抑制vla－4介導的白細胞粘著的多環化合物的製作方法

2023-05-04 08:19:21

專利名稱：抑制vla－4介導的白細胞粘著的多環化合物的製作方法
相關申請案介紹本申請要求下列兩件美國專利申請為優先權，其中第一件於1999年1月22日提出申請，申請號60/116,735，第二件於1999年1月29提出申請，申請號60/117,743；這兩份申請全文引入本發明以供參考。
背景技術：
相關文獻下列出版物、專利和專利申請以上標數字的形式引述於本申請1Hemler和Takada，歐洲專利申請出版物No.330,506，1989年8月30日出版2Elices等人，細胞(Cell)，60577-584(1990)3Springer，自然(Nature)，346425-434(1990)4Osborn，細胞(Cell)，623-6(1990)5Vedder等人，外科手術(Surgery)，106509(1989)6Pretolani等人，J.Exp.Med.，180795(1994)7Abraham等人，J.Clin.Invest.，93776(1994)8Mull igan等人，免疫學雜誌(J.Immunology)，1502407(1993)9Cybulsky等人，科學(Science)，251788(1991)10li等人，動脈硬化與血栓(Arterioseler.Thromb.)，13197(1993)11Sasseville等人，美國病理學雜誌(Am.J.Path.)，14427(1994)12Yang等人，Proc.Nat.Acad.Science(USA)，9010494(1993)13Burkly等人，糖尿病(Diabetes)，43529(1994)14Baron等人，J.Clin.Invest.，931700(1994)15Hamann等人，免疫學雜誌(J.Immunology)，1523238(1994)16Yednock等人，自然(Nature)，35663(1992)17Baron等人，J.Exp.Med.，17757(1993)18van Dinther-Janssen等人，免疫學雜誌(J.Immunology)，1474207(1991)19van Dinther-Janssen等人，風溼病紀事(Annals.RheumaticDis.)，52672(1993)20Elices等人，J.Clin.Invest.，93405(1994)21Postigo等人，J.Clin.Invest.，891445(1991)22Paul等人，Transpl.Proceed.，25813(1993)23Okarhara等人，癌症研究(Can.Res.)，543233(1994)24Paavonen等人，國際癌症雜誌(Int.J.Can.)，58298(1994)25Schadendorf等人，病理學雜誌(J.Path.)，170429(1993)26Bao等人，Diff.，52239(1993)27Lauri等人，英國癌症雜誌(British J.Cancer)，68862(1993)28Kawaguchi等人，日本癌症研究雜誌(Japanese J.CancerRes.)，831304(1992)29Kogan等人，美國專利US 5,510,332，1996年4月23日頒布30國際專利申請公開號WO 96/01644所有上述出版物、專利和專利申請均全文引入本文以供參考，如同特別地、單獨地表示各篇出版物、專利和專利申請全文引入本文以供參考一樣。
炎性腦病，例如實驗性自身免疫脊髓炎(EAE)，多發性硬化(MS)和腦膜炎是其中內皮細胞/白細胞粘著機理破壞健康腦組織的中樞神經系統疾病的實例。大量白細胞遷移穿過這些炎性疾病患者的血腦屏障(BBB)。白細胞釋放毒性介質，這些介質導致廣泛的組織損傷，由此損害神經傳導並導致麻痺。
在其它器官系統中，組織損傷還通過導致白細胞遷移或活化的粘著機制發生。例如，據顯示心肌缺血後的對心臟組織的最初損傷可由於白細胞進入受損組織引起進一步的損傷而變得複雜(Vedder等人5)。其它通過粘著機制介導的炎性病症包括，例如哮喘6-8、阿爾茨海默氏病、動脈粥樣硬化9-10、AIDS痴呆11、糖尿病12-14(包括急性青少年起病型糖尿病)、炎性腸病15(包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病)、多發性硬化16-17、類風溼關節炎18-21、組織移植22、腫瘤轉移23-28、腦膜炎、腦炎、中風和其它腦損傷、腎炎、視網膜炎、特應性皮炎、牛皮癬、心肌缺血和急性白細胞介導的肺損傷，例如發生於成人呼吸窘迫綜合症中的肺損傷。
綜上所述，用於測定含VLA-4生物樣品中VLA-4水平的分析方法將是有用的，例如用於診斷VLA-4介導的病症。此外，儘管這些進展解釋了白細胞粘著，但現有技術僅在最近闡述了粘著抑制劑在治療炎性腦病和其它炎性病症中的應用29-30。本發明將說明這些和其它需求。
發明概述本發明提供了能結合VLA-4的化合物。這樣的化合物可用於例如測定樣本中存在的VLA-4，和用於藥物組合物中來抑制VLA-4介導的細胞粘著，例如VCAM-1與VLA-4的結合。以IC50表示的本發明化合物對VLA-4的結合親和力為約15μM或更低(如使用下文實施例A中所述方法測定的)，本發明化合物以式I定義 其中環A是多環橋連環烷基、多環橋連環烯基或多環橋連雜環基，條件是所述多環橋連雜環基不含有內醯胺，並且其中所述多環橋連環烷基、多環橋連環烯基或多環橋連雜環基在其可取代的任意環原子上可任選地被選自下列的1-3個取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯基氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、氧代基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-環烷基、羧基-取代的環烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基雜芳基、羧基-取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基-取代的雜環基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中各個R彼此獨立地是氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；-N[S(O)2-R』]2和-N[S(O)2-NR』]2，其中各個R』彼此獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；單-和二-烷基氨基、單-和二-(取代的烷基)氨基、單-和二-芳基氨基、單-和二-取代的芳基氨基、單-和二-雜芳基氨基、單和二-取代的雜芳基氨基、單-和二-雜環基氨基、單-和二-取代的雜環基氨基、帶有不同取代基的不對稱二-取代的胺，所述取代基選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；帶有被常規保護基，例如Boc、Cbz和甲醯基等保護的氨基的取代烷基；或者被下列基團取代的烷基/取代烷基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-取代的鏈烯基、-SO2-環烷基、-SO2-取代的環烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-取代的雜芳基、-SO2-雜環基、-SO2-取代的雜環基和-SO2NRR，其中R是氫或烷基；R1選自下列基團(a)-(CH2)x-Ar-R5，其中R5選自-O-Z-NR6R6』和-O-Z-R7，其中R6和R6』獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、雜環基、取代的雜環基，或R6和R6』相連形成-個雜環或取代雜環，R7選自雜環和取代雜環，並且Z選自-C(O)-和-SO2-，Ar是芳基、雜芳基、取代的芳基或取代的雜芳基，x是1-4的整數；(b)Ar1-Ar2-C1-10烷基-、Ar1-Ar2-C2-10鏈烯基-和Ar1-Ar2-C2-10炔基-，其中Ar1和Ar2獨立地為芳基或雜芳基，它們各自可任選地被1-4個獨立地選自Rb的取代基取代；烷基、鏈烯基和炔基可任選地被1-4個獨立地選自Ra的取代基取代；(c)-(CH2)x-Ar-R8，其中R8是雜環基或取代的雜環基；Ar是芳基、雜芳基、取代的芳基或取代的雜芳基，x是1-4的整數；(d)-(CH2)x-Ar-R9，其中R9是-C1-10烷基、-C2-10鏈烯基和-C2-10炔基，其中烷基、鏈烯基和炔基可任選地被1-4個選自Ra的取代基取代；Ar是芳基、雜芳基、取代的芳基或取代的雜芳基，x是1-4的整數；(e)-(CH2)x-Cy，其中Cy任選被1-4個選自Rb的取代基取代
R2選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、和雜芳基C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基和炔基可任選地被1-4個選自Ra的取代基取代，並且芳基和雜芳基可任選地被1-4個獨立地選自Rb的取代基取代；R3選自氫、任選地被1-4個獨立地選自Ra的取代基取代的C1-10烷基、和任選地被1-4個獨立地選自Rb的取代基取代的Cy；Ra選自Cy、-ORd、-NO2、滷素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3和-OCF3；其中Cy可任選地被1-4個獨立地選自Rc的取代基取代；Rb選自Ra、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基C1-10烷基、雜芳基C1-10烷基，其中所述烷基、鏈烯基、芳基、雜芳基可任選地被獨立地選自Rc的取代基取代；Rc選自滷素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羥基、CF3和芳氧基；Rd和Re彼此獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中所述烷基、鏈烯基、炔基和Cy可任選被1-4個獨立地選自Rc的取代基取代；或者Rd和Re與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨立地選自氧、硫和氮的另外的雜原子的5-7元雜環；Rf和Rg彼此獨立地選自氫、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基；或者Rf和Rg與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨立地選自氧、硫和氮的另外的雜原子的5-7元雜環；Rh選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、或-SO2Ri；其中所述烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個獨立地選自Ra的取代基取代；且所述芳基和雜芳基可任選地被1-4個獨立地選自Rb的取代基取代；
Ri選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、和芳基；其中所述烷基、鏈烯基、炔基和芳基可任選被1-4個獨立地選自Rc的取代基取代；Cy是環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；X1選自-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)-、S(O)mORd、-C(O)NRdRh、和-5-四唑基；m是1-2的整數；n是1-10的整數；及其可藥用鹽。
優選的本發明化合物是式II化合物及其可藥用鹽 其中R1、R2和R3如上所定義；Y選自氫、Rd、Cy、-ORd、-NO2、滷素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CH(OH)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRduC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3、和-OCF3；其中Cy可任選被1-4個獨立地選自Rc的取代基取代；且Cy、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、m和n如上所定義；R4選自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯基氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、氧代基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-環烷基、羧基-取代的環烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基雜芳基、羧基-取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基-取代的雜環基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基；-OSO2-NRR，其中各個R彼此獨立地是氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；-N[S(O)2-R』]2和-N[S(O)2-NR』]2，其中各個R』彼此獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；單-和二-烷基氨基、單-和二-(取代的烷基)氨基、單-和二-芳基氨基、單-和二-取代的芳基氨基、單-和二-雜芳基氨基、單和二-取代的雜芳基氨基、單-和二-雜環基氨基、單-和二-取代的雜環基氨基、帶有不同取代基的不對稱二-取代的胺，所述取代基選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；帶有被常規保護基，例如Boc、Cbz和甲醯基等保護的氨基的取代烷基；或者被下列基團取代的烷基/取代烷基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-取代的鏈烯基、-SO2-環烷基、-SO2-取代的環烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-取代的雜芳基、-SO2-雜環基、-SO2-取代的雜環基和-SO2NRR，其中R是氫或烷基；或Rb，其中Rb如上所定義；X2選自羥基、烷氧基、取代的烷氧基、鏈烯氧基、取代的鏈烯氧基、環烷氧基、取代的環烷氧基、環烯氧基、取代的環烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基和-NR″R″，其中每一R″獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；或Rd，其中Rd如上所定義；v是0-3的整數。
在上述式I和II中，當X1是-CO2Rd，且Rd不是氫，或者X2不是-OH或其可藥用鹽時，Rd和X2優選為在體內可轉化(例如水解、代謝等)成其中Rd是氫或X2是-OH或其鹽的化合物的取代基。因此，合適的X2基是任何本領域認可的可藥用基團，該基團在體內將水解或經其它方式轉化為羥基或其鹽，包括，例如酯(X2是烷氧基、取代的烷氧基、環烷氧基、取代的環烷氧基、鏈烯氧基、取代的鏈烯氧基、環烯氧基、取代的環烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基等)。
在式I化合物中，環A優選為這樣的多環橋連環烷基、多環橋連環烯基或多環橋連雜環基，它們具有與金剛烷或金剛烷甲酸甲酯的空間體積(沒有考慮存在於該環上的任何其它取代基)大體相等的空間體積，即A環的空間體積為金剛烷或金剛烷甲酸甲酯空間體積的約100％±20％、優選100％±10％。存在多種估算空間體積的方法。比較Corey-Pauling-Kolton(CPK)空間裝填模型可用於確定空間體積(描述在例如A.Leo等人，J.Med.Chem.1976，19，611-615中)。從晶體結構可計算出更精確的值(描述在例如RS Bohacek和WC Guida，J.Mol.Graph.1989，7，113-117中)，並與金剛烷的已知值(描述在例如J.P.Amoureux和M.Foulon，Acta Cryst.1987，B43，470-479)或金剛烷甲酸的已知值(描述在例如P.Harvey等人，Can.J.Chem.1990，68，1163-1169中)比較。也可以使用分子模型程序來計算和比較空間體積(描述在例如B.B.Masek等人，J.Med.Chem.1993，36，1230-1238以及在該出版物參考1中引用的文獻)。此外，現有技術中已描述了很多物理化學和理論參數，並且可以作為總空間體積的精確預測變量。摩爾折射率(MR)是其中一個這樣的參數。人們對MR已進行過廣泛研究，並且認為MR是空間體積的良好預測變量，因為它與分子量成正比。摩爾折射率描述在例如C.Hansch等人，Exploring QSAR，Fundimentals and Applications inChemistry and Biology，S.Heller，Editor，AmericanChemical Society，p.78-85，1995中，並且可用得自DaylightChemical Information Systems，419 Palace Ave.，Santa Fe，NM 87501 USA的PC Models Program，Version 4.6.1或在C.Hansch等人，p.81-84中記載的運算表進行計算。在這點上，環A具有約2.86-約6.68、優選約3.34-約6.2的摩爾折射率(MR)。
優選的A環基團包括例如金剛烷基、奎寧環等。
在本發明優選的實施方案中，R1選自由於被下述基團取代而產生的所有可能的異構體3-[(CH3)2NC(O)O-]苄基，4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基，4-[(CH3)2NS(O)2O-]苄基，4-[(哌啶-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[(哌啶-4』-基)C(O)O-]苄基，4-[(1』-甲基哌啶-4』-基)C(O)O-]苄基，4-[(4』-羥基哌啶-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[(4』-甲醯氧基哌啶-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[(4』-乙氧羰基哌啶-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[(4』-羧基哌啶-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[(3』-羥基甲基哌啶-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[(4』-羥基甲基哌啶-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[(4』-苯基-1』-Boc-哌啶-4』-基)-C(O)O-]苄基，4-[(4』-哌啶酮-1』-基乙二醇縮酮)C(O)O-]苄基，4-[(哌嗪-4』-基)-C(O)O-]苄基，4-[(1』-Boc-哌嗪-4』-基)-C(O)O-]苄基，4-[(4』-甲基哌嗪-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[(4』-甲基高哌嗪-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[(4』-(2-羥基乙基)哌嗪-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[(4』-苯基哌嗪-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[(4』-(吡啶-2-基)哌嗪-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[(4』-(4-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[(4』-(嘧啶-2-基)哌嗪-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[(4』-乙醯基哌嗪-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[(4』-(苯基C(O)-)哌嗪-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[(4』-(吡啶-4-基C(O)-)哌嗪-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[(4』-(苯基NHC(O)-)哌嗪-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[(4』-(苯基NHC(S)-)哌嗪-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[(4』-甲磺醯基哌嗪-1』-基-C(O)O-)苄基，4-[(4』-三氟甲磺醯基哌嗪-1』-基-C(O)O-]苄基，4-[(嗎啉-4』-基)C(O)O-]苄基，3-硝基-4-[(嗎啉-4』-基)-C(O)O-]苄基，4-[(硫代嗎啉-4』-基)C(O)O-]苄基，4-[(硫代嗎啉-4』-基碸)-C(O)O-]苄基，(另一命名4-[(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基)-C(O)O-]苄基)，4-[(吡咯烷-1』-基C(O)O-]苄基，4-[(2』-甲基吡咯烷-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[(2』-(甲氧羰基)吡咯烷-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[(2』-(羥基甲基)吡咯烷-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[(2』-(N，N-二甲基氨基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(2』-(N-甲基-N-甲苯-4-磺醯基氨基)乙基)(CH3)N-C(O)O-]苄基，4-[(2』-(嗎啉-4』-基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(2』-(羥基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[二(2』-(羥基)乙基)NC(O)O-]苄基，4-[(2』-(甲醯氧基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(CH3OC(O)CH2)NHC(O)O-]苄基，4-[2』-(苯基NHC(O)O-)乙基]HNC(O)O-]苄基，3-氯-4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基，3-氯-4-[(4』-甲基哌嗪-1』-基)C(O)O-]苄基，3-氯-4-[(4』-(吡啶-2-基)哌嗪-1』-基)C(O)O-]苄基，3-氯-4-[(硫代嗎啉-4』-基)C(O)O-]苄基，和3-氟-4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基。
