丙基、1-甲基-1，3-亞丙基、甲基亞甲基、乙基亞甲基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基等。
所述由R7和R8，或R9和R10與它們相鄰的氮原子一起形成的、被或沒有被其他氮原子或氧原子間隔的5-至7-元飽和雜環基例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、高哌嗪基、高嗎啉代等。
所述任意地帶有羥基取代基的低級烷基，除了上述低級烷基基團以外，還包括可任意地帶有1-3個羥基取代基的直鏈或支鏈C1-C6烷基，例如羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、2，3-二羥基丙基、4-羥基丁基、1，1-二甲基-2-羥乙基、5，5，4-三羥基戊基、5-羥基戊基、6-羥基己基、1-羥基異丙基、2-甲基-3-羥基丙基等。
所述低級鏈烷醯基包括直鏈或支鏈C1-C6鏈烷醯基，例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、叔丁基羰基、己醯基等。
所述被下式基團-(A)l-NR9R10(其中A是低級亞烷基，l是0或1，以及R9和R10可相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，或者R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成有或者沒有被其他氮原子或氧原子間隔的5-或7-元飽和雜環基，所述雜環基可任意地帶有低級烷基取代基)、任意地帶有羥基取代基的低級烷基、羥基和低級鏈烷醯基，所取代的上述雜環基包括帶有1-3個選自下列取代基的上述雜環基，所述取代基選自下式基團-(A)l-NR9R10(其中A是直鏈或支鏈C1-C6亞烷基，l是0或1，R9和R10可相同或不同並且各自是氫原子或直鏈或支鏈C1-C6烷基，或者R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成被或者沒有被其他氮原子或氧原子間隔的5-或7-元飽和雜環基，並且所述雜環基可任意地帶有1-3個直鏈或支鏈C1-C6烷基取代基)、任意地帶有1-3個羥基取代基的烷基、羥基和直鏈或支鏈C1-C6鏈烷醯基，例如4-甲基哌嗪基、2-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基嗎啉代、4-(4-甲基-1-哌嗪基)哌啶基、4-甲基高哌嗪基、4-(2-羥乙基)哌嗪基、4-嗎啉代哌啶基、2-[(1-吡咯烷基)甲基]嗎啉代、4-羥基哌啶基、4-乙醯基哌嗪基、4-二甲氨基哌啶基、4-(4-甲基-1-高哌嗪基)哌啶基、4-(4，5-二甲基-1-高哌嗪基)哌啶基、4-(3-甲基-4-乙基-1-哌嗪基)哌啶基、4-(3-甲基-4-正丙基-1-哌嗪基)哌啶基、4-(3，4-二甲基-1-哌嗪基)哌啶基、4-(4-異丙基-3-甲基哌嗪基)哌啶基、4-(4-甲基-3-異丙基哌嗪基)哌啶基、2-甲基吡咯烷基、3-乙基吡咯烷基、2，3-二甲基吡咯烷基、2，3，4-三甲基吡咯烷基、2-丙基嗎啉代、3-(1-吡咯烷基)吡咯烷基、3-異丙基嗎啉代、2，3-二甲基嗎啉代、4-正丁基哌啶基、3，4，5-三甲基哌啶基、3-戊基哌啶基、4-甲基高哌嗪基、4，5-二甲基高哌嗪基、4-己基高哌嗪基、3-甲基-4-乙基-哌嗪基、3-甲基-4-正丙基-1-哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、4-異丙基-3-甲基哌嗪基、4-甲基-3-異丙基哌嗪基、4-甲基高嗎啉代、3-丙醯基吡咯烷基、4-丁醯基哌啶基、4-戊醯基哌嗪基、3-己醯基嗎啉代、4-乙醯基高哌嗪基、3-羥基嗎啉代、4-羥基高哌嗪基、4-羥基哌嗪基、3-羥基吡咯烷基、3-羥甲基吡咯烷基、3-(3-羥丙基)嗎啉代、2-羥甲基高嗎啉代、2-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基高嗎啉代、4-(1，3-二羥基-2-丙基)哌嗪基、4-乙基高哌嗪基、3-(4-甲基-1-高哌嗪基)吡咯烷基、4-甲基-3-(1-哌啶基)甲基哌嗪基、4-甲基-3-(4-甲基-1-高哌嗪基)甲基哌嗪基、4-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基哌嗪基等。
被低級烷基取代的上述雜環基包括被1-3個直鏈或支鏈C1-C6烷基取代的上述雜環基，例如4-甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、3-乙基吡咯烷基、2-丙基吡咯烷基、1-甲基吡咯烷基、3，4，5-三甲基哌啶基、4-丁基哌啶基、3-戊基嗎啉代、4-乙基高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-己基哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4，5-二甲基高哌嗪基、3-甲基-4-乙基哌嗪基、3-甲基-4-正丙基哌嗪基、4-異丙基-3-甲基哌嗪基、4-甲基-3-異丙基哌嗪基、4-甲基高嗎啉代等。
所述低級烷氧羰基取代的低級烷基基團包括被含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基，例如，甲氧羰基甲基、3-甲氧羰基丙基、乙氧羰基甲基、3-乙氧羰基丙基、4-乙氧羰基丁基、5-異丙氧羰基戊基、6-丙氧羰基己基、1，1-二甲基-2-丁氧羰基乙基、2-甲基-3-叔丁氧羰基丙基、2-戊氧羰基乙基、己氧羰基甲基等。
所述低級鏈烷醯氧基取代的低級烷基基團包括被直鏈或支鏈C2-C6鏈烷醯氧基取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基，例如，乙醯氧基甲基、2-丙醯氧基乙基、1-丁醯氧基乙基、3-乙醯氧基丙基、4-乙醯氧基丁基、4-異丁醯氧基丁基、5-戊醯氧基戊基、6-乙醯氧基己基、6-叔丁羰氧基己基、1，1-二甲基-2-己醯氧基乙基、2-甲基-3-乙醯氧基丙基等。
所述任意地帶有滷素取代基的低級烷氧基基團包括任意地帶有1-3個滷素取代基的直鏈或支鏈C1-C6烷氧基，例如，除了上述低級烷氧基以外，包括三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二溴甲氧基、2-氯乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、3-氯丙氧基、2，3-二氯丙氧基、4，4，4-三氯丁氧基、4-氟丁氧基、5-氯戊氧基、3-氯-2-甲基丙氧基、6-溴己氧基、5，6-二氯己氧基等。
所述滷素取代的低級烷基基團包括帶有1-3個滷素取代基的直鏈或支鏈C1-C6烷基，例如，三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氟甲基、二溴甲基、2-氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基、4，4，4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯-2-甲基丙基、6-溴己基、5，6-二氯己基等。
所述羧基取代的低級烷基基團包括其中所述烷基基團是直鏈或支鏈C1-C6烷基的羧基烷基，例如，羧甲基、2-羧基乙基、1-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、5-羧基戊基、6-羧基己基、1，1-二甲基-2-羧基乙基、2-甲基-3-羧基丙基等。
所述低級烷氧羰基基團包括烷氧基部分含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基基團，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等。
所述任意地帶有低級烷基基團的氨基羰基取代的低級烷氧基基團包括帶有可任意的帶有1-2個直鏈或支鏈C1-C6烷基基團的氨基羰基的直鏈或支鏈C1-C6烷氧基，例如，氨基羰基甲氧基、2-氨基羰基乙氧基、1-氨基羰基乙氧基、3-氨基羰基丙氧基、4-氨基羰基丁氧基、5-氨基羰基戊氧基、6-氨基羰基己氧基、1，1-二甲基-2-氨基羰基乙氧基、2-甲基-3-氨基羰基丙氧基、甲基氨基羰基甲氧基、1-乙基氨基羰基乙氧基、2-丙基氨基羰基乙氧基、1-乙基氨基羰基乙氧基、2-丙基氨基羰基乙氧基、3-異丙基氨基羰基丙氧基、4-丁基氨基羰基丁氧基、5-戊基氨基羰基戊氧基、6-己基氨基羰基己氧基、二甲氨基羰基甲氧基、2-二乙氨基羰基乙氧基、2-二甲氨基羰基乙氧基、(N-乙基-N-丙基氨基)羰基甲氧基、2-(N-甲基-N-己基氨基)羰基乙氧基等。
所述任意地帶有低級烷基取代基的氨基取代的低級烷基基團包括可被任意地帶有1-2個C1-C6烷基取代基的氨基取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基，例如，氨甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基、1，1-二甲基-2-氨基乙基、2-甲基-3-氨基丙基、甲氨基甲基、1-乙氨基乙基、2-丙氨基乙基、3-異丙氨基丙基、4-丁氨基丁基、5-戊氨基戊基、6-己氨基己基、二甲氨基甲基、(N-乙基-N-丙基氨基)甲基、2-(N-甲基-N-己基氨基)乙基等。
所述由R12和R13與它們所鍵合的相鄰氮原子(被或者沒有被其他氮原子或氧原子間隔)一起形成的5-至12-元飽和雜單環，雜雙環或雜螺環基團包括，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、高哌嗪基、高嗎啉代、1，4-二氮雜雙環[4.3.0]壬基、1，4-二氮雜雙環[4.4.0]癸基、1，4-二氮雜雙環螺[5.5]十一烷基等。
所述低級烷氧基取代的低級烷基基團包括帶有1-3個直鏈或支鏈C1-C6烷氧基的直鏈或支鏈C1-C6烷基基團，例如，甲氧基甲基、3-甲氧基丙基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-異丙氧基戊基、6-丙氧基己基、1，1-二甲基-2-丁氧基乙基、2-甲基-3-叔丁氧基丙基、2-戊氧基乙基、己氧基甲基等。
任意地帶有低級烷基取代基的氨基基團包括任意地帶有1-2個直鏈或支鏈C1-C6烷基的氨基基團，例如，氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、己氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-甲基-N-丁基氨基、N-甲基-N-己基氨基等。
帶有選自低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、低級烷氧羰基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和羥基取代的低級烷基基團的取代基的上述雜環基包括帶有1-3個選自直鏈或支鏈C1-C6烷基、帶有1-3個直鏈或支鏈C1-C6烷氧基的直鏈或支鏈C1-C6烷基、在所述烷氧基部分含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、任意地帶有1-2個直鏈或支鏈C1-C6烷基的氨基和帶有1-3個羥基取代基的直鏈或支鏈C1-C6烷基基團的取代基的上述雜環基，例如，4-甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-二甲氨基哌啶基、4-叔丁氧羰基高哌嗪基、4-正丁基高哌嗪基、4-(2-羥乙基)哌嗪基、3-甲基哌嗪基、4-(1，3-二羥基-2-丙基)哌嗪基、4-(1，3-二羥基-2-丙基)高哌嗪基、3，4，5-三甲基哌嗪基、4-異丙基哌嗪基、3，3，4-三甲基哌嗪基、4，5-二甲基高哌嗪基、3-甲基-4-乙基哌嗪基、3-甲基-4-正丙基哌嗪基、3-正丙基-4-甲基哌嗪基、3-甲基-4-異丙基哌嗪基、3-乙基-4-甲基哌嗪基、3-甲基-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪基、3-甲基-4-(2-羥乙基)哌嗪基、3-異丙基-4-甲基哌嗪基、4-甲基-1，4-二氮雜螺[5.5]十一烷基、3-氨基-1，4-二氮雜雙環[4.4.0]癸基、5-羥甲基-1，4-二氮雜雙環[4.3.0]壬基、3-乙氧羰基高嗎啉代、3-二乙氨基嗎啉代、3-甲氧基甲基吡咯烷基等。
所述任意地帶有滷素取代基的低級烷基基團包括，例如，除上述低級烷基基團以外，還有滷素取代的低級烷基基團。
所述在吡啶環任意地帶有可任意地帶有滷素取代基的低級烷基取代基的吡啶基包括在所述吡啶環上帶有1-3個可任意地帶有1-3個滷素取代基的直鏈或支鏈C1-C6烷基的吡啶基，例如吡啶基、3-甲基吡啶基、4-乙基吡啶基、2-丙基吡啶基、3-丁基吡啶基、4-戊基吡啶基、4-己基吡啶基、3，4-二甲基吡啶基、3，4，5-三甲基吡啶基、3-三氟甲基吡啶基、2-氯甲基吡啶基、4-(5-溴己基)吡啶基、3-碘甲基吡啶基、4-(2，2，2-三氟乙基)吡啶基、4-(5，6-二氯己基)吡啶基等。
所述環烷基基團包括C3-C8環烷基基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
所述四氫吡喃基氧基取代的低級烷基基團包括四氫吡喃基氧基取代的烷基基團，其中所述烷基是直鏈或支鏈C1-C6烷基基團，例如，(2-四氫吡喃基)氧甲基、2-(3-四氫吡喃基)氧乙基、1-(4-四氫吡喃基)氧乙基、3-(2-四氫吡喃基)氧丙基、4-(3-四氫吡喃基)氧丁基、5-(4-四氫吡喃基)氧戊基、6-(2-四氫吡喃基)氧己基、1，1-二甲基-2-(3-四氫吡喃基)氧乙基、2-甲基-3-(4-四氫吡喃基)氧丙基等。
所述苯基-低級烷基基團包括苯基烷基基團，其中所述烷基是直鏈或支鏈C1-C6烷基，例如，苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、2-甲基-3-苯基丙基等。
所述苯基-低級烷氧基基團包括苯基烷氧基基團，其中所述烷氧基是直鏈或支鏈C1-C6烷氧基，例如，苄氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、1，1-二甲基-2-苯基乙氧基、2-甲基-3-苯基丙氧基等。
所述低級鏈烷醯氧基基團包括直鏈或支鏈C1-C6鏈烷醯氧基，例如，甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、戊醯氧基、叔丁基羰氧基、己醯氧基等。
在所述哌啶環上任意地帶有低級烷基取代基的所述哌啶基基團包括任意地帶有直鏈或支鏈C1-C6烷基的哌啶基，例如，哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-乙基-3-哌啶基、1-乙基-2-哌啶基、1-丙基-4-哌啶基、1-丁基-4-哌啶基、1-戊基-4-哌啶基、1-己基-4-哌啶基、1-異丁基-3-哌啶基、1-叔丁基-2-哌啶基等。
在所述苯環上任意地帶有低級亞烷基二氧基取代基的所述苯基-低級烷基基團包括在所述苯環上任意地帶有直鏈或支鏈C1-C4亞烷二氧基的苯基烷基，其中所述烷基是直鏈或支鏈C1-C6烷基，除了上述苯基-低級烷基基團以外，還包括例如3，4-亞甲二氧基苄基、2-(3，4-亞乙二氧基苯基)乙基、1-(3，4-亞乙二氧基苯基)乙基、3-(2，3-三亞甲二氧基苯基)丙基、4-(3，4-四亞甲二氧基苯基)丁基、5-(3，4-亞甲二氧基苯基)戊基、6-(2，3-三亞甲二氧基苯基)己基等。
所述低級亞烷二氧基基團包括直鏈或支鏈C1-C4亞烷二氧基，例如，亞甲二氧基、亞乙二氧基、亞丙二氧基、亞丁二氧基等。
所述含有1-4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-至10-元、飽和或不飽和雜單環或雜雙環基團例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、1-氮雜雙環辛基、高哌嗪基、高嗎啉代、1，4-二氮雜雙環[4.3.0]壬基、1，4-二氮雜雙環[4.4.0]癸基、吡啶基、1，2，5，6-四氫吡啶基、噻吩基、1，2，4-三唑基、1，2，3，4-四唑基、1，3，4-三唑基、喹啉基、1，4-二氫喹啉基、苯並噻唑基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、吡咯啉基、喹諾酮、1，3-二氧戊環基、硫代嗎啉代、3，4-二氫喹諾酮、1，2，3，4-四氫喹啉基、2，3，4，5-四氫呋喃基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、全氫吲哚基(indolidinyl)、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、異喹啉基、全氫萘基、全氫間二氮雜萘基、喹喔啉基、1，2-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、苯並二氫吡喃基、異二氫氮雜茚基、異苯並二氫吡喃基、吡唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑烷基、苯並呋喃基、2，3-二氫苯並[b]呋喃基、苯並噻吩基、四氫吡喃基、4H-苯並吡喃基、1H-吲唑基、2-咪唑啉基、2-吡咯啉基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、吡喃基、吡唑烷基、2-吡唑啉基、奎寧環基、1，4-苯並噁嗪基、3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪基、3，4-二氫-2H-1，4-苯並噻嗪基、1，4-苯並噻嗪基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹喔啉基、1，3-二硫雜-2，4-二氫萘基、1，4-二硫雜萘基、2，5-二氫呋喃並[3，4-c]吡啶基、2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吖庚因基、1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖辛因基、1，2，3，4，5，6-四氫氧庚因基(oxepinyl)、1，3-二氧戊環基、3，4，5，6-四氫-2H-吡喃基、5，6-二氫-2H-吡喃基等。
含有1-3個選自下列的取代基的上述雜環基(i)低級烷基；(ii)基團-(B)l-NR12R13(l如上定義，B是基團-CO-A-(A如上定義)、羰基或低級亞烷基，R12和R13相同或不同並且各自是氫原子、低級烷基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基取代的低級烷基，或者與它們所連接的相鄰氮原子一起形成被或者沒有被其他氮原子或氧原子間隔的5-至12-元飽和雜單環、雜雙環或螺-環雜環，所述雜環基可任意地帶有選自下列的取代基，所述取代基是低級烷基、低級烷氧羰基、低級烷氧基取代的低級烷基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和羥基取代的低級烷基基團)；(iii)低級烷氧羰基；(iv)羥基取代的低級烷基；(v)在所述吡啶環被任意帶有滷素取代基的低級烷基任意取代的吡啶基；(vi)滷素取代的低級烷基；(vii)低級烷氧基；(viii)環烷基；(ix)羥基；(x)四氫吡喃氧基取代的低級烷基；(xi)嘧啶基；(xii)低級烷氧基取代的低級烷基；(xiii)羧基；(xiv)苯基-低級烷氧基；(xv)在所述苯環上任意地帶有低級亞烷二氧基的苯基-低級烷基；(xvi)低級鏈烷醯氧基，和(xvii)在所述哌啶環上任意地帶有低級烷基取代基的哌啶基，包括含有1-3個選自下列取代基的上述雜環基，所述取代基是(i)直鏈或支鏈C1-C6烷基；(ii)基團-(B)l-NR12R13(l如上定義，B是基團-CO-A-(A如上定義)、羰基或直鏈或支鏈C1-C6亞烷基，R12和R13相同或不同並且各自是氫原子、直鏈或支鏈C1-C6烷基或可帶有任意地帶有1-2個直鏈或支鏈烷基取代基的氨基的直鏈或支鏈C1-C6烷基，或者與它們所連接的相鄰氮原子一起形成被或者沒有被其他氮原子或氧原子間隔的5-至12-元飽和雜單環、雜雙環或螺-環雜環，所述雜環基可任意地帶有1-3個選自下列的取代基，所述取代基是直鏈或支鏈C1-C6烷基、帶有1-3個直鏈或支鏈C1-C6烷氧基取代基的直鏈或支鏈C1-C6烷基、在所述烷氧基部分含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、任意地帶有1-2個直鏈或支鏈C1-C6烷基取代基的氨基和含有1-3個羥基取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基)；(iii)在所述烷氧基部分含有1-6個碳原子的烷氧羰基；(iv)帶有1-3個羥基取代基的直鏈或支鏈C1-C6烷基；(v)在所述吡啶環上任意地帶有1-3個任意帶有1-3個滷素取代基的直鏈或支鏈C1-C6烷基的吡啶基；(vi)帶有1-3個滷素取代基的直鏈或支鏈C1-C6烷基；(vii)直鏈或支鏈C1-C6烷氧基；(viii)C3-C8環烷基；(ix)羥基；(x)四氫吡喃氧基取代的烷基，其中所述烷基是直鏈或支鏈C1-C6烷基；(xi)嘧啶基；(xii)帶有1-3個直鏈或支鏈C1-C6烷氧基取代基的直鏈或支鏈C1-C6烷基；(xiii)羧基；(xiv)苯基烷氧基，其中所述烷氧基是直鏈或支鏈C1-C6烷氧基；(xv)在所述苯環上任意地帶有直鏈或支鏈C1-C4亞烷二氧基取代基的苯基烷基，其中所述烷基是直鏈或支鏈C1-C6烷基；(xvi)直鏈或支鏈C1-C6鏈烷醯氧基，和(xvii)在所述哌啶環上任意地帶有1-3個直鏈或支鏈C1-C6烷基取代基的哌啶基，例如，4-甲基哌嗪基、4-(4-甲基-1-哌嗪基)哌啶基、2-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)嗎啉代、2-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)吡咯烷基、3-(4-甲基-1-哌嗪基)吡咯烷基、1-乙基-1，2，3，4-四唑基、1-叔丁氧羰基哌啶基、1-甲基哌啶基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊環基、4-(3，4-二甲基-1-哌嗪基)哌啶基、4-(4-乙基-1-哌嗪基)哌啶基、4-[N-(2-二乙氨基乙基)-N-甲基氨基]哌啶基、4-(4-甲基-1-高哌嗪基)哌啶基、2-(4-乙基-1-哌嗪基甲基)嗎啉代、4-二甲氨基哌啶基、2-嗎啉代甲基吡咯烷基、4-(1-吡咯烷基)哌啶基、4-異戊基哌嗪基、4-(2-羥乙基)哌嗪基、2-(1-吡咯烷基甲基)嗎啉代、4-嗎啉代哌啶基、2-氨甲基嗎啉代、1-二甲氨基甲羰基哌啶基、1-甲基咪唑基、4-(2-吡啶基)哌嗪基、4-(3，4-亞甲二氧基苄基)哌嗪基、1-(4-氯丁基)-1，2，3，4-四唑基、2-甲氧羰基吡啶基、2-羧基吡啶基、4-異丙基吡啶基、4-羥基哌啶基、2-甲基-3-羥基-2，5-二氫呋喃[3，4-c]吡啶基、1-環己基-1，2，3，4-四唑基、3-(4-甲基-1-哌嗪基)吡咯烷基、1-[(3-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃基)甲基]-1，2，3，4-四唑基、1-(3-氯丙基)-1，2，3，4-四唑基、2-氨基甲醯基吡咯烷基、4-(3-三氟甲基-2-吡啶基)哌嗪基、4-苄基哌啶基、4-正丁基-1，2，3，4-四唑基、4-氨基甲醯基哌啶基、2-(4-甲基-1-哌嗪基)高嗎啉代、2-甲基嗎啉代、2-甲氧基甲基嗎啉代、2-氯甲基嗎啉代、2-羥甲基嗎啉代、2-正丁氧基甲基嗎啉代、2-(4-甲基-1-高哌嗪基甲基)嗎啉代、6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉基、2-(4-甲基-1-高哌嗪基甲基)高嗎啉代、2-氯甲基高嗎啉代、2-羥甲基高嗎啉代、4-羥基哌嗪基、2-甲氧基甲基-1，2，3，4，5，6-六氫氧庚因基、4-(2-苯基乙氧基)哌啶基、4-苄氧基哌啶基、4-羥基-3-甲基哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙醯氧基哌嗪基、4-甲氧基哌嗪基、4-(4-叔丁氧羰基-1-高哌嗪基)哌啶基、4-(4-正丁基-1-高哌嗪基)哌啶基、4-(1-甲基-4-哌啶基)高哌嗪基、3-(4-甲基-1-高哌嗪基)哌啶基、2-(4-二甲氨基-1-哌啶基甲基)嗎啉代、2-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)高嗎啉代、2-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基甲基]嗎啉代、4-(3-甲基-1-哌嗪基)哌啶基、4-(4-乙基-1-高哌嗪基)哌啶基、3-(4-甲基-1-高哌嗪基)吡咯烷基、4-[4-(1，3-二羥基-2-丙基)-1-哌嗪基]哌啶基、4-[4-(1，3-二羥基-2-丙基)-1-高哌嗪基]哌啶基、4-甲基-3-(1-哌啶基甲基)哌嗪基、4-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)哌嗪基、4-甲基-3-(4-甲基-1-高哌嗪基甲基)哌嗪基、3，4，5-三甲氧基哌嗪基、4-異丙基哌嗪基、4-(1，4-二氮雜雙環[4.3.0]壬基)哌啶基、(3，3，4-三甲基-1-哌嗪基)哌啶基、4-(1，4-二氮雜雙環[4.4.0]癸基)哌啶基、4-(3-甲基-4-乙基-1-哌嗪基)哌啶基、4-(3-甲基-4-丙基-1-哌嗪基)哌啶基、4-(3-丙基-4-甲基-1-哌嗪基)哌啶基、4-(3-甲基-4-異丙基-1-哌嗪基)哌啶基、4-(3-乙基-4-甲基-1-哌嗪基)哌啶基、4-[3-甲基-4-(2-甲氧基乙基)-1-哌嗪基]哌啶基、4-[3-甲基-4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]哌啶基、4-(4-甲基-1-1，4-二氮雜螺[5.5]十一烷基)哌啶基、4-(4-甲基-3-異丙基-1-哌嗪基)哌啶基、4-(2-嘧啶基)哌嗪基等。
所述低級鏈烯氧基基團包括C2-C6直鏈或支鏈鏈烯氧基，例如乙烯氧基、1-甲基乙烯氧基、2，2-二甲基乙烯氧基、1，2-二甲基乙烯氧基、1-丙基乙烯氧基、烯丙氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-乙基乙烯氧基、1-甲基烯丙氧基、1-戊烯氧基、2-戊烯氧基、2-己烯氧基、3-甲基-1-丁烯氧基、1-丁烯氧基等。
所述環烷氧基基團包括C3-C8環烷氧基，例如，環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基等。
所述低級烷硫基基團包括C1-C6直鏈或支鏈烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。
所述低級鏈烯基基團包括C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，例如，乙烯基、1-甲基乙烯基、2，2-二甲基乙烯基、1，2-二甲基乙烯基、1-丙烯基乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基烯丙基、1-戊烯基、2-戊烯基、2-己烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-丁烯基等。
本發明具體地包括下列化合物。
(1)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(2)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基，和u是0。
(3)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(4)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基，和u是1。
(5)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(6)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基，和u是0。
(7)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(8)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
(9)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。(10)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(11)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(12)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
(13)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(14)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(15)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(16)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
(17)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m、A和Z如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(18)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m、A和Z如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(19)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m、A和Z如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(20)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m、A和Z如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
(21)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m、A和Z如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(22)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m、A和Z如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(23)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義，R5、m、A和Z如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。(24)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m、A和Z如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
(25)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m、A和Z如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(26)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m、A和Z如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(27)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m、A和Z如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(28)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m、A和Z如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
(29)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m、A和Z如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(30)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m、A和Z如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(31)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m、A和Z如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(32)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m、A和Z如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
(33)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(34)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(35)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(36)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
(37)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。(38)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(39)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(40)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
(41)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(42)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(43)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(44)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
(45)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(46)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(47)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(48)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
(49)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(50)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(51)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(52)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。(53)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(54)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(55)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(56)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
(57)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(58)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(59)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(60)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
(61)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(62)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(63)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(64)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a(R11b、p和R11a如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
(65)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、Z、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(66)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、Z、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(67)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、Z、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(68)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、Z、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
(69)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、Z、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(70)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、Z、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(71)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、Z、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(72)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、Z、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
(73)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、Z、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(74)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、Z、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(75)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、Z、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(76)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、Z、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
(77)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、Z、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(78)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、Z、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(79)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、Z、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(80)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(s是0，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、Z、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
(81)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(82)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(83)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(84)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
(85)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(86)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(87)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(88)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
(89)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(90)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(91)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(92)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
(93)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(94)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(95)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(96)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(s是1，Z是氧原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
(97)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(98)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(99)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(100)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
(101)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(102)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(103)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(104)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
(105)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(106)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(107)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(108)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
