用作傳送活性劑的化合物和組合物的製作方法
2023-05-24 18:40:11 2
專利名稱:用作傳送活性劑的化合物和組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於傳送活性劑，特別是生物或化學活性劑(如生物活性肽等等)的化合物。這些化合物被用作有利於運載體(cargo)向目標傳輸的載體。這些載體是修飾胺基酸，並且很適於和生物活性劑形成非共價混合物，用於動物的口服給藥。本發明還涉及這類組合物的製備及其給藥的方法。
背景技術：
常規的傳送活性劑方法常常受到生物，化學和物理屏障的嚴格限制。這些屏障通常受傳送所要通過的環境，傳送目標的環境或目標本身所影響。
生物或化學活性劑特別容易受到這種障礙的屏障。例如，在向動物傳送藥物和治療劑時，屏障受身體影響。物理屏障的實例有皮膚和達到目標之前必須經過的各種器官膜。化學屏障包括但不限於pH變化，雙層類脂和降解酶。
這些屏障在設計口服傳送系統時非常重要。如果不是由於生物，化學和物理障礙如胃腸(GI)道變化的pH，強力消化酶和活性劑無法滲透的胃腸膜，許多生物或化學活性劑都可以選擇口服傳送作為給動物給藥的途徑。在大量典型不適用於口服給藥的活性劑中有生物或化學活性肽，如降鈣素和胰島素；多糖類，尤其是粘多糖，包括但不限於肝素；類肝素；抗生素；及其它有機物。這些活性劑在胃腸道中被酸的水解物，酶等等迅速破壞或使之失效。
易損藥劑的口服給藥的早期方法依賴於輔劑(例如，間苯二酚和非離子表面活性劑如聚氧乙烯油醚和正十六基聚乙烯醚)的聯合給藥，從而人為地增加腸壁的滲透性，以及與酶抑制劑(例如，胰蛋白酶抑制劑，二異丙基氟磷酸鹽(DFF)和抑肽酶)聯合給藥，從而抑制酶降解。
脂質體被用作胰島素和肝素的藥物傳輸系統早已有文獻描述。例如，參見美國專利4,239,754；Patel等人(1976)，FEBS Letter，第62卷，60頁；及Hashimoto等人(1979)，Endocrinology Japan，第26卷，337頁。
但是，已經排除了這種藥物傳輸系統被廣泛應用的可能性，因為(1)這些系統要求毒性量的輔劑或抑制劑；(2)不能使用低分子量的運載體即活性劑；(3)該系統表現出較差的穩定性，而且不適於存放；(4)該系統難以製造；(5)該系統不能保護活性劑(運載體)；(6)該系統會有害地改變活性劑；或(7)該系統不允許或不利於活性劑的吸收。
最近，混合胺基酸(類蛋白)的人工聚合物微球體已被用於傳輸藥物。例如，美國專利4,925,673描述了含類蛋白微球體載體藥物以及它們的製備和使用方法。這些類蛋白微球被用於大量活性劑的傳輸。
但是，本領域仍然需要簡單便宜的傳輸系統，它既易於製備又能夠傳輸多種活性劑。
發明內容
本發明提供了用於傳輸活性劑的組合物。這些組合物包含至少一種活性劑，而且是可傳輸的(eferably)的生物或化學活性劑，和至少一種下列化合物I-CXXIII或其鹽。
已經發現，具有芳香醯胺基，在芳香環的鄰位有羥基取代基的，且鏈上有4-20個碳原子的親脂鏈的有機酸化合物及其鹽可用作傳輸活性劑的載體。優選有5-20個碳原子的親脂鏈。
含有上述載體化合物和活性劑的組合物已經表現出在將活性劑傳輸到所選生物系統時是有效的。這些組合物包含至少一種活性劑(最好是生物或化學活性劑)和至少一種下式的載體化合物，2-HO-Ar-CONR8-R7-COOH其中Ar是取代的或未取代的苯基或萘基；R7選自C4-C20烷基，C4-C20烯基，苯基，萘基，(C1-C10烷基)苯基，(C1-C10烯基)苯基，(C1-C10烷基)萘基，(C1-C10烯基)萘基，苯基(C1-C10烷基)，苯基(C1-C10烯基)，萘基(C1-C10烷基)和萘基(C1-C10烯基)；R8選自氫，C1-C4烷基，C1-C4烯基，羥基和C1-C4烷氧基；R7可以任意被C1-C4烷基，C1-C4烯基，C1-C4烷氧基，-OH，-SH和-CO2R9或它們的任意組合取代；其中R9是氫，C1-C4烷基或C1-C4烯基；R7可以任意被氧，氮，硫或它們的任意組合間斷；條件是這些化合物或其鹽不在酸基的a位被氨基取代。
優選的R6基團為C4-C20烷基和C4-C20烯基。最優選的R6基團為C5-C20烷基和C5-C20烯基。
優選的載體化合物具有下列結構式 其中R7定義如上。
本發明進一步包含這些組合物的劑量單位形式。
本發明還包括製備這些含有混合了至少一種活性劑和至少一種上述化合物，並且任意含有劑量載體的組合物的方法。
在一具體實例中，這些無毒化合物可以作為轉運系統部分給動物口服給藥，在給藥之前它們與活性劑捏合或混合。
本發明進一步提供了製備下式化合物的方法， 其中Y是
或SO2；R1是C3-C24烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，環烷基或芳香基R2是氫，C1-C4烷基或C2-C4烯基；及R3是C1-C7烷基，C3-C10環烷基，芳基，噻吩基，吡咯並或吡啶基，這裡，R3可任意被一個或多個C1-C5烷基，C2-C4烯基，F，Cl，OH，SO2，COOH或SO3H取代所說方法包括(a)在水中並在鹼存在下，將下式化合物 與下式化合物反應，
R3-Y-X其中Y，R1，R2和R3定義如上，X是離去基團。
圖1是給大鼠皮下注射rhGH組合物後的結果的圖示說明。
圖2是給大鼠舌下(SL)，鼻內(IN)和結腸內(IC)進行rhGH組合物給藥後的結果的圖示說明。
圖3是用化合物XXXI作為載體進行肝素傳輸結腸內給藥的結果的圖示說明。
具體來說本發明具體組合物中包括活性劑和修飾胺基酸。這些組合物可用於傳送各種活性劑通過各種生物，化學和物理屏障，尤其適用於傳送經過環境降解的活性劑。特別地，本發明組合物被用於將生物或化學活性劑傳送給或給予任何動物如鳥類；哺乳動物如靈長類，尤其是人類；及昆蟲類動物。
本發明另一個優點是使用便於製備和便宜的原料。本發明組合物和配製方法費用合理，簡單易行，適合工業規模的商業生產。
這裡所說的皮下，舌下和鼻內聯合使用活性劑如重組人生長激素(rhGH)和傳送劑，特別是蛋白質，將使活性劑的生物利用度比單獨使用活性劑有所增加。將鮭降鈣素與傳送劑給大鼠聯合給藥可得到類似的結果。支持這些發現的數據可在實施例中找到。
活性劑適合用於本發明的活性劑包括生物或化學活性劑。化學活性劑包括但不限於香料以及其它活性劑如化妝品。
