苯甲脒衍生物的製作方法

2023-05-24 07:40:31 1

專利名稱：苯甲脒衍生物的製作方法
背景技術：
本發明涉及具有可逆性地抑制活化血液凝固第X因子的強力抗凝固作用，可經口給藥的新穎苯甲脒衍生物，及含此衍生物作為有效成分的血液凝固抑制劑，或血栓或栓子所引起的疾病的預防、治療劑。可適用的上述疾病有例如腦梗塞、腦血栓、腦栓塞、暫時性腦缺血發作(TIA)、蛛網膜下出血(血管攣縮)等腦血管障礙的疾病，急性及慢性心肌梗塞、不穩定性狹心症、冠狀動脈血栓等缺血性心疾病中的疾病、肺梗塞、肺栓塞等肺血管障礙中的疾病、末梢動脈閉塞症、深部靜脈血栓症、播散性血管內凝固症候群，另外還可適用於人造血管術及人造瓣膜替換後的血栓形成、冠狀動脈分流術後的再閉塞及再狹窄，經皮性經管式冠狀動脈形成術(PTCA)或經皮性經管式冠狀動脈再開通療法(PTCR)等的血行重建後的再閉塞及再狹窄，體外循環時的血栓形成等。
隨著生活習慣的歐美化、人口的高齡化等，心肌梗塞、腦血栓症、末梢動脈血栓症為主的血栓、栓塞等疾病有年年增加的趨勢、其治療的社會重要性亦逐年增高。抗血液凝固療法連同線溶療法及抗血小板療法一起，在血栓症的治療和預防方面，擔負著內科治療法的重任。
先有技術上，作為血栓形成抑制劑，進行了抗凝血酶劑的開發，但已知凝血酶不僅會左右凝固反應最終階段血纖維蛋白原向血纖維蛋白的活化，而且也與血小板的活化及凝聚有極密切的關係，因而該抑制有引起出血傾向的危險性。又，經口給藥時生物利用率低，而且迄今尚無可以經口給藥的凝血酶抑制劑上市。
活化血液凝固第X因子位於外因系及內因系凝固級聯反應的合流點，並位於凝血酶上遊的位置，因而此因子的抑制有比凝血酶抑制更有效且更具特異性地抑制凝固系的可能性〔Tidwell,R.,Webster,W.P.,Shaver,S.R.,Geratz,J.D.「血栓形成研究」(Thrombosis Research)19卷，339-349頁，1980年〕。
發明公開本發明以提供具有優異的活化血液凝固第X因子抑制作用的化合物為目的。
本發明又以提供可經口給藥、對活化血液凝固第X因子具有特異性抑制作用的化合物為目的。
本發明又以提供含有上述化合物的抗血液凝固劑，或血栓或栓塞的預防、治療劑為目的。
本發明等人鑑於上述實況，經再三深入研究的結果，發現某一特定新穎苯甲脒衍生物具有優異的活化血液凝固第X因子抑制作用，作為因血栓、栓塞所引起的各種疾病的預防及治療藥極為有用，終於完成本發明。
即，本發明是以下通式(1-1)、(1-2)、(1-3)或(1-4)所示苯甲脒衍生物或其醫藥上可接受的鹽，以及以這些為有效成分的抗血液凝固劑。 〔通式(1-1)中，L表示以下式(2)至(5)中任一有機基， (式(2)、(3)、(5)中W表示氫原子，C1～C6烷基，C4～C10芳基或C5～C12芳烷基，式(3)中D或D＇中任一方表示與式(1-1)中的Y結合時，另一方表示氫原子，式(2)中X表示氫原子，羧基，C1～C3烷氧羰基或也可以有取代基的C1～C3烷基或也可以有取代基的苄基，作為有取代基時的取代基，可以列舉羧基，C2～C8烷氧羰基，C1～C6烷磺醯氧基，哌啶氧基，C6～C10亞胺烷基哌啶氧基，C7～C14的烷氧羰基哌啶氧基，C6～C8的哌啶基烷基，C7～C11的亞胺烷基哌啶烷基，C8～C15的烷氧羰基哌啶烷基，吡咯烷氧基，C5～C9的亞胺烷基吡咯烷氧基，C7～C13烷氧羰基吡咯烷氧基，脒基，C2～C7一或二烷基脒基，羥基，滷代基，吲哚基或C1～C3烷基，又，式(2)中，X與W也可結合而構成環，這時-W-X-表示亞乙基，亞丙基或亞丁基)，L為式(2)～(4)中任一有機基時，V1表示氫原子，也可以有取代基的苯甲醯基、苯磺醯基、2-萘磺醯基、哌嗪碳基、肉桂醯基，哌啶羰基、4-甲基-噻唑-5-羰基、苯乙醯基、苯硫羰基或苯甲亞胺醯基或也可以有取代基的C1～C6鏈烷磺醯基，L為式(5)的有機基時，V1表示也可以有取代基的C4～C10芳基，L為式(2)～(5)中任一有機基時，V1作為也可以有取代基時的取代基，可以列舉羧基，C2～C7烷氧羰基，氨基甲醯基，C2～C7一或二烷基氨基甲醯基，脒基，C2～C7一或二烷基脒基，C1～C8醯基，滷代基，氨基，C1～C6一或二烷胺基，C4～C6芳胺基，C2～C7烷氧羰胺基，C1～C3胺烷基，C2～C7一或二烷基胺烷基，C4～C10的N-烷基-N-烷氧羰基胺烷基，哌啶氧基，C6～C10亞胺烷基哌啶氧基，C8～C14烷氧羰基哌啶氧基，吡咯烷氧基，C5～C9亞胺烷基吡咯烷氧基，C7～C13烷氧羰基吡咯烷氧基，C2～C7羥羰烷基，C3～C8烷氧羰烷基，C3～C7羥羰鏈烯基，C4～C8烷氧羰鏈烯基，C4～C10芳基，C6～C12芳基鏈烯基，C1～C10烷氧基，硝基，三氟甲基，C3～C8烷基，C4～C10芳磺醯基，C5～C12芳烷基，哌嗪碳基，C7～C10亞胺烷基哌嗪羰基，哌嗪磺醯基，C6～C9亞胺烷基哌嗪磺醯基，C6～C9哌啶烷基，C8～C12亞胺烷基哌啶烷基，C6～C9亞哌啶烷基，C8～C12亞胺烷基亞哌啶烷基，胍基，C3～C5二烷基胍基，膦醯基，C2～C9二烷氧磷醯基，C1～C4一烷氧基羥磷醯基，C4～C7三烷基脒基，C9～C13二烷氧基苯甲醯基，C6～C91-烷基吡啶鎓基，或以下式中任何一種， (式(6)、(7)中A表示滷代基，式(8)、(9)中B表示氫原子，C1～C6烷基，滷代基，氨基)，Y表示下式(10)-(16)中任何一種，-(CH2)n-O--(CH2)n-S--CH2CH2--CH=CH-(10)(11)(12)(13) (式(10)及(11)中，n表示0～2的整數，式(16)中R1表示氫原子，C2～C7羥羰烷基，C3～C8烷氧羰烷基，C3～C7羥羰鏈烯基)，Z1表示下式(17)～(24)中任何一種，
(式(17)、(19)、(21)、(23)中，m表示0～3的整數，式(17)、(18)及(24)中R2表示羥基，C1～C5烷氧基，三氟甲基，氨基，C1～C6一或二烷胺基，式(19)中R3表示氫原子，C1～C6烷基，乙醯基，式(20)～(23)中，R4表示氫原子，C1～C6烷基，式(22)、(23)中R5表示氫原子，C1～C6烷基，式(24)中R6表示滷代基)〕。 {式中，Z11表示羧乙基、乙氧羰乙基、羥甲基或羥丙基，E表示油溶性有機基} 〔式(1-3)中L表示上述通式(1-1)的式(2)至式(5)中任一有機基，式(2)、(3)、(5)中W有與上述通式(1-1)中相同的定義，式(2)中X有與上述通式(1-1)中相同的定義，L為式(2)～(4)中任一有機基時，V2是有取代基的苯甲醯基、苯磺醯基、2-萘磺醯基、肉桂醯基，哌啶羰基、苯乙醯基、苯硫羰基或苯甲亞胺醯基，L為式(5)的有機基時，V2表示也可以有取代基的C4～C10芳基，L為式(2)～(5)的任一有機基時，作為V2的取代基，可列舉C4-C7的三烷基脒基、C9～C13二烷氧基苯甲醯基，C6～C91-烷基吡啶鎓基，Y表示以上通式(1-1)的式(10)～(16)中任何一種，式中n是1或2的整數，R1同上述，Z2表示氫原子，C1-C6烷基，滷代基或以下式(13-2) (式(13-2)中，R22表示羧基，C2～C5烷氧羰基)〕。 〔式(1-4)中L2表示上述通式(1-1)的式(2)至(4)中任一有機基，式(2)、(3)中W及式(2)中X是分別具有與上述通式(1-1)中相同的定義，L2表示式(2)～(4)中任一有機基時，V1具有與上述通式(1-1)中相同的意義，又，V1作為有取代基時的取代基，可以列舉與上述通式(1-1)中相同者，Y2表示上述通式(1-1)的式(10)或(11)中任何一種，R3表示氫原子，C1～C6烷基、乙醯基)〕。
