用基於聚氨酯的聚合物製造長效藥物遞送裝置的製作方法

2023-05-25 01:24:16

專利名稱：用基於聚氨酯的聚合物製造長效藥物遞送裝置的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物遞送裝置領域，並且更特定地，涉及由基於聚氨酯的聚合物製成 的可植入的藥物遞送裝置。
背景技術：
由於極佳的生物相容性、生物穩定性和物理性質，聚氨酯或包含聚氨酯的聚合物 已經被用於製作許多可植入的裝置，包括起搏器導線(pacemaker leads)、人造心臟、心 髒瓣膜、移植片固定模覆蓋物(stent coverings)、人工腱、動脈和靜脈。參見例如，www. polymertech. com, www. cardiotech-inc. com,禾口 www. thermedicsinc. com。還可參見 Hsu 等 人』 Soc. Biomaterials Trans. , 1998 年 4 月。已知的現有技術有US 3，975，350，其公開了聚氨酯用於製成包含藥學活性劑的移 植物的應用。該專利公開了可以在被澆鑄(或成形)為許多形狀前將所述活性劑與所述的 聚氨酯聚合物混合到一起，所述的各種形狀包括管、棒、膜等等。還已知的是US 3，993，073，其公開了一種用於受控並持續給藥至身體部位的遞送 裝置。其中所公開的裝置包括儲庫，所述的儲庫包含溶解的藥物，所述的儲庫被成形的壁所 圍繞，所述成形的壁在體液中不溶解。US 3，948,2 公開了一種用於給藥的藥物遞送裝置。所述的藥物被包含於儲庫 中，並且所述包括多個孔的裝置填充有液體，所述的液體可滲透到藥物的通道(passage)。本發明的發明人沒有發現任何現有的以聚氨酯為基礎的藥物遞送裝置能夠包含 固體形式的藥物並且所述裝置不要求用來使藥物以零級速率擴散的液體介質或載體。本發明的概述本發明的一個目的是提供多個基於聚氨酯的長效藥物遞送裝置。本發明的另一個目的是提供多個用於將藥物或其他化合物在活體內遞送的可生 物相容的和生物學穩定的基於聚氨酯的裝置。本發明的這一目的是通過用於在延長的時間段中以受控速率釋放一種或多種藥 物從而產生局部或全身藥理學作用的藥物遞送裝置來實現的，所述的藥物遞送裝置具有儲 庫(reservoir)，所述的儲庫包括a)完全圍繞所述儲庫的基於聚氨酯的聚合物；b)至少一種活性成分；和，可選擇地，c)至少一種製藥學上可接受的載體；優選地，所述的藥物遞送裝置具有以圓柱方式成形的儲庫。還優選的是，所述的基於聚氨酯的聚合物選自由熱塑性聚氨酯和熱固性聚氨酯組 成的組。更優選地，所述的熱塑性聚氨酯由高分子量雙官能多元醇(macrodials)、二異氰酸酯、雙官能鏈增長劑或其混合物製成。優選地，所述的熱固性聚氨酯由多官能多元醇、異氰酸酯、鏈增長劑或其混合物制 成。還優選的是，所述的熱固性聚氨酯包括聚合物鏈和交聯件(member)，所述的熱固 性聚氨酯包含聚合物鏈中的不飽和鍵和作為交聯件的適當的交聯劑和/或引發劑。優選地，所述的藥物遞送裝置是由包括選自親水性側基和疏水性側基的官能團的 聚氨酯製成的。更優選的是，所述的親水性側基選自離子的、羧基、醚、羥基基團及其混合 物。更優選的是，所述的疏水性側基選自烷基和矽氧烷基團及其混合物。本發明的另一個目的是製造藥物遞送裝置的方法，所述的方法包括 a)精確擠出或注射成形步驟，用於製備具有所需物理尺寸的有兩個開口端的中空 管，所述的中空管由熱塑性聚氨酯製成；b)封閉所述中空管的所述開口端中的一個；c)裝載包含所需配方的儲庫，所述配方包含活性劑和，可選擇地，載體，或者，用預 制的小丸填充儲庫；d)封閉所述中空管的所述第二個開口端；以及e)所述藥物遞送裝置的調節(conditioning)和引導(priming)，以獲得對所述活 性劑所需的遞送速率。優選地，所述的封閉步驟可按如下進行，S卩，採用被插到所述中空管的所述開口端 上的預製的塞子(Plug)和用熱或溶劑，或者，通過在封閉時應用熱或溶劑或者任何其他方 式來封閉所述的末端，優選永久性封閉。