3-醯氨基苯並二氫吡喃磺醯基(硫)脲,其製備方法和用途及含其的藥物製劑的製作方法

2023-05-25 01:38:56 2

專利名稱：3-醯氨基苯並二氫吡喃磺醯基(硫)脲,其製備方法和用途及含其的藥物製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及式I的3-醯氨基苯並二氫吡喃磺醯基(硫)脲，
該化合物是用於治療心血管系統紊亂，尤其是用於治療心律失常、預防心臟猝死或影響減弱的心臟收縮力的很有價值的藥物活性化合物，本發明還涉及所述化合物的製備方法和用途，以及含有這些化合物的藥物製劑。
已記載了某些苯磺醯脲類化合物具有降低血糖的作用。這種降低血糖的磺醯脲類的原型是優降糖，該化合物在治療中用作治療糖尿病的藥物，並在研究中用作研究所謂ATP敏感性鉀通道的公認的工具。除具有降低血糖的作用外，優降糖還具有其它作用，雖然還不能將其用於治療，但這些作用均歸於正是對這些ATP敏感性鉀通道的阻斷。具體地講，這些作用包括抗心臟纖顫的作用。但是，在治療心室纖顫或其初期的過程中會同時引起血糖降低，這是不利甚至是危險的，因為它可以引起患者病情的進一步惡化。EP-A-612724公開了對心血管系統有作用的苯磺醯脲類。德國專利中請19546736.1和EP-A-779288記載於對心血管系統有作用的苯並二氫吡喃磺醯基(硫)脲類，其中有醯氨基通過亞甲基或亞乙基與苯並二氫吡喃環系的4位連接。但是，這些化合物的性質仍在許多方面不能令人滿意，仍需要具有適宜性質的、尤其是適於治療心律失常及其後遺症的化合物。
EP-A-325964記載了用作α2-腎上腺素能拮抗劑的苯並二氫吡喃化合物，該化合物具有抗抑鬱症、代謝紊亂、青光眼、偏頭痛和高血壓的作用。但是，沒有記載具有磺醯脲或磺醯基硫脲取代基的化合物，也沒有提到這些化合物。
本申請人驚奇地發現，在苯並二氫吡喃環系的3位帶有醯氨基的式I的苯並二氫吡喃磺醯基(硫)脲對心血管系統具有顯著作用。因此，本發明涉及式I的化合物
其中R(1)是氫、含1、2、3或4個碳原子的烷基、含1、2、3或4個碳原子的烷氧基、烷氧基烷氧基，其中兩個烷氧基單元中的每一個彼此獨立地含1、2、3或4個碳原子、含1、2、3或4個碳原子的烷硫基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基；R(2a)、R(2b)和R(2c)可以相同或不同，是氫或含1或2個碳原子的烷基；R(3) 是氫或含1、2、3或4個碳原子的烷基；Z 是硫或氧；A 是未取代的或被最多3個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自滷素、含1或2個碳原子的烷基和含1或2個碳原子的烷氧基；或A 是下式的飽和或不飽和內醯胺基團
其中B是含有3、4、5或6個碳原子的亞烯基或亞烷基，該基團是未取代的或被最多3個相同或不同的含有1、2、3或4個碳原子的烷基所取代，或A 是下式的雙環系基團
其所有的立體異構體形式以及任意比例的立體異構體的混合物；及其生理可接受鹽。
除非另有說明，術語烷基是指直鏈或支鏈的飽和烴基。這也適用於包含在烷氧基(即烷基-O-基團)、烷氧基烷氧基(即烷基-O-烷基-O-基團)或烷硫基(即烷基-S-基團)中的烷基基團。烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。烷氧基烷氧基的例子是甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、正丁氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-異丙氧基乙氧基、2-正丙氧基乙氧基、2-正丁氧基乙氧基、2-異丁氧基乙氧基、2-叔丁氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、2-乙氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、4-乙氧基丁氧基或3-甲氧基丁氧基。
B基團代表的亞烷基或亞烯基的例子是1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基、1，3-亞丙-1-烯基、1，3-亞丙-2-烯基、1，4-亞丁-1-烯基、1，4-亞丁-2-烯基、1，4-亞丁-3-烯基、1，5-亞戊-1-烯基、1，5-亞戊-2-烯基、1，5-亞戊-3-烯基和1，5-亞戊-4-烯基。
在取代的苯基、具體地講是單、二或三取代的苯基中，取代基可以位於任何適宜的位置，例如，在單取代的情況下位於鄰、間或對位，在二取代的情況下位於2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-位，在三取代的情況下位於2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，5-、2，4，6-或3，4，5-位。
除非另有說明，滷素是指氟、氯、溴和碘，優選氟和氯。
式I的化合物可以具有1或多個手性中心，例如在適宜取代的苯並二氫吡喃環系的2或3位碳原子，從而可以以立體異構體的形式存在。所存在的手性中心可以彼此獨立地具有R或S構型。本發明包括所有可能的立體異構體，例如對映體或非對映體，以及任何適宜比例的兩種或多種立體異構體的混合物。本發明涉及對映體，例如以左旋或右旋對映體存在的純淨對映體，外消旋物以及兩種對映體任意比例的混合物。
本發明的式I化合物含有流動氫原子，可以以各種互變異構的形式存在。本發明還涉及所有這些互變異構體。
具體地講，式I化合物的生理可接受鹽是可藥用鹽或無毒的鹽。這些鹽可以從例如帶有酸性氫原子的式I化合物和無毒的無機或有機鹼製備，所述鹼是例如適宜的鹼金屬或鹼土金屬化合物如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或氨、有機胺化合物或氫氧化銨。用於製備鹽的式I化合物與鹼的反應通常根據常規方法在溶劑或稀釋劑中進行。優選以鹼金屬和鹼土金屬離子如鈉、鉀、銣、鎂和鈣離子、未取代的銨離子或帶有一個或多個有機基團的銨離子作為陽離子的式I化合物的生理可接受鹽，以及式I化合物與胺基酸、尤其是鹼性胺基酸如賴氨酸或精氨酸的加合物。在被磺醯基取代的脲基氮原子上成鹽生成式II的化合物，
其中R(1)、R(2a)、R(2b)、R(2c)、R(3)、A和Z具有以上給出的意義，陽離子M』是例如鹼金屬離子或當量的鹼土金屬離子如鈉、鉀、銣、鎂或鈣離子，未取代的銨離子或帶有一個或多個有機基團的銨離子，例如由胺基酸、尤其是鹼性胺基酸如賴氨酸或精氨酸通過質子化形成的陽離子。
R(1)優選為氫、含1或2個碳原子的烷基、含1、2、3或4個碳原子的烷氧基、含1、2、3或4個碳原子的烷硫基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基，特別優選氫、含1或2個碳原子的烷基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基，最優選氫、含1或2個碳原子的烷基、含1或2個碳原子的烷氧基或含1或2個碳原子的烷硫基。
R(2a)優選氫。優選R(2b)和R(2c)彼此獨立地是氫或甲基，特別優選氫。
R(3)優選氫、甲基或乙基。
優選的式I化合物是其中R(1)是氫、含1或2個碳原子的烷基、含1、2、3或4個碳原子的烷氧基、含1、2、3或4個碳原子的烷硫基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基；R(2a)、R(2b)和R(2c)可以相同或不同，是氫或含1或2個碳原子的烷基；R(3)是氫或含1、2、3或4個碳原子的烷基；Z 是硫或氧；A 是未取代的或被最多3個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自滷素、含1或2個碳原子的烷基和含1或2個碳原子的烷氧基；或A 是下式的飽和或不飽和內醯胺基團
其中B是含有3、4、5或6個碳原子的亞烯基或亞烷基，該基團是未取代的或被最多3個相同或不同的含有1、2、3或4個碳原子的烷基所取代，或A 是下式的雙環系基團
特別優選的式I化合物是其中R(1)是氫、含1或2個碳原子的烷基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基；R(2a)是氫而R(2b)和R(2c)是氫或甲基；R(3)是氫或含1、2、3或4個碳原子的烷基；Z 是硫或氧；A 是未取代的或被最多3個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自滷素、含1或2個碳原子的烷基和含1或2個碳原子的烷氧基；或A 是下式的飽和或不飽和內醯胺基團
其中B是含有3、4、5或6個碳原子的亞烯基或亞烷基，該基團是未取代的或被最多3個相同或不同的含有1、2、3或4個碳原子的烷基所取代，或A 是下式的雙環系基團
以下式I化合物形成了一系列特別優選的化合物，其中R(1)是氫、含1或2個碳原子的烷基、含1或2個碳原子的烷氧基或含1或2個碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氫；R(3)是氫或含1、2、3或4個碳原子的烷基；Z 是硫；A 是未取代的或被最多3個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自滷素、含1或2個碳原子的烷基和含1或2個碳原子的烷氧基；或A 是下式的飽和或不飽和內醯胺基團
其中B是含有3、4、5或6個碳原子的亞烯基或亞烷基，該基團是未取代的或被最多3個相同或不同的含有1、2、3或4個碳原子的烷基所取代，或A 是下式的雙環系基團
在該系列中，進一步優選的式I化合物是其中R(1)是氫、含1或2個碳原子的烷基、含1或2個碳原子的烷氧基或含1或2個碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氫；R(3)是氫、甲基或乙基；Z 是硫；A 是未取代的或被最多3個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自滷素、含1或2個碳原子的烷基和含1或2個碳原子的烷氧基；或A 是下式的飽和或不飽和內醯胺基團
其中B是含有3、4、5或6個碳原子的亞烯基或亞烷基，該基團是未取代的或被最多3個相同或不同的含有1、2、3或4個碳原子的烷基所取代。
在該系列中，特別優選的式I化合物是其中R(1)是氫、含1或2個碳原子的烷基、含1或2個碳原子的烷氧基或含1或2個碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氫；R(3)是氫、甲基或乙基；Z 是硫；A 是未取代的或被最多3個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自滷素、含1或2個碳原子的烷基和含1或2個碳原子的烷氧基。
