R-β-氨基苯丁酸衍生物的製備方法

2023-05-13 08:18:01

專利名稱：R-β-氨基苯丁酸衍生物的製備方法
技術領域：
本發明涉及通過化學合成方法包括拆分方法得到單一光學構型的 R-卩-氨基苯丁酸衍生物(I)的方法，根據本發明的方法製備而獲得的 式(I)化合物可用於多種手性藥物的合成。
背景技術：
隨著藥物合成技術的發展，越來越多的含手性原子的藥物傾向於被 做成單一光學構型的藥物，手性P-氨基苯基丁酸衍生物作為一種重要的 手性藥物中間體，通過手性催化還原製備的方法常見諸報導；例如參考 文獻JACS., 1987, 5856描述了以2,4,5-三氟苯乙醯乙酸乙酯為原料制 備上述目標物的方法，用手性還原催化劑Ru-(S)-BINAP還原，得到手 性的卩-羥基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯，然後胺化得到R-P-氨基2,4,5-三氟 苯丁酸乙酯；參考文獻JACS.， 1986， 7117介紹了篩選不同的配體進 行手性氫化還原而得到手性的R-p-氨基苯丁酸衍生物的過程；PCT專 利說明書WO2004085661也詳細的描述了 R-P-氨基苯丁酸衍生物的合 成路線，該專利說明書公開了手性還原法製備上述手性中間體的方法， 用S-a-苯基甘氨酸醯胺和2,4,5-三氟苯乙醯乙醯胺類衍生物反應，生成 帶手性配體的(x,(3-不飽和(3-氨基-2，4,5-三氟苯基丁酸衍生物，然後用氧 化鉑催化手性還原，最終得到手性的P-氨基-2,4,5-三氟苯基丁酸衍生 物；WO2005020920描述了用氯化環辛二烯合銠和叔丁基Josiphos催化 劑還原a,卩-不飽和的(3-氨基-2，4,5-三氟苯基丁酸衍生物來製備上述式 (I)所示的手性中間體的方法。儘管手性還原法製備手性(3-氨基苯基丁酸衍生物的文獻報導很多， 但是手性還原法所得到的結果往往不能讓人滿意。首先是該方法使用的跳0手性還原催化劑價格往往比較昂貴，從而大幅度地提高了目標化合物 的製造成本。從實踐上說，雖然均相催化有可能得到較高光學純度的目 標物，但均相催化的催化劑回收困難，這往往導致合成目標化合物的成 本過高，使得合成路線失去工業化生產的價值。其次是手性還原反應 條件苛刻，手性還原催化劑本身不易製取，手性還原的工藝操作過程也 相對繁瑣。三是由於手性還原催化劑的選擇性往往偏低，產物的光學 純度因此而不能令人滿意，產物常常需經過多次重結晶的步驟才能達 到要求，很難實現工業化大生產。相比較而言，利用拆分劑拆分得到單 一光學構型目標物的方法便體現出它在上述各方面的優勢。就目前而言，用拆分劑拆分製備R-(3-氨基苯丁酸衍生物，尚沒有可 供參考的資料。鑑於R-P-氨基苯丁酸衍生物的藥用價值，尋找有效的拆分方法，通過拆分以高效率和高收率得到高光學純度的上述R-構型的卩-氨基苯丁酸衍生物是十分必要的。發明內容為了克服現有技術的不足之處，本發明的目的在於提供一種如式(I)所示的手性藥物中間體R-(3-氨基苯丁酸衍生物的製備方法，其中式(I)中，Ar為取代的或未取代的苯基，當Ar為取代的苯基 時，取代基是l-5個選自氟、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基的基團；& 是氫或者是含l-6個碳原子的低級垸基；R2是氫或氨基保護基，包括垸 氧羰基和醯基；所述的垸氧羰基選自甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰 基；所述的醯基選自甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、三氯乙醯基、苯甲 醯基或苯乙醯基，其特徵在於該製備方法包括下列步驟 (1)以所述的取代的或未取代的苯基乙醯乙酸酯作原料，與甲酸 銨反應生成亞胺後用還原劑還原得到相應的卩-氨基苯丁酸酯混旋體；(2) 利用手性拆分劑在醇類溶劑或醇類水溶液中成鹽析晶，拆分上述步驟所得的(3-氨基苯丁酸酯混旋體，得到相應的手性P-氨基苯丁酸 酯和拆分劑所成的鹽；(3) 游離水解上述步驟所得的手性的P-氨基苯丁酸酯和拆分劑所 成的鹽，或進行氨基保護得到如式(I)所示的手性藥物中間體R-(3-氨基 苯丁酸衍生物。