在該實施方案中，Ar優選為芳基或取代的芳基，更優選為苯基或取代的苯基。x優選為1。
在另一優選實施方案(包括優選方案)中，R1相當於在國際專利申請WO 98/53817中記載的R6，該申請全文引入本發明以作參考。在該實施方案中，R1優選為-CH2-Ar2-Ar1。
R2優選為氫。優選地，R1和R2源自L-胺基酸或具有類似構型的其它物質。或者，可使用外消旋混合物。
R3優選為氫。
R4優選為氫。當R4不是氫時，v優選為1或2。
在上述式I化合物中，X1優選為-C(O)2Rd。在式II化合物中，X2優選為羥基或烷氧基。
在式II化合物中，Y優選為氫、-C(O)ORd、-S(O)mRd、-C(O)NRdRh、-NRdC(CO)ORe、-C(O)Rd或-CH(OH)Rd。當Y是-C(O)ORd時，R9優選為氫或烷基。
本發明還提供了結合生物樣本中的VLA-4的方法，所述方法包括將生物樣本與上述式I或II化合物在其中所述化合物結合VLA-4的條件下接觸。
一些上述式I或II化合物還可用於在體內降低VLA-4介導的炎症。
本發明還提供了包含可藥用載體和治療有效量的一種或多種上述式I或II化合物的藥物組合物。
本發明藥物組合物可用於治療VLA-4介導的疾病。這類病症包括，例如，哮喘、阿爾茨海默氏病、動脈粥樣硬化、愛滋病性痴呆、糖尿病(包括急性青少年起病型糖尿病)、炎性腸病(包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病)、多發性硬化、類風溼關節炎、組織移植、腫瘤轉移、腦膜炎、腦炎、中風和其他腦損傷、腎炎、視網膜炎、特應性皮炎、牛皮癬、心肌缺血和急性白細胞介導的肺損傷，例如發生於成人呼吸窘迫綜合症中的肺損傷。
其它病症包括但不限於炎性病症，例如結節性紅斑、變應性結膜炎、眼神經炎、眼色素層炎、變應性鼻炎、僵硬性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、結節性脈管炎、萊特爾氏病、系統性紅斑狼瘡、進行性系統性硬化、多肌炎、皮膚肌炎、韋格內氏肉芽腫病、主動脈炎、肉樣瘤病、淋巴細胞減少、暫時性動脈炎、心包炎、心肌炎、充血性心衰、結節性多動脈炎、高血壓綜合症、變態反應、嗜曙紅細胞過多綜合症、Churg-Strauss綜合症、慢性阻塞性肺病、過敏性肺炎、慢性活動性肝炎、間質性膀胱炎、自身免疫性內分泌衰竭、原發性肝膽硬化、自身免疫性再生障礙性貧血、慢性頑固性肝炎和甲狀腺炎。
因此，本發明還提供了治療患者中VLA-4介導的炎性疾病的方法，該方法包括對所述患者施用上述的藥物組合物。
優選的本發明化合物包括在下表中列出的化合物表I
因此，本發明還涉及下述各個化合物N-(金剛烷-1-基羰基)-L-4-(N， N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸叔丁酯，N-(金剛烷-1-基羰基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸，N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸，N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸叔丁酯，N-[3-(N-苄基-N-甲基氨基羰基)金剛烷-1-基羰基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸叔丁酯，N-(金剛烷-1-基羰基)-L-4-(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基羰基氧基)苯基丙氨酸，N-[3-(N-苄基-N-甲基氨基羰基)金剛烷-1-基羰基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸，N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸乙酯，N-(3-羧基金剛烷-1-基羰基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸叔丁酯，N-(3-羧基金剛烷-1-基羰基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸，N-(3-叔丁氧基羰基金剛烷-1-基羰基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸，N-(3-異丙氧基羰基金剛烷-1-基羰基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸，N-[3-(N-甲基氨基羰基)金剛烷-1-基羰基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸，N-[3-(氨基羰基)金剛烷-1-基羰基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸，N-(3-甲基羰基金剛烷-1-基羰基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸，N-(3-甲氧羰基氨基金剛烷-1-基羰基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸，N-(3-甲基羰基金剛烷-1-基羰基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸甲酯，N-[3-(1-羥基乙基)金剛烷-1-基羰基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸，N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-L-4-(哌嗪-1-基羰基氧基)苯基丙氨酸，N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯基丙氨酸，N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯基丙氨酸異丙酯，N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-L-4-(哌嗪-1-基羰基氧基)苯基丙氨酸異丙酯，N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯基丙氨酸叔丁酯，N-(奎寧環-2-基羰基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸，N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-L-4-(1-甲基-2-吡啶酮-3-基)苯基丙氨酸苄酯，N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-L-4-(1-甲基-2-吡啶酮-3-基)苯基丙氨酸，和它們的可藥用鹽。
發明詳述如上所述，本發明涉及抑制白細胞粘附，尤其是VAL-4介導的白細胞粘附的化合物。然而，在進一步描述本發明之前，先對下列術語進行定義。定義如本文所述，″烷基″是指優選具有1-10碳原子，更優選具有1-6個碳原子的烷基。該術語的實例是，例如甲基、叔丁基、正庚基和辛基等。
″取代的烷基″是指優選具有1-10個碳原子的烷基，該烷基可帶有1-5個選自下列的取代基烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-環烷基、羧基-取代的環烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基雜芳基、羧基-取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基-取代的雜環基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環基氧基、取代的雜環基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；單-和二-烷基氨基、單-和二-(取代的烷基)氨基、單-和二-芳基氨基、單-和二-取代的芳基氨基、單-和二-雜芳基氨基、單-和二-取代的雜芳基氨基、單-和二-雜環基氨基、單-和二-取代的雜環基氨基、帶有不同取代基的不對稱二-取代的胺，所述取代基選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；帶有被常規保護基，例如Boc、Cbz和甲醯基等保護的氨基的取代烷基；或被下列基團取代的烷基/取代的烷基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-取代的鏈烯基、-SO2-環烷基、-SO2-取代的環烷基、-SO2-芳基、SO2-取代的芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-取代的雜芳基、-SO2-雜環基、-SO2-取代的雜環基和-SO2NRR，其中R是氫或烷基。
″烷氧基″是指基團″烷基-O-″，包括，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1，2-二甲基丁氧基等。
″取代的烷氧基″是指基團″取代的烷基-O-″。
″鏈烯氧基″是指基團″鏈烯基-O-″。
″取代的鏈烯氧基″是指基團″取代的鏈烯基-O-″。
″醯基″是指基團H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基C(O)-、鏈烯基-C(O)-、取代的鏈烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、環烷基-C(O)-、取代的環烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、取代的雜芳基-C(O)、雜環基-C(O)-和取代的雜環基-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文所定義。
″醯氨基″是指基團-C(O)NRR，其中各個R獨立地選自下列基團氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基，其中各個R與氮原子相連形成雜環基或取代的雜環基，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″硫代羰基氨基″是指基團-C(S)NRR，其中各個R獨立地選自下列基團氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基，其中各個R與氮原子相連形成雜環基或取代的雜環基，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″醯氧基″是指基團烷基-C(O)O-、取代的烷基C(O)O-、鏈烯基-C(O)O-、取代的鏈烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、環烷基-C(O)O-、取代的環烷基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-、取代的雜芳基-C(O)O-、雜環基-C(O)O-和取代的雜環基-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″鏈烯基″是指優選具有2-10個碳原子，更優選具有2-6個碳原子並且具有至少一個，優選具有1-2個鏈烯基不飽和位置的鏈烯基。
″取代的鏈烯基″是指帶有1-5個選自下列取代基的鏈烯基烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-環烷基、羧基-取代的環烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基雜芳基、羧基-取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基-取代的雜環基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環基氧基、取代的雜環基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；單-和二-烷基氨基、單-和二-(取代的烷基)氨基、單-和二-芳基氨基、單-和二-取代的芳基氨基、單-和二-雜芳基氨基、單-和二-取代的雜芳基氨基、單-和二-雜環基氨基、單-和二-取代的雜環基氨基、帶有不同取代基的不對稱二-取代的胺，所述取代基選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；帶有被常規保護基，例如Boc、Cbz和甲醯基等保護的氨基的取代鏈烯基；或被下列基團取代的鏈烯基/取代的鏈烯基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-取代的鏈烯基、-SO2-環烷基、-SO2-取代的環烷基、-SO2-芳基、SO2-取代的芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-取代的雜芳基、-SO2-雜環基、-SO2-取代的雜環基和-SO2NRR，其中R是氫或烷基。
″炔基″是指具有2-10個碳原子，更優選具有3-6個碳原子、並且具有至少一個，優選1-2個炔基不飽和位置的炔基。
″取代的炔基″是指具有1-5個選自下列取代基的炔基烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-環烷基、羧基-取代的環烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基雜芳基、羧基-取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基-取代的雜環基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環基氧基、取代的雜環基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；單-和二-烷基氨基、單-和二-(取代的烷基)氨基、單-和二-芳基氨基、單-和二-取代的芳基氨基、單-和二-雜芳基氨基、單-和二-取代的雜芳基氨基、單-和二-雜環基氨基、單-和二-取代的雜環基氨基、帶有不同取代基的不對稱二-取代的胺，所述取代基選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；帶有被常規保護基，例如Boc、Cbz和甲醯基等保護的氨基的取代炔基；或被下列基團取代的炔基/取代的炔基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-取代的鏈烯基、-SO2-環烷基、-SO2-取代的環烷基、-SO2-芳基、SO2-取代的芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-取代的雜芳基、-SO2-雜環基、-SO2-取代的雜環基和-SO2NRR，其中R是氫或烷基。
″脒基″是指基團H2NC(＝NH)-，術語″烷基脒基″是指帶有1-3個烷基的化合物，(如，烷基HNC(＝NH)-)。
″硫代脒基″是指基團RSC(＝NH)-，其中R是氫或烷基。
″氨基醯基″是指基團-NRC(O)烷基、-NRC(O)取代的烷基、-NRC(O)環烷基、-NRC(O)取代的環烷基、-NRC(O)鏈烯基、-NRC(O)取代的鏈烯基、-NRC(O)炔基、-NRC(O)取代的炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)取代的芳基、-NRC(O)雜芳基、-NRC(O)取代的雜芳基、-NRC(O)雜環基和-NRC(O)取代的雜環基，其中R是氫或烷基，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″氨基羰基氧基″是指基團-NRC(O)O-烷基、-NRC(O)O-取代的烷基、-NRC(O)O-鏈烯基、-NRC(O)O-取代的鏈烯基、-NRC(O)O-炔基、-NRC(O)O-取代的炔基、-NRC(O)O-環烷基、-NRC(O)O-取代的環烷基、-NRC(O)O-芳基、-NRC(O)O-取代的芳基、-NRC(O)O-雜芳基、-NRC(O)O-取代的雜芳基、-NRC(O)O-雜環基和-NRC(O)O-取代的雜環基，R是氫或烷基，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″氧羰基氨基″是指基團-OC(O)NH2、-OC(O)NRR、-OC(O)NR-烷基、-OC(O)NR-取代的烷基、-OC(O)NR-鏈烯基、-OC(O)NR-取代的鏈烯基、-OC(O)NR-炔基、-OC(O)NR-取代的炔基、-OC(O)NR-環烷基、-OC(O)NR-取代的環烷基、-OC(O)NR-芳基、-OC(O)NR-取代的芳基、-OC(O)NR-雜芳基、-OC(O)NR-取代的雜芳基、-OC(O)NR-雜環基和-OC(O)NR-取代的雜環基，其中R是氫、烷基，或者其中各個R與氮原子相連一起形成雜環基或取代的雜環基，並且其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″氧硫代羰基氨基″是指基團-OC(S)NH2、-OC(S)NRR、-OC(S)NR-烷基、-OC(S)NR-取代的烷基、-OC(S)NR鏈烯基、-OC(S)NR-取代的鏈烯基、-OC(S)NR-炔基、-OC(S)NR取代的炔基、-OC(S)NR-環烷基、-OC(S)NR-取代的環烷基、-OC(S)NR-芳基、-OC(S)NR-取代的芳基、-OC(S)NR-雜芳基、-OC(S)NR-取代的雜芳基、-OC(S)NR-雜環基和-OC(S)NR-取代的雜環基，其中R是氫、烷基或者其中各個R與氮原子相連一起形成雜環基或取代的雜環基，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″氨基羰基氨基″是指基團-NRC(O)NRR、-NRC(O)NR-烷基、-NRC(O)NR-取代的烷基、-NRC(O)NR-鏈烯基、-NRC(O)NR-取代的鏈烯基、-NRC(O)NR-炔基、-NRC(O)NR-取代的炔基、-NRC(O)NR-芳基、-NRC(O)NR-取代的芳基、-NRC(O)NR-環烷基、-NRC(O)NR-取代的環烷基、-NRC(O)NR-雜芳基、-NRC(O)NR-取代的雜芳基、-NRC(O)NR-雜環基和-NRC(O)NR-取代的雜環基，其中各個R彼此獨立地是氫、烷基或者其中各個R與氮原子相連一起形成雜環基或取代的雜環基，和其中的一個氨基被常規取代基，例如Boc、Cbz和甲醯基等保護，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″氨基硫代羰基氨基″是指基團-NRC(S)NRR、-NRC(S)NR-烷基、-NRC(S)NR-取代的烷基、-NRC(S)NR-鏈烯基、-NRC(S)NR-取代的鏈烯基、-NRC(S)NR-炔基、-NRC(S)NR-取代的炔基、-NRC(S)NR-芳基、-NRC(S)NR-取代的芳基、-NRC(S)NR-環烷基、-NRC(S)NR-取代的環烷基、-NRC(S)NR-雜芳基、-NRC(S)NR-取代的雜芳基、-NRC(S)NR-雜環基和-NRC(S)NR-取代的雜環基，其中各個R彼此獨立地是氫、烷基或者其中各個R與氮原子相連一起形成雜環基或取代的雜環基，和其中一個氨基被常規的保護基，例如Boc、Cbz和甲醯基等保護，並且其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″芳基″或″Ar″是指具有一個單環(如苯基)或多個稠合環(如萘基或蒽基)的6-10個碳原子的不飽和芳族碳環基團，所述稠合環可以是芳族的或非芳族的(如2-苯並噁唑啉酮和2H-1，4-苯並惡嗪-3(4H)-酮-7-基等)。優選的芳基包括苯基和萘基。取代的芳基是指被1-3個選自下列的基團取代的芳基羥基、醯基、醯氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨基醯基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環基氧基、取代的雜環基氧基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-環烷基、羧基-取代的環烷基、羧基芳基、羧基取代的芳基、羧基雜芳基、羧基-取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基-取代的雜環基、羧基醯氨基、氰基、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、滷素、硝基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環基氧基、取代的雜環基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-環烷基、-S(O)2-取代的環烷基、-S(O)2-鏈烯基、-S(O)2-取代的鏈烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-雜芳基、-S(O)2-取代的雜芳基、-S(O)2-雜環基、-S(O)2-取代的雜環基；OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；單-和二-烷基氨基、單和二-(取代的烷基)氨基、單-和二-芳基氨基、單-和二取代的芳基氨基、單-和二-雜芳基氨基、單-和二取代的雜芳基氨基、單-和二-雜環基氨基、單-和二取代的雜環基氨基、帶有不同取代基的不對稱二-取代的胺，所述取代基選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；被常規保護基，例如Boc、Cbz和甲醯基等保護的在取代芳基上的氨基；或者被-SO2NRR取代，其中R是氫或烷基。