生物或化學活性劑包括但不限於殺蟲劑，藥劑和治療劑。例如，適用於本發明的生物或化學活性劑包括但不限於肽類，特別是小肽；荷爾蒙，特別是依靠其本身不能或只能使一部分所給劑量穿過胃腸內黏膜和/或很容易被胃腸道中的酸和酶化學裂解的荷爾蒙；多糖，尤其是粘液多糖的混合物；碳水化合物；脂類；或上述物質的任意組合。進一步的實例包括但不限於人生長激素；牛生長激素；生長釋放激素；幹擾素；白介素-1；胰島素；肝素，特別是小分子量肝素；降鈣素；紅細胞生成素；心鈉素；抗原；單克隆抗體；促生長素抑制素；促腎上腺皮質素，促性腺釋放激素；催產素；加壓素；色甘酸鈉(色甘酸鈉或色甘酸二鈉)；萬古黴素；去鐵胺(DFO)；甲狀旁腺素抗生素，包括但不限於抗真菌劑；或它們的任意組合。
修飾胺基酸術語「修飾胺基酸」，「修飾多胺基酸」和「修飾肽」指已經被修飾的胺基酸，或其中至少一種胺基酸被修飾的多胺基酸和肽，修飾是通過用醯化或磺醯化劑與至少存在的游離胺基團之一反應來醯化或磺醯化至少一種游離胺基團實現的。
修飾的胺基酸，多胺基酸和肽可用於傳送活性劑，所說活性劑包括但不限於生物或化學活性劑如藥劑和治療劑。
胺基酸是含有至少一種游離胺基團的任意羧酸，胺基酸包括天然和合成胺基酸。
多胺基酸即可以是肽，也可以是由其它可以連接的基團如酯，酐或酐類似物形成的鍵連接的兩個或多個胺基酸。
肽是由肽鍵連接的兩個或多個胺基酸。肽鏈的長度可以各種各樣，可以是由兩個胺基酸組成二肽，也可以是由幾百個胺基酸組成的多肽。參見Chambers生物學辭典(Chambers Biological Dictionary)，編者Peter M.B.Walker，Cambridge，EnglandChambers Cambridge，1989，215頁，其中具體談到二肽，三肽，四肽和五肽的製備。
雖然已經發現化合物I-CXXIII可作為生物或化學活性劑口服傳送的載體，但上述文獻只提到化合物I-XXXI化合物的製備。
修飾胺基酸的典型製備方法是將其中的胺基酸或酯修飾。許多修飾胺基酸的製備是通過用下式試劑進行醯化或磺醯化反應實現的，X-Y-R4其中R4是在最終產物中產生指定的修飾的適當殘基，Y是
或SO2，及X是離去基團。典型的離去基團包括但不限於滷素，如氯，溴和碘。此外，用相應的的酐作修飾劑。
對於本發明許多化合物，本領域普通技術人員可以根據現已公開的方法從胺基酸很容易地製備。例如，化合物I-VII是從氨基丁酸衍生的；化合物VIII-X和XXXII-XXXV是從氨基己酸衍生的；及化合物XI-XXVI和XXXVI是從氨基辛酸衍生的。例如，上述修飾胺基酸化合物可以通過單個胺基酸與適當的修飾劑反應來製備，修飾劑與胺基酸中的游離氨基部分反應形成醯胺。可以使用保護劑以避免不需要的副反應發生，這些對於本領域普通技術人員都是已知的。
可以將胺基酸溶解於金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀的鹼性水溶液中，並在約5-70℃之間，優選約10-40℃之間加熱約1-4小時，優選約2.5小時。對於胺基酸中每一當量NH2(氨基)，所用鹼的用量範圍通常約為1.25-3毫摩爾，優選約1.5-2.25毫摩爾/每當量NH2。溶液的pH值通常約為8-13，優選約10-12。
此後，將適當氨基修飾劑加到胺基酸溶液中，同時攪拌。混合物的溫度通常保持在約5-70℃，優選約10-40℃，反應進行約1-4小時。所用氨基修飾劑的用量與胺基酸數量有關，它取決於胺基酸中全部游離NH2的摩爾數。一般，對於胺基酸中每摩爾當量的全部游離NH2，氨基修飾劑的用量範圍在約0.5-2.5摩爾當量之間，優選約0.75-1.25當量。
用適當的酸如濃鹽酸調節混合物的pH值，直到pH值達到約2-3，淬滅了反應。將混合物放置於室溫放置，混合物分成透明的上層和白色或米白色沉澱。除去上層，通過過濾或潷析從下層中收集修飾胺基酸。然後將粗的修飾胺基酸產物溶解於pH約為9-13，優選約11-13的水中。過濾除去不溶性物質，濾液經真空乾燥。所得修飾胺基酸的產率一般約為30-60％，通常約為45％。
如果需要，可用胺基酸酯如胺基酸化合物的苄酯，甲酯或乙酯製備本發明修飾胺基酸。將溶解於適當有機溶劑如二甲基甲醯胺，吡啶或四氫呋喃的胺基酸酯與適當氨基修飾劑在約5-70℃，優選約25℃，反應約7-24小時。用來處理胺基酸酯的氨基修飾劑的用量與用於上述胺基酸的用量相同。該反應可以在有或沒有鹼如三乙胺或二異丙基乙胺存在下進行。
之後，在負壓下除去反應溶劑，通過在約50-80℃，優選約70℃，用適當鹼性溶液如1N氫氧化鈉水解修飾的胺基酸酯一個足以水解掉酯基的時間來除去酯官能度，得到有游離羧基的修飾胺基酸。然後將水解混合物冷卻到室溫並酸化，例如，用25％鹽酸水溶液，使其pH達到約2-2.5。修飾胺基酸從溶液中沉澱，用常規方法如過濾或潷析方法回收。苄酯可以通過在有機溶劑中用過渡金屬催化劑進行氫化而除去。
修飾胺基酸可以通過重結晶或在固體柱載體上分級進行純化。適當的重結晶溶劑系統包括乙腈，甲醇和四氫呋喃。分餾可以在適當固體柱載體如氧化鋁上，用甲醇/正丙醇混合物作流動相；反相柱載體用三氟乙酸/乙腈混合物作流動相；離子交換色譜用水作流動相進行。如果採用陰離子交換色譜，優選採用0-500mM系列氯化鈉梯度液來洗脫。
在另一種方法中可通過下列方法製備具有下式的修飾胺基酸 其中Y是
或SO2；R1是C3-C24烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，環烷基或芳基；R2是氫，C1-C4烷基或C2-C4烯基；及R3是C1-C7烷基，C3-C10環烷基，芳基，噻吩基，吡咯並或吡啶基，這裡，R3可任意被一個或多個C1-C5烷基，C2-C4烯基，F，Cl，OH，SO2，COOH或SO3H取代；(a)在水中和鹼存在下，將下式化合物 與下式化合物反應，R3-Y-X其中Y，R1，R2和R3定義如上，X是離去基團。
化合物CXXV可以，例如，採用Olah等人(合成(Synthesis)，537-538(1979))所述方法來製備。
化合物XXXI可按照路線I所述方法從10-十一碳烯-1-醇(1)來製備，三步過程的總產率為31％。在Mitrunobu條件下，用鏈烷醇(1)對酞醯亞胺進行烷基化，接著與肼反應，得到1-氨基十一碳-10-烯(2)產率66％。將此胺用鄰-乙醯基水楊醯氯衍生，所得烯(3)用高錳酸鉀氧化成酸。除去乙酸鹽，接著由酸性沉澱物中得到基於胺(2)計算的47％產率的化合物XXXI。
