單室滲透控制藥物輸遞系統的製作方法

2023-05-24 10:04:06

專利名稱：單室滲透控制藥物輸遞系統的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含難溶性藥物和至少一種褐藻酸衍生物的單室滲透控制藥物輸遞系統(monocompartment osmotic controlled drug delivery system)。
背景技術：
控釋藥物輸遞系統的優點是證據充分的。已經開發了多種技術以獲得需要的藥物釋放性能，以滿足安全治療和患者順應性的需要。廣泛使用的控釋技術是基於滲透壓控制的藥物傳遞，見F.Theewas在J.Pharm.Sci.，Vol.64，12，1987-91(1975)所述。最簡單的基本口服滲透系統(OROS，Alza Corp.)的形式是常規的包衣片劑。它包含以半透壁/層包被的均勻片心片劑，經壁形成孔用於從片心釋放內容物。當置於溶出介質/胃腸液中，水通過半透壁滲透入片心並溶解藥物。因此產生滲透壓對壁造成壓力並通過壁上的孔釋放出藥物溶液。
滲透控制的藥物輸遞系統在體外體內顯示較好的相關性，因為據報導這們的性能不依賴於胃腸道的pH和內容物。而且，它們對腸道內的機械應力有高度抵抗力。因此，可證明合適設計的滲透系統是十分重要的。
F.Theewas設計的簡單滲透系統的使用限制在有限的幾種藥物中，這些藥物的溶解足以產生足夠高的滲透壓。難溶性藥物不能以需要的形式從該系統中傳遞，因此需要對F.Theewas的設計進行改進以利用這些滲透傳遞系統的優點。
授於Alza公司的美國專利No.4,111,202通過構造「推-拉」(雙室片心)滲透系統解決了此問題，其中上述的OROS系統的片心被包含難溶性藥物組合物的「推」室和包含水溶性的滲透活性劑的「拉」室取代。兩個室通過彈性隔膜的方式分開。當使用時，在「推」室中產生的滲透壓使其體積增加。體積增加擴展了彈性隔膜，從而使「推」室中的藥物通過孔壓出。雖然該發明優於OROS系統，但是「推-拉」系統的製造在技術上複雜，成本高，需要在兩個室之間恰當放置彈性隔膜。而且，對於具有大治療劑量的難溶性藥物，需要大體積的「推-拉」系統無法接受。
在歐洲專利申請No.52917中通過開發無彈性隔膜的滲透系統使「推-拉」系統的概念進一步簡化。該專利申請公開的滲透系統以兩個不同的組合物層取代「推-拉」系統的兩個層，即，包含藥物和滲透劑的藥物層，和由將液體吸收入室內並從靜止狀態擴大到膨脹狀態的水膨脹性水凝膠形成的可膨脹的推動構件層。推動構件的膨脹對藥物層產生壓力，迫使其內容物從孔中釋出。上述系統的製造仍然有問題，需要多壓制步驟和在壓制過程中顆粒的粒徑的高度一致性。對藥物層表面通過半透壁的鑽孔的鑑定也是麻煩的。
授於Ciba-Geigy的美國專利No.4,857,336(再公告的Re 34,990)和美國專利No.4,992,278公開了克服上述問題的均質單室滲透系統。美國專利No.4,992,278公開的單室治療系統包含(a)由對水有滲透性和對含有活性成分的片心組分不滲透的材料組成的殼；(b)片心包含微溶於水的活性成分或該活性成分、由乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物與環氧乙烷均聚物的混合物組成的親水聚合膨脹劑的混合物，任選地用於引導滲透作用的水溶性物質，可進一步任選地包含藥學上可接受的附加物；和(c)通過殼(a)將包含在片心中的成分輸送到周圍水性體液的通道。而且，該專利涉及使用在單室系統中不能工作的兩室系統的常規膨脹劑，如聚乙烯吡咯烷酮、聚環氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯等。這是因為這些聚合物的膨脹壓如此大以致與水接觸後半透膜脹裂和整個系統在在短時間後胃內分解。
因此，需要合理選擇能夠容易地製造單室系統並提供控制膨脹而不破壞半透膜的合適的膨脹劑。另一方面，膨脹壓應足夠使內容物壓出系統並獲得所需的控制藥物釋放性能。
發明概要我們發現使用至少一種褐藻酸衍生物作為單室滲透控制藥物輸遞系統的膨脹劑可克服上述的問題並幫助難溶性藥物獲得所需的控制藥物釋放性能。
在總的方面，本發明提供了包括難溶性藥物和至少一種褐藻酸衍生物的單室滲透控制藥物輸遞系統。
單室滲透控制藥物輸遞系統的實施例可包括下列一個或多個特性。例如，單室滲透控制藥物輸遞系統可進一步包含片心、包住至少一部分片心的半透膜，並在半透膜中形成至少一條通道以傳遞片心的內容物到周圍介質中。片心包含難溶性藥物、至少一種褐藻酸衍生物，和至少一種藥學上可接受的惰性賦形劑。
片心可進一步包含一種滲透劑。片心可進一步包含在半透膜以下和/或以上的一個或多個附加層。一個或多個附加層可包含藥物的即釋層，藥物可與片心中的藥物相同或不同。片心可以有形狀的緻密組合物。
難溶性藥物可以是單一藥物或藥物組合物。難溶性藥物可以是抗糖尿病藥、抗腫瘤劑、抗高血壓藥、精神藥理學製劑、心血管制劑、血小板聚集抑制劑、鎮痛藥、抗微生物藥、利尿藥、解痙藥中的一種或幾種。難溶性藥物可以是格列吡嗪、多沙唑嗪、維拉帕米、哌唑嗪、伊拉地平、西洛他唑、硝苯地平、尼索地平、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、氫化可的松、布洛芬和雙氯芬酸中的一種或幾種。難溶性藥物可以是格列吡嗪、多沙唑嗪或西洛他唑。難溶性藥物可以是以大約2.5mg，5mg或10mg存在的格列吡嗪。