實施本發明的最佳形態本發明中烷基亦可包含支鏈、環。例如烷基可包含環己基甲基等。芳基不僅表示芳香族烴環基，而且也表示有1～3個選自O、N及S的雜原子的雜芳香環基。具體而言芳基可為苯基，吡啶基，咪唑基，吡咯基等，例如芳基鏈烯基包括2-(4-吡啶基)乙烯基等。又，二烷基脒基是表示N,N-二烷基脒基及N,N＇-二烷基脒基。二烷基氨基甲醯基、二烷基脒基、二烷基胺基、二烷基胺烷基、二烷基胺磺醯基、二烷基胍基中，兩個烷基也可結合而構成環。又，此時CH2之一也可以由O、NH、S所取代。例如二烷基氨基甲醯基可具體包括1-吡咯烷羰基等，二烷基脒基可具體包括2-咪唑啉-2-基，(吡咯烷-1基)(亞胺基)甲基等，二烷基胍基可具體包含咪唑啉-2-氨基等。又，醯基不僅可為烷羰基，還可包含芳羰基。例如C1-C8的醯基包含苯甲醯基。又，烷氧基包含環己基氧基，苯氧基等，烷氧羰基包含苄氧羰基等。C6～C9的1-烷基吡啶鎓基是C6或C7～C9均極適宜。
又，本發明化合物有時會具有不對稱碳，本發明化合物包含幾何異構物、互變異構物，光學異構物等各種立體異構物的混合物或其單獨分離物。本發明化合物中的脒基亦可通過能在活體內交換成脒基的適當取代予以取代。可以列舉例如在通式(1-1)～(1～4)中，在結合於苯環上的脒基的有雙鍵的氮原子上所結合的氫原子，可以用羥基、乙氧基等烷氧基、氨基、羧基、乙氧羰基等烷氧羰基、乙磺醯基等烷磺醯基、氨基甲醯基、二乙氧基氨基甲醯基等有一個或二個氫被烷基所取代的氨基甲醯基、甲醯基、乙醯基等醯基、乙醯氧基等烷羧基取代。
通式(1-1)中，L以式(2)～(4)為宜，較佳是式(2)或(4)，更佳是式(2)。
在此，W以氫原子或C1～C6烷基為宜，尤其以氫原子為宜。X以氫原子，C2～C3羧烷基，或C3～C10烷氧羰烷基為宜，尤其以氫原子，羧甲基或乙氧羰甲基為宜。又，X是氫原子，羧基，也可以有取代基的C1～C3烷基，也可以有取代基的苄基為宜，特別是以氫原子，也可以有取代基的C1烷基為宜。
X為有取代基時的取代基，可列舉例如苄氧羰基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，乙磺醯氧基，丁磺醯氧基，4-哌啶氧基，1-乙醯亞胺醯基-4-哌啶氧基，(1-乙醯亞胺醯基-4-哌啶基)甲基，1-乙醯亞胺醯基-3-吡咯烷氧基，異丙基，3-吲哚基，碘原子等，這些當中尤以羧基為宜。
又，V1以也可以有取代基的苯甲醯基，也可以有取代基的哌啶羰基，也可以有取代基的吡啶羰基為宜，更佳的是有取代基的苯甲醯基與有取代基的哌啶羰基。
V1為有取代基時的取代基，以4-哌啶氧基，1-乙醯亞胺醯基-4-哌啶氧基，4-吡啶基，四氟吡啶基，3,5-二氯吡啶基，6-氯噠嗪基，噠嗪基，2-氯嘧啶基，嘧啶基，吡啶-4-基甲基，4-吡啶羰基為宜，更佳的是1-乙醯亞胺醯基-4-哌啶氧基與4-吡啶基。V1尤以1-乙醯亞胺醯基-4-哌啶氧基苯甲醯基，1-(4-吡啶基)-1-哌啶-4-羰基中任何一種為宜。
又，Y以式(10)的有機基為宜，式(10)中n為1的整數者最佳。
又，Z1以式(17)、(19)、(21)及(23)所示者為宜，更佳的是羧乙基、乙氧羰乙基、磺基乙基、膦醯乙基、二乙氧磷醯乙基、一乙氧羥基磷醯乙基、羥甲基、羥丙基等，尤其羧乙基、乙氧羰乙基、羥甲基、羥丙基為宜。
更好的是通式(1-1)中L表示式(2)的有機基，W表示氫原子、L表示氫原子、羧甲基、乙氧羰基甲基中任何一種的苯甲脒衍生物或其醫藥上可接受的鹽。
另外，通式(1-1)中Y表示式(10)的有機基，n為1或2的整數的苯甲脒衍生物或其醫藥上可接受的鹽為佳。
又，較好的是通式(1-1)中V1為1-乙醯亞胺醯基-4-哌啶氧基苯甲醯基、1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基、1-(2,3,5,6-四氟吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(6-氯噠嗪-3-基)-哌啶-4-羰基、1-(噠嗪-3-基)-哌啶-4-羰基、1-(2-氯嘧啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(嘧啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(吡啶-4-基甲基)-哌啶-4-羰基、1-(4-吡啶-4-羰基)-哌啶-4-羰基、4-甲基-2-吡啶-4-基噻唑-5-羰基中任何一種的苯甲脒衍生物或其醫藥上可接受的鹽。
又，較好的是通式(1-1)中Z1為羧乙基、乙氧羰乙基、羧乙烯基、乙氧羰乙烯基、氨基甲醯乙基、氨基甲醯乙烯基、羧基、乙氧羰基、甲氧羰基、磺基乙基，磺基乙烯基，膦醯乙烯基，二乙氧基磷醯乙烯基，一乙氧羥基磷醯乙烯基，膦醯乙基，二乙氧基磷醯乙基，一乙氧羥基磷醯乙基，羥甲基，羥丙基，乙醯氧甲基中任何一種的苯甲脒衍生物或其醫藥上可接受的鹽。
又，較好的是通式(1-1)中，L表示式(2)的有機基，Y表示(10)的有機基，V1表示1-乙醯亞胺醯基-1-哌啶氧基苯甲醯基，或1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基中任何一種，Z1表示羧乙基，乙氧羰乙基，磺基乙基，羥甲基，羥丙基中任何一種的苯甲脒衍生物或其醫藥上可接受的鹽。
又，較好的是通式(1-1)中L表示式(2)～(4)的有機基，Y表示式(10)～(13)的有機基的苯甲脒衍生物或其醫藥上可接受的鹽。
又，較好的是通式(1-1)中，L為式(2)～(4)中任一有機基時，V1表示氫原子，也可以有取代基的苯甲醯基、苯磺醯基、2-萘磺醯基、肉桂醯基，哌啶羰基，苯乙醯基、苯硫羰基或苯亞胺醯基或也可以有取代基的C1～C6鏈烷磺醯基，L為式(5)的有機基時，V1表示也可以有取代基的C4～C10芳基。
L為式(2)～(5)中任一有機基時，V1作為有取代基時的取代基，可以列舉羧基，C2～C7烷氧羰基，氨基甲醯基，C2～C7一或二烷基氨基甲醯基，C4～C7三烷基脒基、脒基，C2～C7一或二烷基脒基，C1～C8醯基，滷代基，氨基，C1～C6一或二烷胺基，C4～C6芳胺基，C2～C7烷氧羰胺基，C1～C3胺烷基，C2～C7一或二烷基胺烷基，C4～C10N-烷基-N-烷氧羰基胺烷基，哌啶氧基，C6～C10亞胺烷基哌啶氧基，C8～C14烷氧羰基哌啶氧基，吡咯烷氧基，C5～C9亞胺烷基吡咯烷氧基，C7～C13烷氧羰基吡咯烷氧基，C2～C7羥羰基烷基，C3～C8烷氧羰烷基，C3～C7羥羰基鏈烯基，C4～C8烷氧羰鏈烯基，C4～C10芳基，C6～C12芳基鏈烯基，C1～C10烷氧基，硝基，三氟甲基，C3～C8烷基，C4～C10芳磺醯基，C5～C12芳烷基，哌嗪羰基，C7～C10亞胺烷基哌嗪羰基，哌嗪磺醯基，C6～C9亞胺烷基哌嗪磺醯基，C6～C9哌啶烷基，C8～C12亞胺烷基哌啶烷基，C6～C9亞哌啶烷基，C8～C12亞胺烷基亞哌啶烷基，胍基，C3～C5二烷基胍基，膦醯基，C2～C9二烷氧磷醯基或C1～C4一烷氧羥基磷醯基，Y表示式(10)～(16)中任何一種，式(10)及(11)中n是1或2的整數，Z1表示式(17)或(18)中任何一種，式中m表示1～3的整數，R2表示羥基，C1～C5烷氧基，氨基，C1～C6一或二烷胺基的苯甲脒衍生物或其醫藥上可接受的鹽。
在此，較好的是L表示式(2)的有機基，W表示氫原子，X表示氫原子、羧甲基、乙氧羰基甲基中任何一種。
又，較好的是Y表示式(10)的有機基，n為1的整數。
又，較好的是V1為1-乙醯亞胺醯基-4-哌啶氧基苯甲醯基、1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基中任何一種。