路線1 傳送系統本發明組合物可包含一種或多種活性劑。
在一個實例中，化合物I-CXXIII或至少含有這些化合物之一的多胺基酸或肽可以在給藥之前，經過將一種或多種化合物，多胺基酸或肽與活性劑簡單混合，而被直接用作傳送載體。
在另一實例中，化合物，多胺基酸或肽可以用來製成含有活性劑的微球。這些化合物，多胺基酸或肽特別適用於某些生物活性劑如小肽激素的口服使用，如果只靠這些活性劑本身，是無法或只有部分所服劑量通過胃腸黏膜和/或易於被胃腸道中的酸和酶進行化學裂解。
如果將修飾胺基酸，多胺基酸或肽轉化微球形式，可任意將混合物加熱到約20-50℃，優選約40℃，直到修飾胺基酸溶解。最終，每mL溶液中含有約1-2000mg化合物，多胺基酸或肽，優選每mL含有約1-500mg。活性劑在最終溶液中的濃度可以各種各樣，這取決於治療所需要的劑量。如果必要，可以通過，例如，反相HPLC分析測定精確濃度。
如果用化合物，多胺基酸或肽製備微球，另一種可以使用的方法如下將化合物，多胺基酸或肽溶解於濃度約為75-200mg/ml，優選約100mg/ml，溫度約為25-60℃，優選40℃的去離子水中。留在溶液中的顆粒物可用常規方法如過濾方法除去。
然後，將保持溫度在約40℃的化合物，多胺基酸或肽溶液以1∶1(v/v)的比例與酸濃度約為0.05-2N，優選約1.7N的酸性水溶液(也是約為40℃)混合。將所得混合物在40℃培養足夠長時間，直到用光學顯微鏡可以觀察到已形成微球。在本發明實踐中，添加順序最好是將化合物，多胺基酸或肽加到酸性水溶液中。
適於形成微球的酸包括不會發生下列情況的任何酸(a)對修飾胺基酸，多氨酸酸或肽產生不利影響，例如引起或產生傳播化學分解；(b)幹擾微球形成；(c)幹擾活性劑運載體的微球聯合；以及(d)與活性劑運載體之間發生不利的作用。
在這方面適合的優選酸包括乙酸，檸檬酸，鹽酸，磷酸，蘋果酸和馬來酸。
可以在製備微球之前將穩定微球的添加劑混入酸性水溶液或摻入化合物或運載體溶液中。在一些活性劑的幫助下這些添加劑的存在將改善溶液中微球的穩定性和/或分散性。
穩定性添加劑的濃度約為0.1-5％(w/v)，優選約0.5％(w/v)。適於作微球穩定添加劑的實例包括但不限於阿拉伯膠，明膠，甲基纖維素，聚乙二醇，聚丙二醇，羧酸及其鹽，和多熔素。優選的穩定性添加劑是阿拉伯膠，明膠和甲基纖維素。
在上述條件下，化合物分子，多胺基酸或肽形成中空或固體陣列形式的微球，其中，運載體分布在裹著液體或固體運載體的載體基質中或囊狀微球中。如果化合物，多胺基酸或肽在可溶性物質存在下形成微球，例如藥劑在上述酸性水溶液中形成，則該物質將被封裝在微球中。人們可用這種方式封裝藥理活性物質如肽，蛋白質和多糖，以及填充有機分子如抗生素，所說抗生素一般通過口服途徑給藥時生物利用度很差。可以混入微球的藥劑的用量取決於多種因素，包括該藥劑在溶液中的濃度以及運載體與載體的親和力。化合物，多胺基酸或肽的微球不改變活性劑的生理和生物性質。而且，封裝過程也不改變活性劑的藥理性能。任何藥劑都可以混裝在微球中。該系統的突出優點是傳送化學或生物劑，如不採用該系統，這些化學或生物劑在微球到達目標區(即到達此區後微球才釋放其內容)之前，可能會在給藥的動物體內遭到破壞或者功效降低，和傳送在胃腸道中吸收很差的藥劑。目標區因所用藥物的不同而多種多樣。
微球的粒徑在決定活性劑於胃腸道的目標區釋放方面起著重要作用。優選微球的直徑約為≤0.1μm到10μm，優選約0.5-5μm。微球足夠小是為了在胃腸道的目標區，譬如胃和空腸之間有效地釋放活性劑。也可以將小微球懸浮在適當流體載體(如等滲鹽水)中，通過直接注射到循環系統，或者肌肉內或皮下注射來進行胃腸外給藥。給藥方式的選擇當然取決於對所要給予的活性劑的要求。用胺基酸大微球(＞50μm)作口服傳送系統將會使其功效降低。
通過將化合物，多胺基酸或肽與水或含有活性劑的水溶液混合而形成的微球的大小可以通過操縱各種物理或化學參數如封裝液的pH值，克分子滲透壓濃度或離子濃度，溶液中離子的大小以及通過選擇封裝過程所用的酸來控制。
在臨給藥之前將載體的水溶液與活性成分的水溶液混合來製成給藥混合物。或者，在製劑過程中將載體與生物或化學活性成分混合。該(混合物)溶液可以任意含有添加劑如磷酸鹽緩衝劑，檸檬酸，乙酸，明膠和阿拉伯膠。
可將穩定性添加劑加到載體溶液中。這些添加劑與一些藥物一起可促進溶液中製劑的穩定性和分散性。
穩定性添加劑的濃度可約為0.1-5％(w/v)，優選約0.5％(w/v)。適於作穩定性添加劑的實例包括但不限於阿拉伯膠，明膠，甲基纖維素，聚乙二醇，羧酸及其鹽，和多熔素。優選的穩定性添加劑是阿拉伯膠，明膠和甲基纖維素。
活性劑的用量是能夠完成具體活性劑之目的的有效量。在組合物中的量一般是指藥理或生物有效量。但是，當組合物是以單位劑量如膠囊劑，片劑或液體形式使用時，其用量可以比藥理或生物有效量少，因為單位劑量可以含有多倍載體/生物或化學活性劑組合物，或者可以含有分開的藥理或生物有效量。總的有效量可以通過累積單位劑量來實現，其總劑量含有生物或藥理活性劑的藥理或生物或化學活性的量。
本領域技術人員可以測定將要使用的活性劑，特別是生物或化學活性劑的總量。但是，人們驚奇地發現，對於一些生物或化學活性劑來說，現公開的載體的使用提供了極為有效的傳送，特別是在口服，鼻內，舌下，十二指腸內或皮下系統中。因此，可以使用比在以前單位劑量或傳送系統更低的生物或化學活性劑用量給患者給藥，仍能達到同樣的血液濃度和治療效果。
本發明組合物中載體的用量應該是有效傳送的量，並且可以用本領域技術人員已知的方法對任何具體載體或生物或化學活性劑進行測定。
單位劑量也可以包含任何賦形劑；稀釋劑；崩解劑；潤滑劑；增塑劑；調色劑；以及劑量載體，包括但不限於水，1，2-丙二醇，乙醇，橄欖油，或它們的任意組合。
本發明組合物或單位劑量優選的給藥方式是口服或十二指腸內注射。
本發明傳送組合物也可以包含一種或多種酶抑制劑。這種酶抑制劑包括但不限於這樣的化合物，如放線醯胺素或表放線醯胺素以及它們的衍生物。這些化合物具有以下結構式
這些化合物的衍生物公開於美國專利5,206,384。放線醯胺素衍生物具有下列結構式 其中，R5是亞磺甲基(sulfoxymethyl)或選自甲醯胺，羥氨基羰基和烷氧羰基的羧基或取代的羧基；及R6是羥基，烷氧基，羥氨基或亞磺氨基(sulfoxyamino)。
