針狀藥用物質的晶體及其用途、含所述晶體的藥物組合物的製作方法

2023-05-04 08:25:16

專利名稱：：針狀藥用物質的晶體及其用途、含所述晶體的藥物組合物的製作方法針狀藥用物質的晶體及其用途、含所述晶體的藥物組合物本發明涉及一種改變針狀藥用物質的結晶習性的方法，涉及由此產生的結晶藥用物質並涉及含有該藥用物質的藥物組合物。工業結晶的目的特別旨在製造具有規定質量一一例如形狀、粒度和/或堆積密度一一的晶體。通常，晶體在三個方向即長度、寬度和高度上生長。然而，一些晶體具有一個或兩個優選生長方向。例如，針狀物(例如針狀、杆狀或毛狀晶體)在一個方向上優選生長。對於針狀晶體，晶體的長度和寬度之間的比率，即所謂的長寬比，遠遠高於1:1;長寬比越高，針狀(needles)、杆狀或毛狀晶體就越長。針狀晶體通常顯示出很差的可加工性能、效率較低的加工(例如對於草藥製劑的製造)，其往往具有糹艮差的流動性和/或低堆積密度，例如低於大約200千克/立方米的堆積密度。因此，例如含有所述結晶材料的藥片這樣的製劑會使例如該製劑的機械強度低、劑型過大和/或可能需要特定的壓制方法。因此，需要改變針狀晶體的結晶習性，也就是晶體在不同方向上的相對生長速度。這可以通過阻滯優選生長方向的晶體生長和/或增強較不優選生長方向的生長來實現。優選地，這種方法對多晶現象沒有影響。晶體生長方向的阻滯可以例如通過下述添加劑實現該添加劑起到竟爭劑作用並吸附到最快生長的面上並由此阻礙該方向上的晶體生長。在冰淇淋技術中，這種方法非常完善。加入角叉菜膠抑制水晶體的針狀生長以避免"冰，，口感。另一個例子是冬天向柴油中加入添加劑以防止石蠟晶體生長成堵塞燃料管的長針狀。然而，在是藥用物質的情況下，添加劑的加入是有問題的。已經使用溶劑來影響溶質的結晶習性，然而效果並不令人滿意。已經通過溫度振蕩來實現針狀晶體的粒度增加。當使用溫度振蕩時，晶體會在不改變或者基本不改變結晶習性的情況下生長得較大。溫度振蕩已經與聲波振蕩結合來改變針狀晶體的結晶習性。聲處理通過使針狀晶體斷裂來限制其長度生長。因此，這種方法不適合工業結晶，因為它會產生例如嚴重的噪音和設備磨損。因此，需要一種能夠改進晶體生長、特別是可用於工業製造的針狀藥用物質的結晶法。申請人現在已經發現一種改進藥用物質的針狀晶體的結晶習性的方法，該方法產生了具有改進的堆積密度和/或減小的平均長寬比的結晶藥用物質D不再需要用於使晶體斷裂的額外步驟，例如聲處理或用高剪切混合器或均化器施加剪切力。按照本發明的方法獲得的藥用物質優選具有大於大約200千克/立方米、例如大約300至大約600千克/立方米的堆積密度，和/或平均長寬比小於大約10:1，例如大約1:1至大約10:1，例如大約5:1，例如大約2:1。相應地，本發明提供了一種改變針狀藥用物質的結晶習性的方法，包括使所述晶體懸浮在對結晶習性具有影響的溶劑體系中，並使所述懸浮液經受溫度振蕩。在另一實施方案中，本發明提供了一種使針狀藥用物質再結晶的方法，包括^f吏所述晶體懸浮在對結晶習性具有影響的溶劑體系中，並使所述懸浮液經受溫度振蕩。本發明進一步提供了一種製造下述針狀藥用物質晶體的方法一一所述藥用物質具有大於大約200千克/立方米、例如大約300至大約600千克/立方米的堆積密度，和/或小於大約10:1、更優選小於大約5:1、再優選小於大約2:1的平均長寬比。可以通過所述方法增大晶體的粒度。對結晶習性具有影響的溶劑體系阻滯了優選生長方向的晶體生長和/或增強了較不優選的晶面的晶體生長。