本發明的另一個目的是用熱固性聚氨酯製成的藥物遞送裝置的製造方法，所述的 方法包括a)精確反應注射成型或旋轉鑄造(spin casting)具有兩個開口端的中空管；b)固化所述的中空管；c)封閉所述中空管的一個端；d)裝載包含所述配方的儲庫，所述配方包含活性劑和，可選擇地，載體，或者用預 制的小丸填充儲庫；e)封閉所述中空管的第二個端；以及f)所述藥物遞送裝置的調節和引導，以獲得對所述活性劑所需的遞送速率。本發明的另一個目的是用熱固性聚氨酯製成的藥物遞送裝置的製造方法，所述的 方法包括a)精確反應注射成型或旋轉鑄造具有一個開口端的中空管；b)固化所述的中空管；c)裝載包含所需配方的儲庫，所述配方包含活性劑和，可選擇地，載體，或者用預 制的小丸填充儲庫；d)封閉所述中空管的所述開口端；以及e)所述藥物遞送裝置的調節和引導，以獲得對所述活性劑所需的遞送速率。本發明的另一個目的是用熱固性聚氨酯製成的藥物遞送裝置的製造方法，其中所 述中空管的製備和開口端的封閉是用如下來完成的，即，用適當的光-引發的和/或熱-引發的熱固性聚氨酯配方，並且，用光和/或熱或任何其他方式來引發和固化所述的光-引發 的和/或熱-引發的熱固性聚氨酯配方來封閉所述的端，優選永久性封閉。本發明的另一個目的涉及用熱固性聚氨酯製成的藥物遞送裝置的製造方法，其中 開口端的所述封閉是通過如下來完成的，即，採用合適的方式，例如，如US 5，292, 515所述 的那樣，通過在所述中空管的所述開口端處插入預製的末端塞。這種合適的方式優選地是 製藥學上可接受的粘合劑。本發明的再一個目的是用熱固性聚氨酯製成的藥物遞送裝置的製造方法，其中開 口端的所述封閉是通過如下來完成的，即，通過在所述中空管的所述開口端處插入預製的 末端塞，並且，通過在所述預製的末端塞和所述開口端之間的界面上應用適當的光-引發 的和/或熱-引發的熱固性聚氨酯配方，並用光和/或熱或任何其他方式引發和固化來封 閉所述的端，優選永久性封閉。在一個實例中，提供了用於在延長的時間段中以受控的速率釋放一種或多種藥物 從而產生局部或全身藥理學作用的藥物遞送裝置，所述的藥物遞送裝置具有一種儲庫，所 述的儲庫包括i.至少一種活性成分；和，可選擇地，ii.至少一種製藥學上可接受的載體；和iii.完全圍繞所述儲庫的基於聚氨酯的聚合物。優選地，所述的藥物遞送裝置具有以圓柱方式成形的儲庫。優選地，所述的基於聚氨酯的聚合物選自包括熱塑性聚氨酯和熱固性聚氨酯的 組。更優選地，所述的熱塑性聚氨酯由高分子量雙官能多元醇、二異氰酸酯、雙官能鏈增長 劑或其混合物製成。同樣更優選的是，所述的熱固性聚氨酯由多官能多元醇、異氰酸酯、鏈 增長劑或其混合物製成。更優選地，所述的熱固性聚氨酯包括聚合物鏈和交聯件，所述的熱固性聚氨酯包 含聚合物鏈中的不飽和鍵和作為交聯件的適當的交聯劑和/或引發劑。優選地，所述的聚氨酯包括選自親水性側基和疏水性側基的官能團。更優選地，所 述的親水性側基選自離子的、羧基、醚、羥基基團及其混合物。同樣優選地，所述的疏水性側 基選自烷基、矽氧烷基團及其混合物。在一個實例中，提供了用熱塑性聚氨酯製成的藥物遞送裝置的製造方法，所述的 方法包括a)精確擠出或注射成型步驟，用於製備具有所需物理尺寸的有兩個開口端的中空 管，所述的中空管由熱塑性聚氨酯製成；b)封閉所述中空管的所述開口端的一個；c)裝載包含所需配方的儲庫，所述的配方包含活性劑和，可選擇地，載體，或者，用 預製的小丸填充儲庫；d)封閉所述中空管的第二個開口端；e)所述藥物遞送裝置的調節和引導，以獲得對所述的活性劑所需的遞送速率。優選地，所述的封閉步驟可按如下進行，S卩，通過使用被插在所述中空管的所述開 口端上的預製的塞子用熱或溶劑，或者通過在封閉時應用熱或溶劑或者任何其他方式來封 閉所述的端，優選永久性封閉。