褐藻酸衍生物可以是褐藻酸和它的藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的酯，或其他藥學上可接受的衍生物中的一種或幾種。褐藻酸鹽可以是褐藻酸與鈉、鉀、鎂、鈣或氨中的一種或幾種鹽。褐藻酸鹽可以是褐藻酸鈉。褐藻酸酯可以是丙二醇藻酸鹽。
藥學上可接受的惰性賦形劑可以是粘合劑、稀釋劑、表面活性劑、pH調節劑、潤滑劑/助流劑、穩定劑、增塑劑和著色製劑。
半透膜可以是半透膜形成的聚合物和包衣添加劑中的一種或幾種。半透膜形成的聚合物可以是纖維素衍生物、醋酸纖維素、三醋酸纖維素、醋酸瓊脂、醋酸直鏈澱粉、醋酸乙基氨基甲酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸甲基氨基甲酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、醋酸二甲基氨基乙酸纖維素、醋酸乙基碳酸纖維素、醋酸氯乙酸纖維素、醋酸乙基草酸纖維素、醋酸甲基磺酸纖維素、醋酸丁基磺酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸二乙基氨基乙酸纖維素、醋酸辛酸纖維素、醋酸月桂酸纖維素、醋酸對-甲苯磺酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚合環氧化物、環氧烷烴和烷基縮水甘油醚的共聚物、聚乙二醇、聚乳酸衍生物，和乙基丙烯酸酯和甲基異丁酸酯的共聚物中的一種或幾種。纖維素衍生物可以是醋酸纖維素。半透膜形成的聚合物可以是有不同乙醯化程度的醋酸纖維素的組合物。
包衣添加劑可以是流動增強劑和藥學上可接受的惰性賦形劑中的一種或幾種。流動增強劑可以是羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、羥丙基纖維素、丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。流動增強劑可以是羥丙基甲基纖維素。流動增強劑可以是聚乙二醇。
滲透劑可以是水溶性的無機酸鹽、水溶性的有機酸鹽、有高水溶解性的非離子有機化合物、水溶性胺基酸、尿素、尿素衍生物中的一種或幾種。一種或幾種水溶性的無機酸鹽可包括氯化鎂、硫酸鎂、氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀、磷酸氫鋰、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉和磷酸二氫鉀。水溶性的有機酸鹽可以是醋酸鈉、醋酸鉀、琥珀酸鎂、苯甲酸鈉、檸檬酸鈉和抗壞血酸鈉中的一種或幾種。有高水溶解性的非離子有機化合物可以是一種或幾種碳水化合物，其中碳水化合物包括甘露糖醇、山梨糖醇、阿拉伯醣、核糖、木糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖和棉子糖中的一種或幾種。水溶性的胺基酸可以是甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸和甲硫氨酸中的一種或幾種。滲透劑可以是山梨糖醇或乳糖。
在另一個總的方面，本發明提供了單室滲透控制傳遞系統的製備方法，包括將難溶性藥物、至少一種褐藻酸衍生物和至少一種藥學上可接受的惰性賦形劑混合；並將混合物壓製成緻密的片心；以包含一種或幾種半透膜形成的聚合物及其他包衣添加劑的包封組合物的溶液/分散液的片心；並在半透膜上形成至少一條通道。
該方法的實施例可包括下列特性中一個或幾個。例如，該方法可進一步包括將混合物壓製成致片心之前用粘合劑使混合物成顆粒。包封組合物的溶液/分散液可以在包含二氯甲、異丙基乙醇、丙酮、甲醇、乙醇和水中的一種或幾種的溶劑中製成。顆粒可以在包含二氯甲烷、異丙基乙醇、丙酮、甲醇、乙醇和水中的一種或幾種的溶劑中製成。
在另一個總的方面，獲得超過至少4小時的難溶性藥物的控制傳遞的方法包括提供包含難溶性藥物和至少一種褐藻酸衍生物的單室滲透控制藥物輸遞系統。
本發明的一種或幾種實施方案的細節在下文附圖和描寫中列出。本發明的其他特性、目的和優點在描述和權利要求中是明顯的。
附圖的簡要描述

圖1是比較單室滲透控制藥物輸遞系統在體外對實施例1a，1b和1c的每個組合物的藥物(格列吡嗪)釋放的圖。
圖2是比較單室滲透控制藥物輸遞系統在體外對實施例2a，2b和2c的每個組合物的藥物(格列吡嗪)釋放的圖。
圖3是比較單室滲透控制藥物輸遞系統在體外對實施例3的每個組合物的藥物(格列吡嗪)釋放的圖，以半透膜厚度等同於片心重量分別增加11％，13％，15％，18％和20％。
圖4是比較單室滲透控制藥物輸遞系統在體外對實施例4a，4b，4c和4d的每個組合物的藥物(甲磺酸多沙唑嗪)釋放的圖。
圖5是比較單室滲透控制藥物輸遞系統在體外對實施例5的每個組合物的藥物(西洛他唑)釋放的圖，以半透膜厚度等同於片心重量分別增加7.6％和10.8％。