其它酶抑制劑包括但不限於抑肽酶(Trasylol)和Bowman-Birk抑制劑。
本發明化合物和組合物可用於將生物或化學活性劑給予任何動物，譬如鳥類；哺乳動物如靈長類，尤其是人類；和昆蟲。該系統特別有利於傳送化學或生物活劑，如不採用該系統，這些化學或生物劑在到達目標區(即到達此區後傳送組合物中的活性劑才釋放出來)之前及在要給藥的動物體內遭到破壞或者功效降低。特別地，本發明化合物和組合物可用於活性劑的口服給藥，特別是那些通常不能口服傳送的活性劑。
具體實施方案下列實施例用於說明本發明而非限制本發明。所有份數均以重量為單位除非另有說明。
實施例1化合物XIX製備如下
在一個3L的三頸圓底燒瓶頂部裝上機械攪拌器和溫度計，並將燒瓶在冰浴中冷卻。在圓底燒瓶中加入8-氨基辛酸(100.0g，0.65mol)的2M氫氧化鈉水溶液(1.4L)。溶液的溫度保持在約5℃，並用7小時分批加入鄰乙醯基水楊醯氯(198.6g，0.76mol，1.2當量)。將混合物在5℃攪拌12小時，得到黃色均勻溶液。該溶液用1M鹽酸酸化，而將pH調至6.8，然後用乙酸乙酯(2×600mL)萃取。再將水相的pH調至6.3，並用乙酸乙酯(2×600mL)進一步萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。將剩餘物重新溶解於最小體積的2M氫氧化鈉水溶液，使溶液的pH在9.5-10之間。攪拌混合物的同時用1M鹽酸酸化至約pH6.2，形成固體。濾出固體，用水(3×300mL)洗滌，再用55％甲醇/水(v/v)重結晶，得到化合物XVIII為米色固體(99.7g，57％)。
數據如下mp 116-117C.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.70(1H；brs)，11.95(1H，br s)8.81(1H，t)，7.82(1H，m)，7.38(1H，m)，6.84(2H，m)，2.36(2H，q)，2.18(2H，t)，1.50(4H，br m)，1.28(6H，m)，元素分析C15H21NO4理論值C，64.50；H，7.58；N，5.02實測值C，64.26；H，7.81；N，4.93用類似的的方法製備化合物I，II，III，IV，VI，IX，X，XI，XII，XIII，XIV，XX，XXI，XXIII，XXVII，XXVIII，XXXIII和XXXIV。
數據如下
化合物I1H NMR(300MHz，D2O)δ15(2H，m)2.0(2H，t)2.3(2H，t)7.5(2H，t)7.6(1H，m)7.3(2H，m)化合物II1H NMR(300MHz，D2O)δ1.4(8H，m)1.7(6H，m)2.1(2H，t)1.25(1H，m)3.05(2H，t)化合物III1H NMR_(300MHz，DMSO-d6)δ0.7(3H，m)0.9(2H，m)1.1(3H，q)1.6.(5H，m)1.75(2Hr，q)2.1(2H，t)3.0(2H，q)7.9(1H，m)化合物IV元素分析計算值C11H13NO4C，59.9，H，5.87，N，6.27實測值C，58.89，H，5.85，N，6.07.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.8(2H，m)2.3(2H，t)3.1(2H，q)6.9(2H，t)7.4(1H，t)7.8(1H，d)8.85(1H，t)12.0(1H，s)12.15(1H，s)化合物VI1H NMR(300MHz，D2O)δ0.8(2H，m)1.1(4H，m)1.4(2H，q)1.6(7H，m)2.15(4H，m)3.1(2H，t)化合物IX1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.9(q，3H)，1.2(m，7H)，1.3(q，2H)，1.5(q，3H)，1.9(d.2H)，2.0(d，1H)，2.2(t，2H)，3.0(q，3H)，7.7(s，1H)化合物X1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.7(d，2H)，0.9(dd，1H)，1.2-1.3(m，7H)，1.5(q，3H)，1.6-1.8(m，5H)，2.15(t，2H)，3.0(m，3H)，7.5(s，1H)，12.0(s，1H)化合物XI元素分析計算值C15H20NO3ClC，60.48，H，6.78，N，4.70實測值C，60.4，H，6.68，N，4.53.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.28(m，6H)1.48(m，4H)2.19(t，2H)3.19(qt，2H)，7.323-7.48(m，4H)，8.39(t，1H)，12.09(s，1H)化合物XII元素分析計算值C17H22NO3C，66.42，H，7.23，N，4.56實測值C，65.80，H，7.17，N，4.14.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(m，6H)1.43-1.49(m，4H)2.18(t，2H)3.15(qt，2H)，6.72(d，1H)，7.21-7.26(m，2H)，7.39(t，1H)，7.48(d，1H)，7.65(t，1H)，8.21(t，1H)化合物XIII元素分析計算值C15H19NO3C，60.18，H，6，41，N，4.67實測值C，60.26，H，6.53，N，4.61.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.28(m，6H)，1.45-1.52(m，4H)，2.19(t，2H)，2.22(qt，2H)，7.13(m，2H)，7.43-7.53(m，1H)，8.67(t，1H)12.03(s，1H)化合物XIV元素分析計算值C14H20N2O3·0.66H2OC，63.04，H，7.91，N，10.34實測值C，63.21，7.59，10.531H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.22-12.8(m，6H)，1.48-1.50(m，4H)，2.18(t，2H)，3.24(qt，2H)，7.48(m，1H)，8.15(d，1H)，8.63-8.69(m，2H)，8.97(d，1H)化合物XX元素分析計算值C15H20NO3FC，60.09，H，7.19，N，4.98實測值C，63.82，H，7.23，N，4.94.