″芳氧基″是指基團芳基-O-，包括，例如苯氧基、萘氧基等。
″取代的芳氧基″是指取代的芳基-O-基。
″芳氧基芳基″是指基團-芳基-O-芳基。
″取代的芳氧基芳基″是指在一或兩個芳環上被1-3個選自下列的取代基取代的芳氧基芳基羥基、醯基、醯氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨基醯基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環基氧基、取代的雜環基氧基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-環烷基、羧基取代的環烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基雜芳基、羧基-取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基-取代的雜環基、羧基醯氨基、氰基、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、滷素、硝基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環基氧基、取代的雜環基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-環烷基、-S(O)2-取代的環烷基、-S(O)2-鏈烯基、-S(O)2-取代的鏈烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-雜芳基、-S(O)2-取代的雜芳基、-S(O)2-雜環基、-S(O)2-取代的雜環基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；單-和二-烷基氨基、單和二-(取代的烷基)氨基、單-和二-芳基氨基、單-和二取代的芳基氨基、單-和二-雜芳基氨基、單-和二取代的雜芳基氨基、單-和二-雜環基氨基、單-和二取代的雜環基氨基、帶有不同取代基的不對稱二-取代的胺，所述取代基選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；被常規保護基，例如Boc、Cbz和甲醯基等保護的在取代芳基上的氨基；或者被-SO2NRR取代，其中R是氫或烷基。
「環烷基」是指具有3-8個碳原子的單環環狀烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基環辛基等。″多環橋連環烷基″是指具有2個或更多環和一個或多個碳橋原子的環烷基。多環橋連環烷基的實例包括金剛烷基等。
「環烯基」是指具有一個或多個不飽和鍵的3-8個碳原子的環狀鏈烯基，但不包括芳族基團。″多環橋連環烯基″是指具有2個或更多環和一個或多個碳橋原子的環烯基。
″取代的環烷基″和″取代的環烯基″是指優選3-8個碳原子的環烷基和環烯基，它們具有1-5個選自下列的取代基氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、滷素、羥基、氰基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-環烷基、羧基-取代的環烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基雜芳基、羧基-取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基-取代的雜環基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環基氧基、取代的雜環基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；單-和二-烷基氨基、單-和二-(取代的烷基)氨基、單-和二-芳基氨基、單-和二-取代的芳基氨基、單-和二-雜芳基氨基、單-和二-取代的雜芳基氨基、單-和二-雜環基氨基、單-和二-取代的雜環基氨基、帶有不同取代基的不對稱二-取代的胺，所述取代基選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；帶有被常規保護基，例如Boc、Cbz和甲醯基等保護的氨基的取代炔基；或被下列取代基取代的炔基/取代的炔基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-取代的鏈烯基、-SO2-環烷基、-SO2-取代的環烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-取代的雜芳基、-SO2-雜環基、-SO2-取代的雜環基和-SO2NRR，其中R是氫或烷基。
″環烷氧基″是指-O-環烷基。
″取代的環烷氧基″是指-O-取代的環烷基。
″環烯氧基″是指-O-環烯基。
″取代的環烯氧基″是指-O-取代的環烯基。
″胍基″是指基團-NRC(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NR-烷基、-NRC(＝NR)NR-取代的烷基、-NRC(＝NR)NR鏈烯基、-NRC(＝NR)NR-取代的鏈烯基、-NRC(＝NR)NR-炔基、-NRC(＝NR)NR-取代的炔基、-NRC(＝NR)NR-芳基、-NRC(＝NR)NR-取代的芳基、-NRC(＝NR)NR-環烷基、-NRC(＝NR)NR-雜芳基、-NRC(＝NR)NR-取代的雜芳基、-NRC(＝NR)NR-雜環基和-NRC(＝NR)NR-取代的雜環基，其中各個R彼此獨立地是氫和烷基，以及所述氨基中的-個被常規保護基，例如Boc、Cbz和甲醯基等保護，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″胍基碸″是指基團-NRC(＝NR)NRSO2-烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-鏈烯基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的鏈烯基、-NRC(＝NR)NRSO2-炔基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的炔基、-NRC(＝NR)NRSO2-芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-環烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的環烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-雜芳基和-NRC(＝NR)NRSO2-取代的雜芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-雜環基和-NRC(＝NR)NRSO2-取代的雜環基，其中各個R獨立地選自氫和烷基，並且其中的烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″Halo″或″滷素″是指氟、氯、溴和碘，並且優選是氯或溴。
″雜芳基″是指環內具有2-10個碳原子和1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的芳族碳環基。這類雜芳基可以是單環(如吡啶基或呋喃基)或者多稠合環(如吲嗪基或苯並噻吩基)。優選的雜芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基和呋喃基。
″取代的雜芳基″是指被1-3個選自下列的基團取代的雜芳基羥基、醯基、醯氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨基醯基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環基氧基、取代的雜環基氧基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-環烷基、羧基-取代的環烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基雜芳基、羧基-取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基-取代的雜環基、羧基醯氨基、氰基、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜環基硫基、取代的雜環基硫基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、滷素、硝基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環基氧基、取代的雜環基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-環烷基、-S(O)2-取代的環烷基、-S(O)2-鏈烯基、-S(O)2-取代的鏈烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2雜芳基、-S(O)2-取代的雜芳基、-S(O)2-雜環基、-S(O)2-取代的雜環基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；單-和二-烷基氨基、單-和二-(取代的烷基)氨基、單-和二-芳基氨基、單-和二-取代的芳基氨基、單-和二-雜芳基氨基、單-和二-取代的雜芳基氨基、單-和二-雜環基氨基、單-和二-取代的雜環基氨基、帶有不同取代基的不對稱二-取代的胺，其中所述取代基選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；被常規保護基，例如Boc、Cbz和甲醯基等保護的在取代芳基上的氨基；或被-SO2NRR取代，其中R是氫或烷基。
″雜芳氧基″是指基團-O-雜芳基，″取代的雜芳氧基″是指基團-O-取代的雜芳基。
″雜環″或″雜環基″是指具有單環或多個稠合環、在環中包含1-10個碳原子和1-4個選自氮、硫或氧的雜原子的飽和或不飽和基團，其中在稠合環系中有一個或多個環可以是芳基或雜芳基。″多環橋連雜環基″是指具有兩個或更多個環和一個或多個橋原子的雜環基。多環橋連雜環基的實例包括奎寧環基等。
″取代的雜環基″是指被1-3個選自下列的取代基取代的雜環基氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、滷素、羥基、氰基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-環烷基、羧基-取代的環烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基雜芳基、羧基-取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基-取代的雜環基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環基氧基、取代的雜環基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；單-和二-烷基氨基、單-和二-(取代的烷基)氨基、單-和二-芳基氨基、單-和二-取代的芳基氨基、單-和二-雜芳基氨基、單-和二-取代的雜芳基氨基、單-和二-雜環基氨基、單-和二-取代的雜環基氨基、帶有不同取代基的不對稱二-取代的胺，所述取代基選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；帶有用常規保護基，例如Boc、Cbz、甲醯基等保護的氨基的炔基；或被下列取代基取代的炔基/取代的炔基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-取代的鏈烯基、-SO2-環烷基、-SO2-取代的環烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-取代的雜芳基、-SO2-雜環基、-SO2-取代的雜環基和-SO2NRR，其中R是氫或烷基。
雜環基和雜芳基的實例包括但不限於，氮雜環丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩卓嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氫吲哚、肽醯亞胺、1，2，3，4-四氫異喹啉、4，5，6，7-四氫苯並[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯並[b]噻吩、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、吡咯烷和四氫呋喃基等。
″雜環氧基″是指基團-O-雜環，″取代的雜環氧基″是指基團-O-取代的雜環。
″內醯胺″是指含有基團-C(O)-NR-作為環一部分的環，其中R是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基、取代的雜芳基和-C(O)OR。
″巰基″是指基團-SH。
″烷硫基″是指基團-S-烷基。
″取代的烷硫基″是指基團-S-取代的烷基。
″環烷硫基″是指基團-S-環烷基。
″取代的環烷硫基″是指基團-S-取代的環烷基。
″芳硫基″是指基團-S-芳基，″取代的芳硫基″是指基團-S-取代的芳基。
″雜芳硫基″是指基團-S-雜芳基，″取代的雜芳硫基″是指基團-S-取代的雜芳基。
″雜環硫基″是指基團-S-雜環，″取代的雜環硫基″是指基團-S-取代的雜環。
″可藥用鹽″是指式I化合物的可藥用鹽，該鹽由本領域眾所周知的各種有機和無機的反荷離子衍生而來，包括例如鈉、鉀、鈣、鎂、銨和四烷基銨等；當分子含鹼性官能團時，可形成有機酸或無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等。化合物製備本發明的化合物可由簡便易得的原料採用下列通用方法製備。應該清楚，其中給出了典型性的或優選的方法條件(即反應溫度、時間、反應物的摩爾比、溶劑、壓力等)，除非另有說明，也可採用其它方法條件。最佳的反應條件隨使用的特定反應物或溶劑不同而變化，然而這種條件可由本領域普通技術人員通過常規最佳化方法確定。
另外，為防止某些官能團發生不希望的反應，需要使用常規的保護基，這對於本領域普通專業技術人員是顯而易見的。對於各種官能團的適宜保護基以及對特定官能團保護和脫保護是本領域眾所周知的技術。例如許多保護基記載於T.W.Greene和G.M.Wuts，《有機合成中的保護基》(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，第二版，Wiley，New York，1991，該書在此引入以作參考。
另外，本發明的化合物一般含有一個或多個手性中心。因此，如果需要，可將這類化合物製備或分離為純淨的立體異構體，即，旋光對映體或非對映體單體，或者富含立體異構體的混合物。除非另有說明，所有這類立體異構體(和富含其的混合物)均包括在本發明的範圍之內。純淨的立體異構體(或富含其的混合物)可採用，例如光學活性的原料或本領域眾所周知的立體選擇性試劑製備。或者，可使用，例如手性柱色譜、手性拆分試劑等分離這類化合物的外消旋混合物。
在優選的合成方法中，式I化合物是通過在常規胺基酸偶合條件下將式III多環橋連環甲酸衍生物 其中A環如本文中所定義，與式IV胺基酸衍生物偶合而製得的 其中R1、R2、R3和X2如本文中所定義。在某些情況下，例如當X2是羥基時，可能需要常規保護基以阻止不希望發生的副作用。在這樣的情況下，通常採用酯，即X2是烷氧基的式IV化合物。
該偶合反應一般是用眾所周知的偶合試劑例如碳二亞胺、BOP試劑(六氟磷酸苯並三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)膦)等進行的。合適的碳二亞胺包括例如二環己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)等。如果需要的話，還可以使用聚合物載體形式的碳二亞胺偶合試劑，包括例如在Tetrahedron Letters，34(48)，7685(1993)中描述的偶合試劑。此外，還可以使用眾所周知的偶合促進劑例如N-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基苯並三唑等來促進偶合反應。
該偶合反應一般是通過將式III中間體與約1-約2當量的式IV胺基酸衍生物在惰性稀釋劑例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺等中接觸來進行的。該反應一般在約0℃-約37℃進行約12-約24小時。反應完全後，通過常規方法，包括中和、萃取、沉澱、色譜、過濾等收集式IA化合物。
或者，可將中間體III轉化成醯滷，再將醯滷與胺基酸衍生物IV偶合以生成式I化合物。式III的醯滷可通過將III與無機醯滷例如亞硫醯氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷、或優選與草醯氯在常規條件下接觸而製得。該反應一般是在約0℃-約80℃溫度下，不使用溶劑或者在惰性溶劑例如二氯甲烷或四氯化碳中，用約1-5摩爾當量的無機醯滷或草醯氯進行約1-約48小時。在該反應中還可以使用催化劑例如N，N-二甲基甲醯胺。
然後將中間體III的醯滷與至少1當量、優選約1.1-約1.5當量的胺基酸衍生物IV在惰性稀釋劑例如二氯甲烷中於約-70℃-約40℃進行約1-約24小時。該反應優選在合適的鹼存在下進行以清除在反應期間形成的酸。合適的鹼包括例如，叔胺如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉等。或者，可在使用鹼例如氫氧化鈉等的水溶液的Schotten-Baumann-型條件下進行該反應。反應完全後，通過常規方法，包括中和、萃取、沉澱、色譜、過濾等收集式I化合物。
在上述偶合反應中採用的式III多環橋連環化合物可商購獲得，或者可用常規方法和試劑由市售原料製得。可用於該反應的優選多環橋連環化合物包括1-金剛烷甲酸衍生物和2-奎寧環甲酸衍生物。
用於上述反應的式IV胺基酸衍生物是已知化合物或者可通過常規合成方法由已知化合物製得。例如，式IV胺基酸衍生物可通過用烷基或取代的烷基滷化物將市售2-乙醯氨基丙二酸二乙酯(Aldrich，Milwaukee，Wisconsin，USA)C-烷基化來製備。該反應一般如下進行在回流乙醇中，用至少一當量的乙醇鈉和至少一當量的烷基或取代的烷基滷化物將2-乙醯氨基丙二酸二乙酯處理約6-約12小時。然後通過在鹽酸水溶液中加熱回流約6-約12小時，使所得的C-烷基化的丙二酸酯脫乙醯化、水解並脫羧，得到胺基酸(通常以鹽酸鹽形式獲得)。
適用於上述反應的式IV胺基酸衍生物的實例包括但不限於L-酪氨酸甲酯、L-3，5-二碘代酪氨酸甲酯、L-3-碘代酪氨酸甲酯、β-(4-羥基-萘-1-基)-L-丙氨酸甲酯、β-(6-羥基-萘-2-基)-L-丙氨酸甲酯、L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸乙基酯等。當然，如果需要，也可使用上述化合物的其它酯或醯胺。
為了便於合成，式I化合物通常是以酯的形式，即其中X2是烷氧基或取代烷氧基等的形式製得。如果需要的話，可採用常規條件和試劑將酯基水解，以獲得相應的羧酸。該反應通常是這樣進行的在約0℃-約24℃溫度下，在惰性稀釋劑例如甲醇或甲醇與水的混合物中，用至少1當量鹼金屬氫氧化物將酯處理約1-約12小時。或者，苄酯可使用鈀催化劑例如披鈀炭通過氫化除去。如果需要的話，可用如上所述的常規偶合試劑和條件將所得羧酸與胺例如β-丙氨酸乙酯、羥基胺例如羥基胺和N-羥基琥珀醯亞胺、烷氧基胺和取代的烷氧基胺如O-甲基羥基胺和O-苄基羥基胺等偶合。
在另一優選的合成方法中，將式III多環橋連環甲酸與式V結合在聚合物上的胺基酸衍生物偶合 其中R1、R2和R3如本文中所定義，且(p)代表聚合物或樹脂。結合在聚合物上的胺基酸可商購獲得，或者可通過常規方法製得。使用上述偶合方法，可將式I化合物與結合在聚合物上的胺基酸衍生物V偶合，然後從聚合物上裂解下來以獲得式I化合物。製備、偶合以及裂解結合在聚合物上的胺基酸的方法是眾所周知的。這樣的方法描述在例如出版於1998年12月3日的國際出版物WO 98/53814中，該公開物全文引入本發明以作參考。
對於本領域技術人員來說是顯而易見的是，在上述的合成反應之前或之後，除了氨基甲酸酯類型的官能團外，存在於式I或II化合物的任意取代基上的其它官能團也可被方便地修飾或衍化。例如，可通過在鈀催化劑存在下氫化將存在於式I化合物或其中間體的取代基上的硝基方便地還原，得到相應的氨基。該反應通常在惰性稀釋劑，例如甲醇中，於約20℃-約50℃下進行約6-24小時。例如，在上述偶聯反應中使用4-硝基苯丙氨酸衍生物等可製備R3和/或R3』取代基上帶有硝基的化合物。
同樣，在酸性稀釋劑中，在鉑催化劑，例如氧化鉑的存在下可將吡啶基氫化為相應的哌啶基類似物。該反應通常如下進行在酸性稀釋劑，例如甲醇和鹽酸水溶液的混合物中，於約20℃-50℃下，在催化劑的存在下，用約20psi-約60psi，優選約40psi壓力的氫氣將吡啶化合物處理約2-24小時。
另外，當式I或II化合物或其中間體的R1取代基含有伯氨基或仲氨基時，在上述偶聯反應之前或之後，可進一步將這類氨基衍化，得到例如醯胺、磺醯胺、脲、硫脲、氨基甲酸酯、仲胺或叔胺等。如上所述，R1取代基上帶有伯氨基的化合物可，例如通過還原相應的硝基化合物來製備。
為進行舉例說明，帶有包含伯氨基或仲氨基的取代基，例如其中R1是(4-氨基苯基)甲基的式I或II化合物或其中間體可用常規的醯化試劑和條件很容易被N-醯化，得到相應的醯胺。該醯化反應通常如下進行在惰性稀釋劑，例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺等中，於約0℃-37℃的溫度下，在偶聯試劑，例如碳二亞胺、BOP試劑(六氟磷酸苯並三唑-1-基氧-三(二甲氨基)膦)用至少1當量，優選約1.1-約1.2當量的羧酸將氨基化合物處理約4-約24小時。為促進醯化反應，優選使用促進劑，例如N-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基苯並三唑等。適用於該反應的羧酸實例包括但不限於，N-叔丁基氧羰基甘氨酸、N-叔丁基氧羰基-L-苯丙氨酸、N-叔丁基氧羰基-L-天冬氨酸苄基酯、苯甲酸、N-叔丁基氧羰基六氫異煙酸、N-甲基六氫異煙酸、N-叔丁基氧羰基3-哌啶甲酸、N-叔丁基氧羰基-L-四氫異喹啉-3-羧酸、N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨酸等。
