使用二氧化硒偶合酚和芳烴的製作方法

2023-05-05 01:23:46 4

聯芳基是指其中兩個芳基通過單鍵彼此連接的化合物。最簡單的聯芳基是聯苯基。

圖式1：聯苯基是最簡單的聯芳基

酚-芳烴衍生物是下述化合物，其中一個芳基單元帶有OH基(「酚」)，並且另一個芳基單元(「芳烴」)不帶游離OH基。但是，允許烷氧基，即受保護的OH基在芳烴環上。

雙酚和聯芳基用作催化活性物質的合成單元，因此具有工業意義。聯芳基是用於液晶、有機裝置、染料、金屬催化劑的配體的重要單元，並甚至用於醫療領域中，因為這些結構在具有生物活性的、天然存在的產品中普遍存在(參見a)R.Noyori,Chem.Soc.Rev.1989,18,187；b)I.Cepanec,Synthesis of Biaryls,Elsevier,New York,2004)。特別是2,2'-雙酚可用於這一目的(參見WO 2005/042547)。這些被特別用作催化劑的配體組分。在這種情況下，例如可以使用雙酚作為對映選擇性催化中的配體單元(參見Y.Chen,S.Yekta,A.K.Yudin,Chem.Rev.2003,103,3155-3211；J.M.Brunel Chem.Rev.2005,105,857-898；S.Kobayashi,Y.Mori,J.S.Fossey,Chem.Rev.2011,11,2626-2704)。

迄今為止，常規的有機條件下未保護的酚衍生物的直接偶合僅在幾個實例中成為可能。為了這個目的，使用通常為超化學量的無機氧化劑如AlCl3、FeCl3、MnO2，或2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，它是有機的(參見G.Sartori,R.Maggi,F.Bigi,M.Grandi,J.Org.Chem.1993,58,7271)。

可選地，這樣的偶合反應以多級順序進行。在這種情況下，例如使用離去官能團和通常有毒的複雜的基於鈀的過渡金屬催化劑(參見L.Ackermann,Modern Arylation Methods,Wiley-VCH,Weinheim,2009,X.Chen,K.M.Engle,D.-H.Wang,J.-Q.Yu,Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,5094–511,I.V.Seregin,V.Gevorgyan,Chem.Soc.Rev.2007,36,1173–1193,G.Dyker,Handbook of C-H Transformations,Wiley-VCH,Weinheim,2005)。

上述用於酚偶合的方法的很大的缺點是需要在無水溶劑中排除空氣進行操作。經常需要超化學量的相關的氧化劑。原材料(如硼和溴)的稀缺導致了價格的上漲，而導致工藝不經濟。多級合成需要使用不同的溶劑和多次提純以得到所需產物。

合成這些雙酚的一種可能的方式是利用電化學方法。在這種情況下，使用碳電極例如石墨、玻璃碳、摻雜硼的金剛石(BDD)或貴金屬如鉑；參照WO2010139687A1和WO2010023258A1。這些電化學方法的缺點是必須專門製造的一些設備的成本。此外，在工業上通常需要擴大至噸規模有時是很複雜的，在某些情況下甚至是不可能的。特別地，電極材料(BDD)的增大目前仍然是不可能的。

此外，通過電化學方法製備需要使用有時昂貴的導電鹽，導電鹽的可再用性不能確保。電化學反應的技術複雜性也是巨大的。因此，只在有限範圍內有可能製備BDD的大電極表面，並且具有高成本。另外，BDD表面的即使是小的缺陷也會導致電極的完全破壞。

芳烴和酚的偶合得到相應的酚-芳烴衍生物是巨大的挑戰，如芳烴或酚的偶合分別得到相應的聯芳基或雙酚衍生物，因為這些反應通常不具有區域選擇性也不具有化學選擇性。

以下發明的目的在於提供方法，其中酚和芳烴可以彼此偶合，不需要電化學方法，並且不需要在OH基上具有含溴或含硼離去官能團。

該目的通過根據權利要求1的方法實現。

用於製備酚-芳烴衍生物的方法，其包括以下方法步驟：

a)向反應混合物中加入酚，

b)加入選自單環芳烴和雙環芳烴的芳烴，

c)向反應混合物中加入二氧化硒，

d)加入溶劑，

e)加熱所述反應混合物，從而將取代的酚和選自單環芳烴或雙環芳烴的芳烴轉換為酚-芳烴衍生物。

向反應混合物中加入酚、芳烴和二氧化硒的順序是不重要的。原則上，反應混合物中也可存在其他組分，例如溶劑或酸。

在本發明的上下文中，術語芳烴單元理解為是指，除了未取代的芳基和苯基，還有取代的芳基如苯基以及萘基。在此，通用術語芳基和酚應當理解為是指未取代和取代的化合物，如下面進一步討論的。這裡取代是在苯環上。