在本發明的技術方案中，進一步包括將步驟(3)得到的式(I)所 示的手性藥物中間體R-P-氨基苯丁酸衍生物與鹽酸反應生成鹽酸鹽。 本發明所要開公的手性藥物中間體R-P-氨基苯丁酸衍生物(I)的製備方法，具有如下反應方案所示的反應過程NH2 0IIID—DTTANHR0 0la lb IcRl二H， R2=H Rl二Et' R2=H R1=H， R2=B0CI(la):其中式(I)中Ar為2,4,5-三氟苯基， (lb):其中式(I)中Ar為2,4,5-三氟苯基，優選的是，第一種產4 R'、 R2均為氫原子；優選的是，第二種產 R^為乙基、R2為氫原子；優選的是，第三種產物(Ic):其中式(I)中Ar為2,4,5-三氟苯基， R^為氫原子，R2為叔丁氧羰基。為了更好的理解本發明的實質，以優選的常用手性藥物中間體R-卩-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸或其藥用鹽的製備方法為實例，對本發明逐步加 以闡述。R-(3-氨基-2，4,5-三氟苯丁酸的製備反應過程包括下列歩驟 首先以2,4,5-三氟苯乙醯乙酸酯作原料，與甲酸銨反應生成亞胺後 用氰基硼氫化鈉還原得到(3-氨基-2，4,5-三氟苯丁酸乙酯；然後利用手性 拆分劑在醇類溶劑或醇類水溶液中成鹽析晶，拆分上述的(3-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯，得到相應的手性R-(3-氨基2，4,5-三氟苯丁酸乙酯和拆7分劑所成的鹽；最後游離水解得到的手性的R-(3-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯和拆分劑所成的鹽，或進行氨基保護得到如式(I)所示的手性藥 物中間體R-卩-氨基苯丁酸衍生物或其藥學上可接受的鹽。根據本發明的技術方案，步驟(1)所用的還原劑為氰基硼氫化鈉。 步驟(2)中所述的手性拆分劑為雙醯化取代的手性酒石酸，該手性酒 石酸包括二苯甲醯-D-酒石酸、二苯甲醯-L-酒石酸、二對甲苯甲醯-D-酒石酸或二對甲苯甲醯-L-酒石酸。優選地，所述的手性拆分劑選自二對甲苯甲醯-D-酒石酸或二對甲 苯甲醯-L-酒石酸。在本發明所述的製備方法中，可以單獨使用所述的二對甲苯甲醯 -L-酒石酸或二對甲苯甲醯-D-酒石酸；或者聯合使用所述的二對甲苯甲 醯-L-酒石酸或二對甲苯甲醯-D-酒石酸。另外，在所述的手性藥物中間體R-P-氨基苯丁酸衍生物的製備方 法中，步驟(2)中所述的醇類溶劑為碳原子數小於3的低級脂肪醇。 所述的醇類溶劑優選為甲醇。在本發明歩驟(2)中所述的醇類水溶液為碳原子數小於3的低級 脂肪醇的水溶液。由此可見，本發明所要解決的問題是通過化學合成的方法包括使 用拆分劑來拆分(3-氨基苯丁酸衍生物的混旋體，從而得到所需要的具有 特定光學構型的如上限定的式(I)目標物上述反應式中，化合物II (R,為含l-6個碳原子的烷基或氫原子) 可參照美國專利說明書US5296482描述的方法製備而得到。以2，4,5-三 氟溴苯為原料，與丙二酸二乙酯進行垸基化反應，再水解脫羧得到2，4，5-三氟苯乙酸,2,4,5-三氟苯乙酸與麥氏酸(Meldrum，sacid)縮合，然後醇 解再加熱脫羧，得到2,4，5-三氟苯乙醯乙酸乙酯；2,4,5-三氟苯乙醯乙酸 乙酯在上述反應式中用作製備目標物(I)的原料。