或者，包含伯氨基或仲氨基的式I或II化合物或其中間體可使用醯滷或羧酸酐進行N-醯化，得到相應的醯胺。該反應通常如下進行在惰性稀釋劑，例如二氯甲烷中，於約-70℃-40℃溫度下，將氨基化合物與至少1當量，優選約1.1-1.2當量的醯滷或羧酸酐接觸約1-24小時。如果需要，可使用醯化催化劑，例如4-(N，N-二甲氨基)吡啶以促進醯化反應。該醯化反應優選在適宜鹼存在下進行，以清除該反應期間形成的酸。適宜的鹼包括，例如叔胺如三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉等。或者，該反應可在使用鹼例如氫氧化鈉等的水溶液的Schotten-Baumann類型條件下進行。
適用於該反應的醯滷和羧酸酐的實例包括但不限於，2-甲基丙醯氯、三甲基乙醯氯、苯基乙醯氯、苯甲醯氯、2-溴苯甲醯氯、2-甲基苯甲醯氯、2-三氟甲基苯甲醯氯、異煙醯氯、煙醯氯、吡啶甲醯氯、乙酸酐、琥珀酸酐等。為得到脲，該反應也可使用氨基甲醯氯，例如N，N-二甲基氨基甲醯氯、N，N-二乙基氨基甲醯氯等。同樣，為得到氨基甲酸酯，也可使用二碳酸酯，例如二碳酸二叔丁基酯。
類似地，含伯氨基或仲氨基的式I或II化合物或其中間體可使用磺醯滷或磺酸酐進行N-磺醯化形成磺醯胺。適用於該反應的磺醯滷和磺酸酐包括但不限於，甲磺醯氯、氯甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、三氟甲磺酸酐等。同樣，使用氨磺醯氯，例如二甲基氨磺醯氯可得到磺醯胺(如，＞N-SO2-＜)。
此外，存在於式I或II化合物或其中間體的取代基上的伯氨基或仲氨基可與異氰酸酯或硫代異氰酸酯反應，分別得到脲或硫脲。該反應通常如下進行在惰性稀釋劑，如甲苯等中，於約24℃-約37℃下，使氨基化合物與至少1當量，優選約1.1-約1.2當量的異氰酸酯或硫代異氰酸酯接觸約12-約24小時。用於該反應的異氰酸酯或硫代異氰酸酯是市售的或可採用熟知的合成方法由市售化合物製備。例如，異氰酸酯或硫代異氰酸酯很容易通過適當的胺與光氣或硫光氣反應來製備。適用於該反應的異氰酸酯或硫代異氰酸酯包括，但不限於，異氰酸乙酯、異氰酸正丙基酯、4-氰基苯基異氰酸酯、3-甲氧基苯基異氰酸酯、2-苯乙基異氰酸酯、硫代異氰酸甲酯、硫代異氰酸乙酯、2-苯乙基硫代異氰酸酯、3-苯丙基硫代異氰酸酯、3-(N，N-二乙氨基)丙基硫代異氰酸酯、硫代異氰酸苯基酯、硫代異氰酸苄基酯、3-吡啶基硫代異氰酸酯、熒烷二醇異硫代氰酸酯(異構體I)等。
此外，當式I或II化合物或其中間體含有伯氨基或仲氨基時，可使用醛或酮將氨基還原烷基化，形成仲氨基或叔氨基。該反應通常如下進行在惰性稀釋劑，例如甲醇、四氫呋喃或其混合物等中，於約0℃-約50℃溫度下，使氨基化合物與至少1當量，優選約1.1-約1.5當量的醛或酮和至少1當量(基於氨基化合物的)金屬氫化物還原劑，例如氰基硼氫化鈉接觸約1-約72小時。適用於該反應的醛和酮包括，但不限於，苯甲醛、4-氯代苯甲醛、戊醛等。
類似地，當式I或II化合物或其中間體具有含羥基的取代基時，在上述偶聯反應之前或之後，可進一步將該羥基取代基修飾或衍化，以得到，例如醚、氨基甲酸酯等。在上述反應中，R1取代基上帶有羥基的化合物，可使用例如由酪氨酸衍生的胺基酸衍生物製備。
例如，帶有含羥基的取代基，例如其中R1是(4-羥基苯基)甲基的式I或II化合物或其中間體很容易進行O-烷基化，以形成醚。該O-烷基化反應通常如下進行在惰性稀釋劑，如丙酮、2-丁酮等中，將所述羥基化合物與適宜的鹼金屬或鹼土金屬鹼，例如碳酸鉀接觸，形成該羥基的鹼金屬或鹼土金屬鹽。該鹽通常不需要分離，可與至少1當量的烷基滷化物或取代的烷基滷化物或磺酸酯，如烷基氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯在原位反應得到醚。該反應一般在約60℃-約150℃下進行約24-約72小時。當反應中使用烷基氯或烷基溴時，優選向反應混合物中加入催化量的碘化鈉或碘化鉀。
適用於該反應的烷基滷化物或取代的烷基滷化物和磺酸酯的實例包括但不限於，溴乙酸叔丁基酯、N-叔丁基氯乙醯胺、1-溴乙基苯、α-溴苯基乙酸乙酯、2-(N-乙基-N-苯基氨基)乙基氯、2-(N，N-乙基氨基)乙基氯、2-(N，N-二異丙基氨基)乙基氯、2-(N，N-二苄基氨基)乙基氯、3-(N，N-乙基氨基)丙基氯、3-(N-苄基-N-甲基氨基)丙基氯、N-(2-氯乙基)嗎啉、2(環己基亞氨基)乙基氯、3-(N-甲基哌嗪)丙基氯、1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪、2-(4-羥基-4-苯基哌啶)乙基氯、N-叔丁基氧羰基-3-哌啶甲基甲磺酸酯等。
或者，存在於式I或II化合物或其中間體的取代基上的羥基可用Mitsunobu反應進行O-烷基化。在該反應中，在惰性稀釋劑，如四氫呋喃中，於約-10℃-約5℃下，使約1.0-約1.3當量的三苯基膦與約1.0-約1.3當量的偶氮二甲酸二乙酯反應約0.25-1小時。然後加入約1.0-約1.3當量的羥基化合物，例如N-叔丁基酪氨酸甲酯，將該反應混合物在約0℃-約30℃下攪拌約2-約48小時，得到O-烷基化產物。
類似地，包含芳羥基的式I或II混合物或其中間體可與芳基碘反應，得到二芳基醚。該反應通常如下進行在惰性稀釋劑，例如二甲苯中，於約-25℃-約10℃溫度下，用適宜的鹼，如氫化鈉形成羥基的鹼金屬鹽。然後在約10℃-約30℃下，用約1.1-1.5當量溴化亞銅-二甲基硫醚複合物將該鹽處理約0.5-2.0小時，之後再用約1.1-約1.5當量的芳基碘，例如2-碘代苯甲酸鈉等處理。然後將該反應在約70℃-約150℃加熱約2-約24小時，以得到二芳基醚。
或者，含羥基的化合物很容易衍生形成氨基甲酸酯。製備這類氨基甲酸酯的方法之一是，在惰性稀釋劑，例如二氯甲烷中，於約-25℃-約0℃下，使式I或II羥基化合物或其中間體與約1.0-約1.2當量的4-硝基苯基氯氨基甲酸酯接觸約0.5-約2.0小時。將所得碳酸酯用過量，優選約2-約5當量的三烷基氨，如三乙胺處理約0.5-約2小時，然後用約1.0-約1.5當量的伯胺或仲胺處理，得到氨基甲酸酯。適用於該反應的胺包括但不限於，哌嗪、1-甲基哌嗪、1-乙醯基哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷、哌啶等。
或者，在製備氨基甲酸酯的另一種方法中，在惰性稀釋劑，如二氯甲烷中，於約25℃-約70℃下，將含羥基的化合物與約1.0-約1.5當量的氨基甲醯氯接觸約2-約72小時。該反應通常在適宜鹼存在下進行，以除去該反應期間形成的酸。適宜的鹼包括例如叔胺，如三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉等。或者，為有助於反應的進行，優選往該反應混合物中加入至少1當量(基於羥基化合物)的4-(N，N-二甲氨基)吡啶。適用於該反應的氨基甲醯氯的實例包括，例如二甲基氨基甲醯氯、二乙基氨基甲醯氯等。
同樣，當式I或II化合物或其中間體包含伯羥基或仲羥基時，這樣的羥基很容易轉化為離去基團或者被置換，以形成例如胺、硫化物和氟化物。當這些反應中使用手性化合物時，與衍化羥基相連的碳原子的立體化學通常被反轉。
這些反應通常如下進行首先在吡啶中用至少1當量的磺醯滷，如對甲苯磺醯氯等處理羥基化合物，將羥基轉化為離去基團，如甲磺酸酯基。該反應一般在約0℃-約70℃下進行約1-約48小時。然後可用疊氮化鈉置換所得甲磺酸酯，例如在惰性稀釋劑，如N，N-二甲基甲醯胺和水的混合物中，於約0℃-約37℃下，將甲磺酸酯與至少1當量的疊氮化鈉接觸約1-約12小時，以得到相應的疊氮基化合物。然後可將疊氮基還原，例如使用披鈀炭催化劑通過氫化將其還原，以生成氨基(-NH2)化合物。
類似地，甲磺酸酯基可容易地被巰基置換形成硫化物。該反應一般如下進行在惰性稀釋劑，如N，N-二甲基甲醯胺中，於約0℃-約37℃下，在適宜鹼例如1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下，將甲磺酸酯與至少1當量的硫醇，如苯硫酚接觸約1-約12小時，得到硫化物。另外，在惰性稀釋劑，如二氯甲烷中，於約0℃-37℃下，用嗎啉代三氟化硫處理甲磺酸酯約12-約24小時可得到相應的氟代化合物。
此外，對於具有包含碘芳基的取代基的式I或II化合物或其中間體，例如其中R1是(4-碘苯基)甲基的式I或II化合物，可在上述偶合反應之前或之後將其容易地轉化成聯芳基化合物。該反應一般是這樣進行的在約24℃-約30℃溫度下，在惰性稀釋劑例如四氫呋喃中，在鈀催化劑例如四(三苯基膦)鈀存在下，用約1.1-約2當量的芳基鋅碘化物例如2-(甲氧羰基)苯基鋅碘化物處理碘芳基化合物，直至反應完全。該反應進一步描述在例如Rieke，J.Org.Chem.1991，56，1445中。出版於1998年12月3日的國際出版物WO 98/53817中描述了製備聯芳基衍生物的其它方法，該公開物全文引入本發明以作參考。
在某些實例中，式I或II化合物或其中間體可包含具有一個或多個硫原子的取代基。當存在時，可在上述偶合反應之前或之後用常規試劑和反應條件將硫原子氧化，以獲得亞碸或碸化合物。用於將硫化物化合物氧化成亞碸的合適試劑包括例如過氧化氫、3-氯過苯甲酸(MCPBA)、高碘酸鈉等。該氧化反應一般是這樣進行的在約-50℃-約75℃溫度下，在惰性稀釋劑例如二氯甲烷中，將硫化物化合物與約0.95-約1.1當量的氧化劑接觸約1-約24小時。對於所得亞碸，可通過將其與另外至少1當量的氧化劑例如過氧化氫、MCPBA、或高錳酸鈉等接觸來進一步氧化成相應的碸。或者，可通過將硫化物與至少2當量、優選過量氧化劑接觸而直接製備碸。這樣的反應進一步描述在March，″Advanced Organic Chemistry″，4th Ed.，pp.1201-1202，Wiley Publisher，1992中。
在下文的實施例中描述了製備本發明化合物的其它方法。藥物製劑當用作藥物時，本發明化合物通常是以藥物組合物的形式給藥。這些化合物可通過多種途徑給藥，包括口服給藥、直腸給藥、透皮給藥、皮下給藥、靜脈內給藥、肌內給藥、和鼻內給藥。這些化合物以注射和口服組合物的形式施用都是有效的。這樣的組合物是按照製藥領域眾所周知的方法製得的，並包含至少一種活性化合物。
本發明還包括含有一種或多種式I或II化合物作為活性組分和可藥用載體的藥物組合物。在製備本發明組合物過程中，通常是將活性組分與賦形劑混合，用賦形劑稀釋，或者包封在可以呈膠囊、藥囊、填充紙或其它容器形式的載體中。當賦形劑起稀釋劑的作用時，其可以是固體、半固體、或液體物質，並用作活性組分的賦形劑、載體或介質。因此，本發明組合物可製成片劑、丸劑、粉劑、錠劑、藥囊、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑氣霧劑(呈固體或者在液體介質中)、含有例如最高達10％重量活性化合物的膏劑、軟和硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射液、和無菌包裝粉末的形式。
在製備製劑時，可能需要將活性化合物在與其它組分混合之前預先碾磨以使其具有適當粒徑。如果活性化合物基本上是不溶的，通常將其碾磨至粒徑小於200目。如果活性化合物基本上溶於水，一般是通過碾磨調節其粒徑，以在製劑中基本上均勻地分布，例如以約40目的粒徑均勻分布。
適當賦形劑的一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。製劑還可以包含潤滑劑例如滑石、硬脂酸鎂、和礦物油；潤溼劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑例如羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯；和矯味劑。可通過本領域已知方法配製本發明組合物，以使得施用給患者後能迅速、持續或延遲釋放活性組分。
優選將本發明組合物製成單位劑型，每個單位劑型含有約5-約100mg、更經常是約10-約30mg活性組分。術語「單位劑型」是指適於用作人類受治療者和其它哺乳動物的劑量單位的物理不連續單位，每一單位含有為產生所需療效所計算出的預定量的活性組分和合適的藥物賦形劑。
本發明活性化合物在很寬的劑量範圍內有效，並且通常是以藥物有效量施用。然而，應當理解，本發明化合物的實際給藥量應當由醫師根據相關因素來確定，這些相關因素包括所治療的病症、所選的給藥途徑、施用的具體化合物、個體患者的年齡、體重、和反應、患者症狀的嚴重程度等。
為了製備固體組合物例如片劑，將主要活性組分與藥物賦形劑混合，以形成含有本發明化合物的均勻混合物的固體預配製組合物。當提及這些預配製組合物是均勻的時，這是表示活性組分均勻地分散在整個組合物中，這樣就易於將組合物細分成同等有效的單位劑型例如片劑、丸劑和膠囊。然後將固體預配製組合物細分成含有例如0.1-約500mg本發明活性組分的上述類型單位劑型。
可將本發明片劑或丸劑包衣或複合，以提供具有延長作用優點的劑型。例如，本發明片劑或丸劑可包含內劑量組分和外劑量組分，後者呈包裹在前者上面的形式。這兩部分組分可通過腸溶層隔開，該腸溶衣層的作用是阻止在胃中崩解，並使內組分保持完整地進入十二指腸或者延遲釋放。有多種材料可用於這樣的腸溶層或包衣，這樣的材料包括多種聚合酸和聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇、和乙酸纖維素這樣的材料的混合物。
包含本發明新組合物的口服或注射給藥用液體劑型包括用糖漿適當調味的水溶液，水或油懸浮液，和含有食用油例如棉子油、椰子油、或花生油的調味乳劑，以及酏劑和類似藥物載體。
吸入或吹入用組合物包括在可藥用水或有機溶劑或它們的混合物中的溶液和懸浮液，和粉劑。這樣的液體或固體組合物可含有如上所述的合適可藥用賦形劑。這樣的組合物優選通過經口或經鼻呼吸途徑給藥，以獲得局部或系統效果。在優選可藥用溶劑中的組合物可用惰性氣體噴霧。噴霧溶液可從噴霧裝置中直接吸入，或者可將噴霧裝置連接在面罩、或間歇式正壓呼吸機上。溶液、懸浮液或粉末組合物可優選經口或經鼻從以適當方式遞送製劑的裝置中給藥。
下述製劑實施例舉例說明本發明藥物組合物。
製劑實施例1製備含有下列組分的硬明膠膠囊量組分 (mg/膠囊)活性組分 30.0澱粉 305.0硬脂酸鎂 5.0將上述組分混合，並以340mg的量填充到硬明膠膠囊中。
製劑實施例2使用下列組分製備片劑量組分 (mg/片)活性組分25.0微晶纖維素 200.0膠態二氧化矽10.0硬脂酸 5.0將各組分混合，並壓製成每片重240mg的片劑。
製劑實施例3製備含有下列組分的乾粉吸入器製劑組分 重量％活性組分5乳糖95將活性混合物與乳糖混合，將該混合物加到乾粉吸入用具中製劑實施例4如下所述製備每片含有30mg活性組分的片劑量組分 (mg/片)活性組分 30.0mg澱粉 45.0mg微晶纖維素35.0mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液的形式)4.0mg羧基甲基澱粉鈉4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石粉1.0mg總共 120mg將活性組分、澱粉和纖維素過No.20目U.S.篩，並充分混合。將所得粉末與聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，然後過16目U.S.篩。將所製得的顆粒在50-60℃乾燥，並過16目U.S.篩。然後將預先過30目U.S.篩的羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂、和滑石粉加到上述顆粒中，混合，然後在製片機上壓製成每片重150mg的片劑。
製劑實施例5如下所述製備每粒含40mg藥物的膠囊量組分 (mg/膠囊)活性組分 40.0mg澱粉 109.0mg硬脂酸鎂 1.0mg總共150.0mg將活性組分、纖維素、澱粉、和硬脂酸鎂混合，過No.20目U.S.篩，以150mg的量填充到硬明膠膠囊中。
製劑實施例6如下所述製備每粒含有25 mg活性組分的栓劑組分 量活性組分 25mg飽和脂肪酸甘油酯至 2,000mg將活性組分過No.60目U.S.篩，懸浮在預先用最小必需熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然後將該混合物倒入2.0g容量規格的栓劑模子中，並使之冷卻。
製劑實施例7如下所述製備每50ml劑量含有50mg藥物的懸浮劑組分量活性組分 50.0mg黃原膠4.0mg羧甲基纖維素鈉(11％)微晶纖維素(89％) 50.0mg蔗糖 1.75g苯甲酸鈉 10.0mg矯味劑和著色劑適量純化水 至 5.0ml將藥物、蔗糖和黃原膠混合，過No.10目U.S.篩，然後與預先製備的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的水溶液混合。用一些水將苯甲酸鈉、矯味劑和著色劑稀釋，並在攪拌下加入。然後加入足量水以產生所需體積。
製劑實施例8量組分 (mg/膠囊)活性組分 15.0mg澱粉 407.0mg硬脂酸鎂 3.0mg總共 425.0mg將活性組分、纖維素、澱粉、和硬脂酸鎂混合，過No.20目U.S.篩，並以560mg的量填充到硬明膠膠囊中。
製劑實施例9如下所述製備靜脈內給藥製劑組分 量活性組分 250.0mg等滲鹽水 1000ml製劑實施例10如下所述製備局部施用製劑組分 量活性組分1-10g乳化蠟 30g液體石蠟20g白色軟石蠟至100g將白色軟石蠟加熱至熔化。加入液體石蠟和熔化蠟，並攪拌直至溶解。加入活性組分，並繼續攪拌直至其均勻分散。然後將該混合物冷卻直至形成固體。
在本發明方法中使用的另一優選製劑是透皮釋放裝置(″貼劑″)。這樣的透皮貼劑可用於使本發明化合物以可控方式連續或不連續地釋放。用於遞送藥物活性劑的透皮貼劑的構造和應用是本領域眾所周知的。參見例如於1991年6月11日出版的U.S.專利5,023,252，該專利文件引入本發明以作參考。可將這樣的貼劑構建成能連續、脈衝式、或按照需要釋放藥物活性劑的貼劑。
在需要或必需時，可使用直接或間接定位技術來將藥物組合物引入到腦中。直接技術通常包括將藥物遞送導管放置到宿主的心室系統中以繞過血腦屏障。U.S.專利5,011,472中描述了一種用於將生物因子運送到身體特定解剖區域的可植入釋放系統，該專利文件引入本發明以作參考。
間接技術通常是優選的，其一般包括配製組合物以通過將親水性藥物轉化成脂溶性藥物來提供藥物的潛伏化作用。潛伏化作用一般是這樣實現的將藥物上存在的羥基、羰基、硫酸根、和伯胺基團阻斷，以使藥物具有更強的脂溶性，並且能夠穿越血腦屏障。或者，可通過動脈內輸注能短暫打開血腦屏障的高滲溶液來促進親水性藥物的遞送。應用本發明化合物可用於結合生物樣本中的VLA-4(α4β1整聯蛋白)，因此可用於測定生物樣本中的VLA-4。在這樣的測定中，可將本發明化合物固定在固體載體上，並向其中加入VLA-4樣本。可通過常規方法例如使用夾心ELISA測定法測定VLA-4的量。或者，可在競爭性測定中使用標記的VLA-4來測定樣本中存在的VLA-4的量。其它合適的測定方法是本領域眾所周知的。
此外，一些本發明化合物能在體內抑制VLA-4介導的白細胞與內皮細胞的粘著，並因此可用於治療VLA-4介導的疾病。這樣的疾病包括哮喘、阿耳茨海默氏病、動脈粥樣硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性青少年起病型糖尿病)、炎性腸病(包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病)，、多發性硬化、類風溼性關節炎、組織移植、腫瘤轉移、腦膜炎、腦炎、中風、和其它腦損傷、腎炎、視網膜炎、特應性皮炎、牛皮癬、心肌缺血、和急性白細胞介導的肺損傷例如發生於成年呼吸窘迫症候群中。
可在多種系統中測定本發明化合物的上述生物活性。例如，可將化合物固定在固體表面上，並可以測定表達VLA-4的細胞的粘著。使用這樣的模型可篩選大量化合物。適用於該測定的細胞包括已知能表達VLA-4的任何白細胞，例如T細胞、B細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、和嗜鹼細胞。還可以使用大量白細胞細胞系，其實例包括Jurkat和U937。
還可以測定測試化合物競爭性地抑制VLA-4與下述物質結合的能力，即VLA-4與VCAM-1的結合，或者VLA-4與已知能結合VLA-4的標記化合物例如本發明化合物或VLA-4的抗體之間的結合。在這些測定中，可將VCAM-1固定在固體表面上。在這些測定中，VCAM-1也可以作為具有Ig尾(例如IgG)的重組融合蛋白表達，這樣就可以在免疫測定中檢測與VLA-4的結合。或者，可使用表達VCAM-1的細胞，例如激活的內皮細胞或VCAM-1轉染的成纖維細胞。對於測定阻斷與腦內皮細胞粘著的能力的測定法，在國際專利申請WO 91/05038中描述的測定法是特別優選的。該專利申請全文引入本發明以作參考。
許多測定方法使用標記的測定組分。標記系統可以有多種形式。可依據本領域眾所周知的方法將標記物直接或間接偶合到所要測定的組分上。可使用各種各樣的標記物。可使用數種方法中的任一種將組分標記。最常用的方法是使用3H、125I、35S、14C、或32P標記的化合物的放射自顯影法。非放射性標記物包括能與標記抗體結合的配體、螢光團、化學發光劑、酶、和能充當標記配體特異結合對成員的抗體。標記物的選擇取決於所需的靈敏度、與化合物綴合的容易程度、穩定性要求和可採用的儀器。
用於測定治療炎性反應的效力的適當體內模型包括在小鼠、大鼠、豚鼠或靈長目動物中的EAE(實驗性自身免疫性腦脊髓炎)、以及取決於α4整聯蛋白的其它炎症模型。
可按照需要將具有所需生物活性的化合物修飾，以提供所需性質例如改進的藥理學特性(例如體內穩定性、生物利用度)、和在診斷應用中被檢測到的能力。例如，在本發明磺胺類藥中引入一個或多個D-胺基酸通常能提高體內穩定性。可通過多種方法測定穩定性，例如通過測定蛋白在與肽酶或人血漿或血清培養期間的半衰期來確定其穩定性。現有技術中已經描述了多種這樣的蛋白穩定性測定法(參見例如Verhoef等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.，1990，15(2)83-93)。
對於診斷應用，可將各種標記物連接到能直接或間接提供可檢測信號的化合物上。因此，可根據各種最終目的通過多種方法將本發明化合物修飾，同時保持生物活性。此外，可在末端引入用來連接顆粒、固體底物、大分子等的各種反應位點。