在本發明的上下文中，術語「溶劑」應理解為是指選自以下溶劑的化合物：四氫呋喃、乙二醇二甲醚、雙(2-甲氧基乙基)醚、二乙醚、甲苯、滷代溶劑或滷代酸或非滷代酸。溶劑的目的是為了確保不同組分彼此之間的溶解、混合和可攪拌性。

在該方法的一個變型中，酚是通式(I)的化合物：

其中R1、R2、R3、R4、R5各自獨立地選自：-H、-(C1-C12)-烷基、-O-(C1-C12)-烷基、-(C6-C20)-芳基、-O-(C6-C20)-芳基、-滷素，

其中，所提到的烷基和芳基可以被取代，

R1或R5或R2或R4基團中的至少一個是-H，

且所述單環芳烴是通式(II)的化合物：

其中R6、R7、R8、R9、R10、R11各自獨立地選自：-H、-(C1-C12)-烷基、-O-(C1-C12)-烷基、-(C6-C20)-芳基、-O-(C6-C20)-芳基、-滷素，

其中，所提到的烷基和芳基可以被取代，

且R6、R7、R8、R9、R10或R11基團中的至少一個是-H。

在該方法的一個變型中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11各自獨立地選自：-H、-(C1-C12)-烷基、-O-(C1-C12)-烷基、-(C6-C20)-芳基、-O-(C6-C20)-芳基、-Cl，

其中，所提到的烷基和芳基可以被取代，

且R6、R7、R8、R9、R10、R11基團中的至少一個是-H。

在該方法的一個變型中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11各自獨立地選自：-H、-(C1-C12)-烷基、-O-(C1-C12)-烷基、-(C6-C20)-芳基、-Cl，

其中，所提到的烷基和芳基可以被取代，

且R6、R7、R8、R9、R10、R11基團中的至少一個是-H。

在該方法的一個變型中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11基團各自獨立地選自：-H、-(C1-C12)-烷基、-O-(C1-C12)-烷基、-Cl，

並且R1、R5、R2、R3基團中的至少一個是-H，

且R6、R7、R8、R9、R10、R11基團中的至少一個是-H，

其中，所提到的烷基可以被取代。

在該方法的一個變型中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11基團各自獨立地選自：-H、-(C1-C12)-烷基、-O-(C1-C12)-烷基，

並且R1、R5、R2、R3基團中的至少一個是-H，

且R6、R7、R8、R9、R10、R11基團中的至少一個是-H，

其中，所提到的烷基可以被取代。

在該方法的一個變型中，酚是通式(I)的化合物：

其中R1、R2、R3、R4、R5各自獨立地選自：-H、-(C1-C12)-烷基、-O-(C1-C12)-烷基、-(C6-C20)-芳基、-O-(C6-C20)-芳基、-滷素，

其中，所提到的烷基和芳基可以被取代，

R1或R5或R2或R4基團中的至少一個是-H，

且所述雙環芳烴是通式(III)的化合物：

其中，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19各自獨立地選自：-H、-(C1-C12)-烷基、-O-(C1-C12)-烷基、-(C6-C20)-芳基、-O-(C6-C20)-芳基、-滷素，

且R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18或R19基團中的至少一個是-H，

其中，所提到的烷基可以被取代。

(C1-C12)-烷基和O-(C1-C12)-烷基各自可以是未取代的或由選自(C3-C12)環烷基、(C3-C12)-雜環烷基、(C6-C20)-芳基、氟、氯、氰基、甲醯基、醯基和烷氧基羰基中的一個或多個相同或不同的基團取代。