溶劑體系對結晶習性的影響可以很小而且可以通過溫度振蕩來增強。"溶劑體系"是指可選擇地含有添加劑的溶劑或溶劑混合物。溶劑體系可以在結晶過程的最後去除，例如在對加工過的晶體進行乾燥時蒸發去除；優選將其去除。通常，以下述方式選擇溶劑體系可以在一種溶劑、多種溶劑和/或添加劑和晶面之間形成例如氬鍵或離子鍵的化學或物理相互作用。可能還必須考慮位阻效應以使溶劑-晶體或添加劑-晶體可以相互反應。例如，在是離子化合物的情況下，優選選擇極性溶劑或添加劑，而在是氫鍵合的化合物的情況下，優選選擇氫鍵供體或受體溶劑或添加劑。適宜的溶劑是技術人員已知的那些，例如a)極性質子溶劑，例如鏈烷醇，如d—6鏈烷醇，優選CL4鏈烷醇，其中烷基可以是直鏈或支鏈的，例如甲醇、乙醇或異丙醇；或者環烷醇，如環己醇；水；有機酸，例如d—8羧酸，例如乙酸，b)偶極非質子溶劑，例如酯，如羧酸酯，例如乙酸異丙酯、乙酸乙酯；酮，如丙酮；醚，如二乙醚、甲基叔丁基醚；醯胺，如甲醯胺、二甲基曱醯胺；二曱亞碸；腈，如乙腈，c)非極性溶劑，例如烷，如己烷或庚烷；環烷，如環己烷；或芳烴，例如甲苯或二甲苯；或d)它們的任何混合物。適宜的添加劑是才支術人員已知的那些，例如J.Nyvlt和J.Ulrich《結晶中的混合物》(AdmixturesinCrystallization)(VCHWeinhdm，1995)中描述的那些，其內容經此引用併入本文。添加劑的存在量可以是藥用物質的大約lppm至大約10重量％。通過技術人員已知的方法製備結晶懸浮液。通常，使晶體^t在溶液體系中，使得顯著量的藥用物質，例如小於70重量％，例如小於S0重量%,例如大約10至30重量％的藥用物質，在加熱時溶解並在冷卻時再結曰曰曰■>便利地在攪拌下，通過將結晶懸浮液加熱並冷卻至預定溫度來進行溫度振蕩。溫度振蕩的參數取決於溶劑或溶劑混合物的性質、晶體性質、所需的粒度和/或所需的堆積密度，而且可以使用標準試驗使其最優化。可以例如通過顯銀i鏡法確定加工過的晶體的粒度。可以選擇平均溫度和溫度振幅以使顯著量的藥用物質(例如10至30%的藥用物質)溶於溶液。通常，溫度振幅可以為大約土rc至大約士20"c，例如大約士5。C至10。C。對於每次振蕩，溫度振幅可以相同或不同，優選對於每次振蕩都相同。近似z字形的曲線，也就是包含基本為線性的加熱步驟和基本為線性的冷卻步驟的曲線。優選地，溫度振蕩曲線是近似z字形的曲線，更優選地具有相同的溫度振幅。通常，振蕩以懸浮液的加熱開始。為了避免長達數天，例如多達兩天的加工時間，加熱時間和冷卻時間可以各自為大約20至大約120分鐘，例如大約80分鐘。在加熱和冷卻之間，可以有例如大約5分鐘的溫度保持步驟。優選地，加熱時間比冷卻時間短，例如加熱時間為大約25分鐘，冷卻時間為大約80分鐘。一般而言，振蕩次M多，長寬比就越接近l:l，而JU立子越大。實踐中，振蕩次數可以為大約6至大約16次，例如大約8至大約10次振蕩。最後，將懸浮液冷卻至低於大約23X:的溫度以降低晶體在溶劑體系中的溶解度。加入其它對於晶體具有低溶解度的溶劑可以提高該方法的收率。最後，過濾並乾燥晶體。晶體的乾燥(例如在轉鼓式乾燥機中進行的)可以進一步提高堆積密度。針狀藥用物質的晶體在進行本發明的方法之前優選具有大約2:1、更優選大於5:1、最優選大於10:1的平均長寬比。特別地，本發明涉及例如針狀黴酚酸或黴酚酸鹽之類的針狀藥用物質，優選黴酚酸鹽。針狀藥用物質可以是下述黴酚酸鈉多晶型的一種。優選地，針狀藥用物質的形式是如下在A、B或C中描述的脫水黴酚酸鈉(變體A)、水合黴酚酸鈉或無水黴酚酸鈉半鹽的結晶變體。