發明詳述褐藻酸衍生物用作單室滲透控制藥物輸遞系統的膨脹劑具有所需的膨脹特性以形成難溶性藥物的稠性分散體，該分散容易地流過通道而不破壞半透膜。有上述特徵的組合物在滲透系統中傳統使用的膨脹劑中很少發現。而且，片心中使用的褐藻酸衍生物的量可以在很大範圍內變化。大多數褐藻酸衍生物已經被證明在口服施用時對人和哺乳動物無毒並被批准用於人。進一步，通過對滲透劑及其他藥學上可接受的惰性賦形劑的適當選擇和不同的量的使用，藥物輸遞系統可以被設計以獲得藥物釋放的不同特性。藥物釋放的速度也可以通過控制半透膜的厚度和特性來控制，如適當選擇其他包衣添加劑。
當本發明的單室滲透控制給藥物輸遞系統被置於溶出介質/胃腸道液時，水通過半透膜滲透入片心。水的吸收使得核片心的褐藻酸衍生物膨脹，因而產生對抗半透膜的壓力並迫使難溶性藥物通過通道分散入周圍介質中。在釋出系統時，分散的藥物容溶解在周圍介質中。
本文使用的術語「膨脹」指接觸水時體積增加。在某些情況下膨脹甚至可導致凝膠形成，其稠度就像難溶性藥物包埋在分散體形式中。所以，術語「膨脹」和「膠凝」在本文中可以互換使用。
本文使用的術語「片心」指包括有確定的形狀如片劑、模塑、膠囊等的任何緻密的組合物。
本文使用的術語「難溶性藥物」包括在水中的溶解度約1比25份或更多低的藥物。它也包括其中1份藥物是小於25份水溶解，但是在酸性或鹼性條件下，或在其他賦形劑的影響下在25份水中的溶解度降至1的藥物。用於本發明的治療製劑的合適例子包括抗糖尿病藥、抗腫瘤劑、抗高血壓藥、精神藥理學製劑、心血管制劑、血小板聚集抑制劑、鎮痛藥、抗微生物藥、利尿藥、解痙藥等。難溶性藥物的具體例子包括格列吡嗪、多沙唑嗪、維拉帕米、哌唑嗪、伊拉地平、西洛他唑、硝苯地平、尼索地平、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、氫化可的松、布洛芬和雙氯芬酸等，以及它們的組合物。本文中使用的術語「藥物」可包括單體藥物和它們的任何藥學上可接受的鹽。本文使用的難溶性藥物可以是商品化形式的；或者是使用粉碎、微乳化、共融化、固體分散、噴霧乾燥、與藥學上可接受的惰性賦形劑共處理、藥物包含絡合作用等等技術加工的產物。
本文使用的術語「褐藻酸衍生物」包括褐藻酸及其任何其藥學上可接受的衍生物如鹽、酯等，和它們的混合物。褐藻酸鹽的具體例子包括褐藻酸鈉、鉀、鎂、鈣或胺的鹽。具體的褐藻酸酯是丙二醇藻酸鹽。
褐藻酸是天然產生的親水膠體多糖，主要由β-1，4連接的D-甘露糖醛酸和α-1，4連接的L-葡糖醛酸。取決於製造中使用的海藻種類，甘露糖醛酸和葡糖醛酸含量的比率通常在0.4到0.9範圍。褐藻酸平均分子量範圍在約10,000-6,00,000並廣泛用於藥學領域作為穩定劑、增厚劑、膠凝製劑和乳化劑。它在水中不溶解但其鹽與水形成熱不可逆凝膠，該凝膠的粘度在較高pH值會下降。褐藻酸衍生物在市場上銷售的是白色到微黃褐色的絲狀、粒狀、顆粒狀或粉末狀形式，其商品名可以是非獨佔的KELACID，ALGINIC ACID HF/D，ALGINIC ACID DC，KELTONE LVCR，KELTONE HVCR，MANUCOL LKX，MANUCOL LB，MANUCOL DMF，KELCOSOL、MANUGEL DMB，KELCOLOID LVF，MANUCOL ESTER ERK，改進的KELMAR，KELTOSE中的一種或幾種。根據使用的級別和所需的藥物釋放特性，褐藻酸衍生物的量可以從約5％到約98％不等(接片心的總重量計算)。
獲得有效的水合作用和因此褐藻酸衍生物的控制膨脹的重要因素之一是單個微粒在片心中的適當分散。分散差可導致未水合的褐藻酸衍生物形成大塊並明顯延長水合與膨脹時間，可產生不穩定的藥物釋放特性。
獲得褐藻酸衍生物微粒合適分散的一個途徑是與滲透劑混合，減少形成大塊的傾向。而且，滲透劑可用來控制片心中難溶性藥物形成的分散物的粘度，和控制藥物釋放特性。
本文中使用的術語「滲透劑」包括適合引導滲透作用的所有的藥學上可接受的惰性水溶性化合物，例如，在藥典，「Hager」，和《雷明頓藥物科學》(Remington’sPharmaceutical Sciences)所述的。作為滲透劑的合適化合物的例子包括水溶性的無機酸的鹽如氯化鎂或硫酸鎂，氯化鋰，氯化鈉，氯化鉀，磷酸氫鋰，磷酸氫鈉，磷酸氫鉀、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉和磷酸二氫鉀；水溶性的有機酸的鹽如醋酸鈉、醋酸鉀、琥珀酸鎂、苯甲酸鈉、檸檬酸鈉，和抗壞血酸鈉；有高水溶解性的非離子有機化合物，如，碳水化合物如甘露糖醇、山梨糖醇、阿拉拍醣、核糖、木糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖和棉子糖；水溶性的胺基酸如甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸和甲硫氨酸；尿素和尿素衍生物等；和它們的混合物。在片心中使用的滲透劑的量可以達到約60％(接片心的總重量計算)。