(C6-C20)-芳基和-(C6-C20)-芳基-(C6-C20)-芳基各自可以是未取代的或由選自-H、-(C1-C12)-烷基、-O-(C1-C12)-烷基、-O-(C6-C20)-芳基、-(C6-C20)-芳基、-滷素(如Cl、F、Br、I)、-COO-(C1-C12)-烷基、-CONH-(C1-C12)-烷基、-(C6-C20)-芳基-CON[(C1-C12)-烷基]2、-CO-(C1-C12)-烷基、-CO-(C6-C20)-芳基、-COOH、-OH、-SO3H、-SO3Na、-NO2、-CN、-NH2、-N[(C1-C12)-烷基]2的一個或多個相同或不同的基團取代。

在本發明的上下文中，表述「-(C1-C12)-烷基」包括直鏈和支鏈烷基。優選地，這些基團是未取代的直鏈或支鏈(C1-C8)-烷基，最優選-(C1-C6)-烷基。-(C1-C12)烷基的實例特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、2-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-庚基、3-庚基、2-乙基戊基、1-丙基丁基、正辛基、2-乙基己基、2-丙基庚基、壬基、癸基。

有關表述「-(C1-C12)-烷基」的說明也適用於-O-(C1-C12)-烷基，即(C1-C12)-烷氧基中的烷基。優選地，這些基團是未取代的直鏈或支鏈-(C1-C6)-烷氧基。

取代的-(C1-C12)-烷基和取代的-(C1-C12)-烷氧基可以具有一個或多個取代基，這取決於它們的鏈長度。取代基優選獨立地選自(C3-C12)-環烷基、-(C3-C12)-雜環烷基、-(C6-C20)-芳基、氟、氯、氰基、甲醯基、醯基和烷氧基羰基。

本發明的上下文中的表述「-(C3-C12)-環烷基」包括具有3到12個，特別是5至12個碳原子的單環、二環或三環烴基。這些包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環十二烷基、環十五烷基、降冰片基和金剛烷基。取代的環烷基的一個實例是薄荷基。

本發明的上下文中的表述「-(C3-C12)-雜環烷基」包括非芳族的、飽和或部分不飽和的具有3至12個，特別是5至12個碳原子的環脂肪族基。-(C3-C12)-雜環烷基具有優選3至8個，更優選5或6個環原子。在雜環烷基中，相對於環烷基，1、2、3或4個環碳原子被雜原子或含雜原子的基團取代。雜原子或含雜原子的基團優選選自-O-、-S-、-N-、-N(＝O)-、-C(＝O)-和-S(＝O)。(C3-C12)雜環烷基的實例是四氫噻吩基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、薄荷基和二噁烷基(dioxanyl)。

本發明的上下文中的表述「-(C6-C20)-芳基和-(C6-C20)-芳基-(C6-C20)-芳基」包括單環或多環芳族烴基。這些具有6至20個環原子，更優選6至14個環原子，特別是6至10個環原子。芳基優選是-(C6-C10)-芳基和-(C6-C10)-芳基-(C6-C10)-芳基。芳基特別是苯基、萘基、茚基、芴基、蒽基、菲基、並四苯基(naphthacenyl)、芘基、暈苯基(coronenyl)。更具體地，芳基是苯基、萘基和蒽基。

取代的-(C6-C20)-芳基和-(C6-C20)-芳基-(C6-C20)-芳基可以具有一個或多個(例如1，2、3、4或5個)取代基，這取決於環的大小。這些取代基優選獨立地選自-H、(C1-C12)-烷基、-O-(C1-C12)-烷基、-O-(C6-C20)-芳基、(C6-C20)-芳基、-滷素(例如Cl、F、Br、I)、-COO-(C1-C12)-烷基、-CONH-(C1-C12)-烷基、-(C6-C20)-芳基-CON[(C1-C12)-烷基]2、-CO-(C1-C12)-烷基、-CO-(C6-C20)-芳基、-COOH、-OH、-SO3H、-SO3Na、-NO2、-CN、-NH2、-N[(C1-C12)-烷基]2。