又，較好的是Z1為羧乙基、乙氧羰基乙基、羧乙烯基、乙氧羰基乙烯基、氨基甲醯乙基、氨基甲醯乙烯基中任何一種。
又，較好的是L表示式(2)的有機基，Y表示式(10)的有機基，V1表示1-乙醯亞胺醯基-4-哌啶氧基苯甲醯基，或1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基中任何一種，Z1為羧乙基、乙氧碳基乙基、氨基甲醯乙基中任何一種。
通式(1-2)所示苯甲脒衍生物或其醫藥上可接受的鹽是對活化血液凝固第X因子具有抑制效果，式中Z11如上述所示，E是油溶性有機基，就可以與通式(1-2)中的其它基團一起賦予通式(1-2)所示化合物以對活化血液凝固第X因子的抑制效果。對活化血液凝固第X因子的抑制效果可依說明書中實施例記載的方法求得。其中，基E是包含結合於苯環上的結合基以及末端芳香族基和/或雜環基的基，是作為基團全體列舉的。在此，結合基可為也可以含有氧原子或氮原子的亞烷基或氧化烯基等脂肪族的有機基，末端芳香族基和/或雜環基可為苯基，萘基，哌啶基，吡啶基等。作為油溶性有機基，較好的是通式(1-1)中的-Y-L-V1基所定義者，且L表示式(2)的有機基，Y表示式(10)的有機基，V1表示1-乙醯亞胺醯基-4-哌啶氧基苯甲醯基，或1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基中任何一種。
通式(1-3)中，L的較佳者及更佳者等是與上述通式(1-1)中的一樣的。又，L為式(2)～(5)中任一有機基時的V2及其取代基也是如上所述。尤其好的V2是有取代基的苯甲醯基，其取代基可為C4-C7三烷基脒基，C9～C13二烷氧基苯甲醯基，C6～C9的1-烷基吡啶鎓基。
V2較好的是4-(3,4-二甲氧基苯甲醯基)苯甲醯基、1-(1-甲基吡啶鎓-4-基)哌啶-4-羰基，4-(1-甲基-1-咪唑啉-2-基)苯甲醯基中任何一種。
Y表示上述通式(1-1)中的式(10)～(16)中任何一種，Z2表示氫原子，C1～C6烷基，滷代基或式(13-2)。Y中較佳者是與通式(1-1)中者相同。Z2中較佳者是式(13-2),R22是羧基。
通式(1-3)中L表示式(2)的有機基，W表示氫原子，X表示氫原子，V2表示4-(3,4-二甲氧基苯甲醯基)苯甲醯基、1-(1-甲基吡啶鎓-4-基)哌啶-4-羰基、4-(1-甲基-2-咪唑啉-2-基)苯甲醯基中任何一種，Z2較好的是氫原子、2-羧基-2-氧代乙基中任何一種。
又，較好是通式(1-3)中，L表示式(2)的有機基，W表示氫原子。X表示氫原子，V2表示4-(1-甲基-2-咪唑啉-2-基)苯甲醯基，Z2表示2-羧基-2-氧代乙基中任何一種。
通式(1-4)中W,X及V1的較佳者及更佳者與式(1-1)中者相同，L2以式(2)或式(4)為宜，更佳是式(2)。
Y2以式(10)所示者為宜，R3以氫原子，C1～C3烷基，乙醯基為宜，更佳是氫原子。
通式(1-4)中較好的是L2表示式(2)的有機基，W表示氫原子，X表示氫原子、羧甲基、乙氧羰基甲基中任何一種。
又，通式(1-4)中較好的是Y2為式(10)的有機基，n表示1或2的整數。尤其n為1的整數為宜。
又，通式(1-4)中較好的是V1表示1-乙醯亞胺醯基-4-哌啶氧基苯甲醯基、1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基、1-(2,3,5,6-四氟吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(6-氯噠嗪-3-基)-哌啶-4-羰基、1-(噠嗪-3-基)-哌啶-4-羰基、1-(2-氯吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(嘧啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(4-吡啶-4-基甲基)-哌啶-4-羰基、1-(4-吡啶-4-羰基)-哌啶-4-羰基、4-甲基-2-吡啶基-4-基噻唑-5-羰基中任何-種。
又，通式(1-4)中較好的是L2表示式(2)的有機基，Y表示式(10)的有機基，V1為1-乙醯亞胺醯基-4-哌啶氧基苯甲醯基，或1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基中任何一種，R3表示氫原子。
以下說明本發明化合物的代表性製造方法。
使用例如二甲基甲醯胺等為溶劑，在例如碳酸鉀等鹼存在下，使例如氮上有以苄氧基羰基或叔丁氧碳基保護的胺烷基滷化物(25)與3-羥基-4-碘苄腈(26)反應即可得(27)。然後使用例如二甲基甲醯胺等為溶劑，使所得(27)與例如丙烯酸乙酯進行例如Heck反應等，經由縮合即可得丙烯酸衍生物(28)。所得(28)的氮上的保護基可藉由在4N氯化氫的二噁烷溶液等酸性溶液中脫保護，即可得胺(29)。 Prot表示Boc基、Z基等的保護基。Hal表示滷素。
繼而使用例如二甲基甲醯胺等為溶劑，在例如三乙胺等鹼存在下，使縮合劑作用於胺(29)，進行與羧酸的縮合，即可得醯胺(30)。
使例如含有氯化氫等滷化氫的例如乙醇等醇作用於上述醯胺(30)，繼而與碳酸銨等銨鹽反應，即可使氰基轉化為脒基。藉此步驟即可製成通式(1-1)中L為式(2),Y為式(10),Z為式(18)所示的苯甲脒衍生物(31)。 使用例如甲醇等醇作為溶劑，在例如鈀炭存在下，氫氣氛圍下使苯甲脒衍生物(31)反應，繼而以例如濃鹽酸等酸性水溶液進行水解，即可製造通式(1-1)中L為式(2),Y為式(10),Z為式(17)所示苯甲脒衍生物(32)。 這樣製造的本發明化合物或其鹽可依公知的分離精製手段，例如萃取、濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、轉溶、各種色譜法等分離精製。
本發明的苯甲脒衍生物的鹽只要是醫藥上可接受的鹽即可，可以列舉與例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，甲酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、水楊酸、扁桃酸、檸檬酸、草酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸，鞣酸、蘋果酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸等有機酸生成的酸加成鹽。
本發明的化合物或其鹽可以其原藥或製成各種醫藥組合物給藥。這類醫藥組合物的劑型可為例如片劑、散劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、溶液劑、糖衣劑、或長效製劑，可以用普通的製劑助劑依常法製造。例如片劑可以通過將本發明的有效成分苯甲脒衍生物與已知的輔助物質，例如乳糖、碳酸鈣或磷酸鈣等惰性稀釋劑、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠等粘結劑、藻酸、玉米澱粉或預明膠化澱粉等膨脹劑，蔗糖、乳糖或糖精等甜味劑，薄荷、Akamono油或櫻桃等香味劑，硬脂酸鎂、滑石或羧甲基纖維素等潤滑劑混合即可製得。
本發明的苯甲脒衍生物或其鹽作為抗凝固劑使用時的給藥途徑可以是經口、非經口中任何一種，給藥量因患者的年齡、體重、狀態及給藥方法而異，但成人每天的給藥量通常是經口給藥時為0.01～1000mg，較佳是0.1～50mg，非經口給藥時是1μg～100mg，較佳是0.01～10mg。