本文中使用的「半透膜」是允許水分子通過但不允許片心的內容物通過的膜或包衣。藥物傳遞系統的半透膜包括一種或多種膜形成的聚合物及其他藥學上可接受的包衣添加劑。膜形成的聚合物是在胃腸道中不代謝，即，沒有變化的從大便中排出體外。膜形成聚合物也包括本領域已知的半透膜的構造和文獻中的描述，如美國專利No.3,916,899和3,977,404中的內容。半透膜形成的聚合物包括纖維素衍生物如醋酸纖維素、三醋酸纖維素、醋酸瓊脂、醋酸直鏈澱粉、醋酸乙基氨基甲酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸甲基氨基甲酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、醋酸二甲基氨基乙酸纖維素、醋酸乙基碳酸纖維素、醋酸氯乙酸纖維素、醋酸乙基草酸纖維素、醋酸甲基磺酸纖維素、醋酸丁基磺酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸二乙基氨基乙酸纖維素、醋酸辛酸纖維素、醋酸月桂酸纖維素、醋酸對-甲苯磺酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚合環氧化物、環氧烷烴和烷基縮水甘油醚的共聚物、聚乙二醇或聚乳酸衍生物，和乙基丙烯酸酯和甲基異丁酸酯的共聚物等，和它們的混合物。可選擇的是，有不同乙醯化程度的醋酸纖維素的組合物可用作膜形成的聚合物。隨著醋酸纖維素的乙醯化程度的增加，膜的通透性下降。特別是，可以使用具有乙醯基內容物在約8％到約50％範圍的醋酸纖維素的組合物。而且，其他包衣添加劑可與膜形成的聚合物聯合以適應需要的滲透性。控制膜厚度也有助於控制膜的滲透性，膜厚度的範圍在片心重量的約3％到約40％重量。
本文使用的術語「通道」指包括將片心的內容物釋放入周圍介質的任何合適的方式。術語包括經過半透膜產生的通道、孔、膛、洞、開口等，在片心與周圍介質之間形成連接。通道可以通過機械鑽孔或雷射鑽孔形成，或由作用於藥物傳遞系統的滲透壓形成。基於所需的藥物釋放的特性，可以調節通道的數量和直徑。但是，通道的直徑不應當大到足以允許體液通過對流過程進入藥物傳遞系統。
本文使用的術語「藥學上可接受的惰性賦形劑」包括本領域製造滲透控制劑量形式使用的和文獻中描述的所有賦形劑。例子包括粘合劑、稀釋劑、表面活性劑、pH調節劑、潤滑劑/助流劑、穩定劑、增塑劑和著色劑等，及它們的混合物。
粘合劑的具體例子包括甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯樹膠、乙基纖維素、聚乙烯乙醇、支鏈澱粉、預凝膠化澱粉、瓊脂、黃蓍膠、藻酸鈉、丙二醇等、及它們的混合物。
稀釋劑的具體例子包括碳酸鈣、二價磷酸鈣、三價磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖結合劑、糊精、葡萄糖賦形劑、果糖、高嶺土、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉、預凝膠化澱粉、蔗糖、壓縮性糖、糖果製造用糖等，及它們的混合物。
表面活性劑可用於促進難溶性藥物的溼化和促進褐藻酸衍生物的水合作用並包括適合用於藥物組合物的非離子和離子(陽離子，陰離子和兩性離子)表面活性劑。它們包括聚乙氧基化脂肪酸及其衍生物，例如，聚乙二醇400二硬脂酸鹽，聚乙二醇20二油酸鹽，聚乙二醇4-150單二月桂酸酯，和聚乙二醇-20甘油硬脂酸鹽；乙醇-油酯基轉換作用產品，例如，聚乙二醇-6玉米油；聚甘油化脂肪酸，例如，聚甘油基-6戊油酸鹽；丙二醇脂肪酸酯，例如，丙二醇單辛酸鹽；單和二甘油酯，例如，甘油蓖麻醇酸酯；甾醇和甾醇衍生物；山梨聚糖脂肪酸酯及其衍生物；例如聚乙二醇-20山梨聚糖單油酸鹽，和山梨聚糖單月桂酸酯；聚乙二醇烷基醚或酚，例如聚乙二醇-20十六烷基醚，聚乙二醇-10-100壬基酚；糖酯，例如，蔗糖單棕櫚酸鹽；被稱為「泊洛沙姆」的聚氧乙烯-聚氧丙烯阻滯共聚物；離子表面活性劑，例如，己酸鈉，甘膽酸鈉，大豆卵磷脂，硬脂醯延胡索酸鈉；丙二醇藻酸鹽，辛基硫代琥珀酸二鈉，和棕櫚醯肉鹼等及它們的混合物。
pH調節劑是有助於維持藥物周圍局部環境在有利於適當調節藥物的溶解度特性和/或褐藻酸衍生物的膠凝特性的值的物質。pH調節劑的具體例子包括二價磷酸鈉、抗壞血酸鈉、葡甲胺、檸檬酸鈉、三甲醇胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氧化鎂、氫氧化鎂、氨、三代磷酸鈉、二乙醇胺、乙二胺、L-賴氨酸等，及其混合物。
潤滑劑/滑動劑的具體例子包括膠狀二氧化矽、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、氫化蓖麻油、脂肪酸的蔗糖酯、微晶石蠟、黃色石蠟、白色石蠟，和類似物，及它們的混合物。
增塑劑的具體例子包括乙醯化甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、甘油三丁酸鹽、單甘油酯、菜油、橄欖油、芝麻油、乙醯檸檬酸三丁酯、乙醯檸檬酸三乙酯、甘油山梨糖醇、草酸二乙酯鹽、鄰苯二甲酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、胡索酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯等，及它們的混合物。