以下式I化合物形成了另一系列特別優選的化合物，其中R(1)是氫、含1或2個碳原子的烷基、含1或2個碳原子的烷氧基或含1或2個碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氫；R(3)是氫或含1、2、3或4個碳原子的烷基；Z 是氧；A 是未取代的或被最多3個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自滷素、含1或2個碳原子的烷基和含1或2個碳原子的烷氧基；或A 是下式的飽和或不飽和內醯胺基團
其中B是含有3、4、5或6個碳原子的亞烯基或亞烷基，該基團是未取代的或被最多3個相同或不同的含有1、2、3或4個碳原子的烷基所取代，或A 是下式的雙環系基團
在該系列中，進一步優選的式I化合物是其中R(1)是氫、含1或2個碳原子的烷基、含1或2個碳原子的烷氧基或含1或2個碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氫；R(3)是氫、甲基或乙基；Z 是氧；A 是未取代的或被最多3個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自滷素、含1或2個碳原子的烷基和含1或2個碳原子的烷氧基；或A 是下式的飽和或不飽和內醯胺基團
其中B是含有3、4、5或6個碳原子的亞烯基或亞烷基，該基團是未取代的或被最多3個相同或不同的含有1、2、3或4個碳原子的烷基所取代。
在該系列中，特別優選的式I化合物是其中R(1)是氫、含1或2個碳原子的烷基、含1或2個碳原子的烷氧基或含1或2個碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氫；R(3)是氫、甲基或乙基；Z 是氧；A 是未取代的或被最多3個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自滷素、含1或2個碳原子的烷基和含1或2個碳原子的烷氧基。
就所有優選的式I化合物而言，本發明涉及它們的所有立體異構體形式及其任意比例的混合物，以及它們的生理可接受鹽。
本發明進一步涉及製備式I化合物的方法，該方法包括下述步驟。
(a)其中R(3)不是氫的式I的3-醯氨基苯並二氫吡喃磺醯基(硫)脲可以通過式III的苯並二氫吡喃磺醯胺
或其式IV的鹽
與式V的R(3)-取代的異氰酸酯或式VI的R(3)-取代的異硫氰酸酯反應R(3)-N=C=O(V)R(3)-N＝C＝S(VI)生成式Ia的取代苯並二氫吡喃磺醯脲
或式Ib的取代苯並二氫吡喃磺醯基硫脲
在此，式Ia、Ib、III和IV中的基團R(1)、R(2a)、R(2b)、R(2c)和A具有上述意義，式Ia和Ib以及式V和VI中的R(3)是含1、2、3或4個碳原子的烷基。式IV的鹽中，陽離子M是例如鹼金屬或鹼土金屬離子如鈉或鉀離子，或不與反應物發生不利反應的適宜的銨離子，尤其是例如四烷基銨離子或三烷基苄基銨離子。
可以使用R(3)-取代的氨基甲酸酯、R(3)-取代的氨基甲醯滷、R(3)-取代的脲作為式V的R(3)-取代的異氰酸酯的等同物。
(b)式Ia的苯並二氫吡喃磺醯脲可以根據「合成」(Synthesis)1987，734-735，從式III的苯並二氫吡喃磺醯胺或其式IV的鹽和式VII的R(3)-取代的三氯乙醯胺在鹼和惰性溶劑存在下於25-150℃的溫度下製得，
其中R(3)為含1、2、3、4個碳原子的烷基。
適宜的鹼是，例如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、氫化物、氨化物或醇鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、氨化鈉、氨化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀或乙醇鉀。適宜的惰性溶劑是醚如四氫呋喃(THF)、二噁烷、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，酮例如丙酮或丁酮，腈例如乙腈、硝基化合物如硝基甲烷，酯例如乙酸乙酯，醯胺例如二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酸三醯胺，亞碸例如二甲基亞碸(DMSO)，碸例如環丁碸，以及烴例如苯、甲苯或二甲苯。此外，也可以使用這些溶劑之間的混合物。
(c)其中R(3)是氫的式I的苯並二氫吡喃磺醯基(硫)脲可以通過式III的苯並二氫吡喃磺醯胺或其式IV的鹽與三烷基甲矽烷基異(硫)氰酸酯例如三甲基甲矽烷基異(硫)氰酸酯，或四異(硫)氰酸矽反應並裂解(例如水解)最初的矽取代苯並二氫吡喃磺醯基(硫)脲進行製備。使用三烷基甲矽烷基異氰酸酯或四異氰酸矽，得到式Ic的化合物
使用三烷基甲矽烷基異硫氰酸酯或四異硫氰酸矽，得到式Id的化合物，
式Ic和Id中的基團R(1)、R(2a)、R(2b)、R(2c)和A具有上述意義。
此外，還可以通過與滷化氰反應並用無機酸在0-100℃的溫度下水解最初形成的N-氰基磺醯胺，將式III的苯並二氫吡喃磺醯胺或其式IV的鹽轉化為式Ic苯並二氫吡喃磺醯脲。
式Id的苯並二氫吡喃磺醯基硫脲還可以通過式III的苯並二氫吡喃磺醯胺或其式IV的鹽與苯甲醯基異硫氰酸酯反應並將中間體苯甲醯基取代的苯並二氫吡喃磺醯基硫脲與無機酸水溶液反應而製得。類似的方法記載於藥物化學雜誌(J.Med，Chem，35(1992)，1137-1144。製備式Id化合物的其它方法包括將上述N-氰基磺醯胺與硫化氫反應。
(d)其中Z是氧的式I的苯並二氫吡喃磺醯脲可以從苯並二氫吡喃磺醯滷，例如式VIII的磺醯滷
其中R(1)、R(2a)、R(2b)、R(2c)和A具有上述意義，與R(3)-取代的脲或R(3)-取代的二(三烷基甲矽烷基)脲反應製得。此外，可以將式VIII的磺醯氯與乙二醯脲反應生成苯並二氫吡喃磺醯基乙二醯脲，將其用無機酸水解得到相應Z是氧的式I苯並二氫吡喃磺醯脲。
(e)式I的苯並二氫吡喃磺醯基(硫)脲還可以通過將式R(3)-NH2的胺〔其中R(3)具有上述意義〕與式IX的苯並二氫吡喃磺醯基異氰酸酯
或式X的苯並二氫吡喃磺醯基異硫氰酸酯反應進行製備，
其中式IX和X中的R(1)、R(2a)、R(2b)、R(2c)和A具有上述意義。除式IX和X的異(硫)氰酸酯外，還可以將式R(3)-NH2的胺與苯並二氫吡喃磺醯基氨基甲酸酯或苯並二氫吡喃磺醯基氨基甲醯滷或式Ia的苯並二氫吡喃磺醯脲〔其中R(3)是氫〕反應，生成其中Z是氧的式I化合物。同樣，也可以將R(3)-NH2的胺與苯並二氫吡喃磺醯基硫代氨基甲酸酯或苯並二氫吡喃磺醯基硫代氨基甲醯滷反應，生成其中Z是硫的式I化合物。
式IX的磺醯基異氰酸酯可以通過常規的方法例如用光氣從式III的氨磺醯基苯並二氫吡喃製得。式X的磺醯基異硫氰酸酯可以通過相應式III的磺醯胺與鹼金屬氫氧化物和二硫化碳在有機溶劑如DMF、DMSO或N-甲基吡咯烷酮中反應進行製備。可以將形成的磺醯基二硫代氨基甲酸的二鹼金屬鹽與稍微過量的光氣或光氣的替代物如三光氣，與氯甲酸酯(2當量)或亞硫醯氯在惰性溶劑中反應。可以將形成的磺醯基異硫氰酸酯溶液直接與相應的胺或氨反應。
(f)其中Z是氧的式I的取代苯並二氫吡喃磺醯脲可以通過轉化反應從其中Z是硫的式I的取代苯並二氫吡喃磺醯基硫脲製備。脫硫反應，即將相應的取代苯並二氫吡喃磺醯基硫脲中的硫原子用氧原子代替，可以藉助於例如重金屬氧化物或鹽進行，或用氧化劑如過氧化氫、過氧化鈉或亞硝酸進行。還可以通過將硫脲用氯化劑如光氣或五氯化磷處理來脫硫。氯甲酸脒或碳化二亞胺以中間體化合物的形式得到，可以通過例如水解或加入水中將其轉化為相應的取代苯並二氫吡喃磺醯脲。
(g)可以用氧化劑如過氧化氫、過氧化鈉或亞硝酸將相應的取代苯並二氫吡喃亞硫醯-或-亞磺醯脲氧化生成其中Z是氧的式I苯並二氫吡喃磺醯脲。
式I的苯並二氫吡喃磺醯基(硫)脲的合成方法中所用的原料化合物可以通過已知的方法，如文獻中記載的方法(例如標準著作如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有機化學的方法]，Thieme Verlag，Stuttgart；有機反應，John WileySons，Inc.，New York；以及上述的專利申請)，在對所述反應已知並且適合的反應條件下製備。其它已知但未在文中詳細描述的方法也可以用於這些反應。如需要，原料物質還可以就地形成，從而不用將其從反應化合物中分離而立即進行下一步反應。
式XVI的3-醯氨基苯並二氫吡喃可以根據例如反應方程1中所示的合成方法進行製備，其中的取代基具有上述意義或在下面給出了解釋。
R(4)是未取代的或被最多3個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自滷素、含1或2個碳原子的烷基和含1或2個碳原子的烷氧基，或是含1-4個碳原子的烷基或三滷代甲基。
式XI的肟是文獻中已知的，它記載於例如「雜環」38(1994)，305-318中，可以與磺醯氯如對甲苯磺醯氯在加入叔鹼如吡啶或三烷基胺、加或不加惰性溶劑的條件下於0-100℃、優選0-10℃下反應，生成肟磺酸鹽，例如生成式XII的肟甲苯磺酸鹽。適宜的惰性溶劑是例如，醚如四氫呋喃、二噁烷或甘醇醚，酮如丙酮或丁酮，腈如乙腈、醯胺例如二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三醯胺，亞碸例如DMSO，氯代烴如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷、1，2-二氯乙烷或四氯化碳，以及烴例如苯、甲苯或二甲苯。此外，也可以使用這些溶劑之間的混合物。
肟磺酸鹽，例如式XII的肟磺酸鹽，可以通過鹼在溶劑中的作用重排生成氨基酮，即生成3-氨基-4-苯並二氫吡喃酮。這些產物通常以酸加成鹽的形式，如式XIII的鹽酸鹽的形式分離出來(藥物化學雜誌12(1969)，277)。用於該重排反應的適宜鹼是例如，鹼金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀，以及叔胺鹼如吡啶或三烷基胺。可能的溶劑是例如，醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇和叔丁醇，醚，例如四氫呋喃和二噁烷，烴，例如苯、甲苯和二甲苯。重排反應通常在10-100℃、優選20-60℃的溫度下進行。
將氨基酮的酸加成鹽，例如式XIII的鹽酸鹽用鹼轉化為游離胺後，可以將其醯化生成式XIV的醯胺，其中R(4)可以是上述A的定義中所描述的苯基基團，並且R(4)-C(＝O)基團仍可以保留在分子中，或其中的R(4)-C(＝O)基團具有保護基的功能，在隨後的合成過程中被再次脫除。