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.28(m，6H)1.49(m，4H)2.19(t，2H)3.23(qt，2H)，7.24-7.30(m，2H)，7.49-7.60(m，2H)，11.99(s，1H)化合物XXI元素分析計算值C17H23NO4C，66.85，H，7.61，N，4.58實測值C，66.81，H，7.69，N，4.37.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.26(m，6H)1.42-1.50(m，4)2.18(t，2H)3.13(qt，2H)，6.63(d，1H)，6.80(t，1H)，6.86(d，1H)，7.15(t，1H)，7.39 (d，1H)，7.60(d，1H)，8.03(t，1H)，9，95(s，1H)，12.12(s，1H)化合物XXIII元素分析計算值C15H27NO3C，66.86，H，10.22，N，5.19實測值C，66.92，H，10.72，N，5.14.1H NMR(300MHz，DMSO-d8)δ1.56-1.34(m，13H)1.46(t，2H)1.60-1.68(m，5H)，2.04(t，1H)，2.17(t，2H)，2.97(qt，2H)，7.62(t，1H)，11.98(s，1H)化合物XXVII元素分析計算值C18H27NO4C，67.25，H，8.48，N，4.36實測值C，67.23，H，8.57，N，4.20.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.26(m，12H)1.45-1.51(m，4H)2.16(t，2H)3.25(qt，2H)，6.85(t，2H)，7.37(t，1H)，7.81(d，1H)，8.79(t，1H)，11.95(s，1H)，12.72(s，1H)化合物XXVIII1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.26(8H，br m)，1.49(4H，m)，2.17(2H，t)，3.26(2H，m)，6.86(2H，m)，7.37(1H，m)，7.83(1H，m)，8.80(1H，t)，11.95(1H，s)，12.73(1H，s).
化合物XXXIII1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.2(a，2H)，1.3(q，2H)，1.3(q，2H)，1.5(q，2H)，2.2(t，2H)，3.0(q，2H)，3.5(s，2H)，7.3(m，5H)，8.0(s，1H)化合物XXXIV元素分析計算值C12H17NO4C，62.23，H，6.83，N，5.57實測值C，61.93，H，6.80，N，5.56.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1-.24-1.34(m，2H)，1.491.57(m，4H)2.19(t，2H)3.26(qt，2H)，6.68(t，2H)，7.37(s，1H)，7.83(d，1H)8.81(t，1H)，12.08(s，1H)，12.72(s，1H)實施例1A化合物XIX的另一種合成方法如下在一個5L三頸圓底燒瓶上裝上加熱罩，頂部裝上機械攪拌器，添加漏鬥和溫度計。反應在氬氣中進行。將羥胺-鄰-磺酸(196.7g 1.74mol，1.10當量)和甲酸(1L)加到圓底燒瓶中，攪拌後形成白色漿液。通過添加漏鬥向白色漿液中滴加環辛酮(200.0g，1.58mol，1.0當量)的甲酸(600mL)溶液。添加完成後用回流冷凝器替換添加漏鬥，然後將反應加熱至回流(內部溫度約為105℃)1小時，得到棕色溶液。將溶液冷卻至室溫後將其倒入飽和氯化銨(1.5L)溶液和水(1.5L)的混合物中。所得混合物用氯仿(3×1200mL)萃取。將合併的氯仿相倒入燒杯，慢慢加入飽和碳酸氫鈉(2L)。然後分離氯仿相，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發，得到棕色油。將該油放入一個裝有磁性攪拌器的500mL圓底燒瓶中。將圓底燒瓶置於矽油浴，並裝上一個頭上帶有溫度計的短徑真空蒸餾裝置。將一個Cow型接收器連到三個250mL燒瓶上。通過真空蒸餾(餾分的頭部溫度為80-120℃，壓力為3.0-3.4mmHg)得到2-氮雜環壬酮(145g，65％，mp 64-69℃)。
在一個5L三頸圓底燒瓶上裝上加熱罩，頂部裝上機械攪拌器，回流冷凝器和一個29溫度計。將2-氮雜環壬酮(83g，0.59mol，1.0當量)的5M水性氫氧化鈉(650mL，3.23mol，5.5當量)懸浮液裝入圓底燒瓶。混合物被加熱回流(內部溫度約為110℃)4小時，得到清澈的黃色溶液。除去加熱罩和回流冷凝器。溶液冷卻到室溫後用水(650mL)稀釋，然後在冰浴中冷卻。在攪拌和繼續冷卻的同時用1小時在溶液中分批加入精細研磨的鄰-乙醯基水楊醯氯(114.7g，0.59mol，1.0當量)。添加後30分鐘除去冰浴，並繼續在室溫攪拌21小時，得到棕黃色溶液。將攪拌的混合物用2M硫酸(約850mL)酸化至約pH1，形成黃色固體。過濾收集固體，並將其溶解於溫甲醇(1.7L)。在該甲醇中加入活性炭(約5g)，並將溶液攪拌10分鐘。過濾除去活性炭，用300mL甲醇洗滌炭的剩餘物。在合併的濾液(即2L甲醇)中加水(2L)，在4℃靜置過夜，產生米白色固體沉澱。濾出粗產物，並從65％甲醇/水(v/v)中重結晶，得到化合物XIX(69.1g，42％)為米白色固體。