以下藉由實施例詳細說明本發明。這些是本發明的較佳實施形態，而且不限定於這些實施例。
將減壓下餾去溶劑所得粗產品溶解於50ml二氯甲烷中，加入2.67g(8.32毫摩爾)4-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶氧基)苯甲酸，1.59g(8.32毫摩爾)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，1.12g(8.32毫摩爾)1-羥基苯並三唑，3.16ml(22.7毫摩爾)三乙胺，於室溫攪拌過夜。以二氯甲烷為萃取溶劑，依常法處理得粗產品。繼而以矽膠柱色譜法精製，得標題化合物。收量3.0g(5.33毫摩爾)收率71％H-NMR(CDCl3)δ1.33(3H,t),1.47(9H,s),1.64-1.79(2H,m),1.86-1.98(2H,m),3.24-3.42(2H,m),3.60-3.73(2H,m),3.92(2H,dt),4.24(2H,q),4.28(2H,t),4.45-4.53(1H,m),6.57(1H,d),6.77(1H,t),6.88(2H,d),7.18(1H,d),7.23(1H,d),7.58(1H,d),7.77(2H,d),7.97(1H,d)步驟93-〔4-脒基-2-(2-(4-(1-(1-乙醯亞胺醯基)-4-哌啶氧基)苯甲醯胺基)乙氧基)苯基〕丙烯酸乙酯·二(三氟乙酸)鹽合成溶解3.0g(5.33毫摩爾)3-〔4-氰基-2-(2-(4-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶氧基)苯甲醯胺基)乙氧基)苯基〕丙烯酸乙酯於4ml乙醇、20ml4N氯化氫的二噁烷溶液，於室溫攪拌3天。將餾去溶劑所得殘留物溶解於20ml乙醇中，加入906mg碳酸銨，於室溫攪拌過夜。餾去溶劑所得殘留物溶解於20ml乙醇中，加入3.28g(26.7毫摩爾)乙醯亞胺酸乙酯，7.42ml(53.3毫摩爾)三乙胺，於室溫攪拌過夜。以十八烷基化學結合型矽膠為填充劑的逆相高速液體色譜法處理餾去溶劑後所得粗產品，以含有0.1％(v/v)三氟乙酸的水與乙腈的混合溶液洗脫，冷凍乾燥目的級分，得標題化合物收量2.3g(3.07毫摩爾)收率37％MS(ESI,m/z)522(MH+)H-NMR DMSO-d6)δ1.23(3H,t),1.67-1.87(2H,m),2.00-2.25(2H,m),2.29(3H,s),3.45-3.60(2H,m),3.66-3.77(4H,m),4.17(2H,q),4.34(2H,t),4.73-4.76(1H,m),6.79(1H,d),7.05(2H,t),7.43(1H,d),7.56(1H,d),7.84(2H,d),7.92(1H,br),7.97(1H,d),8.64(2H,br),9.19(1H,br),9.37(4H,br)
4.0g(26.6毫摩爾)4-氯吡啶鹽酸鹽，4.2g(26.6毫摩爾)哌啶-4-羧酸乙酯，7.4ml(53.2毫摩爾)三乙胺在100ml二甲苯中於130℃攪拌24小時。以二氯甲烷為萃取溶劑依常法處理得粗產品。繼而以矽膠柱色譜法精製，得標題化合物。收量2.95g(12.6毫摩爾)收率47％H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H,t),1.71-1.85(2H,m),2.00(2H,d),2.50-2.60(1H,m),2.90(2H,t),3.81(2H,d),4.20(2H,q),6.66(2H,d),8.26(2H,d)步驟21-(4-吡啶基)-4-哌啶羧酸·鹽酸鹽合成2.95g(12.6毫摩爾)1-(4-吡啶基)-4-哌啶羧酸乙酯於100ml二噁烷中攪拌，加入50ml1N鹽酸，於95℃攪拌20小時。餾去溶劑得標題化合物粗產品。收量3.21g(11.5毫摩爾)收率91％H-NMR(DMSO-d6)δ1.54(2H,t),1.90(2H,t),2.60-2.70(1H,m),3.30(2H,t),4.10(2H,d),7.19(2H,d),8.20(2H,d)步驟33-〔4-氰基-2-(2-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙烯酸乙酯合成溶解3.0g(8.33毫摩爾)3-〔2-(2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基)-4-氰基苯基〕丙烯酸乙酯於20ml4N氯化氫的二噁烷溶液、10ml二噁烷中，於室溫攪拌4小時。將餾去溶劑所得殘留物溶解於50mlDMF中，加入2.22g(9.17毫摩爾)1-(4-吡啶基)-4-哌啶羧酸·鹽酸鹽，4.27g(9.17毫摩爾)六氟化磷酸溴三吡咯烷基鏻，3.48ml(25.0毫摩爾)三乙胺，於室溫攪拌3天。餾去溶劑後得粗產品。繼而以矽膠柱色譜法精製得標題化合物。收量2.3g(5.13毫摩爾)收率62％H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(3H,t),1.50-1,68(2H,m).1.68-1.73(2H,m),2.62-2.68(1H,m),2.94-3.06(2H,m),3.40-3.53(2H,m),3.95-4.25(6H,m),6.76(1H,dd),6.94(2H,d),7.44(1H,dd),7.62(1H,br),7.83(1H,dd),7.90(1H,d),9.01(1H,t),8.15(2H,d)步驟43-〔4-脒基-2-(2-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸乙酯·二(三氟乙酸)鹽合成溶解2.3g(5.13毫摩爾)3-〔4-氰基-2-(2-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙烯酸乙酯於20ml4N氯化氫的二噁烷溶液、4ml乙醇中，於室溫攪拌4天。將餾去溶劑所得殘留物溶解於30ml乙醇中，加入872mg碳酸銨，於室溫攪拌過夜。將餾去溶劑所得殘留物溶解於30ml甲醇中，加入200mg鈀炭，在氫氣存在下攪拌過夜。餾去溶劑後所得的粗產品與實施例1步驟9一樣操作，得標題化合物。收量1.5g(2.16毫摩爾)收率42％MS(ESI,m/z)468(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.15(3H,t),1.50-1.67(2H,m),1.76-1.81(2H,m),2.52-2.60(1H,m),2.62(2H,dd),2.89(2H,dd),3.15-3.28(2H.m),3.49(2H,dt),4.03(2H,q),4.12(2H,t),4.20(2H,d),7.19(2H,d),7.37(3H,br),8.18(1H,d),8.21(2H,d),9.23(2H,br),9.25(2H,br)