黴酚酸或黴酚酸鹽最優選是大約95%、優選大約98%、再優選大約100。/。為其脫水形式。黴酚酸鹽的例子包括例如，黴酚酸的陽離子鹽，例如鹼金屬鹽，尤其是鈉鹽。優選的鹽是單鈉鹽。通過本發明的方法獲得的晶體具有大約10:1至大約1:1,例如大約5:1至大約2:1的長寬比，和/或高於大約200千克/立方米，例如大約300至大約600千克/立方米，例如500千克/立方米的堆積密度。按照前述內容，本發明進一步提供了例如通過本文所述的本發明方法製備的長寬比約為10:1至1:1和/或堆積密度高於大約200千克/立方米的針狀黴酚酸或黴酚酸鹽晶體。優選的溶劑體系是極性質子溶劑的混合物，例如水和如上所述的鏈烷醇的混合物。典型溫度振蕩是以士5-7'C的振幅在42-47。C的平均溫度下進行的。在另一方面，本發明涉及具有下述性質的黴酚酸或黴酚酸鈉的特定晶形或變體。A.在一個實施方案中，本發明涉及脫水黴酚酸鈉的結晶變體A(ModA)。變體A的單晶結構可以溶解。ModA結晶為單斜晶空間群P2,/c。下面顯示了晶胞維度和體積。下面，維度的單位是A，體積單位是A3。空間群P2"ca:16.544(4)b:4.477(1)c:21.993(3)P:92.14(1)V:1627.8(6)Z:4計算的密度1.397克/立方釐米差示掃描量熱法(DSC)為保持一致，在蒸發皿中以10K/分鐘的加熱速率測量DSC曲線。由於藥用物質的熔融過程，變體A的DSC曲線在大約191"C顯示出一個吸熱峰(用銦校正的開始溫度，設備PerkinElmerDSC-7)。熱重量分析法無水黴酚酸鈉ModA的熱重量分析曲線顯示，在加熱過程中沒有顯著量的質量損失(設備MettlerTGA850)。X-射線粉末衍射圖1中顯示了ModA的X-射線粉末衍射圖。使用單晶結構數椐計算出的X-射線粉末圖與實驗XRPD—致(設備ScintagXDS，例如用CERIUS2軟體包(MSI)進行計算)。形態學ModA晶體為4f狀圓柱形狀。紅外光譜下列紅外吸收帶對於無水黴酚酸鈉變體A是典型的2927,2863C-H脂肪族1718C=0內酯1616C=C烯烴族/芳香族1572C=0羧酸1451CH2，CH31372CH31267CO酚832C-Ho.o.p三取代的烯烴B.在另一實施方案中，本發明涉及具有下述性質的水合黴酚酸鈉結晶變體。差示掃描量熱法(DSC)為保持一致，在正常封閉和密閉的蒸發亞中以10K/分鐘的加熱速率測量DSC曲線。在兩種類型的蒸發皿中，水合黴酚酸鈉的DSC曲線都顯示出數個吸熱峰和最終的與藥用物質的熔融過程相對應的大約191'C的峰(設備PerkinElmerDSC-7)。熱重量分衝斤法水合黴酚酸鈉的熱重量分析曲線顯示出，在加熱至最高達約150'C的過程中有對應於一水合物的大約5%的質量損失(設備MettlerTGA850)。X-射線粉末衍射圖2中顯示了水合黴酚酸鈉的X-射線粉末衍射圖。該X-射線粉末圖可以清楚地與ModA的衍射圖區別開(設備ScintagXDS)。形態學該水合物的晶體是長度為20至600微米的類似於針的、針狀的粒子。水合物形式的溫控X-射線衍射在XPRD樣品支架上在0%相對溼度(r.h.)下加熱結晶水合物，並在不同的溫度記錄XRPD圖(圖3所示)。當在184'C加熱成無水結晶ModA時X-射線粉末圖出現了變化。在這些條件下在30。C至184。C之間，獲得了兩種在XRPD圖方面與7JC合物非常相似的其它晶形。這一結果與DSC曲線非常吻合。C.