82,4,5-三氟苯乙醯乙酸乙酯(11, R產Et)與甲酸銨成亞胺後，用氰基硼氫化鈉還原得到化合物III (R產Et); III用拆分劑拆分得到化合物IV(R產Et)， IV經游離水解或進行氨基保護得到目標物(1)，當式(I)中的&和R2有不同的表述時，目標物(I)便代表不同階段的具體化合物，比如上述反應式中所示的Ia， Ib和Ic。發明人經廣泛深入地研究後發現，在上述的拆分工藝過程中，常 用的酸性拆分劑，除了 R-樟腦磺酸對式(III)混旋體的拆分有一定的 選擇性外，各種拆分劑對式(III)混旋體的拆分基本上是無效的；有的不能和式(m)混旋體在各種溶劑中有效地生成結晶沉澱，有的雖 然能夠和式(m)混旋體在溶劑中生成結晶沉澱，卻並無拆分選擇性，沉澱仍是混旋體；本發明人經實驗研究後確認不能產生理想拆分效果 的拆分劑有L-酒石酸，R-扁桃酸，N-乙醯-L-穀氨酸，L-亮氨酸等。進一步，本發明人出乎意外地發現，在所試驗的大量常用酸性拆 分劑中，只有經苯甲醯基或取代苯甲醯基雙醯化保護的手性酒石酸如 二苯甲醯-L-酒石酸(L-DBTA)、 二苯甲醯-D-酒石酸(D-DBTA)、 二 對甲苯甲醯-L-酒石酸(L-DTTA)或二對甲苯甲醯-D-酒石酸(D-DTTA) 可使R-構型和S-構型的(3-氨基苯丁酸衍生物得到有效的分離。概括的說，本發明涉及藥物中間體R-(3-氨基苯丁酸衍生物(I)的 製備方法，所述方法既包括式(III)混旋體的化學製備過程，也包括 利用拆分劑與式(III)混旋體在醇類溶劑或醇類水溶液中成鹽析晶拆 分的歩驟，所述拆分劑為二苯甲醯-L-酒石酸(L-DBTA)、 二苯甲醯-D-酒石酸(D-DBTA)、 二對甲苯甲醯-L-酒石酸(L-DTTA)或二對甲苯 甲醯-D-酒石酸(D-DTTA)，進一歩優選為二對甲苯甲醯-L-酒石酸或二 對甲苯甲醯-D-酒石酸，其中所得到的目標產物結構為式(I)所示的 R-卩-氨基苯丁酸衍生物或相對應的S-卩-氨基苯丁酸衍生物。要得到單一光學構型的式(I)化合物，如R構型的Ib，使用lmol 的D-DTTA與2mo1的式III化合物混旋體(R產Et)在甲醇中成鹽，析出 固體後精製得到R構型化合物的D-DTTA的鹽(IV, R產Et)，游離後便 可得到單一的R構型化合物Ib。反之，如需要S構型的化合物，用 L-DTTA來拆分即可得到相應的S構型化合物。進一步，本發明涉及的拆分方法包括在成鹽析晶後的重結晶過程。本發明方法中所使用的拆分劑二對甲苯甲醯-L-酒石酸(L-DTTA)和二 對甲苯甲醯-D-酒石酸(D-DTTA)可單獨使用或聯合使用。具體地說， 本發明涉及式(I)中間體(3-氨基苯丁酸衍生物的拆分製備方法。本發 明解決的問題是通過使用二對甲苯甲醯-L-酒石酸拆分，以優異的產率得 到藥學上可接受的光學純的上述R-構型的式(I)化合物。該方法的特 徵在於，將式(III)的混旋體，與手性拆分劑在特定的溶劑中生成相 應的鹽，選擇性地析出希望得到的手性中間體(3-氨基苯丁酸衍生物的 鹽的結晶。
本發明人所述的式(III)中間體胺的拆分過程，指的是由式(III) 中間體胺和手性拆分劑成鹽析晶、重結晶精製、游離萃取得到中間體 胺Ib的整個過程，進一步，也包括將Ib進行水解反應得到Ia或進行 氨基保護得到Ic的過程，這些有用的手性藥物中間體，可用於合成多 種活性藥用化合物。
關於拆分劑的用量，理論上講，按酸鹼基成鹽反應的對應性，中 間體胺和拆分劑的摩爾比可以是2: 1;如果僅考慮對應想要的構型，可
以取摩爾比為4: 1;如果考慮等摩爾成鹽得到酸式鹽，也可以取摩爾比 為1: 1;而本發明人經過研究後發現，較高的拆分劑比例有利於以較
理想的收率得到高光學純度的拆分產物。 一般的講，中間體胺和拆分
劑的摩爾比，合適的範圍可以是4: l至l: 1，優選的比例在2: l至l: 1，而過量的拆分劑對拆分沒有更大的幫助。