標記化合物可在多種體內或體外應用中使用。可使用多種標記物，例如放射性核素(如放射γ射線的放射性同位素例如鎝-99或銦-111)、螢光物質(例如螢光素)、酶、酶底物、酶輔因子、酶抑制劑、化學發光化合物、生物發光化合物等。本領域技術人員知道用於結合複合物的其它合適標記物，或者能通過常規實驗確定出合適的標記物。使用本領域普通技術人員眾所周知的標準技術可實現這些標記物的結合。
體外應用包括診斷應用，例如通過檢測表達VLA-4的白細胞的存在來檢查炎性反應。本發明化合物還可用於分離或標記這樣的細胞。此外，如上所述，本發明化合物可用於鑑定VLA-4/VCAM-1相互作用的潛在抑制劑。
為了體內診斷成象以確定例如炎症位點，一般是依據眾所周知的技術使用放射性同位素。可將放射性同位素直接或者使用中間官能團間接結合到肽上。例如，人們已使用螯合劑例如二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)和乙二胺四乙酸(EDTA)以及類似分子來將蛋白結合到金屬離子放射性同位素上。
為了體內診斷，例如眾所周知的磁共振成象(MRI)或電子自旋共振(ESR)，還可以用順磁性同位素將複合物標記。一般可使用任何造影診斷成象常規方法。對於攝影成象，通常使用發射γ射線和正電子的放射性同位素，對於MRI，通常使用順磁性同位素。因此，可使用本發明化合物來監視個體中炎性反應改善的過程。通過測定表達VLA-4的淋巴細胞的增加或減少，可以確定為改善疾病所制定的特定治療方案是否有效。
本發明的藥物組合物可用於阻斷或抑制與多種疾病和障礙有關的細胞粘著。例如，有多種炎性病症與整聯蛋白或白細胞有關。能用本發明組合物治療的病症包括例如移植排斥(例如同種移植物排斥)、阿耳茨海默氏病、動脈粥樣硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性青少年起病型糖尿病)、視網膜炎、癌症轉移、類風溼性關節炎、急性白細胞介導的肺損傷(例如成人呼吸窘迫症候群)、哮喘、腎炎、包括特應性皮炎在內的急性和慢性炎症、牛皮癬、心肌缺血、和炎性腸病(包括克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)。在優選的實施方案中，使用本發明的藥物組合物來治療炎性腦病，例如多發性硬化(MS)、病毒性腦膜炎和腦炎。
炎性腸病是稱為克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎的兩種類似疾病的統稱。克羅恩氏病是自發的慢性潰瘍縮窄性炎性疾病，其特徵是由於肉芽腫炎性反應而導致腸壁的所有層都發生明顯分界且典型的跨壁現象。從口腔到肛門的任何胃腸道部分都有可能發生該疾病，但是該疾病主要影響末端迴腸和/或結腸。潰瘍性結腸炎是主要局限在結腸黏膜和黏膜下層的炎症。在炎性腸病的病變中有大量淋巴細胞和巨噬細胞，它們可能是導致炎性損傷的原因。
哮喘的特徵是，氣管支氣管樹對各種加強支氣管的陣發性收縮的刺激的響應能力增強。刺激引起包被有IgE的肥大細胞釋放各種炎性介質，包括組胺、嗜酸性和嗜中性趨化因子、白三烯、前列腺素和血小板活化因子。這些因子的釋放使得嗜鹼細胞、嗜酸性粒細胞、和嗜中性細胞匯集，從而導致炎性損傷。
動脈粥樣硬化是動脈(例如冠狀動脈、頸動脈、主動脈和髂動脈)的疾病。基本病變—動脈粉瘤由內膜內隆起的病灶斑構成，該病灶斑具有脂質核心以及纖維性覆蓋罩。動脈粉瘤危害動脈血流並削弱受影響的動脈。心肌梗塞和腦梗塞是該疾病的主要後果。巨噬細胞和白細胞匯集在動脈粉瘤上並導致炎性損傷。
類風溼性關節炎是主要引起關節損傷和破壞的慢性、復發性炎性疾病。類風溼性關節炎一般首先影響手和腳的小關節，但是之後可能會影響腕、肘、踝和膝蓋。這樣的關節炎是由於從循環血流滲入到關節滑液內層中的白細胞與滑液細胞的相互作用而引起的。參見例如Paul，Immunology(3d ed.，Raven Press，1993)。
本發明化合物的另一適應徵是治療VLA-4介導的器官或移植物排斥。近幾年，移植組織和器官例如皮膚、腎、肝臟、心臟、肺、胰腺和骨髓的外科技術的功效已有顯著改善。也許最主要的突出問題是缺乏能誘導接受者對移植的同種移植物或器官的免疫耐受性的令人滿意的活性劑。當同種異體細胞或器官被移植到宿主中時(即供體和受體是相同物種的不同個體)，宿主免疫系統可能會對移植物中的外來抗原產生免疫反應(宿主-對-移植物疾病)，導致移植的組織被破壞。CD8+細胞、CD4細胞和單核細胞都在移植組織的排斥中涉及到。能結合α-4整聯蛋白的本發明化合物可特別用於阻斷受體中的異體抗原誘導的免疫反應，因此能阻止這樣的細胞參與破壞移植的組織或器官。參見，例如Paul等人，Transplant International 9，420-425(1996)；Georczynski等人，Immunology 87，573-580(1996)；Georcyznski等人，Transplant.Immunol.3，55-61(1995)；Yang等人，Transplantation 60，71-76(1995)；Anderson等人，APMIS 102，23-27(1994)。
能結合VLA-4的本發明化合物的相關應用是調節在″移植物-對-宿主″疾病(GVHD)中所涉及的免疫反應。參見例如Schlegel等人，J.Immunol.155，3856-3865(1995)。GVHD是當把免疫活性細胞轉移到同種異體接受者中時發生的可能致死的疾病。在該情形下，供體的免疫活性細胞可攻擊接受者的組織。皮膚、腸上皮和肝臟組織是主要攻擊目標，並且可能在GVHD期間被破壞。當移植免疫組織例如骨髓移植時，該疾病是尤其嚴重的問題；但是對於其它移植，包括心臟和肝臟移植，很少有關於嚴重GVHD的報導。本發明治療劑能特別用於阻斷供體T-細胞的激活，從而影響它們溶解宿主靶細胞的能力。
本發明化合物的另一應用是抑制腫瘤轉移。據報導有幾種腫瘤細胞並表達VLA-4，結合VLA-4的化合物能阻斷這樣的細胞與內皮細胞的粘著。Steinback等人，Urol.Res.23，175-83(1995)；Orosz等人，Int.J.Cancer 60，867-71(1995)；Freedman等人，Leuk.Lymphoma 13，47-52(1994)；Okahara等人，Cancer Res.54，3233-6(1994)。
本發明化合物的另一應用是治療多發性硬化。多發性硬化是進行性神經病性自身免疫性疾病，在美國估計有250,000-350,000人患有該疾病。人們認為多發性硬化是特異性自身免疫性反應導致的，在這樣的自身免疫性反應中，一些白細胞攻擊並導致髓磷脂—覆蓋神經纖維的絕緣鞘的破壞。在一個多發性硬化動物模型中，已經證明抗VLA-4的鼠單克隆抗體阻斷白細胞與內皮細胞的粘著，並因此在該動物中阻止了中樞神經系統的炎症和繼發性麻痺16。
本發明藥物組合物適於在各種給藥系統中使用。適用於本發明的製劑參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，MacePublishing Company，Philadelphia，PA，17th ed.(1985)。
為了延長血清半衰期，可將本發明化合物包封在膠囊中，置於脂質體腔中，製成膠體，或者採用能延長本發明化合物血清半衰期的其它常用技術。製備脂質體的各種方法描述在例如Szoka，等人的US專利4,235,871、4,501,728和4,837,028中，這些專利文件引入本發明以作參考。
給患者的施用量將取決於所施用的化合物、給藥目的例如是預防還是治療、患者的身體狀況、給藥方式等。對於治療應用，以足以治癒或至少部分抑制疾病及其併發症的症狀的量將組合物施用給已經患有疾病的患者。能足以達到該目的的量定義為″治療有效劑量″。對於該應用，有效量將取決於所治療的疾病以及臨床醫師根據諸如炎症嚴重程度、患者年齡、體重和身體一般狀況等因素所作的判斷。
組合物是以上述藥物組合物的形式施用給患者。可通過常規滅菌技術將這些組合物滅菌，患者可將組合物無菌過濾。可將所得水溶液照原樣包裝以供使用，或者可將所得水溶液冷凍乾燥，在臨給藥前再用無菌含水載體配製冷凍乾燥製劑。本發明化合物製劑的pH一般為3-11、更優選為5-9、最優選為7-8。應當理解，一些上述賦形劑、載體或穩定劑可能會導致形成藥物鹽。
本發明化合物的治療劑量將隨例如治療的特定應用、化合物的給藥方式、患者的健康和狀況、以及處方醫師的判斷等而變。例如，對於靜脈內給藥，劑量一般為約20μg-約500μg/kg體重、優選約100μg-約300μg/kg體重。對於鼻內給藥，合適的劑量一般為約0.1pg-1mg/kg體重。可從得自體外或動物模型試驗系統的劑量-反應曲線推導出有效劑量。
本發明化合物還能結合或拮抗α6β1、α9β1、α4β7、αdβ2、αeβ7整聯蛋白(雖然在本發明中α4β1和α9β1是優選的)的作用。因此，本發明化合物還可用於預防或治癒由於這些整聯蛋白與其各自配體結合所引起的症狀、病症或疾病。
例如，1998年12月3日出版的國際專利WO 98/53817(該出版物全文引入本發明以作參考)及其所引用的文獻描述了由α4β7介導的病症。該專利文件還描述了測定依賴於α4β7的結合VCAM-Ig融合蛋白的拮抗作用的測定法。
此外，結合αdβ2和αeβ7整聯蛋白的化合物特別適用於治療哮喘以及相關肺病。參見，例如M.H.Grayson等人，J.Exp.Med.1998，188(11)2187-2191。結合αeβ7整聯蛋白的化合物還可用於治療系統性紅斑狼瘡(參見，例如M.Pang等人，Arthritis Rheum.1998，41(8)，1456-1463)；克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎和炎性腸病(IBD)(參見，例如D.Elewaut等人，Scand J.Gastroenterol 1998，33(7)743-748)；斯耶格倫氏症候群(參見，例如U.Kroneld等人，Scand J.Gastroenterol 1998，27(3)，215-218)；和類風溼性關節炎(參見，例如Scand J.Gastroenterol 1996，44(3)，293-298)。結合α6β1的化合物可用於阻止受精(參見，例如H.Chen等人，Chem.Biol.1999，6，1-10)。
下述合成和生物實施例是用於舉例說明本發明，而不應當理解為以任何方式對本發明範圍的限制。除非另有說明，所有溫度都是以攝氏度表示的。
實施例在下述實施例中，下列縮寫具有下述含義。如果縮寫未被定義，則其具有通常所接受的含義。aq或aq.＝含水的AcOH＝乙酸bd＝寬雙峰bm＝寬多重峰bs＝寬單峰Bn＝苄基Boc＝N-叔丁氧基羰基Boc2O＝二碳酸二叔丁酯BOP＝六氟磷酸苯並三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)膦Cbz＝苄氧羰基CHCl3＝氯仿CH2Cl2＝二氯甲烷(COCl)2＝草醯氯d＝雙峰dd＝雙雙峰dt＝雙三重峰DBU＝1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯DCC＝1，3-二環己基碳二亞胺DMAP＝4-N，N-二甲基氨基吡啶DME＝乙二醇二甲基醚DMF＝N，N-二甲基甲醯胺DMSO＝二甲亞碸EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽Et3N＝三乙胺Et2O＝乙醚EtOAe＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇eq或eq.＝當量Fmoe＝N-(9-芴基甲氧羰基)FmoeONSu＝N-(9-芴基甲氧羰基)琥珀醯亞胺g＝克h＝小時H2O＝水HBr＝氫溴酸HCl＝鹽酸HOBT＝1-羥基苯並三唑水合物hr＝小時K2CO3＝碳酸鉀L＝升m＝多重峰MeOH＝甲醇mg＝毫克MgSO4＝硫酸鎂mL＝毫升mm＝毫米mM＝毫摩爾mmol＝毫摩爾mp＝熔點N＝標準的NaCl＝氯化鈉Na2CO3＝碳酸鈉NaHCO3＝碳酸氫鈉NaOEt＝乙醇鈉NaOH＝氫氧化鈉NH4Cl＝氯化銨NMM＝N-甲基嗎啉Phe＝L-苯基丙氨酸Pro＝L-脯氨酸psi＝磅/平方英寸PtO2＝氧化鉑q＝四重峰quint.＝五重峰rt＝室溫s＝單峰sat＝飽和t＝三重峰t-BuOH＝叔丁醇TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃TLC或tlc＝薄層色譜Ts＝甲苯磺醯基TsCl＝甲苯磺醯氯TsOH＝甲苯磺酸μl＝微升可使用下述方法來製備本發明化合物。
方法A甲酯製備方法可用Brenner和Huber Helv.Chim.Acta 1953，36，1109的方法製備胺基酸甲酯。
方法BBOP偶合法通過下述方法製備所需的二肽酯將羧酸(1當量)與適當胺基酸酯或胺基酸酯鹽酸鹽(1當量)、六氟磷酸苯並三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷[BOP](2.0當量)、三乙胺(1.1當量)、和DMF反應。將該反應混合物在室溫攪拌過夜。通過快速色譜法純化純化粗產物，獲得了所需的二肽酯。
方法C氫化方法I在甲醇中使用10％披鈀炭(10％重量)於30psi氫化過夜。將該混合物經由硅藻土墊過濾，將濾液濃縮，獲得了所需化合物。
方法D
水解方法I向適當酯的冷卻的(0℃)THF/H2O溶液(2∶1，5-10mL)中加入LiOH(或NaOH)(0.95當量)。將溫度保持在0℃，反應在1-3小時內完全。用乙酸乙酯萃取該反應混合物，將水相冷凍乾燥，獲得了所需的羧酸鹽。
方法E酯水解方法II向適當酯的冷卻的(0℃)THF/H2O溶液(2∶1，5-10mL)中加入LiOH(或NaOH)(1.1當量)。將溫度保持在0℃，反應在1-3小時內完全。將該反應混合物濃縮，殘餘物置於水中，並用鹽酸將pH調節至2-3。用乙酸乙酯萃取產物，合併的有機相用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，獲得了所需的酸。
方法F酯水解方法III將適當酯溶於二氧雜環己烷/H2O(1∶1)中，加入0.9當量0.5NNaOH。將該反應攪拌3-16小時，然後濃縮。將所得殘餘物溶於水中，並用乙酸乙酯萃取。將水相冷凍乾燥，獲得了所需的羧酸鈉鹽。
方法GBOC除去法在0℃，向適當Boc-胺基酸酯的甲醇溶液中通15分鐘的無水氯化氫(HCl)氣體，將該反應混合物攪拌3小時。將該溶液濃縮至漿狀液，溶於Et2O並再次濃縮。重複該操作，將所得固體在高度真空下放置過夜。
方法H叔丁酯水解方法I
將叔丁酯溶於CH2Cl2中，並用TFA處理。反應在1-3小時內完全，然後將該反應混合物濃縮，把殘餘物溶於水中，冷凍乾燥，獲得了所需的酸。
方法IEDC偶合法I向羧酸(1當量)的二氯甲烷溶液(5-20mL)中混合入適當胺基酸酯鹽酸鹽(1當量)、N-甲基嗎啉(1.1-2.2當量)和1-羥基苯並三唑(2當量)，置於冰浴中，然後加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(1.1當量)。將該反應升至室溫，並攪拌過夜。將該反應混合物倒入水中，依次用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4或Na2SO4)，過濾並濃縮。通過柱色譜純化粗產物。
方法JEDC偶合法II向羧酸(1當量)的DMF溶液(5-20mL)中混合入適當胺基酸酯鹽酸鹽(1當量)、Et3N(1.1當量)和1-羥基苯並三唑(2當量)，置於冰浴中，然後加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(1.1當量)。將該反應升至室溫，並攪拌過夜。將該反應混合物在EtOAc和水之間分配，將有機相依次用0.2 N檸檬酸、水、飽和NaHCO3、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4或Na2SO4)，過濾並濃縮。通過柱色譜或製備TLC純化粗產物。
方法K叔丁酯水解方法II將叔丁酯溶於CH2Cl2(5mL)中，並用TFA(5mL)處理。反應在1-3小時內完全，然後將該反應混合物濃縮，把殘餘物溶於水中，並濃縮。將殘餘物再溶於水中，冷凍乾燥，獲得了所需產物。
方法L氨基甲酸酯形成方法I將15.2mmol，1.0eq.羥基原料化合物(一般是酪氨酸衍生物)和1.86g(15.2mmol，1.0eq)DMAP合併在反應瓶中。然後加入二氯甲烷(50mL)、三乙胺(2.12mL，1.54g，15.2mmol，1.0eq)、和二甲基氨基甲醯氯(1.68mL，1.96g，18.2mmol，1.2eq)。將該反應瓶緊密封蓋，把反應溶液渦漩以形成均勻溶液。然後將該反應溶液加熱至40℃。48小時後，對所得無色溶液進行的TLC分析表明轉化已完全。如下所述對該反應溶液進行後處理向該反應混合物中加入50mL EtOAc和50mL己烷，將所得混合物依次用0.5M檸檬酸(3×50mL)、水(2×50mL)、10％K2CO3(2×50mL)、和飽和NaCl(1×50mL)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並蒸發，獲得了所需化合物。
方法M氨基甲酸酯形成方法II將84.34mmol(1.0eq)羥基原料化合物(一般是酪氨酸衍生物)和17.0g(84.34mmol，1.0eq)氯甲酸4-硝基苯基酯合併到反應瓶內。加入二氯甲烷(700mL)，並用隔膜將該反應瓶封蓋。連接上氮氣管線，在攪拌下將該反應瓶浸泡在4∶1水/乙醇乾冰漿液中以冷卻至-15℃。在攪拌下用5分鐘加入三乙胺(29.38mL，21.33g，210.81mmol，2.5eq)，並在-10--15℃繼續攪拌1小時。在攪拌下用3分鐘加入N-甲基哌嗪(9.35mL，8.45g，84.34mmol，1.0eq)，繼續攪拌過夜，同時溫熱至室溫。用700mL己烷將該反應混合物稀釋，用10％K2CO3反覆洗滌所得化合物直至水層中觀察不到任何黃色(4-硝基苯酚的顏色)。然後將該混合物用飽和NaCl洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並蒸發。把殘餘物溶於500mL乙醇中，並蒸發以除去三乙胺。將殘餘物再次溶於500mL乙醇中，蒸發以除去三乙胺。然後將該殘餘物溶於400mL乙醇中，在攪拌下加入600mL水，以沉澱出固體或油狀物。如果形成的是油狀物，則劇烈攪拌該油狀物以使其固化。然後通過過濾分離出固體。將溶解、沉澱、和過濾重複一次，用水洗滌所得固體以除去微量黃色物質。然後將該固體置於高度真空下，直至質量保持恆定，由此獲得了所需的氨基甲醯氧基化合物。
實施例1合成N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸用1M NaOH在3∶1甲醇∶水中的溶液將1，3-金剛烷二甲酸二甲酯進行單皂化。使用在方法B、L和K中描述的方法製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ＝9.25(bs，1H)，7.12(d，2H)，7.03(d，2H)，6.37(d，1H)，4.86(m，1H)，3.65(s，3H)，3.22(m，2H)，3.09(s，3H)，3.00(s，3H)，2.10-1.60(m，14H).
13C NMR(CDCl3)δ＝177.38，177.21，173.49，155.25，150.37，133.18，130.38，121.62，52.71，51.64，40.89，40.7，39.69，37.85，37.81，37.67，36.55，36.29，35.06，27.65.
使用本領域眾所周知的方法製得了表I所示的實施例2-26化合物。
實施例27合成N-(3-羧基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(2』-氰基苯基)苯基丙氨酸步驟A製備4-碘-(L)-苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽使用方法A，由市售4-碘-(l)-苯基丙氨酸製得了本標題中間體。步驟B製備N-叔丁氧基羰基-4-碘-(L)-苯基丙氨酸甲酯按照Schwabacher在J.Org.Chem，59，15，1994，4206中描述的方法製備本標題中間體。步驟C製備N-叔丁基羰基-(L)-4-(三甲基甲錫烷基)苯基丙氨酸甲酯按照Morera和Ortar Synlett 1997，1403描述的方法，由N-叔丁氧基羰基-(L)-4-碘苯基丙氨酸甲酯製得了本標題中間體。步驟D製備N-叔丁氧基羰基-(L)-4-(2』-氰基苯基)苯基丙氨酸甲酯向N-叔丁氧基羰基-(L)-4-(三甲基甲錫烷基)苯基丙氨酸甲酯在甲苯內的溶液中加入2-溴苯甲腈(1.0eq)。將該溶液在氮氣氛下脫氣。加入二氯化二(三苯基膦)鈀(II)(0.03％)，將該反應混合物在100℃加熱2小時。再加入2-溴苯甲腈(1.0eq)，將該反應再加熱1小時。將該反應混合物冷卻，並加入乙酸乙酯。然後將該溶液用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥。通過旋轉蒸發除去溶劑，通過矽膠色譜純化殘餘物(乙酸乙酯/己烷1∶3)，獲得了本標題化合物。步驟E製備(L)-4-(2』-氰基苯基)苯基丙氨酸甲酯三氟乙酸鹽使用方法H，由N-叔丁氧基羰基-(L)-4-(2』-氰基苯基)苯基丙氨酸甲酯製得了本標題化合物。步驟F製備N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(2』-氰基苯基)苯基丙氨酸甲酯通過使用方法J將(L)-4-(2』-氰基苯基)苯基丙氨酸甲酯三氟乙酸鹽與3-(甲氧羰基)金剛烷-1-甲酸偶合，獲得了本標題化合物。步驟G製備N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(2』-氰基苯基)苯基丙氨酸通過使用方法E將N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(2』-氰基苯基)苯基丙氨酸甲酯水解，製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ1.67(m，14H)；3.08(m，2H)；4.75(m，1H)；3.62(s，3H)；6.39(bs，1H)；7.35(d，2H)；7.46(d，2H)；7.54(m，1H)；7.70(m，1H)；7.81(m，1H)步驟H製備N-(3-羧基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(2』-氰基苯基)苯基丙氨酸使用方法E，通過將N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(2』-氰基苯基)苯基丙氨酸水解製得了本標題化合物。NMR數據如下13C NMR(CDCl3)δ20.72；27.61；29.59；34.99；36.77；37.44；37.66；39.46；40.72；52.97.