在另一實施方案中，本發明涉及具有下述性質的黴酚酸鈉半鹽(無水)的結晶變體。黴酚酸鈉半鹽的單晶結構可以溶解。其結晶為三斜晶空間群P-l。下面顯示了晶胞維度和體積。空間群P-la:11.172(6)b:12.020(6)c:13.441(2)ot:73.09(7)P:71.79(6)Y:84.63(6)V:1641(2)Z:2差示掃描量熱法(DSC)為保持一致，在蒸發亞中以10K/分鐘的加熱速率測量DSC曲線。由於物質的熔融過程，黴酚酸鈉加合物(半鹽)的DSC曲線在大約158。C顯示出吸熱峰(設備PerkinElmerDSC-7)。熱重量分才斤法黴酚酸鈉加合物(半鹽)的熱重量分析曲線顯示，在加熱至最高^f吏該物質熔化的過程中沒有顯著量的質量損失(設備MettlerTGA850)X-射線粉末衍射圖4中顯示了黴酚酸鈉加合物(半鹽)的X-射線粉末衍射圖。使用單晶結構數據計算出的X-射線粉末圖與實驗XRPD—致(設備ScintagXDS)。形態學該半鹽(加合物)的晶體具有長度為20至200微米、寬度為5至50微米的針狀、圓柱形和板條形的形態。formulaseeoriginaldocumentpage12D.在另一實施方案中，本發明涉及具有下述性質的黴酚酸鈉曱醇溶劑合物的結晶變體。黴酚酸鈉的甲醇溶劑合物的單晶結構可以溶解。其結晶為三斜晶空間群P-1。下面顯示了晶胞的維度和體積。P-l，Z=2，V=976.3a:7.761ot:109.96°P:95.99°Y:83.05。Na+.CH3OH.H20差示掃描量熱法(DSC)為保持一致，在蒸發皿中以10K/分鐘的加熱速率測量DSC曲線。ERL080甲醇溶劑合物的DSC曲線顯示，由於物質的熔融過程，在大約66。C有吸熱峰，其後是小的額外的吸熱峰，直至轉化成黴酚酸鈉ModA，和在大約188'C的相應的吸熱熔融峰(設備PerkinElmerDSC-7)。熱重量分析法該甲醇溶劑合物的熱重量分析曲線顯示，在加熱過程中有大約7.4%的顯著量的質量損失(設備MettlerTGA850)。X-射線粉末衍射圖5中顯示了黴酚酸鈉甲醇溶劑合物的X-射線粉末衍射圖。使用單晶結構數據計算出的X-射線粉末圖與實驗XRPD—致(設備ScintagXDS)。晶體學空間群:晶胞維度b:9.588c:14.094形態學該甲醇溶劑合物的晶體主要是直徑為100至200微米的圓柱形粒子的板狀聚集物。E.在另一實施方案中，本發明涉及具有下迷性質的黴酚酸鈉甲醇溶劑合物II的結晶變體。黴酚酸鈉的甲醇溶劑合物II的單晶結構可以溶解。其結晶為三斜晶空間群P-1。下面顯示了晶胞維度和體積。晶體學空間群P-l,Z=2，V=996.4晶胞維度a:9.179b:10.724卩101.76°e:12.098Y:104.44°ot:113.27cformulaseeoriginaldocumentpage14F.在另一實施方案中，本發明涉及具有下述性質的一水合黴酚酸二鈉鹽的一種結晶變體。差示掃描量熱法(DSC)為保持一致，在蒸發皿中以10K/分鐘的加熱速率測量DSC曲線。一水合黴酚酸二鈉鹽的DSC曲線在密閉蒸發亞中顯示出數個吸熱峰直至該物質熔化，而在正常封閉的蒸發i中僅在大約179。C顯示出一個吸熱峰(設備PerkinElmerDSC-7，vsp盤)。熱重量分析法一水合黴酚酸二鈉鹽的熱重量分析曲線顯示，在加熱至最高達大約25(TC的過程中有大約5。/。的質量損失(設備MettlerTGA850)。X-射線粉末衍射圖6中顯示了一水合酚醛酸二鈉鹽的X-射線粉末衍射圖。