穩定劑包括抗氧化劑、緩衝劑、酸等及它們的混合物。
著色製劑包括FDA批准可口服使用的色料，和它們的混合物。
本文使用的術語「包衣添加劑「包括在包衣技術領域中使用的和文獻描述的所有傳統包衣添加劑。例子包括流動增強劑和上文所述的藥學上可接受的惰性賦形劑。
流動增強劑是幫助從周圍介質中吸引水分並有助於控制半透膜通透性的水溶性物質。具體例子包括羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇、羥丙基纖維素、丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等及它們的混合物。
一個實施方案中，單室滲透控制藥物輸遞系統可按照先有技術中已知的步驟製備，如，通過粉碎、混合、成粒、篩分、填充、成型、噴霧、浸漬、包衣等。片心的製備通過(1)混合難溶性藥物、至少一種褐藻酸衍生物，任選一種滲透劑和藥學上惰性賦形劑；(2)任選擇對混合物成顆粒加工；和(3)將混合物/顆粒壓製成緻密的片心。通過形成半滲透的組合物以溶液/分散劑的形式應用，將緻密的片心封裝在半透膜內。溶液或分散劑包括形成半透膜的聚合物和包衣添加劑。最後，採用合適的技術通過半透膜產生通道。
用於成粒或製備包衣組合物的溶液/分散劑的溶劑的例子包括二氯甲烷，異丙基乙醇，丙酮，甲醇，乙醇，水等及它們的混合物。
可選擇的是，施加在核上的附加包衣層可在半透膜下或在半透膜上。附加層包含包衣添加劑並提供平滑的表面使半透膜可以均勻地施用或印製識別標誌。此外，一層或多層可提供美學吸引力。
如果需要即時作用，單室滲透控制傳遞系統可以用即釋層包被，該即釋層包括與片心中一樣的藥物，或者半透膜上的不同的藥物。
而且，多種藥物的組合物也可用於片心和/或即釋層。例如，如果兩種或兩種以上的藥物用於治療某種疾患並適合在單室滲透控制給傳遞系統中傳遞，該藥物可在片心中和/或在片心與即釋層中傳遞。
本發明通過下列實施例進一步闡明，這些實施例用於闡明本發明而不是限制本發明。
實施例1a-1cI.片心組合物

II.半透膜組合物

步驟1.片心成分被篩分到所需的大小水平並稱出需要的量。
2.格列吡嗪、藻酸鈉、山梨糖醇和聚乙烯吡咯烷酮混合在一起以形成均質混合物。
3.步驟2的混合物使用異丙醇和甲醇(50∶50v/v)的混合物進行成顆粒。
4.溼的顆粒在流化床乾燥器中乾燥並通過合適的篩子分大小。
5.幹的顆粒通過與硬脂酸鎂混合來潤滑並使用合適的工具壓製成圓凹面形的片心。
6.醋酸纖維素、羥丙甲基纖維素和聚乙二醇溶解在二氯甲烷和甲醇(80∶20w/w)的混合物中製備4％w/w溶液。
7.步驟5的片心在包衣盤中用步驟6的溶液包被，直至達到重量增加片心重量的10％(實施例1a和1b)或16％(實施例1c)。
8.包被的片心在熱氣烘箱中乾燥並使用1mm機械鑽孔機在半透膜上鑽孔以獲得單室滲透控制藥物輸遞系統。
根據實施例1a，1b和1c從單室滲透控制藥物輸遞系統中體外釋放藥物(格列吡嗪)在900ml磷酸緩衝液(pH 7.5)中使用USP II溶出設備，漿速50rpm下進行研究。研究結果如圖1所示。
圖1表明實施例1a(無褐藻酸衍生物)的組合物的藥物釋放速度和量都明顯低於實施例1b和1c的組合物的藥物釋放速度和量。因此，褐藻酸衍生物在獲得單室滲透控制藥物輸遞系統中難溶性藥物的可接受的釋放性能上起主要作用。而且，雖然實施例1b和1c的藥物釋放性能十分相似，實施例1c(有滲透劑)的延遲時間比實施例1b低。所以，控制滲透劑聯合褐藻酸衍生物的量和使用在控制藥物釋放性能上是有用的途徑。
實施例2a-2cI.片心組合物

II.半透膜組合物

步驟1.片心成分被篩分列所需的大小水平並稱出需要的量。
2.格列吡嗪、藻酸鈉、山梨糖醇、乳糖和聚乙烯吡咯烷酮混合在一起以形成均質混合物。
3.步驟2的混合物使用異丙醇進行成顆粒。
4.溼的顆粒在流化床乾燥器中乾燥並通過合適的篩子分大小。
5.幹的顆粒通過與硬脂酸鎂混合來潤滑並使用合適的工具壓製成圓凹面形的核。
6.醋酸纖維素、羥丙甲基纖維素和聚乙二醇溶解在二氯甲烷和甲醇(80∶20w/w)的混合物中製備3.5％w/w溶液。
7.步驟5的片心在包衣盤中用步驟6的溶液包被，直至達到重量增加片心重量的17％。
8.包被的片心在熱氣烘箱中乾燥並使用1mm機械鑽孔機在半透膜上鑽孔以獲得單室滲透控制藥物輸遞系統。
根據實施例2a，2b和2c從單室滲透控制藥物輸遞系統中體外釋放藥物(格列吡嗪)在900ml磷酸緩衝液(pH 7.5)中使用USP II溶出設備，漿速50rpm下進行研究。研究結果如圖2所示。
圖2表明雖然實施例2a，2b和2c的藥物釋放性能十分相似，但實施例2a(使用山梨糖醇作為滲透劑)的延遲時間比實施例2b(使用相等重量的山梨糖醇和乳糖作為滲透劑)的低，也比實施例2c(使用乳糖作為滲透劑)的低。由於乳糖的溶解性低於山梨糖醇，可以推斷隨著滲透劑的溶解性增加，延遲時間下降。因此，通過對滲透劑的合適選擇可獲得具有所需的延遲時間的傳遞系統。
實施例3I.片心組合物

II.預包衣組合物

III.半透膜組合物