在第二種情況下，R(4)是例如，含1-4個碳原子的烷基或三滷代甲基，例如三氟甲基。在此，用於醯化氨基的適宜的醯化劑是，例如羧酸的烷基酯、醯滷(例如醯氯或醯溴)或酸酐。該醯化反應尤其可以用式R(4)-C(＝O)-Y的化合物進行，其中(如反應方程I所示)基團R(4)是，例如含1-4個碳原子的烷基或三滷代甲基，或是未取代的或被最多3個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自滷素、含1或2個碳原子的烷基和含1或2個碳原子的烷氧基，Y是離去基團如滷素、(C1-C4)-烷氧基、三滷代乙醯氧基或(C1-C4)-烷基羰氧基。
式XIV化合物的合成可以在加入叔鹼如吡啶或三烷基胺、在加或不加惰性溶劑的條件下進行，還可以存在催化劑如二甲氨基吡啶。該反應通常在約0-160℃、優選20-100℃的溫度下進行。適宜的惰性溶劑是，例如醚如四氫呋喃、二噁烷、甘醇醚如乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚(甲基甘醇或以及乙基甘醇)、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，酮例如丙酮或丁酮，腈例如乙腈，醯胺例如二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三醯胺，亞碸例如DMSO，氯代烴例如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷、1，2-二氯乙烷或四氯化碳，以及烴例如苯、甲苯或二甲苯。此外，也可以使用這些溶劑之間的混合物。
可以通過已知的方法，例如用鹼金屬硼氫化物如硼氫化鈉或硼氫化鉀在醇如甲醇或乙醇中將式XIV的苯並二氫吡喃酮還原成相應的式XV的苯並二氫吡喃醇(Bull.Soc.Chim.Fr.1972，3183)。
可以通過例如催化氫化的方法將式XIV的苯並二氫吡喃酮以及式XV的苯並二氫吡喃醇還原成式XVI的醯氨基的苯並二氫吡喃。適用於該氫化反應的催化劑是，例如金屬如Pt，Pd，Rh，Ru或阮內鎳，所提到的前四種催化劑還可以是金屬氧化物的形式。優選Pd，Pt和阮內鎳。適用於該氫化反應的溶劑是，例如醇如甲醇、乙醇或丙醇，醚如二噁烷或四氫呋喃，或是酸，優選乙酸。為了加速反應，可以在氫化反應過程中加入催化量強酸如濃硫酸、鹽酸、高氯酸或三氟乙酸。該氫化反應通常在10-50℃、優選15-30℃下，在0-100大氣壓表壓、優選0-5大氣壓表壓的氫氣壓力下(即，在氫氣的過力為0-100大氣壓、優選0-5大氣壓下)進行(藥物化學雜誌，15(1972)，863-865)。如使用乙酸作為溶劑，可以通過加入(C1-C4)-烷基羧酸酐如乙酸酐來增加收率。還可以通過其它的還原方法，例如Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH，1989，27-28頁中記載的方法將式XV的苯並二氫吡喃醇還原成式XVI的醯氨基的苯並二氫吡喃。
反應方程II中給出了合成式I化合物的後續步驟。
反應方程II
R(4)是未取代的或被最多3個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自滷素、含1或2個碳原子的烷基和含1或2個碳原子的烷氧基，或是含1-4個碳原子的烷基或三滷代甲基，R(5)具有所有針對A的上述意義或是含1-4個碳原子的烷基或三滷代甲基。
如果式XVI化合物中的醯基R(4)-C(＝O)起保護基的作用，可以通過酸或鹼將其脫除，形成式XVII的氨基苯並二氫吡喃。在用酸，例如用酸的水溶液或用酸在惰性有機溶劑中的溶液裂解時，可以形成相應的酸加成鹽，例如式XVIIa的鹽酸鹽。適用於該裂解反應的酸是，例如硫酸、氫滷酸例如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸或多磷酸、或其它可裂解醯胺的常用酸，例如有機羧酸、磺酸或硫酸，例如乙酸、水楊酸、甲磺酸或乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或十二烷基硫酸。式XVI的醯胺的鹼裂解可以同樣在含水或惰性有機溶劑中進行。適宜的鹼是，例如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或醇鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀或乙醇鉀。
式XVII的胺在環碳原子上有1或2個手性中心。如果它們以立體異構體的混合物的形式例如外消旋物存在，並且想要製備立體化學單一性的式I化合物時，可以在例如式XVII胺的階段進行立體異構體的分離。如果式XVII的胺帶有兩個或多個手性中心，它們可以在合成中以外消旋物混合物的形式得到，可以通過在惰性溶劑中重結晶從該混合物中分離得到純淨形式的各外消旋物。如需要，可以將得到的外消旋物通過已知的方法機械或化學分離成它們的對映體。為此，可以通過外消旋物與光學活性的分離劑反應形成非對映體。對於鹼性混合物的適宜分離劑是，例如光學活性的酸如R或R，R和S或S，S形式的酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、樟腦磺酸、扁桃酸、馬來酸或乳酸。可以通過已知的方法如通過分級結晶分離得到各種形式的非對映體，以已如的方法可以從這些非對映體中釋放出對映體。對映體的分離還可以在光學活性的填充材料上進行色譜分離來完成。製備帶有適宜取代基的光學單一性化合物的一種特別簡單的方法包括，例如，將式XVII的胺與光學活性的酸如(+)-或(-)-扁桃酸形成的鹽結晶或重結晶將其拆分為對映體並將這些對映體轉化為式I的最終化合物，這些最終化合物是對映體純的。為了製備立體化學單一性的式I化合物，例如純淨的對映體，還可以通過上述方法或其它常規方法在合成的其它階段進行分離。
可以將式XVII的化合物，即立體化學單一性的形式，醯化生成式XVIa或XVI的醯胺。引入A-C(＝O)基團的適宜醯化劑是例如苯甲酸的烷基酯、醯滷(例如醯氯或醯溴)或酸酐，其中A是未取代的或被最多3個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自滷素、含1或2個碳原子的烷基和含1或2個碳原子的烷氧基，並且可以保留在分子中。具體地講，該醯化反應可以用式A-C(＝O)-Y的化合物進行，其中A是未取代的或被最多3個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自滷素、含1或2個碳原子的烷基和含1或2個碳原子的烷氧基， Y是離去基團如滷素、(C1-C4)-烷氧基、三滷代乙醯氧基或(C1-C4)-烷基羰氧基。該醯化反應可以在加入叔鹼如吡啶或三烷基胺、在加或不加惰性溶劑的條件下進行，還可以存在催化劑如二甲氨基吡啶。該反應通常在約0+160℃、優選20-100℃的溫度下進行。適宜的惰性溶劑是，例如醚如四氫呋喃、二噁烷、甘醇醚如乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚(甲基甘醇或以及乙基甘醇)、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，酮例如丙酮或丁酮，腈例如乙腈，醯胺例如二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三醯胺，亞碸例如DMSO，氯代烴例如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷、1，2-二氯乙烷或四氯化碳，以及烴例如苯、甲苯或二甲苯。此外，也可以使用這些溶劑之間的混合物。
其中的A是下式基團
或下式基團
的式XVIa的化合物的製備可以通過例如下述路線進行。在其中的一條路線中，首先將式XVII的胺按照已知的方法與碳醯滷如光氣或三光氣在叔烷胺或吡啶的存在下於惰性溶劑中反應，將其轉化為式XVIII的異氰酸酯
其中R(1)、R(2a)、R(2b)和R(2c)具有上述意義。適宜的惰性溶劑是，例如醚如四氫呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，酮例如丙酮或丁酮，腈例如乙腈，硝基化合物例如硝基甲烷，酯例如乙酸乙酯，醯胺例如二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三醯胺，亞碸例如DMSO，碸例如環丁碸，或烴例如苯、甲苯或二甲苯。此外，也可以使用這些溶劑之間的混合物。在另一條路線中，可以首先將式XVII的胺按照已知的方法轉化為活潑的碳酸衍生物，例如通過氯甲酸烷基酯和式XVII的胺在適宜的叔烷胺或吡啶的存在下反應生成為碳酸酯(脲烷)。此外，還可以使用N，N』-羰基二咪唑以及類似的活潑衍生物作為異氰酸酯的等同物(H.A.Staab，Synthesen mit heterocyclischen Amiden(Azoliden)[使用雜環醯胺的合成]，Angewandte Chemie 74(1962)，407-423)。
然後可以將式XVIII的異氰酸酯或脲烷或由式XVII的胺和例如N，N』-羰基二咪唑形成的中間體與下式化合物
其中B具有上述意義，或下式化合物
在加或不加惰性溶劑的條件下於100-170℃的溫度下偶聯(JustusLiebigs Ann.Chem.598(1956)，203)，生成相應的式XVIa的化合物，其中的A是雜環基團之一。
式IIIa的磺醯胺可以根據已知的方式從式XVI或XVIa的醯胺在適宜的已知的反應條件下製得(參見反應方程II)。在此沒有提到的其它已知方法也可用於該反應。磺醯胺的合成可以以一步、兩步或多步來完成。特別優選將式XVI或XVIa的醯胺通過親電試劑在加或不加惰性溶劑的條件下於-10℃-120℃、優選0-100℃的溫度下轉化為6-苯並二氫吡喃磺酸或其衍生物如式VIIIa的磺醯滷的方法。為了進行該轉化反應，可以用硫酸或發煙硫酸進行磺化、用滷磺酸如氯磺酸進行滷磺化、與磺醯氯在無水金屬滷化物的存在下反應、或與亞硫醯氯在無水金屬滷化物的存在下反應並隨後根據已知分方法進行氧化反應生成磺醯氯。如果磺酸是最初的反應產物，可以利用醯滷例如三滷化磷、五滷化磷、磷醯氯、亞硫醯滷或草醯滷通過已知的方法將其轉化為例如式VIIIa的磺醯滷，該轉化反應可直接進行，也可以在用叔胺如吡啶或三烷基胺、或鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或可以就地生成這些鹼性化合物的試劑處理後進行。磺酸衍生物轉化為式IIIa磺醯胺的反應按照文獻中已如的方法進行，優選將磺醯氯和氨水在惰性溶劑中於0-100℃的溫度下反應。