取代的-(C6-C20)-芳基和-(C6-C20)-芳基-(C6-C20)-芳基優選是取代的-(C6-C10)-芳基和-(C6-C10)-芳基-(C6-C10)-芳基，特別是取代的苯基或取代的萘基或取代的蒽基。取代的-(C6-C20)-芳基優選帶有一個或多個，例如1、2、3、4或5個選自-(C1-C12)-烷基、-(C1-C12)-烷氧基的取代基。

在該方法的一個變型中，R1、R2、R3、R4、R5各自獨立地選自：-H、-(C1-C12)-烷基、-O-(C1-C12)-烷基、-(C6-C20)-芳基、-O-(C6-C20)-芳基、-Cl，

其中，所提到的烷基和芳基可以被取代，

R1或R5或R2或R4基團中的至少一個是-H，

且所述雙環芳烴優選為通式(III)的化合物，其中R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19各自獨立地選自：-H、-(C1-C12)-烷基、-O-(C1-C12)-烷基、-(C6-C20)-芳基、-O-(C6-C20)-芳基、-Cl，

其中，所提到的烷基和芳基可以被取代，

且R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18或R19中的至少一個基團是-H。

在該方法的一個變型中，R1、R2、R3、R4、R5、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19基團各自獨立地選自：-H、-(C1-C12)-烷基、-O-(C1-C12)-烷基、-Cl，

其中，所提到的烷基可以被取代，

R1或R5或R2或R3基團中的至少一個是-H，

且R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18或R19基團中的至少一個是-H。

在該方法的一個變型中，R1、R2、R3、R4、R5、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19基團各自獨立地選自：-H、-(C1-C12)-烷基、-O-(C1-C12)-烷基，

其中，所提到的烷基可以被取代，

R1或R5或R2或R3基團中的至少一個是-H，

且R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18或R19基團中的至少一個是-H。

如果在根據本發明的方法中使用單環芳烴，單環芳烴優選為苯基衍生物。

如果在根據本發明的方法中使用雙環芳烴，雙環芳烴優選是萘衍生物。

除了酚、芳烴和二氧化硒，所述反應混合物也可包括溶劑，如四氫呋喃、乙二醇二甲醚、雙(2-甲氧基乙基)醚、二乙醚、甲苯、氟化溶劑或有機酸。通過加入溶劑，實現了不同組分彼此之間的溶解、混合和可攪拌性的改善。

在根據本發明的方法的一種變型中，加入氟化溶劑。在根據本發明的優選實施方案中，加入羧酸，優選甲酸。

在根據本發明的優選實施方案中，加入氟化羧酸或氟化醇作為溶劑。

在根據本發明的方法的特別優選的實施方案中，加入三氟乙酸或1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇，特別優選1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇作為溶劑。

這裡所描述的反應系統的特別的優點是，它們不容易受到潮溼的環境空氣，即水蒸汽、氧氣和氮氣的混合物的影響。因此，不需要排除空氣進行操作，從而大大簡化了反應的實施，然後使其在工業上可行的。因此，在潮溼空氣的存在下進行該方法的選擇是特別有意義的。

在根據本發明的方法中，基於酚和芳烴的總和，加入二氧化硒的摩爾比優選在0.1至2.0的範圍內。優選0.25至1.5的範圍，特別優選0.4至1.2的範圍。

相對於在現有技術中描述的使用其他無機氧化劑，例如AlCl3、FeCl3或MnO2進行的反應，可以以亞化學計量的量使用二氧化硒是進一步的優勢。

在根據本發明的方法中，將反應混合物加熱到25℃至120℃的範圍內，優選30℃至100℃，特別優選為30℃至60℃。

這裡限定的溫度是在油浴中測得的溫度。可以在5分鐘至24小時的時間段內進行加熱。優選15分鐘至12小時，特別優選為15分鐘至2.0小時。

除了所述方法之外，本發明還要求保護式2、3、4和5的本發明的單環-和雙環芳烴-酚衍生物：

下面通過工作實施例進一步詳細說明本發明，但本發明不限於所述工作實施例。

分析

色譜

通過「快速色譜法」在最大壓力為1.6巴下在來自Macherey-Nagel GmbH&Co,Düren的60M矽膠(0.040-0.063毫米)上進行製備性液相色譜分離。在來自Merck KGaA,Darmstadt的Ge duran Si 60矽膠(0.063-0.200毫米)上進行不加壓的分離。預先在旋轉蒸發器上通過蒸餾提純用作洗脫劑的溶劑(乙酸乙酯(工業級)、環己烷(工業級))。