(109)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是0。
(110)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是0。
(111)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是氫原子，和u是1。
(112)式(1)噻唑衍生物或其鹽，其中R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和滷原子，R3是下式基團
(s是1，Z是硫原子，R6是基團-CO-C≡C-COR14(R14如式(1)中定義)，R5、m和A如式(1)中定義)，R4是低級鏈烷醯氧基-低級烷基和u是1。
本發明式(1)化合物可通過各種方法製備，但優選地是通過下述方法製備。
反應路線-1
其中R1、R2、R4、R5、Z、m、s、T、u和A如上定義，R15是基團-CH＝C(R11b)(COR16)(R11b如上定義，和R16是羥基或低級烷氧基)或者基團-C≡C-COR14(R14如上定義)，和X是滷原子。
化合物(2)和化合物(3)或化合物(4)之間的反應被稱作Friedel-Crafts反應並且在Lewis酸存在下於適宜的溶劑中進行。所述Lewis酸可以是用於此類Friedel-Crats反應中的任何常規Lewis酸，並且例如是氯化鋁、氯化鋅、氯化鐵、氯化亞錫、三溴化硼、三氟化硼、濃硫酸等。所述溶劑可以是例如二硫化碳，芳族烴如硝基苯、氯代苯，滷代烴如二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烷，脂族硝基化合物如硝基乙烷、硝基甲烷，或者這些溶劑的混合物。所述化合物(3)和化合物(4)相對於1摩爾化合物(2)分別以至少等摩爾量，優選1-5摩爾的量使用。所述Lewis酸相對於1摩爾化合物(2)通常以1-6摩爾的量使用。所述反應通常於0-120℃，優選0-70℃下進行約0.5-24小時。
其中R15是基團-CH＝C(R11b)(COR16)並且所述雙鍵為順式構型的所述化合物可以通過將其於約50℃-100℃下二甲基甲醯胺中加熱異構化成其中所述雙鍵為反式構型的所述化合物。
其中R15是基團-CH＝C(R11b)(COR16)或基團-C≡C-COR14並且R16和R14同時是低級烷氧基的所述化合物可以在如下文反應路線4中所述化合物(1d)轉變成化合物(1e)的反應相同條件下加熱轉變成其中R16和R14是羥基的化合物(1a)。
反應路線-2
其中R1、R2、R4、R5、R11b、Z、m、s、T、u和A如上定義，R17是R11a中所述雜環基，只是在所述雜環核中含有至少一個-N＜。
反應路線-2是常規生成醯胺鍵反應的方法並且通過將所述噻唑化合物(1b)與所述胺化合物(5)反應進行。所述生成醯胺鍵的反應可以在例如下列常規生成醯胺鍵反應的相同條件下進行，
(a)混合酸酐法，即將所述羧酸化合物(1b)與滷代碳酸烷基酯反應生成混合酸酐並且將所得產物與所述胺化合物(5)反應的方法；
(b)活性酯法，即將所述羧酸化合物(1b)轉變成活性酯如對-硝基苯酯、N-羥基琥珀醯亞胺酯、1-羥基苯並三唑酯等並且將所得產物與所述胺化合物(5)反應的方法；
(c)碳化二亞胺法，即在活化劑如二環己基碳化二亞胺、羰基二咪唑等存在下，將所述羧酸化合物(1b)與所述胺化合物(5)進行縮合；
(d)其他方法，即通過將其用脫水劑如乙酸酐處理，將所述羧酸化合物(1b)轉變成羧酸酐並且將所得產物與所述胺化合物(5)反應的方法；在高溫高壓下將所述羧酸化合物(1b)的酯與低級鏈烷醇和所述胺化合物(5)反應的方法；將所述羧酸化合物(1b)的醯滷化合物，即羧酸滷化物，與所述胺化合物(5)反應的方法。
上述混合酸酐法(a)中所用混合酸酐可通過公知的Schotten-Baumann反應獲得，並且所述反應產物無需由反應混合物中分離直接用於與所述胺化合物(5)的反應，得到本發明所需化合物(1)。所述Schotten-Baumann反應通常在鹼性化合物存在下進行。所述鹼性化合物可以是用於所述Schotten-Baumann反應的任何常規化合物並且包括，例如，有機鹼性化合物如三乙胺、三甲胺、吡啶、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、4-二甲氨基吡啶、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一烯-7(DBU)、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等，以及無機鹼性化合物如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等。所述反應通常在約-20℃至約100℃，優選-20℃至約50℃溫度下進行約5分鐘至約10小時，優選5分鐘至約2小時。
所得混合酸酐與所述胺化合物(5)之間的反應通常在-20℃至約150℃，優選-20℃至約50℃溫度下進行約5分鐘至約35小時，優選約5分鐘至約30小時。所述混合酸酐法通常在鹼性化合物存在下於溶劑中進行。所述鹼性化合物可以是用於上述Schotten-Baumann反應中的任何鹼性化合物。所述溶劑可以是通常用於所述混合酸酐法中的任何常規溶劑，例如，滷代烴(例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)、芳族烴(例如苯、對-氯代苯、甲苯、二甲苯等)、醚(例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等)、酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、非質子傳遞溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙腈、六甲基磷醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)等)，或者這些溶劑的混合物。用於所述混合酸酐法中的所述滷代碳酸烷基酯包括，例如，氯甲酸甲酯、溴甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等。在所述方法中，所述羧酸化合物(1b)、滷代碳酸烷基酯和胺化合物(5)通常以等摩爾量使用，但優選的是，相對於1摩爾所述羧酸(1b)，滷代碳酸烷基酯和胺化合物(5)的使用量約為1-1.5摩爾。
在上述其他方法(d)中，對於所述羧酸滷化物與所述胺化合物(5)反應法，所述反應通常在鹼性化合物存在下於適宜溶劑中進行。所述鹼性化合物是任何常規鹼性化合物並且除了用於上述Schotten-Baumann反應中的鹼性化合物以外還包括，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀等。除了用於所述混合酸酐法中的溶劑以外，所述溶劑還包括，例如，醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、2-乙氧基乙醇(ethylcellosolve)、2-甲氧基乙醇(methylcellosolve)等)、吡啶、丙酮、水，或者這些溶劑中的兩種或多種混合物等。所述胺化合物(5)和羧酸滷化物的量並沒有嚴格限定，但相對於1摩爾所述羧酸滷化物，所述胺化合物(5)通常以至少等摩爾量使用，優選約1-5摩爾。所述反應通常在約-70℃至約180℃，優選約-50℃至約150℃溫度下進行約5分鐘至約30小時。
此外，反應路線-2中所述生成醯胺鍵的反應還可以在縮合劑如磷化合物(例如苯基膦-2，2′-二硫基吡啶、二苯基膦氯化物、苯基-N-苯基磷醯胺氯化物、氰基磷酸二乙酯、氰基磷酸二乙酯、二苯基磷醯基疊氮化物、N，N′-二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦醯氯等)存在下，通過將所述羧酸化合物(1b)與所述胺化合物(5)反應進行。
所述反應通常在可用於上述羧酸滷化物和胺化合物(5)反應中的相同溶劑和相同鹼性化合物存在下進行。所述反應通常在-20℃至約150℃，優選0℃至約100℃溫度下進行約5分鐘至約30小時。相對於1摩爾所述羧酸化合物(1b)，所述縮合劑和所述胺化合物(5)通常以至少等摩爾量使用，優選約1-2摩爾。
反應路線-3
其中R1、R2、R3、R4、R5、Z、m、s、T、u、R16和A如上定義，R18和R19是低級烷氧基，和R22如下定義。
所述化合物(6)和化合物(7)之間的反應可在鹼性化合物存在下於適宜溶劑中鹼性。所述鹼性化合物包括無機鹼性化合物例如金屬鈉、金屬鉀、氫化鈉、氨化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等，有機鹼性化合物例如鹼性鏈烷醇鹼金屬鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀)、烷基鋰、芳基鋰或氨化鋰(例如甲基鋰、正丁基鋰、苯基鋰、二異丙基氨化鋰)、吡啶、哌啶、喹啉、三乙胺、N，N-二甲基苯胺等。所述溶劑可以是任何對所述反應沒有幹擾的溶劑，例如，水、醚(例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等)、芳族烴(例如苯、甲苯、二甲苯等)、脂族烴(例如正己烷、庚烷、環己烷等)、胺(例如吡啶、N，N-二甲基苯胺等)、非質子傳遞溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、六甲基磷醯胺等)、滷代烴(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)、脲(例如N，N′-二甲基丙烯脲(DMPU)等)、1，3-二甲基-3，4，5，6四氫-2(1H)-嘧啶酮，或者這些溶劑的混合物。所述反應通常在-80℃至150℃，優選約-80℃至約120℃溫度下進行0.5至約15小時。
所述化合物(7)相對於1摩爾所述化合物(6)通常以至少等摩爾量使用，優選1-5摩爾。
將所述化合物(8)轉變成所述化合物(10)的反應可在氧化劑存在下於適宜溶劑中進行。所述氧化劑包括，例如，苯醌(例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ))、吡啶鎓鉻酸鹽(例如吡啶鎓氯鉻酸鹽、吡啶鎓二氯鉻酸鹽等)、二甲亞碸-噁唑基氯化物、重鉻酸、重鉻酸鹽(重鉻酸鈉、重鉻酸鉀等)、高錳酸、高錳酸鹽(例如高錳酸鉀、高錳酸鈉等)、二氧化錳等。所述溶劑包括，例如，水、有機酸(例如甲酸、乙醇酸、三氟乙酸等)、醇(例如甲醇、乙醇等)、滷代烴(例如氯仿、二氯甲烷等)、醚(例如四氫呋喃、乙醚、二噁烷等)、二甲亞碸、二甲基甲醯胺，或者這些溶劑的混合物。相對於所述起始化合物，優選的是使用過量的所述氧化劑。上述反應通常在0℃-200℃，優選0℃-約150℃溫度下進行1小時至約10小時。
所述化合物(9)和化合物(7)之間的反應可在所述化合物(6)和化合物(7)反應中所述相同條件下進行。
所述化合物(10)和化合物(12)之間的反應可在所述化合物(6)和化合物(7)反應中所述相同條件下進行。
所述化合物(10)和化合物(20)之間的反應可在所述化合物(6)和化合物(7)反應中所述相同條件下進行。
反應路線-4
其中R1、R2、R4、R5、Z、m、s、T、u和A如上定義，R20是低級烷氧基，M是鹼金屬例如鋰、鈉、鉀等，和R16a是低級烷氧基。
所述化合物(6)與化合物(13)之間的反應可在鹼性化合物存在下於適宜溶劑中在-80℃至室溫下進行5分鐘至6小時。所述溶劑可以是例如醚(例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃等)、芳族烴(例如苯、甲苯等)、飽和烴(例如己烷、庚烷、戊烷、環己烷等)、脲(例如N，N′-二甲基乙氨基丙烯脲(DMPU)等)。所述鹼性化合物與上述反應路線-3中所述化合物(6)與化合物(7)反應中所用鹼性化合物相同。相對於1摩爾化合物(6)，所述化合物(13)通常以至少等摩爾量使用，優選1-5摩爾。
將所述化合物(11)轉變成化合物(1d′)的反應可在鹼性化合物存在下於適宜溶劑中進行。所述鹼性化合物可以是有機鹼性化合物例如三乙胺、三甲胺、二異丙基胺、三正丁基胺、乙胺、吡啶、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、4-二甲氨基吡啶、DBN、DBU、DABCO等。所述溶劑包括，例如，水、醇(例如乙醇、甲醇、異丙醇等)、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、六甲基磷醯胺，或者這些溶劑的混合物。所述反應通常在室溫至150℃，優選室溫至100℃下反應約1-5小時。
將所述化合物(11)轉變成化合物(1f)的反應可在上述反應路線-3中所述將化合物(8)轉變成化合物(10)的反應相同的條件下進行。
將所述化合物(1d′)轉變成化合物(1e)的反應可在酸或者鹼性化合物存在下於適宜溶劑中或者沒有溶劑存在下進行。所述溶劑包括，例如，水、低級鏈烷醇(例如乙醇、甲醇、異丙醇等)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮等)、滷代烴(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)、醚(例如二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等)、脂肪酸(例如乙酸、甲酸等)，或者這些溶劑的混合物。所述酸包括，例如，無機酸(例如鹽酸、硫酸、氫溴酸等)、有機酸(例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、芳族磺酸等)。所述鹼性化合物包括，例如，鹼金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)、鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋰等)等等。所述反應通常在室溫至約200℃，優選室溫至150℃下進行約10分鐘至25小時。
將所述化合物(1f)轉變成化合物(1g)的反應可在上述將化合物(1d′)轉變成化合物(1e)的反應相同的條件下進行。
反應路線-5
其中R1、R2、R4、R5、Z、m、s、T、u和A如上定義，X1是滷原子，R21是苯基，R22是5-至10元飽和或不飽和雜單環、雜雙環基(所述雜環基任意地帶有選自下列的1-3個取代基，所述取代基是(i)低級烷基；(ii)下式基團-(B)l-NR12R13(l如上定義，B是-CO-A-(A如上定義)、羰基或低級亞烷基，R12和R13可相同或不同並且各自是氫原子、低級烷基或被任意帶有低級烷基取代基的氨基取代的低級烷基，或者與它們所連接的相鄰氮原子一起形成被或者沒有被其他氮原子或氧原子間隔的5-至12-元飽和雜單環、雜雙環或雜螺環雜環，所述雜環基可任意地帶有選自下列的取代基低級烷基、低級烷氧羰基、低級烷氧基取代的低級烷基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和羥基取代的低級烷基)；(iii)低級烷氧羰基；(iv)羥基取代的低級烷基；(v)在所述吡啶環被任意地帶有滷素取代基的低級烷基任意取代的吡啶基；(vi)滷素取代的低級烷基；(vii)低級烷氧基；(viii)環烷基；(ix)羥基；(x)四氫吡喃氧基-取代的低級烷基；(xi)嘧啶基；(xii)低級烷氧基取代的低級烷基；(xiii)羧基；(xiv)苯基-低級烷氧基；(xv)在所述苯環上任意地帶有低級亞烷二氧基的苯基-低級烷基；(xvi)低級鏈烷醯氧基；和(xvii)在所述哌啶環上任意地帶有低級烷基取代基的哌啶基。
所述化合物(2)與化合物(14)之間的反應以及所述化合物(2)與化合物(15)之間的反應可在上述反應路線-1中所述化合物(2)與化合物(3)或化合物(4)反應的相同條件下進行。
所述化合物(16)的滷化反應可在滷化劑存在下於適宜溶劑中進行。所述滷化劑可以是例如滷素分子(例如溴、氯等)、碘化物、氯化物、亞硫醯氯、銅化合物(例如溴化銅(II)等)、N-滷代琥珀醯亞胺(例如N-溴代琥珀醯亞胺、N-氯代琥珀醯亞胺等)。所述溶劑可以是例如滷代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等)、脂肪酸(例如乙酸、丙酸等)、二硫化碳等。相對於1摩爾化合物(16)，通常使用1-10摩爾量，優選1-5摩爾量的所述滷化劑。所述反應通常在0℃至所用溶劑的沸點，優選0℃-100℃下進行約5分鐘至20小時。
所述化合物(17)與化合物(18)之間的反應可在室溫至150℃，優選室溫至約100℃下於適宜溶劑中進行約1小時至10小時。所述溶劑可以與上述反應路線-2中所述化合物(1b)與化合物(5)反應中的醯滷與胺化合物(5)反應所用溶劑相同。相對於1摩爾化合物(17)，化合物(18)以至少等摩爾量使用，優選1-1.5摩爾。
在上述反應中，可獲得式(21)化合物
其中R1、R2、R4、R5、Z、m、A、R21、s、T、u和Z如上定義，將其在鹼性化合物存在下於適宜溶劑中進行處理，可得到化合物(19)。所述溶劑和鹼性化合物與上述反應路線-2中所述化合物(1b)與化合物(5)反應中的醯滷與胺化合物(5)反應中所用的相同。所述反應通常在0℃-100℃，優選0℃-約70℃下進行約1小時-5小時。
所述化合物(19)與化合物(20)之間的反應可在上述反應路線-3中所述化合物(6)與化合物(7)反應相同條件下進行。
另外，化合物(19)與化合物(20)的反應通常在0℃-150℃，優選室溫至約100℃下於適宜溶劑中進行約0.5小時至8小時。所述溶劑可以是任何對所述反應沒有幹擾的溶劑，例如，水、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)、芳族烴(例如苯、甲苯、二甲苯等)、醚(例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚、一甘醇二甲醚等)、滷代烴(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)、非質子傳遞溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、六甲基磷醯胺等)等等。相對於1摩爾化合物(19)，化合物(20)通常以至少等摩爾量使用，優選1-5摩爾。當向所述反應體系中加入多聚甲醛時可促進所述反應的進行。
反應路線-6
其中R1、R2、R4、R5、R6、Z、s、T、u和A如上定義，q是1，R5a是滷素取代的低級烷基，R5b是基團-A-NR7R8(A、R7、R8如上定義)或低級鏈烷醯氧基-低級烷基，R23是基團-NR7R8(R7和R8如上定義)或低級鏈烷醯氧基。
所述化合物(1f)與化合物(22)之間的反應可在有或沒有鹼性化合物存在下於適宜惰性溶劑中或者沒有溶劑存在下進行。所述惰性溶劑包括，例如，芳族烴(例如苯、甲苯、二甲苯等)、醚(例如四氫呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚等)、滷代烴(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)、低級鏈烷醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等)、水、乙酸、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、吡啶、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、六甲基磷醯胺，或者這些溶劑的混合物。所述鹼性化合物包括，例如，鹼金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)、鹼金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、氫化鈉、鉀、鈉、氨化鈉、鏈烷醇鹼金屬鹽(例如甲醇鈉等)、有機鹼性化合物(例如吡啶、N-乙基二異丙基胺、二甲氨基吡啶、三乙胺、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一烯-7(DBU)、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等)。所述化合物(1i)和化合物(22)的使用量並沒有嚴格限定，但相對於1摩爾化合物(1i)，化合物(22)通常以至少等摩爾量使用，優選1-10摩爾。所述反應通常在0℃-200℃，由優選0℃-170℃下進行約30分鐘至75小時。反應體系中可加入鹼金屬滷化物例如碘化鈉、碘化鉀或銅粉。
反應路線-7
其中R1、R2、R3、R4、T和u如上定義。
所述化合物(23)與化合物(24)之間的反應可在上述反應路線-2中所述化合物(1b)與化合物(5)反應相同條件下進行。
反應路線-8
其中R1、R2、R3、T、X和u如上定義，和R4a是低級鏈烷醯氧基-低級烷基。
所述化合物(1k)與化合物(25)之間的反應可在上述反應路線-6中所述化合物(1i)與化合物(22)反應相同條件下進行。
反應路線-9
其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、Z、s、T、u和q如上定義，和R5c是羧基取代的低級烷基，R5d是基團-A-CO-NR7R8(R7和R8如上定義)。
所述化合物(1m)與化合物(26)之間的反應可在上述反應路線-2中所述化合物(1b)與化合物(5)反應相同條件下進行。
上述反應路線中所述起始化合物(2)、(6)和(23)按下述方法製備。
反應路線-10
其中R1、R2、R4、R5、X、Z、T、u和m如上定義，和R24是羥基、低級烷氧基或苯基-低級烷氧基，和A′是低級亞烷基。
所述化合物(27)與化合物(28)之間的反應可在上述反應路線-6中所述化合物(1i)與化合物(22)反應相同條件下進行。
將其中R24是低級烷氧基的化合物(29)轉變成化合物(30)的反應可在上述反應路線-4中所述將化合物(1d)轉變成化合物(1e)的反應相同條件下進行。
將其中R24是苯基-低級烷氧基的化合物(29)轉變成化合物(30)的反應可在下文所述反應路線-13中所述將化合物(5b)轉變成化合物(5c)的反應相同條件下進行。
所述化合物(30)與化合物(24)之間的反應可在上述反應路線-2中所述化合物(1b)與化合物(5)反應相同條件下進行。
反應路線-11
其中R1、R2、R4、R5、A′、Z、R24、T、u和m如上定義。
所述化合物(31)與化合物(28)之間的反應可在上述反應路線-10中所述化合物(27)與化合物(28)反應相同條件下進行。
將其中R24是低級烷氧基的化合物(32)轉變成化合物(33)的反應可在上述反應路線-10中所述將其中R24是低級烷氧基的化合物(29)轉變成化合物(30)的反應相同條件下進行。
將其中R24是苯基-低級烷氧基的化合物(32)轉變成化合物(33)的反應可在下文所述反應路線-13中所述將化合物(5b)轉變成化合物(5c)的反應相同條件下進行。
所述化合物(33)與化合物(24)之間的反應可在上述反應路線-10中所述化合物(30)與化合物(24)反應相同條件下進行。
反應路線-12
其中R5、R6、m、A′、X、Z和R24如上定義。
所述化合物(34)與化合物(28)之間的反應可在上述反應路線-10中所述化合物(27)與化合物(28)反應相同條件下進行。
將其中R24是低級烷氧基的化合物(35)轉變成化合物(23a)的反應可在上述反應路線-10中所述將其中R24是低級烷氧基的化合物(29)轉變成化合物(30)的反應相同條件下進行。
將其中R24是苯基-低級烷氧基的化合物(35)轉變成化合物(23a)的反應可在下文所述反應路線-13中所述將化合物(5b)轉變成化合物(5c)的反應相同條件下進行。
所述起始化合物(5)按下述方法製備。
反應路線-13
其中R12、R13如上定義，R17a與所述雜環上帶有至少一個氧代基團的R17相同，R17b與所述雜環上帶有至少一個基團-N-R12R13(R12和R13如上定義)的R17相同，和R25是苯基-低級烷基。
所述化合物(5a)與化合物(36)之間的反應可在還原劑存在下於適宜溶劑中或者沒有溶劑存在下進行。所述溶劑可以是例如水、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)、乙腈、甲酸、乙酸、醚(例如二噁烷、乙醚、二甘醇二甲醚、四氫呋喃等)、芳族烴(例如苯、甲苯、二甲苯等)，或者這些溶劑的混合物。所述還原劑可以是例如甲酸、鹼金屬脂肪酸鹽(例如甲酸鈉等)、氫化試劑(例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化鋰鋁等)、催化劑(例如鈀黑、鈀-碳、氧化鈀、鉑黑、阮內鎳等)。
當用甲酸作還原劑時，所述反應通常在室溫至約200℃，優選50-150℃下進行1-約10小時。相對於所述化合物(5a)，使用過量的甲酸。
當用氫化試劑作還原劑時，所述反應通常在-30℃至約100℃，優選0℃至70℃下進行30分鐘至約12小時。相對於所述化合物(5a)，所述氫化試劑的使用量為1-20摩爾，優選1-6摩爾。特別是，當用氫化鋰鋁作氫化試劑時，所述溶劑可以是醚(例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、二甘醇二甲醚等)或者芳族烴(例如苯、甲苯、二甲苯等)。
當用催化劑作還原劑時，所述反應通常在-30℃至約100℃，優選0℃-60℃溫度下，在常壓至20atm，優選常壓至10atm氫氣壓下，於氫供體例如甲酸、甲酸銨、環己烯、水合肼等存在下進行約1-12小時。相對於所述化合物(5a)，所述催化劑的使用量為0.1-40％重量比，優選0.1-20％重量比。
相對於所述化合物(5a)，所述化合物(36)通常以至少等摩爾量使用，優選1-3摩爾。
將化合物(5b)轉變成化合物(5c)的反應可在催化劑存在下於適宜溶劑中經氫化進行。所述溶劑可以是例如水、乙酸、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)、烴(例如己烷、環己烷等)、醚(例如二噁烷、四氫呋喃、乙醚等)、非質子傳遞溶劑(例如二甲基甲醯胺等)，或者這些溶劑的混合物。所述催化劑可以是例如鈀、鈀黑、氫氧化鈀、氫氧化鈀-碳、鈀-碳、鉑、氧化鉑、copper cromite、阮內鎳等。通常所述催化劑的使用量是所述化合物(5b)的0.02-1倍。所述反應通常在-20℃至約100℃，優選0℃至約70℃溫度下，1-10atm氫氣壓下進行約0.5至約20小時。反應路線-14
其中R12、R13和R25如上定義，R17c除了所述雜環上帶有至少一個羧基以外與R17相同，R17d除了所述雜環上帶有至少一個基團-CONR12R13(R12和R13如上定義)以外與R17相同，和R17e除了所述雜環上帶有至少一個基團-CH2NR12R13(R12和R13如上定義)以外與R17相同。
所述化合物(5d)與化合物(36)之間的反應可在上述反應路線-2中所述化合物(1b)與化合物(5)反應相同條件下進行。
將化合物(5e)轉變成化合物(5f)以及將化合物(5g)轉變成化合物(5h)的反應可在上述反應路線-13中所述將化合物(5b)轉變成化合物(5c)的反應相同條件下進行。
將化合物(5e)轉變成化合物(5g)的反應可用氫化試劑經還原反應進行。所述氫化試劑可以是例如氫化鋰鋁、硼氫化鈉、乙硼烷等，並且相對於1摩爾起始化合物，以至少等摩爾量使用，優選1-15摩爾。所述還原反應可在適宜溶劑例如水、低級鏈烷醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)、醚(例如四氫呋喃、乙醚、二異丙基醚、二甘醇二甲醚等)，或者這些溶劑的混合物中進行。所述反應通常在-60℃最高至150℃，優選-30℃至100℃溫度下進行約10分鐘至5小時。當用氫化鋰鋁或乙硼烷作氫化試劑時，可優選使用無水溶劑如四氫呋喃、乙醚、二異丙基醚、二甘醇二甲醚等。
反應路線-15
其中R12、R13和R25如上定義，R17f除了所述雜環上帶有至少一個滷素取代的低級烷基以外與R17相同，和R17g除了所述雜環上帶有至少一個基團-B′-NR12R13(B′是低級亞烷基，R12、R13如上定義)以外與R17相同。
所述化合物(5i)與化合物(36)之間的反應可在上述反應路線-6中所述化合物(1i)與化合物(22)反應相同條件下進行。
將化合物(5j)轉變成化合物(5k)的反應可在上述反應路線-13中所述將化合物(5b)轉變成化合物(5c)的反應相同條件下進行。
式(1)化合物，其中R6是下式基團
其中R11b、p和R11a如上定義，並且上式中所述雙鍵為反式構型，可在適宜溶劑中通過與光接觸異構成相應雙鍵為順式的化合物。所述溶劑可以與上述反應路線-2中所述醯滷與胺化合物(5)反應中所用溶劑相同。所述反應可在0℃-70℃，優選0℃-室溫下進行約1-10小時。
在用於反應路線-11中的起始化合物(32)中，某些化合物(32)可按下述方法製備。
反應路線-16
其中R5、m、A′、M和R24如上定義，和R26和R27可相同或不同並且各自是低級烷基。
將化合物(37)轉變成化合物(38)的反應可在鹼性化合物存在下於適宜溶劑中進行。所述溶劑可以是例如水、低級鏈烷醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮等)、滷代烴(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)、醚(例如二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等)，或者這些溶劑的混合物。所述鹼性化合物可以是例如鹼金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)或鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋰等)等等。所述反應通常在室溫至約200℃，優選室溫至約150℃溫度下進行約10分鐘至約25小時。
所述化合物(38)與化合物(28)之間的反應可在上述反應路線-10中所述化合物(27)與化合物(28)反應相同條件下進行。
上述反應路線-16中的各步反應可以無需由反應體系中分離出化合物(38)經一鍋法進行。
反應路線-17
其中R1、R2、R4、R5、R6、s、T、u、q、Z和A如上定義，R5e是低級鏈烯氧基，和R5f是羥基。
將化合物(1o)轉變成化合物(1p)的反應可在催化劑和酸存在下於適宜溶劑中進行。所述溶劑可以是例如水、乙醇酸、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)、烴(例如己烷、環己烷等)、醚(例如二噁烷、四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚等)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯等)、非質子傳遞溶劑(例如二甲基甲醯胺等)，或者這些溶劑的混合物。所述催化劑可以是例如鈀、鈀黑、氫氧化鈀、氫氧化鈀-碳、鈀-碳、鉑、氧化鉑、coppercromite、阮內鎳等。所述酸包括例如有機酸例如對甲苯磺酸等。所用催化劑的量為化合物(1o)的0.02-1倍。所用酸的量為催化量。所述反應通常在-20℃至約150℃，優選0℃至約120℃溫度下進行約0.5至約20小時。
反應路線-18
其中T、u、R1、R2、R4、A′、Z、R5、m、R21、R24和X如上定義。
所述化合物(39)與化合物(28)之間的反應可在上述反應路線-6中所述化合物(1i)與化合物(22)反應相同條件下進行。
將所述化合物(40)轉變成化合物(41)的反應可在上述反應路線-5中所述將化合物(16)轉變成化合物(17)的反應相同的條件下進行。
所述化合物(41)與化合物(18)之間的反應可在上述反應路線-5中所述化合物(17)與化合物(18)反應相同條件下進行。
將其中R24是低級烷氧基的化合物(42)轉變成化合物(43)的反應可在上述反應路線-4中所述將化合物(1d)轉變成化合物(1e)的反應相同的條件下進行。
將其中R24是苯基-低級烷氧基的化合物(42)轉變成化合物(43)的反應可在上述反應路線-13中所述將化合物(5b)轉變成化合物(5c)的反應相同的條件下進行。
所述化合物(43)與化合物(24)之間的反應可在上述反應路線-2中所述化合物(1b)與化合物(5)反應相同條件下進行。
所述化合物(19a)與化合物(44)之間的反應可在鹼性化合物存在下於適宜溶劑中在0℃-150℃，優選室溫至約100℃下進行約0.5-8小時。所述溶劑可以是任何對所述反應沒有幹擾的溶劑，並且可以是水、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)、芳族烴(例如苯、甲苯、二甲苯等)、醚(例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚、一甘醇二甲醚等)、滷代烴(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)、非質子傳遞溶劑(例如二甲基甲醯胺、二甲亞碸、六甲基磷醯胺等)，或者這些溶劑的混合物。相對於1摩爾化合物(19a)，所述化合物(44)通常以至少等摩爾量使用，優選1-5摩爾。所述鹼性化合物可以與上述反應路線-3中所述化合物(6)與化合物(7)反應中所用鹼性化合物相同。所述起始化合物(9)可按例如下列所述反應路線-19或20中所述方法製備。
反應路線-19
其中T、u、R1、R2、R4、A′、Z、R5、m、R24和R19如上定義。
所述化合物(45)與化合物(28)之間的反應可在上述反應路線-6中所述化合物(1i)與化合物(22)反應相同條件下進行。
將其中R24是低級烷氧基的化合物(46)轉變成化合物(47)的反應可在上述反應路線-4中所述將化合物(1d)轉變成化合物(1e)的反應相同的條件下進行。
將其中R24是苯基-低級烷氧基的化合物(46)轉變成化合物(47)的反應可在上述反應路線-13中所述將化合物(5b)轉變成化合物(5c)的反應相同的條件下進行。
所述化合物(47)與化合物(24)之間的反應可在上述反應路線-2中所述化合物(1b)與化合物(5)反應相同條件下進行。
反應路線-20
其中R19、R5和m如上定義，R19a是低級烷氧基。
所述化合物(48)與化合物(49)之間的反應可在鹼性化合物存在下於適宜溶劑中進行。所述溶劑和鹼性化合物與上述反應路線-3中化合物(6)與化合物(7)反應中所用相同。相對於1摩爾化合物(48)，所述化合物(49)通常以至少等摩爾量使用，優選1-3摩爾。所述反應通常在室溫至200℃，優選室溫至約150℃下進行約1至約60小時。
將化合物(50)轉變成化合物(9b)的反應可在上述反應路線-13中所述將化合物(5b)轉變成化合物(5c)的反應相同的條件下進行。
所述化合物(51)與化合物(52)之間的反應可在鹼性化合物和催化劑存在下於適宜溶劑中進行。所述溶劑包括，例如，醚(例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等)、芳族烴(例如苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪烴(例如正己烷、庚烷、環己烷等)、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、六甲基磷醯胺，或者這些溶劑的混合物。所述鹼性化合物可以與上述反應路線-2中所述用醯滷將化合物(1b)與化合物(5)反應中所用的相同。所述催化劑包括，例如，氯化鈀、四(三苯膦)鈀、乙酸鈀、1，3-二(二苯膦基)丙烷，或者這些溶劑的混合物。所述反應通常在0℃-200℃，優選室溫至約150℃下進行約1至約20小時。相對於化合物(51)，所述化合物(52)通常以至少等摩爾量使用，優選1-10摩爾。相對於1摩爾化合物(51)，所述鹼性化合物通常以至少等摩爾量使用，優選1-3摩爾。所用催化劑的量至少超過化合物(51)的量。
將所述化合物(53)轉變成化合物(50)的反應可在上述反應路線-4中所述將化合物(1d)轉變成化合物(1e)的反應相同的條件下進行。
反應路線-21
其中T、u、R5、q、R18、R1、R2、R4、A、Z、s和W如上定義，R5q是任意地帶有低級烷基取代基的氨基，並且基團-C(O)CH2-P(O)(R18)2和基團-R5q彼此在鄰位。
所述化合物(10a)與化合物(44)之間的反應可在上述反應路線-3中所述化合物(10)與化合物(12)反應相同條件下進行。
反應完成後，通過用氫滷酸例如鹽酸、氫溴酸等處理，可得到化合物(1r)，其中W是下式基團
其中R29b和X-如上定義。反應路線-22
其中R1、R2、T、u、R4、R16、R18和R22如上定義。
所述化合物(54)與化合物(12)之間的反應可在上述反應路線-3中所述化合物(10)與化合物(12)反應相同條件下進行。
將其中R16是低級烷氧基的化合物(1s)轉變成化合物(1t)的反應可在上述反應路線-4中所述將化合物(1d)轉變成化合物(1e)的反應相同的條件下進行。
所述化合物(54)與化合物(20)之間的反應可在上述反應路線-3中所述化合物(10)與化合物(20)反應相同條件下進行。
所述起始化合物(54)可按例如下述方法製備。
反應路線-23
其中R1、R2、M、R19和R18如上定義。
所述化合物(58)的滷化反應可在用於羧酸滷化反應中的常規滷化反應條件下進行。所述化合物(58)的羧酸滷化物化合物與化合物(55)之間的反應可在有或者沒有鹼性化合物存在下於適宜溶劑中進行。所述溶劑包括，例如，滷代烴(例如二氯甲烷、氯仿等)、芳族烴(例如苯、甲苯、二甲苯等)、醚(例如乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等)、酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、非質子傳遞溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、六甲基磷醯胺等)、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、2-乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇等)、吡啶、丙酮、乙腈、水，或者這些溶劑的混合物。所述鹼性化合物包括，例如，有機鹼性化合物例如三乙胺、三甲胺、吡啶、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、DBN、DBU、DABCO等，或者無機鹼性化合物例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鉀、氫化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸銀、甲醇鈉、乙醇鈉等。相對於1摩爾化合物(58)的羧酸滷化物化合物，所述化合物(55)以至少等摩爾量使用，優選1-3摩爾。所述反應通常在-30℃至約180℃，優選0℃至約150℃下進行約5分鐘至約30小時。
所述化合物(58a)與化合物(56)之間的反應可在0℃至約200℃，優選室溫至約150℃於適宜溶劑中或者沒有溶劑存在下進行。所述溶劑可以與上述化合物(58)的醯滷與化合物(55)反應中所用溶劑相同。相對於1摩爾化合物(58a)，所述化合物(56)以至少等摩爾量使用，優選1-1.5摩爾。所述反應進行約1小時至約5小時。
所述化合物(58b)與化合物(7)之間的反應可在上述反應路線-3中所述化合物(9)與化合物(7)反應相同條件下進行。
反應路線-24
其中R1、R2、R4、R11b、T、u和R17如上定義。
所述化合物(1u)與化合物(5)之間的反應可在上述反應路線-2中所述化合物(1b)與化合物(5)反應相同條件下進行。所述起始化合物(24)可按例如下文所述反應路線-25的方法按製備。
反應路線-25
其中R1、R2、M、X和T如上定義，和R30是低級烷基磺醯基。
所述化合物(59)與化合物(60)之間的反應可在上述反應路線-6中所述化合物(1i)與化合物(22)反應相同條件下進行。所述化合物(61)與化合物(62)之間的反應可在上述反應路線-6中所述化合物(1i)與化合物(22)反應相同條件下進行。
將所述化合物(63)轉變成化合物(24a)的反應可在適宜溶劑中通過用肼處理化合物(63)或者將化合物(63)水解進行。與肼反應中所用溶劑除了水以外，可以與反應路線-2中所述化合物(1b)和化合物(5)反應中利用羧酸滷化物的反應所用溶劑相同。所述反應通常在室溫至約120℃，優選0℃至約100℃下進行約0.5小時至約5小時。相對於1摩爾化合物(63)，所述肼通常以至少等摩爾量使用，優選1-6摩爾。
所述水解反應可在酸或鹼性化合物存在下於適宜溶劑中或者沒有溶劑存在下進行。所述溶劑包括，例如，水、低級鏈烷醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮等)、醚(例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等)、脂肪酸(例如乙酸、甲酸等)，或者這些溶劑的混合物。所述酸包括，例如，無機酸(例如鹽酸、氫溴酸等)、有機酸(例如甲酸、乙酸、芳族磺酸等)。所述鹼性化合物包括，例如，鹼金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)、鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等)。所述反應通常在室溫至約200℃，優選室溫至約150℃下進行約10分鐘至約25小時。
在本發明所需化合物(1)中，通過用藥物上可接受的鹼性化合物處理，可將具有酸性基團的化合物容易地轉變成鹽。所述鹼性化合物包括，例如，鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣等，鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鈉等，鹼金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鉀，鹼金屬鏈烷醇鹽例如甲醇鈉、乙醇鉀等。
另外，本發明所需化合物(1)中，通過用藥物上可接受的酸處理，可將具有鹼性基團的化合物容易地轉變成其酸加成鹽。所述酸包括，例如，無機酸(例如硫酸、硝酸、鹽酸、氫溴酸等)和有機酸(例如乙酸、對甲苯磺酸、乙磺酸、草酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、琥珀酸、苯甲酸等)。這些鹽以及游離狀態的化合物(1)還可以用作本發明藥物組合物中的活性成分。另外，本發明化合物還包括立體異構體和光學異構體，並且這些異構體也可用作活性成分。
上述反應路線中所得所需化合物可經常規分離方法容易地由反應體系中分離和純化出。所述分離方法例如有蒸餾法、重結晶法、柱色譜法、離子交換色譜法、矽膠色譜法、親和色譜法、製備薄層色譜法、溶劑萃取法、稀釋法等。
本發明所述化合物(1)可用作蛋白激酶抑制劑，並且可以以常規藥物製劑形式使用。所述製劑可用常規稀釋劑或載體例如填充劑、增稠劑、粘合劑、潤溼劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等製備。根據用途不同所述藥物製劑可以選自不同形式，並且所述劑型有片劑、丸劑、粉劑、溶液、懸浮液、乳化劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、注射劑(溶液、懸浮液等)等等。為了製備片劑，所用載體有例如賦形劑(例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸等)、粘合劑(例如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等)、崩解劑(例如幹澱粉、藻酸鈉、瓊脂粉、昆布多糖粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、單硬脂酸甘油酯、澱粉、乳糖等)、崩解抑制劑(例如白糖、硬脂精、可可脂、氫化油等)、吸收促進劑(例如季銨鹼、十二烷基硫酸鈉等)、潤溼劑(例如甘油、澱粉等)、吸附劑(例如澱粉、乳糖、高嶺土、皂粘土、膠體矽膠等)、潤滑劑(例如純滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇等)等等。另外，所述片劑還可以是常規包衣片劑形式，例如蔗糖包衣片劑、明膠包衣片劑、腸溶包衣片劑、膜包衣片劑或者兩層或多層片劑。在製備丸劑時，所述載體可以是常規載體，並且包括例如賦形劑(例如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、滑石等)、粘合劑(例如阿拉伯膠粉、黃蓍膠粉、明膠、乙醇等)、崩解劑(例如昆布多糖、瓊脂等)等等。在製備栓劑時，所述載體可以是常規載體，並且包括例如聚乙二醇、可可脂、高級鏈烷醇、高級鏈烷醇酯、明膠、半合成甘油酯等。所述膠囊劑可通過將所述活性化合物與常規載體混合併將所述混合物裝填到硬明膠膠囊或軟明膠膠囊中製得。在製備注射劑時，所述溶液和懸浮液應是無菌的並且優選製成與體液等滲的。在製備溶液、乳液和懸浮液時，所用常規稀釋劑例如有水、乙醇、微凝膠(microgol)、丙二醇、乙氧基異硬脂醇、聚烴氧基異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等。此時，所述藥物製劑還可以以足以製成等滲形式的量與氯化鈉、葡萄糖或甘油混合，並且也可以與常規增溶劑、緩衝劑、麻醉劑混合。此外，如果需要，所述藥物製劑可以任意地與著色劑、防腐劑、芳香劑、調味劑、甜味劑以及其他藥物混合。
混合到所述藥物製劑中的本發明所需化合物(1)或其鹽的量並沒有特別說明，但可以在較寬範圍內選擇，通常，其優選地是在約1-70％重量比範圍內，優選在約5-50％重量比範圍內。