為了合成式I的化合物，還可以從式XVI的醯胺製備相應式IIIa的磺醯胺，其中基團R(5)-C(＝O)起保護基的作用。如反應方程II所示，式VIIIa和IIIa中含有的基團R(5)可具有開始時所述的A的意義，但與R(4)一樣，也可以是例如含1-4個碳原子的烷基或三滷代甲基。如果式IIIa中的R(5)具有A的意義，則生成相應的式III化合物。如果式VIIIa中的R(5)具有A的意義，則生成相應的式VIII的化合物。
在引入磺醯氨基後，可以通過以上從式XVI的化合物中脫除保護基所提到的酸或鹼將含有保護基的式IIIa化合物中的保護基脫除。然後可以按照將A-C(＝O)基團引入式XIII或XVII化合物所述的方法從製得的磺醯胺取代的胺製備式III的氨磺醯苯並二氫吡喃。根據基團R(1)、R(2a)、R(2b)、R(2C)、R(3)、A和Z的性質，所提到的這一種或那一種方法以及它們的實施方案可能不很適合於式I化合物的合成，或至少需要對活潑的基團進行保護。但是，本領域技術人員可以很容易地發現這些相對較少出現的情況，並在這種情況下很容易成功地應用其它所述的合成路線。
式I化合物影響細胞、尤其是心肌細胞的動作電位。它們對於例如缺血過程中存在的受損動作電位具有正常化的作用，因此適用於治療和預防心血管系統紊亂，尤其是心律失常及其後果。式I化合物的這種活性可以在例如下述的模型中證實，在該模型中測定了豚鼠乳頭肌動作電位的持續時間。
因此，式I化合物及其生理可接受鹽可以以化合物本身、各種化合物的混合物或藥物製劑的形式在動物、優選哺乳動物尤其是人中用作藥物。可以應用或試驗式I化合物哺乳動物是，例如猴、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、貓和大型牲畜如牛和豬。本發明還涉及的式I化合物和/或其生理可接受鹽用作藥物以及藥物製劑，所述藥物製劑包含有效量的至少一種式I化合物和/或其生理可接受鹽作為有效成分，還包含常規的可藥用載體和輔料。該藥物製劑可用於胃腸內或胃腸外應用，通常含有0.5-90重量百分比的式I化合物和/或其生理可接受鹽。
本發明的藥物製劑可以根據已知的方法製備。為此，可以將式I化合物和/或其生理可接受鹽與一種或多種固體或液體載體和/或輔料一起製成適宜的給藥劑型，如需要，還可加入其它藥物，例如具有心血管作用的藥物如鈣拮抗劑或ACE抑制劑，該劑型可用作人用或獸用藥。
適宜的載體是適於例如胃腸內給藥(例如口服)或胃腸外給藥(例如靜脈內注射或輸注)或局部應用並且不與式I化合物反應的有機或無機物質，例如水、植物油、蠟、醇如乙醇、丙二醇或苄醇、甘油、多元醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油三醋酸酯、明膠、碳水化合物如乳糖或澱粉、硬脂酸及其鹽例如如硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂或凡士林。藥物劑型如片劑、包衣片、膠囊、栓劑、溶液劑，優選油或水溶液、糖漿、蜜汁或滴劑、以及懸浮劑或乳劑適用於口服或直腸應用。軟膏、霜劑、糊劑、洗劑、膠凝劑、噴霧劑、泡沫劑、氣霧劑、溶液劑或粉末劑適用於局部應用。可用於溶液劑的溶劑是，例如水或醇，例如乙醇、異丙醇或1，2-丙二醇，或這些醇之間或與水的混合物。植入劑也是可能的藥物劑型。還可以將式I的化合物冷凍乾燥，形成的冷凍乾燥物可用於製備例如注射製劑。還可以將脂質體製劑用於局部應用。該藥物製劑可含有輔料，例如潤滑劑、防腐劑、崩解劑、增稠劑、穩定劑和/或溼潤劑、達到儲庫效果的試劑、乳化劑、鹽(例如用於改變滲透壓)、緩衝物質、染料、矯味劑和/或芳香物質。如需要，還可含有一種或多種其它的活性化合物和/或例如一種或多種維生素。
式I的化合物及其生理可接受鹽是有價值的治療劑，它不僅適於在人或哺乳動物中用作抗心律失常藥，而且還可用於治療和預防其它的心血管系統紊亂、心功能不全、缺血或心臟移植，或用於腦血管疾病。它們特別適於用作抗心律失常藥，用於治療各種起因的心律紊亂和預防心律失常引起的心臟猝死。心律紊亂的例子是室上性心律失常，例如房性心動過速、房撲、陣發性室上性心律失常，或室性心律失常，例如室性期外收縮、尤其是威脅生命的室性心動過速或危險的心室纖顫。它們尤其適合冠狀血管狹窄引起的心律失常，所述冠狀血管狹窄是例如心絞痛所伴發的、或在急性心肌梗塞過程中發生的、或是作為心肌梗塞的慢性後遺症。因此，它們特別適於預防心梗後患者的心臟猝死。有這種心律失常和/或心律失常引起的心臟猝死情況的其它症候群是，例如心功能不全或由於慢性血壓增高引起的心臟肥大。
本發明的化合物還可以對減弱的心臟收縮力以及心力衰竭產生積極影響。這些情況可以是由於疾病導致的心臟收縮力減弱，例如心功能不全的情況，或急性情況例如休克導致的心衰。在式I化合物的影響下，在心臟移植中心臟可在手術後更快和更可靠地恢復其能力。它還可以同樣應用於需要通過心臟麻痺法暫時停止心臟活動的心臟手術中。
本發明還涉及式I化合物和/或其生理可接受鹽用於治療和預防所述症候群的用途，以及在製備用於這些疾病的藥物中的用途。
用式I化合物治療心律紊亂的所需劑量取決於治療是急性的或是預防性的，並取決於具體的患者。在進行預防時，至少0.01mg、優選0.1mg特別是1mg至不超過100mg、優選10mg(在各種情況下均為/kg體重/天)的劑量範圍通常是足夠的。特別適宜的劑量範圍是1-10mg/kg/天。該劑量可以以一次口服或胃腸外劑量進行給藥，或分成多次，具體地講例如2、3或4次。如果治療的是心律紊亂的急性情況，例如在重症監護病房中，優選通過例如注射或輸液胃腸外給藥。在危急情況下，優選的劑量範圍可以是10-100mg/kg/天，可以以例如靜脈內連續輸液的形式給藥。
式I化合物抑制細胞的ATP敏感性鉀通道。除可以在人和獸用藥中用作治療活性化合物外，式I化合物還可以用作科研工具或研究對離子通道影響的生化研究中的輔助工具，並可作輔助工具用於診斷目的。式I化合物及其鹽還可用作製備其它藥物活性化合物的中間體產物。
類似於以下實施例中所述的化合物，還可製得例如如下式I化合物3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-(甲氨基羰基氨基磺醯基)-7-乙基苯並二氫吡喃3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-(甲氨基硫代羰基氨基磺醯基)-7-乙氧基苯並二氫吡喃3-(5-溴-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-(甲氨基羰基氨基磺醯基)-7-乙基苯並二氫吡喃3-(5-溴-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-(甲氨基硫代羰基氨基磺醯基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-(乙氨基羰基氨基磺醯基)-7-乙基苯並二氫吡喃3-(5-溴-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-(乙氨基羰基氨基磺醯基)-7-乙基苯並二氫吡喃3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-(乙氨基硫代羰基氨基磺醯基)-7-乙氧基苯並二氫吡喃3-(5-溴-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-(乙氨基硫代羰基氨基磺醯基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃3-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲醯氨基)-6-(甲氨基硫代羰基氨基磺醯基)-7-乙氧基苯並二氫吡喃3-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲醯氨基)-6-(甲氨基羰基氨基磺醯基)-7-乙氧基苯並二氫吡喃3-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲醯氨基)-6-(甲氨基羰基氨基磺醯基)-7-乙基苯並二氫吡喃3-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲醯氨基)-6-(甲氨基羰基氨基磺醯基)-7-乙基苯並二氫吡喃3-(2-氧代-3-吡咯啉-1-甲醯氨基)-6-(甲氨基硫代羰基氨基磺醯基)-7-乙氧基苯並二氫吡喃3-(2-氧代-3-吡咯啉-1-甲醯氨基)-6-(甲氨基羰基氨基磺醯基)-7-乙氧基苯並二氫吡喃3-(2-氧代-3-吡咯啉-1-甲醯氨基)-6-(甲氨基硫代羰基氨基磺醯基)-7-乙基苯並二氫吡喃3-(2-氧代-3-吡咯啉-1-甲醯氨基)-6-(甲氨基羰基氨基磺醯基)-7-乙基苯並二氫吡喃3-(2-氧代-3-吡咯啉-1-甲醯氨基)-6-(甲氨基硫代羰基氨基磺醯基)-7-乙氧基苯並二氫吡喃3-(2-氧代-3-吡咯啉-1-甲醯氨基)-6-(甲氨基羰基氨基磺醯基)-7-乙氧基苯並二氫吡喃實施例實施例13-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-(甲氨基羰基氨基磺醯基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃
向1.71g(4mmol)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-氨磺醯基-7-甲氧基苯並二氫吡喃在10ml乾燥DMSO的溶液中加入0.4g(10mmol)新粉碎的氫氧化鈉粉末和1.05g(6mmol)N-甲基三氯乙醯胺，然後在80℃下加熱30分鐘。將冷卻的反應混合物倒入冰水中，用活性炭澄清並酸化至pH1。吸濾出沉澱、乾燥並用乙醇重結晶兩次。產物熔點為256-257℃。原料化合物3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-氨磺醯基-7-甲氧基苯並二氫吡喃的製備
將15.1g(70mmol)3-氨基-7-甲氧基苯並二氫吡喃鹽酸鹽(歐洲藥物化學雜誌(Eur.J.Med.Chem.)11(1976)，251-256)溶於80ml吡啶，在0℃下加入14.8g 2-甲氧基-5-氯苯甲醯氯。將混合物在室溫下攪拌1.5小時並在60℃攪拌1小時。將冷卻的反應混合物在水和二氯甲烷之間進行分配。將水相用二氯甲烷提取三次。將合併的有機相用2N鹽酸、水和碳酸氫鹽溶液洗滌。乾燥並蒸除有機相後將殘餘物溶於少量甲苯，用過量的乙醚使產物析出沉澱。得到熔點為92-93℃的3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃。
將20g 3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃在攪拌下分批加入冷卻至-10℃的35ml氯磺酸中。使混合物升至室溫並另外加入5ml氯磺酸。1小時後，將混合物在攪拌下小心地加入冰水中。吸濾出形成的沉澱，用水洗滌後加入冷卻至-20℃的200ml丙酮和120ml濃氨水的混合物中。將混合物升至室溫。放置過夜後，將溶液在30℃下真空濃縮。用冰冷卻下向殘餘物中加入濃鹽酸。吸濾出形成的沉澱並用冰醋酸/甲醇重結晶。得到的3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-氨磺醯基-7-甲氧基苯並二氫吡喃的熔點為210-212℃。實施例23-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-(乙氨基羰基氨基磺醯基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃
該物質按照實施例1的方法，用1.15g(6mmol)N-乙基三氯乙醯胺代替N-甲基三氯乙醯胺製得，用乙醇重結晶後，熔點為233-234℃。實施例33-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-(正丙基氨基羰基氨基磺醯基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃
該物質按照實施例1的方法，用1.23g(6mmol)N-正丙基三氯乙醯胺代替N-甲基三氯乙醯胺製得，用乙酸乙酯重結晶後，熔點為203-205℃。實施例43-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-(異丙基氨基羰基氨基磺醯基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃
該物質按照實施例1的方法，用1.23g(6mmol)N-異丙基三氯乙醯胺代替N-甲基三氯乙醯胺製得，用甲醇重結晶後，熔點為181-183℃。實施例53-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-(正丁氨基羰基氨基磺醯基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃
該物質按照實施例1的方法，用1.31g(6mmol)N-正丁基三氯乙醯胺代替N-甲基三氯乙醯胺製得，用甲醇重結晶後，熔點為185-186℃。實施例63-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-(甲氯基硫代羰基氨基磺醯基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃
將1.71g(4mmo1)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-氨磺醯基-7-甲氧基苯並二氫吡喃(實施例1)溶於10ml乾燥DMSO，加入1.65g(12mmol)細碳酸鉀粉末和0.35g(4.8mmol)異硫氰酸甲酯。將混合物在80℃下攪拌25分鐘後冷卻，倒入冰水中，用活性炭澄清並酸化至pH1。吸濾出沉澱、乾燥並用乙醇/DMF重結晶。熔點219-220℃。實施例73-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-(乙氨基硫代羰基氨基磺醯基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃
該物質按照實施例6的方法，用0.41g(4.8mmol)異硫氰酸乙酯代替異硫氰酸甲酯製得，用甲醇/DMF重結晶後，熔點為194-195℃。實施例83-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-(正丙氨基硫代羰基氨基磺醯基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃
該物質按照實施例6的方法，用0.5ml(4.8mmol)異硫氰酸正丙酯代替異硫氰酸甲酯製得，用乙醇/DMF重結晶後，熔點為182℃。實施例93-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-(甲氨基羰基氨基磺醯基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃
向1.64g(4mmol)3-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-氨磺醯基-7-甲氧基苯並二氫吡喃在10ml乾燥DMSO的溶液中加入0.4g(10mmol)新粉碎的氫氧化鈉粉末和1.05g(6mmol)N-甲基三氯乙醯胺，然後在80℃下加熱30分鐘。將冷卻的反應混合物倒入冰水中，用活性炭澄清並酸化至pH1。吸濾出沉澱、乾燥並用乙醇重結晶。產物熔點為260℃。原料化合物3-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-氨磺醯基-7-甲氧基苯並二氫吡喃的製備
將13.6g(72mmol)2-甲氧基-5-氟苯甲醯氯加入冷卻至0℃的15.1g(70mmol)3-氨基-7-甲氧基苯並二氫吡喃鹽酸鹽的80ml吡啶液中。類似於實施例1進行後處理。用乙醇重結晶後，得到的3-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯氨基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃的熔點為107-108℃。類似於實施例1與氯磺酸和氨進行進一步的反應。用DMF/甲醇重結晶後，得到的3-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-氨磺醯基-7-甲氧基苯並二氫吡喃的熔點為209-210℃。實施例103-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-(甲氨基硫代羰基氨基磺醯基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃
將1.65g(12mmol)碳酸鉀粉末和0.35g(4.8mmol)異硫氰酸甲酯加入到1.64g(4mmol)3-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-氨磺醯基-7-甲氧基苯並二氫吡喃(實施例9)的10ml乾燥DMSO溶液中。將混合物在80℃下攪拌25分鐘後冷卻，倒入冰水中，用活性炭澄清並酸化至pH1。吸濾出沉澱、乾燥並用乙醇重結晶。產物的熔點為221-222℃。實施例113-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-(乙氨基硫代羰基氨基磺醯基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃
該物質按照實施例10的方法，用0.41g(4.8mmol)異硫氰酸乙酯代替異硫氰酸甲酯製得，熔點為186-187℃。實施例123-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-(正丙氨基硫代羰基氨基磺醯基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃
該物質按照實施例10的方法，用0.5ml(4.8mmol)異硫氰酸正丙酯代替異硫氰酸甲酯製得，用乙醇重結晶後，熔點為172-173℃。實施例133-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-(異丙氨基硫代羰基氨基磺醯基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃
該物質按照實施例10的方法，用0.48ml異硫氰酸異丙酯代替異硫氰酸甲酯製得，用乙醇重結晶後，熔點為179-180℃。實施例143-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-(甲氨基硫代羰基氨基磺醯基)-7-甲基苯並二氫吡喃
將1.64g(4mmol)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-氨磺醯基-7-甲基苯並二氫吡喃溶於10ml乾燥DMSO，加入1.65g(12mmol)細碳酸鉀粉末和0.35g(4.8mmol)異硫氰酸甲酯。將混合物在80℃下攪拌25分鐘後冷卻，倒入冰水中，用活性炭澄清並酸化至pH1。吸濾出沉澱、乾燥，用乙酸乙酯/甲苯2∶1在矽膠柱上進行純化並用乙醇重結晶。熔點207-208℃。原料化合物3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-氨磺醯基-7-甲基苯並二氫吡喃的製備a)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-7-甲基-4-苯並二氫吡喃酮
室溫下，將17.5g(85mmol)5-氯-2-甲氧基苯甲醯氯加入18.2g(85mmol)3-氨基-7-甲基-4-苯並二氫吡喃酮鹽酸鹽(Hebd.SeancesAcad.Sci.Ser.C.279，281-284)的90ml吡啶溶液中。將混合物攪拌2小時(TLC監控矽膠板，石油醚/乙酸乙酯/甲苯2∶2∶1)，然後將其倒入冰/水中。吸濾出沉澱，用水洗滌數次後乾燥。3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-7-甲基-4-苯並二氫吡喃酮的熔點為177-178℃。b)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-7-甲基苯並二氫吡喃-4-醇
將0.5g(12.5mmol)硼氫化鈉加入8.65g(25mmol)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-7-甲基-4-苯並二氫吡喃酮的40ml乙醇懸浮液中。在30-40℃攪拌2小時，在此過程中固體溶解。然後將溶液冷卻，倒入冰/水中並用稀鹽酸酸化至pH 1-2。吸濾出沉澱，用水洗滌，乾燥並用乙醇重結晶。得到的3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-7-甲基苯並二氫吡喃-4-醇(非對映體混合物)的熔點為151-152℃。c)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-7-甲基苯並二氫吡喃
將7.7g(22mmol)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-7-甲基苯並二氫吡喃-4-醇用0.5g Pd/C(10％)在80ml冰醋酸、7.5ml醋酐和0.5ml三氟乙酸的混合物中於25℃及大氣壓下氫化3小時。濾除催化劑並將濾液真空濃縮至很小的體積。將殘餘物倒入冰/水中並將該混合物用二氯甲烷提取數次。將合併的二氯甲烷提取液用碳酸氫鈉溶液和水洗滌，乾燥並濃縮，殘餘物用二異丙醚重結晶。3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-7-甲基苯並二氫吡喃的熔點為97℃。d)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-氨磺醯基-7-甲基苯並二氫吡喃
在輕微冷卻下，將5.8g 3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-7-甲基苯並二氫吡喃在攪拌下加入10ml氯磺酸中。將混合物在室溫下攪拌45分鐘，然後將其小心滴加到冰/水中。吸濾出沉澱並將其加入冷卻至約-10℃的50ml丙酮和30ml濃氨水的混合物中。將混合物升至室溫並繼續攪拌3小時，然後將溶液在30℃下真空濃縮。將殘餘物在冰浴冷卻下用濃鹽酸酸化。吸濾出沉澱，用水洗至中性並用冰醋酸/甲醇重結晶。3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-6-氨磺醯基-7-甲基苯並二氫吡喃的熔點為218-219℃。實施例153-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-6-(甲氨基羰基氨基磺醯基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃
將1.23g(7.5mmol)N-甲基三氯乙醯胺加入2.27g(5mmol)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-6-氨磺醯基-7-甲氧基苯並二氫吡喃和0.5g(12.5mmol)細氫氧化鈉粉末。將混合物在80℃下攪拌0.5小時，然後將其倒入冰/水中，用活性炭澄清並酸化至pH1。吸濾出沉澱，乾燥並用乙醇/DMF重結晶。產物熔點為248℃。原料化合物3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-6-氨磺醯基-7-甲氧基苯並二氫吡喃的製備
a)2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯並二氫吡喃酮肟甲苯磺酸酯
將85.8g(0.45mol)對甲苯磺醯氯在0℃下加入88.5g(0.4mol)2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯並二氫吡喃酮肟(「雜環」38(1994)，305-318)的550ml吡啶溶液中。將混合物升至室溫並繼續攪拌數小時，攪拌下加入冰/水中並用二氯甲烷提取。將有機溶液用2N鹽酸洗滌兩次，然後用水洗滌數次，乾燥並蒸發，殘餘物用乙醇重結晶。2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯並二氫吡喃酮肟甲苯磺酸酯的熔點為113℃。b)3-氨基-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯並二氫吡喃酮鹽酸鹽
在通氮及輕微冷卻下，將6.9g(0.3mol)鈉溶於250ml乙醇，向該乙醇鈉溶液中加入105g(0.28mol)2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯並二氫吡喃酮肟甲苯磺酸酯在900ml乙醇中的溶液。將混合物加熱至50℃，在該溫度下保持3小時，加熱至60℃1小時後冷卻，吸濾出形成的磺酸鈉沉澱，將濾液濃縮，濃縮液倒入冰水中並用鹽酸酸化，將混合物用二氯甲烷提取兩次並將含水溶液用活性炭澄清。在濃縮過程中析出3-氨基-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯並二氫吡喃酮鹽酸鹽沉澱。熔點224-226℃。c)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯並二氫吡喃酮
將28.7g(0.14mol)5-氯-2-甲氧基苯甲醯氯在10℃下加入33.5g(0.13mol)3-氨基-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯並二氫吡喃酮鹽酸鹽的150ml吡啶溶液中。將混合物在27℃下攪拌3小時，然後將其倒入冰/水中並用二氯甲烷提取兩次。將合併的二氯甲烷提取液用2N鹽酸洗滌兩次，然後用水洗滌，乾燥並蒸發，殘餘物用乙醇/DMF重結晶。3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯並二氫吡喃酮的熔點為174℃。d)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯並二氫吡喃醇
將25g(64mmol)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯並二氫吡喃酮和1.24g(32mmol)硼氫化鈉粉末的100ml乙醇懸浮液在50℃下攪拌3小時，在此過程中固體溶解。冷卻後，將溶液倒入冰/水中，用鹽酸酸化並用二氯甲烷提取。將有機溶液用水洗滌，乾燥並蒸發。得到的3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯並二氫吡喃醇(非對映體混合物)的熔點為165℃。e) 3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基苯並二氫吡喃
將44g(300mmol)碘化鈉和38ml(300mmol)三甲基氯矽烷加入19.6g(50mmol)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯並二氫吡喃醇的120ml乙腈溶液中。溫度暫時升至32℃。將混合物在約25℃下攪拌3小時，然後將其倒入冰/水中，用濃亞硫酸氫鈉溶液脫色並用二氯甲烷提取數次。將合併的有機溶液用水洗滌，乾燥並蒸發，殘餘物在矽膠柱上進行色譜分離，用二氯甲烷/乙酸乙酯95∶5洗脫。得到油狀的3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-苯並二氫吡喃。f)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-6-氨磺醯基苯並二氫吡喃
將18g(47.9mmol)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-苯並二氫吡喃冷卻至0℃以下，加入25ml冷卻至-15℃的氯磺酸。在升溫至10℃時，溫度迅速升至35℃。將該混合物冷卻至0℃，然後在15℃下攪拌2小時，倒入冰/水中，吸濾出磺醯氯並將其加入冷卻至約-10℃的350ml丙酮和75ml濃氨水的混合物中。將混合物升至室溫並繼續攪拌數小時，然後將溶液在30℃下真空濃縮。將殘餘物在冰浴冷卻下用濃鹽酸酸化。吸濾出沉澱，用水洗至中性，乾燥並用乙醇重結晶。3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-6-氨磺醯基苯並二氫吡喃的熔點為228℃。實施例163-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-6-(甲氨基硫代羰基氨基磺醯基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃
將0.26g(3.5mmol)異硫氰酸甲酯加入1.14g(2.5mmol)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-6-氨磺醯基-7-甲氧基苯並二氫吡喃和1.04g(7.5mmol)細碳酸鉀粉末的10ml DMSO懸浮液中。將混合物在80℃下攪拌25分鐘，冷卻，倒入冰/水中，用活性炭澄清並酸化至pH1。吸濾出沉澱並用甲醇/DMF重結晶。產物熔點為234-235℃。實施例173-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-6-(正丙氨基硫代羰基氨基磺醯基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃
該物質按照實施例16的方法，用0.36ml(3.5mmol)異硫氰酸正丙酯代替異硫氰酸甲酯製得，用甲醇/DMF重結晶後熔點為210-211℃。實施例183-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-6-(異丙氨基硫代羰基氨基磺醯基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃
該物質按照實施例16的方法，用0.35ml(3.5mmol)異硫氰酸異丙酯代替異硫氰酸甲酯製得，用甲醇/DMF重結晶後熔點為201-202℃。實施例193-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-6-(甲氨基硫代羰基氨基磺醯基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃
將0.26g(3.5mmol)異硫氰酸甲酯加入1.1g(2.5mmol)3-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-6-氨磺醯基苯並二氫吡喃和1.04g(7.5mmol)細碳酸鉀粉末的10ml DMSO懸浮液中。將混合物在80℃下攪拌25分鐘，冷卻，倒入冰/水中，用活性炭澄清並酸化至pH1。吸濾出沉澱並用乙醇/DMF重結晶。產物熔點為222℃。原料化合物3-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-6-氨磺醯基-7-甲氧基笨並二氫吡喃的製備
a)3-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯並二氫吡喃酮
該物質按照實施例15c的方法，用26.4g(0.14mol)5-氟-2-甲氧基苯甲醯氯代替5-氯-2-甲氧基苯甲醯氯製得，用乙醇/DMF重結晶後熔點為143-144℃。b)3-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯並二氫吡喃醇
該物質按照實施例15d的方法用23.9g(64mmol)3-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯並二氫吡喃酮製得。在用硼氫化鈉還原後得到3-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯並二氫吡喃醇的非對映體混合物，熔點為156-157℃。c)3-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基苯並二氫吡喃
按照實施例15e的方法用18.8g(50mmo)3-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯並二氫吡喃醇進行還原反應。用二氟甲烷/乙酸乙酯95∶5作為洗脫劑在矽膠柱上進行色譜分離後得到油狀的3-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-苯並二氫吡喃。d)3-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-6-氨磺醯基苯並二氫吡喃
該物質按照實施例15f的方法用17.2g(47.9mmol)3-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-苯並二氫吡喃製得，用乙醇重結晶後熔點為159-160℃。實施例203-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-6-(乙氨基硫代羰基氨基磺醯基)-7-甲氧基笨並二氫吡喃
該物質按照實施例19的方法，用0.31ml(35mmol)異硫氰酸乙酯代替異硫氰酸甲酯製得，熔點為211℃。實施例213-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯氨基)-2，2-二甲基-6-(異丙氨基硫代羰基氨基磺醯基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃
該物質按照實施例19的方法，用0.35ml(3.5mmol)異硫氰酸異丙酯代替異硫氰酸甲酯製得，熔點為156-157℃。實施例223-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲醯氨基)-6-(甲氨基硫代羰基氨基磺醯基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃
將2.05g(5mmol)3-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲醯氨基)-6-氨磺醯基-7-甲氧基苯並二氫吡喃、2.07g(15mmo)細碳酸鉀粉末和0.44g(6mmol)異硫氰酸甲酯懸浮或溶解於20ml DMSO中。將反應混合物在80℃下攪拌1小時。將混合物倒入冰/水中，用鹽酸酸化使產物析出沉澱。吸濾出產物粗品並乾燥，然後將其通過矽膠色譜進行純化(洗脫劑二氯甲烷/冰醋酸19∶1)。產物熔點為205℃。原料化合物3-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲醯氨基)-6-氨磺醯基-7-甲氧基苯並二氫吡喃的製備
將8.43g(52mmol)N，N』-羰基二咪唑加入8.2g(46mmol)3-氨基-7-甲氧基苯並二氫吡喃的60ml THF溶液中。在此過程中，溶液變熱。將溶液在室溫下攪拌1小時，然後真空蒸發。將殘餘物與6.51g(52mmol)3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮一起在160-170℃熔融1.5至2小時，然後將該混合物進行矽膠色譜分離，用乙酸乙酯/石油醚3∶1作為洗脫劑。將主要餾分蒸發並將殘餘物用甲醇重結晶。得到熔點為118-119℃的3-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲醯氨基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃。將該產物用常規的方法加入冷卻至-15℃的氯磺酸中。將混合物升至室溫並攪拌1小時。經常規的後處理後，按照實施例1的方法將磺醯氯轉化為磺醯胺。3-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲醯氨基)-6-氨磺醯基-7-甲氧基苯並二氫吡喃的熔點為225-227℃。實施例233-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲醯氨基)-6-(甲氨基羰基氨基磺醯基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃
將1g 3-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲醯氨基)-6-(甲氨基硫代羰基氨基磺醯基)-7-甲氧基苯並二氫吡喃(實施例22)懸浮或溶解於20ml冷的0.5N氫氧化鈉溶液中。冷卻下(-4至0℃)加入1ml37％強度的過氧化氫溶液。將該混合物在0℃下攪拌1.5小時。加入2N HCl析出產物粗品沉澱，將其通過矽膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/冰醋酸9∶1)。產物熔點為245-246℃。藥理學數據用下列模型說明式I化合物的治療特性試驗1豚鼠乳頭肌的動作電位持續時間(a) 介紹在局部缺血時的心肌細胞中觀察到的ATP缺乏狀態會導致動作電位持續時間的縮短。它們被認為是引起可導致心臟猝死的所謂折返(re-entry)心律失常的原因之一。ATP減少所引起的ATP-敏感性鉀通道的開放被認為是導致這種情況的原因。(b) 方法用標準微電極技術測量動作電位。為此，通過打擊頭部來殺死兩種性別的豚鼠，取出心臟，分離出乳頭肌並懸浮在器官浴中。用Ringer溶液(0.9％NaCl，0.048％KCl，0.024％CaCl2，0.02％NaHCO3和0.1％葡萄糖)衝洗器官浴，然後在36℃下通入95％氧氣和5％二氧化碳的混合物。用持續時間為1ms、頻率為2Hz的1V矩形脈衝經電極刺激肌肉。通過玻璃微電極導出動作電位並進行記錄，所述微電極插入在細胞內並用3MKCl溶液填充。以2×10-6mol/l或2×10-5mol/l的濃度，將待測物質加到Ringer溶液中。用Hugo Sachs放大器放大動作電位，並在示波儀上顯示。在再極化度95％(APD95)時確定以毫秒(ms)計的動作電位持續時間。通過加入鉀通道開放劑HOE 234(Rilmakalim)來誘導動作電位的縮短(W.Linz，E.Klaus，U.Albus，R.H.A.Becker，D.Mania，H.C.Englert，B.A.Scholkens，Arzneimittelforsehung/Drug Research，42卷(II)，1992，1180-1185)，HOE 234在浴溶液中的濃度為1μg/ml。將試驗物質以在丙二醇中的儲備液的形式加入浴溶液中。在加入30分鐘後測定所述數值。作為對照，在存在HOE 234並且不存在試驗物質的條件下測定APD95值。
(c) 結果測得下列數值化合物濃度 APD95-HOE 234(ms)對照＜40實施例120μmol/l157±36(158±12)(n＝3)實施例320μmol/l134±9 (178±8) (n＝3)實施例62μmol/l 145±19.1 (187±10.2) (n＝3)實施例72μmol/l 130±28.1 (173±13.1) (n＝3)實施例21 2μmol/l 67±10 (149±3) (n＝3)測量值(n次試驗的平均值)後的括號內是對應的空白值。空白值是在Ringer溶液中沒有HOE234和試驗物質的試驗開始時測量的APD95值。所得數值表明了本發明化合物對縮短的動作電位持續時間的正常化作用。試驗2分離的β細胞上的膜電位(a)介紹在原理上可以理解降低血糖的磺醯脲類的作用機理。胰腺的β細胞是磺醯脲類的靶器官，在β細胞中，它們通過影響細胞膜的電位來引起降低血糖的激素胰島素的釋放。降低血糖的磺醯脲類如優降糖對細胞膜有去極化作用，從而導致鈣離子流入的增加，結果引起胰島素的釋放。在分泌胰島素的RINm5F細胞(胰腺腫瘤細胞系)上，測量本發明物質所引起的所述細胞膜去極化的程度ΔU。化合物在該模型中的活性預示了該化合物能夠降低低血糖的程度。(b) 方法RINm5F細胞的細胞培養將RINm5F細胞在RPMI 1640培養基(Flow)中於37℃下培養，所述培養基中加有11mM葡萄糖，10％(v/v)胎牛血清，2mM穀氨醯胺和50μg/ml慶大黴素。每2-3天，將細胞接種在平皿上，保持在37℃95％O2和5％CO2的溼潤環境中。為了進行研究，通過在含0.25％胰蛋白酶的不含Ca2+的培養基中培養(約3分鐘)來分離細胞。
測量方法將分離的RINm5F細胞放入備有示差幹涉對比透鏡的倒置顯微鏡的Plexiglas室中。在肉眼控制下(放大400倍)，藉助微操作儀將孔徑為約1μm的火刨光微量移液管放在細胞上。通過向膜片移液管(Patch-Pipette)內施加輕微減壓，先在玻璃和細胞膜之間建立高電密封。增加減壓，使容量移液管下的膜片破裂開。在該完整細胞構型中，用膜片鉗(Patch-Clamp)放大儀(L/M EPC 7，List，Darmstadt)記錄細胞電位，用梯度電壓測量整個細胞電流。用含有(以mmoI/l計)140 KCl，10NaCl，1.1MgCl2，0.5EGTA，1Mg-ATP和10HEPES、pH7.2的KCl溶液填充膜片移液管。浴中含有NaCl溶液，所述NaCl溶液含有(以mmol/l計)140NaCl，4.7KCl，1.1MgCl2，2CaCl2和10HEPES，pH7.4。製備試驗物質在二甲基亞碸(DMSO)中的儲備液(濃度100mmol/ml)和在NaCl溶液中的相應稀釋液。僅有DMSO時對細胞電位沒有影響。為了穩定細胞電位，將二氮嗪(100μmol/l)(一種ATP敏感性K+通道的開放劑)加到所有試驗的浴溶液中。所有試驗均在34±1℃完成。(c) 結果測量下列ΔU值(加入試驗物質所引起的細胞電位的變化)。括號中的對照值是在加入試驗物質前的細胞電位U。為比較給出了用優降糖(一種典型的降低血糖的苯磺醯脲)在該試驗獲得的值。所得數值表明本發明化合物沒有或僅有較低的降低血糖活性。化合物 濃度 ΔU(mV)實施例11μmol/l 6(對照-74mV)實施例110μmol/l24(對照-74mV)實施例31μmol/l 18(對照-69mV)實施例310μmol/l23(對照-69mV)實施例61mol/l 3(對照-76mV)實施例71μmol/l 29(對照-78mV)優降糖 1μmol/l 47(對照-73mV)優降糖 10μmol/l46(對照-73mV)