在一個實例中，提供了用熱固性聚氨酯製成的藥物遞送裝置的製造方法，所述的 方法包括a)精確反應注射成型或旋轉鑄造具有兩個開口端的中空管；b)固化所述的中空管；c)封閉所述中空管的一個端；d)裝載包含所需配方的儲庫，所述的配方包含活性劑和，可選擇地，載體，或者用 預製的小丸填充儲庫；e)封閉所述中空管的第二個端；以及f)所述藥物遞送裝置的調節和引導，以獲得對所述活性劑所需的遞送速率。在另一個實例中，提供了用熱固性聚氨酯製成的藥物遞送裝置的製造方法，所述 的方法包括a)精確反應注射成型或旋轉鑄造具有一個開口端的中空管；b)固化所述的中空管；c)裝載包含所需配方的儲庫，所述的配方包含活性劑和，可選擇地，載體，或者用 預製的小丸填充儲庫；d)封閉所述中空管的所述開口端；以及e)所述藥物遞送裝置的調節和引導，以獲得對所述活性劑所需的遞送速率。優選地，所述中空管的製備和開口端的所述密封是用如下來完成的，S卩，採用適當 的光-引發的和/或熱-引發的熱固性聚氨酯配方，並且，用光和/或熱或任何其他方式引 發和固化所述的光-引發的和/或熱-引發的熱固性聚氨酯配方來封閉所述的端，優選永 久性地封閉。更優選地，開口端的所述封閉通過如下進行，S卩，通過採用合適的方式，例如，如US 5，四2，515所述的那樣，在所述的中空管的所述開口端處插入預製的末端塞。這種合適的方 式優選地是製藥學上可接受的粘合劑。更優選地，開口端的所述封閉是通過如下來完成的， 即，通過在所述中空管的所述開口端處插入預製的末端塞，並且，通過在所述預製的末端塞 和所述開口端之間的界面上應用適當的光-引發的和/或熱-引發的熱固性聚氨酯配方， 並用光和/或熱或任何其他方式引發和固化來封閉所述的端，優選永久性封閉。附圖的詳細描述

圖1是正如本發明所採用的具有兩個開口端的植入物的側視圖。圖2是按照本發明用於塞住所述植入物的預製末端塞的側視圖。圖3是正如本發明所採用的具有一個開口端的植入物的側視圖。圖4是使用按照本發明植入物的組氨瑞林的洗脫速率圖。圖5是使用按照本發明植入物的納曲酮的洗脫速率圖。圖6是來自按照本發明的聚氨酯植入物的納曲酮的洗脫速率的圖。圖7是來自按照本發明的聚氨酯植入物的LHRH激動劑(組氨瑞林)洗脫速率的 圖。圖8是來自本發明的聚氨酯植入物的可樂定的洗脫速率的圖。本發明的詳細描述為了利用基於聚氨酯的聚合物的極佳特性，本發明採用基於聚氨酯的聚合物作為在延長的時間段中以受控的速率釋放藥物從而產生局部或全身藥理學作用的藥物遞送裝 置。該藥物遞送裝置優選地包括以圓柱方式成形的儲庫，所述的儲庫被基於聚氨酯的聚合 物所圍繞，通過所述的聚合物控制所述儲庫內所述藥物的遞送速率。所述的儲庫包括活性 成分和，可選擇地，製藥學上可接受的載體。所述的載體被配製以易於所述活性成分通過所 述聚合物的擴散並確保所述儲庫內所述藥物的穩定性。本發明提供了一種可以實現下列目標的藥物遞送裝置控釋速率(零級釋放速 率)以將治療作用最大化和將不希望的副作用最小化；容易收回所述裝置的方式，如果結 束治療是必須的話；生物利用度增加，加之較低的吸收變化和沒有首過代謝作用。所述藥物的釋放速率由正如應用於以圓柱方式成形的儲庫裝置(藥筒 (cartridge))的菲克擴散定律(Fick' s Law of Diffusion)來控制。下面的方程描述了 不同參數之間的關係
dM2uhpAC-=-
dtln(r0/ri)其中適/dt 藥物釋放速率；h 裝置被填充部分的長度；Δ C:橫過所述儲庫壁(across the reservoir wall)的濃度梯度；I^ri 裝置外半徑與內半徑的比；和ρ 所用聚合物的滲透係數。滲透係數主要是由所述聚合物的親水性/疏水性、所述聚合物的結構、以及藥物 和所述聚合物的相互作用來調整的。一旦所述的聚合物和所述的活性成分被選出，則P將 是常數，一旦所述的以圓柱方式成形的裝置被製備出來，則h、IV和A被固定的並保持恆 定。由儲庫內所述載體來維持△ C的恆定。為了儘可能精確地保持所述裝置的幾何結構，所述優選以圓柱方式成形的裝置可 以通過用於熱塑性聚氨酯聚合物的精確擠出或精確模塑法、以及用於熱固性聚氨酯聚合物 的反應注射成型或旋轉鑄造方法來製造。