實施例28合成N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(2』-甲氧基苯基)苯基丙氨酸甲酯按照類似於實施例27的方法，在步驟D中使用適當芳基溴或芳基碘製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ7.39(d，2H)，7.24(m，2H)，7.05(d，2H)，6.96(m，2H)，6.05(d，1H)，4.85(m，1H)，3.71(s，3H)，3.67(s，3H)，3.54(s，3H)，3.16-2.99(m，2H)，2.07-1.57(m，14H).
13C NMR(CDCl3)δ177.15，176.36，172.25，156.37，137.25，134.36，130.67，130.01，129.56，128.89，128.58，120.74，111.12，55.26，52.50，52.14，51.49，40.83，40.62，39.77，37.90，37.86，37.64，37.16，35.06，27.64.
實施例29合成N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(2』-氟苯基)苯基丙氨酸甲酯按照類似於實施例27的方法，在步驟D中使用適當芳基溴或芳基碘製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ7.49-7.08(m，8H)，6.11(d，1H)，4.92(m，1H)，3.75(s，3H)，3.63(s，3H)，3.26-3.09(m，2H)，2.15-1.65(m，14H).
13C NMR(CDCl3)δ177.27，176.45，172.27，161.44，135.40，134.61，130.66，129.46，129.11，128.96，128.46，124.35，116.24，115.94，52.58，52.28，51.60，40.94，40.73，39.87，38.01，37.98，37.73，37.32，35.15，27.72.
實施例30合成N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(1』，3』-二甲基-2』，4′-二氧代嘧啶-5-基)苯基丙氨酸按照類似於實施例27的方法，在步驟D中使用適當芳基溴或芳基碘製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ7.45(d，2H)，7.11(d，2H)，6.12(d，1H)，4.88(d，1H)，3.74(s，3H)，3.65(s，3H)，3.48(s，3H)，3.41(s，3H)，3.42(m，1H)，3.22(m，2H)，2.16-1.66(m，14H).
13C NMR(CDCl3)δ52.58，52.23，51.58，40.91，40.70，39.90，37.96，37.73，37.25，36.91，35.13，28.06，27.72.
實施例31合成N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(2』，4』-二甲氧基嘧啶-5-基)苯基丙氨酸按照類似於實施例27的方法，在步驟D中使用適當芳基溴或芳基碘製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ8.24(s，1H)，7.44(d，2H)，7.15(d，2H)，6.13(d，1H)，4.91(m，1H)，4.03(s，3H)，4.01(s，3H)，3.77(s，3H)，3.64(s，3H)，3.27(m，2H)，2.15-1.66(m，14H).
13C NMR(CDCl3)δ176.96，176.16，171.99，167.91，164.31，157.36，135.29，131.90，129.30，128.69，115.56，54.69，53.93，52.53，52.25，51.58，40.91，40.71，39.86，38.00，37.71，37.27，35.13，27.73.
實施例32合成N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(2』-吡啶基)苯基丙氨酸按照類似於實施例27的方法，在步驟D中使用適當芳基溴或芳基碘製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ8.61(d，1H)，7.88(d，2H)，7.67(m，1H)，7.17(d+m，3H)，6.14(d，1H)，4.86(m，1H)，3.67(s，3H)，3.56(s，3H)，3.20(m，2H)，2.08-1.58(m，14H).
13C NMR(CDCl3)δ176.93，176.20，171.84，156.72，144.43，137.99，136.68，136.62，129.55，126.80，121.47，120.23，52.62，52.19，51.52，40.86，40.67，39.84，37.95，37.91，37.67，37.20，35.09，27.69.
實施例33合成N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(1』-氧代-2』-吡啶基)苯基丙氨酸甲酯將N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(2』-吡啶基)苯基丙氨酸甲酯(292mg，0.613mmol)溶於無水二氯甲烷中，用3分鐘加入MCPBA(2.0eq，395mg)。將該反應混合物在氮氣氛下於室溫攪拌過夜。將有機層用碳酸氫鈉飽和溶液、和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥。過濾後，將溶劑減壓蒸發，通過柱色譜法純化粗產物，用MeOH/CH2Cl25∶95洗脫，獲得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ8.28(m，1H)，7.75(d，2H)，7.41(m，1H)，7.30(m，1H)，7.21(m，1H)，7.17(d，2H)，6.19(d，1H)，4.87(m，1H)，3.70(s，3H)，3.59(s，3H)，3.21(m，2H)，2.10-1.61(m，14H)。
13C NMR(CDCl3)δ176.97，176.29，171.83，148.63，140.33，137.62，131.44，129.25，129.07，127.18，125.72，124.39，52.56，52.27，51.55，40.88，40.69，39.83，37.97，37.92，37.69，37.30，35.11，27.70.
實施例34合成N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(1』-氧代-2』-吡啶基)苯基丙氨酸使用本文中描述的方法製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ8.41(d，1H)，7.50(d，2H)，7.66(m，1H)，7.54(m，2H)，4.75(m，1H)，3.62(s，3H)，3.36-3.08(m，2H)，2.15-1.68(m，14H).
實施例35合成N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(1』-甲基-2』-氧代-3』-吡啶基)苯基丙氨酸步驟A製備N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-碘苯基丙氨酸甲酯使用方法J，通過將3-(甲氧羰基)金剛烷-1-甲酸與(L)-4-碘苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽偶合，製得了本標題化合物。步驟B製備3-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮使用Tee和Oswald在J.Am.Chem.Soc.，104，15，1982，4142中描述的方法，由1H-吡啶-2-酮分兩步製得了本標題化合物。步驟C製備N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(1』-甲基-2』-氧代-3』-吡啶基)苯基丙氨酸甲酯將N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-碘苯基丙氨酸甲酯(144mg，0.2mmol)、二(頻哪醇)二硼(1.1eq，67mg)、乙酸鉀(3.0eq，71mg)、和[1，1』-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(1∶1)(0.03eq)置於燒瓶中，並氮氣衝洗。加入DMF(10mL)，將該反應混合物在80℃攪拌2小時。將該反應混合物冷卻至室溫後，加入3-溴-1甲基-1H-吡啶-2-酮(2.eq，90mg)、2M Na2CO3(5.0eq，600μL)、和[1，1』-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(0.01eq)。將該反應混合物在氮氣氛下於80℃攪拌過夜。將該溶液冷卻至室溫，並用乙醚萃取產物。用鹽水洗滌有機層，並用硫酸鎂乾燥。通過柱色譜純化殘餘物(矽膠；EtOAc/己烷1∶7)，獲得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ7.68(d，2H)，7.53(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.14(d，2H)，6.30(t，1H)，6.17(d，1H)，4.92(dd，1H)，3.76(s，3H)，3.66(s，3H)，3.63(s，3H)，3.19(m，2H)，2.18-1.68(m，14H).
13C NMR(CDCl3)δ177.13，176.36，172.03，161.85，137.54，135.57，135.27，130.84，129.01，128.64，105.89，52.77，52.31，51.67，41.02，40.82，39.94，38.21，38.11，38.04，37.83，37.31，35.25，27.85，27.74.步驟D製備N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(1』-甲基-2』-氧代-3』-吡啶基)苯基丙氨酸使用方法E將N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(1』-甲基-2』-氧代-3』-吡啶基)苯基丙氨酸甲酯水解，獲得了本標題化合物。
實施例36合成N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(1』-甲基-2』-氧代哌啶-3』-基)苯基丙氨酸甲酯通過使用Parr氫化裝置將N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(1』-甲基-1』H-吡啶-2』-酮基-3』-基)苯基丙氨酸甲酯氫化，製得了本標題化合物。該反應在50psi壓力下於50℃進行48小時。將該反應混合物經由硅藻土墊過濾，然後減壓蒸發，獲得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ7.13(d，2H)，7.03(d，2H)，6.08(d，1H)，4.87(m，1H)，3.72(s，3H)，3.60(2s，4H)，3.47-3.25(m，2H)，3.12(m，2H)，3.01(s，(3H)，2.40-1.56(m，18H).
13C NMR(CDCl3)δ177.06，176.22，171.98，170.42，140.34，133.94，129.22，128.30，52.63，52.18，51.58，50.13，47.95，40.94，40.71，39.85，37.73，37.09，35.16，34.91，30.36，30.21，27.75，20.48.
實施例37合成N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(N，N-二甲基氨基羰基甲基)苯基丙氨酸步驟A製備N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(丙-2-烯-1-基)苯基丙氨酸甲酯使用Tilley在J.Org.Chem.1990，55，3，906中描述的方法，由N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-碘苯基丙氨酸甲酯製得了本標題化合物。步驟B製備N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(羧基甲基)苯基丙氨酸甲酯使用Tilley在J.Org.Chem.1990，55，3，906中描述的方法，由N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(丙-2-烯-1-基)苯基丙氨酸甲酯製得了本標題化合物。步驟C製備N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(N，N-二甲基氨基羰基甲基)苯基丙氨酸甲酯使用方法J，通過將N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(羧基甲基)苯基丙氨酸甲酯與二甲基胺鹽酸鹽偶合製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ7.20(d，2H)，7.05(d，2H)，6.12(d，1H)，4.86(d，1H)，3.73(s，3H)，3.70(s，2H)，3.66(s，3H)，3.18(m，2H)，2.99(s，3H)，2.97(s，3H)，2.10-1.60(m，14H).
13C NMR(CDCl3)δ177.19，176.35，172.17，170.99，134.28，133.83，129.53，128.85，52.58，52.15，51.56，40.82，40.61，40.35，39.77，37.92，35.40，35.06，27.63.步驟D製備N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(N，N-二甲基氨基羰基甲基)苯基丙氨酸使用方法E將N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(N，N二甲基氨基羰基甲基)苯基丙氨酸甲酯水解，獲得了本標題化合物。
實施例38合成N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-[1，1-二氟-1-(N，N-二甲基氨基羰基)甲基]苯基丙氨酸步驟A製備2-(4-甲基苯基)-2-乙醛酸叔丁酯使用Nimitz在J.Org.Chem.，46，1，1981，211中描述的方法製備本標題化合物。步驟B製備2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙酸叔丁酯使用Tilley在J.Med.Chem，34，3，1991，1125中描述的方法製得本標題化合物。步驟C製備2，2-二氟氟-2-(4-溴甲基苯基)乙酸叔丁酯使用Tilley在J.Med.Chem，34，3，1991，1125中描述的方法製得本標題化合物。步驟D製備(3R，5R，6S)-4-(苄氧基羰基)-5，6-二苯基-3-[4-(1-叔丁氧基羰基-1，1-二氟甲基)苯基甲基]-2，3，5，6-四氫-4H-惡嗪-2-酮使用Williams在J.Am.Chem.Soc.，113，24，1991，9276中描述的方法製得了本標題化合物。步驟E製備(3R，5R，6S)-4-(苄氧基羰基)-5，6-二苯基-3-[4-(1-N，N-二甲氨基羰基-1，1-二氟甲基)苯基甲基]-2，3，5，6-四氫-4H-惡嗪-2-酮用Cbz保護，然後通過方法J製得了本標題化合物。步驟F製備(L)-4-[1，1-二氟-1-(N，N-二甲基氨基羰基)甲基]苯基丙氨酸使用Williams在J.Am.Chem.Soc.，113，24，1991，9276中描述的方法製得了本標題化合物。步驟G製備N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-[1，1-二氟-1-(N，N-二甲基氨基羰基)甲基]苯基丙氨酸甲酯使用方法A和方法J，由步驟F產物製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ7.50(d，2H)，7.20(d，2H)，6.11(d，1H)，4.90(m，1H)，3.75(s，3H)，3.67(s，3H)，3.28(m，2H)，3.04(s，3H)，2.96(s，3H)，2.17-1.67(m，14H).
13C NMR(CDCl3)δ177.27，176.54，172.06，163.52，139.16，132.50，129.79，125.50，115.60，52.54，52.43，51.72，40.95，40.77，39.92，38.06，37.74，37.49，37.26，37.19，37.13，36.95，35.14，27.72.步驟H製備N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-[1，1-二氟-1-(N，N-二甲基氨基羰基)甲基]苯基丙氨酸使用方法E，由適當原料製得了本標題化合物。
實施例39合成2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯步驟A製備2-苄基羰基氧基氨基-3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯向N-苄氧羰基氧基去氫丙氨酸甲酯(2.0g，8.4mmol)中加入4-叔丁氧基羰基哌嗪(1.56g，1.0eq)、在6∶1乙腈/甲醇混合物中的氯化鐵(0.220g，0.2eq)。將該反應混合物在室溫攪拌2天。將該反應混合物減壓蒸發。加入乙酸乙酯，用硫酸鈉溶液洗滌有機層。將溶劑減壓除去後，通過柱色譜純化粗產物(矽膠；CH2Cl2∶MeOH4∶1)，獲得了本標題化合物。步驟B製備2-氨基-3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯將步驟A標題化合物溶於含有催化量10％Pd/C的甲醇中。將該反應混合物在甲醇中在25 psi的氫氣壓力下於室溫氫化2小時。將該粗反應混合物經由硅藻土墊過濾後，把溶劑減壓蒸發，獲得了本標題化合物。步驟C製備2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯使用方法I，將3-(甲氧羰基)金剛烷-1-甲酸與步驟B標題化合物偶合，獲得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ6.47(d，1H)，4.44(m，1H)，3.63(s，3H)，3.54(s，3H)，3.30(m，4H)，2.62(d，2H)，2.37(m，4H)，2.10-1.58(m，14H)，1.33(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ177.09，176.70，172.08，154.55，79.48，57.88，52.65，52.08，51.45，50.03，43.00，40.78，40.51，39.80，37.88，37.62，35.03，28.05，27.58.
實施例40合成2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-3-(哌啶-1-基)丙酸甲酯依據實施例13的方法，並使用步驟A中的哌啶，製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ6.78(d，1H)，4.37(m，1H)，3.64(s，3H)，3.57(s，3H)，2.63(m，2H)，2.40-1.30(m，2H).
14C NMR(CDCl3)δ 177.21，176.91，172.31，58.06，54.15，52.02，51.45，50.00，40.83，40.49，39.82，37.85，37.68，35.10，27.66，25.78，23.70.
實施例41合成2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-3-(哌嗪-1-基)丙酸甲酯將實施例39的標題化合物置於純淨的TFA中，將該反應混合物在室溫攪拌1小時。將溶劑減壓蒸發後，分離到了本標題化合物，為泡沫狀物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ4.90(m，1H)，3.78(s，3H)，3.69(s，3H)，3.65-3.45(m，10H)，2.20-1.77(m，14H).
13C NMR(CDCl3)δ 178.97，177.33，169.77，159.34，158.81，117.22，113.43，56.82，53.18，51.79，50.75，48.94，41.25，40.85，40.69，39.31，37.45，37.34，37.31，34.75，27.85，26.15.
實施例42合成2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-3-[4-(N，N-二甲基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基]丙酸步驟A製備2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-3-[4-(N，N-二甲基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯將2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-3-(哌嗪-1-基)丙酸甲酯(114mg，0.28mol)溶於無水二氯甲烷中(10mL)，加入Et3N(3.0eq)和N，N-二甲基2-氯醯胺(3.0eq)。將該反應混合物在50℃回流4小時。然後將溶劑減壓蒸發，通過柱色譜純化粗產物(矽膠；CHCl3/MeOH9∶1)，獲得了本標題化合物。步驟B製備2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-3-[4-(N，N-二甲基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基]丙酸用方法D將步驟A的酯水解，製得了本標題化合物。
實施例43合成(2S)-2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-3-[4-(N，N-二甲基氨基羰基氧基)環己-1-基]丙酸步驟A製備(2S)-2-氨基-3-(4-羥基環己-1-基)丙酸叔丁酯使用10％Rh/Al2O3，在50psi氫氣壓力下，將L-酪氨酸叔丁酯(0.6g)在甲醇中於室溫氫化2天。將該反應混合物經由硅藻土墊過濾，將溶劑減壓蒸發，獲得了本標題化合物，為泡沫狀物。步驟B製備(2S)-2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-3-(4-羥基環己-1-基)丙酸叔丁酯使用方法I，將(2S)-2-氨基-3-(4-羥基環己-1-基)丙酸叔丁酯與3-甲氧羰基金剛烷-1-甲酸偶合，製得了本標題化合物。步驟C製備(2S)-2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-3-[4-(N，N-二甲基氨基羰基氧基)環己-1-基)丙酸叔丁酯將步驟B化合物(1.6g)溶於無水吡啶(10mL)和N，N-二甲基氨基甲醯氯(1.2eq，0.5mL)中，將該反應混合物在90℃加熱幾小時。冷卻後，將溶劑減壓蒸發，加入乙酸乙酯。然後用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發。通過柱色譜純化粗產物(矽膠；EtOAc/己烷3∶7)，獲得了本標題化合物。步驟D製備(2S)-2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-3-[4-(N，N-二甲基氨基羰基氧基)環己-1-基)丙酸在室溫將步驟C產物溶於甲酸中，將該反應混合物攪拌過夜。將溶劑減壓蒸發後，分離到了本標題化合物，為固體。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ7.73(br，1H)，6.19(m，1H)，4.93(bs，0.5H)，4.64(m，1H)，4.56(m，0.5H)，3.71(s，3H)，2.95(s，3H)，2.92(s，3H)，2.30-1.00(m，25H).
實施例44合成2S-2-(1-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-3-[4-(N，N-二甲基氨基羰基次甲基)環己-1-基]丙酸步驟A製備2S-2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-3-(4-氧代環己-1-基)丙酸叔丁酯在室溫，將實施例21步驟B的(2S)-2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-3-(4-羥基環己-1-基)丙酸叔丁酯溶於無水二氯甲烷中，並加入PDC(1.0eq)。將該反應混合物在攪拌5小時。將溶劑減壓蒸發後，通過柱色譜純化粗產物(矽膠；EtOAc/己烷，1∶4)，獲得了本標題化合物。步驟B製備2S-2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-3-[4-(N，N-二甲基氨基羰基次甲基)環己-1-基]丙酸叔丁酯在室溫，將氫化鈉(60％油懸浮液)(1.0eq，0.013g)溶於0.7mL無水THF中。滴加二甲基氨基甲醯基甲基磷酸二乙酯(1.0eq，0.123g)，該溶液變澄清。攪拌10分鐘後，將步驟A化合物(0.1g，0.22mmol)加到該反應混合物中。將該溶液再攪拌15分鐘。然後向反應混合物中加入2滴1M H3PO4以中止反應。將該反應混合物濃縮，粗產物在製備板上純化(矽膠；EtOAc)，獲得了本標題化合物。步驟C製備2S-2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-3-[4-(N，N-二甲基氨基羰基次甲基)環己-1-基]丙酸叔丁酯使用實施例21步驟D中描述的方法，將步驟B的叔丁酯裂解，製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ8.15(s，1H)，6.38(d，1H)，5.75(s，1H)，4.67(m，1H)，3.71(s，3H)，3.08(s，3H)，3.06(s，3H)，2.75(m，1H)，2.40-1.00(m，24H).