步驟1.片心成分被篩分到所需的大小水平並稱出需要的量。
2.格列吡嗪、藻酸鈉和山梨糖醇混合在一起以形成均質混合物。
3.步驟2的混合物使用異丙基乙醇和聚乙烯吡咯烷酮的溶液進行成顆粒。
4.溼的顆粒在流化床乾燥器中乾燥並通過合適的篩子分大小。
5.幹的顆粒通過與硬脂酸鎂混合來潤滑並使用合適的工具壓製成圓凹面形的核。
6.羥丙甲基纖維素和聚乙二醇溶解在異丙醇和二氯甲烷(60∶40w/w)的混合物中製備5％w/w溶液。
7.步驟5的片心在包衣盤中用步驟6的溶液包被以形成預包衣的片心，直至達到重量增加片心重量的1％。
8.醋酸纖維素、羥丙甲基纖維素和聚乙二醇溶解在二氯甲烷和甲醇(80∶20w/w)的混合物中製備3.5％w/w溶液。
9.步驟7的預包衣的片心在包衣盤中用步驟8的溶液包被製備五種不同的包衣的片心，這些包衣的片心分別達到重量增加片心重量的11％，13％，15％，18％和20％。
10.步驟10的包衣的片心在熱氣烘箱中乾燥並使用0.6mm機械鑽孔機在半透膜上鑽孔以獲得單室滲透控制藥物輸遞系統。
根據實施例3的組合物和半透膜厚度分別等於片心重量的11％，13％，15％，18％和20％的重量增加，從五種不同的單室滲透控制藥物輸遞系統中體外釋放藥物(格列吡嗪)在900ml磷酸緩衝液(pH 7.5)中使用USP II溶出設備，漿速50rpm下進行研究。研究結果如圖3所示。
圖3的藥物釋放性能清楚地表明隨著半透膜厚度等於超過片心重量的18％的重量增加，藥物釋放速度降低。因此，控制半透膜厚度可用來控制藥物釋放性能。
實施例4a-4dI.片心組合物

II.半透膜組合物

步驟1.片心成分被篩分列所需的大小水平並稱出需要的量。
2.甲磺酸多沙吡嗪、藻酸鈉、山梨糖醇、聚乙烯吡咯烷酮、膠狀二氧化矽、氧化鎂(實施例4b)、葡甲胺(實施例4c)、和Poloxamer(實施例4d)混合在一起以形成均質混合物。
3.步驟2的混合物通過與硬脂酸鎂混合來潤滑並使用合適的工具壓製成圓凹面形的核。
4.醋酸纖維素和聚乙二醇溶解在丙酮和水(90∶10w/w)的混合物中製備4％w/w溶液(實施例4a-4c)，對於實施例4d醋酸纖維素、聚乙二醇和羥丙甲基纖維素溶解在二氯甲烷和甲醇(80∶20w/w)的混合物中製備3.5％w/w溶液。
5.步驟5的片心在包衣盤中用步驟5的相應的包衣溶液包被，直至達到重量增加片心重量的11％(實施例4a)或12％(實施例4b，4c和4d)。
6.包衣的片心在熱氣烘箱中乾燥並使用0.6mm機械鑽孔機在半透膜上鑽孔以獲得單室滲透控制藥物輸遞系統。
根據實施例4a-4d從單室滲透控制藥物輸遞系統中體外釋放藥物(甲磺酸多沙吡嗪)在900ml磷酸緩衝液(pH 6.8)與0.5％十二烷基硫酸鈉中使用USP II溶出設備，漿速50rpm下進行研究。研究結果如圖4所示。
實施例5I.片心組合物

II.半透膜組合物

步驟1.片心的成分被篩分列所需的大小水平並稱出需要的量。
2.西洛他唑、藻酸鈉、山梨糖醇、乳糖、十二烷基硫酸鈉和聚乙烯吡咯烷酮混合在一起以形成均質混合物。
3.步驟2的混合物使用異丙醇進行成顆粒。
4.溼的顆粒在流化床乾燥器中乾燥並通過合適的篩子分大小。
5.幹的顆粒通過與硬脂酸鎂混合來潤滑並使用合適的工具壓製成圓凹面形的核。
6.醋酸纖維素和聚乙二醇溶解在丙酮和水(90∶10w/w)的混合物中製備4％w/w溶液。
7.步驟5的片心在包衣盤中用步驟6的溶液包被，製備重量增加分別達到片心重量的7.6％和10.8％的兩種不同的包衣的片心。
8.步驟7的包衣的片心在熱氣烘箱中乾燥並使用0.6mm機械鑽孔機在半透膜上鑽孔以獲得單室滲透控制藥物輸遞系統。
根據實施例5的組合物和半透膜厚度分別等於片心重量的7.6％和10.8％的的重量增加從兩種不同的單室滲透控制藥物輸遞系統的藥物(西洛他唑)900ml磷酸緩衝液(pH 6.8)與0.25％十二烷基硫酸鈉中使用USP II溶出設備，漿速50rpm下進行研究。研究結果如圖5所示。
本發明的幾種具體形式已經被闡明和描述，很明顯對本發明的正文中和權利要求中的細節可進行各種改進和組合而不脫離本發明的精神和範圍。例如，每個單室滲透控制藥物輸遞系統可包含大約2.5mg，5mg或10mg的格列吡嗪。而且，可以預見本文描述的發明中的任選特性中的任何單個特性或任何組合可以從本發明專利要求中特別地排除並被描述為消極發明。因此，除非如所附權利要求所述，本發明不受到限制。
權利要求
1.一種單室滲透控制藥物輸遞系統，所述系統包含一種難溶性藥物和至少一種褐藻酸衍生物。
2.如權利要求1所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其進一步包含片心、包封至少一部分片心的半透膜、並在半透膜中形成至少一條通道以傳遞片心的內容物到周圍介質中，其特徵在於，所述片心包含難溶性藥物、至少一種褐藻酸衍生物，和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
3.如權利要求2所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述片心還包含滲透劑。
4.如權利要求2所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述片心包含在本滲透膜以下和/或以上的一個或多個附加層。
5.如權利要求4所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述一個或多個附加層包含藥物的即釋層，其中，所述藥物包含與片心中相同或不同的藥物。
6.如權利要求2所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述片心包含具有形狀的緻密組合物。
7.如權利要求1所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述藥物包含單一藥物或藥物組合。
8.如權利要求2所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述難溶性藥物包含抗糖尿病藥、抗腫瘤劑、抗高血壓藥、精神藥理學製劑、心血管制劑、血小板聚集抑制劑、鎮痛藥、抗微生物藥、利尿藥或解痙藥中的一種或幾種。
9.如權利要求8所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述難溶性藥物包含格列吡嗪、多沙唑嗪、維拉帕米、哌唑嗪、伊拉地平、西洛他唑、硝苯地平、尼索地平、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、氫化可的松、布洛芬和雙氯芬酸中的一種或幾種。
10.如權利要求9所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述難溶性藥物包含格列吡嗪。
11.如權利要求9所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述難溶性藥物包含多沙唑嗪。
12.如權利要求9所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述難溶性藥物包含西洛他唑。
13.如權利要求1所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述褐藻酸衍生物包含褐藻酸及其藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的酯，或其他藥學上可接受的衍生物中的一種或幾種。
14.如權利要求13所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述褐藻酸鹽包含褐藻酸與鈉、鉀、鎂、鈣或氨中的一種或幾種鹽。
15.如權利要求14所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述褐藻酸鹽包含藻酸鈉。
16.如權利要求13所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述褐藻酸酯包含丙二醇藻酸鹽。
17.如權利要求2所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述藥學上可接受的惰性賦形劑包含粘合劑、稀釋劑、表面活性劑、pH調節劑、潤滑劑/助流劑、穩定劑、增塑劑和著色劑中的一種或幾種。
18.如權利要求2所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述半透膜包含半透膜形成的聚合物中的一種或幾種和一種或幾種包衣添加劑。
19.如權利要求18所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述半透膜形成的聚合物包含纖維素衍生物、醋酸纖維素、三醋酸纖維素、醋酸瓊脂、醋酸直鏈澱粉、醋酸乙基氨基甲酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸甲基氨基甲酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、醋酸二甲基氨基乙酸纖維素、醋酸乙基碳酸纖維素、酸酯氯乙酸纖維素、醋酸乙基草酸纖維素、醋酸甲基磺酸纖維素、醋酸丁基磺酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸二乙基氨基乙酸纖維素、醋酸辛酸鹽纖維素、醋酸月桂酸纖維素、醋酸對-甲苯磺酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚合環氧化物、環氧烷烴和烷基縮水甘油醚的共聚物、聚乙二醇、聚乳酸衍生物，和乙基丙烯酸酯和甲基異丁酸酯的共聚物中的一種或幾種。
20.如權利要求19所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述纖維素衍生物包含醋酸纖維素。
21.如權利要求20所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述半透膜形成的聚合物包含有不同乙醯化程度的醋酸纖維素的組合物。
22.如權利要求18所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述包衣添加劑包含各種流動增強劑和藥學上可接受的惰性賦形劑中的一種或幾種。
23.如權利要求22所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述流動增強劑包含羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、羥丙基纖維素、丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。
24.如權利要求23所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述流動增強劑包含羥丙基甲基纖維素。
25.如權利要求23所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述流動增強劑包含聚乙二醇。
26.如權利要求3所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述滲透劑包含水溶性的無機酸鹽、水溶性的有機酸鹽、有高水溶解性的非離子有機化合物、水溶性胺基酸、尿素和尿素衍生物中的一種或幾種。
27.如權利要求26所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述一種或幾種水溶性的無機酸鹽包含氯化鎂、硫酸鎂、氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀、磷酸氫鋰、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉和磷酸二氫鉀。
28.如權利要求26所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述水溶性的有機酸鹽包含醋酸鈉、醋酸鉀、琥珀酸鎂、苯甲酸鈉、檸檬酸鈉和抗壞血酸鈉中的一種或幾種。
29.如權利要求26所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述具有高水溶解性的非離子有機化合物包含一種或幾種碳水化合物，其中碳水化合物包括甘露醇、山梨糖醇、阿拉伯醣、核糖、木糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖和棉子糖中的一種或幾種。
30.如權利要求26所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述水溶性的胺基酸包含甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸和甲硫氨酸中的一種或幾種。
31.如權利要求26所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述滲透劑包含山梨糖醇。
32.如權利要求26所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述滲透劑包含乳糖。
33.如權利要求10所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述難溶性藥物包含大約2.5mg的格列吡嗪。
34.如權利要求10所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述難溶性藥物包含大約5mg的格列吡嗪。
35.如權利要求10所述的單室滲透控制藥物輸遞系統，其特徵在於，所述難溶性藥物包含大約10mg的格列吡嗪。
36.一種單室滲透控制藥物輸遞系統的製備方法，包括以下步驟將難溶性藥物、至少一種褐藻酸衍生物和至少一種藥學上可接受的惰性賦形劑混合；和將混合物壓製成緻密的片心；和用包含一種或幾種半透膜形成的聚合物及其他包衣添加劑的包封組合物的溶液/分散液包被片心；和在半透膜中形成至少一條通道。
37.如權利要求36的方法，進一步包括在混合物壓製成緻密的片心之前用粘合劑使混合物成顆粒。
38.如權利要求36的方法，進一步包括將至少一種褐藻酸衍生物與混合物混合。
39.如權利要求36的方法，其特徵在於，所述包封組合物的溶液/分散液在包含二氯甲烷、異丙醇、丙酮、甲醇、乙醇和水中一種或幾種的溶劑中製成。
40.如權利要求37的方法，其特徵在於，所述顆粒在包含二氯甲烷、異丙醇、丙酮、甲醇、乙醇和水中一種或幾種的溶劑中製成。
41.一種獲得超過至少4小時的難溶性藥物的控制傳遞的方法，所述方法包括提供包含難溶性藥物和至少一種褐藻酸衍生物的單室滲透控制藥物輸遞系統。
全文摘要
本發明涉及一種包含難溶性藥物和至少一種褐藻酸衍生物的單室滲透控制藥物輸遞系統。
文檔編號A61K47/20GK1662226SQ03814462
公開日2005年8月31日 申請日期2003年5月6日 優先權日2002年5月6日
發明者N·B·維斯瓦納杉, R·杉卡爾, R·K·弗馬, R·S·拉古凡石, A·K·蘭帕爾 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司