該二鈉鹽的X-射線粉末衍射圖可以清楚地與ModA的X-射線粉末圖區別開(設備ScintagXDS)。形態學該一7K合二鈉鹽的晶體是具有粗M面(riledsurface)的板條狀易碎粒子。G.在另一實施方案中，本發明涉及具有下述性質的五水合黴酚酸二鈉鹽的結晶變體。五水合黴酚酸二鈉鹽的單晶結構可以溶解。其結晶為單斜晶空間群。下面顯示了晶胞維度和體積。P2,/c，Z=4，V=2128a:14.495a:97.15°晶體學g間群:晶胞維度b:17.613c:8.401一7JC合二鈉鹽在敞口安瓿中在40/75%相對溼度下儲存4星期後變為五水合二鈉鹽II。這是除單晶外獲得的唯一材料。該五水合物是使用單晶結構數據確認的。熱重量分才斤法該五水合二鈉鹽II的熱重量分析曲線顯示出，在加熱過程中有大約19.8%的顯著量的質量損失(設備MettlerTGA850)。X-射線粉末衍射圖7中顯示了五水合二鈉鹽II的X-射線粉末衍射圖。使用單晶結構數據計算出的X-射線粉末圖與實驗XRPD—致(設備ScintagXDS)。H.在另一實施方案中，本發明涉及具有下述性質的黴酚酸的結晶變體。黴酚酸(黴酚酸鈉的不含鹽的形式)的單晶結構可以溶解。它結晶為三斜晶空間群P-1。下面顯示了晶胞維度和體積。晶體學空間群P-l，Z=2，V=796.3晶胞維度a:7.342a:102.70°b:9.552P:90.89。c:11.643Y:90.74°差示掃描量熱法(DSC)為保持一致，在蒸發亞中以IOKV分鐘的加熱速率測量DSC曲線。由於物質的熔融過程，黴酚酸的DSC曲線在大約143r顯示出吸熱峰(設備:l)erkinElmerDSC-7)。熱重量分析法黴酚酸的熱重量分析曲線顯示，在加熱至該物質熔化的過程中沒有顯著量的質量損失(設備MettlerTGA850)。X-射線粉末衍射圖8中顯示了黴酚酸的X-射線粉末衍射圖。使用單晶結構數據計算出的X-射線粉末圖與實驗XRPD—致(設備ScintagXDS)。形態學黴酚酸的晶體是具有長度為400微米的粘性粒子的不規則形狀。I.在另一實施方案中，本發明涉及具有下述性質的水合黴酚酸鈉的結晶變體類型B(加熱至85'C的7K合物)。通過在X-射線樣品支架上將7JC合物加熱至大約85'C然後將該物質冷卻至室溫來製造類型B。在85"C和在隨後冷卻至室溫後的X-射線圖(圖9所示)互相對應(設備Scintag)。差示掃描量熱法(DSC)為保持一致，在蒸發皿中以10K/分鐘的加熱速率測量DSC曲線。該I)SC曲線顯示出三個吸熱峰。最後的吸熱峰對應於modA的熔融(設備I)erkinElmerDSC-7)。熱重量分析法類型B的熱重量分析曲線顯示，在加熱過程中有大約1%的質量損失(設備:MettlerTGA850)。X-射線粉末個汴射圖10中顯示了類型B的X-射線粉末^t射圖(設備ScintagXDS)。丄在另一實施方案中，本發明涉及具有下述性質的7jC合黴酚酸鈉的結晶變體類型C(加熱至155X:的7jc合物)。通過在X-射線樣品支架上將水合物加熱至大約155'C然後將該物質冷卻至室溫來製造類型C。在155X:和在隨後冷卻至室溫後的X-射線圖(圖9所示)互相對應(設備:Scintag)。差示掃描量熱法(DSC)為保持一致，在蒸發皿中以10K/分鐘的加熱速率測量DSC曲線。類型C的DSC曲線顯示出兩個吸熱峰類型C轉變成ModA的熔融，然後是ModA的熔融(第二吸熱)(設備PerkinElmerDSC-7)。