對於薄層色譜法(TLC)，使用來自Merck KGaA,Darmstadt的已製成的PSC矽膠60F254板。Rf值報告為所使用的洗脫劑混合物的函數。使用鈰/鉬磷酸(molybdatophosphoric acid)溶液作為浸漬試劑染色TLC板。鈰/鉬磷酸試劑：將5.6克鉬磷酸、2.2克四水硫酸鈰(IV)和13.3克濃硫酸加入200mL水中。

氣相色譜(GC/GCMS)

在來自Shimadzu,Japan的GC-2010氣相色譜儀的輔助下在產物混合物和純物質上進行氣相色譜研究(GC)。在來自Agilent Technologies,USA的HP-5石英毛細管柱(長度：30米；內徑：0.25毫米；共價結合的固定相的膜厚度：0.25微米；載氣：氫氣；注射器溫度：250℃；檢測器溫度：310℃；程序：「硬」方法：起始溫度50℃下1分鐘，加熱速度：15℃/分鐘，最終溫度290℃下8分鐘)。在GC-2010氣相色譜與來自Shimadzu,Japan的GCMS-QP2010質量檢測器的結合的輔助下記錄產物混合物和純物質的氣相色譜-質譜(GCMS)。在來自Agilent Technologies,USA的HP-1石英毛細管柱上進行分析(長度：30米；內徑：0.25毫米；共價結合的固定相的膜厚度：0.25微米；載氣：氫氣；注射器溫度：250℃；檢測器溫度：310℃；程序：「硬」方法：起始溫度50℃下1分鐘，加熱速度：15℃/分鐘，最終溫度290℃下8分鐘；GCMS：離子源溫度：200℃)。

質譜

所有電噴霧電離分析(ESI+)在來自Waters Micromasses,Milford,Massachusetts的QTof Ultima 3上進行。在來自Thermo Finnigan,Bremen的MAT 95XL扇形場儀器型儀器上分析EI質譜和高解析度EI譜。

NMR光譜

在來自Bruker,Analytische Messtechnik,Karlsruhe的AC 300或AV II 400型多核共振光譜儀進行NMR光譜研究。所用溶劑為CDCl3。使用來自Cambridge Isotopes Laboratories,USA的NMR Solvent Data Chart根據未氘化溶劑的殘餘含量校準1H和13C光譜。在H,H-COSY、H,H-NOESY、H,C-HSQC和H,C HMBC光譜的輔助下，分派(assign)一些1H和13C信號。化學位移被報告為以ppm表示的δ值。對於NMR信號的多重性，使用下列縮寫：s(單峰)、bs(寬單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、dd(雙雙峰)、dt(雙三重峰)、tq(三四重峰)。所有的偶合常數J以赫茲(Hz)以及覆蓋的鍵數報告。在信號的分配中給出的編號對應於結構圖式(formula schemes)中顯示的編號，其不需要對應於IUPAC命名法。

實施例

一般步驟

GP1：通過二氧化硒偶合的步驟

使用4-6mL 1,1,1,3,3,3-六氟異丙醇中的一當量酚/芳烴組分B溶解一當量酚組分A，並用0.5當量二氧化硒處理混合物。在攪拌下將混合物加熱至沸騰。60-75分鐘的反應時間後，將反應溶液過濾，用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。將有機相分離，經硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸餾除去溶劑。利用柱色譜法在矽膠60上提純所得到的粗產物。

實施例1

2-羥基-2',3,4',5'-四甲氧基-5-甲基聯苯基(1)

根據GP1進行反應，使用4mL HFIP中的200mg(1.45mmol，1.0當量)4-甲基愈創木酚和243mg(1.45mmol，1.0當量)1,2,4-三甲氧基苯，並添加80mg(0.72mmol，0.5當量)二氧化硒。反應時間為一小時。萃取和除去溶劑後，利用柱色譜法在矽膠60上提純所得到的產物混合物，使用5：1(cy：EE)作為洗脫劑。得到的產物為淺黃色，高粘性油狀物。

產率：139mg(0.45mmol，32％)