數據如下mp 116-117℃；HPLC，1HNMR和元素分析C15H21NO4理論值C，64.50；H，7.58；N，5.02實測值C，64.26；H，7.81；N，4.93實施例2化合物XXXI製備如下1-氨基十一碳-10-烯將10-十一碳烯-1-醇(5.00g，29.36mmol，1當量)，三苯膦(7.70g，29.36mmol，1當量)和酞醯亞胺(4.32g，29.36mmol，1當量)的無水四氫呋喃(THF，30mL)混合物在氬氣中劇烈攪拌。用THF(12mL)稀釋偶氮二羧酸二乙酯(DEAD，5.11g，29.36mmol，1當量)，然後用注射器滴加到上述混合物中。添加完成後將反應物在室溫攪拌4小時。真空除去溶劑，加入乙醚(30mL)使三苯膦氧化物和肼二羧酸酯沉澱，並濾出沉澱。用乙醚(2×30mL)漂洗沉澱物，蒸發合併的濾液，得到黃色固體。黃色固體用溫己烷(3×50mL)研製，並過濾。蒸發合併的己烷相，得到1-酞醯亞胺基十一碳-10-烯為黃色蠟。
將黃色蠟溶解於肼水合物(1.47g，1當量，29.36mmol)的乙醇溶液(38mL)中。將混合物加熱回流2小時。混合物冷卻到室溫後加入濃鹽酸(30mL)，並用燒結玻璃濾器濾出固體。剩餘物用水(50mL)洗滌，蒸發合併的濾液，得到黃色固體。將黃色固體重新溶解於1M NaOH(100mL)，並用乙醚(2×50mL)萃取。乾燥並蒸發乙醚，得到黃色油。將該油用Kugelrohr蒸餾方法(約0.1mmHg，100℃)純化，得到1-氨基十一碳-10-烯(2)為淺黃色油(3.29g，66％)。
數據如下1H NMR(300mHz，DMSO-d6)；δ1.23(14H，br m)，1.99(2H，m)，2.48(2H，m)，4.94(2H，m)，5.77(1H，m).
1-(鄰-乙醯基水楊醯氨基)十一碳-10-烯將鄰-乙醯基水楊醯氯(3.82g，19.25mmol，1當量)的THF(30mL)放在冰浴中冷卻。用注射器先後加入三乙胺(1.95g，19.25mmol，1當量)和1-氨基十一碳-10-烯(3.26g，19.25mmol，1當量)的THF(10mL)液。除去冰浴，在室溫攪拌反應物3.5小時。除去溶劑後將剩餘物溶解於EtOAc(50mL)，並用水(2×30mL)洗滌。乾燥並蒸發有機相，得到6.59g 1-(鄰-乙醯基水楊醯氨基)十一碳-10-烯為無色油。
數據如下1H NMR(300mHz，DMSO-d6δ1.26(12H，br s)，1.47(2H，m)，1.99(2H，m)，2.19(3H，s)，3.15(2H，q)，4.95(2H，m)，5.78(1H，m)，7.15(1H，m)，7.30(1H，m)，7.50(2H，m) 8.24(1H，t).
化合物XXXI將1-(鄰-乙醯基水楊醯氨基)十一碳-10-烯(6.59g，19.25mmol，1當量)的二氯甲烷(108mL)液加到水(108mL)，硫酸(9M，13mL)，冰醋酸(2.16mL)和甲基三烷(C8-C10)氯化銨(0.32g)(Adogenò464，得自Aldrich Chemical Co.)的混合物中。將混合物在冰浴中劇烈攪拌，並用1.5小時分批加入高錳酸鉀(9.13g，57.75mmol，3當量)。加完後撤除冰浴，在室溫攪拌所得紫紅色溶液20小時。將溶液在冰浴中冷卻，加入亞硫酸氫鈉(6.8g)以消耗掉過量高錳酸鹽。分離有機相，水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌，乾燥並蒸發。在剩餘物中加入氫氧化鈉(2M，50mL)，並攪拌30分鐘。溶液用水(50mL)稀釋，用乙醚(50mL)洗滌，並用2M鹽酸酸化至pH1。過濾收集生成的固體。將固體從65％MeOH/H2O中重結晶，得到化合物XXXI為褐色固體(2.78g，基於胺計算為47％)。
數據如下1H NMR(300mHz，DMSO-d6)δ1.24(10H，br m)，1.51(4H，m)，2.17(2H，t)，3.27(2H，m)，6.86(2H，m)，7.37(1H m)，7.82(1H，m)，8.80(1H，t)，11.95(1H，s)，12.72(1H，s).
實施例3化合物LXXXVI製備如下在一個1L三頸圓底燒瓶上裝上磁性攪拌器和冷凝器。在燒瓶內裝入3-(4-氨基苯基)丙酸(30g，0.182mol)的二氯甲烷(300mL)溶液，並一批加入三甲基甲矽烷氯化物(46.2mL，0.364mol)。將反應混合物回流1.5小時，冷卻至室溫後再移至冰水浴。先後加入三乙胺(76.2mL，0.546mol)和2-甲氧基肉桂醯氯(35.8g，0.182mol)。將反應混合物暖至室溫，然後攪拌48小時。用旋轉蒸發器除去溶劑，在剩餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。分離各相，水相用2N硫酸水溶液酸化至pH1.4，然後用乙酸乙酯(2×400mL)萃取。真空濃縮合併的有機相，剩餘物從50％(v/v)甲醇水溶液重結晶，得到的產物為褐色固體(48.57g，82％)。
數據如下1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.1(1H，br)，7.8(1H，dd)，7.6(3H，m)，7.4(1H，m)，7.3(2H，m)，7.1(1H，d)，7.0(1H，t)，6.9(1H，d)，3.9(3H，s)，2.8(2H，t)，2.5(4H，m).
元素分析計算值C19H19NO4C，70.14；H，5.88；N，4.31.實測值C，69.76；H，5.91；N，4.21.
實施例4化合物CXVII製備如下在一個3L三頸圓底燒瓶的頂部裝上機械攪拌器和溫度計。在圓底燒瓶中裝入8-氨基辛酸(10.0g，0.054mol)的2M氫氧化鈉水溶液(1.4L)，再用7h分批加入鄰-硝基苯甲醯氯(12.0g，0.065mol，1.2當量)。將混合物在25℃攪拌12h，得到黃色均勻溶液。用1M鹽酸將溶液酸化至約pH2，分離油狀剩餘物，然後潷析。將該油溶解於攪拌的水(300mL)中，並在冰水浴中冷卻。濾出產生的白色固體沉澱，用水(3×300mL)洗滌，並從55％乙腈/水(V/V)中重結晶，得到化合物CXVII為米色固體(7.4g，47％)。mp89-92℃。
數據如下1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.0(1H，s)，8.65(1H，t)，8.0(1H，dd)，7.8(1H，m)，7.65(1H，m)，7.5(1H，m)，3.2(2H，q)，2.2(2H，t)，1.5(4H，br m)，1.3(6H，br m).