13C NMR(CDCl3)δ177.33，177.27，175.19，169.96，163.41，152.13，151.80，114.80，51.80，50.01，49.92，41.12，40.91，39.92，39.73，38.14，37.86，35.73，35.26，35.06，34.26，33.68，33.42，32.75，29.80，29.64，27.88.
實施例45合成N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-Nε-(叔丁氧基羰基)賴氨酸甲酯使用方法I，通過將適當原料偶合，製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ6.31(d，1H)，4.97(br，1H)，4.59(m，1H)，3.74(s，3H)，3.67(s，3H)，3.09(bq，2H)，2.25-1.10(m，29H).
13C NMR(CDCl3)δ176.94，176.60，172.95，155.88，78.59，52.13，51.52，51.43，40.89，40.66，39.99，39.79，37.98，37.71，35.12，31.86，29.19，28.20，27.72，22.35.
實施例46合成N-(1-甲氧羰基金剛烷-3-基羰基)-(L)-Nε-(N，N-二-甲基氨基羰基)賴氨酸甲酯步驟A製備N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-賴氨酸甲酯三氟乙酸鹽使用實施例41中描述的方法，將實施例施例45步驟A的化合物水解，獲得了本標題中間體。步驟B製備N-(1-甲氧羰基金剛烷-3-基羰基)-(L)-Nε-(N，N-二-甲基氨基羰基)賴氨酸甲酯將步驟A化合物(1mmol)溶於10mL無水苯中，加入Et3N(1.1eq，0.7mL)和N，N-二甲基氨基甲醯氯(1.1eq，112μl)。將該反應混合物回流4小時。加入乙酸乙酯，將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、和鹽水洗滌。用硫酸鎂將有機層乾燥。過濾並減壓蒸發，通過柱色譜純化粗產物(矽膠；EtOAc)，獲得了本標題化合物。
實施例47合成N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-Nε-(N，N-二甲基氨基羰基)賴氨酸使用方法E將實施例46的化合物水解，製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ10.80(br，1H)，6.64(d，1H)，5.30(br，1H)，4.56(q，1H)，3.63(s，3H)，3.15(m，2H)，2.88(s，6H)，2.20-1.15(m，20H).
13C NMR(CDCl3)δ177.03，176.86，173.82，158.84，51.52，40.85，40.64，40.23，37.90，37.65，36.08，35.06，31.67，29.50，27.67，21.99.
實施例48合成N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-Nδ-(N，N-二甲基氨基羰基)鳥氨酸使用實施例15、46和47中描述的方法，由適當原料製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ10.40(br，1H)，6.57(d，1H)，5.26(bs，1H)，4.53(q，1H)，3.60(s，3H)，3.22(m，2H)，2.86(s，6H)，2.18-1.40(m，18H).
實施例49合成2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)戊-4-炔酸步驟A製備2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)戊-4-炔酸叔丁酯使用方法I，通過將適當原料偶合製得了本標題化合物。步驟B製備2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)戊-4-炔酸按照實施例43步驟D中描述的方法，使用甲酸將步驟A所得化合物水解，製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ8.09(s，1H)，6.72(a，1H)，4.75(m，1H)，3.68(s，3H)，2.84(m，2H)，2.21(s，2H)，2.09(m，1H)，2.02(s，2H)，1.87(bs，8H)，1.70(bs，2H).
13C NMR(CDCl3)δ177.85，177.56，173.458，164.38，78.14，71.86，51.97，50.36，41.07，40.98，39.63，37.87，37.85，37.74，35.12，27.76，21.89.
實施例50合成2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-5-(N，N-二甲基氨基羰基)戊-4-炔酸步驟A製備2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-5-(N，N-二甲基氨基羰基)戊-4-炔酸叔丁酯將實施例49步驟A產物(0.389g，1mmol)溶於含有二氯化二(二苯基膦)鈀(II)(0.02eq)-、CuI(0.02eq)、Et3N(0.4eq，3mL)、和N，N-二甲基氨基甲醯氯(1.0eq，92μL)的無水DMF(5mL)中。將該反應混合物在室溫攪拌過夜，然後在70℃攪拌1小時。將該混合物經由硅藻土墊過濾，把溶劑減壓除去。通過柱色譜純化粗產物(矽膠；EtOAc/己烷，2∶3)，獲得了本標題化合物。步驟B製備2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-5-(N，N-二甲基氨基羰基)戊-4-炔酸按照實施例43步驟D中描述的方法將步驟A所得化合物水解，製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.29(d，1H)，4.82(m，1H)，3.71(s，3H)，3.26(s，3H)，3.10(d，2H)，3.05(s，3H)，2.30-1.70(m，14H).
13C NMR(CDCl3)δ177.83，177.35，171.73，164.03，155.10，90.36，74.88，51.81，50.28，41.07，40.98，39.81，38.66，37.94，37.81，35.22，34.53，27.84，22.17.
實施例51合成2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-6-(N，N-二甲基氨基羰基)己-4-炔酸步驟A製備N，N-二甲基乙醯乙醯胺使用Bartlett在J.Org.Chem，47，7，1982，1284中描述的方法製備本標題中間體。步驟B製備2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-6-(N，N-二甲基氨基羰基)己-4-炔酸叔丁酯在氮氣氛下，將2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)戊-4-炔酸(0.44g)溶於0.8mL無水苯中。向該溶液中加入催化量的CuSO4，將該反應混合物回流。滴加過量N，N-二甲基乙醯乙醯胺。觀察到氮氣釋放出來。30分鐘後加入完全。然後將該反應再加熱30分鐘。將該反應混合物冷卻後，把溶劑減壓蒸發，通過製備板純化粗產物(矽膠；EtOAc/己烷，2∶3)，獲得了本標題化合物，為油狀物。步驟C製備2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-6-(N，N-二甲基氨基羰基)己-4-炔酸按照實施例43步驟D中描述的方法將步驟A所得化合物水解，製得了本標題化合物。NMR數據如下
1H NMR(CDCl3)δ6.94(bd，1H)，4.73(bs，1H)，3.72(s，3H)，3.47(bs，2H)，3.13(s，3H)，3.03(s，3H)，2.87(m，2H)，2.24(bs，2H)，2.13(bs，2H)，1.93(bs，8H)，1.75(bs，2H).
實施例52合成2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-3-[3-(2』-甲氧基苯基)異噁唑-5-基]丙酸步驟A製備2-甲氧基苯甲醛肟按照Goldschmidt在Chem.Ber，23，1890，2740中描述的方法製備本標題中間體。步驟B製備2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-3-[3-(2』-甲氧基苯基)異噁唑-5-基]丙酸叔丁酯在0℃，向5.25％NaOCl(1.33g，0.77mmol)在CHCl3內的含水溶液中滴加2-甲氧基苯甲醛肟(0.77mmol，0.116g)溶液，並加入2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)戊-4-炔酸叔丁酯(300mg，0.77mmol)和1滴三乙胺。然後將該反應混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。將溶劑減壓蒸發，通過製備板純化粗產物(矽膠；EtOAc/己烷，2∶3)，獲得了本標題化合物。步驟C製備2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-3-[3-(2』-甲氧基苯基)異噁唑-5-基]丙酸按照實施例43步驟D中描述的方法將步驟A所得化合物水解，製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.81(t，1H)，7.43(t，1H)，7.02(m，2H)，6.73(d，1H)，6.64(s，1H)，4.95(bd，1H)，3.89(s，3H)，3.64(s，3H)，3.62(m，1H)，3.44(m，1H)，2.30-1.50(m，14H).
13C NMR(CDCl3)δ177.89，177.45，173.37，167.42，164.45，160.04，157.19，131.50，129.38，120.93，117.23，111.49，104.96，55.46，51.88，50.88，41.04，40.90，39.63，37.90，37.83，37.73，35.11，28.53，27.77.
實施例53合成2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-3-[3-(2』-硝基苯基)異噁唑-5-基]丙酸按照實施例51的方法，使用適當原料製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ9.83(br，1H)，7.91(d，1H)，7.67(m，3H)，6.69(，1H)，6.25(s，1H)，4.95(m，1H)，3.65(s，3H)，3.59(dd，1H)，3.42(dd，1H)，2.30-1.50(m，14H).
13C NMR(CDCl3)δ177.89，177.50，172.95，168.77，159.88，148.51，133.03，131.53，130.68，124.46，123.98，103.59，51.88，50.71，41.05，40.95，39.57，37.74，35.10，28.60，27.78.
實施例54合成2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-3-[3-(2』-氰基苯基)異噁唑-5-基]丙酸按照實施例51的方法，使用適當原料製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ8.85(br，1H)，7.96(d，1H)，7.81(d，1H)，7.72(dt，1H)，6.80(s，1H)，6.61(d，1H)，5.01(q，1H)，3.67(s，3H)，3.63(dd，1H)，3.49(dd，1H)，2.30-1.60(m，14H).
實施例55合成2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-6-(叔丁氧基羰基氨基)己基-4-炔酸甲酯步驟A製備2-氨基-6-(叔丁氧基羰基氨基)己基-4-炔酸甲酯使用Nispen在J.R.Neth.Chem.Soc，102，5，1983，276中描述的方法，由適當原料製得了本標題中間體。步驟B製備2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-6-(叔丁氧基羰基氨基)己基-4-炔酸甲酯使用方法I，通過將適當原料偶合製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ6.44(d，1H)，4.86(br，1H)，4.69(m，(1H)，3.87(bs，2H)，3.78(s，3H)，3.67(s，3H)，2.74(m，2H)，2.20(s，2H)，2.02(s，2H)，1.93(s，8H)，1.70(s，2H)，1.64(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ177.19，176.61，171.13，155.25，79.73，77.26，52.69，51.78，50.35，41.06，40.90，40.00，38.07，38.01，37.89，37.84，35.26，30.54，28.28，27.87，22.51.
實施例56合成2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-6-(N，N-二甲基氨基羰基氨基)己基-4-炔酸甲酯使用實施例46中描述的方法製備本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ6.43(d，1H)，4.78(bt，1H)，4.64(m，1H)，3.89(m，2H)，3.70(s，3H)，3.59(s，3H)，2.85(s，6H)，2.20(m，2H)，2.20-1.60(m，14H).
13C NMR(CDCl3)δ177.38，176.85，171.36，157.93，80.73，77.09，52.59，51.65，50.38，40.95，40.78，39.90，37.93，37.88，37.76，37.73，36.00，35.13，30.77，27.74，22.54.
實施例57合成2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-6-(N，N-二甲基氨基羰基氨基)己基-4-炔酸使用方法E將實施例56的化合物水解，製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ10.0-9.00(br，2H)，6.72(d，1H)，4.68(m，1H)，3.97(m，2H)，3.67(s，3H)，2.94(s，6H)，2.79(m，2H)，2.20-1.60(m，14H).
13C NMR(CDCl3)δ177.33，177.17，172.43，158.42，79.81，57.83，51.76，50.66，41.02，40.86，39.94，37.93，37.87，37.77，36.24，35.18，31.05，27.81，22.51.
實施例58合成N-(3-N，N-二甲基羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸異丙酯使用方法I，由適當原料製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ7.07(dd，4H)，6.11(d，1H)，5.02(m，1H)，4.73(m，1H)，3.09(s，5H)，3.02(s，6H)，2.98(s，3H)，2.15-1.64(m，14H)，1.21(d，6H).
13C NMR(CDCl3)δ176.56，175.82，171.16，150.63，132.81，130.17，121.64，69.34，52.73，41.86，41.10，39.62，38.44，38.09，37.77，37.71，36.88，35.30，28.19，21.58.
實施例59合成N-(3-N，N-二甲基羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸本標題化合物是通過將實施例58的化合物在異丙醇/水(1∶1)中於室溫水解過夜而製得的。加入乙酸乙酯，用1N鹽酸將水層酸化至pH2.0。然後再加入乙酸乙酯，用硫酸鎂將有機層乾燥。過濾並將溶劑減壓蒸發後，獲得了本標題化合物，為泡沫狀物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ7.34(d，1H)，7.20(d，2H)，6.99(d，2H)，4.60(m，1H)，3.30-3.00(m，2H)，3.10(s，3H)，3.06(s，3H)，2.97(s，3H)，2.67(s，3H)，2.10-168(m，15H).
13C NMR(CDCl3)δ145.79，120.11，125.44，116.72，49.04，37.34，36.43，35.97，35.17，34.06，33.09，32.78，31.31，30.76，30.62，30.41，29.26，23.84，23.44.
實施例60合成N-(3-乙醯基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸異丙酯步驟A製備3-甲氧羰基金剛烷-1-甲醯氯將3-甲氧羰基金剛烷-1-甲酸(1.0eq)懸浮在含有催化量DMF的二氯甲烷溶液中。然後將該混合物冷卻至0℃，加入草醯氯(3.0eq)。15分鐘後，將該反應混合物升至室溫，並在室溫攪拌30分鐘，然後加熱回流1小時。在回流期間，反應物變均勻。然後將該反應混合物冷卻，並減壓濃縮。把殘餘物置於乙醚中並過濾。將濾液減壓濃縮，獲得了本標題中間體，戊烷黃色液體。步驟B製備3-乙醯基金剛烷-1-甲酸甲酯在氮氣氛下，將冷的(0℃)碘化銅(I)(3.0eq)的乙醚懸浮液用甲基鋰(6.0eq，1.4M乙醚溶液)處理。將所得溶液冷卻至-78℃，10分鐘後，用5分鐘滴加冷的(-30℃)3-甲氧羰基金剛烷-1-甲醯氯的乙醚溶液。將該反應混合物在-78℃攪拌45分鐘，然後用MeOH(11.0eq)處理並升至室溫。加入乙醚和飽和氯化銨水溶液，將該混合物攪拌10分鐘，然後將有機相依次用飽和NH4Cl、飽和NaHCO3、鹽水洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至揮發性油狀物，無需進一步純化直接使用。步驟C製備3-乙醯基金剛烷-1-甲酸使用方法B由步驟B的化合物製得了本標題中間體。步驟D製備N-(3-乙醯基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸異丙酯使用方法I，由適當原料製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ7.08(dd，4H)，6.10(d，1H)，5.07(m，1H)，4.76(m，1H)，3.02(m，5H)，2.98(s，3H)，2.17，(m，2H)，2.09(s，3H)，1.84-1.65(m，12H)，1.23(d，6H).
13C NMR(CDCl3)δ213.00，176.48，171.22，150.64，132.80，130.20，121.68，69.41，52.70，46.59，40.73，39.36，38.02，37.11，36.90，36.52，36.28，35.23，37.75，24.30，21.60，21.56.
實施例61合成N-(3-乙醯基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸使用方法E，由實施例60的化合物製備本標題化合物。
實施例62合成N-[3-(1-羥基乙-1-基)金剛烷-1-基羰基]-(L)-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸異丙酯將實施例60化合物(1.0eq)溶於MeOH中，並用NaBH4(2.0eq)處理。將該反應混合物在室溫攪拌1小時，然後濃縮。把殘餘物置於0.1N HCl中，並用乙酸乙酯萃取產物。用鹽水洗滌合併的有機萃取液，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，通過製備薄層色譜純化粗產物(EtOAc/己烷)，獲得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ7.10(m，4H)，6.06(m，1H)，5.07(m，1H)，4.78(m，1H)，3.28(m，1H)，3.05(m，5H)，2.99(s，3H)，2.12(m，2H)，1.74-1.41(m，12H)，1.25(d，6H)，1.09(d，3H).
13C NMR(CDCl3)δ177，171.47，158，151，132.99，130.31，121.76，75.06，69.39，52.52，41.07，39.26，39.18，38.72，38.62，37.10，36.95，36.61，36.33，35.99，28.07，21.67，16.47.
實施例63合成N-[3-(1-羥基乙-1-基)金剛烷-1-基羰基]-(L)-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯基丙氨酸使用方法E，由實施例41的化合物製得了本標題化合物。
實施例64合成N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-[2-(N，N-二甲基氨基羰基)乙烯-1-基]苯基丙氨酸甲酯步驟A製備N-叔丁氧基羰基-(L)-4-(三氟甲基磺醯基氧基)苯基丙氨酸甲酯按照Tilley等人，在J.Org.Chem.1990，55，906-910中描述的方法，將N-叔丁氧基羰基-L-酪氨酸甲酯轉化成本標題化合物。步驟B製備N-叔丁氧基羰基-(L)-4-[2-(N，N-二甲基氨基羰基)乙烯-1-基]苯基丙氨酸甲酯將步驟A化合物(1.0eq)、N，N二甲基丙烯醯胺(2.0eq)和三乙胺(6.0eq)在DMF中的溶液用氮氣脫氣，然後加入二氯化二(三苯基膦)鈀(II)(0.04eq.)。在氮氣流下將該反應混合物在90℃加熱16小時。將該反應混合物冷卻，並用乙酸乙酯和水稀釋，依次用0.2N檸檬酸、水、飽和NaHCO3、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。通過矽膠柱色譜純化殘餘物，用乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了本標題化合物。步驟C製備(L)-4-[2-(N，N-二甲基氨基羰基)乙烯-1-基]苯基丙氨酸甲酯三氟乙酸鹽將步驟B化合物溶於二氯甲烷中，並用三氟乙酸處理大約5小時。然後將該反應混合物濃縮，獲得了本標題化合物。步驟D製備N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基)-(L)-4-[2-(N，N-二甲基氨基羰基)乙烯-1-基]苯基丙氨酸甲酯使用方法I，通過將適當原料偶合製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ7.63(d，1H)，7.45(d，2H)，7.07(d，2H)，6.87(1H)，6.06(d，1H)，4.89-4.86(m，1H)，3.75(s，3H)，3.66(s，3H)，3.18-3.01(m，8H)，2.16(m，2H)，1.91-1.54(m，12H).
13C NMR(CDCl3)δ177.1，176.2，172.0，166.6，141.7，137.5，134.2，129.7，127.9，117.3，52.6，52.4，51.7，41.0，40.8，40.0，38.1，37.8，37.6，35.2，27.8.
實施例65合成2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-3-[2-(N，N-二甲基氨基羰基氨基)噻唑-4-基]丙酸甲酯步驟A製備3-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯使用Leanna在Tett.Lett，34，28，1993，4485中描述的方法製備本標題中間體。步驟B製備3-[2-(N，N-二甲基氨基羰基氨基)噻唑-4-基]-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯使用實施例46步驟B中描述的方法，由步驟A化合物製得了本標題化合物。步驟C製備3-[2-(N，N-二甲基氨基羰基氨基)噻唑-4-基]-2-氨基丙酸甲酯三氟乙酸鹽使用實施例46步驟C中描述的方法，由步驟B化合物製得了本標題化合物。步驟D製備2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-羰基氨基)-3-[2-(N，N-二甲基氨基羰基氨基)噻唑-4-基]丙酸甲酯使用方法J，通過將適當原料偶合製得了本標題化合物。
實施例66合成2-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基羰基氨基)-3-[2-(N，N-二甲基氨基羰基氨基)噻唑-4-基]丙酸使用方法D將實施例65的化合物水解，製得了本標題化合物。
實施例67合成N-(1-甲氧羰基金剛烷-3-基羰基)-(L)-4-吡啶基丙氨酸甲酯使用方法I，通過將適當原料偶合製得了本標題化合物。NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ8.52(d，2H)，7.02(d，2H)6.10(d，1H)，4.89(q，1H)，3.75(s，3H)，3.66(s，3H)，3.21(dd，1H)，3.07(dd，1H)，2.16(bs，2H)，60-2.00(m，14H).
13C NMR(CDCl3)δ52.55，52.03，51.75，40.95，40.81，39.89，38.06，37.73，37.09，35.13，27.71.
實施例A測定測試化合物與VLA-4結合的體外測定法使用體外測定來評價測試化合物與α4β1整聯蛋白的結合。在該測定中結合的化合物可用於通過常規測定法(例如競爭性測定)測定生物樣本中的VCAM-1水平。該測定在IC50值方面的靈敏度低至約1nM。
α4β1整聯蛋白的活性是通過可溶性VCAM-1與Jurkat細胞(例如美國典型培養物保藏中心Nos.TIB 152，TIB 153，和CRL 8163)—能表達高水平α4β1整聯蛋白的一種人T-細胞系的相互作用來測定的。VCAM-1與細胞表面以α4β1整聯蛋白依賴方式相互作用(Yednock，等人J.Biol.Chem.，1995，27028740)。
重組可溶性VCAM-1是作為嵌合融合蛋白表達的，該融合蛋白在N-末端包含7個細胞外VCAM-1結構域，在C-末端包含人IgG1重鏈恆定區。按照上文中Yednock的方法製備和純化VCAM-1融合蛋白。
Jurkat細胞是按照上文中Yednock的方法，在補充有10％胎牛血清、青黴素、鏈黴素和穀氨醯胺的RPMI 1640中生長的。
將Jurkat細胞與1.5mM MnCl2和5μg/mL 15/7抗體在冰上培養30分鐘。Mn+2激活受體以增強配體結合，15/7是識別激活的/配體佔據的α4β1整聯蛋白構象的單克隆抗體，並使該分子固定到這種構象中，由此穩定了VCAM-1/α4β1整聯蛋白相互作用。Yednock，等人，上文。在該測定中可以使用其它研究人員製備的類似於15/7抗體的抗體(Luque，等人，1996，J.Biol.Chem.27111067)。
然後將細胞與使用標準5-點連續稀釋法稀釋的濃度介於66μM-0.01μM之間的不同濃度的測試化合物一起培養30分鐘。然後向Jurkat細胞中加入15μL可溶性重組VCAM-1融合蛋白，並在冰上培養30分鐘(Yednock等人，上文)。
然後將細胞洗滌2次，並以1∶200的比例重懸在PE-綴合的山羊F(ab』)2抗-鼠IgG Fc(Immunotech，Westbrook，ME)中，並在冰上於黑暗條件下培養30分鐘。將細胞洗滌2次，並按照上文Yednock，等人的方法用標準螢光激活細胞分選儀(″FACS″)分析。
IC50低於約15μM的化合物具有對α4β1的結合親和力。
當在該測定中測試時，每一在上述實施例中製備的化合物都具有或預計具有15μM或更低的IC50(或預計在體內有活性)。
實施例B用於測定測試化合物與α4β1結合的體外飽和測定以下描述的是體外測定法，其是測定在實驗自身免疫性腦脊髓炎(″EAE″)模型(在下一實施例中描述)或其它體內模型中表現出活性所需的化合物血漿水平。
將對數生長期的Jurkat細胞洗滌，並懸浮在含有20μg/ml 15/7抗體(在上一實施例中描述的)的標準動物血漿中。
將Jurkat細胞稀釋(2倍稀釋)到含有使用標準12-點連續稀釋法(標準曲線)稀釋的濃度介於66μM-0.01μM之間的不同濃度已知測試化合物的標準血漿樣本中，或者稀釋到得自用測試化合物治療的動物外周血液的血漿樣本中。
然後將細胞在室溫培養30分鐘，用含有2％胎牛血清和1mM氯化鈣以及1mM氯化鎂的磷酸鹽緩衝鹽水(″PBS″)(測定培養基)洗滌以除去未結合的15/7抗體。
然後將細胞以1∶200的比例暴露於藻紅蛋白-綴合的山羊F(ab』)2抗-鼠IgG Fc(Immunotech，Westbrook，ME)，並在4℃於黑暗中培養30分鐘，其中該藻紅蛋白-綴合的山羊F(ab』)2抗-鼠IgG Fc已經事先通過與得自實驗動物的5％血清共培養而吸附(對於任何非特異性交叉反應性)。
用測定培養基將細胞洗滌2次，並懸浮在測定培養基中。然後按照Yednock等人在J.Biol.Chem.，1995，27028740中描述的方法，用標準螢光激活細胞分選儀(″FACS″)分析。
然後將數據按照螢光-對-劑量的方式作圖，例如以標準劑量-反應方式作圖。在該曲線頂部平臺得出的劑量代表著在體內模型中獲得效力所需的水平。
該測定還可用於確定將其它整聯蛋白，例如α9β1整聯蛋白—與α4β1最相關的整聯蛋白(Palmer等人，1993，J.Cell Bio.，1231289)的結合位點飽和所需的血漿水平。這樣的結合是能在體內用於α9β1整聯蛋白介導的炎性病症的預測指示，這樣的炎性病症包括例如伴隨慢性哮喘發生的氣管高反應性和堵塞、動脈粥樣硬化中的平滑肌細胞增殖、血管成形術後的血管堵塞、腎臟疾病所導致的纖維變性和腎小球瘢痕形成、動脈狹窄、類風溼性關節炎中的滑液膜肥大、以及伴隨潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病的進展發生的炎症和瘢痕形成。
因此，可使用用編碼α9整聯蛋白的cDNA(Yokosaki等人，1994，J.Biol.Chem.，26926691)轉染的人結腸癌細胞系—SW 480(ATTC#CCL228)代替Jurkat細胞來進行上述測定，以測定α9β1整聯蛋白的結合。可使用表達其它α和β1亞單位的SW480細胞作為對照。
因此，本發明另一方面涉及治療哺乳動物患者中由α9β1介導的疾病的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的本發明化合物。本發明化合物優選以上述藥物組合物的形式給藥。優選的日劑量將取決於患者的年齡、體重、以及可由臨床醫師容易地確定的患者的身體狀況等因素。然而，在優選的實施方案中，本發明化合物以約20-500μg/kg/天的劑量給藥。
實施例C體內測定使用標準多發性硬化模型—實驗自身免疫性(或變應性)腦脊髓炎(″EAE″)來測定測試化合物減輕大鼠或豚鼠運動原損傷的作用。減輕運動原損傷是基於測試化合物阻斷白細胞與內皮細胞之間的粘著，並且與測試化合物的抗炎活性有關。該模型已經由Keszthelyi等人，Neurology，1996，471053-1059描述過，並且用於測定疾病發作的遲延。
將成年Hartley豚鼠的腦和脊髓在等體積的磷酸鹽緩衝鹽水中均化。向該勻漿中加入等體積的弗氏完全佐劑(100mg結核分支桿菌(mycobacterium tubercu7osis)加10ml弗氏不完全佐劑)。通過將該混合物經由具有蠕動泵的20ml注射器反覆循環約20分鐘將其乳化。
用異氟烷將雌性Lewis大鼠(2-3月齡，170-220g)或Hartley豚鼠(20日齡，180-200g)麻醉，並在每一側腹處注射3次該乳液、每次0.1ml。大約9天後觀察到運動原損傷發作。
在第8天、即症狀臨發作前開始用測試化合物進行治療。皮下(″SC″)、口服(″PO″)或腹膜內(″IP″)施用測試化合物。劑量為10mg/kg-200mg/kg，bid，給藥5天，劑量一般為10-100mg/kgSC，10-50mg/kg PO，和10-100mg/kg IP。
使用能延遲症狀發作的抗α4β1整聯蛋白的抗體GG5/3(Keszthelyi等人，Neurology，1996，471053-1059)作為陽性對照，並且在第8和11天以3mg/kg的劑量皮下注射該抗體。
每天測定一次體重和運動原損傷。用下述臨床評分評價運動原損傷0沒有任何變化1尾部乏力或麻痺2後肢乏力3後肢麻痺4瀕死或死亡如果測試化合物能延遲症狀發作，例如產生不大於2的臨床評分，或者與對照相比減慢體重下降，則認為該化合物有活性。
實施例D哮喘模型α4β1整聯蛋白介導的炎性病症包括例如伴隨慢性哮喘發生的氣管高反應性和堵塞。以下描述可用於測定本發明化合物在體內治療哮喘的效果的哮喘模型。
按照Abraham等人，J.Clin.Invest，93776-787(1994)和Abraham等人，Am J.Respir Crit Care Med，156696-703(1997)描述的方法，二者均全文引入本發明以作參考。將本發明化合物配製成氣霧劑，並施用給對Ascaris suum抗原超敏感的綿羊。如果化合物能降低早期抗原誘導的支氣管反應和/或阻斷晚期氣管反應，例如具有抗抗原誘導的晚期反應和氣管高反應性(″AHR″)的保護作用，則認為其在該模型中有活性。
使用對吸入的Ascaris suum抗原表現出早期和晚期支氣管反應的變應性綿羊來研究測試化合物的氣管作用。用2％利多卡因將鼻孔局部麻醉後，經由一個鼻孔將擴張性導管插到食管底部。然後在柔韌性纖維支氣管鏡的引導下，經由另一鼻孔將袖口式氣管內插管插到氣管中。
依據Abraham(1994)估計胸膜壓。氣霧劑(見下文中的製劑)是用一次性醫用噴霧器形成的，該噴霧器能提供氣霧劑，並具有如通過Andersen階式碰撞取樣器測定的3.2μm的質量中值空氣動力學直徑。該噴霧器與由電磁閥和壓縮氣源(20psi)構成的放射劑量儀系統相連。噴霧器的輸出口直接與塑料T-片相連，塑料T-片的一個末端與活塞式呼吸罩的吸入汽門相連。在呼吸罩的吸入循環開始時，將電磁閥打開1秒鐘。以500ml的VT和20次呼吸/分鐘的速度釋放氣霧劑。使用0.5％碳酸氫鈉溶液作為對照。
為了評價支氣管反應，可依據Abraham(1994)繪製卡巴膽鹼的累積濃度-反應曲線。抗原攻擊24小時後，可在開始治療之前和之後進行支氣管的活組織檢查。可依據Abraham(1994)進行支氣管活組織檢查。
還可依據Abraham(1994)進行肺泡巨噬細胞的體外粘著試驗，並計算粘著細胞的百分比。氣霧劑用下述方法製備測試化合物在0.5％碳酸氫鈉/鹽水(w/v)中的、濃度為30.0mg/mL的溶液A.製備0.5％碳酸鈉/鹽水貯備液100.0mL
步驟1.將0.5g碳酸氫鈉加到100mL容量瓶中。2.加入大約90.0mL鹽水並超聲直至溶解。3.用適量鹽水加至100.0mL並充分混合。B.製備30.0mg/mL測試化合物10.0mL
步驟1.將0.300g測試化合物加到10.0mL容量瓶中。2.加入大約9.7mL 0.5％碳酸氫鈉/鹽水貯備液。3.超聲處理直至測試化合物完全溶解。4.用適量0.5％碳酸氫鈉/鹽水貯備液加至10.0mL，並充分混合。
使用常規口服製劑，本發明化合物在該模型中也有活性。
實施例E同種移植物模型與炎性細胞滲入有關的同種移植物排斥是同種移植物長期存活的主要阻礙。細胞表面粘著分子在體外促進同種異體抗原的識別，並且對於體內淋巴細胞交換是至關重要的。以下描述可用於研究本發明化合物在體內控制同種移植物排斥的作用的模型。
下述方法描述在Coito等人，Transplantation(1998)65(6)699-706和Korom等人，Transplantation(1998)65(6)854-859中，二者均全文引入本發明以作參考。
按照Coito和Korom描述的方法，在該模型中使用體重大約為200-250g的雄性成年大鼠。Lewis大鼠用作得自Lewis X BrownNorway大鼠的心臟同種移植物的接受者。用標準微血管技術將心臟移植到腹部大血管中。
用在合適藥物載體中的測試化合物對移植物接受者給藥，從移植的當天起治療7天。劑量為0.3-30mg/kg/天。對照接受者僅接受藥物載體。
給大鼠實施安樂死，並按照Coito和Korom所述的方法分析其心臟同種移植物。
使用常規製劑，本發明化合物在該模型中有活性。
權利要求
1.式I化合物及其可藥用鹽 其中環A是多環橋連環烷基、多環橋連環烯基或多環橋連雜環基，條件是所述多環橋連雜環基不含有內醯胺，並且其中所述多環橋連環烷基、多環橋連環烯基或多環橋連雜環基在其可取代的任意環原子上可任選地被選自下列的1-3個取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯基氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、氧代基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-環烷基、羧基-取代的環烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基雜芳基、羧基-取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基-取代的雜環基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中各個R彼此獨立地是氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；-N[S(O)2-R』]2和-N[S(O)2-NR』]2，其中各個R』彼此獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；單-和二-烷基氨基、單-和二-(取代的烷基)氨基、單-和二-芳基氨基、單-和二-取代的芳基氨基、單-和二-雜芳基氨基、單和二-取代的雜芳基氨基、單-和二-雜環基氨基、單-和二-取代的雜環基氨基、帶有不同取代基的不對稱二-取代的胺，所述取代基選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；帶有被常規保護基，例如Boc、Cbz和甲醯基等保護的氨基的取代烷基；或者被下列基團取代的烷基/取代烷基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-取代的鏈烯基、-SO2-環烷基、-SO2-取代的環烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-取代的雜芳基、-SO2-雜環基、-SO2-取代的雜環基和-SO2NRR，其中R是氫或烷基；R1選自下列基團(a)-(CH2)x-Ar-R5，其中R5選自-O-Z-NR6R6』和-O-Z-R7，其中R6和R6』獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、雜環、取代的雜環基，或R6和R6』相連形成一個雜環或取代雜環，R7選自雜環和取代雜環基，並且Z選自-C(O)-和-SO2-，Ar是芳基、雜芳基、取代的芳基或取代的雜芳基，x是1-4的整數；(b)Ar1-Ar2-C1-10烷基-、Ar1-Ar2-C2-10鏈烯基-和Ar1-Ar2-C2-10炔基-，其中Ar1和Ar2獨立地為芳基或雜芳基，它們各自可任選地被1-4個獨立地選自Rb的取代基取代；烷基、鏈烯基和炔基可任選地被1-4個獨立地選自Ra的取代基取代；R2選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、和雜芳基C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基和炔基可任選地被1-4個選自Ra的取代基取代，並且芳基和雜芳基可任選地被1-4個獨立地選自Rb的取代基取代；R3選自氫、任選地被1-4個獨立地選自Ra的取代基取代的C1-10烷基、和任選地被1-4個獨立地選自Rb的取代基取代的Cy；Ra選自Cy、-OR4、-NO2、滷素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3和-OCF3；其中Cy可任選地被1-4個獨立地選自Rc的取代基取代；Rb選自Ra、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基C1-10烷基、雜芳基C1-10烷基，其中所述烷基、鏈烯基、芳基、雜芳基可任選地被獨立地選自Rc的取代基取代；Rc選自滷素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羥基、CF3和芳氧基；Rd和Re彼此獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中所述烷基、鏈烯基、炔基和Cy可任選被1-4個獨立地選自Rc的取代基取代；或者Rd和Re與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨立地選自氧、硫和氮的另外的雜原子的5-7元雜環；Rf和Rg彼此獨立地選自氫、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基；或者Rf和Rg與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨立地選自氧、硫和氮的另外的雜原子的5-7元雜環；Rh選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、或-SO2Ri；其中所述烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個獨立地選自Ra的取代基取代；且所述芳基和雜芳基可任選地被1-4個獨立地選自Rb的取代基取代；Ri選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、和芳基；其中所述烷基、鏈烯基、炔基和芳基可任選被1-4個獨立地選自Rc的取代基取代；Cy是環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；X1選自-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)-、S(O)mORd、-C(O)NRdRh、和-5-四唑基；m是1-2的整數；n是1-10的整數。
2.式II化合物及其可藥用鹽 其中R1、R2和R3如權利要求1中所定義；Y選自氫、Rd、Cy、-ORd、-NO2、滷素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CH(OH)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3、和-OCF3；其中Cy可任選被1-4個獨立地選自Rc的取代基取代；且Cy、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、m和n如權利要求1中所定義；R4選自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯基氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、氧代基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-環烷基、羧基-取代的環烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基雜芳基、羧基-取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基-取代的雜環基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基；-OSO2-NRR，其中各個R彼此獨立地是氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；-N[S(O)2-R』]2和-N[S(O)2-NR』]2，其中各個R』彼此獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；單-和二-烷基氨基、單-和二-(取代的烷基)氨基、單-和二-芳基氨基、單-和二-取代的芳基氨基、單-和二-雜芳基氨基、單和二-取代的雜芳基氨基、單-和二-雜環基氨基、單-和二-取代的雜環基氨基、帶有不同取代基的不對稱二-取代的胺，所述取代基選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；帶有被常規保護基，例如Boc、Cbz和甲醯基等保護的氨基的取代烷基；或者被下列基團取代的烷基/取代烷基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-取代的鏈烯基、-SO2-環烷基、-SO2-取代的環烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-取代的雜芳基、-SO2-雜環基、-SO2-取代的雜環基和-SO2NRR，其中R是氫或烷基；或Rb，其中Rb如權利要求1中所定義；X2選自羥基、烷氧基、取代的烷氧基、鏈烯氧基、取代的鏈烯氧基、環烷氧基、取代的環烷氧基、環烯氧基、取代的環烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基和-NR″R″，其中每一R″獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；或Rd，其中Rd如權利要求1中所定義；v是0-3的整數。
3.結合生物樣本中的VLA-4的方法，所述方法包括將生物樣本與權利要求1或2的化合物在其中所述化合物結合VLA-4的條件下接觸。
4.藥物組合物，其中包含可藥用載體和治療有效量的一種或多種權利要求1或2的化合物。
5.治療患者中VLA-4介導的炎性疾病的方法，所述方法包括將權利要求4的藥物組合物施用給患者。
全文摘要
本發明公開了結合VLA－4的化合物。其中一些化合物還能抑制白細胞粘著,特別是VLA－4介導的白細胞粘著。本發明化合物可用於治療哺乳動物患者例如人中的炎性疾病,諸如哮喘、阿爾茨海默氏病、動脈粥樣硬化、AIDS－痴呆、糖尿病、炎性腸病、類風溼關節炎、組織移植、腫瘤轉移和心肌缺血。本發明化合物還可用於治療類性腦病諸如多發性硬化。
文檔編號A61K31/426GK1344247SQ00802942
公開日2002年4月10日 申請日期2000年1月21日 優先權日1999年1月22日
發明者F·S·格蘭特, B·S·約翰森, M·A·普雷斯, E·D·索塞特 申請人:依蘭製藥公司