所述藥筒可以被製備成要麼一端被封閉要麼兩埠都開口的藥筒。所述的開口端 可以被預先製造的末端塞塞住以確保光滑的末端和可靠的密封(solid seal)。所述的固體 活性劑和載體可以被壓縮成小丸形式以將活性劑的裝載最大化。為了確定所述植入物的位置，可以通過將輻射透不過的材料插入到儲庫中或者通 過將輻射透不過的材料製成用於封閉所述藥筒的末端塞而將輻射透不過的材料摻入到所 述的遞送裝置中。—旦具有被填充的儲庫的所述藥筒的兩個端都被封閉，所述的藥筒要被調節和引 導一段合適的時間段(period of time)以確保恆定的遞送速率。所述藥物遞送裝置的調節(conditioning)包括將所述的活性劑(藥物)裝載到 圍繞所述儲庫的所述基於聚氨酯的聚合物中。進行所述的引導(priming)以停止所述的藥 物裝載進入所述基於聚氨酯的聚合物，並且由此防止在該植入物實際應用前所述活性劑的 損失。用於調節和引導步驟的條件取決於所述的活性劑、所述的溫度和在其中進行調節和 引導的所述介質。在一些實例中，用於進行調節和引導的條件可以相同。
完成製備所述藥物遞送裝置的方法中所述的調節和引導步驟是要獲得特定藥物 確定的釋放速率。包含親水性藥物的植入物的調節和引導步驟優選地是在水性介質中進行 的，更優選地是在鹽水溶液中進行的。包含疏水性藥物的藥物遞送裝置的調節和引導步驟 通常是在疏水性介質(如以基於油的介質)中進行的。該調節和引導步驟是通過控制三種 特定要素即溫度、介質和時間段來進行的。本領域技術人員應當理解的是，所述藥物遞送裝置的所述調節和引導將受介質的 影響，其中，所述裝置是被放置於所述的介質中的。如之前所述的那樣，親水性藥物優選地 是在水溶液中並且更優選地是在鹽水溶液中被調節和引導。例如，已經在鹽水溶液中對組 氨瑞林和納曲酮植入物進行了調節和引導，並且更優選地是在鈉含量為0.9%的鹽水溶液 中進行調節和在氯化鈉含量為1. 8%的鹽水溶液中進行引導的。用於對所述的藥物遞送裝置進行調節和引導的溫度可以在很寬的溫度範圍內變 化，但是在一些實例中已經優選地使用了 37°c的溫度。用於對所述藥物遞送裝置進行調節和引導的時間段可以從一天到幾周不等，其取 決於對特定植入物或藥物所需的釋放速率。本領域技術人員將理解對所述植入物進行調節和引導步驟是為了優化包含在植 入物之中的所述藥物的釋放速率。同樣地，與已進行了較長的調節和引導步驟的類似藥物 遞送裝置相比，花費在藥物遞送裝置的所述調節和引導的較短時間導致所述藥物較低的釋 放速率。所述調節和引導步驟中的所述溫度也將對釋放速率產生影響，其中，與已經在較 高溫度下進行過處理的類似藥物遞送裝置相比，較低的溫度導致包含於所述藥物遞送裝置 中的藥物較低的釋放速率。類似地，在水溶液(有時優選地是鹽水溶液)的情況中，該溶液的氯化鈉含量也將 決定針對所述藥物遞送裝置將獲得的釋放速率的類型。更特定地，與已經在氯化鈉含量較 高的場合下進行了調節和引導步驟的藥物遞送裝置相比，較低的氯化鈉含量將導致較高的 藥物的釋放速率。對於疏水性藥物應用相同的條件，而其在所述調節和引導步驟中的主要差異是調 節和弓I導介質是疏水性介質，更特定地是以基於油的介質。可以被遞送的藥物(活性劑)包括可作用於中樞神經系統的藥物、心力加強 劑(psychic energizer)、安定藥、抗驚厥劑、肌肉鬆弛劑、抗帕金森氏病藥、鎮痛劑、抗炎 藥、麻醉劑、鎮痙劑、肌肉收縮劑(muscle contractants)、抗微生物藥、抗瘧疾藥、激素藥 (hormonal agent)、擬交感神經藥、心血管藥、利尿劑、抗寄生蟲藥等等。本發明集中於基於聚氨酯的聚合物——熱塑性塑料或熱固性塑料一一用於創 造出在延長的時間段內以受控的速率遞送生物學活性化合物的可植入藥物裝置的應用。 根據所用聚氨酯的類型，優選地通過擠出、(反應)注射成型、壓縮模塑(compression molding)、或旋轉鑄造(見例如US專利5，266，325和5，292，515)將聚氨酯聚合物製備成 具有一個或兩個開口端的圓柱形中空管。可以通過擠出、注射成型、或壓縮模塑來對熱塑性聚氨酯進行處理。可以通過反應 注射成型、壓塑、或旋轉鑄造來對熱固性聚氨酯進行處理。圓柱形中空管的尺寸十分關鍵並 且需要儘可能精確。