本發明所述藥物製劑可以經任何方法施用，並且可根據不同劑型，患者的年齡、性別以及其他條件，疾病的嚴重程度等確定適宜的用藥方法。例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑和膠囊劑可以口服。注射劑可單獨或者與常規輔助液(例如葡萄糖、胺基酸溶液)一起靜脈內施用，如果需要，還可任意地經肌內、皮內、皮內或腹膜內單獨施用。栓劑經直腸內施用。
本發明所述藥物製劑的劑量可以根據用途、患者的年齡、性別和其他條件、疾病的嚴重程度等進行選擇，但其通常是在每日每公斤患者體重約0.6-50mg所述化合物(1)或其鹽範圍內。每單位劑型中含有所述活性化合物的量約為10-1000mg。
實施本發明最佳實施例
本發明可通過下列所述藥物組合物製劑、用於製備本發明所需化合物的起始化合物的製備方法的參考實施例和所需化合物製備方法的實施例以及本發明所需化合物的活性試驗得以更具體地說明。
製劑1
由下列組分製得膜包衣片劑。
組分 量2-[2-甲氧基-4-{3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基羰基)丙烯醯基}苯氧甲基羰基氨基]苯並噻唑 150gAvicel(Asahi Chemical Industry，Co.Ltd.生產的微晶纖維素商品名) 40g玉米澱粉 30g硬脂酸鎂 2g羥丙甲基纖維素 10g聚乙二醇-60003g蓖麻油 40g乙醇 40g
將本發明所述活性化合物、Avicel、玉米澱粉和硬脂酸鎂混合併進行捏和。用適用於蔗糖包衣的常規搗器(pounder)(R10mm)將混合物製成片劑，所得片劑用由羥丙甲基纖維素、聚乙二醇-6000、蓖麻油和乙醇構成的膜包衣劑進行包衣，得到膜包衣片劑。
製劑2
由下列組分製得片劑。
組分 量
2-[3-甲氧基-4-{3-[4-(3，4-二甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基羰基)
丙烯醯基}苯氧甲基羰基氨基]苯並噻唑 150g
檸檬酸 1.0g
乳糖 33.5g
磷酸二氫鈣 70.0g
Pullonic F-6830.0g
十二烷基硫酸鈉 15.0g
聚乙烯吡咯烷酮 15.0g
聚乙二醇(Carbowax1500) 4.5g
聚乙二醇(Carbowax6000) 45.0g
玉米澱粉 30.0g
無水硬脂酸鈉 3.0g
無水硬脂酸鎂 3.0g
乙醇 適量
將本發明活性化合物、檸檬酸、乳糖、磷酸二氫鈣、Pullonic-68和十二烷基硫酸鈉混合。
將所述混合物用No.60篩篩分並用含有聚乙烯吡咯烷酮、Carbowax1500和6000的醇溶液制粒。如果需要，可向其中加入醇，以使所述粉末狀混合物成為糊狀物。向所述混合物中加入玉米澱粉並隨即將混合物混合，形成均勻顆粒。將所得顆粒過No.10篩並收集到託盤中，然後於烘箱中100℃下乾燥12-14小時。將乾燥的顆粒過No.6篩並向其中加入無水十二烷基硫酸鈉和無水硬脂酸鎂，並將所述混合物壓製成所需形狀的片劑。
將所製備的片劑核散開並施用滑石粉，以起到防潮作用。將所述片劑核進行底層包衣。為了得到口服片劑，需將所述片劑核篩分數次。為了得到圓形且表面光滑的片劑，可進一步用潤滑劑進行底層包衣和包衣。所述片劑進一步用著色包衣材料進行包衣，脂質得到所需顏色的片劑。乾燥後，將包衣片劑拋光，得到具有均勻光澤的所需片劑。
製劑3
由下列組分製得注射劑。
組分 量
2-{2-(3-嗎啉代丙基)-4-[3-(4-吡啶基)丙烯醯基}苯氧甲基羰基
氨基]苯並噻唑 5g
聚乙二醇(分子量4000) 0.3g
氯化鈉 0.9g
聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯 0.4g
焦亞硫酸氫鈉 0.1g
對羥基苯甲酸甲酯 0.18g
對羥基苯甲酸丙酯 0.02g
注射用蒸餾水 10.0ml
於80℃攪拌下，將上述對羥基苯甲酸酯、焦亞硫酸氫鈉和氯化鈉溶於上述一半體積的蒸餾水中。將所得溶液冷卻至40℃，將本發明活性化合物，進而將聚乙二醇和聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯溶於上述溶液。向所述溶液中加入注射用蒸餾水，以調節到所需體積，將所述溶液經適宜的濾紙過濾滅菌，得到注射劑。
參考實施例1
於80℃攪拌下，將鄰-異丙基苯酚(39.5g)、碳酸鉀(40g)和α-溴乙酸乙酯(40ml)的二甲基甲醯胺(300ml)溶液加熱8小時。向所述混合物中加入水，並將混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，乾燥並減壓濃縮除去溶劑。將所得殘餘物溶於氫氧化鈉(20g)的水(300ml)和乙醇(200ml)溶液中，將混合物回流1.5小時。冷卻後，混合物用濃鹽酸酸化，過濾收集沉澱出的結晶，得到α-(2-異丙基苯氧基)乙酸(37g)。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm1.24(6H，d，J＝7Hz)，3.39(1H，sept，J＝7Hz)，4.69(2H，s)，6.75(1H，dd，J＝1Hz，J＝8Hz)，6.95-7.3(3H，m)
參考實施例2
將α-(2-異丙基苯氧基)乙酸(13.1g)的亞硫醯氯(30ml)溶液回流30分鐘。將混合物減壓濃縮以除去過量的亞硫醯氯，將所得產物溶於二氯甲烷(50ml)。於冰冷卻下，將所述混合物滴加到2-氨基苯並噻唑(9.1g)和吡啶(7.2ml)的二氯甲烷(100ml)溶液中，將混合物於相同溫度下攪拌5小時，然後用水洗滌，乾燥並減壓濃縮。向殘餘物中加入乙醇，得到2-(2-異丙基苯氧甲基羰基氨基)苯並噻唑(16.66g)。
黃色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm1.32(6H，d，J＝7Hz)3.43(1H，sept，J＝7Hz)，4.78(2H，s)，6.85(1H，dd，J＝1Hz，J＝8Hz)，7.0-7.55(5H，m)，7.8-7.9(2H，m)，9.74(1H，br)
參考實施例3
於-50℃下，向甲基膦酸二甲酯(19.5ml)的無水四氫呋喃(300ml)溶液中加入1.72M正丁基鋰的正己烷(107ml)溶液。30分鐘後，於氮氣氛下向所述混合物中分批加入2-(2-甲氧基-4-甲醯基苯氧甲基羰基氨基)苯並噻唑(20.5g)，將混合物於-50℃下攪拌1小時，向其中加入水。混合物用濃鹽酸酸化並用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，乾燥並減壓濃縮。殘餘物經矽膠柱色譜法(溶劑∶二氯甲烷∶甲醇＝200∶1→30∶1)純化，得到{2-[3-甲氧基-4-(2-苯並噻唑基氨基羰基甲氧基)苯基]-2-羥乙基}膦酸二甲酯(19.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.05-2.35(2H，m)，3.73，3.76，3.78和3.81(6H，均為s)，3.98(2H，d，J＝2.5Hz)，4.01(3H，s)，4.77(2H，s)，5.0-5.15(1H，m)，6.90(1H，dd，J＝2Hz，J＝8Hz)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，7.07(1H，d，J＝2Hz)，7.25-7.5(2H，m)，7.8-7.9(2H，m)，10.66(1H，br)
向{2-[3-甲氧基-4-(2-苯並噻唑基氨基羰基甲氧基)苯基]-2-羥乙基}膦酸二甲酯(19.0g)的氯仿(300ml)溶液中加入活性二氧化錳(17.7g)，並將混合物回流3小時。向混合物中再加入活性二氧化錳(18g)，並將混合物回流3小時。向所述混合物中再加入活性二氧化錳(20g)並將混合物再攪拌3小時。過濾收集二氧化錳，用氯仿洗滌。將濾液和洗液合併並減壓濃縮除去氯仿，殘餘物經矽膠柱色譜法(溶劑∶二氯甲烷∶甲醇＝200∶1→50∶1)純化，得到{[3-甲氧基-4-(2-苯並噻唑基氨基羰基甲氧基)苯甲醯基]甲基}膦酸二甲酯(7.76g)。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm3.62(2H，d，J＝22.5Hz)，3.79(6H，d，J＝11.2Hz)，4.04(3H，s)，4.85(2H，s)，7.02(1H，d，J＝8.5Hz)，7.3-7.55(2H，m)，7.6-7.7(2H，m)，7.8-7.9(2H，m)，10.31(1H，br)
參考實施例4
室溫下，向氯代乙醯氯(10.0ml)的無水1，2-二氯乙烷(250ml)溶液中加入氯化鋁(12g)並將混合物攪拌20分鐘。向所述混合物中立即加入2-(2-異丙基苯氧甲基羰基氨基)苯並噻唑(20g)並將混合物於室溫下攪拌1小時。將反應混合物傾入水中，向其中加入正己烷。過濾收集沉澱，用水洗滌並乾燥，得到2-[2-異丙基-4-(2-氯乙醯基)苯氧甲基羰基氨基]苯並噻唑(25.9g)。
白色粉末
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.24(6H，d，J＝7Hz)，3.38(1H，m)，5.12(4H，s)，7.01(1H，d，J＝9Hz)，7.25-7.55(2H，m)，7.7-7.95(3H，m)，7.97(1H，d，J＝8Hz)，13.00(1H，br)
參考實施例5
將2-[2-異丙基-4-(2-氯乙醯基)苯氧甲基羰基氨基1苯並噻唑(4.0g)和二苯膦(2.8g)的氯仿(100ml)懸浮液回流7小時。將反應混合物減壓濃縮，殘餘物於二氯甲烷-乙醚中析晶，得到[3-異丙基-4-(2-苯並噻唑基氨基羰基甲氧基)苯甲醯基]甲基三苯基氯化鏻(3.8g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.23(6H，d，J＝7Hz)，3.40(1H，m)，5.18(2H，s)，6.19(2H，d，J＝13.5Hz)，7.09(1H，d，J＝9Hz)，7.25-7.5(2H，m)，7.6-8.05(19H，m)，12.77(1H，s)
向[3-異丙基-4-(2-苯並噻唑基氨基羰基甲氧基)苯甲醯基]甲基三苯基氯化鏻(3.8g)的甲醇(50ml)溶液中加入DBU(1ml)並將混合物於室溫下攪拌2小時。過濾收集沉澱出的結晶，用甲醇洗滌並乾燥，得到[3-異丙基-4-(2-苯並噻唑基氨基羰基甲氧基)苯甲醯基]亞甲基三苯基磷烷(2.27g)。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm1.32(6H，d，J＝7Hz)，3.42(1H，sept，J＝7Hz)，4.2-4.6(1H，m)，4.73(2H，s)，6.75(1H，d，＝8.5Hz)，7.25-8.0(21H，m)，10.01(1H，br)
用適宜的起始化合物，按照參考實施例5相同的方法可製得下列化合物。亞甲基三苯基氯化鏻
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm2.11(2H，tt，J＝6.6Hz，J＝8.0Hz)，2.86(2H，t，J＝8.0Hz)，3.71(2H，t，J＝6.6Hz)，5.20(2H，s)，6.17(2H，d，J＝12.8Hz)，7.13(1H，d，J＝8.7Hz)，7.34(1H，t，J＝7.5Hz)，7.48(1H，t，J＝7.0Hz)，7.76-8.02(19H，m)，12.75(1H，br)
參考實施例6
向二甲基甲醯胺(200ml)中加入2-甲氧基-4-乙醯基苯酚(20g)、α-溴代乙酸乙酯(15ml)和碳酸鉀(18.3g)並將混合物於室溫下攪拌過夜。反應完成後，向混合物中加入水，所述混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用碳酸氫鈉水溶液洗滌並用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮除去溶劑。過濾收集所得結晶並用正己烷-乙醚洗滌，得到α-(2-甲氧基-4-乙醯基苯氧基)乙酸乙酯(23.86g)。
向氯仿(230ml)中加入α-(2-甲氧基-4-乙醯基苯氧基)乙酸乙酯(23g)和溴化銅(II)(55g)並將混合物回流3.5小時。反應完成後，混合物經硅藻土層過濾，除去沉澱，並用次氯酸鈉洗滌。濾液用硫酸鎂乾燥並減壓濃縮除去溶劑，然後析晶，得到α-[2-甲氧基-4-(2-溴乙醯基)苯氧基]乙酸乙酯(21.28g)。
於冰浴中，向氯仿(200ml)中加入α-[2-甲氧基-4-(2-溴乙醯基)苯氧基]乙酸乙酯(20g)和三苯膦(20.6g)並將混合物攪拌1小時。當證實起始化合物已被消耗掉以後，所述混合物用碳酸鉀水溶液洗滌。混合物用硫酸鎂乾燥並減壓濃縮除去溶劑。向殘餘物中加入甲醇(200ml)，於冰浴中向其中滴加氫氧化鈉。當證實起始化合物已被消耗掉以後，向混合物中加入濃鹽酸。沉澱出的結晶用水和乙醚洗滌並乾燥，得到(3-甲氧基-4-羧基甲氧基苯甲醯基)亞甲基三苯基磷烷(25g)。
向二氯甲烷(50ml)中加入(3-甲氧基-4-羧基甲氧基苯甲醯基)亞甲基三苯基磷烷(5g)、2-氨基苯並噻唑(1.9g)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(2.93g)和三乙胺(3.3ml)並將混合物攪拌過夜。反應完成後，混合物用碳酸氫鈉水溶液洗滌，並用硫酸鎂乾燥，除去溶劑，並進一步於甲苯中重結晶，得到[3-甲氧基-4-(2-苯並噻唑基氨基羰基甲氧基)苯甲醯基]亞甲基三苯基磷烷(5.17g)。
淺黃色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm4.03(3H，s)，4.12-4.62(1H，m)，4.79(2H，s)，6.96(1H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.90(22H，m)
參考實施例7
向N-苄基-4-哌啶酮(8.0g)和3，4-二甲基哌嗪(9.5g)的乙醇(100ml)溶液中加入5％鈀-碳(2g)和乙酸(14.4ml)並於室溫常壓下將混合物進行催化氫化。濾除催化劑，將濾液減壓濃縮。向所得產物中加入水，混合物用5％氫氧化鈉水溶液鹼化，混合物用乙醚萃取。萃取液用水洗滌，乾燥並減壓濃縮除去溶劑。殘餘物溶於乙醇，向其中加入濃鹽酸，得到鹽酸鹽。過濾收集所得白色粉末，溶於水，並用5％氫氧化鈉水溶液鹼化，混合物用乙醚萃取，用水洗滌，乾燥並減壓濃縮，得到4-(3，4-二甲基-1-哌嗪基)-1-苄基哌啶(4.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.04(3H，d，J＝6Hz)，1.45-2.5(12H，m)，2.27(3H，s)，2.7-3.05(4H，m)，3.48(2H，s)，7.31(5H，m)
向4-(3，4-二甲基-1-哌嗪基)-1-苄基哌啶(4.2g)的乙醇(50ml)溶液中加入20％氫氧化鈀-碳(0.4g)並於50℃常壓下將混合物進行催化氫化。濾除催化劑，將濾液減壓濃縮，將殘餘物蒸發，得到4-(3，4-二甲基-1-哌嗪基)哌啶(1.65g)。
無色油狀物
b.p.145℃(0.3mmHg)
1H-NMR(CDCl3)δppm1.05(3H，d，J＝6Hz)，1.25-1.55(2H，m)，1.75-3.3(14H，m)，2.31(3H，s)
參考實施例8
將1-苄基-L-脯氨酸(50g)的二氯甲烷(300ml)溶液用冰冷卻，向所述溶液中加入N-甲基嗎啉(22.5g)，然後進一步向其中滴加氯甲酸異丁基酯(30g)。混合物於相同溫度下攪拌約1小時，並於相同溫度下向其中滴加吡咯烷(18.8ml)。將混合物溫熱至室溫，攪拌2天。將混合物用水(250ml)洗滌兩次並用硫酸鎂乾燥。將混合物減壓濃縮，殘餘物於乙酸乙酯-正己烷中重結晶，得到2-(1-吡咯烷基)羰基-1-苄基吡咯烷(31g)，白色粉末。
將5％鈀-碳(3g)懸浮於乙醇(300ml)中，向其中加入2-(1-吡咯烷基)羰基-1-苄基吡咯烷(30g)並於室溫常壓下將混合物進行催化氫化。將混合物過濾，將濾液減壓濃縮除去溶劑，得到2-(1-吡咯烷基)羰基吡咯烷(約18g)，油狀產物。
冰冷卻下，將氫化鋰鋁(9g)懸浮於無水四氫呋喃(100ml)中並向其中滴加2-(1-吡咯烷基)羰基吡咯烷(33g)的無水四氫呋喃(80ml)溶液，於氮氣氛下將混合物回流4小時。混合物用冰冷卻，向其中加入飽和硫酸鈉水溶液(約15ml)，然後於室溫下將混合物進一步攪拌3小時。濾除沉澱出的硫酸鈉，用氯仿充分洗滌。將濾液和洗液合併，減壓濃縮並蒸發，得到2-(1-吡咯烷基)甲基吡咯烷(22g)。
無色油狀物
B.p.99-101℃(20mmHg)
參考實施例9
將4-苄基-2-氯甲基嗎啉(15g)和4-(2-羥乙基)哌嗪(25ml)混合併將混合物於130℃下攪拌5小時。反應完成後，混合物用氯仿萃取，萃取液用硫酸鎂乾燥。將所得殘餘物減壓濃縮，得到4-苄基-2-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]甲基嗎啉(16g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.86(1H，t，J＝10.6Hz)，2.07-2.27(2H，m)，2.37-3.05(14H，m)，3.49(2H，d，J＝2.3Hz)，3.57-3.89(5H，m)，7.24-7.33(5H，m)
將4-苄基-2-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]甲基嗎啉(16g)溶於乙醇(160ml)並向其中加入氫氧化鈀(1.6g)。於50℃氫氣壓下將混合物進行脫苄基化，5小時後，混合物經硅藻土層過濾，將濾液減壓濃縮。所得結晶用乙醚-正己烷洗滌，得到2-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]甲基嗎啉(9.09g)。
M.p.73-75.5 ℃
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm2.25(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝13.0Hz)，2.37-2.74
(11H，m)，2.74-3.02(6H，m)，3.49-3.77(4H，m)，3.85-3.93(1H，m)
用適宜的起始化合物，按照參考實施例1中所述相同方法可製得表1-4中所列化合物。
表1
參考實施例10R5CH3(2-位) m1 A-CH2-晶形白色粉末 狀態游離 NMR(1)參考實施例11R5C2H5(2-位) m1 A-CH2-晶形白色粉末 狀態游離 NMR(2)參考實施例12R5-(CH2)2CH3(2-位)m1 A-CH2-晶形白色粉末 狀態游離 NMR(3)參考實施例13R5-(CH2)3CH3(2-位) m1 A-CH2-M.p.102-104℃ 重結晶溶劑乙醇-水晶形白色粉末 狀態游離
表2參考實施例14R5-(CH2)4CH3(2-位) m1 A-CH2-M.p.71.4-74.4℃ 重結晶溶劑乙醇-水晶形白色粉末 狀態游離參考實施例15R5F(2-位)m1 A-CH2-晶形白色粉末 狀態游離NMR(4)參考實施例16R5Cl(2-位) m1 A-CH2-晶形白色粉末 狀態游離NMR(5)參考實施例17R5-(CH2)4-(2-和3-位一起)m2A-CH2-晶形白色粉末 狀態游離NMR(6)參考實施例18R5CH3(2-和3-位) m2 A-CH2-晶形白色粉末 狀態游離NMR(7)
表3參考實施例19R5CH3(2-和6-位)m2 A-CH2-晶形黃色粉末 狀態游離NMR(8)參考實施例20R5CH3(3-和5-位)m2 A-CH2-晶形白色粉末 狀態游離NMR(9)參考實施例21R5CH3(3-位)m1 A-CH2-晶形白色粉末 狀態游離NMR(10)參考實施例22R5C2H5(3-位) m1 A-CH2-M.p.102-104℃ 重結晶溶劑乙醇-水晶形白色粉末 狀態游離參考實施例23R5-(CH2)2CH3(3-位) m1 A-CH2-M.p.63.5-66.0℃重結晶溶劑乙醇-水晶形白色粉末 狀態游離
表4參考實施例24R5-(CH2)3CH3(3-位) m1 A-CH2-M.p.69.0-72.5℃ 重結晶溶劑乙醇-水晶形無色稜晶 狀態游離 NMR(11)參考實施例25R5
(3-位) m1 A-CH2-晶形白色固體 狀態游離 NMR(12)參考實施例26R5Cl(3-位) m1 A-CH2-晶形白色粉末 狀態游離 NMR(13)參考實施例27R5F(3-位) m1 A-CH2-晶形白色粉末 狀態游離 NMR(14)參考實施例28R5CH3O(3-位) m1 A-CH2-晶形灰棕色粉末 狀態游離 NMR(15)參考實施例29R5C2H5O(3-位) m1 A-CH2-晶形灰棕色粉末 狀態游離 NMR(16)
表1-4所述1H-NMR譜(NMR(1)至NMR(17))如下所述
NMR(1)(DMSO-d6)δppm2.19(3H，s)，4.68(2H，s)，6.83(2H，dd，J＝7.8Hz，J＝13.2Hz)，7.12(2H，t，J＝7.8Hz)，12.96(1H，s)
NMR(2)(DMSO-d6)δppm1.14(3H，t，，J＝7.5Hz)，2.61(2H，q，J＝7.5Hz)，4.69(2H，s)，6.78-6.95(2H，m)，7.05-7.20(2H，m)，12.97(1H，s)
NMR(3)(CDCl3)δppm0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，1.5-1.8(2H，m)，2.65(2H，t，J＝7.4Hz)，4.65(2H，s)，6.73(1H，d，J＝8.3Hz)，6.9-7.05(1H，m)，7.15(2H，t，J＝7.2Hz)，9.4-10.1(1H，m)
NMR(4)(DMSO-d6)δppm4.77(2H，s)，6.88-7.30(4H，m)，13.09(1H，s)
NMR(5)(CDCl3)δppm4.76(2H，s)，6.89(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝8.0Hz)，6.99(1H，dt，J＝1.5Hz，J＝7.6Hz)，7.23(1H，dt，J＝1.5Hz，J＝7.6Hz)，7.41(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝8.0Hz)，8.16(1H，br)
NMR(6)(DMSO-d6)δppm1.6-1.85(4H，m)，2.55-2.75(4H，m)，4.63(2H，s)，6.57(1H，d，J＝8Hz)，6.65(1H，d，J＝7.5Hz)，6.9-7.05(1H，m)，12.94(1H，br)
NMR(7)(DMSO-d6)δppm2.10(3H，s)，2.20(3H，s)，4.63(2H，s)，6.64(1H，d，J＝8Hz)，6.75(1H，d，J＝7.5Hz)，6.95-7.1(1H，m)，12.9(1H，br)
NMR(8)(DMSO-d6)δppm2.22(6H，s)，4.35(2H，s)，6.87-7.06(3H，m)，12.87(1H，s)
NMR(9)(DMSO-d6)δppm2.22(6H，s)，4.48(2H，s)，6.48(2H，s)，6.60(1H，s)
NMR(10)(DMSO-d6)δppm2.26(3H，s)，4.62(2H，s)，6.60-6.80(3H，m)，7.11-7.18(1H，m)
NMR(11)(DMSO-d6)δppm0.85(3H，t，J＝7.2Hz)，1.17-1.38(2H，m)，1.45-1.60(2H，m)，2.49-2.57(2H，m)，4.63(2H，s)，6.66-6.79(3H，m)，7.13-7.21(1H，m)，13.00(1H，br)
NMR(12)(CDCl3)δppm1.22(6H，d，J＝6.9Hz)，2.77-3.00(1H，m)，4.68(2H，s)，6.66-6.76(1H，m)，6.81-6.95(2H，m)，7.17-7.29(1H，m)，8.65(1H，brs)
NMR(13)(CDCl3)δppm4.69(2H，s)，6.79-6.85(1H，m)，6.85-7.04(2H，m)，7.19-7.28(1H，m)，8.00(1H，br)
NMR(14)(CDCl3)δppm4.69(2H，s)，6.62-6.79(3H，m)，7.20-7.32(1H，m)，9.07(1H，br)
NMR(15)(CDCl3)δppm3.79(3H，s)，4.67(2H，s)，6.47-6.61(3H，m)，7.16-7.26(1H，m)，9.12(1H，br)
NMR(16)(CDCl3)δppm1.40(3H，t，J＝7.0Hz)，4.01(2H，q，J＝7.0Hz)，4.66(2H，s)，6.45-6.62(3H，m)，7.13-7.25(1H，m)，8.34(1H，br)
用適宜的起始化合物，按照參考實施例2所述相同方法可製得下列表5-9中所列化合物。
表5
參考實施例30R5CH3(2-位)m1 A-CH2- R4H晶形黃色粉末 狀態游離 NMR(1)參考實施例31R5C2H5(2-位) m1 A-CH2- R4H晶形淺黃色粉末 狀態游離 NMR(2)參考實施例32R5-(CH2)2CH3(2-位) m1 A-CH2- R4H晶形黃色粉末 狀態游離 NMR(3)參考實施例33R5-(CH2)3CH3(2-位) m1 A-CH2- R4H晶形黃色固體 狀態游離 NMR(4)
表6參考實施例34R5H(2-位)m1A-CH2- R4H晶形淺黃色粉末狀態游離 NMR(5)參考實施例35R5-(CH2)4CH3(2-位)m1A-CH2- R4H晶形黃色粉末 狀態游離 NMR(6)重結晶溶劑乙酸乙酯-正己烷參考實施例36R5F(2-位)m1A-CH2- R4H晶形淺黃色粉末狀態游離 NMR(7)參考實施例37R5Cl(2-位) m1A-CH2- R4H晶形黃色粉末 狀態游離 NMR(8)參考實施例38R5-(CH2)4-(2和3位一起)m2 A-CH2- R4H晶形白色粉末 狀態游離 NMR(9)
表7參考實施例39R5CH3(2-和3-位)m2A-CH2- R4H晶形黃色粉末 狀態游離 NMR(10)參考實施例40R5CH3(2-和6-位)m2A-CH2- R4H晶形黃色粉末 狀態游離 NMR(11)參考實施例41R5CH3(3-和5-位)m2A-CH2- R4H晶形白色粉末 狀態游離 NMR(12)參考實施例42R5-(CH2)3Cl(2-位)m1 A-CH2- R4H晶形黃色粉末 狀態游離 NMR(13)參考實施例43R5-(CH2)2Cl(2-位)m1 A-CH2- R4H晶形白色粉末 狀態游離 NMR(14)
表8參考實施例44R5CH3(3-位) m1 A-CH2-R4H重結晶溶劑乙酸乙酯-正己烷晶形淺褐色粉末 狀態游離 NMR(15)參考實施例45R5C2H5(3-位)m1 A-CH2- R4H晶形灰棕色針狀結晶 狀態游離 NMR(16)參考實施例46R5-(CH2)2CH3(3-位) m1 A-CH2- R4HM.p.110.0-111.0℃ 重結晶溶劑乙酸乙酯-正己烷晶形淺黃色針狀結晶 狀態游離參考實施例47R5-(CH2)3CH3(3-位) m1 A-CH2- R4HM.p.110.5-111.0℃重結晶溶劑乙酸乙酯-正己烷晶形淺黃色針狀結晶 狀態游離參考實施例48R5
(3-位) m1 A-CH2- R4HM.p.93.7-94.0℃ 重結晶溶劑乙酸乙酯-正己烷晶形粉紅色粉末 狀態游離
表9參考實施例49R5C1(3-位)m1 A-CH2- R4H晶形淺黃色粉末 狀態游離 NMR(17)參考實施例50R5F(3-位) m1 A-CH2- R4H晶形淺黃色粉末 狀態游離 NMR(18)參考實施例51R5CH3O(3-位) m1 A-CH2- R4H晶形灰棕色粉末 狀態游離 NMR(19)參考實施例52R5C2H5O(3-位) m1 A-CH2- R4H晶形褐色粉末 狀態游離 NMR(20)表5-9所述1H-NMR譜(NMR(1)至NMR(20))如下所述
NMR(1)(DMSO-d6)δppm2.45(3H，s)，4.95(2H，s)，6.81-6.95(2H，m)，7.10-7.22(2H，m)，7.32(1H，t，J＝6.1Hz)，7.45(1H，t，J＝6.4Hz)，7.77(1H，d，J＝6.4Hz)，7.99(1H，d，J＝6.3Hz)，12.60(1H，s)
NMR(2)(DMSO-d6)δppm1.18(3H，t，J＝7.5Hz)，2.67(2H，q，J＝7.5Hz)，4.96(2H，s)，6.89(2H，dd，J＝8.0Hz，J＝12.5Hz)，7.09-7.23(2H，m)，7.28-7.38(1H，m)，7.40-7.52(1H，m)，7.77(1H，d，J＝8.0Hz)，7.98(1H，d，J＝7.8Hz)，12.58(1H，s)
NMR(3)(CDCl3)δppm1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.6-1.8(2H，m)，2.73(2H，t，J＝7.4Hz)，4.76(2H，s)，6.84(1H，d，J＝8.0Hz)，7.01-7.50(5H，m)，7.79-7.86(2H，m)，9.6-9.8(1H，s)
NMR(4)(CDCl3)δppm0.95(3H，t J＝7.2Hz)，1.37-1.55(2H，m)，1.59-1.74(2H，m)，2.71(2H，d，J＝7.2Hz)，4.77(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.1Hz)，6.98-7.06(1H，m)，7.16-7.26(2H，m)，7.30-7.38(1H，m)，7.41-7.50(1H，m)，7.79-7.86(2H，m)，9.78(1H，brs)
NMR(5)(CDCl3)δppm4.76(2H，s)，6.95-7.11(3H，m)，7.26-7.47(4H，m)，7.79-7.87(2H，m)，9.92(1H，br)
NMR(6)(CDCl3)δppm0.92(3H，t，J＝6.8Hz)，1.30-1.55(4H，m)，1.55-1.90(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.6Hz)，4.77(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.0Hz)，6.98-7.05(1H，m)，7.17-7.26(2H，m)，7.31-7.38(1H，m)，7.42-7.50(1H，m)，7.79-7.87(2H，m)，9.73(1H，brs)
NMR(7)(DMSO-d6)δppm5.03(2H，s)，6.90-7.07(1H，m)，7.07-7.20(2H，m)，7.20-7.50(2H，m)，7.45(1H，dt，J＝1.3Hz，J＝7.3Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，7.99(1H，dd，J＝0.7Hz，J＝7.7Hz)，12.63(1H，s)
NMR(8)(CDCl3)δppm4.80(2H，s)，6.95-7.10(2H，m)，7.23-7.49(4H，m)，7.85(2H，dd，J＝2.0Hz，J＝6.6Hz)，9.97(1H，br)
NMR(9)(CDCl3)δppm1.75-2.0(4H，m)，2.75-2.9(4H，m)，4.74(2H，s)，6.63(1H，d，J＝8Hz)，6.82(1H，d，J＝8Hz)，7.05-7.15(1H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.75-7.9(2H，m)，9.73(1H，br)
NMR(10)(CDCl3)δppm2.29(3H，s)，2.32(3H，s)，4.75(2H，s)，6.70(1H，d，J＝8Hz)，6.90(1H，d，J＝7.5Hz)，7.05-7.15(1H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.75-7.9(2H，m)，9.76(1H，br)
NMR(11)(DMSO-d6)δppm2.27(6H，s)，4.63(2H，s)，6.90-7.12(3H，s)，7.29-7.40(1H，m)，7.42-7.52(1H，s)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，8.02(1H，d，J＝7.4Hz)，12.49(1H，s)
NMR(12)(CDCl3)δppm2.32(6H，s)，4.73(2H，s)，6.61(2H，s)，6.72(1H，s)，7.3-7.55(2H，m)，7.8-7.95(2H，m)，9.86(1H，br)
NMR(13)(CDCl3)δppm2.18(2H，tt，J＝7.0Hz，J＝8.0Hz)，2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，3.63(2H，t，J＝8.0Hz)，4.80(2H，s)，6.87(1H，d，J＝8.5Hz)，7.04(1H，t，J＝7.2Hz)，7.15-7.29(2H，m)，7.34(1H，t，J＝8.9Hz)，7.43(1H，t，J＝8.0Hz)，7.79-7.87(2H，m)，9.73(1H，br)
NMR(14)(CDCl3)δppm3.22(2H，t，J＝7.0Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.81(2H，s)，6.86(1H，d，J＝8.2Hz)，7.05(1H，t，J＝7.2Hz)，7.15-7.52(4H，m)，7.81(2H，t，J＝8.4Hz)，9.78(1H，br)
NMR(15)(CDCl3)δppm2.37(3H，s)，4.74(2H，s)，6.74-6.85(2H，m)，6.85(1H，d，J＝7.3Hz)，7.17-7.30(1H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.40-7.54(1H，m)，7.77-7.90(2H，m)，9.88(1H，brs)
NMR(16)(CDCl3)δppm1.25(3H，t，J＝7.6Hz)，2.65(2H，q，J＝7.6Hz)，4.74(2H，s)，6.74-6.84(2H，m)，6.88-6.95(1H，m)，7.21-7.50(3H，m)，7.79-7.86(2H，m)，9.94(1H，br)
NMR(17)(CDCl3)δppm4.73(2H，s)，6.75-6.84(1H，m)，6.84-6.98(1H，m)，7.01-7.08(1H，m)，7.21-7.46(3H，m)，7.82(2H，t，J＝8.4Hz)，10.09(1H，br)
NMR(18)(DMSO-d6)δppm4.94(2H，s)，6.75-6.92(3H，m)，7.27-7.47(3H，m)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz)，7.97(1H，d，J＝8.0Hz)
NMR(19)(CDCl3)δppm3.81(3H，s)，4.73(2H，s)，6.53-6.65(3H，m)，7.20-7.51(3H，m)，7.79-7.86(2H，m)，9.89(1H，br)
NMR(20)(CDCl3)δppm1.43(3H，t，J＝7.0Hz)，4.04(2H，q，J＝7.0Hz)，4.73(2H，s)，6.50-6.66(3H，m)，7.18-7.51(3H，m)，7.78-7.90(2H，m)，9.87(1H，br)
用適宜的起始化合物，按照參考實施例3所述相同方法可製得下列表10中所列化合物。
表10
參考實施例53R5C2H5O(2-位)m1 A-CH2- R4H R18CH3O晶形淺黃色粉末 狀態游離 NMR(1)參考實施例54R5
(3-位) m1 A-CH2-R4H R18CH3O晶形白色粉末 狀態游離 NMR(2)參考實施例55R5CF3CH2O(3-位) m1 A-CH2-R4HR18CH3O晶形白色粉末 狀態游離 NMR(3)參考實施例56R5CF3(2-位) m1 A-CH2- R4H R18CH3O晶形白色粉末 狀態游離 NMR(4)參考實施例57R5CH3O(3-位) m1 A-CH2- R4H R18CH3O晶形白色粉末 狀態游離 NMR(5)
表10所述1H-NMR譜(NMR(1)至NMR(5))如下所述
NMR(1)(CDCl3)δppm1.58(3H，t，J＝7.0Hz)，3.61(2H，d，J＝22.8Hz)，3.76(3H，s)，3.82(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.0Hz)，4.85(2H，s)，7.04(1H，d，J＝8.6Hz)，7.33(1H，t，J＝7.5Hz)，7.46(1H，t，J＝7.5Hz)，7.60-7.65(2H，m)，7.79-7.86(2H，m)，10.28(1H，br)
NMR(2)(CDCl3)δppm1.47(6H，d，J＝6.0Hz)，3.74(3H，s)，3.79(3H，s)，3.85(2H，d，J＝20.2Hz)，4.69(1H，sept，J＝6.0Hz)，4.79(2H，s)，6.51-6.56(2H，m)，7.36(1H，t，J＝7.0Hz)，7.49(1H，t，J＝7.0Hz)，7.79-7.88(3H，m)，9.98(1H，br)
NMR(3)(CDCl3)δppm3.76(2H，d，J＝21.3Hz)，3.75(3H，s)，3.80(3H，s)，4.40(2H，q，J＝7.9Hz)，4.79(2H，s)，6.44(1H，d，J＝2.2Hz)，6.60(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝8.8Hz)，7.34(1H，dt，J＝1.3Hz，J＝7.3Hz)，7.45(1H，dt，J＝1.3Hz，J＝7.3Hz)，7.75-7.86(3H，m)
NMR(4)(DMSO-d6)δppm3.62(3H，s)，3.68(3H，s)，3.93(2H，d，J＝22.5Hz)，5.27(2H，s)，7.3-7.55(3H，m)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，7.98(1H，d，J＝8Hz)，8.2-8.35(2H，m)，12.68(1H，br)
NMR(5)(CDCl3)δppm3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，3.81(2H，d，J＝21Hz)，3.95(3H，s)，4.81(2H，s)，6.5-6.65(2H，m)，7.25-7.55(2H，m)，7.75-7.95(3H，m)，10.01(1H，s)
用適宜的起始化合物，按照參考實施例4所述相同方法可製得
下列表11-13中所列化合物。
表11
參考實施例58R5H m1 A-CH2- R4H XBr晶形淺黃色粉末狀態游離 NMR(1)參考實施例59R5CH3(2-位) m1 A-CH2- R4H XCl晶形灰棕色粉末狀態游離 NMR(2)參考實施例60R5C2H5(2-位) m1 A-CH2- R4H XCl晶形灰棕色粉末狀態游離 NMR(3)參考實施例61R5-(CH2)3CH3(2-位) m1A-CH2-R4HXCl晶形白色粉末 狀態游離 NMR(4)
表12參考實施例62R5Cl(2-位) m1 A-CH2- R4H XClM.p.199-201℃重結晶溶劑1，2-二氯乙烷-正己烷晶形白色粉末 狀態游離參考實施例63R5-(CH2)2Cl(2-位) m1 A-CH2-R4HXBr晶形淺黃色粉末狀態游離 NMR(5)參考實施例64R5-(CH2)3Cl(2-位) m1 A-CH2-R4HXBr晶形淺黃色粉末狀態游離 NMR(6)參考實施例65R5-(CH2)4Cl(2-位) m1 A-CH2-R4HXClM.p.146.5-149℃ 重結晶溶劑乙酸乙酯-正己烷晶形白色粉末 狀態游離
表13參考實施例66R5-(CH2)2CO2C2H5(2-位)m1 A-CH2-R4HXClM.p.131.0-133.0℃重結晶溶劑乙酸乙酯-正己烷晶形白色粉末 狀態游離參考實施例67R5-(CH2)2CO2CH3(2-位) m1 A-CH2-R4HXCl晶形白色粉末 狀態游離NMR(7)參考實施例68R5
(2-位) m1 A-CH2-R4HXCl晶形白色粉末 狀態游離NMR(8)參考實施例69R5和A一起形成
m1 R4H XClM.p.206-208℃重結晶溶劑二甲基甲醯胺-乙醇晶形白色粉末 狀態游離
表11-13所述1H-NMR譜(NMR(1)至NMR(8))如下所述
NMR(1)(CDCl3)δppm4.41(2H，s)，4.84(2H，s)，7.07(2H，d，J＝9.0Hz)，7.36(1H，t，J＝7.3Hz)，7.45(1H，t，J＝7.3Hz)，7.88(2H，t，J＝8.5Hz)，8.03(2H，d，J＝9.0Hz)
NMR(2)(DMSO-d6)δppm2.30(3H，s)，5.11(4H，s)，7.00-7.10(1H，m)，7.28-7.40(1H，m)，7.40-7.55(1H，m)，7.70-7.93(3H，m)，7.98(1H，d，J＝7.1Hz)，12.68(1H，s)
NMR(3)(DMSO-d6)δppm1.21(3H，t，J＝7.4Hz)，2.72(2H，q，J＝7.4Hz)，5.12，5.13(4H，each s)，7.02(1H，d，J＝8.6Hz)，7.31(1H，dt，J＝1.2Hz，J＝7.3Hz)，7.45(1H，dt，J＝1.3Hz，J＝7.3Hz)，7.75-7.92(3H，m)，7.95-8.00(1H，m)，12.68(1H，brs)
NMR(4)(CDCl3)δppm0.97(3H，t，J＝7.2Hz)，1.39-1.59(2H，m)，1.59-1.86(2H，m)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，4.67(2H，s)，4.86(2H，s)，6.89(1H，d，J＝8.6Hz)，7.32-7.39(1H，m)，7.43-7.51(1H，m)，7.79-7.87(4H，m)，9.10-10.01(1H，brs)
NMR(5)(CDCl3)δppm3.16(2H，t，J＝6.9Hz)，3.92(2H，t，J＝6.9Hz)，4.83(2H，s)，5.13(2H，s)，7.07(1H，d，J＝9.4Hz)，7.31(1H，t，J＝6.9Hz)，7.45(1H，t，J＝8.3Hz)，7.76(1H，d，J＝7.9Hz)，7.82-8.06(3H，m)
NMR(6)(CDCl3)δppm2.17(2H，tt，J＝6.1Hz，J＝7.5Hz)，3.03(2H，t，J＝7.5Hz)，3.64(2H，t，J＝6.1Hz)，4.40(2H，s)，4.88(2H，s)，6.95(1H，d，J＝9.3Hz)，7.35(1H，t，J＝6.8Hz)，7.47(1H，t，J＝9.4Hz)，7.80-7.94(4H，m)，9.68(1H，br)
NMR(7)(CDCl3)δppm2.75(2H，t，J＝7.0Hz)，3.13(2H，t，J＝7.0Hz)，3.74(3H，s)，4.65(2H，s)，4.89(2H，s)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.37(1H，m)，7.41-7.48(1H，m)，7.78-7.89(4H，m)，9.00-11.30(1H，brs)
NMR(8)(CDCl3)δppm2.00(3H，s)，2.09(3H，s)，3.08(1H，dd，J＝8Hz，J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝6Hz，J＝14Hz)，4.14(1H，dd，J＝5.5Hz，J＝12Hz)，4.33(1H，dd，J＝3Hz，J＝12Hz)，4.64(2H，s)，4.5(2H，s)，5.49(1H，m)，6.90(1H，d，J＝9Hz)，7.3-8.0(6H，m)，8.79(1H，br)
用適宜的起始化合物，按照參考實施例5或6所述相同方法可製得下列表14-22中所列化合物。
表 14
參考實施例70R5Hm1 A-CH2-R4H晶形淺黃色無定形 狀態游離NMR(1)參考實施例71R5CH3(2-位) m1 A-CH2-R4H晶形淺黃色無定形 狀態游離NMR(2)參考實施例72R5C2H5(2-位) m1 A-CH2-R4H晶形白色粉末 狀態游離NMR(3)參考實施例73R5
(3-位) m1 A-CH2-R4H晶形白色粉末 狀態游離NMR(4)
表15參考實施例74R5-(CH2)3CH3(2-位)m1 A-CH2- R4H晶形淺黃色粉末 狀態游離NMR(5)參考實施例75R5Cl(2-位)m1 A-CH2- R4H晶形淺黃色無定形 狀態游離NMR(6)參考實施例76R5F(2-位) m1 A-CH2- R4H晶形白色粉末 狀態游離NMR(7)參考實施例77R5-(CH2)2Cl(2-位) m1 A-CH2- R4H晶形白色粉末 狀態游離NMR(8)參考實施例78R5-(CH2)4Cl(2-位) m1 A-CH2- R4H晶形白色針狀 狀態游離NMR(9)
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22參考實施例103R5-(CH2)2CONH-(2-和3-位一起)m2 A-CH2-R4H晶形黃色無定形 狀態游離NMR(33)參考實施例104R5和A一起形成
m1R4H晶形白色粉末 狀態游離NMR(35)
表14-22所述1H-NMR譜(NMR(1)至NMR(35))如下所述
NMR(1)(CDCl3)δppm4.37(1H，d，J＝24Hz)，4.77(2H，s)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(1H，t，J＝7.3Hz)，7.32(1H，t，J＝7.3Hz)，7.38-7.82(17H，m)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)
NMR(2)(CDCl3)δppm2.35(3H，s)，4.41(1H，brs)，4.70(2H，s)，6.70(1H，d，J＝8.2Hz)，7.20-8.00(21H，m)