元素分析計算值C15H20N2O5C，58.41；H，6.54；N，9.09.實測值C，58.50；H，6.71；N，9.14.
本發明其它化合物可按照實施例1-4所述方法來製備。
實施例5-15 大鼠體內評價重組生長激素按下表1將修飾胺基酸和重組人類生長激素(rhGH)在pH約為7-8的磷酸鹽緩衝液中混合來製備劑量組合物。
通過舌下，灌胃，十二指腸內給藥或結腸給藥給予大鼠劑量組合物。用ELISA測定法對得自Medix Biotech Inc.的rhGH進行傳送情況的測定評價。對於結腸內給藥，制出樣品並以溶於含丙二醇(0-50％)的緩衝液中的25mg/kg載體和1mg/kg rhGH的劑量給予禁食的大鼠。
下面表1中給出測定的結果。
對比實施例5A灌胃給予大鼠rhGH(6mg/ml)。根據實施例5的方法測定傳送情況。
結果列於下面表1。
實施例16-27大鼠體內評價重組生長激素劑量溶液的製備將傳送劑用蒸餾水稀釋，並用鹽酸水溶液或氫氧化鈉水溶液調至pH7.2-8.0，重新製成傳送劑。混合rhGH，D-甘露糖醇和甘油，並將其溶解於2％甘油/水的混合物中，製成rhGH的儲藏溶液。然後將該儲藏溶液加到傳送劑溶液中。研究幾種傳送劑對活性劑的傳送率。
體內實驗將體重為200-250g的雄性Sprague-Dawley大鼠禁食24小時。在給藥前15分鐘給予大鼠酮胺(44mg/kg)和氯丙嗪(1.5mg/kg)。通過皮下注射，鼻內滴注或舌下滴注給大鼠使用上述藥劑溶液之一。不斷從大鼠的尾部動脈抽取血樣進行血清鈣濃度或血清rhGH濃度測定。在本實驗中所用rhGh的劑量為0.1mg/kg。
用rhGH酶免疫測定試驗試劑盒對血清rhGH濃度進行定量測定。其結果在表2和圖1和2中給出。
圖2中，圓點代表化合物CXXIII和rhGH水溶液SL給藥後的反應。方塊代表化合物CXXIII和rhGH水溶液IN給藥後的反應。三角代表化合物CXXIII和rhGH水溶液IC給藥後的反應。化合物CXXIII的劑量為25mg/kg，rhGH的劑量為1mg/kg。
對比實施例16A灌胃給予大鼠rhGH(1mg/kg)。根據實施例16的方法測定傳送情況。
結果列於下面表2。
實施例28-33大鼠體內評價幹擾素按下表3將修飾胺基酸化合物與幹擾素a2b在pH約為7-8的Trizmaò鹽酸鹽緩衝液(Tris-HCl)中混合，製成藥劑組合物。如果必要，將丙二醇(0-25％)作為溶解劑加入。
通過灌胃，十二指腸內給藥或結腸內給藥給予大鼠藥劑組合物。用ELISA測定法對得自Biosource Inc.的幹擾素a進行傳送情況的測定。
下面表3中給出結腸內給藥的結果。
對比實施例28A在大鼠的結腸內給予幹擾素a 2b(250mg/kg)。根據實施例14的方法測定傳送情況。
結果列於下面表3。
實施例34-37大鼠體內評價鮭魚降鈣素按下表4將修飾胺基酸與鮭魚降鈣素混合，製成劑量組合物。將400mg載體加到2.9mL 25％丙二醇水溶液中。攪拌所得溶液，用氫氧化鈉(1.0N)調至pH7.2.。加水使整個體積達到2.0mL。樣品中載體的最終濃度為200mg/mL。將降鈣素(10mg)加到溶液中，使整個降鈣素的濃度為2.5mg/mL。
對於每一種樣品，要將一組禁食的大鼠麻醉。通過灌胃，結腸內滴注或十二指腸內滴注給予大鼠藥劑組合物。不斷從鼠的尾部動脈抽取血樣。通過試驗用Calcium Kit(Sigma Chemical Company，St.Louis，Missouri，USA)對血清鈣濃度進行測定。
結果在下面表4中給出。
實施例38-43大鼠體內評價鮭魚降鈣素劑量溶液的製備將傳送劑用水稀釋，並用鹽酸水溶液或氫氧化鈉水溶液調至pH7.2-8.0，重新製成傳送劑。將sCT溶解於檸檬酸(0.085N)，製成sCT的儲藏溶液。然後將該儲藏溶液加到傳送劑溶液中。研究幾種不同的傳送劑對活性劑的傳送率的影響。
體內實驗將體重為200-250g的雄性Sprague-Dawley大鼠禁食24小時。在給藥前15分鐘給予大鼠酮胺(44mg/kg)和氯丙嗪(1.5mg/kg)。通過皮下注射給予大鼠上述藥劑溶液之一。不斷從大鼠的尾部動脈抽取血樣進行血清鈣濃度測定。
採用鄰-甲酚酞氨酸絡合劑方法(Sigma)，用UV/VIS分光光度計(PerkinElmer)對血清鈣濃度進行定量測定。結果在表5中給出。
實施例38A
給大鼠灌入鮭魚降鈣素。根據實施例38的方法測定傳送情況。
結果由下面表5給出。
實施例44-50大鼠體內評價肝素按下表6將修飾胺基酸與列於下面表6的肝素混合，製成藥劑組合物。在試驗試管中，將900mg載體溶解於3mL丙二醇，並將0.299g鈉肝素溶解於3mL水。溶液用旋渦方式混合。在所得混合物中加入氫氧化鈉(10M)直到形成溶液。然後用濃鹽酸將pH調至7.4±0.5。所得溶液在40℃用聲波作用30分鐘。
通過灌胃給予一組禁食的有知覺的大鼠藥劑組合物。給予酮胺(44mg/kg)後，通過心臟穿刺抽取血樣。根據Henry，J.B.，(用實驗室方法進行臨床診斷和處理(Clinical Diagnosis and Management byLaboratory Methods)；Philadelphia，PA；WB Saunders(1979))所述方法，利用活化的局部促凝血時間(actiVated partial thromboplastim time，APTT)對肝素活性進行測定。
結果列於下面表6。
對比實施例44A
灌胃給予大鼠肝素(100mg/kg)。根據實施例44的方法對肝素的活性進行測定。
結果列於下面表6。
實施例51依照實施例44方法，只是用小分子量肝素代替肝素，並根據需要改變起溶解作用的丙二醇和水的用量。