基於聚氨酯的聚合物是由多官能多元醇、異氰酸酯和鏈增長劑合成的。各聚氨酯 的特性可以歸因於其結構。熱塑性聚氨酯由高分子量雙官能多元醇、二異氰酸酯、和雙官能鏈增長劑所製成 (例如US專利4，523，005和5，254，662)。高分子量雙官能多元醇構成了軟的區域。二異 氰酸酯和鏈增長劑構成了硬的區域。該硬的區域對於所述的聚合物起著物理交聯部位的作 用。改變這兩種區域的比例可改變所述聚氨酯的物理特性。熱固性聚氨酯可以由多官能(高於二官能)多元醇和/或異氰酸酯和/或鏈增長 劑製成(例如，US專利4，386，039和4，131，604)。熱固性聚氨酯還可以通過在所述的聚合 物鏈中引入不飽和鍵以及適當的交聯劑和/或引發劑來進行化學交聯來製備(例如US專 利4，751，133)。通過控制交聯部位的數量以及其分布如何，所述活性劑的釋放速率可以得 到控制。取決於所需的性質，可以通過對多元醇主鏈的修飾而將不同的官能團引入所述的 聚氨酯聚合物鏈中。當所述的裝置被用來遞送水溶性藥物時，親水性側基如離子的、羧基、 醚、和羥基基團被引入多元醇中以增加所述聚合物的親水性(例如US專利4，743，673和 5，354，835)。當所述的裝置被用來遞送疏水性藥物時，疏水性側基如烷基、矽氧烷基團被引 入多元醇中以增加所述聚合物的疏水性(例如US專利6，313，254)。所述活性劑的釋放速 率還可以受到所述聚氨酯聚合物的親水性/疏水性的控制。一旦合適的聚氨酯聚合物被選出，接下來的步驟就是確定製作所述以圓柱方式成 形的植入物的最佳方法。對於熱塑性聚氨酯而言，精確擠出和注射成型是製備具有一致的物理尺寸的兩個 開口端的中空管(見圖1)的優先選擇。所述的儲庫可以用包含活性劑和載體的合適的配 方直接(freely)裝載或者用預製的小丸對其進行填充以將活性劑的裝載量最大化。在將 所述配方裝載到中空管中之前，首先需要將一個開口端封閉。為了封閉所述兩個開口端，使 用了兩個預製的末端塞(見圖幻。所述的封閉步驟可以通過應用熱或溶劑或任何其他方式 封閉所述的端來完成，優選永久性地封閉。對於熱固性聚氨酯而言，取決於其固化機理，優選精確反應注射成型或旋轉鑄造。 如果所述的固化機理是通過熱進行的，則使用注射成型；如果所述的固化機理是通過光和 /或熱進行的，則使用旋轉鑄造。優選地通過旋轉鑄造來製成具有一個開口端的中空管(見 圖3)。優選地通過反應注射成型來製成具有兩個開口端的中空管。可以以與熱塑性聚氨酯 相同的方式來裝載所述的儲庫。優選地，為了封閉開口端，用適當的光-引發的和/或熱-引發的熱固性聚氨酯配 方來填充所述的開口端並且用光和/或熱對其進行固化。更優選地，預製的末端塞可以被 用來封閉所述的開口端，即，通過將合適的光-引發和/或熱-引發的熱固性聚氨酯配方應 用到所述預製末端塞和所述的開口端之間的界面上並用光和/或熱或其他任何方式使其 固化來封閉所述端，優選永久性封閉。最後的過程包括所述的植入物的調節和引導以獲得對所述活性劑所需的遞送速 率。適當的調節和引導介質將取決於活性成分的類型、親水性或疏水性來進行選擇。對於 親水性活性劑而言優選以水為基礎的介質，而對於疏水性活性劑而言優選基於油的基質。本領域技術人員將容易地意識到可以對本發明的優選實施方案作出改變而不脫離本發明的範圍。這意味著這裡所包含的所有內容都是對本發明進行說明而不是對本發明 進行限制。實施例1Tecophilic聚氨酯聚合物管是由Thermedics聚合物產品公司(Thermedics Polymer Products)提供的並且是通過精確擠出方法製得的。Tecophilic聚氨酯是一個基 於脂族聚醚的熱塑性聚氨酯族，可以被配製成具有高達幹樹脂重量150%的不同平衡水量 的含量。擠出級配方被設計用來提供熱成型管形材料(tubing)或其他部件(component) 的最多的物理性質。在下面提供了可以從Thermedics聚合物產品公司得到的該聚合物的物理數據。Tecophilic典型產品的物理試驗數據