熱重量分析法類型C的熱重量分析曲線顯示出在加熱過程中有大約0.2%的質量損失(設備MettlerTGA850)。X-射線粉末衍射圖12中顯示了類型C的X-射線粉末衍射圖(設備ScintagXDS)。在其它實施方案中，本發明涉及含有一種或多種上述結晶變體(例如單獨的或者以含有兩種或更多種上述晶體類型的混合物的形式)的藥物製劑。優選這些製劑以例如由X-射線粉末衍射、DSC和IR光鐠測定的大於90%、更優選大於95%、最優選大於99%的多晶純度含有結晶變體的一種。本發明還涉及每種上述晶形的基本純淨的形式。通過任意形式的黴酚酸或黴酚酸鈉或它們的混合物在含有水和/或適當溶劑的溶液中結晶或再結晶來製備各種結晶變體。可以通過黴酚酸鈉從異丙醇中結晶來形成變體A。可以如下製造7jc合物形式將黴酚酸鈉溶於曱醇、加入氫氧化鈉水溶液並使該溶液在異丙醇中沉澱。將水合物形式加熱至85或155。C可分別形成類型B和C。可以通過黴酚酸鈉從水中結晶來獲得半鹽，優選於pH為4至6進行。如果pH降至低於2，可能會獲得游離酸形式。可以通過黴酚酸鈉從曱醇和水的混合物中結晶來獲得甲醇溶劑合物形式。通過從黴酚酸鈉水溶液結晶來獲得二鹽形式，該水溶液優選含有提高濃度的鈉離子並且pH值大於8。上面A至J所述變體之一的形式的晶體以及通過本發明的改變或再結晶法獲得的晶體以下稱作"本發明的晶體，，。可以以任何方便的方式，例如以藥片形式，配製本發明的晶體用於給藥。可例如通過本發明的晶體的成粒然後壓制來獲得藥片。含有本發明的晶體的藥片具有提高的石Jtl，例如大約130N至大約160N的》1變。磨耗低於大約0.5%，例如4氐於大約0.3%。藥片可以是帶塗層的藥片，例如包有腸溶衣的藥片。適宜的塗敷材料包括，例如鄰苯二曱酸羥丙基甲基纖維素，例如HPMCPHP50，和可選的顏料，例如氧化鐵、靛藍(例如indigotinelake)和/或二氧化鈥。可以使用的製成藥片的程序可以是本領域中傳統或已知的、或者基於例如L.Lachman等TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy,第三版，1986，H.Sucker等，PharmazeutischeTechnologie，Thieme，1991，H.agersHandbuchderpharmazeutischenPraxis,第四版(SpringerVerlag，1971)和Remington'sPharmaceuticalSciences,第十三版(MackPubl.，Co.，1970)或以後的版本中描述的那些程序。相應地，在另一方面，本發明例如以藥片形式提供了含有本發明的晶體和製藥上可接受的栽體的藥物組合物。在另一方面，本發明提供了用作藥物或者在藥物組合物的製備中使用的本發明的藥用物質晶體，所述組合物用在所述藥用物質所屬領域中描述的任何方法中。此外，本發明提供了本發明的晶體和藥物組合物對於治療已知和本領域所述的任何病症用的藥物製備的用途。含有黴酚酸或黴酚酸鹽的本發明的組合物可用作標準測試所示的免疫抑制劑。可以在如WO97/38689(其內容經此引用併入本文)中所述的標準臨床試驗或動物試驗中顯示本發明的組合物的活性和特徵。含有黴酚酸或黴酚酸鹽的本發明的藥物組合物可用作免疫抑制劑並特別可用於下列病症a)天生或轉基因器官、組織或細胞同種異基因移植或異種移植排異反應的治療和預防，例如用於如心臟、肺、聯結的心-肺、肝、腎、胰腺、皮膚、胰島細胞、神經細胞或角膜移植的接受者的治療；包括急性排異反應的治療和預防；例如與異種移植有關的超急性排異反應的治療和預防；例如與移植血管疾病有關的慢性排異反應的治療和預防。本發明的組合物也用於治療和預防例如在骨髓移植之後的移植物抗宿主病。b)自身免疫性疾病的治療和預防，例如免疫調節性疾病和炎症，特別是具有包括免疫組分的病原學的炎症，例如關節炎(例如風溼性關節炎、關節炎慢性progrediente和關節炎變形)和風溼病。可以使用本發明的組合物的免疫調節性疾病包括，自身免疫性血疼失調(包括但不限於溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細胞性貧血和先天性血小板減少症)、系統性紅斑狼掩、多軟骨炎、sclerodoma、Wegener顆粒團形成、皮肌炎、多肌炎、慢性主動型肝炎、原發性膽汁性肝硬化、重症肌無力、牛皮癬、斯-約症候群、天皰瘡、自發口炎性腹瀉(idiophaticsprue)、炎症性腸病(包括，例如，潰瘍性結腸炎和克隆氏病)、內分泌眼病(endocrineophthalmophathy)、格雷夫氏癥結節病、多發性硬化、小兒糖尿病(糖尿病mellitus型I)、非傳染性眼色素層炎(anterior和posterior)、乾燥性角膜結膜炎和春季角結膜炎、肺間質纖維化、銀屑病關節炎、血管炎、腎小球性炎症(具有和沒有腎病症候群，例如包括自發腎病症候群或微小病變性腎病)和青少年性皮肌炎。對於上述用途，所需劑量當然要根據所用藥用物質、給藥模式、待治療的具體病症和所需效果進行變化。相應地，本發明進一步提供了在例如人類或其它動物對象的對象上用於治療和/或預防天生或轉基因器官、組織或細胞同種異基因移植或異種移植排異反應或移植物抗宿主病、或用於治療和/或預防如上所述的自身免疫性疾病的方法，該方法包括對該對象施用有效量的含有黴酚酸或黴酚酸鹽的本發明晶體的組合物。附圖的簡要說明圖1表示無水黴酚酸鈉變體A的X-射線粉末衍射圖。圖2表示7jc合黴酚酸鈉的X-射線粉末衍射圖。圖3表示當在0%相對溼度下在XRPD樣品支架上加熱結晶7jc合物時在不同溫度記錄的XRPD圖。圖4表示黴酚酸鈉加合物(半鹽)的X4t線粉末衍射圖。圖5表示黴酚酸鈉曱醇溶劑合物的X-射線粉末衍射圖。圖6表示一水合黴酚酸二鈉鹽的X-射線粉末衍射圖。圖7表示五水合二鈉鹽II的X-射線粉末衍射圖。圖8表示黴酚酸的X-射線粉末衍射圖。圖9表示水合黴酚酸鈉類型B在多個溫度的X-射線衍射圖。圖10表示類型B的X-射線粉末衍射圖。圖11表示7jC合黴酚酸鈉類型C在多個溫度的X-射線衍射圖。圖12表示類型C的X-射線粉末衍射圖。下列實施例用於闡釋本發明。實施例1:通it^異丙醇中結晶、過濾並在槳式乾燥器中於50X:乾燥，獲得細長條形的脫水黴酚酸一鈉鹽(modA)。這些晶體具有20-50微米的平均長度、大約l微米的平均寬度和大約180-200千克/立方米的堆積密度。如實施例2至6所述改變這些晶體的結晶習性。實施例2至5:在攪拌容器中，將40克如實施例1中所述結晶的黴酚酸一鈉鹽懸浮在120克甲醇/水(混合比為95/5)中。使該懸浮液在44X:的平均溫度下以十/-6。C的振幅振蕩。一次振蕩的周期為110分鐘，振蕩次數列在表l中。以在一定時間內呈z字形曲線的方式控制加工溫度。加入mo克乙醇並在3小時內將懸浮液冷卻至ox:。過濾並在轉鼓式乾燥機中乾燥後，獲得大的緊密晶體。最終堆積密度列在表i中。表l:tableseeoriginaldocumentpage22類似地，黴酚酸一鈉鹽可以懸浮在大約98:2至90:10之間的另一混合比的甲醇/水中。