溶解3.2g(4.50毫摩爾)(3R)-3-〔2-(3-苄氧羰基-2-(4-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶氧基)苯甲醯胺基)丙氧基)-4-氰基苯基〕丙烯酸乙酯於25ml 4N氯化氫的二噁烷溶液、5ml乙醇中，於室溫攪拌4天。將餾去溶劑所得殘留物溶解於20ml乙醇中，加入765mg碳酸銨，於室溫攪拌過夜。將餾去溶劑所得殘留物溶解於50ml乙醇中，加入2.77g(26.7毫摩爾)乙醯亞胺酸乙酯，5ml(35.6毫摩爾)三乙胺，於室溫攪拌過夜。將餾去溶劑所得粗產品溶解於含0.1％三氟乙酸(v/v)的50ml水中，以有十八烷基化學結合型矽膠填充劑(LiChroprep RP-18 37×440mm)的逆相中壓製備色譜法處理，以含有0.1％(v/v)三氟乙酸的水與乙腈的混合溶劑洗脫、精製。所得精產品溶解於50ml甲醇中，加入600mg鈀炭，在氫氣存在下攪拌過夜。餾去溶劑後所得的粗產品與實施例1步驟9一樣操作，得標題化合物。收量920mg(1.10毫摩爾)收率24％MS(ESI,m/z)608(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.13(3H,t),1.15(3H,t),1.67-1.86(2H,m),2.00-2.16(2H,m),2.29(3H,s),2.56(2H,dd),2.82(2H,dd),2.83-2.98(2H,m),3.47-3.62(2H,m),3.64-3.92(2H,m),3.98(2H,q),4.06(2H,q),4.18(2H,d),4.67-4.88(2H,m),7.06(2H,d),7.37(1H,br),7.38(2H,d),7.82(2H,d),8.45(1H,d),8.62(1H,br),9.11(2H,br),9.16(1H,br),9.23(2H,br)
600mg(2.22毫摩爾)1-(6-氯噠嗪-3-基)-4-哌啶羧酸乙酯在5ml二噁烷中攪拌，加入5ml2N鹽酸，於95℃攪拌4小時，將餾去溶劑後所得粗產品溶於10mlDMF中，加入514mg(1.85毫摩爾)3-〔2-(2-氨基乙氧基)-4-氰基苯基〕丙酸乙酯·鹽酸鹽，470mg(2.78毫摩爾)氧化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓鹽，0.77ml(5.58毫摩爾)三乙胺，攪拌過夜。以乙酸乙酯為萃取溶劑依常法處理得到的粗產品溶解於10ml4N氯化氫二噁烷溶液、2ml乙醇中，攪拌三天。將餾去溶劑後所得粗產品溶解於20ml乙醇，加入500mg碳酸銨，攪拌過夜。將餾去溶劑所得粗產品溶解於10ml6N鹽酸水溶液中，於50℃攪拌2小時。餾去溶劑後所得的粗產品與實施例1步驟9一樣操作，得標題化合物。收量280mg(0.40毫摩爾)收率18％MS(ESI,m/z)475(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.43-1.62(2H,m),1.70-1.82(2H,m),2.37-2.60(3H,m),2.77-3.01(4H, m),3.47(2H,dt),4.27(2H,t),4.32(2H,d),7.23-7.42(4H,m),7.49(1H,d),8.14(1H,t),8.99(2H,br),9.24(2H,br)
溶解4.8g(15.5毫摩爾)(3R)-3-叔丁氧羰胺基-4-羥基丁酸苄酯於100ml四氫呋喃中，冰冷下加入2.9g(12.9毫摩爾)4-苄氧基-3-羥基苄腈，4.1g(15.5毫摩爾)三苯膦，6.7g(15.5毫摩爾)偶氨二羧酸二乙酯，於室溫下攪拌過夜。以乙酸乙酯為萃取溶劑依常法處理得粗產品。繼而以矽膠柱色譜法精製，得標題化合物。收量3.7g(7.2毫摩爾)收率56％H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H,s),2.64-2.83(2H,m),3.98-4.42(3H,m),5.12(2H,d),5.14(2H,s),6.97(1H,d),7.18(1H,s),7.28-7.40(6H,m)步驟2(3R)-4-(5-脒基-2-羥基苯氧基)-3-〔4-(1-乙醯亞胺醯基-4-哌啶氧基)苯甲醯胺基〕丁酸·二(三氟乙酸)鹽合成溶解2.0g(3.88毫摩爾)(3R)-3-叔丁氧羰胺基-4-(5-氰基-2-苄氧基苯氧基)丁酸苄酯於20ml4N氯化氫二噁烷溶液中，於室溫攪拌4小時。將餾去溶劑後所得粗產品溶解於20mlDMF中，加入1.36g(4.26毫摩爾)4-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶氧基)苯甲酸，980mg(5.82毫摩爾)氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓鹽，1.6ml(11.6毫摩爾)三乙胺，攪拌16小時。以乙酸乙酯為萃取溶劑依常法處理得粗產品。繼而溶解所得粗產品於20ml4N氯化氫二噁烷溶液、5ml乙醇中，攪拌3天。將餾去溶劑後所得粗產品溶解於10ml乙醇中，加入500mg碳酸銨，攪拌過夜。將餾去溶劑後所得粗產品溶解於20ml乙醇中，加入2.0g乙醯亞胺酸乙酯、2ml三乙胺，於室溫攪拌過夜。將餾去溶劑後所得粗產品溶解於10ml乙醇中，加入50mg10％鈀-炭、在氫氣存在下攪拌過夜。以硅藻土過濾反應液。將餾去溶劑後所得粗產品溶解於10ml6N鹽酸水溶液中，於60℃攪拌2小時，餾去溶劑後得到的粗產品與實施例1步驟9一樣操作，得標題化合物。收量7.6mg(0.01毫摩爾)收率0.3％MS(ESI,m/z)498(MH+)H-NMR(DMSO)δ1.62-1.85(2H,m),1.99-2.16(2H,m),2.27(3H,s),2.62-2.88(2H,m),3.40-3.58(2H,m),3.63-3.81(2H,m),3.94-4.05(1H,m),4.60-4.82(2H,m),6.96(1H,d),7.06(2H,d),7.17-7.24(1H,m),7.28-7.42(1H,m),7.79(2H,d),8.33(1H,d),8.60(1H,br),8.86(2H,br),9.01(2H,br),9.14(1H,br)
以氯仿為萃取溶劑，依常法處理得粗產品。所得粗產品溶解於2ml4N氯化氫二噁烷溶液、0.2ml乙醇中，在室溫攪拌3天。蒸出溶劑所得殘留物溶解於50ml乙醇中，加入0.14g(2.45毫摩爾)碳酸銨，於室溫攪拌過夜。餾去溶劑後所得粗產品與實施例1步驟9一樣操作，得標題化合物。收量92mg(0.14毫摩爾)收率12％MS(ESI,m/z)426(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.90(4H,m),2.60(2H,m),3.23(2H,m),3.45(2H,q),3.85(3H,s),4.18(3H,m),7.20(2H,d),7.44(1H,d),7.53(1H,s),7.80(1H,d),8.09(1H,t),8.22(2H,d),9.40(2H,m),9.43(1H,br).
溶解50mg(0.077毫摩爾)實施例34步驟2所得4-脒基-2-〔2-〔(1-(1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕乙氧基〕苯甲酸甲酯·二(三氟乙酸)鹽於1ml6N鹽酸水溶液，於90℃攪拌3小時，餾去溶劑後所得粗產品以實施例1步驟9一樣操作，得標題化合物。收量45.3mg(0.071毫摩爾)收率92％MS(ESI,m/z)412(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.67(2H,m),1.79-2.02(2H,m),2.53-2.74(2H,m),3.16-3.37(2H,m),3.47(2H,q),4.06-4,26(3H,m),7.20(2H,d),7.44(1H,d),7.53(1H,br),7.77(1H,d),8.09(1H,t),8.22(2H,d),9.42(1H,br),9.53(2H,br).