權利要求
1.一種可植入的藥物遞送裝置，所述可植入的藥物遞送裝置用於通過在延長的時間段 內經基於聚氨酯的聚合物擴散在體外以基本上零級的速率釋放一種或多種活性成分，所述 可植入的藥物遞送裝置包括基於聚氨酯的聚合物，所述基於聚氨酯的聚合物被配置來提供 以圓柱方式成形的儲庫，其中所述儲庫在被裝有有效量的固體配方後被封閉，所述固體配 方包括一種或多種活性成分，並且，其中所述一種或多種活性成分和所述基於聚氨酯的聚 合物被選擇，使得要麼(i)所述一種或多種活性成分和所述基於聚氨酯的聚合物兩者都呈 現親水特徵，要麼(ii)所述一種或多種活性成分和所述基於聚氨酯的聚合物兩者都呈現 疏水特徵。
2.如權利要求1所述的可植入的藥物遞送裝置，其中所述的基於聚氨酯的聚合物選自 由熱塑性聚氨酯和熱固性聚氨酯組成的組。
3.如權利要求2所述的可植入的藥物遞送裝置，其中所述的熱塑性聚氨酯包括高分子 量雙官能多元醇、二異氰酸酯、雙官能鏈增長劑或其混合物。
4.如權利要求2所述的可植入的藥物遞送裝置，其中所述的熱固性聚氨酯包括多官能 多元醇、二異氰酸酯、鏈增長劑或其混合物。
5.如權利要求4所述的可植入的藥物遞送裝置，其中所述的熱固性聚氨酯包括聚合物 鏈和交聯件，所述的熱固性聚氨酯還包含在所述聚合物鏈中的不飽和鍵以及作為交聯件 的 交聯劑、弓I發劑或交聯劑和弓I發劑兩者。
6.如權利要求1所述的可植入的藥物遞送裝置，所述可植入的藥物遞送裝置被在一個 或多個選自由時間、溫度和介質組成的組的參數下被調節和引導，並且其中所述介質被選 擇以影響所述一種或多種活性成分的期望的釋放速率。
7.如權利要求1所述的可植入的藥物遞送裝置，其中所述聚氨酯包括親水性側基基 團，所述親水性側基基團選自由離子的基團、羧基基團、醚基團、羥基基團以及其兩種或多 種的混合物組成的組。
8.如權利要求1所述的可植入的藥物遞送裝置，其中所述一種或多種活性成分和所述 基於聚氨酯的聚合物被選擇，使得所述一種或多種活性成分和所述基於聚氨酯的聚合物兩 者都呈現親水特徵。
9.如權利要求1所述的可植入的藥物遞送裝置，其中所述一種或多種活性成分和所述 基於聚氨酯的聚合物被選擇，使得所述一種或多種活性成分和所述基於聚氨酯的聚合物兩 者都呈現疏水特徵。
10.如權利要求1所述的可植入的藥物遞送裝置，其中所述固體配方包括一種或多種 製藥學上可接受的載體，所述一種或多種製藥學上可接受的載體針對所述一種或多種活性 成分經所述基於聚氨酯的聚合物在體外的基本上零級的釋放速率不是被要求的。
11.如權利要求10所述的可植入的藥物遞送裝置，其中所述一種或多種製藥學上可接 受的載體針對由菲克擴散定律控制的所述一種或多種活性成分在體外的基本上零級的釋 放速率不是被要求的。
12.—種可植入的藥物遞送裝置，所述可植入的藥物遞送裝置用於通過在延長的時間 段內經基於聚氨酯的聚合物擴散在體外以基本上零級速率釋放一種或多種活性成分，以在 體內產生全身藥理學作用，所述可植入的藥物遞送裝置包括基於聚氨酯的聚合物，所述基 於聚氨酯的聚合物被配置來提供以圓柱方式成形的儲庫，其中所述儲庫在被裝有有效量的固體配方後被封閉，所述固體配方包括一種或多種活性成分，並且，其中所述一種或多種活 性成分和所述基於聚氨酯的聚合物被選擇，使得所述一種或多種活性成分和所述基於聚氨 酯的聚合物兩者都呈現親水特徵。
13.一種可植入的藥物遞送裝置，所述可植入的藥物遞送裝置用於通過在延長的時間 段內經基於聚氨酯的聚合物擴散在體外以基本上零級速率釋放一種或多種活性成分，以在 體內產生全身藥理學作用，所述可植入的藥物遞送裝置包括基於聚氨酯的聚合物，所述基 於聚氨酯的聚合物被配置來提供以圓柱方式成形的儲庫，其中所述儲庫在被裝有有效量的 固體配方後被封閉，所述固體配方包括一種或多種活性成分，並且，其中所述一種或多種活 性成分和所述基於聚氨酯的聚合物被選擇，使得所述一種或多種活性成分和所述基於聚氨 酯的聚合物兩者都呈現疏水特徵。
14.一種可植入的藥物遞送裝置，所述可植入的藥物遞送裝置用於通過在延長的時間 段內經基於聚氨酯的聚合物擴散在體外以基本上零級速率釋放一種或多種活性成分，以在 體內產生全身藥理學作用，所述可植入的藥物遞送裝置包括基於聚氨酯的聚合物，所述基 於聚氨酯的聚合物被配置來提供以圓柱方式成形的儲庫，其中所述儲庫在被裝有有效量的 固體配方後被封閉，所述固體配方包括一種或多種活性成分，並且，其中所述一種或多種活 性成分和所述基於聚氨酯的聚合物被選擇，使得要麼(i)所述一種或多種活性成分和所述 基於聚氨酯的聚合物兩者都呈現親水特徵；要麼(ii)所述一種或多種活性成分和所述基 於聚氨酯的聚合物兩者都呈現疏水特徵，並且，進一步地，其中所述固體配方包括一種或多 種製藥學上可接受的載體，所述載體針對由菲克擴散定律控制的所述一種或多種活性成分 在體外經所述基於聚氨酯的聚合物的基本上零級的釋放速率不是被要求的。
15.一種向受試者遞送一種或多種活性成分的方法，所述方法包括給所述受試者植入 一可植入的裝置，其中所述可植入的裝置包括基於聚氨酯的聚合物，所述基於聚氨酯的聚 合物被配置以提供以圓柱方式成形的儲庫，其中所述儲庫在被裝有有效量的固體配方後被 封閉，所述固體配方包括一種或多種呈現親水特徵的活性成分，使得在第一個六周內，所述 一種或多種活性成分的植入物通過經所述基於聚氨酯的聚合物擴散的以在體外基本上零 級的速率的釋放大體上隨著提高的百分平衡水量(％EWC)的基於聚氨酯的聚合物選擇而 提尚。
16.如權利要求15所述的方法，其中，所述基於聚氨酯的聚合物的％EffC的範圍從約 15% 到約 30%。
17.如權利要求15所述的方法，其中所述一種或多種活性成分或其製藥學上可接受的 鹽可以不受限制地溶解於水。
18.如權利要求17所述的方法，其中所述一種或多種活性成分包括肽。
19.如權利要求18所述的方法，其中所述一種或多種活性成分包括LHRH激動劑。
20.如權利要求19所述的方法，其中所述一種或多種活性成分包括組氨瑞林或其製藥 學上可接受的酸加成鹽。
21.—種可植入的藥物遞送裝置，所述可植入的藥物遞送裝置用於通過在自植入的時 間起六周或更長的時間段內經基於聚氨酯的聚合物擴散在體外以基本上零級速率釋放一 種或多種活性成分，所述可植入的藥物遞送裝置包括基於聚氨酯的聚合物，所述基於聚氨 酯的聚合物被配置來提供以圓柱方式成形的儲庫，其中所述儲庫在被裝有有效量的固體配方後被封閉，所述固體配方包括一種或多種呈現親水特徵的活性成分以及呈現約30%或更 低的百分平衡水量(％ EffC)的基於聚氨酯的聚合物。
22.如權利要求21所述的可植入的藥物遞送裝置，其中所述基於聚氨酯的聚合物呈現 範圍在約15%到約30%的％ EWC。
23.如權利要求22所述的可植入的藥物遞送裝置，其中所述固體配方包括一種或多種 製藥學上可接受的載體，所述一種或多種製藥學上可接受的載體針對所述一種或多種活性 成分經所述基於聚氨酯的聚合物在體外的基本上零級的釋放速率不是被要求的。
24.如權利要求23所述的可植入的藥物遞送裝置，其中所述一種或多種製藥學上可接 受的載體針對由菲克擴散定律控制的所述一種或多種活性成分在體外的基本上零級的釋 放速率不是被要求的。
25.如權利要求23所述的可植入的藥物遞送裝置，其中所述固體配方包括硬脂酸。
26.如權利要求17所述的方法，其中所述至少一種活性成分選自可作用於中樞神經系 統的藥物、心力加強劑、安定藥、抗驚厥劑、肌肉鬆弛劑、抗帕金森氏病藥、鎮痛劑、抗炎藥、 麻醉劑、鎮痙劑、肌肉收縮劑、抗微生物藥、抗瘧疾藥、激素藥、擬交感神經藥、心血管藥、利 尿劑和抗寄生蟲藥。
27.一種製造藥物遞送裝置的方法，所述方法包括選擇一種或多種活性成分；選擇形 成為中空管的基於聚氨酯的聚合物；將包括所述一種或多種活性成分的固體配方裝載到所 述管中；以及封閉所述管；其中所述一種或多種活性成分和所述基於聚氨酯的聚合物被選 擇，使得要麼(i)所述一種或多種活性成分和所述基於聚氨酯的聚合物兩者都呈現親水特 徵，要麼(ii)所述一種或多種活性成分和所述基於聚氨酯的聚合物兩者都呈現疏水特徵； 並且其中所述藥物遞送裝置通過經所述基於聚氨酯的聚合物擴散以在體外的基本上零級 的釋放速率遞送所述一種或多種活性成分。
28.如權利要求27所述的方法，其中所述中空管的所述封閉的步驟包括將預製的塞子 插入一開口端並向所述的預製的塞子和所述基於聚氨酯的聚合物應用熱或溶劑。
29.如權利要求27所述的方法，其中所述封閉的步驟包括將預製的末端塞插在所述 中空管的所述開口端處；在所述預製的末端塞和所述開口端之間形成的界面上應用適當的 光-引發的和/或熱-引發的熱固性聚氨酯配方；並且用光和/或熱固化所述聚氨酯配方 以封閉在所述管的所述端內的所述預製的塞子。
30.如權利要求27所述的方法，還包括調節和引導，所述調節和引導的步驟包括選擇 選自由時間、溫度和介質組成的組的參數來影響所述一種或多種活性成分經所述基於聚氨 酯的聚合物的在體外的基本上零級的釋放速率。
31.如權利要求27所述的方法，其中所述一種或多種活性成分和所述基於聚氨酯的聚 合物被選擇使得所述一種或多種活性成分和所述基於聚氨酯的聚合物兩者都呈現親水特 徵。
32.如權利要求27所述的方法，其中所述一種或多種活性成分和所述基於聚氨酯的聚 合物被選擇使得所述一種或多種活性成分和所述基於聚氨酯的聚合物兩者都呈現疏水特 徵。
33.如權利要求27所述的方法，其中所述固體配方包括一種或多種製藥學上可接受的 載體，所述一種或多種製藥學上可接受的載體針對所述一種或多種活性成分經所述基於聚氨酯的聚合物在體外的基本上零級的釋放速率不是被要求的。
34.如權利要求33所述的方法，其中所述一種或多種製藥學上可接受的載體針對由菲 克擴散定律控制的所述一種或多種活性成分在體外的基本上零級的釋放速率不是被要求 的。
35.如權利要求27所述的方法，其中所述中空管是通過所述基於聚氨酯的聚合物擠出 成型、注射成型或旋轉鑄造被成形的。
36.如權利要求27所述的方法，其中所述中空管被形成為兩個開口端。
37.如權利要求27所述的方法，其中所述中空管被形成為兩個開口端，並且一個開口 端在裝載前被封閉。
38.如權利要求27所述的方法，其中所述中空管被形成為一個開口端和一個閉合的端。
39.如權利要求31所述的方法，其中所述至少一種活性成分選自可作用於中樞神經系 統的藥物、心力加強劑、安定藥、抗驚厥劑、肌肉鬆弛劑、抗帕金森氏病藥、鎮痛劑、抗炎藥、 麻醉劑、鎮痙劑、肌肉收縮劑、抗微生物藥、抗瘧疾藥、激素藥、擬交感神經藥、心血管藥、利 尿劑和抗寄生蟲藥。
40.如權利要求32所述的方法，其中所述至少一種活性成分選自可作用於中樞神經系 統的藥物、心力加強劑、安定藥、抗驚厥劑、肌肉鬆弛劑、抗帕金森氏病藥、鎮痛劑、抗炎藥、 麻醉劑、鎮痙劑、肌肉收縮劑、抗微生物藥、抗瘧疾藥、激素藥、擬交感神經藥、心血管藥、利 尿劑和抗寄生蟲藥。
全文摘要
本發明涉及基於聚氨酯的聚合物作為用於在延長的時間段內以恆定的速率遞送生物學活性化合物的藥物遞送裝置的應用及其製造方法。該裝置的生物相容性和生物穩定性都很高，並且可用作患者(人和動物)體內的植入物，用於將適當的生物活性物質遞送給組織或器官。用於在延長的時間段內以受控的速率釋放一種或多種藥物從而產生局部或全身藥理學作用的藥物遞送裝置包括1.儲庫，所述的儲庫包含；2.至少一種活性成分；和，可選擇地，3.至少一種製藥學上可接受的載體；完全圍繞所述儲庫的基於聚氨酯的聚合物。
文檔編號A61K9/70GK102133174SQ20111005365
公開日2011年7月27日 申請日期2004年8月11日 優先權日2003年8月11日
發明者S·郭, 佩特爾·庫茲瑪 申請人:維勒拉製藥股份有限公司