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝2.33(s，3H)，3.81(s，3H)3.86(s，3H)，3.91(s，3H)，3.94(s，3H)，5.98(bs，1H)，6.65(s，1H)，6.69(s，1H)，6.71(s，1H)，6.85(s，1H)

13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ[PPM＝21.32，5615，56.29，56.60，57.44，98.56，111.37，115.12，118.70，123.53，125.34，129.03，141.02，143.73，147.89，149.71，150.47

HRMS(ESI，pos.mode)：m/z5[M+Na+]：計算值：327.1208；發現：327.1212。

實施例2

1-(2-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-2-甲氧基萘(2)

根據GP1進行反應，使用5mL HFIP中的200mg(1.45mmol，1.0當量)4-甲基愈創木酚和343mg(2.17mmol，1.5當量)1-甲氧基萘，並添加96mg(0.87mmol，0.6當量)二氧化硒。反應時間為75分鐘。萃取和除去溶劑後，利用柱色譜法在矽膠60上提純所得到的產物混合物，使用95：5(cy：EE)作為洗脫劑。得到的產物為淺黃色高粘性油狀物。

產率：45mg(0.15mmol，11％)

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝2.36(s，3H)，3.89(s，3H)，3.95(s，3H)，5.37(bs，1H)，6.65(s，1H)，6.79(s，1H)，7.33-7.36(m，2H)，7.40(d，1H，J＝12Hz)，7.46-7.49(m，1H)，7.81-7.84(m，1H)，7.91(d，1H，J＝12Hz)。

13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ[PPM＝21.39，56.05，57.11，111.24，113.96，120.50，122.21，123.69，124.46，125.35，126.50，128.01，129.10，129.28，129.60，133.62，141.51，146.67，154.89。

HRMS(ESI，pos.mode)：C19H20O3[M+H+]的m/z：計算值：295.1333；發現：295.1334。

實施例3

5-氯-2-羥基-2',3,3',6'-四甲氧基聯苯基(3)

根據GP1進行反應，使用8mL HFIP中的400mg(2.52mmol，2.0當量)4-氯-2-甲氧基酚和313mg(1.86mmol，1.0當量)1,2,4-三甲氧基苯，並添加161mg(1.45mmol，0.5當量)二氧化硒。反應時間為75分鐘。萃取和除去溶劑後，利用柱色譜法在矽膠60上提純所得到的產物混合物，使用5：1(cy：EE)作為洗脫劑。得到的產物為棕色高粘性油狀物。

產率：181mg(0.56mmol，30％)

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝3.81(s，3H)，3.86(s，3H)，3.91(s，3H)，3.94(s，1H)，6.10(bs，1H)，6.64(s，1H)，6.82(s，1H)，6.85(d，1H，J＝4Hz)，6.88(d，1H，J＝4Hz)。

13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ[PPM＝56.27，56.40，56.61，57.42，98.44，110.79，114.79，117.19，122.88，124.55，126.49，142.07，143.80，148.29，149.81，150.40。

HRMS(ESI，pos.mode)：C16H17O5Cl[M+Na+]的m/z：計算347.0662，發現：347.0663。

實施例4

4-(3-叔丁基-2-羥基-5-甲氧基苯基)-1-甲氧基萘(4)

根據GP1進行反應，使用4.6mL HFIP中的300mg(1.66mmol，1.0當量)4-甲氧基-2-叔丁基酚和263mg(1.66mmol，1.0當量)1-甲氧基萘，並添加92mg(0.83mmol，0.5當量)二氧化硒。反應時間為一小時。萃取和除去溶劑後，利用柱色譜法在矽膠60上提純所得到的產物混合物，使用95：5(cy：EE)作為洗脫劑。得到的產物為橙棕色高粘性油狀物。

產率：135mg(0.4mmol，24％)

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.47(s，9H)，3.76(s，3H)，3.91(s，3H)，4.78(bs，1H)，6.61(d，1H，J＝4Hz)，7.01(d，1H，J＝4Hz)，7.38-7.42(M，3H)，7.50-7.52(m，1H)，7.84-7.87(m，1H)，7.6(d，1H，J＝8Hz)。

13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ[PPM＝29.69，35.21，55.73，56.91，112.90，113.74，114.16，119.07，123.23，124.19，125.20，127.22，128.15，129.49，130.61，133.85，137.92，146.54，152.58，154.72。

實施例5

3,5-二叔丁基-2-羥基-2',4',5'-三乙氧基聯苯基(5)

在50mL圓底燒瓶中，用35mL六氟異丙醇中的3.63克1,2,4-三甲氧基苯(21.6mmol)溶解0.90克2,4-二叔丁基酚(4.3mmol)，並將混合物在55℃的溫暖的油浴中加熱。10分鐘後，加入0.48克二氧化硒(4.3mmol)。170分鐘後，通過加入8mL水終止反應，並在減壓下蒸餾除去六氟異丙醇。在60mL乙酸乙酯中取出殘餘物，並用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次。將有機相分離，經硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸餾溶劑。在Kugelrohr烘箱(80℃，1×10-3毫巴)中除去過量1,2,4-三甲氧基苯。通過柱色譜法提純粗產物。在這種情況下，使用來自GmbH,Essen的自動柱系統。柱長度為32釐米，直徑為6釐米。所使用的洗脫劑為環己烷/乙酸乙酯，操作時乙酸乙酯梯度為：0％(5分鐘)、0-3％(4分鐘)、3-6％(8分鐘)、6-12％(8分鐘)、12-24％(8分鐘)、24-48％(8分鐘)、48-100％(8分鐘)。泵送速率為100mL/min。

產率：0.727克(1.9mmol)，45％

GC：TR(硬法，HP-5)＝15.076分鐘

1H-NMR：(400MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.35(s，9H)，1.48(s，9H)，3.84(s，3H)，3.88(s，3H)，3.96(s，3H)，6.20(s，1H)，6.67(s，1H)，6.88(s，1H)，7.12(d，J＝2.5Hz，1H)，7.37(d，J＝2.5Hz，1H)。

13C-NMR：29.98，31.82，34.49，35.35，56.38，56.71，57.35，98.38，116.06，119.45，123.72，125.88，126.14，136.67，142.34，144.27，149.64，149.97，150.11。

實施例6

5,6'-二甲基-2-羥基-2',3,3',4'-四甲氧基聯苯基(6)

在50mL圓底燒瓶中，用36mL六氟異丙醇中的6.04克3,4,5-三甲氧基甲苯(21.7mmol)溶解0.60克4-甲基愈創木酚(4.3mmol)，並將混合物在55℃的溫暖的油浴中加熱。10分鐘後，加入0.48克二氧化硒(4.3mmol)。180分鐘後，通過加入8mL水終止反應，並在減壓下蒸餾除去六氟異丙醇。在60mL乙酸乙酯中取出殘餘物，並用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次。將有機相分離，經硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸餾溶劑。在Kugelrohr烘箱(80℃，1×10-3毫巴)中除去過量3,4,5-三甲氧基甲苯。通過柱色譜法提純粗產物。在這種情況下，使用來自GmbH,Essen的自動柱系統。柱長度為32釐米，直徑為6釐米。所使用的洗脫劑為環己烷/乙酸乙酯，操作時乙酸乙酯梯度為：0％(5分鐘)、0-3％(4分鐘)、3-6％(8分鐘)、6-12％(8分鐘)、12-24％(8分鐘)、24-48％(8分鐘)、48-100％(8分鐘)。泵送速率為100mL/min。

產率:0.586克(1.8mmol)，42％

GC：TR(硬法，HP-5)＝13.925分鐘

1H-NMR：(400MHz，CDCl3)δ[ppm]＝2.06(s，3H)，2.32(s，3H)，3.68(s，3H)，3.89(s，3H)，3.91(s，3H)，5.44(s，1H)，6.52(d，J＝1.7Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.69(d，J＝1.7Hz，1H)。

13C-NMR：20.19，21.34，55.97，56.01，61.04，61.15，109.04，110.78，123.24，123.77，124.03，128.83，132.84，140.19，140.86，146.49，151.77，152.64.z

HRMS(ESI，pos.mode)：[M+Na+]的m/z：計算值：341.1365；發現：341.1376。

結果表明，根據本發明的方法是一種合成路線，利用該合成路線，可以選擇性製備偶合的酚-芳烴衍生物。