餾去溶劑後以乙酸乙酯為萃取溶劑，依常法處理得粗產品。繼而以矽膠柱色譜法精製得標題化合物。收量2.38g(8.12毫摩爾)收率63％H-NMR(CDCl3)δ1.41(9H,s),3.00(1H,br),3.60(2H,br),4.10(2H,t),4.70(2H,d),4.95(1H,br),7.07(1H,s),7.30(1H,d),7.41(1H,d).步驟2N-〔2-(5-脒基-2-羥甲基苯氧基)乙基〕-1-(1-(1-吡啶-4-基)哌啶)羧醯胺·二(三氟乙酸)鹽合成溶解2.38g(8.12毫摩爾)3-(2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基)-4-羥甲基苄腈於20ml二噁烷、20ml4N氯化氫二噁烷溶液中，於室溫攪拌3小時。所得粗產品溶解於10mlN,N-二甲基甲醯胺(脫水)中，加入1.25g(5.1毫摩爾)1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羧酸·鹽酸鹽，0.95g(5.6毫摩爾)氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓鹽，4ml(27.8毫摩爾)三乙胺，於室溫攪拌過夜。以二氯甲烷為萃取溶劑依常法處理得粗產品。所得粗產品溶解於20ml4N氯化氫二噁烷溶液、2ml乙醇中，於室溫攪拌3天。餾去溶劑後所得殘留物溶解於50ml乙醇中，加入1.3g(23.15毫摩爾)碳酸銨，於室溫攪拌過夜。餾去溶劑後所得粗產品與實施例1步驟9一樣操作，得標題化合物。收量275mg(0.44毫摩爾)收率11％MS(ESI,m/z)398(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.50(2H,br),1.80(2H,br),2.60(2H,br),3.20(2H,br),3.47(2H,m),4.18-4.24(3H,m),4.58(2H,s),7.19(2H,d),7.35(1H,s),7.45(1H,d),7.60(1H,d),8.21(2H,d),9.25(3H,m).
代表性化合物的活化血液凝固第X因子抑制活性列於以下表-1中。
代表性化合物的凝血酶抑制活性列於以下表-1。實施例56抗血液凝固活性測定抗血液凝固活性是用凝血酶原時間(PT)測定法確定的。PT測定按以下所示進行。即，從健康的常人身上採血，添加1/10體積的3.8％檸檬酸三鈉水溶液，通過離心操作使血漿分離。向血漿45μl中添加含有評估化合物的DMSO溶液，在室溫培養2分鐘。將含有該血漿溶液的試管置於Svsmex CA-3000全自動血液凝固測定裝置(東亞醫用電子公司)中之後，於37℃培養3分鐘，添加Sysmex PTⅡ(東亞醫用電子公司，兔腦組織凝血因子Ⅲ,13.2mM氯化鈣)100μl。PT用同一裝置自動測定。代替評估化合物溶液，添加DMSO 5μl作為對照，將對照組的PT延長2倍，求出此時的評估化合物濃度的負對數值(簡稱PT2)，作為抗血液凝固活性的指標。
表-1
從上述結果可知，本發明的苯甲脒衍生物對活化血液凝固第X因子顯示出特異性的高抑制活性，依據此可知具有高抗凝固活性。
將實施例所述本發明化合物的結構式表示如下。 實施例1化合物 實施例2化合物 實施例3化合物 實施例4化合物 實施例5化合物 實施例6化合物 實施例7化合物 實施例8化合物 實施例9化合物 實施例10化合物 實施例11化合物 實施例12化合物 實施例13化合物 實施例14化合物 實施例15化合物 實施例16化合物 實施例17化合物 實施例18化合物 實施例19化合物 實施例20化合物 實施例21化合物 實施例22化合物 實施例23化合物 實施例24化合物 實施例25化合物 實施例26化合物 實施例27化合物 實施例28化合物 實施例29化合物 實施例30化合物 實施例31化合物 實施例32化合物 實施例33化合物 實施例34化合物 實施例35化合物 實施例36化合物 實施例37化合物 實施例38化合物 實施例39化合物 實施例40化合物 實施例41化合物 實施例42化合物 實施例43化合物 實施例44化合物 實施例45化合物 實施例46化合物 實施例47化合物 實施例48化合物 實施例49化合物 實施例50化合物 實施例51化合物 實施例52化合物 實施例53化合物發明的效果以本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽為有效成分的抗凝固劑顯示出基於優異活化血液凝固第X因子抑制作用的抗血液凝固作用。因此本發明化合物可以用來作為例如腦梗塞、腦血栓、腦栓塞、暫時性腦缺血發作(TIA)、蛛網膜下出血(血管攣縮)等腦血管障礙性疾病，急性及慢性心肌梗塞、不穩定性狹心症、冠狀動脈血栓等缺血性心疾病中的疾病、肺梗塞、肺栓塞等肺血管障礙性疾病、末梢動脈閉塞症、深部靜脈血栓症、播散性血管內凝固症候群，以及人造血管術及人造瓣膜替換後的血栓形成、冠狀動脈分流術後的再閉塞及再狹窄，經皮性經管式冠狀動脈形成術(PTCA)或經皮性經管式冠狀動脈再開通療法(PTCR)等的血行重建後的再閉塞及再狹窄，體外循環時的血栓形成等的預防劑、治療劑。
權利要求
1．一種以下通式(1-1)所示苯甲脒衍生物或其醫藥上可接受的鹽 〔式(1-1)中，L表示以下式(2)至(5)的任一有機基團， (式(2)、(3)、(5)中W表示氫原子，C1～C6烷基，C4～C10芳基或C5～C12芳烷基，式(3)中D或D＇任一方與通式(1-1)中的Y結合時，另一方表示氫原子，式(2)中X表示氫原子，羧基，C1～C3烷氧羰基或也可以有取代基的C1～C3烷基或也可以有取代基的苄基，有取代基時的取代基可為羧基，C2～C8烷氧羰基，C1～C6烷磺醯氧基，哌啶氧基，C6～C10亞胺烷基哌啶氧基，C7～C14的烷氧羰基哌啶氧基，C6～C8的哌啶基烷基，C7～C11的亞胺烷基哌啶烷基，C8～C15的烷氧羰基哌啶烷基，吡咯烷氧基，C5～C9的亞胺烷基吡咯烷氧基，C7～C13烷氧羰基吡咯烷氧基，脒基，C2～C7一或二烷基脒基，羥基，滷代基，吲哚基或C1～C3烷基，又，式(2)中，X與W可結合而構成環，這時-W-X-表示亞乙基，亞丙基或亞丁基)，L為式(2)～(4)中任一有機基時，V1表示氫原子，也可以有取代基的苯甲醯基、苯磺醯基、2-萘磺醯基、哌嗪羰基、肉桂醯基，哌啶羰基、4-甲基-噻唑-5-羰基、苯乙醯基、苯硫羰基或亞氨苄基或也可以有取代基的C1～C6鏈烷磺醯基，L為式(5)的有機基時，V1表示也可以有取代基的C4～C10芳基，L為式(2)～(5)中任一有機基時，V1作為有取代基時的取代基可為羧基，C2～C7烷氧羰基，氨基甲醯基，C2～C7的一或二烷基氨基甲醯基，脒基，C2～C7一或二烷基脒基，C1～C8醯基，滷代基，氨基，C1～C6一或二烷胺基，C4～C6芳胺基，C2～C7烷氧羰胺基，C1～C3胺烷基，C2～C7一或二烷基胺烷基，C4～C10的N-烷基-N-烷氧羰基胺烷基，哌啶氧基，C6～C10亞胺烷基哌啶氧基，C8～C14烷氧羰基哌啶氧基，吡咯烷氧基，C5～C9亞胺烷基吡咯烷氧基，C7～C13烷氧羰基吡咯烷氧基，C2～C7羥羰烷基，C3～C8烷氧羰烷基，C3～C7羥羰鏈烯基，C4～C8烷氧羰鏈烯基，C4～C10芳基，C6～C12芳基鏈烯基，C1～C10烷氧基，硝基，三氟甲基，C3～C8烷基，C4～C10芳基磺醯基，C5～C12芳烷基，哌嗪羰基，C7～C10亞胺烷基哌嗪羰基，哌嗪磺醯基，C6～C9亞胺烷基哌嗪磺醯基，C6～C9哌啶烷基，C8～C12亞胺烷基哌啶烷基，C6～C9亞哌啶烷基，C8～C12亞胺烷基亞哌啶烷基，胍基，C3～C5二烷基胍基，膦醯基，C2～C9二烷氧磷醯基，C1～C4一烷氧基羥磷醯基，C4～C7三烷基脒基，C9～C13二烷氧基苯甲醯基，C6～C91-烷基吡啶鎓基，或下式中任何一種， (式(6)、(7)中A表示滷代基，式(8)、(9)中B表示氫原子，C1～C6烷基，滷代基，氨基)，Y是表示以下式(10)-(16)中任何一種，-(CH2)n-O--(CH)n-S--CH2CH2--CH=CH-(10)(11) (12) (13) (式(10)及(11)中，n表示0～2的整數，式(16)中R1表示氫原子，C2～C7羥羰烷基，C3～C8烷氧羰烷基，C3～C7羥羰鏈烯基)，Z1表示下式(17)～(24)中任何一種， (式(17)、(19)、(21)、(23)中，m表示0～3的整數，式(17)、(18)及(24)中R2表示羥基，C1～C5烷氧基，三氟甲基，氨基，C1～C6一或二烷胺基，式(19)中R3表示氫原子，C1～C6烷基，乙醯基，式(20)～(23)中，R4表示氫原子，C1～C6烷基，式(22)、(23)中R5表示氫原子，C1～C6烷基，式(24)中R6表示滷代基)〕。