實施例6:在攪拌容器中，將20克如實施例1中所述結晶的黴酚酸一鈉鹽懸浮在60克甲醇/水(混合比為95/5)中。使該懸浮液在44°<:的平均溫度下以+/-6。C的振幅振蕩。一次振蕩的周期為160分鐘，振蕩次數為8。以在一定時間內呈正弦曲線的方式控制加工溫度。在180分鐘內加入180克乙醇，由此繼續振蕩。然後在3小時內將懸浮液冷卻至0C2小時後，將晶體過濾並在轉鼓式千燥機中乾燥。最終堆積密度為350千克/立方米。實施例7:_組分_量[毫克l量毫克1黴酚酸鈉192.4384.8無水乳糖45.090.0Crospovidone32.565.0PovidoneK30PH20.040.0玉米澱粉10.320.5膠狀二氧化珪6.613.2硬脂酸鎂3.36.5腸溶衣HypromellosephthalateHP5042.065.0二氧化鈥2.94.7氧化鐵黃0.080.17氧化鐵紅—0.17靛藍胭脂紅0.039將黴酚酸鈉、PovidoneK30、無7jc膠體二氧化矽混合，使用94%(w/w)的乙醇溼成粒，與無水乳糖、玉米澱粉、Crospovidone⑧和硬脂酸鎂混合；並壓成藥片。在多孔盤塗布器中用塗敷成分在乙醇(含有5%異丙醇)/丙酮中的溶液塗布這些藥片。這些藥片具有130至156KN的硬度。磨耗低於0.3%。權利要求1.針狀藥用物質的晶體，其長寬比為10∶1至1∶1和/或堆積密度高於200千克/立方米。2.按照權利要求l的晶體，其中針狀藥用物質是黴酚酸或黴酚酸鹽。3.—種藥物組合物，其含有權利要求1或2的晶體和製藥上可接受的栽體。4.按照權利要求3藥物組合物，其為藥片形式。5.權利要求1或2的晶體的用途，用於製備治療或預防移植排異反應或自身免疫性疾病的藥物。6.黴酚酸或黴酚酸鈉的結晶變體，其具有用X-射線單晶分析確定的下列特徵晶體結構之一，或具有如下所定義的X-射線粉末衍射圖a)脫水黴超晶系空間群3:b:c:P二V:Z:計算的密度b)水合黴IJ具有特徵信號基本與圖2所示相同的X-射線粉末衍射圖；c)脫水黴酚酸鈉半鹽；三斜晶間群P-la:11.172(6)b:12.020(6)晶系工formulaseeoriginaldocumentpage3d)黴酚酸鈉曱醇溶劑合物；晶系:間群二斜晶工i3:b:c:oc:P:Y:V:Z:P-l7.7619.58814.094109.96c95.99°83.05。976.32e)黴酚酸鈉曱醇溶劑合物II;晶系空間群:formulaseeoriginaldocumentpage3f)一7jc合黴酚酸二鈉鹽；具有特徵信號基本與圖6所示相同的x-射線粉末衍射圖;晶系單斜晶空間群P2"ca:14.495b:17.613c:8.401P:97.15°V:2128Z:4h)黴酚酸；晶系三斜晶空間群P-la:7.342b:9.552c:11.643ot:102.70(P:卯.89°Y:90.74°V:796.3Z:2i)水合黴酚酸鈉鹽類型B;具有特徵信號基本與圖10所示相同的X-射線粉末衍射圖;j)水合黴酚酸鈉鹽類型C;具有特徵信號基本與圖12所示相同的X-射線粉末衍射圖。全文摘要本發明涉及針狀藥用物質的晶體、含該晶體的藥物組合物、該晶體用於製備藥物的用途、以及黴酚酸或黴酚酸鈉的特定晶形或變體。文檔編號A61K9/14GK101333201SQ20081014435公開日2008年12月31日申請日期2004年1月19日優先權日2003年1月20日發明者D·維克胡森,S·普費弗申請人:諾瓦提斯公司