NMR(3)(DMSO-d6)δppm1.19(3H，t，J＝7.4Hz)，2.69(2H，q，J＝7.4Hz)，4.43(1H，d，J＝2.5Hz)，5.00(2H，s)，6.83(1H，d，J＝8.9Hz)，7.25-7.38(1H，m)，7.38-7.85(19H，m)，7.98(1H，d，J＝7.1Hz)，12.65(1H，brs)
NMR(4)(CDCl3)δppm1.32(6H，d，J＝7Hz)，3.42(1H，sept，J＝7Hz)，4.2-4.6(1H，m)，4.73(2H，s)，7.25-8.0(21H，m)，10.01(1H，br)
NMR(5)(CDCl3)δppm0.86(3H，t，J＝7.2Hz)，1.31-1.51(2H，m)，1.51-1.72(2H，m)，2.65-2.72(2H，m)，3.76(3H，s)，4.34(1H，br-d，J＝24.7Hz)，4.66(2H，s)，5.98(1H，br-s)，6.66(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99-7.10(1H，m)，7.19-7.31(1H，m)，7.38-7.60(11H，m)，7.60-7.87(8H，m)
NMR(6)(DMSO-d6)δppm4.52(1H，d，J＝23Hz)，5.12(2H，s)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，td，J＝7.6Hz，J＝1.0Hz)，7.45(1H，td，J＝7.6Hz，J＝1.4Hz)，7.45-8.15(19H，m)，12.68(1H，s)
NMR(7)(CDCl3)δppm4.34(1H，d，J＝22Hz)，4.79(2H，s)，6.97(1H，t，J＝8.4Hz)，7.30-7.38(2H，m)，7.38-7.92(19H，m)，9.97(1H，br)
NMR(8)(DMSO-d6)δppm3.16(2H，t，J＝7.0Hz)，3.92(2H，t，J＝7.0Hz)，4.83(2H，s)，5.13(2H，s)，7.07(1H，d，J＝9.4Hz)，7.34(1H，t，J＝6.5Hz)，7.44(1H，t，J＝6.5Hz)，7.60-8.12(19H，m)，12.70(1H，br)
NMR(9)(CDCl3)δppm1.67-1.90(4H，m)，2.64-2.82(2H，m)，3.68(1H，bt，J＝6.0Hz)，5.19(2H，s)，6.12(2H，d，J＝14.0Hz)，7.10(1H，d，J＝10.0Hz)，7.29-7.41(1H，m)，7.41-7.52(1H，m)，7.69-7.95(17H，m)，7.95-8.06(2H，m)，12.74(1H，br-s)
NMR(10)(DMSO-d6)δppm1.10(3H，t，J＝7.1Hz)，2.62(2H，t，J＝8.0Hz)，2.90(2H，t，J＝8.0Hz)，4.00(2H，q，J＝7.1Hz)，4.33(1H，d，J＝30.0Hz)，5.01(2H，s)，6.82(1H，d，J＝14.0Hz)，7.29-738(1H，m)，7.40-7.50(1H，m)，7.50-7.80(18H，m)，8.00-8.02(1H，d，J＝4.0Hz)，12.61(1H，brs)
NMR(11)(CDCl3)δppm2.00(3H，s)，2.05(3H，s)，3.0-3.15(2H，m)，4.0-4.35(2H，m)，4.93，5.05(2H，ABq，J＝16Hz)，5.40(1H，m)，6.1-6.6(2H，br)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，7.2-8.5(2H，m)
NMR(12)(CDCl3)δppm2.54-2.78(6H，m)，2.87-3.12(2H，m)，3.69-3.90(4H，m)，4.36(1H，d，J＝24.0Hz)，4.78(2H，s)，6.77(1H，d，J＝8.5Hz)，7.27-7.88(21H，m)
NMR(13)(CDCl3)δppm2.27(3H，s)，2.32-2.76(10H，m)，2.76-3.05(2H，m)，4.36(1H，d，J＝26.0Hz)，4.71(2H，s)，6.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.27-8.02(21H，m)
NMR(14)(CDCl3)δppm1.00(6H，t，J＝7.1Hz)，1.80-2.00(2H，m)，2.48-2.62(6H，m)，2.78(2H，t，J＝6.2Hz)，4.37(1H，d，J＝24.4Hz)，4.76(2H，s)，6.80(1H，d，J＝6.8Hz)，7.32(1H，t，J＝7.3Hz)，7.39-7.93(20H，m)
NMR(15)(CDCl3)δppm1.72-2.05(2H，m)，2.30-2.57(4H，m)，2.70-2.89(2H，m)，3.54-3.83(4H，m)，4.37(1H，d，J＝28.0Hz)，4.74(2H，s)，6.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.33(1H，t，J＝7.3Hz)，7.40-7.96(20H，m)
NMR(16)(CDCl3)δppm1.81-2.01(2H，m)，2.22(3H，s)，2.28-2.68(10H，m)，2.79(2H，t，J＝6.9Hz)，4.37(1H，d，J＝24.0Hz)，4.76(2H，s)，6.79(1H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，t，J＝8.8Hz)，7.40-7.64(10H，m)，7.64-7.95(10H，m)
NMR(17)(CDCl3)δppm1.7-3.3(16H，m)，3.59(2H，m)，4.81(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，7.2-8.0(21H，m)
NMR(18)(CDCl3)δppm1.4-1.7(2H，m)，1.75-2.0(4H，m)，2.2-2.4(2H，m)，2.4-2.6(2H，m)，2.65-2.9(4H，m)，3.65(1H，m)，4.1-4.8(2H，br)，4.68(2H，s)，6.70(1H，d，J＝8.5Hz)，7.2-7.9(21H，m)
NMR(19)(CDCl3)δppm1.41-2.31(9H，m)，2.24(6H，s)，2.46(2H，t，J＝7.5Hz)，2.77(2H，t，J＝7.5Hz)，2.93-3.12(2H，m)，4.23-4.60(1H，br)，4.73(2H，s)，6.75(1H，d，J＝8.5Hz)，7.23-7.92(21H，m)
NMR(20)(CDCl3)δppm1.48-2.28(9H，m)，2.36-2.61(6H，m)，2.77(2H，t，J＝7.5Hz)，2.92-3.13(2H，m)，3.65(4H，t，J＝4.5Hz)，4.19-4.58(1H，m)，4.70(2H，s)，6.71(1H，d，J＝8.5Hz)，7.02-7.94(21H，m)
NMR(21)(CDCl3)δppm1.41-2.03(8H，m)，2.05-2.80(13H，m)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，2.88-3.07(2H，m)，4.73(2H，s)，6.75(1H，d，J＝8.5Hz)，7.32(1H，t，J＝6.4Hz)，7.40-7.90(20H，m)
NMR(22)(CDCl3)δppm1.62-2.23(8H，m)，2.29-2.97(12H，m)，3.48-3.93(3H，m)，4.22-4.57(1H，br)，4.69(2H，s)，6.70(1H，d，J＝8.5Hz)，7.22-8.04(21H，m)
NMR(23)(CDCl3)δppm1.69-2.00(3H，m)，2.00-2.62(16H，m)，2.62-2.87(4H，m)，3.50-3.92(3H，m)，4.37(1H，d，J＝26.8Hz)，4.75(2H，s)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.92(21H，m)
NMR(24)(CDCl3)δppm1.82-2.22(4H，m)，2.50(3H，s)，2.54-3.12(12H，m)，4.73(2H，s)，6.71(1H，d，J＝8.6Hz)，7.29-7.88(21H，m)
NMR(25)(CDCl3)δppm1.55-1.85(4H，m)，2.3-2.5(6H，m)，2.7-2.9(2H，m)，3.67(4H，t，J＝4.5Hz)，4.25-4.55(2H，m)，4.76(2H，s)，6.78(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.95(21H，m)
NMR(26)(DMSO-d6)δppm1.37-1.70(4H，m)，2.08(3H，s)，2.14-2.43(10H，m)，2.60-2.77(2H，m)，4.33(1H，d，J＝26.0Hz)，4.96(2H，s)，6.80(1H，d，J＝10.0Hz)，7.27-7.38(1H，m)，7.38-7.80(19H，m)，7.90-8.03(1H，m)
NMR(27)(CDCl3)δppm1.00(3H，t，J＝7.0Hz)，1.01(3H，t，J＝7.0Hz)，2.68(2H，t，J＝6.9Hz)，3.12-3.27(4H，m)，3.35-3.46(2H，m)，4.25-4.60(1H，m)，4.96(2H，s)，6.67(1H，d，J＝8.5Hz)，7.23-7.27(1H，m)，7.29-7.57(10H，m)，7.68-7.81(9H，m)，7.92(1H，brs)，11.97(1H，brs)
NMR(28)(CDCl3)δppm2.14-2.39(4H，m)，2.22(3H，s)，2.74(2H，t，J＝6.3Hz)，2.98-3.20(2H，m)，3.29-3.48(2H，m)，3.63-3.80(2H，m)，4.17-4.54(1H，m)，4.73(2H，s)，6.67(1H，d，J＝8.6Hz)，7.26-7.33(1H，m)，7.33-7.62(10H，m)，7.62-7.85(9H，m)，7.90(1H，brs)
NMR(29)(CDCl3)δppm0.89(3H，t，J＝7.1Hz)，1.00(3H，t，J＝7.1Hz)，2.35-4.47(15H，m)，4.73(2H，s)，6.67-6.74(1H，m)，7.20-7.61(11H，m)，7.61-7.85(9H，m)，7.85-7.93(1H，m)
NMR(30)(CDCl3)δppm1.01-1.47(2H，m)，1.65-1.90(2H，m)，2.29(3H，s)，2.35-2.65(11H，m)，2.65-2.91(2H，m)，3.03-3.22(2H，m)，3.73-3.91(1H，m)，4.22-4.54(1H，m)，4.73(2H，s)，4.75-4.92(1H，m)，6.69(1H，d，J＝8.6Hz)，7.22-7.63(11H，m)，7.63-7.88(9H，m)，7.88-8.00(1H，m)
NMR(31)(CDCl3)δppm2.18-3.50(20H，m)，3.50-3.71(1H，m)，3.71-3.95(1H，m)，4.20-4.82(4H，m)，6.65-6.74(1H，m)，7.20-7.63(12H，m)，7.63-7.86(9H，m)，7.86-7.98(1H，m)
NMR(32)(CDCl3)δppm4.09(3H，s)，4.42(1H，d，J＝22.9Hz)，4.85(2H，s)，6.93(1H，d，J＝8.7Hz)，7.00-7.18(1H，m)，7.18-7.98(18H，m)，8.19(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝8.7Hz)，8.60(1H，d，J＝2.2Hz)，11.55(1H，br)
NMR(33)(CDCl3)δppm2.73(2H，t，J＝7.4Hz)，3.37(2H，t，J＝7.4Hz)，4.06(1H，d，J＝20.6Hz)，4.84(2H，s)，6.77(1H，d，J＝8.6Hz)，7.28-7.77(20H，m)，10.85(1H，br)，12.16(1H，br)
NMR(35)(DMSO-d6)δppm2.03-2.46(2H，m)，2.67-3.06(2H，m)，4.28-4.52(1H，m)，4.94-5.24(1H，m)，6.83-8.11(22H，m)，12.61(1H，brs)
用適宜的起始化合物，按照參考實施例2所述相同方法可製得
下列表23-31中所列化合物。
表23
參考實施例105
R1H R2H R4H
R5H m1 A-CH2-
晶形白色粉末 狀態游離 NMR(1)
表23所述1H-NMR譜(NMR(1))如下所述
NMR(1)(CDCl3)δppm4.81(2H，s)，7.05(1H，d，J＝3.5Hz)，7.25-7.35(2H，m)，7.45-7.65(2H，m)，7.50(1H，d，J＝3.5Hz)，10.00(1H，s)，10.06(1H，brs)
表24
參考實施例106R1H R2H R4HR5H m1 A-(CH2)3-晶形淺黃色顆粒 狀態游離 NMR(1)參考實施例107R1
R5H R4HR2m1 A-CH2-晶形淺黃色顆粒 狀態游離 NMR(2)參考實施例108R1H R2H R4HR5CH3(2-和6-位)m2 A-CH2-晶形黃色粉末 狀態游離 NMR(3)
表25
表26
表27
表28
表29
表30
表31
表24-31所述1H-NMR譜(NMR(1)至NMR(30))如下所述
NMR(1)(DMSO-d6)δppm2.08(2H，q，J＝6.6Hz)，2.62(2H，t，J＝7.2Hz)，4.13(2H，t，J＝4.1Hz)，7.10(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(1H，d，J＝3.6Hz)，7.45(1H，d，J＝3.6Hz)，7.85(2H，d，J＝8.6Hz)，9.86(1H，s)，12.13(1H，s)
NMR(2)(DMSO-d6)δppm5.07(2H，s)，7.19(2H，d，J＝8.7Hz)，7.27-7.40(1H，m)，7.40-7.56(1H，m)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)，7.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.98(1H，d，J＝7.1Hz)，9.89(1H，s)，12.1-13.0(1H，br)
NMR(3)(CDCl3)δppm2.38(6H，s)，4.57(2H，s)，7.06(1H，d，J＝3.6Hz)，7.51(1H，d，J＝3.6Hz)，7.61(2H，s)，9.92(1H，s)，10.10(1H，brs)
NMR(4)(CDCl3)δppm1.13(6H，t，J＝7.1Hz)，2.93(4H，q，J＝7.1Hz)，3.79(2H，s)，5.01(2H，s)，7.08(1H，d，J＝8.2Hz)，7.23-7.35(1H，m)，7.35-7.45(1H，m)，7.74-7.87(4H，m)，9.92(1H，s)，10.71(1H，s)
NMR(5)(CDCl3)δppm2.33(3H，s)，2.42-2.88(8H，m)，3.71(2H，s)，4.92(2H，s)，7.02(1H，d，J＝8.2Hz)，7.27-7.40(1H，m)，7.40-7.59(1H，m)，7.67-7.93(1H，m)，9.93(1H，s)
NMR(6)(CDCl3)δppm1.29(6H，t，J＝7.1Hz)，2.98-3.48(8H，m)，5.20(2H，s)，7.22(1H，d，J＝9.0Hz)，7.35(1H，d，J＝7.6Hz)，7.49(1H，d，J＝7.6Hz)，7.80(1H，d，J＝7.8Hz)，7.85-7.98(2H，m)，8.01(1H，d，J＝7.4Hz)，9.91(1H，s)，10.36(1H，br)，12.84(1H，br)
NMR(7)(CDCl3)δppm2.86(3H，s)，3.14-4.00(12H，m)，5.21(2H，s)，7.22(1H，d，J＝7.8Hz)，7.35(1H，t，J＝7.6Hz)，7.49(1H，t，J＝7.6Hz)，7.78-7.87(3H，m)，8.01(1H，d，J＝8.1Hz)，9.90(1H，s)，11.60(2H，br)，12.75(1H，br)
NMR(8)(CDCl3)δppm1.83-2.11(2H，m)，3.06(2H，t，J＝7.3Hz)，3.85(2H，t，J＝5.2Hz)，4.22(1H，br)，4.85(2H，s)，6.98(1H，d，J＝8.2Hz)，7.28-7.41(1H，m)，7.41-7.49(1H，m)，7.74-7.86(4H，m)，9.92(1H，s)，11.84(1H，br)
NMR(9)(CDCl3)δppm1.83-2.06(2H，m)，2.25(3H，s)，2.32-2.76(10H，m)，2.88(2H，t，J＝7.7Hz)，4.87(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30-7.42(1H，m)，7.42-7.51(1H，m)，7.72-7.87(4H，m)，9.94(1H，s)
NMR(10)(CDCl3)δppm0.99(6H，t，J＝7.1Hz)，1.40-1.61(2H，m)，1.70-1.92(4H，m)，2.43-2.63(6H，m)，3.56(2H，s)，3.95(2H，t，J＝6.3Hz)，6.86(1H，d，J＝8.5Hz)，7.28-7.40(1H，m)，7.40-7.51(1H，m)，7.70-7.91(3H，m)，7.95(1H，d，J＝2.1Hz)，9.89(1H，s).10.39-13.00(1H，brs)
NMR(11)(CDCl3)δppm0.97(6H，t，J＝7.1Hz)，2.10-2.40(2H，m)，2.40-2.68(6H，m)，3.54(2H，s)，3.95-4.23(2H，m)，6.84(1H，t，J＝8.5Hz)，7.20-7.40(2H，m)，7.58-7.88(3H，m)，7.90(1H，d，J＝2.1Hz)，9.87(1H，s)
NMR(12)(CDCl3)δppm1.38-1.76(2H，m)，1.76-2.13(6H，m)，2.13-2.70(14H，m)，2.88(2H，t，J＝7.6Hz)，2.95-3.18(2H，m)，4.86(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.2Hz)，7.31-7.42(1H，m)，7.42-7.57(1H，m)，7.73-7.87(4H，m)，9.91(1H，s)
NMR(13)(DMSO-d6)δppm1.92-2.45(6H，m)，2.60-3.21(9H，m)，3.21-3.76(4H，m)，3.76-4.16(4H，m)，5.17(2H，s)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，t，J＝6.9Hz)，7.45(1H，t，J＝6.9Hz)，7.68-7.92(3H，m)，7.99(1H，d，J＝7.0Hz)，9.87(1H，s)，10.73(1H，br)，11.78(1H，br)，12.80(1H，s)
NMR(14)(DMSO-d6)δppm1.28(6H，t，J＝7.1Hz)，2.00-2.38(6H，m)，2.68-2.90(2H，m)，2.90-3.25(8H，m)，3.47-3.83(3H，m)，5.18(2H，s)，7.18(1H，d，J＝8.7Hz)，7.34(1H，t，J＝7.7Hz)，7.45(1H，t，J＝7.7Hz)，7.78-7.86(3H，m)，8.00(1H，d，J＝7.0Hz)，9.90(1H，8)，10.78(2H，br)，12.80(1H，br)
NMR(15)(DMSO-d6)δppm2.40(3H，s)，5.06(2H，s)，7.15-7.40(3H，m)，7.65(1H，d，J＝8.4Hz)，7.77(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.6Hz)，9.88(1H，s)，12.61(1H，s)
NMR(16)(DMSO-d6)δppm2.27(3H，d，J＝0.9Hz)，4.98(2H，s)，6.79(1H，d，J＝1.0Hz)，7.12-7.25(2H，m)，7.82-7.96(2H，m)，9.88(1H，s)，12.0-12.7(1H，br)
NMR(17)(DMSO-d6)δppm1.26(9H，s)，4.98(2H，s)，6.78(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(2H，d，J＝8.8Hz)，9.88(1H，s)，12.42(1H，s)
NMR(18)(DMSO-d6)δppm5.05(2H，s)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25-7.55(3H，m)，7.69(1H，s)，7.80-8.02(4H，m)，9.89(1H，s)，12.60(1H，s)
NMR(19)(DMSO-d6)δppm1.57-1.84(7H，m)，1.84-2.05(3H，m)，2.20(1H，q，J＝8.5Hz)，2.30-2.72(8H，m)，2.74-3.12(3H，m)，3.16-3.30(1H，m)，4.87(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.3Hz)，7.27-7.41(1H，m)，7.41-7.53(1H，m)，7.70-7.93(4H，m)，9.91(1H，s)
NMR(20)(CDCl3)δppm1.67-2.95(20H，m)，3.55-3.95(3H，m)，4.90(2H，s)，6.96(1H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.53(2H，m)，7.55-7.95(4H，m)，9.90(1H，s)
NMR(21)(CDCl3)δppm1.55-3.80(23H，m)，4.91(2H，s).6.96(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25-7.52(2H，m)，7.65-7.78(4H，m)，9.88(1H，s)
NMR(22)(CDCl3)δppm1.75-2.95(16H，m)，3.55-3.95(7H，m)，4.88(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.3Hz)7.28-7.55(2H，m)，7.65-7.95(4H，m)，9.90(1H，s)
NMR(23)(CDCl3)δppm1.75-3.00(20H，m)，2.27(3H，s)，3.58-3.98(3H，m)，4.88(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30-7.52(2H，m)，7.65-7.90(4H，m)，9.89(1H，s)
NMR(24)(CDCl3)δppm1.5-3.4(15H，m)，2.40(4H，t，J＝4.5Hz)，3.61(4H，t，J＝4.5Hz)，4.88(2H，s)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，7.3-7.55(2H，m)，7.7-7.9(4H，m)，9.92(1H，s)
NMR(25)(CDCl3)δppm1.5-3.1(23H，m)，2.24(3H，s)，4.91(2H，s)，7.00(1H，d，J＝8Hz)，7.3-7.5(2H，m)，7.7-7.9(4H，m)，9.91(1H，s)
NMR(26)(CDCl3)δppm1.7-2.0(4H，m)，2.33(3H，s)，2.5-3.0(12H，m)，4.87(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8Hz)，7.3-7.9(6H，m)，9.91(1H，s)
NMR(27)(DMSO-d6)δppm1.30-3.51(25H，m)，3.51-3.75(2H，m)，5.16(2H，s)，7.09(1H，d，J＝8.9Hz)，7.27-7.39(1H，m)，7.39-7.52(1H，m)，7.70-7.84(3H，m)，7.98-8.09(1H，m)，9.86(1H，s)，10.58-11.17(3H，m)
NMR(28)(DMSO-d6)δppm1.45(6H，s)，2.68-3.01(2H，m)，2.77(3H，s)，3.21-3.85(10H，m)，5.24(2H，s)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，7.29-7.40(1H，m)，7.40-7.52(1H，m)，7.74-7.89(3H，m)，7.93-8.05(1H，m)，9.89(1H，s)，11.10-13.00(3H，m)
NMR(29)(CDCl3)δppm1.86(2H，quint，J＝7.5Hz)，2.18-2.63(10H，m)，2.30(3H，s)，3.05(2H，t，J＝7.5Hz)，4.82(2H，s)，6.24-7.01(2H，m)，7.10-7.59(3H，m)，7.73-7.93(3H，m)，10.17(1H，s)
NMR(30)(CDCl3)δppm3.46(1H，dd，J＝6.5Hz，J＝16.5Hz)，3.68(1H，dd，J＝10.5Hz，J＝16.5Hz)，5.67(1H，dd，J＝6.5Hz，J＝10.5Hz)，7.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.55(2H，m)，7.75-7.85(3H，m)，7.99(2H，d，J＝8.5Hz)，9.84(1H，s)
用適宜的起始化合物，按照參考實施例7、8或9所述相同方法可
製得下列表32-37中所列化合物。
表32參考實施例136 參考實施例137
B.p.145℃(0.3mmHg)晶形淺黃色油狀物晶形無色油狀物狀態游離狀態游離 NMR(2)NMR(1)參考實施例138 參考實施例139
晶形無色油狀物 晶形褐色油狀物狀態游離 狀態游離NMR(3) NMR(4)參考實施例140參考實施例141
晶形褐色油狀物 B.p.90-95℃(0.15mmHg)狀態游離 晶形無色油狀物NMR(5) 狀態游離參考實施例142參考實施例143
(cis-form)B.p.90-95℃(0.2mmHg) B.p.107℃(0.35mmHg)晶形無色油狀物晶形無色油狀物狀態游離 狀態游離
表33參考實施例144 參考實施例145
晶形白色固體 B.p.160-165℃(0.25-0.3mmHg)狀態游離 晶形無色油狀物NMR(6) 狀態游離參考實施例146 參考實施例147
B.p.135-140℃(0.25-0.3mmHg) 晶形無色油狀物晶形無色油狀物狀態游離狀態游離 NMR(8)NMR(7)參考實施例148參考實施例149
晶形無色油狀物 晶形無色油狀物狀態游離 狀態游離NMR(9) NMR(10)參考實施例150 參考實施例151
晶形無色油狀物晶形褐色油狀物狀態游離 狀態游離NMR(11) NMR(12)
表34參考實施例152參考實施例153
B.p.110-115℃(0.22mmHg)晶形淺黃色油狀物晶形無色油狀物 狀態游離狀態游離 NMR(13)參考實施例154參考實施例155
晶形黃色粉末 B.p.110℃(0.35mmHg)狀態游離 晶形無色油狀物NMR(14) 狀態游離參考實施例156參考實施例157
B.p.110-115℃(0.28mmHg)B.p.120-127℃(12mmHg)晶形無色油狀物 晶形無色油狀物狀態游離 狀態游離參考實施例158參考實施例159
B.p.113-130℃(18mmHg) B.p.165-170℃(15mmHg)晶形無色油狀物 晶形無色油狀物狀態游離 狀態游離
NMR(15)
表35參考實施例160 參考實施例161
B.p.180-185℃(15mmHg) B.p.138-143℃(12mmHg)晶形無色油狀物 晶形無色油狀物狀態游離狀態游離NMR(16)參考實施例162 參考實施例163
B.p.112-116℃(0.23mmHg) B.p.116℃(0.23mmHg)M.p.39-41℃ 晶形無色油狀物晶形無色油狀物 狀態游離狀態游離參考實施例164 參考實施例165
B.p.108℃(0.3mmHg) M.p.73-75.5℃晶形無色油狀物 晶形白色粉末狀態游離狀態游離參考實施例166 參考實施例167
B.p.134-137℃(2.5mmHg) B.p.124-130℃(0.7mmHg)晶形無色油狀物 晶形無色油狀物狀態游離狀態游離
表36參考實施例168 參考實施例169
晶形白色粉末狀態游離狀狀態3HClNMR(18)NMR(17)參考實施例170 參考實施例171
晶形無色油狀物 晶形無色油狀物狀態游離狀態游離NMR(19) NMR(20)參考實施例172 參考實施例173
B.p.110-128℃(20mmHg) B.p.115-136℃(20mmHg)晶形無色油狀物 晶形無色油狀物狀態游離狀態游離參考實施例174 參考實施例175
B.p.115-133℃(20mmHg) 晶形白色粉末晶形無色油狀物 狀態3HCl狀態游離NMR(21)
表37參考實施例176
B.p.165-170℃(18mmHg)晶形黃色油狀物狀態游離NMR(22)
表32-37所述H-NMR譜(NMR(1)至NMR(22))如下所述
NMR(1)(CDCl3)δppm1.05(3H，d，J＝6Hz)，1.25-1.55(2H，m)，1.75-3.3(14H，m)，2.31(3H，s)
NMR(2)(CDCl3)δppm0.89(3H，t，J＝7.5Hz)，1.17-1.54(3H，m)，1.54-1.78(1H，m)，1.78-1.94(2H，m)，1.94-2.18(3H，m)，2.18-2.49(6H，m)，2.49-2.72(2H，m)，2.72-2.95(3H，m)，3.03-3.27(2H，m)
NMR(3)(CDCl3)δppm0.91(3H，t，J＝7Hz)，1.15-1.7(5H，m)，1.75-2.15(6H，m)，2.28(3H，s)，2.15-2.45(3H，m)，2.45-2.65(2H，m)，2.7-2.95(3H，m)，3.05-3.25(2H，m)
NMR(4)(CDCl3)δppm0.85-0.94(6H，m)，1.23-1.54(2H，m)，1.62(1H，br)，1.80-1.96(3H，m)，1.96-2.18(2H，m)，2.18-2.45(6H，m)，2.45-2.68(2H，m)，2.68-2.92(3H，m)，3.00-3.24(2H，m)
NMR(5)(CDCl3)δppm1.06-1.98(15H，m)，2.20-2.47(5H，m)，2.47-2.61(1H，m)，2.61-2.90(6H，m)，3.09-3.33(2H，m)
NMR(6)(CDCl3)δppm1.06(6H，d，J＝6.5Hz)，1.25-1.55(2H，m)，1.75-1.95(2H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.45-2.75(11H，m)，3.05-3.2(2H，m)
NMR(7)(CDCl3)δppm1.25-1.6(3H，m)，1.6-2.75(14H，m)，2.85(1H，dd，J＝2Hz，J＝11.5Hz)，2.9-3.3(5H，m)
NMR(8)(CDCl3)δppm1.00(3H，t，J＝7.3Hz)，1.04(3H，d，J＝6.3Hz)，1.24-1.51(2H，m)，1.70-1.92(3H，m)，2.03(1H，t，J＝10.7Hz)，2.20-2.50(5H，m)，2.50-2.69(2H，m)，2.69-3.00(4H，m)，3.07-3.22(2H，m)
NMR(9)(CDCl3)δppm0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，1.03(3H，d，J＝6.2Hz)，1.25-1.65(4H，m)，1.65-1.93(3H，m)，2.02(1H，q，J＝10.7Hz)，2.19-2.48(5H，m)，2.48-2.95(6H，m)，3.05-3.21(2H，m)
NMR(10)(CDCl3)δppm0.89(3H，d，J＝6.5Hz)，1.03(6H，dd，J＝6.5Hz，J＝15.1Hz)，1.44-1.69(2H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.05-2.24(2H，m)，2.24-2.50(2H，m)，2.50-2.95(6H，m)，3.13-3.40(3H，m)，4.85(1H，br)
NMR(11)(CDCl3)δppm1.03(3H，d，J＝6.2Hz)，1.33-1.52(2H，m)，1.72-3.08(16H，m)，3.08-3.23(2H，m)，3.45-3.80(2H，m)
NMR(12)(CDCl3)δppm1.04(3H，d，J＝6.2Hz)，1.49-1.68(2H，m)，1.80-1.99(2H，m)，2.06(1H，t，J＝10.1Hz)，2.24-2.55(5H，m)，2.57-2.88(4H，m)，2.90-3.10(2H，m)，3.15-3.31(3H，m)，3.34(3H，s)，3.44-3.62(2H，m)
NMR(13)(CDCl3)δppm1.07(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40(2H，dq，J＝3.8Hz，J＝12.0Hz)，1.65-1.98(5H，m)，2.39-2.72(9H，m)，2.72-2.84(4H，m)，3.05-3.22(2H，m)
NMR(14)(CDCl3)δppm0.91(3H，t，J＝7.1Hz)，1.14-1.58(5H，m)，1.58-2.13(5H，m)，2.22-2.87(13H，m)，3.01-3.24(2H，m)
NMR(15)(CDCl3)δppm2.0-3.2(17H，m)，2.26(3H，s)，2.32(3H，s)
NMR(16)(CDCl3)δppm1.8-1.9(2H，m)，2.0-3.2(17H，m)，2.33(3H，s)，2.34(3H，s)
NMR(17)(DMSO-d6)δppm1.94-2.46(6H，m)，2.69(3H，d，J＝3.7Hz)，2.84-3.16(2H，m)，3.16-4.30(11H，m)，9.56(1H，br)，9.99(1H，br)，11.04(1H，br)，12.06(1H，br)
NMR(18)(CDCl3)δppm1.08(3H，d，J＝6.2Hz)，1.28-1.55(2H，m)，1.55-1.95(5H，m)，2.38(3H，s)，2.40-2.99(10H，m)，3.02-3.22(2H，m)
NMR(19)(CDCl3)δppm1.05(3H，d，J＝6Hz)，1.25-1.55(2H，m)，1.75-3.3(14H，m)，2.31(3H，s)
NMR(20)(CDCl3)δppm1.05(3H，d，J＝6Hz)，1.25-1.55(2H，m)，1.75-3.3(14H，m)，2.31(3H，s)
NMR(21)(DMSO-d6)δppm1.78-2.47(6H，m)，2.68-3.06(2H，m)，3.14-4.32(16H，m)，5.20-5.78(2H，m)，9.1-9.82(2H，m)，10.54-11.36(1H，m)，11.82-12.38(1H，m)
NMR(22)(CDCl3)δppm1.3-1.7(6H，m)，2.0-3.2(13H，m)，2.32(3H，s)
參考實施例182
於-70℃下向丙炔酸叔丁基酯(9.7g)的四氫呋喃(300ml)溶液中滴加1.6M正丁基鋰的正己烷(48ml)溶液並令混合物反應10分鐘。於相同溫度下20分鐘內向所述混合物中滴加2-{(2-甲氧基-4-甲醯基苯氧基)甲基羰基氨基}苯並噻唑(10g)的四氫呋喃(200ml)和N，N-二甲基丙烯脲(20ml)溶液，令反應混合物進一步反應20分鐘，然後將反應器由冰浴中取出，並將混合物進一步攪拌20分鐘。向所述混合物中加入乙酸(5ml)，混合物用乙酸乙酯稀釋。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鈉乾燥，濃縮，並將所得殘餘物於乙酸乙酯-正己烷中重結晶。過濾收集結晶，得到2-[2-甲氧基-4-(3-叔丁氧羰基-1-羥基炔丙基)苯氧甲基羰基氨基]苯並噻唑(13g)，白色粉末。
參考實施例183
將氫氧化鈉(4.92g)水(5ml)溶液用乙醇(80ml)稀釋，將混合物進行脫氣，然後置於氮氣氛下。向混合物中加入3-甲氧基-4-二甲氨基羰基硫基苯甲醛(20g)並將混合物回流14小時。冷卻後，向混合物中滴加溴代乙酸乙酯(9.74ml)並將混合物於室溫下攪拌3小時。向混合物中加入乙醇、1.5N鹽酸和水，混合物用氯仿萃取。萃取液用硫酸鈉乾燥並濃縮，殘餘物經矽膠柱色譜法(溶劑∶正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→5.6∶1→4∶1)純化，得到3-甲氧基-4-乙氧羰基甲硫基苯甲醛(11.8g)，白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，3.74(2H，s)，3.99(3H，s)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，7.32-7.48(3H，m)，9.92(1H，s)
參考實施例184
用適宜的起始化合物，按照參考實施例1所述相同方法可製得下列化合物。
α-(2-甲氧基-4-甲醯基苯氧甲基)乙酸
黃色粉末
1H-NMR(DMSO-d6)δppm3.84(3H，s)，4.82(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8Hz)，7.41(1H，d，J＝2Hz)，7.51(1H，dd，J＝2Hz，J＝8Hz)，9.83(1H，s)，13.14(1H，br)
參考實施例185
用適宜的起始化合物，按照參考實施例2所述相同方法可製得下列化合物。
2-(2-甲氧基-4-甲醯基苯氧甲基羰基氨基)苯並咪唑
黃色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm4.06(3H，s)，4.86(2H，s)，7.09(1H，d，J＝8.5Hz)，7.3-7.55(4H，m)，7.8-7.9(2H，m)，9.91(1H，s)，10.25(1H，br)
2-(2-乙氧基-4-甲醯基苯氧甲基羰基氨基)苯並咪唑
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm1.60(3H，t，J＝7.0Hz)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，4.87(2H，s)，7.11(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30-7.49(4H，m)，7.79-7.88(2H，m)，9.90(1H，s)，10.34(1H，br)
2-[2-(二乙氨基羰基甲氧基)-4-甲醯基苯氧甲基羰基氨基]苯並咪唑
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm1.16(3H，t，J＝7Hz)，1.30(3H，t，J＝7Hz)，3.35(2H，q，J＝7Hz)，3.49(2H，q，J＝7Hz)，4.92(2H，s)，5.00(2H，s)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.25-7.55(4H，m)，7.7-7.85(2H，m)，9.86(1H，s)
參考實施例186
用適宜的起始化合物，按照參考實施例5所述相同方法可製得下列化合物。甲基三苯基溴化鏻
1H-NMR(DMSO-d6)δppm3.16(2H，t，J＝7.0Hz)，3.92(2H，t，J＝7.0Hz)，5.18(2H，s)，6.12(2H，d，J＝13.1Hz)，7 14(1H，d，J＝9.4Hz)，7.31(1H，t，J＝6.5Hz)，7.44(1H，t，J＝6.5Hz)，7.60-8.12(19H，m)，12.70(1H，br)甲基三苯基氯化鏻
1H-NMR(CDCl3)δppm2.00(3H，s)，2.05(3H，s)，3.0-3.15(2H，m)，4.0-4.35(2H，m)，4.93，5.05(2H，AB-q，J＝16Hz)，5.40(1H，m)，6.1-6.6(2H，br)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，7.2-8.5(21H，m)
參考實施例187
向2，4-二羥基苯甲酸甲酯(25.1g)的丙酮(250ml)溶液中加入溴代乙酸甲酯(14.9ml)和碳酸鉀(21.7g)並將混合物回流3小時。將混合物過濾，將濾液濃縮，殘餘物經矽膠柱色譜法(溶劑∶正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，得到2-(3-羥基-4-甲氧羰基苯氧基)乙酸乙酯(31.5g)。白色固體
1H-NMR(CDCl3)δppm3.81(3H，s)，3.91(3H，s)，4.65(2H，s)，6.39(1H，d，J＝2.6Hz)，6.45(1H，dd，J＝2.6Hz，J＝8.8Hz)，7.73(1H，d，J＝8 8Hz)，10.97(1H，s)
參考實施例188
向乙醇(50ml)中加入2-(2-鄰苯二甲醯亞胺)甲基苯並噻唑(3.37g)和一水合肼(3ml)並將混合物回流30分鐘。當證實起始化合物已被消耗掉以後，過濾除去沉澱出的固體，將濾液濃縮。向殘餘物中加入碳酸鉀水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。將萃取液用硫酸鎂乾燥並減壓濃縮除去溶劑，得到2-氨甲基苯並噻唑(1.42g)。
黃色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm1.83(2H，br)，4.30(2H，s)，7.33-7.51(2H，m)，7.85-7.99(2H，m)
參考實施例189
向二氯甲烷(50ml)中加入2-羥甲基苯並噻唑(2g)和三乙胺(2.5ml)，並於冰冷卻下向其中進一步加入甲磺醯氯(1.03ml)，將混合物於相同溫度下攪拌1小時。反應完成後，混合物用鹽酸洗滌，硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮除去溶劑。將所得粗產物溶於二甲基甲醯胺(50ml)並向其中加入鄰苯二甲醯亞胺鉀(5.6g)。將混合物於70℃攪拌下加熱1小時。反應完成後，將反應混合物傾入水中，過濾收集沉澱出的結晶。另外，濾液用乙酸乙酯萃取，將萃取液減壓濃縮。將殘餘物與以前得到的結晶合併，並用正己烷-乙醚洗滌，得到2-(鄰苯二甲醯亞胺)甲基苯並噻唑(3.37g)。
黃色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm5.30(2H，s)，7.35-7.47(2H，m)，7.74-8.02(6H，m)
參考實施例190
將對-甲醯基苯甲酸甲酯(12.33g)、丙二酸(16g)和哌啶(1ml)的吡啶(100ml)溶液回流2小時。將反應混合物傾入冰水中並過濾收集沉澱出的白色粉末，用水洗滌並乾燥，得到4-甲氧羰基肉桂酸(14.7g)。
白色粉末
1H-NMR(DMSO-d6)δppm3.85(3H，s)，6.65(1H，d，J＝16Hz)，7.63(1H，d，J＝16Hz)，7.82(2H，d，J＝8Hz)，8.01(2H，d，J＝8Hz)，12.57(1H，br)
參考實施例191
向4-甲氧羰基肉桂酸(4.64g)的乙酸(300ml)溶液中加入10％鈀-碳(0.5g)並於70℃常壓下將混合物進行氫化2小時。濾除催化劑，將濾液減壓濃縮。向殘餘物中加入水，過濾收集沉澱出的白色粉末，得到3-(4-甲氧羰基苯基)丙酸(3.87g)。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm2.71(2H，t，J＝7.5Hz)，3.02(2H，t，J＝7.5Hz)，3.91(3H，s)，7.29(2H，d，J＝8.5Hz)，7.97(2H，d，J＝8.5Hz)
參考實施例192
向2-羧基苯並噻唑(6.5g)的無水二氯甲烷(100ml)懸浮液中加入草醯氯(3.2ml)和一滴二甲基甲醯胺並將混合物於室溫下攪拌3小時。將混合物蒸發除去二氯甲烷，將殘餘物溶於丙酮(100ml)並於冰冷卻下滴加到疊氮化鈉(5g)的水(20ml)溶液中。將混合物於相同溫度下攪拌3小時並向其中加入水。過濾收集沉澱出的結晶，溶於二氯甲烷(50ml)，乾燥並減壓濃縮除去溶劑。向殘餘物中加入苯(50ml)並將混合物回流4小時。向混合物中加入4-哌啶羧酸乙酯(5.7g)，將混合物回流6小時。向反應溶液中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，乾燥並減壓濃縮除去溶劑。殘餘物經矽膠柱色譜法(溶劑∶二氯甲烷∶甲醇＝200∶1→100∶1)純化，得到2-(4-乙氧羰基-1-哌啶基)羰基氨基苯並噻唑(4.0g)。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.65-2.05(4H，m)，2.4-2.6(1H，m)，2.95-3.2(2H，m)，4.0-4.2(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7Hz)，7.15-7.45(2H，m)，7.58(1H，d，J＝8Hz)，7.75(1H，d，J＝8Hz)，10.11(1H，br)
參考實施例193