權利要求
1.式I化合物
其中R(1)是氫、含1、2、3或4個碳原子的烷基、含1、2、3或4個碳原子的烷氧基、烷氧基烷氧基，其中兩個烷氧基單元中的每一個均彼此獨立地含1、2、3或4個碳原子、含1、2、3或4個碳原子的烷硫基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基；R(2a)、R(2b)和R(2c)可以相同或不同，是氫或含1或2個碳原子的烷基；R(3)是氫或含1、2、3或4個碳原子的烷基；Z 是硫或氧；A 是未取代的或被最多3個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自滷素、含1或2個碳原子的烷基和含1或2個碳原子的烷氧基；或A 是下式的飽和或不飽和內醯胺基團
其中B是含有3、4、5或6個碳原子的亞烯基或亞烷基，該基團是未取代的或被最多3個相同或不同的含有1、2、3或4個碳原子的烷基所取代，或A 是下式的雙環系基團
其所有的立體異構體形式以及任意比例的立體異構體的混合物；及其生理可接受鹽。
2.權利要求1所述的式I化合物，其中R(1)是氫、含1或2個碳原子的烷基、含1、2、3或4個碳原子的烷氧基、含1、2、3或4個碳原子的烷硫基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基；R(2a)、R(2b)和R(2c)可以相同或不同，是氫或含1或2個碳原子的烷基；R(3)是氫或含1、2、3或4個碳原子的烷基；Z 是硫或氧；A 是未取代的或被最多3個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自滷素、含1或2個碳原子的烷基和含1或2個碳原子的烷氧基；或A 是下式的飽和或不飽和內醯胺基團
其中B是含有3、4、5或6個碳原子的亞烯基或亞烷基，該基團是未取代的或被最多3個相同或不同的含有1、2、3或4個碳原子的烷基所取代，或A 是下式的雙環系基團
其所有的立體異構體形式以及任意比例的立體異構體的混合物；及其生理可接受鹽。
3.權利要求1和/或2所述的式I化合物，其中R(1)是氫、含1或2個碳原子的烷基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基；R(2a)是氫而R(2b)和R(2c)是氫或甲基；R(3)是氫或含1、2、3或4個碳原子的烷基；Z 是硫或氧；A 是未取代的或被最多3個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自滷素、含1或2個碳原子的烷基和含1或2個碳原子的烷氧基；或A 是下式的飽和或不飽和內醯胺基團
其中B是含有3、4、5或6個碳原子的亞烯基或亞烷基，該基團是未取代的或被最多3個相同或不同的含有1、2、3或4個碳原子的烷基所取代，或A 是下式的雙環系基團
其所有的立體異構體形式以及任意比例的立體異構體的混合物；及其生理可接受鹽。
4.權利要求1-3中的一項或多項所述的式I化合物，其中R(1)是氫、含1或2個碳原子的烷基、含1或2個碳原子的烷氧基或含1或2個碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氫；R(3)是氫或含1、2、3或4個碳原子的烷基；Z 是硫；A 是未取代的或被最多3個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自滷素、含1或2個碳原子的烷基和含1或2個碳原子的烷氧基；或A 是下式的飽和或不飽和內醯胺基團
其中B是含有3、4、5或6個碳原子的亞烯基或亞烷基，該基團是未取代的或被最多3個相同或不同的含有1、2、3或4個碳原子的烷基所取代，或A 是下式的雙環系基團
其所有的立體異構體形式以及任意比例的立體異構體的混合物；及其生理可接受鹽。
5.權利要求1-4中的一項或多項所述的式I化合物，其中R(1)是氫、含1或2個碳原子的烷基、含1或2個碳原子的烷氧基或含1或2個碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氫；R(3)是氫、甲基或乙基；Z 是硫；A 是未取代的或被最多3個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自滷素、含1或2個碳原子的烷基和含1或2個碳原子的烷氧基；或A 是下式的飽和或不飽和內醯胺基團
其中B是含有3、4、5或6個碳原子的亞烯基或亞烷基，該基團是未取代的或被最多3個相同或不同的含有1、2、3或4個碳原子的烷基所取代；其所有的立體異構體形式以及任意比例的立體異構體的混合物；及其生理可接受鹽。
6.權利要求1-5中的一項或多項所述的式I化合物，其中R(1)是氫、含1或2個碳原子的烷基、含1或2個碳原子的烷氧基或含1或2個碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氫；R(3)是氫、甲基或乙基；Z 是硫；A 是未取代的或被最多3個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自滷素、含1或2個碳原子的烷基和含1或2個碳原子的烷氧基；其所有的立體異構體形式以及任意比例的立體異構體的混合物；及其生理可接受鹽。
7.權利要求1-3中的一項或多項所述的式I化合物，其中R(1)是氫、含1或2個碳原子的烷基、含1或2個碳原子的烷氧基或含1或2個碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氫；R(3)是氫或含1、2、3或4個碳原子的烷基；Z 是氧；A 是未取代的或被最多3個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自滷素、含1或2個碳原子的烷基和含1或2個碳原子的烷氧基；或A 是下式的飽和或不飽和內醯胺基團
其中B是含有3、4、5或6個碳原子的亞烯基或亞烷基，該基團是未取代的或被最多3個相同或不同的含有1、2、3或4個碳原子的烷基所取代，或A 是下式的雙環系基團
其所有的立體異構體形式以及任意比例的立體異構體的混合物；及其生理可接受鹽。
8.權利要求1、2、3和7中的一項或多項所述的式I化合物，其中R(1)是氫、含1或2個碳原子的烷基、含1或2個碳原子的烷氧基或含1或2個碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氫；R(3)是氫、甲基或乙基；Z 是氧；A 是未取代的或被最多3個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自滷素、含1或2個碳原子的烷基和含1或2個碳原子的烷氧基；或A 是下式的飽和或不飽和內醯胺基團
其中B是含有3、4、5或6個碳原子的亞烯基或亞烷基，該基團是未取代的或被最多3個相同或不同的含有1、2、3或4個碳原子的烷基所取代；其所有的立體異構體形式以及任意比例的立體異構體的混合物；及其生理可接受鹽。
9.權利要求1、2、3、7和8中的一項或多項所述的式I化合物，其中R(1)是氫、含1或2個碳原子的烷基、含1或2個碳原子的烷氧基或含1或2個碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氫；R(3)是氫、甲基或乙基；Z 是氧；A 是未取代的或被最多3個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自滷素、含1或2個碳原子的烷基和含1或2個碳原子的烷氧基；其所有的立體異構體形式以及任意比例的立體異構體的混合物；及其生理可接受鹽。
10.製備權利要求1-9中的一項或多項所述的式I化合物的方法，該方法包括將式III的苯並二氫吡喃磺醯胺
或其式IV的鹽
其中的各基團具有權利要求1-9給出的意義並且陽離子M是鹼金屬或鹼土金屬離子或銨離子，與R(3)-取代的異氰酸酯或R(3)-取代的異硫氰酸酯，與R(3)-取代的碳酸衍生物或，為製備其中Z是氧的式I化合物、與氮上R(3)取代的三氯乙醯胺反應；或者，為了製備其中R(3)是氫的式I化合物，將式III或IV的化合物與三烷基甲矽烷基異(硫)氰酸酯或四異(硫)氰酸矽反應並將最初形成的矽取代的苯並二氫吡喃磺醯基(硫)脲裂解；或者，為了製備其中Z是氧的是I化合物，將式VIII的化合物
其中的各基團具有權利要求1-9給出的意義，與R(3)-取代的脲或R(3)-取代的二(三烷基甲矽烷基)脲反應；或將式IX或X的化合物
其中的各基團具有權利要求1-9給出的意義，與結構式為R(3)-NH2的胺反應，其中R(3)具有權利要求1-9給出的意義；或者，為了製備其中Z是氧的式I化合物，將其中Z是硫的式I化合物脫硫。
11.用作藥物的權利要求1-9中的一項或多項所述的式I化合物和/或其生理可接受鹽。
12.權利要求1-9中的一項或多項所述的式I化合物和/或其生理可接受鹽製備藥物的用途，所述藥物用於治療或預防心血管系統紊亂、腦血管疾病、心臟的局部缺血狀態、心力衰減、或用於在心臟移植後改善心功能。
13.權利要求1-9中的一項或多項所述的式I化合物和/或其生理可接受鹽在製備用於治療或預防心律紊亂或預防心臟猝死的藥物中的用途。
14.權利要求1-9中的一項或多項所述的式I化合物和/或其生理可接受鹽用於治療或預防心血管系統紊亂、腦血管疾病、心臟的局部缺血狀態、心力衰減、或用於在心臟移植後改善心功能的用途。
15.權利要求1-9中的一項或多項所述的式I化合物和/或其生理可接受鹽用於治療或預防心律紊亂或預防心臟猝死的用途。
16.權利要求1-9中的一項或多項所述的式I化合物和/或其生理可接受鹽用於抑制ATP敏感性鉀通道的用途。
17.一種藥物，其特徵在於它含有有效量的至少一種權利要求1-9中的一項或多項所述的式I化合物和/或其生理可接受鹽以及可藥用載體和/或輔料。
全文摘要
本發明涉及式Ⅰ的3－醯氨基苯並二氫吡喃磺醯基(硫)脲,該化合物是用於治療心血管系統紊亂,尤其是用於治療心律失常、預防心臟猝死或影響減弱的心臟收縮力的很有價值的藥物活性化合物,本發明還涉及所述化合物的製備方法和用途,以及含有這些化合物的藥物製劑。
文檔編號C07D217/24GK1182741SQ97122699
公開日1998年5月27日 申請日期1997年11月13日 優先權日1996年11月14日
發明者H·C·恩格萊特, U·格拉切, D·馬尼亞, W·林茨, H·果格裡恩, E·科拉斯 申請人:赫徹斯特股份公司