實施例50-58大鼠體內評價甲狀旁腺激素劑量溶液的製備將傳送劑用蒸餾水和/或丙二醇稀釋，並用鹽酸水溶液或氫氧化鈉水溶液調至pH7.2-8.0，重新配製傳送劑。將甲狀旁腺激素溶解於水，製成甲狀旁腺激素儲備溶液。然後將該儲備溶液加到傳送劑溶液中。研究幾種不同的傳送劑對活性劑的傳送率的影響。
體內實驗將體重為200-250g的雄性Sprague-Dawley大鼠禁食24小時。在給藥前15分鐘給予大鼠酮胺(44mg/kg)和氯丙嗪(1.5mg/kg)。通過灌胃或結腸內滴注給予大鼠上述藥劑溶液之一。不斷從大鼠的尾部動脈抽取血樣進行甲狀旁腺激素的血清濃度測定。用甲狀旁腺激素放射性免疫測定試驗試劑含對甲狀旁腺激素的血清濃度進行定量分析。
體內口服給藥將含有甲狀旁腺激素(PTH)和非a-氨基傳送劑的溶液給大鼠口服來進行體內試驗。結果表明比類似單獨使用活性劑相比能顯著增加甲狀旁腺激素的口服生物利用度。
結果列於下面表7。
上面提到的專利，申請，試驗方法和公開的文獻在這裡全部引入本文供參考。
根據上文對本發明詳細描述部分，本領域技術人員會對本發明作出許多變化。所有這些顯而易見的變化都包括在所附權利要求
的範圍內。
權利要求
1.下列化合物或其鹽
2.選自下列的化合物或其鹽
3.選自下列的化合物或其鹽
4.選自下列的化合物或其鹽
5.選自下列的化合物或其鹽
6.基本組成為下列組分的組合物(a)活性劑；及(b)下列化合物或其鹽
7.基本組成為下列組分的組合物(a)活性劑；及(b)下列化合物或其鹽
8.基本組成為下列組分的組合物(a)活性劑；及(b)下列化合物或其鹽
9.基本組成為下列組分的組合物(a)活性劑；及(b)下列化合物或其鹽
10.基本組成為下列組分的組合物(a)活性劑；及(b)下列化合物或其鹽
11.權利要求
6定義的組合物，其中所說活性劑選自生物活性劑和化學活性劑。
12.權利要求
11定義的組合物，其中所說生物活性劑選自肽，粘多糖，碳水化合物，類脂，農藥和它們的任意組合物。
13.權利要求
12定義的組合物，其中所說生物活性劑選自人生長激素，牛生長激素，釋放生長激素的激素，幹擾素，白介素-II，胰島素，肝素，降鈣素，紅細胞生成素，心鈉素，抗原，單克隆抗體，促生長素抑制素，促腎上腺皮質素，促性腺釋放激素，催產素，加壓素，色甘酸鈉，萬古黴素，甲狀旁腺激素，去鐵胺(DFO)，或它們的任意組合物。
14.權利要求
10定義的組合物，包括甲狀旁腺激素和化合物CXXIII或其鹽。
15.組成為下列組分的劑量單位(A)權利要求
6定義的組合物；及(B)任選地包含一或多種下列成分(a)賦形劑，(b)稀釋劑，(c)崩解劑，(d)潤滑劑，(e)增塑劑，(f)調色劑，或(g)藥劑的載體。
16.根據權利要求
15的劑量單位，包括片劑，膠囊劑或液體製劑。
17.權利要求
6定義的組合物用於製備為動物輸送生物活性劑的藥物的用途。
18.一種製備權利要求
6組合物的方法，該方法包括將下列組分混合(A)至少-種生物活性劑；(B)至少一種權利要求
1定義的化合物；及(C)可有可無的劑量載體。
19.權利要求
6的組合物用於製備為動物輸送生物活性劑的藥物的用途，其中所述組合物是經口服，鼻內，舌下，十二指腸內，肌肉內或皮下給藥的。
20.製備權利要求
1-5所述化合物的方法，該方法包括(a)在水中和鹼存在下，將下式化合物 其中R1是C3-C24烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，環烷基或芳基；R2是氫，C1-C4烷基或C2-C4烯基；與下式化合物反應，R3-Y-X其中Y是
或SO2；R3是C1-C7烷基，C3-C10環烷基，芳基，噻吩基，吡咯並或吡啶基，其中，R3可任意被一個或多個C1-C5烷基，C2-C4烯基，F，Cl，OH，SO2，COOH或SO3H取代，X是離去基團，生成具式CXXIV的化合物， 其中R1，R2，R3和Y的定義同本權利要求
中所述。
21.基本組成為下列組分的藥物組合物，它包含(A)至少一種生物活性劑；及(B)至少一種下式載體化合物或其鹽，2-HO-Ar-CONR8-R7-COOH其中Ar是取代的或未取代的苯基或萘基；R7選自C4-C20烷基，C4-C20烯基，苯基，萘基，(C1-C10烷基)苯基，(C1-C10烯基)苯基，(C1-C10烷基)萘基，(C1-C10烯基)萘基，苯基(C1-C10烷基)，苯基(C1-C10烯基)，萘基(C1-C10烷基)和萘基(C1-C10烯基)；R8選自氫，C1-C4烷基，C1-C4烯基，羥基和C1-C4烷氧基；R8可以任意被C1-C4烷基，C1-C4烯基，C1-C4烷氧基，-OH，-SH和-CO2R9或它們的任意組合基團取代；其中R9是氫，C1-C4烷基或C1-C4烯基；R7可以任意被氧，氮，硫或它們的任意組合間斷；條件是這些化合物或其鹽不在酸基的α位被氨基取代。
22.權利要求
21的藥物組合物，其中Ar為未取代苯基，R8為氫。
23.權利要求
1中的化合物，其選自下面的化合物或其鹽
24.權利要求
6的組合物，其包括(a)活性劑；和(b)選自下面的化合物或其鹽
專利摘要
本發明涉及將修飾胺基酸化合物用於活性劑的傳送。活性劑可以是肽如rhGH。本發明還涉及給藥方法，如口服，皮下，舌下和鼻內給藥，並涉及修飾胺基酸的製備方法。
文檔編號A61K9/16GKCN1151836SQ96192998
公開日2004年6月2日 申請日期1996年4月1日
發明者A·勒尼一貝, K-K·霍, D·J·薩魯比, S·J·米斯特尼, J·B·普裡斯, A 勒尼一貝, 普裡斯, 米斯特尼, 薩魯比 申請人:艾米斯菲爾技術有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan