治療尿毒症、重金屬中毒症的藻酸-羥基多元苯羧酸類鈣型藥劑及其製法的製作方法

2023-05-24 20:00:21 2

專利名稱：治療尿毒症、重金屬中毒症的藻酸-羥基多元苯羧酸類鈣型藥劑及其製法的製作方法
技術領域：
本發明屬於製備治療尿毒症，重金屬中毒症的高分子化合物藥劑的領域。
尿毒症常為多種原因引起的慢性腎功能衰竭，導致氮質瀦留而產生的全身性綜合症群。它是國內外目前常見的一種難治自身中毒性疾病。病人患病後若不積極治療，很少存活超過兩年以上。尤其發生在青壯年中，其進展速度更快，更易惡化致死，故又稱為第二癌症。
近年來，國內外在治療尿毒症方面有新進展，如腎移植、血液透析(人工腎)、腹膜透析、服藥物腸道清除及中藥療法等(朱漢威等，中華腎臟病雜誌1992年第8頁第1期14-17頁)。但使用上述這些療法，存活期不長，耗資高，技術設備複雜，有一定的禁忌症、合併症。做腎移植我國腎源不足，要求技術亦高。由於設備限制，耗資大，患者不能負擔，至今有許多患者得不到治療在等待死亡。
重金屬毒害是接觸重金屬的工礦企業常見的職業病，目前採用的排毒製劑-金屬絡合劑，如依地酸鈣鈉、二巰基丁二酸鈉、二巰基丙磺酸鈉、二巰基丙醇等藥劑均有一定毒付作用，對腎臟有損傷，而且在用藥過程中患者常產生頭痛、噁心、四肢酸痛、乏力等症狀。
為克服以上存在的問題，本發明製備了含有羧基，酚羥基、羥基和醛基等活性基等團的藻酸-羥基多元苯羧酸類鈣型藥劑，用於治療尿毒症，重金屬中毒症;對腎無損害，使用方便，可長期服用，不產生不良毒付作用，所以患者樂於接受。經動物試驗證明無毒。此外，藥源豐富，與同類治療藥物比較，價格較低。
本發明的藻酸-羥基多元苯羧酸類鈣型藥劑，是採用濃度為0.1-5%(重量)的藻酸鈉溶液，與濃度為0.1-10%(重量)的多元苯羥酸或羥基多元苯羧酸的鈉鹽溶液或其複雜混合物的鈉鹽溶液，以1∶10或10∶1的體積比混合，然後加入0.1-10克當量濃度的可溶性鈣鹽，進行膠凝反應，製得含羧基、酚羥基、羥基、醛基等活性基團的藻酸-羥基多元苯羧酸類鈣型凝膠，經脫鹽，脫水、乾燥後磨成粉劑。
藻酸是古羅糖醛酸和甘露糖醛酸的嵌段共聚物，上述二者糖醛酸可以為任意比例共聚，但以古羅糖醛酸含量高為好。
多元苯羧酸或羥基多元苯羧酸的鈉鹽溶液或其複雜混合物鈉鹽，可以是例如苯甲酸、鄰苯二甲酸、對苯二甲酸、連苯三酸、偏苯三酸，均苯四酸、均苯六酸，2，4-羥基苯二酸，3-羥基苯四酸，2，5-羥基苯三酸，2，4，5-羥基苯三酸，2，3-羥基苯四酸，2，5-羥基苯四酸等的鈉鹽溶液或其複雜混合物的鈉鹽溶液，如天然腐植酸的提純鈉鹽溶液等。
該藥劑中總酸基團為6-10meq/g，羧基3-6meq/g，羥基2-5meq/g，含C 25-45%，H 2-5%，結合態Ca2+≥6%;該藥劑不溶於水和酸，在PH≥9的鹼性溶液中有溶出現象，在乙醇中有溶出現象;真比重1.2-1.5克/毫升;潤脹率100-120%;在水中長時間浸泡，水溶液呈中性。藥劑中活性基團能與毒物進行離子交換，絡合或螯合等反應。在腸道內進行透析作用，而藥劑本身不能被人體吸收，隨糞便排出體外。
本發明藥劑的製備方法，是採用濃度為0.1-5%(重量)的藻酸鈉溶液，與濃度為0.1-10%(重量)的多元苯羧酸或羥基多元苯羧酸的鈉鹽溶液或其複雜混合物的鈉鹽溶液，以1∶10或10∶1的體積比混合，然後用0.1-10克當量濃度的可溶性鈣鹽，徐徐加入藻酸鈉溶液與多元苯羧酸或羥基多元苯羧酸鈉鹽溶液或其複雜混合物的鈉鹽溶液中，邊加入邊攪拌進行膠凝反應，反應器中漸漸出現凝膠沉澱物，待凝膠沉澱物全部析出，反應液變為黃色透明液體，反應達到終點，此時溶液的PH7左右，所得到的凝膠物經脫鹽，脫水後乾燥，最後粉碎為粉劑。
在製備本發明藥劑中，最佳藻酸鈉濃度為1-3%(重量)，最佳多元苯羧酸或羥基多元苯羧酸的鈉鹽溶液或其複雜混合物的鈉鹽溶液濃度為2-5%(重量);最佳體積比為1∶4或4∶1。
所用的可溶性鈣鹽，可以是氯化鈣，醋酸鈣，乳酸鈣等各種無毒可溶性鈣鹽，最好使用氯化鈣或醋酸鈣。最佳濃度範圍為0.5-3克當量。
凝膠的乾燥過程在0-100℃進行，為使乾燥既有效而又不致引起有效基團的分解，最佳乾燥溫度為50-70℃，本發明藥劑可加入0-5%(重量)固體藻酸鈣或藻酸鈉粉末。藻酸鈣具有崩解作用，藻酸鈉具有高粘度，在腸道中流動慢，延長藥在腸道中的停留時間和吸附毒物時間，從而提高藥效。
也可以在藥物中加入適量賦形劑，如羧甲基纖維素鈉、澱粉、果膠、阿拉伯樹膠、乳糖、蔗糖、硬脂酸、硬脂酸鎂或甘露醇等，以製成丸劑，片劑，散劑，膠囊，漿液等劑型供口服。服藥量為每人每日早晚各服5-10克。
本發明治療尿毒症有以下作用;
1、降低尿素氮2、降低肌酐3、降低血鉀，提高血鈣4、中和酸中毒本發明治療重金屬中毒症的作用，主要是有效活性功能基團取代基上的鈣離子可被重金屬離子，如Hg2+，Pb2+，Cd2+，Cu2+，Zn2+，Ni2+，Cr3+等取代，從而將重金屬排於體外。
本發明的藥物，其有效功能團能與多種有毒物質進行離子交換，絡合(或螯合)，表面吸附等反應，藥劑本身不被腸道吸收，隨糞便排出體外，從而能清除體內有毒物質，又對人體不產生有害影響。經動物試驗證明無毒。
本發明製備的藥劑治療尿毒症患者已二百餘人，據載到1989年3月觀察完整的80例報告統計，患者服藥後，自覺症狀改善，血尿素氮、肌酐明顯穩定下降，可從事一般家務勞動。其中有顯著療效者35例，佔43%;自覺症狀好轉，但血尿素氮、肌酐下降有時不穩定，屬有效者38例，佔48%;二者合計總有效率為91%(73例)，無效者7例，佔9%。
表1、80例患者治療二個月後血紅蛋白、血尿素氮、肌酐、 內生肌酐清除率變化
按上表所示，服用本發明製備的藥劑後，血尿素氮、肌酐均有不同程度的下降。其中服藥後，血尿素氮下降最多達79.1mg%，血肌酐達11.25mg%，經統計學處理後，其P值＜0.05，有顯著差異。血紅蛋白無明顯變化，可能慢性腎功能衰竭的貧血是由於促紅細胞生成素降低，骨髓受抑制有關，要使腎功能改善貧血才能改善。80例患者血紅蛋白變化不大，可能本藥改善機體的調節功能，因統計觀察時間較短，未見顯著變化，故應繼續觀察。
全部病人服本藥劑後除個別感腹脹(解便後好轉)外，未發現任何藥付作用。有一些做腹膜透析感染失敗，不能使用人工腎透析者，服本藥劑後亦有不同程度好轉。有的口服氧化澱粉等腸道清除劑無效者，服用本劑亦有好轉。治療患者中有至今仍存活達10年以上，正常工作活動者，超過了國際存活期。由此證明該藥劑確能減輕尿毒症的症狀，緩解病情，延長病人生命，改善腎功能，是行之有效的藥物。
本發明對清除重金屬中毒亦十分有效，據實驗室模擬實驗證實，藥劑對Hg2+，Pb2+，Cd2+，Cu2+，Zn2+，Ni2+，Cr3+，離子均有很強的吸附能力，從而能清除上述重金屬的毒害，對治療重金屬中毒職業病有效。


圖1和2為藻酸一羥基多元苯羧酸類鈣型藥劑的Brüker紅外光譜圖，用溴化鉀壓片制樣。
圖3為藻酸一羥基多元苯羧酸類鈣型藥劑的電子能譜圖。
測試儀器ES300譜儀X射線靶MgX射線功率15KV/10mA起始電壓890掃描寬度25
掃描速度0.1時間常數0.3率表量程1×104狹縫寬度2Ca2p圖4為藻酸一羥基多元苯羧酸類鈣型藥劑的電子能譜圖。
測試儀器ES300譜儀X射線靶MgX射線功率15kv/10mA掃描電壓708 954掃描寬度0.1 0.1時間常數0.3 0.3率表量程3×1041×105狹縫寬度2 2Ols Cls從圖1和2可見，屬於羧基的特徵吸收帶1700-1730Cm-1已不存在，出現的1593cm-1(或1591cm-1)和1393cm-1(或1404cm-1)吸收帶是羧酸鹽的特徵帶。說明藻酸一羥基多元苯羧酸分子上的羧基，已全部被Ca2+離子轉化為它們的鹽類。3500-3000cm-1很寬的吸收帶，是苯環上和脂肪鏈上羥基的特徵吸收，說明藻酸一羥基多元苯羧酸分子上的羥基沒有在藥劑製備過程中起任何反應。
從圖3和4的電子能譜圖所示Ca2p Eb＝347.8ev，Ols Eb＝532.2eV，Cls Eb＝964.OeV。與已知模型化合物的鈣鹽或鈣的絡化物的電子能譜相比較，說明本藥劑屬於離子結合型。
實例1濃度1.5%(重量，以下均為重量百分濃度)的藻酸鈉溶液2000毫升，加入濃度1%的苯均四酸鈉溶液4000毫升，充分攪拌，混合均勻，邊攪拌邊徐徐加入2克當量的氯化鈣溶液，進行膠凝反應，反應到達終點時，生成凝膠沉澱析出，反應液呈淡黃色透明液體，PH7左右。取出凝膠沉澱物，水洗除鹽甩幹脫水，置於＜70℃的烘箱內乾燥，磨成粉末，製備出的藻酸-羥基多元苯羧酸類鈣型藥劑，再混入0.5-2%的羧甲基纖維素鈉或澱粉等賦形劑，製成片劑。
實例2濃度2.5%的藻酸鈉溶液2000毫升，加入濃度4%的2-羥基苯三酸鈉溶液1000毫升，混勻，邊攪拌邊加入4克當量醋酸鈣溶液，反應到達終點，出現凝膠，溶液變清，PH7左右，取出凝膠，水洗除鹽甩幹脫水，自然乾燥，製得本發明藥劑，將其磨成粉末後再加入0.5%-1%的藻酸鈉粉末，可製成各種劑型藥劑。
實施例3濃度0.5%的藻酸鈉溶液500毫升，加入0.5%的5-羥基苯三酸鈉溶液500毫升，混勻，邊攪拌邊加入1克當量的氯化鈣溶液，反應到達終點，出現凝膠，溶液變清，PH7左右。將凝膠水洗除鹽甩幹脫水，置於＜25℃乾燥，磨成粉末，製成本發明藥劑，加入1%的硬脂酸，製成散劑或膠囊。
實施例4濃度4%的藻酸鈉溶液200毫升，加入濃度10%的3-羥基苯四酸鈉鹽溶液100毫升，因混合液粘稠，需多攪拌使之混勻，邊攪拌邊加入5克當量醋酸鈣溶液，反應到達終點，出現凝膠，溶液變清，取出凝膠，水洗除鹽甩幹脫水，置於80℃烘箱內乾燥，磨粉，製得本發明藥劑，再加入乳糖、蔗糖或蜂蜜，可製成丸劑或漿液等製劑。
實例5濃度2%的藻酸鈉溶液600毫升，加入濃度為3.5% 350毫升的腐植酸鈉溶液，充分攪拌均勻，邊攪拌邊徐徐加入1克當量醋酸鈣溶液，反應到達終點，出現凝膠沉澱，溶液變清，PH7左右。水洗除鹽，離心脫水，置於65-75℃烘箱內乾燥，製得本發明藥劑。粉碎過100目篩，製成散劑。
實例6濃度為1.5%的藻酸鈉溶液400毫升，加入濃度為2.7%的腐植酸鈉溶液300毫升，充分攪拌均勻，邊攪拌邊加入0.5克當量醋酸鈣溶液，反應到達終點，全部凝膠析出，溶液變清，PH7左右。水洗脫鹽，離心甩幹，置於70℃烘箱內乾燥，製得本發明藥劑。加入1-2%的褐藻酸鈣粉末，製成片劑，膠囊等各種劑型。
實例7濃度0.1%的藻酸鈉溶液1000毫升，加入濃度0.1%的2，5-羥基苯三酸鈉溶液2000毫升，充分攪拌，混合均勻，邊攪拌邊徐徐加入0.1克當量的乳酸鈣溶液，進行膠凝反應，反應到達終點，生成凝膠沉澱物析出，反應液透明，PH＞左右。取出凝膠沉澱物，水洗除鹽，離心脫水，置於0-10℃下乾燥，製成本發明藥劑。加入0.5%至1%的甘露醇，製成各種劑型藥劑。
實例8濃度5%的褐藻酸鈉溶液50毫升，加入2%的1，3-羥基苯三酸鈉鹽500毫升，充分攪拌，混合均勻，邊攪拌邊加入10克當量的氯化鈣溶液，進行膠凝反應，反應到達終點，生成凝膠沉澱物析出，反應液透明，PH7左右。取出凝膠沉澱物，水洗除鹽，離心脫水，置於100℃下乾燥，得到本發明藥劑。加1%的小蘇打，製成各種劑型藥劑。
實例9濃度1%的藻酸鈉溶液1000ml，加入濃度6.5%的苯甲酸鈉溶液100毫升，充分攪拌，混合均勻，邊攪拌邊徐徐加入0.5克當量乳酸鈣溶液，進行膠凝反應，反應到達終點，生成凝膠沉澱物析出，反應溶液透明，PH中性。取出凝膠沉澱物，經水洗脫鹽，離心甩幹，在室溫下自然風乾，粉碎，製得本發明藥劑，加入阿拉伯樹膠，果膠等溶液，製成口服液。
實例10異常毒性試驗用人體用量10克/次擴大50倍的劑量，進行異常毒性試驗。方法是採用阿拉伯樹膠稀溶液與本藥劑粉充分混合。選用體重18-20克的小鼠分二組進行灌胃試驗，每隻鼠用量1毫升/次，每日一次，灌藥後觀察小鼠體徵。經72小時試驗，二組小鼠均健在，無一隻死亡。
權利要求
1.治療尿毒症，重金屬中毒症的藥劑，其特徵在於採用濃度為0.1-5%(重量)的藻酸鈉溶液，與濃度為0.1-10%(重量)的多元苯羧酸或羥基多元苯羧酸的鈉鹽溶液或其複雜混合物的鈉鹽溶液，以1∶10或10∶1的體積比混合，然後加入0.1-10克當量濃度的可溶性鈣鹽，進行膠凝反應，製得含羧基、酚羥基、羥基、醛基等活性基團的藻酸-羥基多元苯羧酸類鈣型凝膠，經脫鹽，脫水，乾燥後磨成粉劑。
2.按權利要求1所述的藥劑，其特徵在於所述的藻酸鈉溶液最佳濃度為1-3%(重量)，多元苯羧酸或羥基多元苯羧酸的鈉鹽溶液或其複雜混合物鈉鹽溶液的最佳濃度為2-5%(重量)，最佳體積比為1∶4或4∶1。
3.按權利要求1或2所述的藥劑，其特徵在於所述的可溶性鈣鹽為氯化鈣、醋酸鈣、乳酸鈣等各種無毒可溶性鈣鹽;最佳可溶性鈣鹽為氯化鈣、醋酸鈣;最佳濃度為0.5-3克當量。
4.按權利要求1或2所述的藥劑，其特徵在於還可加入0-5%(重量)的固體藻酸鈣或藻酸鈉或加入適量賦形劑，如羧甲基纖維素鈉、澱粉、果膠、阿拉伯樹膠，乳糖，蔗糖，硬脂酸、硬脂酸鎂或甘露醇等，製成丸劑，片劑，膠囊、散劑、漿液等口服藥劑。
5.治療尿毒症，重金屬中毒症藥劑的製法，其特徵在於採用濃度為0.1-5%(重量)的藻酸鈉溶液，與濃度為0.1-10%(重量)的多元苯羧酸或羥基多元苯羧酸的鈉鹽溶液或其複雜混合物的鈉鹽溶液，以1∶10或10∶1的體積比混合，然後加入0.1-10克當量濃度的可溶性鈣鹽，進行膠凝反應，製得含羧基、酚羥基、羥基、醛基等活性基團的藻酸一羥基多元苯羧酸類鈣型凝膠，經脫鹽，脫水，乾燥後磨成粉劑。
6.按權利要求5所述的方法，其特徵在於所述藻酸鈉溶液的最佳濃度為1-3%(重量)，多元苯羧酸或羥基多元苯羧酸的鈉鹽或其複雜混合物的鈉鹽溶液的最佳濃度為2-5%(重量)，最佳體積比為1∶4或4∶1。
7.按權利要求5或6所述的方法，其特徵在於所述的可溶性鈣鹽為氯化鈣，醋酸鈣或乳酸鈣等各種無毒可溶性鈣鹽;最佳可溶鈣鹽為氯化鈣、醋酸鈣;最佳濃度為0.5-3克當量。
8.按權利要求5或6所述的方法，其特徵在於所述的乾燥溫度在0-100℃之間，最佳範圍為50-70℃。
9.按權利要求5或6所述的方法，其特徵在於還可加入0-5%(重量)的固體藻酸鈣或藻酸鈉或加入適量賦形劑，如羧甲基纖維素鈉、澱粉、果膠、阿拉伯樹膠、乳糖、蔗糖、硬脂酸、硬脂酸鎂或甘露醇等，製成丸劑、片劑、膠囊、散劑、漿液等口服藥劑。
全文摘要
本發明屬於製備治療尿毒症，重金屬中毒症的高分子化合物藥劑的領域，藻酸-羥基多元苯羧酸類鈣型藥劑是以藻酸及其鈉鹽和多元苯羧酸或羥基多元苯羧酸類化合物為原料，在水溶液中經鈣鹽膠凝，低溫下乾燥製得。由本發明製得的藥物分子結構中，含羧基，酚羥基，羥基，醛基等活性基團，結合態的Ca
文檔編號A61K35/02GK1079387SQ9310429
公開日1993年12月15日 申請日期1993年4月24日 優先權日1993年4月24日
發明者王蘭, 畢愛芳, 巴音 申請人:中國科學院國家計劃委員會地理研究所