於氬氣氛下，向2-甲氧基-4-三氟甲磺醯氧基苯甲酸甲酯(26.8g)、丙烯酸叔丁基酯(62.5ml)、三乙胺(25ml)的無水二氯甲烷(100ml)溶液中加入乙酸鈀(0.4g)和1，3-二(二苯膦基)丙烷(0.74g)並將混合物於75℃下加熱16小時。將反應溶液減壓濃縮除去溶劑，向其中加入水。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，乾燥並減壓濃縮。殘餘物經矽膠柱色譜法(溶劑∶乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)純化，得到3-甲氧基-4-甲氧羰基肉桂酸叔丁基酯(23.5g)。
黃色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm1.54(9H，s)，3.90(3H，s)，3.94(3H，s)，6.42(1H，d，J＝16Hz)，7.07(1H，d，J＝1.5Hz)，7.13(1H，dd，J＝1.5，8Hz)，7.55(1H，d，J＝16Hz)，7.80(1H，d，J＝8Hz)
參考實施例194
冰冷卻下，向3-甲氧基-4-甲氧羰基肉桂酸叔丁基酯(23.5g)的無水二氯甲烷(100ml)溶液中加入三氟乙酸(50ml)並將混合物於室溫下攪拌過夜。將反應溶液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物於乙醇中析晶，得到3-甲氧基-4-甲氧羰基肉桂酸(8.35g)。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δppm3.88(3H，s)，3.94(3H，s)，6.50(1H，d，J＝16Hz)，7.13(1H，s)，7.15(1H，d，J＝8Hz)，7.62(1H，d，J＝16Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)
參考實施例195
向3-甲氧基-4-甲氧羰基肉桂酸(8.35g)的乙酸(200ml)懸浮液中加入10％鈀-碳(1.0g)並將混合物於室溫下進行氫化。濾出催化劑，將濾液減壓濃縮。殘餘物於乙醚-正己烷中析晶，得到3-(3-甲氧基-4-甲氧羰基苯基)丙酸(7.5g)。
白色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，2.98(2H，t，J＝7.5Hz)，3.88(3H，s)，3.89(3H，s)，5.71(1H，br)，6.75-6.9(2H，m)，7.75(1H，d，J＝8Hz)
參考實施例196
於-50℃至-60℃下，向甲基膦酸二甲酯(7.7ml)的無水四氫呋喃(100ml)溶液中滴加1.66M正丁基鋰的正己烷(43ml)溶液。隨後，向所述反應溶液中滴加2-[2-(3-甲氧基-4-甲氧羰基苯基)乙基]羰基氨基苯並噻唑(8.72g)的無水四氫呋喃(50ml)溶液。反應混合物中有黃色膠狀產物生成，向其中進一步加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)嘧啶酮(10ml)並將混合物於相同溫度下攪拌2小時。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，混合物用稀鹽酸酸化。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，乾燥並減壓濃縮。殘餘物經矽膠柱色譜法(溶劑∶二氯甲烷∶甲醇＝100∶1→10∶1)純化，得到[{3-甲氧基-4-[2-(2-苯並噻唑基)氨基羰基)乙基]苯甲醯基}甲基]膦酸二甲酯(6.4g)，同時還回收得到起始化合物(3.1g)。
黃色粉末
1H-NMR(CDCl3)δppm2.80(2H，t，J＝7.5Hz)，3.05(2H，t，J＝7.5Hz)，3.73(3H，s)，3.78(3H，s)，3.79(3H，s)，3.82(2H，d，J＝21.5Hz)，6.65-6.8(2H，m)，7.25-7.45(2H，m)，7.60(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，d，J＝7.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝1Hz，J＝7.5Hz)，11.49(1H，br)
參考實施例197
按照參考實施例196所述相同方法，處理甲基膦酸二甲酯(3.9ml)、1.65M正丁基鋰(22ml)和2-(4-乙氧羰基-1-哌啶基)羰基氨基苯並噻唑(4.0g)，得到[1-(2-苯並噻唑基)氨基羰基)-4-哌啶基羰基甲基1膦酸二甲酯(2.5g)。
淺黃色油狀物
1H-NMR(CDCl3)δppm1.5-2.05(4H，m)，2.75-3.1(3H，m)，3.16(2H，d，J＝28Hz)，3.76(3H，s)，3.82(3H，s)，4.1-4.35(2H，m)，7.15-7.45(2H，m)，7.57(1H，d，J＝7.5Hz)，7.74(1H，d，J＝8Hz)，10.04(1H，br)
用適宜的起始化合物，按照參考實施例1所述相同方法可製得下列表36-1中所列化合物。
表36-1
用適宜的起始化合物，按照參考實施例2所述相同方法可製得下列表36-2至36-9中所列化合物。
表36-2
表36-3
表36-4
表36-5
表36-6
表36-7
表36-8
表36-9
用適宜的起始化合物，按照參考實施例3所述相同方法可製得下列表36-10至36-16中所列化合物。
表36-10
表36-11
表36-12
表36-13
表36-14
用適宜的起始化合物，按照參考實施例7、8或9所述相同方法可製得下列表36-17中所列化合物。
表36-17
參考實施例262
無色油狀物狀態游離NMR(71)參考實施例263
淺黃色油狀物狀態游離NMR(72)用適宜的起始化合物，按照參考實施例187所述相同方法可製得下列表36-18至36-21中所列化合物。
用適宜的起始化合物，按照參考實施例5或6所述相同方法可製得下列表36-16中所列化合物。
表36-16
表36-18
參考實施例264R5-OH(3-位) A-CH2- m1-COR19-COOCH3(4-位) R24-OCH3NMR(1)晶形白色固體狀態游離參考實施例265R5
(3-位)A-CH2- m1-COR19-COOCH3(4-位) R24-OCH3NMR(2)晶形白色固體狀態游離參考實施例266R5-OCH2CH＝CH2(3-位) A-CH2- m1-COR19-COOCH3(4-位) R24-OCH3NMR(4) 晶形無色油狀物 狀態游離參考實施例267R5
(3-位)A-CH2- m1-COR19-COOCH3(4-位) R24-OCH3NMR(6) 晶形黃色油狀物 狀態游離參考實施例268R5
(3-位) A-CH2- m1-COR19-COOCH3(4-位) R24-OCH3NMR(9) 晶形無色油狀物 狀態游離參考實施例269R5-CH2CH＝CH2(2-位)&-OH(3-位)A-CH2-m2-COR19-COOCH3(4-位) R24-OCH3M.p.93.1-93.8℃晶形無色針狀重結晶溶劑正己烷-乙酸乙酯 狀態游離參考實施例270R5-(CH2)2CH3(2-位)&-OH(3-位)A-CH2-m2-COR19-COOCH3(4-位) R24-OCH3NMR(12)晶形白色固體狀態游離
表36-19參考實施例271R5-(CH2)2CH3(2-位)&-OCH3(3-位)A-CH2-m2-COR19-COOCH3(4-位) R24-OCH3NMR(13)晶形無色油狀物 狀態游離參考實施例272R5
(3-位) A-CH2-m1-COR19-COOCH3(4-位) R24-OCH3NMR(15)晶形無色油狀物 狀態游離參考實施例273R5-SCH3(3-位) A-CH2-m1-COR19-COOCH3(4-位) R24-OCH3NMR(20)晶形淺黃色粉末 狀態游離參考實施例274R5-(CH2)3CH3(2-位)&-OH(3-位)A-CH2- m2-COR19-COOCH3(4-位) R24-OCH3NMR(24)晶形淺褐色粉末 狀態游離參考實施例275R5-(CH2)3CH3(2-位)&-OCH3(3-位)A-CH2- m2-COR19-COOCH3(4-位) R24-OCH3NMR(25)晶形白色粉末 狀態游離參考實施例276R5-CH2CH3(2-位)&-OH(3-位)A-CH2- m2-COR19-COOCH3(4-位) R24-OCH3NMR(29)晶形白色粉末 狀態游離參考實施例277R5-CH3(2-位)&-OH(3-位)A-CH2- m2-COR19-COOCH3(4-位) R24-OCH3NMR(30)晶形白色粉末 狀態游離
表36-20參考實施例278R5-CH3(2-位)&-OCH3(3-位)A-CH2- m2-COR19-COOCH3(4-位) R24-OCH3NMR(31)晶形無色針狀狀態游離參考實施例279R5-CH2CH3(2-位)&-OCH3(3-位)A-CH2- m2-COR19-COOCH3(4-位) R24-OCH3NMR(32)晶形無色油狀物 狀態游離參考實施例280R5-OH(3-位)A-CH2- m1-COR19-COOCH3(4-位) R24-OC2H5NMR(40)晶形無色油狀物 狀態游離參考實施例281R5-OCH3(3-位)A-CH2- m1-COR19-COOCH3(4-位) R24-OC2H5NMR(41)晶形淺褐色粉末 狀態游離參考實施例282R5-OCH3(3-位)A-(CH2)3- m1-COR19-COOCH3(4-位) R24-OCH3M.p.48-50℃ 晶形白色粉末重結晶溶劑乙酸乙酯-正己烷 狀態游離參考實施例283R5-OCH3(2-位)&-NH2(3-位)A-CH2- m2-COR19-COOCH3(4-位) R24-OCH3NMR(44) 晶形黃色油狀物狀態游離參考實施例284R5-OCH3(2-位)&-N(CH3)2(3-位)A-CH2- m2-COR19-COOCH3(4-位) R24-OCH3NMR(45)晶形褐色油狀物 狀態游離
表36-21參考實施例285R5-Br(2-位)&-OH(5-位)A-CH2- m2-COR19-COOCH3(4-位) R24-OCH3NMR(56) 晶形白色粉末狀態游離參考實施例286R5-Br(2-位)&-OCH3(5-位)A-CH2- m2-COR19-COOCH3(4-位) R24-OCH3NMR(57) 晶形白色粉末狀態游離參考實施例287R5-NH2(2-位)&-OCH3(5-位)A-CH2- m2-COR19-COOCH3(4-位) R24-OC2H5NMR(59) 晶形白色粉末狀態游離參考實施例288R5-N(CH3)2(2-位)A-CH2- m1-COR19-COOCH3(4-位) R24
NMR(63) 晶形黃色油狀物 狀態游離
表36-22
表36-23參考實施例296R5-(CH2)3CH3(2-位)&-OCH3(3-位)A-CH2- m2-COR19-COOCH3(4-位)NMR(26) 晶形白色粉末 狀態游離參考實施例297R5-CH3(2-位)&-OCH3(3-位)A-CH2- m2-COR19-COOCH3(4-位)NMR(33) 晶形白色粉末參考實施例298R5-CH2CH3(2-位)&-OCH3(3-位)A-CH2- m2-COR19-COOCH3(4-位)NMR(34) 晶形白色粉末參考實施例299R5-OCH3(3-位)A-(CH2)3- m1 -COR19-COOCH3(4-位)M.p.89-90℃ 晶形無色針狀重結晶溶劑水-乙醇 狀態游離參考實施例300R5-CH2CH＝CH2(2-位)&-OCH3(5-位)A-CH2- m2 -COR19-COOCH3(4-位)NMR(43) 晶形白色粉末 狀態游離參考實施例301R5-Br(2-位)&-OCH3(5-位)A-CH2- m2-COR19-COOCH3(4-位)NMR(58) 晶形白色粉末 狀態游離參考實施例302R5-N(CH3)2(2-位)A-CH2- m1 -COR19-COOCH3(4-位)NMR(64)晶形白色無定形 狀態游離參考實施例303
用適宜的起始化合物，按照參考實施例6所述相同方法可製得下列化合物。α-(2，3-二羥基-4-乙醯基苯氧基)乙酸乙酯
白色粉末
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.56(3H，s)，3.69(3H，s)，4.91(2H，s)，6.49(1H，d，J＝9.1Hz)，7.35(1H，d，J＝9.1Hz)，8.79(1H，s)，12.31(1H，s)
α-(2，3-二甲氧基-4-乙醯基苯氧基)乙酸乙酯
白色固體
1H-NMR(CDCl3)δppm2.60(3H，s)，3.81(3H，s)，3.93(3H，s)，3.99(3H，s)，4.75(2H，s)，6.57(1H，d，J＝8.9Hz)，7.48(1H，d，J＝8.9Hz)
α-[2，3-二-甲氧基-4-(2-溴乙醯基)苯氧基]乙酸乙酯
無色油狀物
1H-NMR(CDCl3)δppm3.81(3H，s)，3.93(3H，s)，4.07(3H，s)，4.57(2H，s)，4.76(2H，s)，6.58(1H，d，J＝8.9Hz)，7.54(1H，d，J＝8.9Hz)
(2，3-二甲氧基-4-甲氧羰基氨基苯甲醯基)亞甲基三苯基正磷
無色無定形
1H-NMR(CDCl3)δppm3.77(3H，s)，3.94(6H，s)，4.61(1H，brd，J＝27.8Hz)，4.70(2H，s)，6.56(1H，d，J＝8.8Hz)，7.38-7.80(6H，m)
α-[3-(3-氯丙氧基)-4-乙醯基苯氧基]乙酸乙酯
黃色油狀物
1H-NMR(CDCl3)δppm1.31(3H，t，J＝7Hz)，2.2-2.5(2H，m)，2.57(3H，s)，3.77(2H，t，J＝6.5Hz).4.30(2H-，t，J＝7Hz)，4.66(2H，s)，6.47(1H，dd，J＝2H，J＝8.5Hz)，6.57(1H，d，J＝2Hz)，7.81(1H，d，J＝8.5Hz)
α-[3-(3-氯丙氧基)-4-(2-溴乙醯基)丙氧基]乙酸乙酯
無色油狀物
1H-NMR(CDCl3)δppm1.31(3H，t，J＝7Hz)，2.25-2.55(2H，m)，3.55-3.85(2H，m)，4.15-4.4(4H，m)，4.50(2H，s)，4.68(2H，s)，6.51(1H，dd，J＝2Hz，J＝9Hz)，6.59(1H，d，J＝2Hz)，7.89(1H，d，J＝9Hz)亞甲基三苯基正磷
淺褐色無定形
1H-NMR(CDCl3)δppm1.31(3H，t，J＝7Hz)，2.2-2.7(2H，m)，3.67(2H，d，J＝5.5Hz)，4.27(2H，q，J＝7Hz)，4.2-4.4(2H.m)，4.66(2H，s)，6.20(1H，br)，6.47(1H，dd，J＝2Hz，J＝9Hz)，6.57(1H，d，J＝2Hz)，7.4-8.0(16H，m)
(2，3-二甲氧基-4-羧基甲醯基)甲基苯基鏻氯化物
無色稜晶(於稀鹽酸中重結晶)
M.p.137-151℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm3.78(3H，s)，3.81(3H，s)，4.69(2H，s)，6.63(1H，d，J＝8.9Hz)，7.28(1H，d，J＝8.9Hz)，7.50-7.80(15H，m)甲基三苯基鏻氯化物
淺黃色無定形
1H-NMR(CDCl3)δppm2.1-2.45(2H，m)，3.63(2H，t，J＝6.5Hz)，4.04(2H，t，J＝5Hz)，4.49(2H，s)，6.35(1H，dd，J＝2Hz，J＝7Hz)，6.48(1H，d，J＝2Hz)，7.35-7.9(16H，m)
表36-1至36-23所述1H-NMR譜(NMR(1)至NMR(77))
如下所述
NMR(1)(CDCl3)δppm3.81(3H，s)，3.91(3H，s)，4.65(2H，s)，6.39(1H，d，J＝2.6Hz)，6.45(1H，dd，J＝2.6Hz，J＝8.8Hz)，7.73(1H，d，J＝8.8Hz)，10.97(1H，s)
NMR(2)(CDCl3)δppm3.80(3H，s)，3.87(3H，s)，4.64(2H，s)，5.16(2H，s)，6.42(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.7Hz)，6.60(1H，d，J＝2.4Hz)，7.30-7.43(3H，m)，7.49-7.52(2H，m)，7.85(1H，d，J＝8.7Hz)
NMR(3)(DMSO-d6)δppm3.76(3H，s)，4.76(2H，s)，5.19(2H，s)，6.54(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.7Hz)，6.76(1 H，d，J＝2.3Hz)，7.27-7.44(3H，m)，7.49-7.53(2H，m)，7.69(1H，d，J＝8.7Hz)，13.07(1H，brs)
NMR(4)(CDCl3)δppm3.82(3H，s)，3.86(3H，s)，4.58-4.62(2H，m)，4.66(2H，s)，5.28-5.58(2H，m)，5.98-6.19(1H，m)，6.41(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.7Hz)，6.54(1H，d，J＝2.4Hz)，7.83(1H，d，J＝8.7Hz)
NMR(5)(DMSO-d6)δppm3.74(3H，s)，4.59-4.63(2H，m)，4.75(2H，s)，5.21-5.29(2H，m)，5.93-6.09(1H，m)，6.52(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.7Hz)，6.64(1H，d，J＝2.3Hz)，7.67(1H，d，J＝8.7Hz)，13.05(1H，brs)
NMR(6)(CDCl3)δppm1.52-2.00(8H，m)，3.82(3H，s)，3.84(3H，s)，4.66(2H，s)，4.73-4.84(1H，m)，6.37(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.7Hz)，6.53(1H，d，J＝2.4Hz)，7.79(1H，d，J＝8.7Hz)
NMR(7)(CDCl3)δppm1.52-2.03(8H，m)，3.84(3H，s)，4.71(2H，s)，4.30-5.20(2H，m)，6.40(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.7Hz)，6.54(1H，d，J＝2.4Hz)，7.80(1H，d，J＝8.7Hz)
NMR(8)(CDCl3)δppm1.65-2.12(8H，m)，3.74(3H，s)，3.78(3H，s)，3.70-3.88(2H，m)，4.79(2H，s)，4.83-4.94(1H，m)，6.40-6.62(2H，m)，7.32-7.42(1H，m)，7.44-7.52(1H，m)，7.79-7.90(3H，m)，8.31-10.20(1H，brs)
NMR(9)(CDCl3)δppm3.61(3H，s)，3.81(3H，s)，4.70(2H，s)，6.83-6.97(2H，m)，7.22-7.33(2H，m)，7.33-7.45(3H，m)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)
NMR(10)(CDCl3)δppm3.50-3.70(8H，m)，4.79(2H，s)，6.77-6.97(2H，m)，7.09-7.49(8H，m)，7.58-7.89(2H，m)，9.97-10.81(1H，brs)
NMR(11)(CDCl3)δppm0.88(3H，t，J＝7.2Hz)，1.26-1.47(2H，m)，1.47-1.66(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.5Hz)，3.78(3H，s)，4.66(2H，s)，6.33(1H，d，J＝2.4Hz)，6.46(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.3Hz)，7.05(1H，d，J＝8.3Hz)
NMR(12)(CDCl3)δppm0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.48-1.70(2H，m)，2.65-2.78(2H，m)，3.79(3H，s)，3.90(3H，s)，4.70(2H，s)，6.25(1H，d，J＝8.9Hz)，7.65(1H，d，J＝8.9Hz)，11.08(1H，s)
NMR(13)(CDCl3)δppm0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.49-1.71(2H，m)，2.63-2.77(2H，m)，3.80(3H，s)，3.83(3H，s)，3.89(3H，s)，4.70(2H，s)，6.48(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，d，J＝8.8Hz)
NMR(14)(CDCl3)δppm0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.47-1.70(2H，m)，2.62-2.76(2H，m)，3.83(3H，s)，3.90(3H，s)，4.74(2H，s)，6.51(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，brs)，7.72(1H，d，J＝8.8Hz)
NMR(15)(CDCl3)δppm3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，4.59(2H，s)，6.45(1H，d，J＝2.5Hz)，6.65(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.8Hz)，6.92-7.03(2H，m)，7.03-7.17(1H，m)，7.26-7.40(2H，m)，7.91(1H，d，J＝8.8Hz)
NMR(16)(CDCl3)δppm3.72(3H，s)，3.77(3H，s)，3.81(2H，d，J＝21.6Hz)，4.68(2H，s)，6.34(1H，d，J＝2.4Hz)，6.62(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.04-7.15(2H，m)，7.15-7.47(5H，m)，7.68-7.83(2H，m)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，10.65(1H，brs)
NMR(17)(DMSO-d6)δppm2.02(3H，s)，3.75(3H，s)，4.64(2H，s)，6.47(1H，d，J＝8.3Hz)，6.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.07(1H，t，J＝8.3Hz)，12.93(1H，brs)
NMR(18)(DMSO-d6)δppm0.86(3H，t，J＝7.2Hz)，1.13-1.51(4H，m)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz)，3.74(3H，s)，4.63(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8.3Hz)，6.59(1H，d，J＝8.3Hz)，7.06(1H，t，J＝8.3Hz)，12.89(1H，brs)
NMR(19)(CDCl3)δppm0.97(3H，t，J＝7.1Hz)，1.31-1.68(4H，m)，2.77(2H，t，J＝7.0Hz)，3.84(3H，s)，4.75(2H，s)，6.51(1H，d，J＝8.2Hz)，6.64(1H，d，J＝8.2Hz)，7.14(1H，t，J＝8.2Hz)，7.26-7.39(1H，m)，7.39-7.52(1H，m)，7.73-7.90(2H，m)，9.70(1H，brs)
NMR(20)(CDCl3)δppm2.43(3H，s)，3.82(3H，s)，3.88(3H，s)，4.70(2H，s)，6.59(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，6.81(1H，d，J＝2.4Hz)，8.00(1H，d，J＝8.8Hz)
NMR(21)(DMSO-d6)δppm2.39(3H，s)，3.77(3H，s)，4.81(2H，s)，6.62-6.83(2H，m)，7.89(1H，d，J＝9.1Hz)，13.14(1H，brs)
NMR(22)(CDCl3)δppm2.48(3H，s)，3.90(3H，s)，4.82(2H，s)，6.69(1H，dd，J＝8.7Hz，J＝2.4Hz)，6.86(1H，d，J＝2.4Hz)，7.36(1H，dt，J＝1.2Hz，J＝7.7Hz)，7.48(1H，dt，J＝1.2Hz，J＝7.7Hz)，7.84(2H，t，J＝7.7Hz)，8.05(1H，d，J＝8.7Hz)，9.91(1H，brs)
NMR(23)(CDCl3)δppm2.41(3H，s)，3.63(2H，d，J＝22.6Hz)，3.80(6H，d，J＝11.2Hz)，4.82(2H，s)，6.71(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，6.85(1H，d，J＝2.4Hz)，7.34(1H，dt，J＝1.3Hz，J＝9.2Hz)，7.47(1H，dt，J＝1.3H，J＝9.2Hz)，7.82(2H，t，J＝9.2Hz)，8.01(1H，d，J＝8.8Hz)
NMR(24)(CDCl3)δppm0.93(3H，t，J＝7.0Hz)，1.19-1.62(4H，m)，2.73(2H，t，J＝7.0Hz)，3.79(3H，s)，3.91(3H，s)，4.70(2H，s)，6.27(1H，d，J＝9.0Hz)，7.67(1H，d，J＝9.0Hz)，11.07(1H，s)
NMR(25)(CDCl3)δppm0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.29-1.63(4H，m)，2.72(2H，t，J＝7.1Hz)，3.80(3H，s)，3.83(3H，s)，3.89(3H，s)，4.70(2H，s)，6.50(1H，d，J＝8.8Hz)，7.72(1H，d，J＝8.8Hz)
NMR(26)(DMSO-d6)δppm0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，1.19-1.61(4H，m)，2.60(2H，t，J＝6.7Hz)，3.70(3H，s)，3.78(3H，s)，4.77(2H，s)，6.7 1(1 H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，13.05(1H，brs)
NMR(27)(CDCl3)δppm0.99(3H，t，J＝7.1Hz)，1.37-1.71(4H，m)，2.80(2H，t，J＝6.9Hz)，3.87(3H，s)，3.91(3H，s)，4.82(2H，s)，6.66(1H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，dt，J＝1.3Hz，J＝7.7Hz)，7.46(1H，dt，J＝1.3Hz，J＝7.7Hz)，7.69-7.90(3H，m)，9.62(1H，brs)
NMR(28)(CDCl3)δppm1.00(3H，t，J＝7.0Hz)，1.39-1.73(4H，m)，2.78(2H，t，J＝8.0Hz)，3.76(6H，d，J＝11.4Hz)，3.79(3H，s)，3.81(2H，d，J＝22.1Hz)，4.82(2H，s)，6.69(1H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，t，J＝8.6Hz)，7.46(1H，t，J＝8.6Hz)，7.57(1H，d，J＝8.8Hz)，7.82(2H，t，J＝8.6Hz)，9.87(1H，brs)
NMR(29)(CDCl3)δppm1.14(3H，t，J＝7.5Hz)，2.75(2H，q，J＝7.5Hz)，3.80(3H，s)，3.91(3H，s)，4.71(2H，s)，6.28(1H，d，J＝9.0Hz)，7.67(1H，d，J＝9.0Hz)，11.08(1H，s)
NMR(30)(CDCl3)δppm2.18(3H，s)，3.80(3H，s)，3.91(3H，s)，4.71(2H，s)，6.28(1H，d，J＝9.0Hz)，7.67(1H，d，J＝9.0Hz)，11.11(1H，s)
NMR(31)(CDCl3)δppm2.34(3H，s)，3.81(3H，s)，3.82(3H，s)，3.89(3H，s)，4.70(2H，s)，6.51(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，d，J＝8.8Hz)
NMR(32)(CDCl3)δppm1.18(3H，t，J＝7.5Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，3.80(3H，s)，3.84(3H，s)，3.89(3H，s)，4.71(2H，s)，6.51(1H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，d，J＝8.8Hz)
NMR(33)(DMSO-d6)δppm2.10(3H，s)，3.70(3H，s)，3.78(3H，s)，4.78(2H，s)，6.72(1H，d，J＝8.9Hz)，7.59(1H，d，J＝8.9Hz)，13.11(1H，brs)
NMR(34)(DMSO-d6)δppm1.08(3H，t，J＝7.4Hz)，2.62(2H，q，J＝7.4Hz)，3.72(3H，s)，3.78(3H，s)，4.79(2H，s)，6.72(1H，d，J＝8.9Hz)，7.60(1H，d，J＝8.9Hz)，13.09(1H，brs)
NMR(35)(CDCl3)δppm2.31(3H，s)，3.85(3H，s)，3.90(3H，s)，4.82(2H，s)，6.65(1H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，dt，J＝1.2Hz，J＝7.6Hz)，7.46(1H，dt，J＝1.2Hz，J＝7.6Hz)，7.69-7.89(3H，m)，9.79(1H，brs)
NMR(36)(CDCl3)δppm1.27(3H，t，J＝7.6Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，3.87(3H，s)，3.91(3H，s)，4.83(2H，s)，6.66(1H，d，J＝8.8Hz)，7.30(1H，dt，J＝1.3Hz，J＝7.3Hz)，7.46(1H，dt，J＝1.3Hz，J＝7.3Hz)，7.70-7.90(3H，m)，9.72(1H，brs)
NMR(37)(CDCl3)δppm2.33(3H，s)，3.77(6H，d，J＝11.1Hz)，3.80(3H，s)，3.81(2H，d，J＝22.0Hz)，4.82(2H，s)，6.69(1H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，dt，J＝1.3Hz，J＝7.9Hz)，7.47(1H，dt，J＝1.3Hz，J＝7.9Hz)，7.61(1H，d，J＝8.8Hz)，7.82(2H，t，J＝7.9Hz)，9.87(1H，brs)
NMR(38)(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，2.83(2H，q，J＝7.5Hz)，3.76(6H，d，J＝11.2Hz)，3.80(2H，d，J＝22.1Hz)，3.81(3H，s)，4.83(2H，s)，6.70(1H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，dt，J＝1.4Hz，J＝8.6Hz)，7.47(1H，dt，J＝1.4Hz，8.6Hz)，7.59(1H，d，J＝8.8Hz)，7.83(2H，t，J＝8.6Hz)，9.73(1H，brs)
NMR(39)(CDCl3)δppm2.24(3H，s)，3.85(3H，s)，4.75(2H，s)，6.51(1H，d，J＝8.3Hz)，6.63(1H，d，J＝8.3Hz)，7.14(1H，t，J＝8.3Hz)，7.29-7.40(1H，m)，7.40-7.52(1H，m)，7.74-7.91(2H，m)
NMR(40)(CDCl3)δppm1.30(3H，t，J＝7Hz)，3.91(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7Hz)，4.63(2H，s)，6.41(1H，d，J＝2.5Hz)，6.48(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝9Hz)，7.75(1H，d，J＝9Hz)，10.96(1H，s)
NMR(41)(CDCl3)δppm1.30(3H，t，J＝7Hz)，3.86(3H，s)，3.89(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7Hz)，6.43(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.5Hz)，6.58(1H，d，J＝2.5Hz)，7.84(1H，d，J＝8.5Hz)
NMR(42)(CDCl3)δppm1.69(3H，d，J＝7Hz)，3.80(3H，s)，4.95(1H，q，J＝7Hz)，6.45-6.7(3H，m)，7.15-7.5(3H，m)，7.7-7.9(2H，m)，9.77(1H，br)
NMR(43)(CDCl3)δppm3.38(2H，d，J＝6.5Hz)，3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，4.74(2H，s)，4.95-5.15(2H，m)，5.85-6.1(1H，m)，6.34(1H，s)，7.69(1H，s)，9.28(1H，br)
NMR(44)(CDCl3)δppm3.80(3H，s)，3.84(3H，s)，3.88(3H，s)，4.73(2H，s)，5.98(2H，br)，6.12(1H，d，J＝9Hz)，7.59(1H，d，J＝9.1Hz)
NMR(45)(CDCl3)δppm2.88(6H，s)，3.80(3H，s)，3.83(3H，s)，3.87(3H，s)，4.71(2H，s)，6.48(1H，d，J＝8.7Hz)，7.29(1H，d，J＝8.7Hz)
NMR(46)(CDCl3)δppm2.91(6H，s)，3.88(3H，s)，3.89(3H，s)，4.80(2H，s)，6.64(1H，d，J＝8.7Hz)，7.30-7.38(2H，m)，7.42-7.51(1H，m)，7.80-7.89(2H，m)，10.24(1H，br)
NMR(47)(CDCl3)δppm2.90(6H，s)，3.69(3H，s)，3.74(2H，d，J＝21.7Hz)，3.75(3H，s)，3.90(3H，s)，4.83(2H，s)，6.74(1H，d，J＝8.6Hz)，7.26(1H，d，J＝8.6Hz)，7.34(1H，t，J＝9.1Hz)，7.43(1H，t，J＝9.1Hz)，7.80-7.90(2H，m)，10.10(1H，br)
NMR(48)(CDCl3)δppm3.86(3H，s)，3.89(3H，s)，4.65(2H，s)，4.97(1H，d，J＝5.9Hz)，6.49-6.55(2H，m)，7.34-7.54(3H，m)，7.84-7.89(1H，m)，7.98(1H，d，J＝7.3Hz)
NMR(49)(CDCl3)δppm3.72(3H，s)，3.78(3H，s)，3.79(2H，d，J＝21.7Hz)，3.92(3H，s)，4.66(2H，s)，4.97(2H，d，J＝5.9Hz)，6.53-6.61(2H，m)，7.39-7.54(3H，m)，7.82-7.90(2H，m)，7.98(1H，d，J＝7.6Hz)
NMR(50)(DMSO-d6)δppm1.13(6H，d，J＝7.0Hz)，3.08-3.35(1H，m)，3.69(3H，s)，4.66(2H，s)，6.38(1H，d，J＝2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，12.93(1H，s)
NMR(51)(DMSO-d6)δppm0.69-1.00(3H，m)，1.08-1.62(8H，m)，2.32-2.63(2H，m)，3.68(3H，s)，4.65(2H，s)，6.30-6.53(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8.2Hz)，12.92(1H，s)
NMR(52)(CDCl3)δppm2.31(3H，s)，3.78(3H，s)，4.74(2H，s)，6.42(1H，d，J＝2.4Hz)，6.52(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.12(1H，d，J＝8.8Hz)，7.25-7.53(2H，m)，7.72-7.94(2H，m)，9.71(1H，s)
NMR(53)(CDCl3)δppm1.30(6H，d，J＝6.9Hz)，3.19-3.46(1H，m)，3.79(3H，s)，4.75(2H，s)，6.44(1H，d，J＝2.4Hz)，6.60(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.5Hz)，7.20(1H，d，J＝8.5Hz)，7.24-7.53(2H，m)，7.72-7.94(2H，m)，9.51-9.82(1H，brs)
NMR(54)(CDCl3)δppm0.78-0.99(3H，m)，1.18-1.77(8H，m)，2.67(2H，t，J＝7.9Hz)，3.78(3H，s)，4.74(2H，s)，6.43(1H，d，J＝2.4Hz)，6.55(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.3Hz)，7.12(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23-7.52(2H，m)，7.75-7.92(2H，m)，9.56-9.80(1H，brs)
NMR(55)(DMSO-d6)δppm2.09(3H，s)，3.68(3H，s)，4.66(2H，s)，6.32-6.52(2H，m)，7.02(1H，d，J＝8.1Hz)，12.95(1H，s)
NMR(56)(CDCl3)δppm3.82(3H，s)，3.93(3H，s)，4.73(2H，s)，6.34(1H，s)，8.02(1H，s)，10.93(1H，s)
NMR(57)(CDCl3)δppm3.82，3.86，3.88(each 3H，each s)，4.77(2H，s)，6.40(1H，s)，8.07(1H，d，J＝3.1Hz)
NMR(58)(DMSO-d6)δppm3.74，3.82(each 3H，each s)，4.97(2H，s)，6.74(1H，s)，7.85(1H，d，J＝3.6Hz)，12.82-13.44(1H，br)
NMR(59)(DMSO-d6)δppm3.73，3.74(each 3H，each s)，4.63(2H，s)，6.76(1H，s)，7.30(1H，s)，10.66(1H，brs)
NMR(60)(DMS0-d6)δppm3.66(3H，s)，3.70(3H，s)，4.64，4.73(total 1H，each s)，6.34-6.52(2H，m)，6.79-6.96(1H，m)，12.88-13.03(1H，m)
NMR(61)(CDCl3)δppm3.77(3H，s)，3.97(3H，s)，4.78(2H，s)，6.51-6.72(2H，m)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21-7.56(2H，m)，7.73-7.92(2H，m)
NMR(62)(DMSO-d6)δppm1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，3.65(3H，s)，3.92(2H，q，J＝7.0Hz)，4.65(2H，s)，6.32-6.52(2H，m)，6.78-6.93(1H，m)，12.81-13.01(1H，brs)
NMR(63)(CDCl3)δppm2.84(6H，s)，3.89(3H，s)，4.81(2H，s)，5.23(2H，s)，6.70(1H，d，J＝9.0Hz)，7.26-7.40(5H，m)，7.60-7.64(2H，m)
NMR(64)(CDCl3)δppm2.91(6H，s)，3.93(3H，s)，4.73(2H，s)，7.14(1H，d，J＝7.8Hz)，7.90-7.94(2H，m)，9.72(1H，br)
NMR(65)(CDCl3)δppm3.03(6H，s)，3.91(3H，s)，4.92(2H，s)，7.12(1H，d，J＝8.3Hz)，7.29(1H，dt，J＝1.2Hz，J＝7.8Hz)，7.43(1H，dt，J＝1.2Hz，J＝7.8Hz)，7.78-7.86(4H，m)，13.22(1H，br)
NMR(66)(CDCl3)δppm3.03(6H，s)，3.61(2H，d，J＝22.7Hz)，3.77(3H，s)，3.81(3H，s)，4.94(2H，s)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76-7.86(4H，m)
NMR(67)(CDCl3)δppm3.96(3H，s)，4.03(3H，s)，4.55(1H，brd，J＝27.4Hz)，4.76(2H，s)，6.71(1H，d，J＝8.7Hz)，7.25-7.38(1H，m)，7.39-7.88(19H，m)，10.50(1H，brs)
NMR(68)(CDCl3)δppm2.10-2.30(2H，m)，3.58(2H，t，J＝6.6Hz)，4.04-4.19(2H，m)，4.38-4.72(1H，m)，4.65(2H，s)，6.39(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.6Hz)，6.52(1H，d，J＝2.3Hz)，7.28-7.95(20H，m)，10.58(1H，brs)
NMR(69)(CDCl3)δppm1.82-2.11(2H，m)，2.11-2.38(4H，m)，2.3-2.62(2H，m)，3.49-3.75(4H，m)，4.04(2H，t，J＝5.9Hz)，4.50-4.93(1H，m)，4.68(2H，s)，6.40(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝8.6Hz)，6.54(1H，d，J＝2.2Hz)，7.23-7.37(1H，m)，7.37-7.62(10H，m)，7.62-7.96(9H，m)，10.37(1H，brs)
NMR(70)(CDCl3)δppm3.00(6H，s)，3.89(3H，s)，4.70(2H，s)，6.49(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.5Hz)，6.57(1H，d，J＝2.5Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝9Hz)，7.08(1H，d，J＝2.5Hz)，7.0-8.05(16H，m)，8.55-8.65(1H，m)，9.90(1H，br)
NMR(71)(CDCl3)δppm1.21-1.56(2H，m)，1.67(1H，br)，1.75-1.94(2H，m)，2.01(1H，t，J＝10.6Hz)，2.01-2.89(14H，m)，3.02-3.28(2H，m)，3.55-3.78(2H，m)，3.85-4.02(1H，m)
NMR(72)(CDCl3)δppm1.83(1H，br)，2.15(1H，dd，J＝4.1Hz，J＝12.8Hz)，2.26(6H，s)，2.43(1H，dd，J＝7.8Hz，J＝12.8Hz)，2.53(1H，dd，J＝10.2Hz，J＝12.1Hz)，2.68-2.98(3H，m)，350-3.72(2H，m)，3.78-3.99(1H，m)
NMR(73)(CDCl3)δppm2.78(2H，t，J＝7.5Hz)，3.09(2H，t，J＝7.5Hz)，3.90(3H，s)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.45(2H，m)，7.68(1H，d，J＝7.5Hz)，7.8-7.95(1H，m)，7.90(2H，d，J＝8.5Hz)
NMR(74)(CDCl3)δppm2.77(2H，t，J＝7.5Hz)，3.06(2H，t，J＝7.5Hz)，3.66(2H，d，J＝22.6Hz)，3.75(3H，s)，3.81(3H，s)，7.10-7.22(2H，m)，7.26-7.49(2H，m)，7.63-7.68(1H，m)，7.81-7.90(3H，m)
NMR(75)(CDCl3)δppm2.79(2H，t，J＝7.5Hz)，3.06(2H，t，J＝7.5Hz)，3.76(3H，s)，3.86(3H，s)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，6.72(1H，s)，7.25-7.5(2H，m)，7.6-7.75(2H，m)，7.85(1H，d，J＝7.5Hz)，11.40(1H，br)
NMR(76)(CDCl3)δppm2.80(2H，t，J＝7.5Hz)，3.05(2H，t，J＝7.5Hz)，3.73(3H，s)，3.78(3H，s)，3.79(3H，s)，3.82(2H，d，J＝21.5Hz)，6.65-6.8(2H，m)，7.25-7.45(2H，m)，7.60(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，d，J＝7.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝1Hz，J＝7.5Hz)，11.49(1H，br)
NMR(77)(CDCl3)δppm3.62(2H，d，J＝22.5Hz)，3.77，3.82(6H，均為s)，4.04(3H，s)，4.85(2H，s)，7.02(1H，d，J＝8.5Hz)，7.3-7.55(2H，m)，7.6-7.7(2H，m)，7.8-7.9(2H，m)，10.31(1H，br)
實施例1
室溫下將2-(2-異丙基苯氧甲基羰基氨基)苯並噻唑(6.5g)、無水馬來酸(3.9g)和氯化鋁(8.0g)的1，2-二氯乙烷(50ml)溶液攪拌7小時。向混合物中加入水以使氯化鋁分解，向其中加入乙酸乙酯並攪拌混合物。過濾收集沉澱出的結晶，用乙酸乙酯洗滌並乾燥，得到反式-化合物和順式-化合物的混合物(7.3g)。將所得混合物溶於二甲基甲醯胺(50ml)，向其中加入濃鹽酸(1ml)並將混合物於60℃下攪拌30分鐘。向混合物中加入水(約100ml)，過濾收集沉澱出的結晶，用甲醇洗滌並乾燥，得到2-[2-異丙基-4-(反-3-羧基丙烯醯基)苯氧甲基羰基氨基]苯並噻唑(6.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.25(6H，d，J＝7Hz)，3.40(1H，sept，J＝7Hz)，5.12(2H，s)，6.64(1H，d，J＝15.5Hz)，7.03(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.5(2H，m)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)，7.85-8.05(4H，m)，12.70(1H，br)，13.10(1H，br)
實施例2
冰冷卻下，向2-[2-異丙基-4-(3-羧基丙烯醯基)苯氧甲基羰基氨基]苯並噻唑(1.0g)和三乙胺(0.4ml)的二氯甲烷(20ml)溶液中滴加氯甲酸異丁基酯(0.32ml)，於相同溫度下，向所述混合物中加入N-甲基哌嗪(0.27ml)並將混合物攪拌2.5小時。反應溶液用洗滌，乾燥並減壓濃縮。殘餘物經矽膠柱色譜法(溶劑∶二氯甲烷→二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)純化，並於乙醇中重結晶，得到2-{2-異丙基-4-[3-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)丙烯醯基]苯氧甲基羰基氨基}苯並噻唑(0.80g)。
淺褐色粉末
M.p.190-192℃
實施例3
將2-[4-(3-羧基丙烯醯基)苯氧甲基羰基氨基]苯並噻唑(1.0g)、亞硫醯氯(0.23ml)和一滴二甲基甲醯胺(20ml)的二氯甲烷(20ml)溶液於室溫下攪拌10小時。於冰冷卻下將所述溶液滴加到4-(4-甲基-1-哌嗪基)哌啶(0.5g)和吡啶(1ml)的二氯甲烷(20ml)溶液中。向反應溶液中加入水，混合物用5％氫氧化鈉水溶液鹼化，混合物用二氯甲烷萃取，洗滌萃取液，乾燥並減壓濃縮。殘餘物經矽膠柱色譜法(溶劑∶二氯甲烷∶甲醇＝50∶1→10∶1)純化。用常規方法將所得化合物轉變成其鹽酸鹽並於乙醇-乙醚中重結晶，得到2-[4-{3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基羰基)丙烯醯基}苯氧甲基羰基氨基]苯並噻唑二鹽酸鹽(0.14g)。
白色粉末
M.p.202.5-225℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.35-1.8(2H，m)，2.0-2.3(2H，m)，2.6-3.9(11H，m)，2.81(3H，s)，4.1-4.3(1H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.08(2H，s)，7.15(2H，d，J＝9Hz)，7.3-7.55(3H，m)，7.76(1H，d，J＝14Hz)，7.77(1H，d，J＝8.5Hz)，7.98(1H，d，J＝8Hz)，8.05(2H，d，J＝9Hz)，12.67(1H，br)
實施例4
室溫下向2-[2-異丙基-4-(3-羧基丙烯醯基)苯氧甲基羰基氨基]苯並噻唑(0.97g)的二甲基甲醯胺(10ml)溶液中滴加4-(4-甲基-1-哌嗪基)哌啶(0.65g)和氰基磷酸二乙酯(0.6ml)。向所述混合物中加入三乙胺(0.5ml)，並將混合物於室溫下攪拌10分鐘。向混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，乾燥並減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱色譜法(溶劑∶二氯甲烷∶甲醇＝100∶1→10∶1)純化。於乙醇中用常規方法將所得化合物轉變成其鹽酸鹽並於乙醇-乙醚中重結晶，得到2-{2-異丙基-4-[3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基羰基)丙烯醯基]苯氧甲基羰基氨基}苯並噻唑二鹽酸鹽(0.45g)。
黃色粉末
M.p.186-190℃(分解)
實施例5
向酒石酸二丁基酯(4.0g)的甲醇(100ml)溶液中加入高碘酸鈉(3.0g)水(30ml)溶液並將混合物攪拌10分鐘，用乙酸乙酯萃取。另外，於冰冷卻下，向{[3-甲氧基-4-(2-苯並噻唑基氨基羰基甲氧基)苯甲醯基]甲基}膦酸二甲酯(5.7g)的四氫呋喃(100ml)懸浮液中加入5％氫氧化鈉水溶液，直至反應溶液變得均勻，然後於冰冷卻下，向其中滴加事先由酒石酸二丁基酯製得的乙醛酸四氫呋喃(30ml)溶液。將所述混合物攪拌30分鐘並用5％鹽酸酸化，減壓濃縮除去四氫呋喃。過濾收集沉澱出的結晶並用二氯甲烷洗滌。將所述二氯甲烷層減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱色譜法(溶劑∶二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)純化，得到2-[2-甲氧基-4-(3-丁氧羰基丙烯醯基)苯氧甲基羰基氨基]苯並噻唑(2.85g)，室溫下將其進一步於四氫呋喃-5％氫氧化鈉水溶液中攪拌30分鐘，得到2-[2-甲氧基-4-(3-羧基丙烯醯基)苯氧甲基羰基氨基]苯並噻唑(2.9g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm3.89(3H，s)，5.09(2H，s)，6.67(1H，d，J＝15.5Hz)，7.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.55(2H，m)，7.57(1H，m)，7.7-8.1(4H，m)，11.68(1H，br)
實施例6
於-78℃下，向丙炔酸乙酯(17.7ml)的四氫呋喃(450ml)溶液中滴加1.71M正丁基鋰的正己烷(102ml)溶液並將混合物攪拌10分鐘。於相同溫度下15分鐘內向所述溶液中滴加2-(2-甲氧基-4-甲醯基苯氧甲基羰基氨基)苯並噻唑(20g)的四氫呋喃(400ml)和N，N-二甲基丙烯脲(40ml)溶液，將混合物進一步攪拌10分鐘，將反應容器於冰浴中取出並進一步攪拌20分鐘。向所述混合物中加入乙酸(11ml)並將混合物用乙酸乙酯稀釋，乙酸乙酯層用飽和碳酸鈉水溶液洗滌，硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經矽膠柱色譜法(溶劑∶二氯甲烷∶甲醇＝100∶1→50∶1)純化，得到2-[2-甲氧基-4-(3-甲氧羰基-1-羥基炔丙基)苯氧甲基羰基氨基]苯並噻唑(33.7g)，深褐色油狀物。
向2-[2-甲氧基-4-(3-甲氧羰基-1-羥基炔丙基)苯氧甲基羰基氨基]苯並噻唑(33.7g)的二甲基甲醯胺(150ml)溶液中加入三正丁基胺(14.3m)並將混合物於室溫下攪拌1.5小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用0.15N鹽酸洗滌並用硫酸鈉乾燥。將混合物減壓濃縮除去溶劑，並過濾收集沉澱出的結晶，得到2-[2-甲氧基-4-(反-3-甲氧羰基丙烯醯基)苯氧甲基羰基氨基]苯並噻唑(化合物A，5.5g)，淺黃色粉末。另外，將濾液減壓濃縮，於乙醇-乙醚中析晶，得到2-[2-甲氧基-4-(順-3-甲氧羰基丙烯醯基)苯氧甲基羰基氨基]苯並噻唑(化合物B，6.0g)，淺黃色粉末。
化合物A
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，3.92(3H，s)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，5.11(2H，s)，6.71(1H，d，J＝15.5Hz)，7 08(1H，d，J＝8.6Hz)，7.31-737(1H，m)，7.44-7.50(1H，m)，7.59(1H，d，J＝2.0Hz)，7.75-7.81(2H，m)，7.98(1H，d，J＝15.5Hz)，8.00-8.02(1H，m)，12.67(1H，brs)
化合物B
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.05(3H，t，J＝7.1Hz)，3.89(3H，s)，3.97(2H，q，J＝7.1Hz)，5.11(2H，s)，6.35(1H，d，J＝12.3Hz)，7.05(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，d，J＝12.3Hz)，7.31-7.37(1H，m)，7.44-7.50(3H，m)，7.78-7.81(1H，m)，7.99-8.02(1H，m)，12.62(1H，brs)
實施例7
將2-{2-異丙基-4-[反-3-(4-甲基-1-哌嗪基)羰基丙烯醯基]苯氧甲基羰基氨基}苯並噻唑(100mg)的二甲基甲醯胺(10ml)溶液通過窗戶直接暴露於日光下靜置6.5小時。向所述混合物中加入水，過濾收集沉澱出的結晶，於乙醇中重結晶，得到2-{2-異丙基-4-[順-3-(4-甲基-1-哌嗪基)羰基丙烯醯基]苯氧甲基羰基氨基}苯並噻唑(45mg)。
淺黃色粉末
M.p.114-115℃
實施例8
冰冷卻下，向{[3-甲氧基-4-(2-苯並噻唑基氨基羰基甲氧基)苯甲醯基]甲基}膦酸二甲酯(1.7g)和吡啶-4-甲醛(0.5g)的四氫呋喃(30ml)溶液中加入5％氫氧化鈉水溶液(6ml)並將混合物攪拌5小時。混合物用乙酸中和，過濾收集沉澱出的結晶，然後於二氯甲烷-乙醇-乙醚中重結晶，得到2-{2-甲氧基-4-[3-(4-吡啶基)丙烯醯基]苯氧甲基羰基氨基}苯並噻唑(1.3g)。
淺黃色粉末
M.p.206-207℃
實施例9
向2-[2-甲氧基-4-(3-叔丁氧羰基-1-羥基炔丙基)苯氧甲基羰基氨基]苯並噻唑(1g)的氯仿(50ml)溶液中加入活性二氧化錳(1g)並將混合物回流2小時。向所述混合物中進一步加入活性二氧化錳(1g)並將混合物回流1.5小時。將混合物經硅藻土層過濾，將濾液濃縮。殘餘物於乙醇中重結晶，得到2-[2-甲氧基-4-(3-叔丁氧羰基丙炔醯基)苯氧甲基羰基氨基]苯並噻唑(0.5g)。
實施例10
向2-[2-甲氧基-4-(3-叔丁氧羰基丙炔醯基)苯氧甲基羰基氨基]苯並噻唑(0.5g)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入三氟乙酸(10ml)並將混合物於室溫下攪拌4小時。將混合物濃縮，向殘餘物中加入二氯甲烷。將混合物攪拌，過濾收集沉澱出的結晶，於二氯甲烷-三氟乙酸中重結晶，得到2-[2-甲氧基-4-(3-羧基丙炔醯基)苯氧甲基羰基氨基]苯並噻唑(0.26g)，黃色粉末。
M.p.174-176℃
用適宜的起始化合物，按照實施例1或5相同的方法可製得下列化合物。
表38
實施例11
R4HA-CH2- ZO
R5CH3(2-位) m1
M.p.261-262℃晶形灰棕色粉末
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-甲醇
狀態游離實施例12
R4HA-CH2- ZO
R5C2H5(2-位) m1
M.p.245-246℃晶形灰棕色粉末
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-甲醇
狀態游離實施例13
R4HA-CH2- ZO
R5正丙基(2-位)m1
晶形黃色粉末 狀態游離
NMR(1)
表39實施例14
R4H A-CH2-ZO
R5異丙基(2-位) m1
M.p.225-240℃(分解) 晶形黃色粉末 NMR(2)
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-甲醇
狀態游離
實施例15
R4H A-CH2-ZO
R5正丁基(2-位) m1
M.p.187.5-190℃ 晶形淺黃色粉末
重結晶溶劑氯仿-二甲基甲醯胺
狀態游離實施例16
R4H A-CH2-ZO
R5Hm1
M.p.250-275℃(分解) 晶形白色粉末NMR(3)
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-甲醇
狀態游離實施例17
R4H A-CH2-ZO
R5正戊基(2-位) m1
M.p.139-163℃ 晶形淺黃色粉末 NMR(4)
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-二氯甲烷
狀態游離
表40實施例18
R4H A-CH2-ZO
R5F(2-位) m1
M.p.233-234℃ 晶形淺褐色粉末
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-甲醇
狀態游離實施例19
R4H A-CH2- ZO
R5Cl(2-位)m1晶形黃色粉末狀態游離 NMR(5)實施例20
R4H A-CH2- ZO
R5-(CH2)4(2-和3-位一起) m2
晶形黃色粉末 NMR(6)
狀態游離實施例21
R4H A-CH2- ZO
R5CH3(2-和3-位) m2
晶形黃色粉末 NMR(7)
狀態游離
表41實施例22
R4H A-CH2- ZO
R5CH3(2-和6-位) m2
晶形淺棕色粉末 NMR(8)
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-甲醇
狀態游離實施例23
R4H A-CH2- ZO
R5CH3(3-和5-位) m2
晶形黃色粉末 狀態游離
NMR(9)
24
R4H A-CH2- ZO
R5-(CH2)2CO2C2H5(2-位) m1
M.p.199.6-203.8℃ 晶形淺黃色粉末
重結晶溶劑氯仿-二甲基甲醯胺
狀態游離實施例25
R4H A-CH2- ZO
R5-(CH2)4OCOCH3(2-位) m1
M.p.176-177.5℃ 晶形淺黃色粉末
重結晶溶劑氯仿 狀態游離
表42實施例26
R4HA-CH2- ZO
R5C2H5O(2-位)m1
晶形黃色粉末NMR(10)
狀態游離實施例27
R4HA-CH2- ZO
R5CH3(3-位) m1
M.p.290℃(分解.)晶形白色針狀NMR(11)
重結晶溶劑二甲基甲醯胺 狀態游離實施例28
R4HA-CH2- ZO
R5C2H5(3-位) m1
晶形黃色粉末NMR(12)
狀態游離實施例29
R4HA-CH2- ZO
R5正丙基(3-位) m1
M.p.282℃(分解.) 晶形淺褐色針狀
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-二氯甲烷
狀態游離
表43實施例31
R4HA-CH2- ZO
R5正丁基(3-位) m1
M.p.267-279℃(分解.) 晶形粉紅色粉末
狀態游離 NMR(14)實施例32
R4HA-CH2- ZO
R5異丙基(3-位) m1
M.p.262.5-265.5℃晶形黃色粉末
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-二氯甲烷
狀態游離實施例33
R4HA-CH2- ZO
R5Cl(3-位) m1
晶形淺黃色粉末NMR(15)
狀態游離
表44實施例34
R4H A-CH2- ZO
R5F(3-位) m1
晶形淺黃色粉末 NMR(16)
狀態游離實施例35
R4H A-CH2- ZO
R5CH3O(3-位) m1
晶形黃色粉末NMR(17)
狀態游離實施例36
R4H A-CH2- ZO
R5C2H5O(3-位)m1
晶形黃色粉末NMR(18)
狀態游離實施例37
R4H m1 ZO
R5和A一起形成
M.p.294-295℃(分解.) 晶形白色粉末
重結晶溶劑二甲基甲醯胺 狀態游離
表45實施例38
R4H A-CH2- ZO
R5CH3O(2-位) m1
晶形黃色粉末NMR(19)
狀態游離實施例39
R4H A-CH2-ZO
R5(CH3)2CHO-(3-位) m1
晶形淺黃色粉末 NMR(20)
狀態游離實施例40
R4H A-CH2-ZO
R5CF3CH2O-(3-位) m1
晶形淺黃色粉末 NMR(21)
狀態游離實施例41
R4H A-CH2-ZO
R5CF3(2-位) m1
晶形無色粉末NMR(22)
狀態游離
表46實施例42
R4H A-CH2- ZO
R5-OCH2CON(C2H5)2(2-位)m1
晶形黃色粉末NMR(23)
狀態游離實施例43
R4H A-CH2- ZO
R5-COOCH3(2-位)m1
晶形淺黃色粉末 NMR(24)
狀態游離實施例44
R4H A-CH2- ZO
R5-(CH2)2-CONH-(2-和3-位一起) m2
晶形黃色粉末 NMR(25)
狀態游離 實施例45
R4H A-CH2- ZO
R5(CH3)3C-(2-位) m1
M.p.263-266℃(分解.) 晶形黃色粉末
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-二氯甲烷
狀態游離
表47實施例46
R4H A-CH2- ZO
R5-(CH2)2COOCH3(2-位) m1
晶形黃色粉末NMR(26)
狀態游離實施例47
R4H A-CH2- ZO
R5-(CH2)2CON(CH3)2(2-位) m1
晶形淺黃色粉末 NMR(27)
狀態游離實施例48
R4H A-CH2- ZO
R5-(CH2)2CON(C2H5)2(2-位) m1
晶形黃色無定形 NMR(28)
狀態游離實施例49
R4H A-CH2- ZO
R5Cl(2-位) m1
M.p.235.5-237℃ 晶形黃色粉末
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-水
狀態游離
表48實施例50
R4H A-CH2- ZO
R5-(CH2)2COOC2H5(2-位) m1
M.p.199.6-203.8℃ 晶形淺黃色粉末
重結晶溶劑氯仿-二甲基甲醯胺
狀態游離 NMR(29)實施例51
R4H A-CH2- ZO
R5n-Butyl(2-位) m1
M.p.187.5-190℃ 晶形淺黃色粉末
重結晶溶劑氯仿-二甲基甲醯胺
狀態游離實施例52
R4H A-CH2- ZO
R5-(CH2)4OCOCH3(2-位) m1
M.p.176-177.5℃ 晶形淺黃色粉末
重結晶溶劑氯仿 狀態游離
表49
53
R4H m1 ZO
R5和A一起形成
M.p.285-287℃(分解.) 晶形白色粉末
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-水
狀態游離實施例54
R4HA-CH2- ZO
R5正庚基(2-位)m1
M.p.187-188.5℃晶形淺黃色粉末
重結晶溶劑二氯甲烷-二甲基甲醯胺
狀態游離實施例55
R4HA-CH2- ZS
R5CH3O(2-位) m1
M.p.241-244℃ 晶形黃色粉末
狀態游離
表38-49所述1H-NMR譜(NMR(1)至NMR(29))如下所述
NMR(1)(DMSO-d6)δppm0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.58-1.69(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.4Hz)，5.12(2H，s)，6.65(1H，d，J＝15.4Hz)，7.03(1H，d，J＝8.6Hz)，7.31(1H，t，J＝7.6Hz)，7.44(1H，t，J＝7.7Hz)，7.76(1H，d，J＝7.7Hz)，7.87-7.99(4H，m)
NMR(2)(DMSO-d6)δppm1.25(6H，d，J＝7Hz)，3.40(1H，sept，J＝7Hz)，5.12(2H，s)，6.64(1H，d，J＝15.5Hz)，7.03(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.5(2H，m)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)，7.85-8.05(4H，m)，12.70(1H，br)，13.10(1H，br)
NMR(3)(DMSO-d6)δppm5.07(2H，s)，6.65(1H，d，J＝15.5Hz)，7.15(2H，d，J＝9Hz)，7.1-7.5(2H，m)，7.76(1H，d，J＝7Hz)，7.89(1H，d，J＝15.5Hz)，7.99(1H，d，J＝7Hz)，8.05(2H，d，J＝9Hz)，12.70(1H，br)，13.04(1H， br)
NMR(4)(DMSO-d6)δppm0.89(3H，t，J＝6.4Hz)，1.21-1.50(4H，m)，1.53-1.79(2H，m)，2.69(2H，t，J＝8.0Hz)，5.14(2H，s)，6.64(1H，d，J＝15.5Hz)，7.04(1H，d，J＝8.5Hz)，7.30-7.38(1H，m)，7.43-7.51(1H，m)，7.78-7.82(1H，d，J＝7.9Hz)，7.85-8.10(4H，m)
NMR(5)(DMSO-d6)δppm5.22(2H，s)，6.67(1H，d，J＝15.5Hz)，7.24-7.49(3H，m)，7.77(1H，d，J＝7.6Hz)，7.89(1H，d，J＝15.5Hz)，7.96-8.12(3H，m)，12.83(1H，br)
NMR(6)(DMSO-d6)δppm1.6-1.9(4H，m)，2.65-3.0(4H，m)，5.06(2H，s)，6.45(1H，d，J＝16Hz)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.65(4H，m)，7.75(1H，d，J＝8Hz)，7.97(1H，d，J＝8Hz)，12.85(1H，br)
NMR(7)(DMSO-d6)δppm2.22(3H，s)，2.31(3H，s)，5.05(2H，s)，6.44(1H，d，J＝15.5Hz)，6.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.6(4H，m)，7.76(1H，d，J＝8Hz)，7.98(1H，d，J＝8Hz)，12.83(1H，br)
NMR(8)(DMSO-d6)δppm2.36(6H，s)，4.75(2H，s)，6.67(1H，d，J＝15.5Hz)，7.30-7.53(2H，m)，7.77(1H，d，J＝8.9Hz)，7.79(2H，s)，7.91(1H，d，J＝15.5Hz)，8.00(1H，d，J＝7.00Hz)，12.09-13.2(2H，br)
NMR(9)(DMSO-d6)δppm2.10(6H，s)，4.95(2H，s)，6.22(1H，d，J＝16Hz)，6.78(2H，s)，7.02(1H，d，J＝16Hz)，7.25-7.5(2H，m)，7.76(1H，d，J＝8Hz)，7.98(1H，d，J＝7.5Hz)，12.9(2H，br)
NMR(10)(CDCl3)δppm1.37(3H，d，J＝7.0Hz)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，5.09(2H，s)，6.65(1H，d，J＝15.5Hz)，7.06(1H，d，J＝8.6Hz)，7.31(1H，d，J＝7.4Hz)，7.44(1H，t，J＝7.4Hz)，7.55(1H，s)，7.67-7.78(2H，m)，7.90(1H，d，J＝15.5Hz)，7.98(1H，d，J＝7.4Hz)，12.74(2H，br)
NMR(11)(DMSO-d6)δppm2.45(3H，s)，5.03(2H，s)，6.45(1H，d，J＝15.6Hz)，6.90-7.06(2H，m)，7.28-7.35(1H，m)，7.41-7.48(1H，m)，7.56(1H，d，J＝15.6Hz)，7.75(2H，t，J＝7.4Hz)，7.97-8.00(1H，m)，12.80(2H，brs)
NMR(12)(DMSO-d6)δppm1.13(3H，t，J＝7.4Hz).2.80(2H，q，J＝7.4Hz)，5.03(2H，s)，6.47(1H，d，J＝15.6Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.6Hz)，7.01(1H，d，J＝2.5Hz)，7.27-7.50(2H，m)，7.53(1H，t，J＝15.6Hz)，7.68-7.81(2H，m)，7.92-8.03(1H，m)，12.86(2H，br)
NMR(14)(DMSO-d6)δppm0.82(3H，t，J＝7.2Hz)，1.17-1.40(2H，m)，1.40-1.61(2H，m)，2.72-2.90(2H，m)，5.06(2H，s)，6.46(1H，d，J＝15.7Hz). 6.91-7.07(2H，m)，7.30-7.41(1H，m)，7.41-7.54(1H，m)，7.51(1H，d，J＝15.7Hz)，7.74-7.82(2H，m)，8.00-8.04(1H，m)
NMR(15)(DMSO-d6)δppm5.08(2H，s)，6.50(1H，d，＝15.7Hz)，7.13(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.7Hz)，7.27-7.49(4H，m)，7.71(1H，d，J＝8.7Hz)，7.76(1H，d，J＝7.0Hz)，7.99(1H，d，J＝7.0Hz)，12.85(1H，br)
NMR(16)(DMSO-d6)δppm5.09(2H，s)，6.61(1H，d，J＝15.6Hz)，6.98-7.13(2H，m)，7.30(1H，t，J＝7.1Hz)，7.44(1H，t，J＝7.1Hz)，7.63(1H，dd，J＝3.4Hz，J＝15.6Hz)，7.74-7.90(2H，m)，7.97(1H，d，J＝7.1Hz)，12.88(1H，br)
NMR(17)(DMSO-d6)δppm3.89(3H，s)，5.06(2H，s)，6.51(1H，d，J＝15.5Hz)，6.71(1H，d，J＝2.2Hz，J＝8.7Hz)，6.82(1H，d，J＝2.2Hz)，7.25-7.50(2H，m)，7.66(1H，d，J＝8.7Hz)，7.70(1H，d，J＝15.5Hz)，7.74-7.81(1H，m)，7.94-8.03(1H，m)，12.80(2H，br)
NMR(18)(DMSO-d6)δppm1.34(3H，t，J＝6.9Hz)，4.15(2H，q，J＝6.9Hz)，5.05(2H，s)，6.45(1H，d，J＝15.5Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝8.7Hz)，6.77(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26-7.50(2H，m)，7.66(1H，d，J＝8.7Hz)，7.72-7.81(1H，m)，7.79(1H，d，J＝15.5Hz)，7.91-8.05(1H，m)，12.77(2H，br)
NMR(19)(DMSO-d6)δppm3.89(3H，s)，5.09(2H，s)，6.67(1H，d，J＝15.5Hz)，7.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.55(2H，m)，7.57(1H，m)，7.7-8.1(4H，m)，11.68(1H，br)
NMR(20)(DMSO-d6)δppm1.29(6H，d，J＝6.0Hz)，4.82(1H，sept，J＝6.0Hz)，5.05(2H，s)，6.43(1H，d，J＝15.5Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.7Hz)，6.78(1H，d，J＝2.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.0Hz)，7.45(1H，t，J＝7.0Hz)，7.66(1H，d，J＝8.7Hz)，7.78(1H，d，J＝15.5Hz)，7.80(1H，d，J＝7.0Hz)，7.99(1H，d，J＝7.0Hz)，12.76(1H，br)
NMR(21)(DMSO-d6)δppm4.92(2H，q，J＝8.7Hz)，5.07(2H，s)，6.48(1H，d，J＝15.5Hz)，6.81(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，6.93(1H，d，J＝2.3Hz)，7.32(1H，t，J＝7.0Hz)，7.45(1H，t，J＝7.0Hz)，7.62-7.79(3H，m)，7.99(1H，d，J＝7.0Hz)，12.78(1H，br)
NMR(22)(DMSO-d6)δppm5.28(2H，s)，6.69(1H，d，J＝15.5Hz)，7.25-7.55(3H，m)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，7.92(1H，d，J＝15.5Hz)，7.98(1H，d，J＝7.5Hz)，8.15-8.45(2H，m)，12.88(1H，br)
NMR(23)(DMSO-d6)δppm1.03(3H，t，J＝7Hz)，1.18(3H，t，J＝7Hz)，3.1-3.5(4H，m)，4.96(2H，s)，5.10(2H，s)，6.63(1H，d，J＝15.5Hz)，7.10(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.55(3H，m)，7.7-7.85(2H，m)，7.86(1H，d，J＝15.5Hz)，7.98(1H，d，J＝7.5Hz)，12.66(1H，br)
NMR(24)(DMSO-d6)δppm3.90(3H，s)，5.18(2H，s)，6.67(1H，d，J＝15.5Hz)，7.28-7.36(2H，m)，7.46(1H，t，J＝7.6Hz)，7.78(1H，d，J＝7.6Hz)，7.89(1H，d，J＝15.5Hz)，7.99(1H，t，J＝7.6Hz)，8.25(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.9Hz)8.38(1H，d，J＝2.3Hz)
NMR(25)(DMSO-d6)δppm2.48(2H，t，J＝7.5Hz)，3.12(2H，t，J＝7.5Hz)，5.04(2H，s)，6.52(1H，d，J＝15.7Hz)，7.13(1H，d，J＝8.7Hz)，7.34(1H，t，J＝7.2Hz)，7.42-7.63(3H，m)，7.80(1H，d，J＝7.6Hz)，8.02(1H，d，J＝7.2Hz)，10.33(1H，br)，12.98(1H，br)
NMR(26)(DMSO-d6)δppm2.71(2H，t，J＝7.6Hz)，2.98(2H，t，J＝7.6Hz)，3.59(3H，s)，5.13(2H，s)，6.60-6.75(1H，m)，7.04-7.08(1H，m)，7.27-7.38(1H，m)，7.38-7.51(1H，m)，7.55-7.78(1H，m)，7.84-7.99(4H，m)，9.40(2H，brs)
NMR(27)(DMSO-d6+CDCl3)δppm2.66(2H，t，J＝8.8Hz)，2.84(3H，s)，2.89-3.06(5H，m)，5.01(2H，s)，6.57-6.75(1H，m)，6.90-7.10(1H，m)，7.18-7.30(1H，m)，7.30-7.41(1H，m)，7.63-7.72(1H，m)，7.72-7.90(3H，m)，7.96(1H，s)，11.50-13.00(2H，brs)
NMR(28)(DMSO-d6)δppm1.00(3H，t，J＝7.0Hz)，1.07(3H，t，J＝7.0Hz)，2.68(2H，t，J＝7.4Hz)，3.01(2H，t，J＝7.4Hz)，3.15-3.46(4H，m)，5.06(2H，s)，6.78(2H，d，J＝15.4Hz)，6.95-6.99(1H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.38-7.43(1H，m)，7.72-7.85(5H，m)
NMR(29)(DMSO-d6)δppm1.12(3H，t，J＝7.1Hz)，2.69(2H，t，J＝7.8Hz)，2.98(2H，t，J＝7.8Hz)，4.00(2H，q，J＝7.1Hz)，5.13(2H，s)，6.61(1H，d，J＝15.4Hz)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.40(1H，m)，7.55(1H，m)，7.75(1H，d，J＝7.3Hz)，7.86(1H，d，J＝15.4Hz)，7.91-8.10(3H，m)，12.40-13.30(2H，m)
用適宜的起始化合物，按照實施例3或4所述相同方法可製得下列表
50-125中所列化合物。
表50
表51
表52
表53
表54
表55
表56
表57
表58
表59
表60
表61
表62
表63
表64
表65
表66
表67
表68
表69
表70
表71
表72
表73
表74
表75
表76
表77
表78
表79
表80
表81
表82
表83
表84
表85
表86
表87
表88
表89
表90
表91
表92
表93
表94
表95
表96
表97
表98
表99
表100
表101
表102
表103
表104
表105
表106
表107
表108
表109
表110
表111
表112
表113
表114
表115
表116
表117
表118
表119
表120
表121
表122
表123
表124
表125
用適宜的起始化合物，按照實施例5所述相同方法可製得下列表126-128中所列化合物。
表126
表127
表128
用適宜的起始化合物，按照實施例8所述相同方法可製得下列
表129-149中所列化合物。
表129
表130
表131
表132
表133
表134
表135
表136
表137
表138
表139
表140
表141
表142
表143
表144
表145
表146
表147
表148
表149
表50-149所述1H-NMR譜(NMR(1)至NMR(55))如下所述
NMR(1)(CDCl3)δppm2.33(3H，s)，2.45(4H，t，J＝5Hz)，3.6-3.8(4H，m)，4.85(2H，s)，7.09(2H，d，J＝9Hz)，7.3-7.55(2H，m)，7.50(1H，d，J＝15Hz)，7.8-7.95(2H，m)，7.93(1H，d，J＝15Hz)，8.10(2H，d，J＝9Hz)，9.88(1H，br)
NMR(2)(DMSO-d6)δppm1.35-1.8(2H，m)，2.0-2.3(2H，m)，2.6-3.9(11H，m)，2.81(3H，s)，4.1-4.3(1H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.08(2H，s)，7.15(2H，d，J＝9Hz)，7.3-7.55(3H，m)，7.76(1H，d，J＝14Hz)，7.77(1H，d，J＝8.5Hz)，7.98(1H，d，J＝8Hz)，8.05(2H，d，J＝9Hz)，12.67(1H，br)
NMR(3)(DMSO-d6)δppm2.32(3H，s)，2.45-4.50(20H，m，2.50(s))，5.14(2H，s)，7.04(1H，d，J＝9.3Hz)，7.26-7.52(3H，m)，7.70-8.10(5H，m)，11.30-12.35，12.35-13.20(all 3H，br)
NMR(4)(DMSO-d6)δppm2.60-4.50(20H，m)，5.23(2H，s)，7.20-7.55(4H，m)，7.70-8.10(5H，m)，11.30-13.20(3H，br)
NMR(5)(DMSO-d6)δppm0.926(3H，t，J＝7.4Hz)，1.5-1.9(4H，m)，2.05-2.3(2H，m)，2.6-2.8(3H，m)，2.81(3H，s)，3.0-3.3(1H，m)，3.3-3.9(9H，m)，4.15-4.35(1H，m)，4.5-4.8(1H，m)，5.12(2H，s)，7.02(1H，d，J＝8.6Hz)，7.27-7.47(3H，m)，7.74-7.99(4H，m)，7.91(1H，d，J＝15Hz)，11.5-13.0(3H，br)
NMR(6)(DMSO-d6)δppm0.93(3H，t，J＝7.4Hz)，1.55-1.75(2H，m)，2.6-2.8(4H，m)，2.79(3H，s)，3.0-4.15(14H，m)，4.2-4.4(1H，m)，5.12(2H，s)，7.03(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.55(2H，m)，7.45(1H，s)，7.75-7.9(4H，m)，7.79(1H，d，J＝8.5Hz)
NMR(7)(DMSO-d6)δppm1.25(6H，d，J＝7Hz)，1.3-2.0(4H，m)，2.6-3.5(6H，m)，5.12(2H，s)，6.77(1H，dd，J＝6Hz，J＝15.5Hz)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.17(1H，d，J＝15.5Hz)，7.25-7.5(2H，m)，7.7-8.05(4H，m)，9.14(2H，br)，12.73(1H，br)
NMR(8)(CDCl3)δppm1.62(3H，t，J＝7.3Hz)，1.76-2.03(4H，m)，2.85-3.09(2H，m)，3.95-4.11(2H，m)，4.52(2H，q，J＝7.3Hz)，4.88(2H，s)，5.28(1H，brs)，6.98(1H，d，J＝7.5Hz)，7.32-7.43(1H，m)，7.43-7.55(1H，m)，7.56(1H，d，J＝15.2Hz)，7.77-7.93(2H，m)，8.00-8.12(2H，m)，8.35(1H，d，J＝15.2Hz)，10.85(1H，brs)
NMR(9)(DMSO-d6)δppm0.93(3H，t，J＝7.4Hz)，1.5-1.8(2H，m)，1.8-2.2(4H，m)，2.69(2H，t，J＝7.4Hz)，2.8(3H，s)，3.0-4.3(12H，m)，4.3-4.6(1H，m)，5.13(2H，s)，7.03(1H，d，J＝8.6Hz)，7.17(1H，d，J＝15.1Hz)，7.30(1H，t，J＝7Hz)，7.74-7.99(5H，m)，11.5-12.3(1H，br)，12.3-13.3(1H，br)
NMR(10)(DMSO-d6)δppm1.56-1.91(4H，m)，2.70-2.90(7H，m)，3.10-3.52(8H，m)，5.14(2H，s)，6.65-6.75(1H，m)，6.99-7.15(2H，m)，7.28-7.40(1H，m)，7.40-7.52(1H，m)，7.52-7.60(2H，m)，7.72-7.85(1H，m)，7.90-8.08(4H，m)，10.90-13.18(3H，m)
NMR(11)(DMSO-d6)δppm1.40-1.89(2H，m)，1.96-2.32(2H，m)，2.58-2.96(4H，m)，2.96-3.83(10H，m)，3.89(3H，s)，4.06-4.34(1H，m)，4.42-4.71(1H，m)，5.08(2H，s)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.31(1H，t，J＝7.0Hz)，7.38-7.69(3H，m)，7.69-7.92(3H，m)，7.98(1H，d，J＝8.5Hz)，11.76(2H，br)，12.71(1H，br)，
NMR(12)(DMSO-d6)δppm1.40-1.85(2H，m)，2.00-2.23(2H，m)，2.40(3H，s)，2.60-2.88(1H，m)，2.81(3H，s)，3.00-3.80(10H，m)，3.89(3H，s)，4.10-4.30(1H，m)，4.48-4.78(1H，m)，5.06(2H，s)，7.04(1H，d，J＝8.5Hz)，7.21-7.31(1H，m)，7.40(1H，d，J＝15.2Hz)，7.52-7.60(1H，m)，7.60-7.88(4H，m)，11.02-12.33(2H，m)，12.33-12.80(1H，m)
NMR(13)(DMSO-d6)δppm2.40(3H，s)，2.81(3H，s)，2.90-4.35(15H，m)，3.89(3H，s)，5.07(2H，s)，6.99-7.12(1H，m)，7.12-7.35(2H，m)，7.52-7.60(1H，m)，7.60-7.91(4H，m)，11.00-13.28(3H，m)
NMR(14)(CDCl3)δppm1.31-1.64(2H，m)，1.77-2.07(2H，m)，2.21-2.87(10H，m)，2.29(3H，s)，2.67(3H，s)，3.06-3.26(1H，m)，3.96-4.28(1H，m)，4.10(3H，s)，4.62-4.78(1H，m)，4.87(2H，s)，7.07(1H，d，J＝8.1Hz)，7.14-7.32(2H，m)，7.52(1H，d，J＝14.9Hz)，7.61-7.77(3H，m)，7.91(1H，d，J＝14.9Hz)
NMR(15)(CDCl3)δppm1.20-2.16(4H，m)，2.31-2.72(3H，m)，2.44(3H，s)，2.72-3.34(2H，m)，4.85(2H，s)，6.76-7.06(3H，m)，7.21-7.58(2H，m)，7.72-8.00(4H，m)
NMR(16)(CDCl3)δppm1.43-2.13(4H，m)，2.28(6H，s)，2.45(3H，s)，2.53-3.28(5H，m)，3.56-4.56(2H，m)，4.86(2H，s)，6.80-7.11(3H，m)，7.28-7.53(2H，m)，7.74-7.93(4H，m)
NMR(17)(CDCl3)δppm1.3-1.5(2H，m)，1.7-1.9(2H，m)，2.6-2.8(2H，m)，2.8-3.3(2H，m)，3.90(3H，s)，4.80(2H，s)，6.5-6.65(2H，m)，6.73(1H，d，J＝15.5Hz)，6.87(1H，dd，J＝15.5Hz，J＝6Hz)，7.3-7.55(2H，m)，7.6-7.95(4H，m)
NMR(18)(CDCl3)δppm1.12(3H，t，J＝5.9Hz)，1.28-3.78(11H，m)，4.97(1H，t，J＝5.3Hz)，6.68-7.53(5H，m)，7.70-8.14(4H，m)
NMR(19)(DMSO-d6)δppm1.29-2.11(4H，m)，2.32(3H，s)，2.60-3.08(3H，m)，3.08-3.56(3H，m)，3.91(6H，s)，4.85(2H，s)，6.73-6.93(1H，m)，7.19-7.54(5H，m)，7.71-7.83(1H，m)，7.93-8.05(1H，m)，8.29-8.80(1H，m)，12.14(1H，brs)
NMR(20)(CDCl3)δppm1.86-2.13(2H，m)，2.39(3H，s)，2.48-3.06(12H，m)，3.82(3H，s)，4.87(2H，s)，6.82-8.09(9H，m)，7.04(1H，s)，7.21(1H，s)
NMR(21)(DMSO-d6)δppm1.4-2.2(6H，m)，2.35(3H，s)，2.65-2.85(2H，m)，2.95-4.05(14H，m)，5.07(2H，s)，6.78(1H，dd，J＝7Hz，J＝15.5Hz)，7.02(1H，d，J＝8.5Hz)，7.16(1H，d，J＝15.5Hz)，7.26(1H，d，J＝3.5Hz)，7.50(1H，d，J＝3.5Hz)，7.8-8.0(2H，m)，9.58(1H，br)，12.45(1H，br)
NMR(22)(DMSO-d6)δppm1.33-1.71(5H，m)，1.80-2.00(1H，m)，2.00-2.21(2H，m)，2.65-2.77(2H，m)，2.80(3H，s)，2.88-3.10(4H，m)，3.10-4.00(14H，m)，4.00-4.23(1H，m)，4.47-4.66(1H，m)，5.13(2H，s)，6.71-6.87(1H，m)，6.98-7.09(1H，m)，7.09-7.22(1H，m)，7.26-7.40(1H，m)，7.40-7.52(1H，m)，7.72-7.83(1H，m)，7.83-7.97(2H，m)，7.97-8.08(1H，m)，11.32-12.55(2H，m)，12.70(1H，brs)
NMR(23)(CDCl3)δppm1.43-2.28(12H，m)，2.28-3.01(13H，m)，3.23-3.56(2H，m)，3.56-4.09(5H，m)，4.87(2H，s)，6.74-7.02(3H，m)，7.22-7.53(2H，m)，7.70-7.97(4H，m)
NMR(24)(CDCl3)δppm1.43-2.18(12H，m)，2.37-2.68(8H，m)，2.86(2H，t，J＝7.7Hz)，2.97-3.16(2H，m)，3.25-3.53(2H，m)，3.56-3.80(4H，m)，3.82-4.03(2H，m)，4.85(2H，s)，6.79-7.00(3H，m)，7.22-7.53(2H，m)，7.68-7.93(4H，m)
NMR(25)(CDCl3)δppm1.48-3.22(19H，m)，1.62(3H，t，J＝7.4Hz)，3.57-3.78(4H，m)，4.54(2H，q，J＝7.4Hz)，4.89(2H，s)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，7.22-7.53(3H，m)，7.59(1H，d，J＝15.2Hz)，7.76-7.90(2H，m)，7.92-8.09(1H，m)，8.36(1H，d，J＝15.2Hz)
NMR(26)(DMSO-d6)δppm2.65-2.8(1H，m)，2.9-3.05(1H，m)，3.3-3.45(2H，m)，3.8(1H，m)，4.65(2H，br)，5.11(2H，s)，7.06(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.5(2H，m)，7.64(1H，d，J＝15.5Hz)，7.75-7.9(3H，m)，7.95-8.2(4H，m)，8.66(2H，br)，12.58(1H，br)
NMR(27)(CDCl3)δppm1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，2.6-3.6(6H，m)，2.86(2H，q，J＝7.5Hz)，4.05(1H，m)，4.50(1H，m)，4.87(2H，s)，6.93(1H，d，J＝8Hz)，7.3-7.55(3H，m)，7.8-8.0(5H，m)，9.66(1H，br)
NMR(28)(DMSO-d6)δppm1.67-1.97(2H，m)，2.80(3H，s)，2.88-4.35(17H，m)，3.90(3H，s)，5.10(2H，s)，7.08(1H，d，J＝8.6Hz)，7.20-7.66(4H，m)，7.66-7.95(3H，m)，7.99(1H，d，J＝7.1Hz)，12.70(1H，s)
NMR(29)(DMSO-d6)δppm2.05-2.35(2H，m)，2.55-4.18(22H，m)，4.18-4.42(1H，m)，5.09(2H，s)，7.07(1H，d，J＝8.6Hz)，7.27-7.57(4H，m)，7.74-7.77(3H，m)，7.98(1H，d，J＝7.1Hz)，11.52(2H，br)，12.55(1H，br)
NMR(30)(CDCl3)δppm1.1-1.4(3H，m)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz)，2.5-2.8(2H，m)，2.86(2H，q，J＝7.5Hz)，2.9-3.1(1H，m)，3.2-3.6(2H，m)，3.8-4.1(1H，m)，4.5-4.8(1H，m)，4.87(2H，s)，5.35(1H，br)，6.93(1H，d，J＝9Hz)，7.25-7.6(3H，m)，7.75-8.05(5H，m)，9.60(1H，br)
NMR(31)(DMSO-d6)δppm0.74-0.91(3H，m)，1.12-1.44(6H，m)，1.50-1.71(2H，m)，2.55-2.90(3H，m)，2.79(3H，s)，2.90-3.80(13H，m)，3.80-4.12(4H，m)，4.19-4.42(1H，m)，5.11(2H，s)，7.01(1H，d，J＝8.7Hz)，7.27-7.51(3H，m)，7.71-8.02(5H，m)，11.00-13.00(3H，m)
NMR(32)(DMSO-d6)δppm1.45-1.89(2H，m)，2.00-2.38(6H，m)，2.55-2.86(6H，m)，3.01-3.22(1H，m)，3.22-3.94(9H，m)，3.77(3H，s)，3.99-4.50(3H，m)，4.50-4.70(1H，m)，7.07-7.20(1H，m)，7.20-7.37(1H，m)，7.37-7.54(3H，m)，7.67-7.89(3H，m)，7.89-8.03(1H，m)，11.06-12.62(3H，m)
NMR(33)(DMSO-d6)δppm1.40-1.92(2H，m)，1.92-2.30(4H，m)，2.31(3H，s)，2.55-2.90(4H，m)，2.90-4.03(10H，m)，4.03-4.34(1H，m)，4.44-4.73(1H，m)，5.11(2H，s)，7.23(1H，d，J＝9.3H)，7.31(1H，t，J＝6.9Hz)，7.32-7.48(2H，m)，7.74-7.86(2H，m)，7.86-8.05(3H，m)，10.88-12.00(2H，m)，12.70(1H，br)
NMR(34)(DMSO-d6)δppm1.48-1.94(2H，m)，2.00-2.39(4H，m)，2.57-2.85(4H，m)，2.85-4.03(10H，m)，4.10-4.39(1H，m)，4.48-4.71(1H，m)，5.29(2H，s)，7.21-7.57(4H，m)，7.75-7.83(2H，m)，7.98(1H，d，J＝-7.4Hz)，8.23(1H，s)，8.32(1H，d，J＝8.7Hz)，10.89-12.06(2H，m)，12.76(1H，br)
NMR(35)(DMSO-d6)δppm2.88-3.28(4H，m)，3.73-4.31(4H，m)，5.30(2H，s)，7.31(1H，t，J＝6.9Hz)，7.35-7.48(3H，m)，7.75-7.85(2H，m)，7.97(1H，d，J＝7.1Hz)，8.23(1H，s)，8.33(1H，d，J＝8.7Hz)，9.37(2H，br)，12.78(1H，br)
NMR(36)(DMSO-d6)δppm1.2-1.5(2H，m)，1.6-1.85(8H，m)，2.31(3H，s)，2.5-3.15(15H，m)，3.9-4.0(1H，)，4.4-4.5(1H，m)，5.04(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20(1H，d，J＝15.5Hz)，7.25-7.5(3H，m)，7.55(1H，d，J＝8.5Hz)，7.75(1H，d，J＝7.5Hz)，7.97(1H，d，J＝7Hz)
NMR(37)(DMSO-d6)δppm1.4-1.9(2H，m)，2.12(6H，s)，2.0-4.0(19H，m)，4.45-4.6(1H，m)，4.95(2H，s)，6.77(2H，s)，6.88(1H，d，J＝16Hz)，7.03(1H，d，J＝16Hz)，7.35-7.5(2H，m)，7.76(1H，d，J＝7.5Hz)，7.99(1H，d，J＝8Hz)，11.24，12.04(all 1H，br)，11.74(1H，br)，12.64(1H，br)
NMR(38)(DMSO-d6)δppm2.54-2.93(5H，m)，2.93-3.78(10H，m)，3.78-4.17(7H，m)，4.17-4.44(1H，m)，5.07(2H，s)，6.65-6.78(1H，m)，6.78-6.90(1H，m)，7.18-7.71(5H，m)，7.76(1H，d，J＝7.5Hz)，7.98(1H，d，J＝7.1Hz)，11.28(2H，br)，12.68(1H，br)
NMR(39)(DMSO-d6)δppm2.22(3H，s)，2.33(3H，s)，2.36(3H，s)，2.80(3H，d，J＝4Hz)，2.9-3.6(6H，m)，4.15-4.3(1H，m)，4.4-4.55(1H，m)，5.06(2H，s)，6.85(1H，d，J＝9Hz)，7.24(1H，d，J＝15.5Hz)，7.37(1H，d，J＝15.5Hz)，7.25-7.55(3H，m)，7.76(1H，d，J＝7Hz)，7.98(1H，d，J＝7Hz)，9.76(1H，br)，12.60(1H，br)
NMR(40)(DMSO-d6)δppm2.05-2.35(2H，m)，2.54-2.98(5H，m)，2.98-3.85(10H，m)，3.85-4.19(7H，m)，4.19-4.47(1H，m)，5.07(2H，s)，6.65-6.79(1H，m)，6.79-6.90(1H，m)，7.18-7.71(5H，m)，7.77(1H，d，J＝7.7Hz)，8.00(1H，d，J＝7.8Hz)，11.22(2H，br)，12.68(1H，br)
NMR(41)(DMSO-d6)δppm1.89-2.44(4H，m)，2.53-3.78(16H，m)，3.78-4.13(6H，m)，4.13-4.42(1H，m)，5.07(2H，s)，6.70(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝8.7Hz).6.81(1H，d，J＝2.2Hz)，7.19-7.73(5H，m)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，7.98(1H，d，J＝7.0Hz)，10.61(1H，br)，11.27(1H，br)，12.71(1H，br)
NMR(42)(DMSO-d6)δppm1.30(6H，d，J＝5.9Hz)，2.55-4.19(19H，m)，4.19-4.41(1H，m)，4.82(1H，sept，J＝5.9Hz)，5.07(2H，s)，6.60-6.71(1H，m)，6.76-6.79(1H，m)，7.22-7.49(3H，m)，7.64(1H，d，J＝8.7Hz)，7.71-7.90(2H，m)，7.98(1H，d，J＝7.1Hz)，11.81(2H，br)，12.58(1H，br)
NMR(43)(DMSO-d6)δppm1.35(3H，d，J＝6Hz)，1.5-2.2(4H，m)，2.5-3.8(13H，m)，3.88(3H，s)，4.1-4.3(1H，m)，4.45-4.65(1H，m)，5.06(2H，s)，6.70(1H，d，J＝9Hz)，6.81(1H，s)，7.27(1H，d，J＝15.5Hz)，7.25-7.5(2H，m)，7.56(1H，d，J＝15.5Hz)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，7.99(1H，d，J＝8Hz)，12.5-13(3H，br)
NMR(44)(DMSO-d6)δppm1.30(3H，d，J＝6.5Hz)，1.5-2.3(4H，m)，2.55-2.8(1H，m)，3.0-4.7(13H，m)，3.88(3H，s)，5.07(2H，s)，6.70(1H，d，J＝9Hz)，6.81(1H，m)，7.27(1H，d，J＝15.5Hz)，7.25-7.5(2H，m)，7.56(1H，d，J＝15.5Hz)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，7.98(1H，d，J＝7.5Hz)，9.85(1H，br)，10.01(1H，br)，12.25(1H，br)
NMR(45)(DMSO-d6)δppm2.05-2.20(2H，m)，2.5-4.0(18H，m)，3.88(3H，s)，4.1-4.25(1H，m)，4.5-4.65(1H，m)，5.06(2H，s)，6.70(1H，d，J＝8.5Hz)，6.81(1H，m)，7.28(1H，d，J＝15Hz)，7.25-7.5(2H，m)，7.56(1H，d，J＝15Hz)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，7.99(1H，d，J＝7.5Hz)，10.78(1H，br)，11.94(1H，br)，12.66(1H，br)
NMR(46)(DMSO-d6)δppm1.43-1.85(2H，m)，1.97-2.42(4H，m)，2.58-2.82(1H，m)，2.82-4.08(18H，m)，4.08-4.30(1H，m)，4.42-4.72(1H，m)，5.06(2H，s)，5.22-5.68(2H，m)，6.62-6.78(1H，m)，6.78-6.95(1H，m)，7.24-7.70(5H，m)，7.77(1H，d，J＝6.2Hz)，7.99(1H，d，J＝5.8Hz)，10.35(2H，br)，11.48(1H，br)
NMR(47)(DMSO-d6)δppm1.3-2.0(6H，m)，2.37(6H，s)，2.8-4.2(16H，m)，3.88(3H，s)，5.07(2H，s)，6.71(1H，dd，J＝7H，J＝2Hz)，6.81(1H，d，J＝2Hz)，7.25(1H，d，J＝15Hz)，7.25-7.5(3H，m)，7.65-7.75(2H，m)，7.77(1H，d，J＝7Hz)，7.98(1H，d，J＝6Hz)，9.40(1H，br)
NMR(48)(DMSO-d6)δppm2.4-4.5(23H，m)，3.88(3H，s)，5.09(2H，s)，6.71(1H，d，J＝9Hz)，6.82(1H，s)，7.2-7.75(5H，m)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，7.98(1H，d，J＝7Hz)，10.98(1H，br)，11.58(1H，br)，12.71(1H，br)
NMR(49)(DMSO-d6)δppm2.16(3H，s)，2.23(3H，s)，2.74(3H，d，J＝4Hz)，2.85-3.7(6H，m)，3.86(3H，s)，4.15-4.6(2H，m)，4.95(2H，s)，6.66(1H，d，J＝8.5Hz)，6.79(1H，m)，7.27(1H，d，J＝15Hz)，7.61(1H，d，J＝15Hz)，7.63(1H，d，J＝8.5Hz)，11.42(1H，br)
NMR(50)(DMSO-d6)δppm1.39-1.90(2H，m)，1.98-2.37(4H，m)，2.58-2.90(4H，m)，2.98-3.99(10H，m)，4.11-4.32(1H，m)，4.48-4.70(1H，m)，5.09(2H，s)，6.93-7.15(2H，m)，7.20-7.62(4H，m)，7.80-7.92(2H，m)，7.99(1H，d，J＝7.3Hz)，10.80-11.95(2H，m)，12.68(1H，br)
NMR(51)(DMSO-d6)δppm1.67-2.03(2H，m)，2.80(3H，s)，2.99-4.35(20H，m)，5.07(2H，s)，6.70(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝8.7Hz)，6.82(1H，d，J＝2.2Hz)，7.19-7.74(5H，m)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)，7.99(1H，d，J＝7.9Hz)，10.80-12.32(2H，br)，12.69(1H，br)
NMR(52)(DMSO-d6)δppm2.15(3H，s)，2.22(3H，s)，2.83(3H，s)，2.5-4.4(17H，m)，3.86(3H，s)，4.94(2H，s)，6.65(1H，d，J＝8.5Hz)，6.78(1H，s)，7.2-7.7(3H，m)，12.05(1H，br)
NMR(53)(DMSO-d6)δppm2.36(6H，s)，2.55-4.45(20H，m)，4.92(2H，q，J＝8.9Hz)，5.08(2H，s)，6.80(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.9Hz)，6.94(1H，d，J＝2.3Hz)，7.21-7.75(5H，m)，7.77(1H，d，J＝8.1Hz)，7.98(1H，d，J＝7.1Hz)，9.95(2H，br)，12.63(1H，br)
NMR(54)(DMSO-d6)δppm1.40(6H，d，J＝6.0Hz)，1.51-1.86(2H，m)，2.05-2.30(2H，m)，2.57-2.73(1H，m)，2.79(3H，s)，2.98-3.87(8H，m)，3.88(3H，s)，4.14-4.25(1H，m)，4.40-4.70(1H，m)，5.06(2H，s)，6.70(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝8.8Hz)，6.81(1H，d，J＝2.2Hz)，7.23-7.66(5H，m)，7.77(1H，d，J＝7.6Hz)，8.00(1H，d，J＝7.0Hz)，11.40-13.10(3H，m)
NMR(55)(DMSO-d6)δppm1.4-2.4(4H，m)，2.34(3H，s)，2.7-5.0(9H，m)，3.88(3H，s)，5.06(2H，s)，6.71(1H，dd，J＝2Hz，J＝9Hz)，6.82(1H，d，J＝2Hz)，7.2-7.5(3H，m)，7.55-7.8(3H，m)，7.99(1H，d，J＝7Hz)，9.6-10.2(1H，m)，12.60(1H，br)
NMR(56)(DMSO-d6)δppm1.40-1.84(2H，m)，2.00-2.42(4H，m)，2.67(1H，t，J＝12.5Hz)，2.77(3H，s)，3.12(1H，t，J＝12.5Hz)，3.24-4.05(12H，m)，4.10-4.31(1H，m)，4.48-4.71(1H，m)，5.07(2H，s)，6.70(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.7Hz)，6.82(1H，d，J＝2.1Hz)，7.19-7.62(4H，m)，7.64(1H，d，J＝8.6Hz)，7.77(1H，d，J＝8.1Hz)，7.99(1H，d，J＝7.9Hz)，11.05-12.10(2H，m)，12.68(1H，br)
實施例344
將2-{3-烯丙氧基-4-[3-(1-哌啶基)羰基丙烯醯基]苯氧甲基羰基氨基}苯並噻唑(0.55g)溶於甲醇(70ml)和二噁烷(40ml)中，並向其中加入10％鈀-碳(0.15g)、對甲苯磺酸一水合物(70mg)和水(3ml)，將混合物進行脫氣，混合物於氮氣氛下回流過夜。所述混合物經硅藻土層過濾，向濾液中加入水-二氯甲烷，並分離混合物，用硫酸鈉乾燥。殘餘物於乙醇-二氯甲烷中析晶，並於二氯甲烷-乙醇中重結晶，得到2-{3-羥基-4-[3-(1-哌啶基)羰基丙烯醯基]苯氧甲基羰基氨基}苯並噻唑(120mg)。
黃色粉末
M.p.207.3-210℃
實施例345
冰冷卻下，向[{2-甲氧基-4-[2-(2-苯並噻唑基氨基羰基)乙基]苯甲醯基}甲基]膦酸二甲酯(6.4g)的四氫呋喃(100ml)溶液中加入40％乙醛酸(7.7ml)並進一步向其中滴加5％氫氧化鈉水溶液(70ml)。將混合物攪拌30分鐘，混合物用5％鹽酸酸化，過濾收集沉澱出的黃色粉末，用乙醇洗滌，乾燥，然後於二甲基甲醯胺-乙醇中重結晶，得到2-{2-[3-甲氧基-4-(反-3-羧基丙烯醯基)苯基]乙羰基氨基}苯並噻唑(4.0g)。
黃色粉末
M.p.260-261℃
實施例346
冰冷卻下，向四氫呋喃(50ml)中加入[{2-二甲氨基-4-[(2-苯並噻唑基)氨基羰基甲氧基]苯甲醯基}甲基]膦酸二甲酯(4.70g)，並向其中加入5％氫氧化鈉水溶液(40ml)和乙醛酸(3.5ml)，混合物於相同溫度下攪拌10分鐘。證實起始化合物已被消耗掉後，所述混合物用鹽酸酸化並減壓濃縮除去溶劑。過濾收集沉澱出的結晶，溶於二氯甲烷(100ml)混合物於100℃攪拌下加熱30分鐘。冷卻後，向反應溶液中加入異丙醇，過濾收集沉澱出的結晶。所述結晶於二甲基甲醯胺-異丙醇中重結晶，得到1，1-二甲基-2-羧基-4-氧代-7-[(2-苯並噻唑基)氨基羰基甲氧基]-1，2，3，4-四氫喹啉鎓氯化物(2.46g)。
淺綠色粉末
M.p.184.5-186.5℃
用適宜的起始化合物，按照實施例1或5相同的方法可製得下列化合物。
表150
實施例347
R5H A-CH2CH2- m1 s0
Z- RAH R4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
M.p.253.5-255℃ 晶形白色粉末
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-乙醇
狀態游離實施例348
R5-OCH3(3-位)A-CH2CH2- m1s0
Z- RAH R4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
M.p.260-261℃晶形黃色粉末
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-乙醇
狀態游離實施例349
R5
A-CH2- m1 s1
ZO RAH R4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
M.p.184-186℃晶形淺黃色粉末
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-乙醇-水
狀態HCl
表151實施例350
R5-OCH3(3-位)A-CH2- m1s1
ZO RA-N(CH3)2(6-位)R4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
M.p.263-264℃(分解.)晶形淺褐色粉末
重結晶溶劑二甲基甲醯胺·乙醇-水
狀態水合物實施例351
R5
A-CH2- m1 s1
ZO RAH R4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
M.p.294-297℃ 晶形黃色粉末
重結晶溶劑二甲基甲醯胺
狀態游離實施例352
R5-OCH2CH＝CH2(3-位)A-CH2- m1 s1
ZO RAH R4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
M.p.248-254℃ 晶形淺黃色粉末
重結晶溶劑稀鹽酸
NMR(36) 狀態游離
表152
實施例353
R5
(3-位) A-CH2- m1s1
ZOR4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
M.p270.0-271.5℃晶形淺黃色粉末
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-二氯甲烷
狀態游離實施例354
R5
(3-位) A-CH2- m1s1
ZOR4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
M.p.270.5-273.3℃ 晶形黃色粉末
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-二氯甲烷
狀態游離實施例355
R5-(CH2)3CH3(2-位) &-OCH3(5-位)
A-CH2- m2 s1 ZOR4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
M.p.203-206℃ 晶形黃色粉末
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-二氯甲烷
狀態游離
表153實施例356
R5-(CH2)2CH3(2-位) &-OCH3(3-位)
A-CH2-m2 s1 ZOR4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
M.p.232-234℃ 晶形黃色粉末
重結晶溶劑四氫呋喃-水
狀態游離實施例357
R5
(3-位) A-CH2- m1s1
ZOR4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
M.p.237-245℃(分解) 晶形白色粉末
重結晶溶劑四氫呋喃-水
NMR(37) 狀態游離實施例358
R5-CH2CH3(2-位) &-OCH3(5-位)
A-CH2-m2 s1 ZOR4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
M.p.127-138℃(分解) 晶形黃色粉末
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-乙腈
NMR(38) 狀態游離
表154實施例359
R5-OCH3(2-& 6-位)
A-CH2- m2s1 ZOR4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
M.p.137-138℃ 晶形黃色粉末
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-乙醇-乙醚-正己烷
狀態游離實施例360
R5-OCH3(2-& 3-位)
A-CH2- m2s1 ZOR4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
M.p.235-237℃ 晶形黃色粉末
重結晶溶劑二氯甲烷-二甲基甲醯胺
狀態游離實施例361
R5-CH3(2-位) &-OCH3(3-位)
A-CH2- m2s1 ZOR4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
晶形淺黃色粉末 NMR(39) 狀態游離實施例362
R5-CH3(2-位) &-OCH3(3-位)
A-CH2- m2s1 ZOR4H
所在位置-COCH＝CHCOOH6-位
晶形淺褐色粉末 NMR(40) 狀態游離
表155實施例363
R5-(CH2)3CH3(2-位) &-OCH3(3-位)
A-CH2-m2 s1 ZOR4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
晶形黃色粉末 NMR(41) 狀態游離實施例364
R5-SCH3(3-位)
A-CH2-m1 s1 ZOR4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
晶形黃色粉末 NMR(42) 狀態游離實施例365
R5-CH2CH3(2-位) &-OCH3(3-位)
A-CH2-m2 s1 ZOR4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
晶形淺褐色粉末 NMR(43) 狀態游離實施例366
R5-OCH3(3-位)
A-CH(CH3)-m1 s1 ZOR4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
M.p.225-228℃(分解)晶形淺褐色粉末
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-乙醇-乙醚-水
狀態游離
表156實施例367
R5
(2-& 3-位)
A-CH2- m2s1 ZOR4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
M.p.255-256℃(分解) 晶形黃色粉末
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-乙腈 狀態游離實施例368
R5-OCH3(3-位)
A-(CH2)3- m1 s1 ZOR4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
M.p.239-241℃(分解) 晶形淺黃色粉末
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-乙腈 狀態游離實施例369
R5-(CH2)2CH3(2-位) &-OCH3(5-位)
A-CH2- m2 s1 ZO R4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
M.p.222-224℃(分解) 晶形淺黃色粉末
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-乙腈 狀態游離實施例370
R5-CH2CH＝CH2(2-位) &-OCH3(5-位)
A-CH2- m2 s1 ZOR4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
M.p.224-225℃(分解) 晶形黃色粉末
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-乙腈 狀態游離
表157
實施例371
R5-OCH3(2-& 5-位)
A-CH2- m2 R4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
NMR(44) 晶形黃色粉末 狀態游離實施例372
R5-CH3(2-位) &-OCH3(5-位)
A-CH2- m2 R4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
NMR(45) 晶形黃色粉末實施例373
R5-OC2H5(2-位)&-OCH3(5-位)
A-CH2- m2 R4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
M.p.202-204℃(分解)晶形黃色粉末
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-乙腈 狀態游離
表158實施例374
R5-Br(2-位)&-OCH3(5-位)
A-CH2- m2 R4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
M.p.238-239℃(分解) 晶形黃色粉末
重結晶溶劑二甲基甲醯胺-乙腈 狀態游離實施例375
R5-CH(CH3)2(2-位)&-OCH3(5-位)
A-CH2- m2 R4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
NMR(46) 晶形黃色粉末狀態游離實施例376
R5-(CH2)5CH3(2-位) &-OCH3(5-位)
A-CH2- m2 R4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
NMR(47) 晶形黃色粉末狀態游離實施例377
R5-N(CH3)2(2-位)
A-CH2- m1 R4H
所在位置-COCH＝CHCOOH4-位
NMR(48) 晶形淺黃色粉末 狀態游離
表159
表160
用適宜的起始化合物，按照實施例3或4所述相同方法可製得下列表161-193中所列化合物。
表161
表162
表163
表164
表165
表166
表167
表168
表169
表170
表171
表172
表173
表174
表175
表176
表177
表178
表179
表180
表181
表182
表183
表184
表185
表186
表187
表188
表189
表190
表191
表192
表193
用適宜的起始化合物，按照實施例8所述相同方法可製得下列表194中所列化合物
表194
用適宜的起始化合物，按照實施例3或4所述相同方法可製得下列表195中所列化合物。
表195
表150-195所述1H-NMR譜(NMR(1)至NMR(49))如下所述195
NMR(1)(DMSO-d6)δppm2.65-2.8(4H，m)，3.06(9H，s)，3.87(3H，s)，4.15-4.65(4H，m)，5.07(2H，s)，6.70(1H，dd，J＝2Hz，J＝8.5Hz)，6.81(1H，d，J＝2Hz)，7.29(1H，d，J＝15Hz)，7.48(1H，br)，7.62(1H，d，J＝15Hz)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.77(1H，d，J＝9Hz)，7.93(1H，br)，11.0(1H，br)，12.7(1H，br)
NMR(2)(DMSO-d6)δppm1.65(2H，br)，2.05-2.40(4H，m)，2.55-2.9(4H，m)，3.13(6H，s)，3.25-4.8(15H，m)，5.10(2H，s)，6.70(1H，dd，J＝2Hz，J＝9Hz)，6.81(1H，d，J＝2Hz)，7.26(1H，d，J＝15Hz)，7.55(1H，d，J＝15Hz)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.7-7.8(1H，m)，7.88(1H，d，J＝9Hz)，8.31(1H，br)，11.2-12.2(2H，m)
NMR(3)(DMSO-d6)δppm1.61(3H，d，J＝6.5Hz)，1.6(2H，br)，2.12(4H，br)，2.5-2.85(4H，m)，2.95-4.05(13H，m)，4.1-4.3(1H，m)，4.4-4.7(1H，m)，5.35(1H，q，J＝6.5Hz)，6.63(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，6.77(1H，d，J＝2Hz)，7.15-7.7(4H，m)，7.69(1H，d，J＝9Hz)，7.76(1H，d，J＝7.5Hz)，7.98(1H，d，J＝7.5Hz)，11.1-13.1(3H，m)
NMR(4)(DMSO-d6)δppm1.61(3H，d，J＝6.5Hz)，2.73(3H，d，J＝4Hz)，2.8-4.1(6H，m)，3.85(3H，s)，4.1-4.35(1H，m)，4.35-4.6(1H，m)，5.38(1H，q，J＝6.5Hz)，6.63(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，6.78(1H，d，J＝2Hz)，7.26(1H，d，J＝15Hz)，7.25-7.5(2H，m)，7.59(1H，d，J＝15Hz)，7.63(1H，d，J＝9Hz)，7.76(1H，d，J＝7.5Hz)，7.97(1H，d，J＝7Hz)，11.40(1H，br)，12.9(1H，br)
NMR(5)(DMSO-d6)δppm1.61(3H，d，J＝6.5Hz)，2.35-4.4(23H，m)，5.37(1H，q，J＝6.5Hz)，6.63(1H，dd，J＝2Hz，J＝8.5Hz)，6.78(1H，d，J＝2Hz)，7.1-7.7(5H，m)，7.76(1H，d，J＝7.5Hz)，7.98(1H，d，J＝7Hz)，11.85(2H，br)12.90(1H，br)
NMR(6)(DMSO-d6)δppm2.42(6H，s)，2.82(3H，d，J＝4Hz)，2.9-3.25(3H，m)，3.3-3.6(3H，m)，4.15-4.6(6H，m)，5.03(2H，s)，6.68(1H，d，J＝9Hz)，7.23(1H，d，J＝9Hz)，7.31(1H，d，J＝15Hz)，7.15-7.5(2H，m)，7.61(1H，d，J＝15Hz)，7.76(1H，d，J＝7.5Hz)，7.98(1H，d，J＝7Hz)，9.85(1H，br)
NMR(7)(DMSO-d6)δppm1.64(2H，br)，2.17(4H，br)，2.55-2.7(4H，m)，2.95-4.0(10H，m)，4.05-4.7(6H，m)，5.03(2H，s)，6.68(1H，d，J＝9Hz)，7.22(1H，d，J＝9Hz)，7.25-7.6(4H，m)，7.76(1H，d，J＝7.5Hz)，7.98(1H，d，J＝7.5Hz)，11.1-12.2(2H，m)，12.65(1H，br)
NMR(8)(DMSO-d6)δppm2.55-2.7(1H，m)，2.79(3H，s)，2.85-4.5(20H，m)，5.04(2H，s)，6.68(1H，d，J＝8.5Hz)，7.15-7.7(5H，m)，7.76(1H，d，J＝7.5Hz)，7.98(1H，d，J＝7Hz)，11.4-13.1(2H，m)
NMR(9)(DMSO-d6)δppm1.35(3H，d，J＝5.5Hz)，1.64(2H，br)，2.14(2H，br)，2.55-2.95(4H，m)，2.95-4.0(9H，m)，6.0(1H，d，J＝9Hz)，7.22(1H，d，J＝9Hz)，7.29(1H，d，J＝15.5Hz)，4.05-4.7(6H，m)，5.03(2H，s)，7.4-7.5(1H，m)，7.53(1H，d，J＝15.5Hz)，7.76(1H，d，J＝7.5Hz)，7.98(1H，d，J＝7Hz)，11.5-13.0(2H，m)
NMR(10)(DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.37(3H，s)，2.77(3H，d，J＝4.2Hz)，2.83-3.19(3H，m)，3.29-3.58(3H，m)，3.88(3H，s)，4.12-4.57(2H，m)，4.65(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，7.19-7.37(2H，m)，7.37-7.50(1H，m)，7.50-7.66(2H，m)，7.75(1H，d，J＝7.9Hz)，7.99(1H，d，J＝7.9Hz)，9.82(1H，brs)，11.95-12.71(1H，m)
NMR(11)(DMSO-d6)δppm；2.17(2H，br)，2.34(3H，s)，2.82(3H，s)，3.05(4H，br)，3.4(2H，br)，4.05-4.4(5H，m)，4.49(1H，br)，5.05(2H，s)，6.83(1H，d，J＝9Hz)，7.28(1H，d，J＝15Hz)，7.29(1H，d，J＝9Hz)，7.25-7.35(1H，m)，7.35-7.5(1H，m)，7.52(1H，d，J＝15Hz)，7.76(1H，d，J＝7.5Hz)，7.98(1H，d，J＝7Hz)，9.81(1H，br)，12.6(1H，br)
NMR(12)(DMSO-d6)δppm；1.61(2H，br)，2.15(4H，br)，2.55-2.9(4H，m)，3.0-4.3(11H，m)，4.4-4.7(1H，m)，5.09(2H，s)，7.12(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.5Hz)，7.25-7.41(4H，m)，7.4-7.5(1H，m)，7.69(1H，d，J＝8.5Hz)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)，7.99(1H，d，J＝7Hz)，11.0-12.2(2H，m)
NMR(13)(DMSO-d6)δppm；0.91(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20-1.86(6H，m)，1.93-2.39(4H，m)，2.58-2.89(4H，m)，2.76(3H，s)，2.95-3.98(9H，m)，3.64(3H，s)，4.07-4.31(1H，m)，4.41-4.69(1H，m)，5.09(2H，s)，6.83(1H，d，J＝8.9Hz)，7.20-7.64(5H，m)，7.76(1H，d，J＝7.9Hz)，7.97(1H，d，J＝7.9Hz)，11.11-12.29(2H，m)，12.72(1H，brs)
NMR(14)(DMSO-d6)δppm；2.0-2.2(2H，m)，2.34(3H，s)，2.68(2H，t，J＝7Hz)，2.81(3H，d，J＝3Hz)，2.9-3.2(2H，m)，3.3-3.65(4H，m)，3.79(3H，s)，4.15(2H，t，J＝6Hz)，4.2-4.4(1H，m)，4.4-4.6(1H，m)，6.55-6.7(2H，m)，7.2-7.35(1H，m)，7.27(1H，d，J＝15Hz)，7.35-7.5(1H，m)，7.63(1H，d，J＝9.5Hz)，7.63(1H，d，J＝15Hz)，7.72(1H，d，J＝7.5Hz)，7.9-8.0(1H，m)，9.79(1H，br)，12.38(1H，br)
NMR(15)(DMSO-d6)δppm；1.64(2H，br)，2.0-2.4(6H，m)，2.55-2.9(6H，m)，2.95-4.0(3H，m)，4.0-4.35(3H，m)，4.4-4.7(1H，m)，6.55-6.75(2H，m)，7.0(1H，br)，7.2-7.35(2H，m)，7.35-7.45(1H，m)，7.5-7.65(2H，m)，7.65-7.75(1H，m)，7.9-8.0(1H，m)，11.2-12.6(2H，m)
NMR(16)(DMSO-d6)δppm；2.0-2.2(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7Hz)，2.80(3H，s)，2.9-4.4(22H，m)，6.4-6.75(2H，m)，7.15-7.5(3H，m)，7.5-7.8(3H，m)，7.96(1H，d，J＝7Hz)，11.95(1H，br)，12.41(1H，br)
NMR(17)(DMSO-d6)δppm；1.45-1.9(2H，m)，2.0-2.35(4H，m)，2.55-2.95(6H，m)，2.95-3.25(1H，m)，3.3-3.95(12H，m)，4.0-4.35(3H，m)，4.4-4.65(1H，m)，6.4-6.75(2H，m)，7.25(1H，d，J＝15Hz)，7.2-7.5(2H，m)，7.55(1H，d，J＝15Hz)，7.61(1H，d，J＝9.5Hz)，7.71(1H，d，J＝7.5Hz)，7.96(1H，d，J＝7Hz)，11.9-12.8(2H，m)
NMR(18)(DMSO-d6)δppm；1.16(3H，t，J＝7.5Hz)，1.9-2.2(2H，m)，2.48(3H，s)，2.62(2H，q，J＝7.5Hz)，2.82(3H，d，J＝4.5Hz)，3.0-3.8(5H，m)，3.84(3H，s)，3.9-4.3(3H，m)，5.16(2H，s)，6.71(1H，s)，7.22(1H，d，J＝15Hz)，7.25-7.35(1H，m)，7.4-7.5(1H，m)，7.51(1H，s)，7.66(1H，dd，J＝5.5Hz，J＝15Hz)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)，7.98(1H，d，J＝7Hz)，9.55(1H，br)，11.7(1H，br)
NMR(19)(DMSO-d6)δppm；1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.35-1.7(2H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.36(3H，s)，2.5-2.7(3H，m)，2.73(3H，s)，2.75(3H，s)，3.0-3.2(1H，m)，3.3-3.55(1H，m)，3.84(3H，s)，4.05-4.25(1H，m)，4.45-4.65(1H，m)，5.16(2H，s)，6.71(1H，s)，7.26(1H，d，J＝15Hz)，7.25-7.35(1H，m)，7.4-7.5(1H，m)，7.50(1H，s)，7.58(1H，d，J＝15Hz)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)，7.98(1H，d，J＝7Hz)，9.58(1H，br)
NMR(20)(DMSO-d6)δppm；0.90(3H，t，J＝7.5Hz)，1.57(2H，tq，J＝7.5Hz，J＝8Hz)，2.35(3H，s)，2.57(2H，t，J＝8Hz)，2.81(3H，d，J＝3.5Hz)，2.9-3.25(3H，m)，3.3-3.7(3H，m)，3.83(3H，s)，4.15-4.4(1H，m)，4.4-4.65(1H，m)，5.16(2H，s)，6.70(1H，s)，7.28(1H，d，J＝15Hz)，7.25-7.4(1H，m)，7.4-7.5(1H，m)，7.49(1H，s)，7.66(1H，d，J＝15Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，7.98(1H，d，J＝7.5Hz)，9.85(1H，br)，12.6(1H，br)
NMR(21)(DMSO-d6)δppm；0.89(3H，t，7.5Hz)，1.4-1.9(4H，m)，2.0-2.4(4H，m)，2.5-2.85(6H，m)，3.0-4.05(10H，m)，3.84(3H，s)，4.05-4.3(1H，m)，4.45-4.7(1H，m)，5.17(2H，s)，6.71(1H，s)，7.15-7.35(2H，m)，7.35-7.5(1H，m)，7.48(1H，s)，7.58(1H，d，J＝15Hz)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)，7.98(1H，d，J＝7Hz)，11.1-13.2(2H，m)
NMR(22)(DMSO-d6)δppm；0.90(3H，t，J＝7.5Hz)，1.4-1.8(4H，m)，1.95-2.25(2H，m)，2.57(2H，t，J＝8Hz)，2.6-2.9(1H，m)，2.81(3H，s)，2.95-4.0(10H，m)，3.84(3H，s)，4.05-4.3(1H，m)，4.4-4.65(1H，m)，5.16(2H，s)，6.70(1H，s)，7.26(1H，d，J＝15Hz)，7.25-7.35(1H，m)，7.35-7.5(1H，m)，7.48(1H，s)，7.58(1H，d，J＝15Hz)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)，7.98(1H，d，J＝7Hz)，11.4-13.0(3H，m)
NMR(23)(DMSO-d6)δppm；0.90(3H，t，J＝7.5Hz)，1.57(2H，tq，J＝7.5Hz，J＝8Hz)，2.57(2H，t，J＝8Hz)，2.65-4.4(17H，m)，2.79(3H，s)，3.84(3H，s)，5.18(2H，s)，6.71(1H，s)，7.15-7.5(3H，m)，7.48(1H，s)，7.5-7.8(2H，m)，7.98(1H，d，J＝7Hz)，11.0-13.0(3H，m)
NMR(24)(DMSO-d6)δppm；1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，2.53-4.17(16H，m)，2.59(2H，q，J＝7.4Hz)，2.79(3H，s)，3.84(3H，s)，4.17-4.40(1H，m)，5.20(2H，s)，6.73(1H，s)，7.18-7.38(2H，m)，7.38-7.54(2H，m)，7.54-7.74(1H，m)，7.74-7.81(1H，m)，7.92-8.05(1H，m)，11.32-13.11(3H，m)
NMR(25)(DMSO-d6)δppm；2.35(3H，s)，2.80(3H，d，J＝3.5Hz)，2.85-3.6(6H，m)，3.85(3H，s)，4.04(2H，br)，4.2-4.6(2H，m)，5.0-5.25(4H，m)，5.81-6.1(1H，m)，6.74(1H，s)，7.28(1H，d，J＝15Hz)，7.25-7.55(2H，m)，7.48(1H，s)，7.65(1H，d，J＝15Hz)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)，7.98(1H，d，J＝7Hz)，9.99(1H，br)，12.6(1H，br)
NMR(26)(DMSO-d6)δppm；1.65(2H，br)，2.0-2.4(4H，m)，2.55-2.95(4H，m)，3.0-3.25(1H，m)，3.25-4.05(14H，m)，4.05-4.3(1H，m)，4.45-4.7(1H，m)，4.95-5.3(4H，m)，5.85-6.1(1H，m)，6.75(1H，s)，7.15-7.7(5H，m)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，7.98(1H，d，J＝7.5Hz)，11.1-13.0(3H，m)
NMR(27)(DMSO-d6)δppm；1.4-1.85(2H，m)，1.95-2.3(2H，m)，2.55-2.95(4H，m)，2.95-3.2(1H，m)，3.2-3.95(11H，m)，5.86(3H，s)，4.1-4.3(1H，m)，4.45-4.7(1H，m)，4.95-5.25(4H，m)，5.86-6.1(1H，m)，6.74(1H，s)，7.26(1H，d，J＝15Hz)，7.25-7.55(3H，m)，7.56(1H，d，J＝15Hz)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)，7.98(1H，d，J＝7Hz)，11.3-13.2(3H，m)
NMR(28)(DMSO-d6)δppm；2.55-4.45(25H，m)，4.9-5.3(4H，m)，5.85-6.1(1H，m)，6.75(1H，s)，7.15-7.85(6H，m)，7.98(1H，d，J＝7Hz)，11.0-13.3(3H，m)
NMR(29)(DMSO-d6)δppm；1.32(3H，t，J＝7Hz)，2.33(3H，s)，2.80(3H，s)，2.9-3.2(3H，m)，3.3-3.5(3H，m)，3.81(3H，s)，4.03(2H，q，J＝7Hz)，4.2-4.65(2H，m)，5.15(2H，s)，6.83(1H，s)，7.2-7.4(3H，m)，7.44(1H，t，J＝8Hz)，7.69(1H，d，J＝15Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，7.98(1H，d，J＝8Hz)，9.83(1H，br)，12.60(1H，br)
NMR(30)(DMSO-d6)δppm；1.32(3H，t，J＝7Hz)，1.4-1.9(2H，m)，2.05-2.4(4H，m)，2.6-3.9(4H，m)，3.05-3.95(13H，m)，4.03(2H，q，J＝7Hz)，4.1-4.3(1H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.17(2H，s)，6.83(1H，s)，7.2-7.4(3H，m)，7.44(1H，t，J＝8Hz)，7.60(1H，d，J＝15.5Hz)，7.76(1H，d，J＝8Hz)，7.98(1H，d，J＝8Hz)，11.25-12.2(2H，m)
NMR(31)(DMSO-d6)δppm；1.32(3H，t，J＝7Hz)，2.55-4.5(19H，m)，2.80(3H，s)，3.82(3H，s)，5.17(2H，s)，6.84(1H，s)，7.2-7.4(3H，m)，7.44(1H，t，J＝8Hz)，7.64(1H，d，J＝15.5Hz)，7.76(1H，d，J＝8Hz)，7.98(1H，d，J＝8Hz)，11.5-12.5(2H，m)
NMR(32)(DMSO-d6)δppm；2.32(3H，s)，2.81(3H，s)，3.4-3.7(4H，m)，3.25-3.6(2H，m)，3.86(3H，s)，4.15-4.65(2H，m)，5.26(2H，s)，6.89(1H，s)，7.32(1H，d，J＝15Hz)，7.32(1H，t，J＝7.5Hz)，7.45(1H，t，J＝8Hz)，7.61(1H，d，J＝15Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，7.83(1H，s)，7.98(1H，d，J＝7.5Hz)，9.78(1H，br)，12.65(1H，br)
NMR(33)(DMSO-d6)δppm；1.4-1.85(2H，m)，2.1-2.4(4H，m)，2.6-3.9(4H，m)，3.05-4.5(14H，m)，4.5-4.65(1H，m)，5.27(2H，s)，6.89(1H，s)，7.2-7.4(2H，m)，7.4-7.6(2H，m)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，7.81(1H，s)，7.98(1H，d，J＝8Hz)，11.1-12.1(2H，m)
NMR(34)(DMSO-d6)δppm；2.35(s，6H)，2.82(s，3H)，2.92-3.27(m，9H)，3.30-3.59(m，3H)，4.18(br，1H)，4.19-4.34(m，1H)，4.47-4.65(m，1H)，5.24(s，2H)，7.33(t，J＝7.6Hz，2H)，7.44(d，J＝7.3Hz，1H)，7.46(d，J＝15.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(d，J＝15.1Hz，1H)，7.96-8.15(m，3H)，9.82(br，1H)，12.66(br，1H)
NMR(35)(DMSO-d6)δppm；1.42-1.88(m，2H)，1.93-2.39(m，4H)，2.59-2.85(m，4H)，3.13(s，6H)，3.26-3.96(m，10H)，4.05-4.28(m，1H)，4.51-4.68(m，1H)，5.26(s，2H)，7.29-7.35(m，2H)，7.42-7.48(m，2H)，7.74-7.80(m，2H)，7.96-8.04(m，2H)，8.19(br，1H)，11.35-12.13(m，2H)
NMR(36)(DMSO-d6)δppm；4.61-4.78(2H，m)，5.05(2H，s)，5.18-5.50(2H，m)，5.91-6.17(1H，m)，6.46(1H，d，J＝15.5Hz)，6.62-6.78(1H，m)，6.78-6.88(1H，m)，7.28-7.39(1H，m)，7.39-7.52(1H，m)，7.54-7.81(2H，m)，7.71(1H，d，J＝15.5Hz)，7.92-8.05(1H，m)，12.72(2H，brs)
NMR(37)(DMSO-d6)δppm；4.97(2H，s)，6.40-6.58(2H，m)，6.91(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.00-7.22(3H，m)，7.22-7.51(4H，m)，7.61-7.89(3H，m)，7.89-8.04(1H，m)，12.75(2H，brs)
NMR(38)(DMSO-d6)δppm；1.12(3H，t，J＝7.4Hz)，2.60(2H，q，J＝7.4Hz)，3.85(3H，s)，5.15(2H，s)，6.46(1H，d，J＝15.5Hz)，6.71(1H，s)，7.26-7.39(1H，m)，7.39-7.50(1H，m)，7.51(1H，s)，7.68(1H，d，J＝15.5Hz)，7.72-7.81(1H，m)，7.91-8.03(1H，m)；12.75(2H，brs)
NMR(39)(DMSO-d6)δppm；2.19(3H，s)，3.64(3H，s)，5.07(2H，s)，6.54(1H，d，J＝15.6Hz)，6.85(1H，d，J＝8.7Hz)，7.25-7.40(1H，m)，7.40-7.51(1H，m)，7.54(1H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，d，J＝15.6Hz)，7.76(1H，d，J＝7.5Hz)，7.98(1H，d，J＝7.5Hz)，12.41-13.16(2H，m)
NMR(40)(DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，3.88(3H，s)，4.64(2H，s)，6.52(1H，d，J＝15.6Hz)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21-7.38(1H，m)，7.38-7.51(1H，m)，7.55-7.80(3H，m)，7.98(1H，d，J＝7.1Hz)
NMR(41)(DMSO-d6)δppm；0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.20-1.65(4H，m)，2.54-2.78(2H，m)，3.63(3H，s)，5.07(2H，s)，6.58(1H，d，J＝15.6Hz)，6.84(1H，d，J＝8.7Hz)，7.21-7.39(1H，m)，7.39-7.51(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.7Hz)，7.67(1H，d，J＝15.6Hz)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，7.97(1H，d，J＝7.8Hz)，12.05-13.51(2H，m)
NMR(42)(DMSO-d6)δppm；2.41(3H，s)，5.10(2H，s)，6.56(1H，d，J＝15.5Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz)，6.98(1H，d，J＝2.2Hz)，7.32(1H，t，J＝7.2Hz)，7.45(1H，t，J＝7.2Hz)，7.65-7.85(2H，m)，7.99(1H，d，J＝7.7Hz)，8.05(1H，d，J＝8.8Hz)，12.06-13.45(2H，m)
NMR(43)(DMSO-d6)δppm；1.17(3H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，q，J＝7.5Hz)，3.65(3H，s)，5.09(2H，s)，6.57(1H，d，J＝15.6Hz)，6.85(1H，d，J＝8.9Hz)，7.30(1H，dt，J＝1.2Hz，J＝7.1Hz)，7.43(1H，dt，J＝1.2Hz，J＝7.1Hz)，7.56(1H，d，J＝8.9Hz)，7.67(1H，d，J＝15.6Hz)，7.76(1H，d，J＝7.1Hz)，7.97(1H，d，J＝7.1Hz)，12.51-13.12(2H，m)
NMR(44)(DMSO-d6)δppm；3.79(3H，s)，3.83(3H，s)，5.12(2H，s)，6.51(1H，d，J＝15.5Hz)，6.84(1H，s)，7.15-7.54(3H，m with 1H s at 7.26)，7.61-7.86(2H，m with 1H，d at 7.76 J＝15.5Hz)，7.99(1H，d，J＝7.1Hz)，12.20-13.25(2H，m)
NMR(45)(DMSO-d6)δppm；2.19(3H，s)，3.85(3H，s)，5.14(2H，s)，6.49(1H，d，J＝15.5Hz)，6.70(1H，s)，7.20-7.56(3H，m，with 1H s at 7.52)，7.60-7.82(2H，m，with 1H d at 7.71 J＝15.5Hz)，7.98(1H，d，J＝7.0Hz)，12.41-13.17(2H，m)
NMR(46)(DMSO-d6)δppm；1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，3.10-3.42(1H，m)，3.86(3H，s)，5.16(2H，s)，6.50(1H，d，J＝15.5Hz)，6.70(1H，s)，7.21-7.60(3H，mwith 1H s at 7.55)，7.65-7.82(2H，m with 1H d at 7.73 J＝15.5Hz)，7.89-8.08(1H，m)，12.42-13.12(2H，m)
NMR(47)(DMSO-d6)δppm；0.68-0.92(3H，m)，1.08-1.64(8H，m)，2.38-2.68(2H，m)，3.85(3H，s)，5.14(2H，s)，6.49(1H，d，J＝15.5Hz)，6.71(1H，s)，7.20-7.57(3H，m)，7.62-7.85(2H，m with 1H d at 7.72 J＝15.5Hz)，7.88-8.05(1H，m)，12.45-13.12(2H，m)
NMR(48)(DMSO-d6)δppm；3.17(s，6H)，5.28(s，2H)，6.71(d，J＝15.5Hz，1H)，7.29-7.49(m，3H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91-8.06(m，2H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1 H)，8.25(s，1H)
NMR(49)(DMSO-d6)δppm；3.87(s，3H)，4.75(d，J＝5Hz，2H)，4.77(s，2H)，6.50(d，J＝15.5Hz，1H)，6.72(dd，J＝2.2Hz J＝8.6Hz，1H)，6.78(d，J＝2.2Hz，1H)，7.33-7.57(m，2H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(d，J＝15.5Hz，1H)，7.94(d，J＝7.4Hz，1H)，8.05(d，J＝6.9Hz，1H)，9.18(t，J＝5.1Hz，1H)，12.99(br，1H)
藥理實驗
(1)蛋白激酶C(PKC)抑制活性
PKC活性測定方法
用Kikkawa等人(參見Ushio kikkawa，Yoshimi Takai，Ryoji Minakuchi，Sinichi Inohara和Yasutomi NishizukaThe Journal of Biological Chemistry，vol.257，No.22，pp13341-13348(1982))所述方法用鼠腦可溶性級份進行PKC純化。在20mM Tris-HCl緩衝液(pH7.5)、小牛胸腺衍生的H1組蛋白(200μg/ml)、10μM[γ32P]ATP、5mM乙酸鎂、8μg/ml磷脂醯絲氨酸、2μg/ml二醯基甘油和0.3mM Ca2+存在下，通過測定由[γ32P]三磷腺苷酸(ATP)向小牛胸腺衍生的H1組蛋白上放射活性的轉移確定PKC活性。將試驗混合物溶於二甲基甲醯胺並將所述試驗化合物溶液加入到試驗體系中，以使其最終濃度調節至0.8％。反應混合物於30℃下孵育30分鐘，反應用25％三氯乙酸中止。經吸濾在硝基纖維素膜上收集酸不溶性蛋白。用閃爍計數法測定32P的放射活性。所述試驗化合物的PKC抑制活性用IC50表示，即PKC活性降低50％所需試驗化合物的濃度。試驗結果如表196所示。
結果
表196
(2)小鼠膠原關節炎試驗
用完全弗氏佐劑(CFA)(50％)(由DIFCO，Ltd.生產)，將牛II-型膠原(由Collagen Gijyutsu Kensyukai提供)(0.1％)乳化，並由小鼠尾部皮下注射所得乳化劑(首次致敏)。三周後，再次經腹膜內給小鼠注射牛II-型膠原(0.1％)(二次致敏)。三周後，觀測小鼠四肢腫脹情況，並以0-3四個級別對各肢進行評價。將每肢的各級別(0-3)相加，所得結果用作關節炎的評分，即最高級別是12(級別3×4肢)。首次致敏兩周後開始給小鼠每日口服一次試驗化合物。
以50mg/kg劑量的實施例182化合物對小鼠進行治療，與對照小鼠相比，關節炎評分明顯降低。
以50mg/kg劑量的實施例160、192或197化合物對小鼠進行治療，與對照小鼠相比，關節炎評分亦明顯降低。
(3)小鼠cGVHD(慢性移植物抗宿主疾病模型)
將雌性小鼠(DBA/2NCrj)進行頸部脊椎脫節臼手術，分離出脾，以製成脾細胞製劑。將所述製劑調至37.5×107個細胞/ml，並以每隻小鼠200μl的劑量由BDF1雌性小鼠尾靜脈給藥。兩周後，在不存在肝素的情況下，收集血液並用ELISA測定其中的抗-DNA抗體。
以每日一次劑量為30-50mg/kg給小鼠口服實施例182化合物兩周，並測定試驗化合物對cGVHD的影響。
用OD405測定血液中抗-DNA抗體量。對照組中，抗-DNA抗體量為0.348±0.111(平均±s.e.)，用劑量為30mg/kg的實施例182化合物進行的治療組，為0.255±0.062(平均±s.e.)，而用劑量為50mg/kg的實施例182化合物進行的治療組，為0.094±0.026(平均±s.e.)。由所述結果可證明，與對照組相比，實施例182化合物可依賴於劑量降低血液中的抗-DNA抗體。
另外，以每日一次劑量為30mg/kg給小鼠口服實施例100化合物兩周，並測定試驗化合物對cGVHD的影響。
用OD405測定血液中抗-DNA抗體量。對照組中，抗-DNA抗體量為0.258±0.084(平均±s.e.)，用劑量為30mg/kg的實施例100化合物進行的治療組，為0.177±0.061(平均±s.e.)。由所述結果可證明，與對照組相比，實施例100化合物可降低血液中的抗-DNA抗體。
(4)鼠腎局部缺血-再灌注模型
切除SD雄性鼠的右腎，並使左腎動脈結塊，然後再灌注，得到腎局部缺血-再灌注模型。對實施例71、89和100化合物對所述腎局部缺血-再灌注模型的作用進行評價。
在局部缺血前5分鐘，以3mg/kg的劑量給鼠靜脈內施用實施例71化合物。24小時後，由尾靜脈取血，並測定肌酸和尿氮含量。對照組，血中肌酸的含有為2.19±0.21(平均±s.e.)；實施例71化合物進行的治療組為1.4±0.11(平均±s.e.)，而對照組，血中尿氮含量為78.8±5.6(平均±s.e.)，實施例71化合物進行的治療組為54.1±5.0(平均±s.e.)。即與對照組相比，實施例71化合物可同時明顯降低肌酸和尿氮含量。
在局部缺血和再灌注前5分鐘，以3mg/kg的劑量給鼠靜脈內施用實施例89化合物。48小時後，由尾靜脈取血，並測定肌酸和尿氮含量。對照組，血中肌酸的含有為4.31±0.53(平均±s.e.)；實施例89化合物進行的治療組為2.34±0.46(平均±s.e.)，而對照組，血中尿氮含量為155.1±15.4(平均±s.e.)，實施例89化合物進行的治療組為99.1±16.0(平均±s.e.)。即與對照組相比，實施例89化合物可同時明顯降低肌酸和尿氮含量。
在局部缺血前1小時，以30mg/kg的劑量給鼠靜脈內施用實施例100化合物。48小時後，由尾靜脈取血，並測定肌酸和尿氮含量。對照組，血中肌酸的含有為2.48±0.59(平均±s.e.)；實施例100化合物進行的治療組為1.53±0.20(平均±s.e.)，而對照組，血中尿氮含量為91.3±20.1(平均±s.e.)，實施例100化合物進行的治療組為63.1±10.3(平均±s.e.)。即證明與對照組相比，實施例100化合物可同時降低肌酸和尿氮含量。
(5)佛波醇酯(TPA)-誘導的小鼠耳廓水腫、棘皮症模型
給雌性小鼠(ICR)的一側耳朵施用200μg/ml佛波醇酯(TPA)(10μl)。24小時後，用刻度厚度尺測定小鼠耳廓的厚度並計算耳廓厚度增長狀況。將試驗化合物溶於丙酮，並在施用TPA之前30分鐘，向兩側耳朵上施用試驗化合物溶液。
以20μl的劑量向耳朵上施用實施例88化合物的0.3％或1％溶液。24小時後，對照組耳廓厚度增長為215±40μm(平均±s.e.)，用0.3％實施例88化合物進行的治療組為87±53μm(平均±s.e.)，而用1％實施例88化合物進行的治療組為67±23μm(平均±s.e.)。即與對照組相比，實施例88化合物可明顯降低耳廓厚度的增長。
(6)小鼠特應性皮炎模型
向雌性小鼠(Balb/c)的每一側耳朵上施用1％三硝基苯(TNCB)(10μl)，每兩日一次，共進行24天。24天後，將小鼠分組，用刻度厚度尺測定小鼠耳廓厚度並計算耳廓厚度的增長狀況。將實施例88和89所述化合物溶於丙酮，濃度為1％。將實施例182化合物溶於丙酮甲醇混合物中，濃度為0.75％。在所述試驗開始後第24天，在施用TNCB前和後30分鐘給每側耳朵施用試驗化合物溶液，每日一次，共進行兩周。實施例88化合物抑制耳廓厚度增長達25-30％，而實施例89和182所述化合物抑制耳廓厚度增長達約25％。即證明，本發明化合物可用於治療因施用TNCB引起的棘皮病。
權利要求
1.下式噻唑化合物或其鹽
其中T是低級亞烷基；
u是0或1；
R1和R2可相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，或者一起形成基團-(CH2)n-(n是4或5)或者形成可被選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基或滷原子的取代基任意取代的苯環；
R3是下式基團
其中R11b、p、R11a如下定義；A是低級亞烷基；Z是O或S；s是0或1；m是1或2；
R4是氫原子或低級鏈烷醯氧基-低級烷基；
各R5可以相同或不同並且各自選自(a)氫原子，(b)任意地帶有羥基取代基的烷基，(c)滷原子，(d)下式基團-(O)t-A-(CO)l-NR7R8(其中t是0或1，A是低級亞烷基，l是0或1，以及R7和R8可相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成可被氮原子或氧原子間隔的5-或7-元飽和雜環基，所述雜環基可任意地被選自下列的基團取代，所述基團選自下式基團-(A)l-NR9R10(其中A和l如上定義，以及R9和R10可相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成可被氮原子或氧原子間隔的5-或7-元飽和雜環基，所述雜環基可任意地帶有低級烷基取代基)、任意地帶有羥基取代基的低級烷基、羥基和低級鏈烷醯基)，(e)低級烷氧羰基-低級烷基，(f)低級鏈烷醯氧基-低級烷基，(g)任意地帶有滷素取代基的低級烷氧基，(h)滷素取代的低級烷基，(i)羧基取代的低級烷基，(j)低級烷氧羰基，(k)低級鏈烯氧基，(l)苯基-低級烷氧基，(m)環烷氧基，(n)苯基，(o)苯氧基，(p)羥基，(q)低級烷硫基，(r)低級鏈烯基，或(s)任意地帶有低級烷基取代基的氨基；
R6是下式基團
(1)-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a或(2)-CO-C≡C-COR14
p是0或1；
R11b是氫原子或低級烷基；
R11a是羥基、低級烷氧基或含有1-4個選自氮、氧或硫原子雜原子作為環原子的5-至10-元單環或雙環、飽和或不飽和雜環基，所述雜環基可任意地帶有1-3個選自下列的取代基(i)低級烷基，(ii)下式基團-(B)l-NR12R13(其中l如上定義，B是-CO-A-(A如上定義)、羰基或低級亞烷基，以及R12和R13可相同或不同並且各自是氫原子、低級烷基或被任意帶有低級烷基取代基的氨基取代的低級烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成可被氮或氧原子間隔的5-至12-元飽和的、單環、雙環或螺環雜環基，所述雜環基可任意地帶有選自下列的取代基低級烷基、低級烷氧羰基、低級烷氧基取代的低級烷基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和羥基取代的低級烷基)，(iii)低級烷氧羰基，(iv)羥基取代的低級烷基，(v)在所述吡啶環被任意地帶有滷素取代基的低級烷基任意取代的吡啶基，(vi)滷素取代的低級烷基，(vii)低級烷氧基，(viii)環烷基，(ix)羥基，(x)四氫吡喃氧基-取代的低級烷基，(xi)嘧啶基，(xii)低級烷氧基取代的低級烷基，(xiii)羧基，(xiv)苯基-低級烷氧基，(xv)在所述苯環上任意地帶有低級亞烷二氧基的苯基-低級烷基，(xvi)低級鏈烷醯氧基，和(xvii)在所述哌啶環上任意地帶有低級烷基取代基的哌啶基；
R14是羥基或低級烷氧基；和
當m是1時，基團A和R5可一起形成下式基團
(其中R6如上定義，並且r是0、1或2)，或者當m是2時，兩個R5基團可一起形成低級亞烷二氧基、低級亞烷基或下式基團-(CH2)2-CONH-，或者基團R5和R6可一起形成下式基團-CO-CH(R28)-CH(R28′)-W-(其中R28和R28′是氫原子或羧基，條件是R28和R28′不同時是羧基，並且W是-N(R29a)-或
(其中R29a是氫原子或低級烷基，R29b是低級烷基，並且X如上定義))。
2.根據權利要求1所述噻唑化合物或其鹽，其中u是0；R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(其中R11b、R11a和p如權利要求1中定義)。
3.根據權利要求1所述噻唑化合物或其鹽，其中u是0；R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(其中A、R5、R6和m如權利要求1中定義，和s是0)。
4.根據權利要求1所述噻唑化合物或其鹽，其中u是0；R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(其中A、R5、R6和m如權利要求1中定義，s是1，和Z是O)。
5.根據權利要求1所述噻唑化合物或其鹽，其中u是0；R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(其中A、R5、R6和m如權利要求1中定義，s是1，和Z是S)。
6.根據權利要求1所述噻唑化合物或其鹽，其中u是0；R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(其中R11b、R11a和p如權利要求1中定義)。
7.根據權利要求1所述噻唑化合物或其鹽，其中u是0；R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(其中A、R5、R6和m如權利要求1中定義，和s是0)。
8.根據權利要求1所述噻唑化合物或其鹽，其中u是0；R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(其中A、R5、R6和m如權利要求1中定義，s是1，和Z是O)。
9.根據權利要求1所述噻唑化合物或其鹽，其中u是0；R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(其中A、R5、R6和m如權利要求1中定義，s是1，和Z是S)
10.根據權利要求1所述噻唑化合物或其鹽，其中u是0；R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(其中R11b、R11a和p如權利要求1中定義)。
11.根據權利要求1所述噻唑化合物或其鹽，其中u是0；R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(其中A、R5、R6和m如權利要求1中定義，和s是0)。
12.根據權利要求1所述噻唑化合物或其鹽，其中u是0；R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(其中A、R5、R6和m如權利要求1中定義，s是1，和Z是O)。
13.根據權利要求1所述噻唑化合物或其鹽，其中u是0；R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(其中A、R5、R6和m如權利要求1中定義，s是1，和Z是S)。
14.根據權利要求1所述噻唑化合物或其鹽，其中u是0；R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基或滷原子，R3是下式基團
(其中R11b、R11a和p如權利要求1中定義)。
15.根據權利要求1所述噻唑化合物或其鹽，其中u是0；R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基或滷原子，R3是下式基團
(其中A、R5、R6和m如權利要求1中定義，和s是0)。
16.根據權利要求1所述噻唑化合物或其鹽，其中u是0；R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基或滷原子，R3是下式基團
(其中A、R5、R6和m如權利要求1中定義，s是1，和Z是O)。
17.根據權利要求1所述噻唑化合物或其鹽，其中u是0；R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基或滷原子，R3是下式基團
(其中A、R5、R6和m如權利要求1中定義，s是1，和Z是S)。
18.根據權利要求4所述噻唑化合物或其鹽，其中R6是下式基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a，其中R11b和p如權利要求1中定義，R11a是羥基或低級烷氧基。
19.根據權利要求4所述噻唑化合物或其鹽，其中R6是下式基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a，其中R11b如權利要求1中定義，p是1，R11a是含有1-4個選自氮、氧或硫原子雜原子作為環原子的5-至10-元單環或雙環、飽和或不飽和雜環基，所述雜環基可任意地帶有1-3個選自下列的取代基(i)低級烷基，(ii)下式基團-(B)l-NR12R13(其中l如上定義，B是-CO-A-(A如上定義)、羰基或低級亞烷基，以及R12和R13可相同或不同並且各自是氫原子、低級烷基或被任意帶有低級烷基取代基的氨基取代的低級烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成可被氮或氧原子間隔的5-至12-元飽和的、單環、雙環或螺環雜環基，所述雜環基可任意地帶有選自下列的取代基低級烷基、低級烷氧羰基、低級烷氧基取代的低級烷基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和羥基取代的低級烷基)，(iii)低級烷氧羰基，(iv)羥基取代的低級烷基，(v)在所述吡啶環被任意地帶有滷素取代基的低級烷基任意取代的吡啶基，(vi)滷素取代的低級烷基，(vii)低級烷氧基，(viii)環烷基，(ix)羥基，(x)四氫吡喃氧基-取代的低級烷基，(xi)嘧啶基，(xii)低級烷氧基取代的低級烷基，(xiii)羧基，(xiv)苯基-低級烷氧基，(xv)在所述苯環上任意地帶有低級亞烷二氧基的苯基-低級烷基，(xvi)低級鏈烷醯氧基，和(xvii)在所述哌啶環上任意地帶有低級烷基取代基的哌啶基。
20.根據權利要求4所述噻唑化合物或其鹽，其中R6是下式基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a，其中R11b如權利要求1中定義，p是0，R11a如權利要求19中定義。
21.根據權利要求4所述噻唑化合物或其鹽，其中R6是下式基團-CO-C≡C-COR14，其中R14如權利要求1中定義。
22.根據權利要求16所述噻唑化合物或其鹽，其中R6是下式基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a，其中R11b和p如權利要求1中定義，R11a是羥基或低級烷氧基。
23.根據權利要求16所述噻唑化合物或其鹽，其中R6是下式基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a，其中R11b如權利要求1中定義，p是1，R11a如權利要求19中定義。
24.根據權利要求16所述噻唑化合物或其鹽，其中R6是下式基團-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a，其中R11b如權利要求1中定義，p是0，R11a如權利要求19中定義。
25.根據權利要求16所述噻唑化合物或其鹽，其中R6是下式基團-CO-C≡C-COR14，R14如權利要求1中定義。
26.根據權利要求1所述噻唑化合物或其鹽，其中u是1；R3是下式基團
(其中R11b、R11a和p如權利要求1中定義)。
27.根據權利要求1所述噻唑化合物或其鹽，其中u是1；R1和R2相同或不同並且各自是氫原子或低級烷基，R3是下式基團
(其中A、Z、s、R5、R6和m如權利要求1中定義)。
28.根據權利要求1所述噻唑化合物或其鹽，其中u是1；R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是4)，R3是下式基團
(其中A、Z、s、R5、R6和m如權利要求1中定義)。
29.根據權利要求1所述噻唑化合物或其鹽，其中u是1；R1和R2一起形成基團-(CH2)n-(n是5)，R3是下式基團
(其中A、Z、s、R5、R6和m如權利要求1中定義)。
30.根據權利要求1所述噻唑化合物或其鹽，其中u是1；R1和R2一起形成可任意地帶有選自下列取代基的苯環，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、硝基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基或滷原子，R3是下式基團
(其中A、Z、s、R5、R6和m如權利要求1中定義)。
31.根據權利要求2、3、6-15和17-30中任一權利要求所述噻唑化合物或其鹽，其中R11a所述雜環基選自下列基團吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、1-氮雜環辛基、高哌嗪基、高嗎啉代、1，4-二氮雜雙環[4.3.0]壬基、1，4-二氮雜雙環[4.4.0]癸基、吡啶基、1，2，5，6-四氫吡啶基、噻吩基、1，2，4-三唑基、1，2，3，4-四唑基、1，3，4-三唑基、喹啉基、1，4-二氫喹啉基、苯並噻唑基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、吡咯啉基、喹諾酮、1，3-二氧戊環基、硫代嗎啉代、3，4-二氫喹諾酮、1，2，3，4-四氫喹啉基、2，3，4，5-四氫呋喃基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、全氫吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、異喹啉基、全氫萘基、全氫間二氮雜萘基、喹喔啉基、1，2-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、苯並二氫吡喃基、異二氫氮雜茚基、異苯並二氫吡喃基、吡唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑烷基、苯並呋喃基、2，3-二氫苯並[b]呋喃基、苯並噻吩基、四氫吡喃基、4H-苯並吡喃基、1H-吲唑基、異二氫氮雜茚基、2-咪唑啉基、2-吡咯啉基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、吡喃基、吡唑烷基、2-吡唑啉基、奎寧環基、1，4-苯並噁嗪基、3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪基、3，4-二氫-2H-1，4-苯並噻嗪基、1，4-苯並噻嗪基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹喔啉基、1，3-二硫雜-2，4-二氫萘基、1，4-二硫雜萘基、2，5-二氫呋喃並[3，4-c]吡啶基、2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吖庚因基、1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖辛因基、1，2，3，4，5，6-六氫氧庚因基、1，3-二氧戊環基、3，4，5，6-四氫-2H-吡喃基和5，6-二氫-2H-吡喃基。
32.選自下列的噻唑化合物或其鹽
(1)2-{(3-甲氧基-4-(3-(4-(4-甲基-1-高哌嗪基)-1-哌啶基羰基)丙烯醯基)苯氧基)甲基羰基氨基}苯並噻唑，
(2)2-{(2-異丙基-4-(3-(4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基羰基)丙烯醯基)苯氧基)甲基羰基氨基}苯並噻唑，
(3)2-{(2-甲氧基-4-(3-(2-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-4-嗎啉代羰基)丙烯醯基)苯氧基)甲基羰基氨基}苯並噻唑，
(4)2-{(2-乙氧基-4-(3-(4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基羰基)丙烯醯基)苯氧基)甲基羰基氨基}苯並噻唑，
(5)2-{(3-甲基-4-(3-(4-(4-甲基-1-高哌嗪基)-1-哌啶基羰基)丙烯醯基)苯氧基)甲基羰基氨基}苯並噻唑，
(6)2-{(3-甲氧基-6-乙基-4-(3-(4-(4-甲基-1-高哌嗪基)-1-哌啶基羰基)丙烯醯基)苯氧基)甲基羰基氨基}苯並噻唑，
(7)2-{(3-甲氧基-6-乙基-4-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙烯醯基)苯氧基)甲基羰基氨基}苯並噻唑，
(8)2-{(2-三氟甲基-4-(3-(4-羥基-1-哌嗪基)丙烯醯基)苯氧基)甲基羰基氨基}苯並噻唑，
(9)2-{(2-氟-4-(3-(2-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-4-嗎啉代羰基)丙烯醯基)苯氧基)甲基羰基氨基}苯並噻唑，
(10)2-{(2-甲氧基-4-(3-(4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基羰基)丙烯醯基)苯氧基)甲基羰基氨基}苯並噻唑，
(11)2-{(2，3-二甲基-4-(3-(4-(4-甲基-1-高哌嗪基)-1-哌啶基羰基)丙烯醯基)苯氧基)甲基羰基氨基}苯並噻唑，
(12)2-{(3-甲氧基-4-(3-(4-(3，4-二甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基羰基)丙烯醯基)苯氧基)甲基羰基氨基}苯並噻唑，
(13)2-{(3-甲氧基-6-異丙基-4-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)羰基)丙烯醯基)苯氧基)甲基羰基氨基}苯並噻唑，
(14)2-{(2-甲氧基-4-(3-(4-(4-甲基-1-高哌嗪基)-1-哌啶基羰基)丙烯醯基)苯氧基)甲基羰基氨基}苯並噻唑，
(15)2-{(2-正丁基-4-(3-(4-(4-甲基-1-高哌嗪基)-1-哌啶基羰基)丙烯醯基)苯氧基)甲基羰基氨基}苯並噻唑。
33.蛋白激酶C抑制劑，所述抑制劑含有作為活性成分的上述權利要求1中所述噻唑化合物或其鹽。
34.一種製備上述權利要求1中所述噻唑化合物的方法，所述方法包括下列步驟
(a)將下列式(2)化合物與式(3)化合物或式(4)化合物反應，得到式(1a)化合物，
其中R1、R2、R4、R5、Z、m、s、T、u和A如權利要求1中定義，
其中R11b如權利要求1中定義，
其中R15是基團-CH＝C(R11b)(COR16)(R11b如權利要求1中定義，和R16是羥基或低級烷氧基)或者基團-C≡C-COR14(R14如權利要求1中定義)，和X是滷原子，
其中R1、R2、R4、R5、Z、m、s、T、u和A如權利要求1中定義，和R15如上定義；
(b)將下列式(1b)化合物與式(5)化合物反應，得到式(1c)化合物，
其中R1、R2、R4、R5、R11b、Z、m、s、T、u和A如權利要求1中定義，
R17H (5)其中R17是R11a中所述雜環基，只是在所述雜環核中含有至少一個
其中R1、R2、R4、R5、R11b、Z、m、s、T、u和A如權利要求1中定義，和R17如上定義；
(c)將下列式(10)化合物與式(12)化合物反應，得到式(1d)化合物，
其中R1、R2、R4、R5、Z、m、s、T、u和A如權利要求1中定義，和R18是低級烷氧基，
其中R16如上定義，
其中R1、R2、R4、R5、Z、m、s、T、u和A如權利要求1中定義，和R16如上定義；
(d)將下列式(10)化合物與式(20)化合物反應，得到式(1h)化合物，
其中R1、R2、R4、R5、Z、m、s、T、u和A如權利要求1中定義，和R18如上定義，
R22CHO (20)其中R22是5-至10元飽和或不飽和雜單環、雜雙環基(所述雜環基任意地帶有選自下列的1-3個取代基，所述取代基是(i)低級烷基；(ii)下式基團-(B)l-NR12R13(l如上定義，B是基團-CO-A-(A如上定義)、羰基或低級亞烷基，R12和R13可相同或不同並且各自是氫原子、低級烷基、被任意帶有低級烷基取代基的氨基取代的低級烷基，或者與它們所連接的相鄰氮原子一起形成被或者沒有被其他氮原子或氧原子間隔的5-至12-元飽和雜單環、雜雙環或雜螺環雜環，所述雜環基可任意地帶有選自下列的取代基低級烷基、低級烷氧羰基、低級烷氧基取代的低級烷基、任意地帶有低級烷基取代基的氨基和羥基取代的低級烷基)；(iii)低級烷氧羰基；(iv)羥基取代的低級烷基；(v)在所述吡啶環被任意地帶有滷素取代基的低級烷基任意取代的吡啶基；(vi)滷素取代的低級烷基；(vii)低級烷氧基；(viii)環烷基；(ix)羥基；(x)四氫吡喃氧基-取代的低級烷基；(xi)嘧啶基；(xii)低級烷氧基取代的低級烷基；(xiii)羧基；(xiv)苯基-低級烷氧基；(xv)在所述苯環上任意地帶有低級亞烷二氧基的苯基-低級烷基；(xvi)低級鏈烷醯氧基；和(xvii)在所述哌啶環上任意地帶有低級烷基取代基的哌啶基，
其中R1、R2、R4、R5、Z、m、s、T、u和A如權利要求1中定義，R18和R22如上定義；
(e)在鹼性化合物存在下，將下列式(11)化合物轉變成式(1d′)化合物，
其中R1、R2、R4、R5、Z、m、s、T、u和A如權利要求1中定義，和R20是低級烷氧基，
其中R1、R2、R4、R5、Z、m、s、T、u和A如權利要求1中定義，和R16a是低級烷氧基，
任意地，在酸或鹼性化合物存在下，將所述式(1d′)化合物轉變成下列式(1e)化合物
其中R1、R2、R4、R5、Z、m、s、T、u和A如權利要求1中定義；
(f)在氧化劑存在下，將下列式(11)化合物轉變成式(1f)化合物，
其中R1、R2、R4、R5、Z、m、s、T、u和A如權利要求1中定義，和R20是低級烷氧基，
其中R1、R2、R4、R5、Z、m、s、T、u和A如權利要求1中定義，和R20如上定義，
任意地，在酸或鹼性化合物存在下，將所述式(1f)化合物轉變成下列式(1g)化合物
其中R1、R2、R4、R5、Z、m、s、T、u和A如權利要求1中定義；
(g)將下列式(19)化合物與式(20)化合物反應，得到式(1h)化合物，
其中R1、R2、R4、R5、Z、m、s、T、u和A如權利要求1中定義，和R21是苯基，
R22CHO (20)R22如上定義，
其中R1、R2、R4、R5、Z、m、s、T、u和A如權利要求1中定義，和R22如上定義；
(h)將下列式(23)化合物與式(24)化合物反應，得到式(1)化合物，
其中R3如權利要求1中定義，
其中R1、R2、R4、T和u如權利要求1中定義，
其中R1、R2、R3、R4、T和u如權利要求1中定義；
(i)將下列式(19a)化合物與式(44)化合物反應，得到式(1q)化合物，
其中T、u、R1、R2、R4、Z、R5和m如權利要求1中定義，和R21如上定義，A′是低級亞烷基，
OHC·COOH (44)
其中T、u、R1、R2、R4、A′、Z、R5和m如權利要求1中定義，和R21如上定義；
(j)將下列式(54)化合物與式(12)化合物反應，得到式(1s)化合物，
其中R1、R2、T、u和R4如權利要求1中定義，和R18如上定義，
其中R16如上定義，
其中R1、R2、T、u和R4如權利要求1中定義，和R16如上定義，
任意地，將所述式(1s)化合物轉變成下列式(1t)化合物
其中R1、R2、T、u和R4如權利要求1中定義；
(k)將下列式(1u)化合物與式(5)化合物反應，得到式(1v)化合物，
其中R1、R2、T、u、R4、和R11b如權利要求1中定義，
R17H (5)其中R17如上定義，
其中R1、R2、T、u、R4、和R11b如權利要求1中定義；或
(l)將下列式(54)化合物與式(20)化合物反應，得到式(1w)化合物，
其中R1、R2、T、u、R4和R18如上定義，
R22CHO (20)其中R22如上定義，
其中R1、R2、T、u和R4如權利要求1中定義，和R22如上定義。
全文摘要
右式噻唑化合物,其中T是低級亞烷基;u是0或1;R1和R2可相同或不同並且各自是H或低級烷基等;R3是上式,R4是H或低級鏈烷醯氧基－低級烷基,所述化合物對蛋白激酶C(PKC,Ca2+/磷脂依賴性絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶)具有抑制活性並可用作蛋白激酶C抑制劑。
文檔編號C07D277/46GK1198160SQ9719099
公開日1998年11月4日 申請日期1997年7月29日 優先權日1996年7月31日
發明者森豐樹, 富永道明, 田房不二男, 泳和良, 阿部薰, 中矢賢治, 竹村勳, 莜原友一, 棚田喜久, 山內孝仁 申請人:大製藥株式會社