2．權利要求1的苯甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中通式(1-1)中的L表示式(2)的有機基，W表示氫原子，X表示氫原子，羧甲基，乙氧羰基甲基中任何一種。
3．權利要求1的苯甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中通式(1-1)中的Y表示式(10)的有機基，n為1或2的整數。
4．權利要求1的苯甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中通式(1-1)中V1是1-乙醯亞胺醯基-4-哌啶氧基苯甲醯基、1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基、1-(2,3,5,6-四氟吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(6-氯噠嗪-3-基)-哌啶-4-羰基、1-(噠嗪-3-基)-哌啶-4-羰基、1-(2-氯吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(嘧啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(4-吡啶-4-基甲基)-哌啶-4-羰基、1-(4-吡啶-4-羰基)-哌啶-4-羰基、4-甲基-2-吡啶基-4-基噻唑-5-羰基中任何一種。
5．權利要求1的苯甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中通式(1-1)中Z1是羧乙基、乙氧羰乙基、羧乙烯基、乙氧羰乙烯基、氨基甲醯乙基、氨基甲醯乙烯基、羧基、乙氧羰基、甲氧羰基、磺基乙基，磺基乙烯基，膦醯乙烯基，二乙氧基磷醯乙烯基，一乙氧羥基磷醯乙烯基，磷醯乙基，二乙氧基磷醯乙基，一乙氧羥基磷醯乙基，羥甲基，羥丙基，乙醯氧甲基中任何一種。
6．權利要求1的苯甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中通式(1-1)中，L表示為式(2)的有機基，Y表示式(10)的有機基，V1表示1-乙醯亞胺基-4-哌啶氧基苯甲醯基，或1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基中任何一種，Z1表示羧乙基，乙氧羰乙基，磺基乙基，羥甲基，羥丙基中任何一種。
7．權利要求1的苯甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中通式(1-1)中，L表示式(2)～(4)的有機基，Y表示式(10)-(13)的有機基。
8．權利要求1的苯甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中通式(1-1)中，L為式(2)～(4)中任一有機基時，V1表示氫原子，也可以有取代基的苯甲醯基、苯磺醯基、2-萘磺醯基、肉桂醯基，哌啶羰基、苯乙醯基、苯硫羰基或亞氨苄基或也可以有取代基的C1～C6鏈烷磺醯基，L為式(5)的有機基時，V1表示也可以有取代基的C4～C10芳基，L為式(2)～(5)中任一有機基時，V1作為有取代基時的取代基可以列舉羧基、C2～C7烷氧羰基、氨基甲醯基、C2～C7一或二烷基氨基甲醯基、C4～C7三烷基脒基、脒基、C2～C7一或二烷基脒基、C1～C8醯基、滷代基、氨基、C1～C6一或二烷基氨基、C4～C6芳胺基、C2～C7烷氧羰胺基、C1～C3氨基烷基、C2～C7一或二烷基氨基烷基、C4～C10N-烷基-N-烷氧羰基氨基烷基、哌啶氧基、C6～C10亞胺烷基哌啶氧基、C8～C14烷氧羰基哌啶氧基、吡咯烷氧基、C5～C9亞胺烷基吡咯烷氧基、C7～C13烷氧羰基吡咯烷氧基、C2～C7羥羰基烷基、C3～C8烷氧羰烷基、C3～C7羥羰基鏈烯基、C4～C8烷氧碳基鏈烯基、C4～C10芳基、C6～C12芳基鏈烯基、C1～C10烷氧基、硝基、三氟甲基、C3～C8烷基、C4～C10芳基磺醯基、C5～C12芳烷基、哌嗪羰基、C7～C10亞胺烷基哌嗪羰基、哌嗪磺醯基、C6～C9亞胺烷基哌嗪磺醯基、C6～C9哌啶烷基、C8～C12亞胺烷基哌啶烷基、C6～C9亞哌啶烷基、C8～C12亞胺烷基亞哌啶烷基、胍基、C3～C5二烷基胍基、膦醯基、C2～C9二烷氧磷醯基，或C1～C4一烷氧羥基磷醯基，Y表示式(10)～(16)中任何一種，式(10)及(11)中n表示1或2的整數，Z1表示式(17)或(18)中任何一種，式中m表示1～3的整數，R2表示羥基、C1～C5烷氧基、氨基、C1～C6一或二烷胺基。
9．權利要求8的苯甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中通式(1-1)中，L表示式(2)的有機基，W表示氫原子，X表示氫原子、羧甲基、乙氧羰基甲基中任何一種。
10．權利要求8的苯甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中通式(1-1)中Y表示式(10)的有機基，n表示1的整數。
11．權利要求8的苯甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中通式(1-1)中，V1是1-乙醯亞胺醯基-4-哌啶氧基苯甲醯基，1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基中任何一種。
12．權利要求8的苯甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中通式(1-1)中，Z1為羧乙基、乙氧羰基乙基、羧乙烯基、乙氧羰基乙烯基、氨基甲醯乙基、氨基甲醯乙烯基中任何一種。
13．權利要求8的苯甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中通式(1-1)中，L表示式(2)的有機基，Y表示式(10)的有機基，V1表示1-乙醯亞胺醯基-4-哌啶氧基苯甲醯基，或1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基中任何一種，Z1為羧乙基、乙氧羰基乙基、氨基甲醯乙基中任何一種。
14．一種以式(1-2)所示，且對活化血液凝固第X因子具有抑制效果的苯甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽， {式中Z11表示羧乙基、乙氧羰乙基、羥甲基或羥丙基，E表示油溶性有機基}。
15．權利要求14的苯甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中油溶性有機基E與通式(1-1)中的-Y-L-V1基的定義相同，且L表示式(2)的有機基，Y表示式(10)的有機基，V1表示1-乙醯亞胺醯基-4-哌啶氧基苯甲醯基，或1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基中任何一種。
16．一種以如下通式(1-3)所示苯甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽， 〔通式(1-3)中，L表示下式(2)至(5)中任一有機基， (式(2)、(3)、(5)中W表示氫原子，C1～C6烷基，C4～C10芳基或C5～C12芳烷基，式(3)中D或D＇的任何一方表示與通式(1-1)中的Y結合時，另一方表示氫原子，式(2)中X表示氫原子，羧基，C1～C3烷氧羰基或也可以有取代基的C1～C3烷基或也可以有取代基的苄基，作為有取代基時的取代基，可以列舉羧基，C2～C8烷氧羰基，C1～C6烷磺醯氧基，哌啶氧基，C6～C10亞胺烷基哌啶氧基，C7～C14的烷氧羰基哌啶氧基，C6～C8的哌啶烷基，C7～C11的亞胺烷基哌啶烷基，C8～C15的烷氧羰基哌啶烷基，吡咯烷氧基，C5～C9的亞胺烷基吡咯烷氧基，C7～C13烷氧羰基吡咯烷氧基，脒基，C2～C7一或二烷基脒基，羥基，滷代基，吲哚基或C1～C3烷基，又，式(2)中，X與W可結合而構成環，這時-W-X-表示亞乙基，亞丙基或亞丁基)，L為式(2)～(4)中任一有機基時，V2表示有取代基的苯甲醯基、苯磺醯基、2-萘磺醯基、肉桂醯基，哌啶羰基、苯乙醯基、苯硫羰基或苯甲亞胺醯基，L為式(5)的有機基時，V2表示也可以有取代基的C4～C10芳基，L為式(2)～(5)中任一有機基時，作為V2的取代基，可以列舉C4-C7的三烷基脒基、C9～C13二烷氧基苯甲醯基，C6～C91-烷基吡啶鎓基，Y表示以下式(10)～(16)中任何一種，-(CH2)n-O--(CH2)n-S--CH2CH2--CH=CH-(10) (11) (12) (13) (式(10)及(11)中，n表示1或2的整數，式(16)中R1表示氫原子，C2～C7羥羰烷基，C3～C8烷氧羰烷基，C3～C7羥羰鏈烯基)，Z2表示氫原子，C1～C6烷基，滷代基或以下式(13-2)， (式(13-2)中，R22表示羧基，C2～C5烷氧羰基)〕。
17．權利要求16的苯甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中通式(1-3)中，L表示式(2)的有機基，W表示氫原子，X表示氫原子，V2表示4-(3,4-二甲氧基苯甲醯基)苯甲醯基、1-(1-甲基吡啶鎓-4-基)哌啶-4-羰基、4-(1-甲基-2-咪唑啉-2-基)苯甲醯基中任何一種，Z2表示氫原子、2-羧基-2-氧代乙基中任何一種。
18．權利要求16的苯甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中通式(1-3)中，L表示式(2)的有機基，W表示氫原子，X表示氫原子，V2表示4-(1-甲基-2-咪唑啉-2-基)苯甲醯基，Z2表示2-羧基-2-氧代乙基中任何一種。
19．一種以如下通式(1-4)所示的苯甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽， 〔通式(1-4)中L2表示下式(2)至(4)中任一有機基， (式(2)、(3)中W表示氫原子，C1～C6烷基，C4～C10芳基或C5～C12芳烷基，式(3)中D或D＇中任一方表示與式(1-1)中的Y結合時，另一方表示氫原子，式(2)中X表示氫原子，羧基，C1～C3烷氧羰基或也可以有取代基的C1～C3烷基或也可以有取代基的苄基，作為有取代基時的取代基，可以列舉羧基，C2～C8烷氧羰基，C1～C6烷磺醯氧基，哌啶氧基，C6～C10亞胺烷基哌啶氧基，C7～C14的烷氧羰基哌啶氧基，C6～C8的哌啶基烷基，C7～C11的亞胺烷基哌啶基烷基，C8～C15的烷氧羰基哌啶基烷基，吡咯烷氧基，C5～C9的亞胺烷基吡咯烷氧基，C7～C13烷氧羰基吡咯烷氧基，脒基，C2～C7一或二烷基脒基，羥基，滷代基，吲哚基或C1～C3烷基，又，式(2)中，X與W也可結合而構成環，這時-W-X-表示亞乙基，亞丙基或亞丁基)，L2為式(2)～(4)中任一有機基時，V1是表示氫原子，也可以有取代基的苯甲醯基、苯磺醯基、2-萘磺醯基、哌嗪羰基、肉桂醯基，哌啶羰基、4-甲基-噻唑-5-羰基、苯乙醯基、苯硫羰基或苯甲亞胺醯基或也可以有取代基的C1～C6鏈烷磺醯基，L2為式(2)～(4)中任一有機基時，V1作為有取代基時的取代基，可以列舉羧基，C2～C7烷氧羰基，氨基甲醯基，C2～C7的一或二烷基氨基甲醯基，脒基，C2～C7一或二烷基脒基，C1～C8醯基，滷代基，氨基，C1～C6一或二烷胺基，C4～C6芳胺基，C2～C7烷氧羰胺基，C1～C3胺烷基，C2～C7一或二烷基胺烷基，C4～C10的N-烷基-N-烷氧羰基胺烷基，哌啶氧基，C6～C10亞胺烷基哌啶氧基，C8～C14烷氧羰基哌啶氧基，吡咯烷氧基，C5～C9亞胺烷基吡咯烷氧基，C7～C13烷氧羰基吡咯烷氧基，C2～C7羥羰烷基，C3～C8烷氧羰烷基，C3～C7羥羰鏈烯基，C4～C8烷氧羰鏈烯基，C4～C10芳基，C6～C12芳基鏈烯基，C1～C10烷氧基，硝基，三氟甲基，C3～C8烷基，C4～C10芳磺醯基，C5～C12芳烷基，哌嗪羰基，C7～C10亞胺烷基哌嗪羰基，哌嗪磺醯基，C6～C9亞胺烷基哌嗪磺醯基，C6～C9哌啶烷基，C8～C12亞胺烷基哌啶烷基，C6～C9亞哌啶烷基，C8～C12亞胺烷基亞哌啶烷基，胍基，C3～C5二烷基胍基，膦醯基，C2～C9二烷氧磷醯基，C1～C4一烷氧基羥磷醯基，C4～C7三烷基脒基，C9～C13二烷氧基苯甲醯基，C6～C91-烷基吡啶鎓基，或下式中任何一種， (式(6)、(7)中A表示滷代基，式(8)、(9)中B表示氫原子，C1～C6烷基，滷代基，氨基)，Y2表示以下式(10)或(11)中任何一種，-(CH2)n-O--(CH2)n-S-(10)(11)(式(10)及(11)中，n表示0～2的整數)，R3表示氫原子，C1～C6烷基，乙醯基)〕。
20．權利要求19的苯甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中通式(1-4)中，L2表示式(2)的有機基，W表示氫原子，X表示氫原子，羧甲基，乙氧碳基甲基中任何一種。
21．權利要求19的苯甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中通式(1-4)中Y2為式(10)的有機基，n表示1或2的整數。
22．權利要求19的苯甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中通式(1-4)中V1表示1-乙醯亞胺醯基-4-哌啶氧基苯甲醯基、1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基、1-(2,3,5,6-四氟吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(6-氯噠嗪-3-基)-哌啶-4-羰基、1-(噠嗪-3-基)-哌啶-4-羰基、1-(2-氯吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(嘧啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(吡啶-4-基甲基)-哌啶-4-羰基、1-(吡啶-4-羰基)-哌啶-4-羰基、4-甲基-2-吡啶-4-基噻唑-5-羰基中任何一種。
23．權利要求19的苯甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中通式(1-4)中R3為氫原子。
24．權利要求19的苯甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中通式(1-4)中L2表示式(2)的有機基，Y表示式(10)的有機基，V1為1-乙醯亞胺醯基-4-哌啶氧基苯甲醯基，或1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基中任何一種，R3表示氫原子。
25．一種抗血液凝固劑，或血栓或栓子的預防·治療劑，其特徵在於含有權利要求1至7，權利要求14至15，權利要求19至24中任何一項的苯甲脒衍生物或其鹽作為有效成分。
26．一種抗血液凝固劑，或血栓或栓子的預防·治療劑，其特徵在於含有權利要求8至13中任何一項的苯甲脒衍生物或其鹽作為有效成分。
27．一種抗血液凝固劑，或血栓或栓子的預防·治療劑，其特徵在於含有權利要求16至18中任何一項的苯甲脒衍生物或其鹽作為有效成分。
全文摘要
本發明可提供以式Ⅰ所示苯甲脒衍生物,其類似體及其醫藥上可接受的鹽。由於此類化合物具有抑制活化血液凝固第X因子的作用,因而作為預防及治療因血栓、栓子所引起的各種疾病用藥極為有用。
文檔編號C07D211/46GK1311771SQ99809391
公開日2001年9月5日 申請日期1999年6月8日 優先權日1998年6月8日
發明者中川忠清, 鷺和之, 吉田薰, 福田弓子, 東海林政孝, 竹花俊二, 柏原孝志, 高原章 申請人:味之素株式會社