所述的式(III)混選體的拆分過程在常規溶劑中進行，優選在有 機溶劑中進行，所述的有機溶劑更優選為醇類溶劑，該醇類溶劑可以 單獨或者與其他的有機溶劑混合使用。本發明方法中所使用的醇類溶 劑包括單獨使用的醇溶劑以及以醇類為主的混合溶劑，所述的醇類溶 劑為碳原子數在3以下的低級脂肪醇，更優選甲醇，所述的醇類溶液 為上述低級脂肪醇的水溶液。
為了提高拆分所得到的式(I)中間體胺的光學純度，對拆分所得 到的拆分劑鹽進行重結晶的步驟有時是必要的。拆分的過程一般可以 在常溫下進行，必要時也可以在加熱的條件下進行，而重結晶的步驟 一般可以在加熱的條件下進行，先加熱使拆分得到的鹽在特定的溶劑 中溶解，然後在室溫條件下緩慢地完成重結晶的過程。
一般來說，經過二次重結晶的產物，光學純度往往是令人滿意的，其ee值一般在99% 以上。
游離中間體的過程是常規的，游離所用的鹼優選為碳酸氫鈉；萃 取所用的溶劑， 一般選用常規用做萃取的疏水有機溶劑，如乙酸乙酯、 二氯甲烷和氯仿等，優選乙酸乙酯和氯仿。式(I)化合物水解的過程 也是常規的，所用的鹼優選為氫氧化鈉。成鹽所用的酸優選鹽酸，成 鹽採用的方法是常規的，對於受過專業訓練的業內人士來說，做到這 一點較為容易。
根據本發明的方法獲得的式(I)化合物的酯或酸具有高達99%以 上的光學純度，尤其適合作為合成手性藥物的藥物中間體來使用。
具體實施例方式
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於 說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質。
製備例1
2，4,5-三氟苯乙酸114g (0.60 mol)，加入THF 600ml，攪拌下慢慢 加入N，N-羰基二咪唑107g(0.66mol)(加入一部分後會出現大量固體， 然後隨著進一步加入會溶清)，加完後升溫到50°C，加入麥氏酸 95.1g(0.66mo1)，保溫反應3小時。濃縮除去THF，加水600ml和二氯 甲烷800ml，調水層pH到2，分出有機相用0.1N HC1洗滌，再用水 600ml洗滌，乾燥濃縮得固體縮合物182g 2,2-二甲基-5-[2-(2,4,5-三氟 苯基)-乙醯萄-[l,3]二噁戊烷-4，6-二酮(乙酸乙酯可以重結晶得白色固 體粉末)，熔點101.5 103.5。C，收率96%。
實施例1
將製備例1的縮合物60g (0.190mol)，加入乙醇600ml，攪拌加熱 到7(TC反應3小時，此時得到的是2,4,5-三氟苯乙醯乙酸乙酯(II)的 乙醇溶液，再向該反應液中加入甲酸銨70g (l.llmol)，回流3小時， 稍冷卻至4(TC左右，慢慢加入氰基硼氫化鈉15g (0.239mol)，再回流 2小時。冷卻後濃縮除去乙醇，然後加入水，調pH值至9， 二氯甲烷
ii萃取，少量水洗，乾燥濃縮得棕色油狀物卩-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯 45g，收率90.5%。
實施例2
(3-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯外消旋體5.18g (20mmo1)，溶於甲醇 60ml，攪拌下加入D-DTTA3.86g (lOmmol),很快析出大量白色固體， 加熱回流1 2小時(固體不能完全溶解)，然後冷卻至1(TC以下，過 濾析出的固體，少量甲醇洗，再加入甲醇重結晶二次後乾燥得白色固 體粉末3.37g，熔點187.0 188.0°C， [a]D25=+96.7。 (Cl， O.lMNaOH)， 取白色固體3.0g游離得到光學純99.7。/。以上的R-(3-氨基-2，4，5-三氟苯丁 酸乙酯(lb) 1.20g。 一次拆分收率52.2%。
將上述拆分及兩次析晶過程中所得的母液合併，濃縮至幹然後用 碳酸氫鈉飽和溶液游離，用氯仿萃取，得到以S構型為主的混旋體4.7g， HPLC分析S構型佔71.3%,加入甲醇60ml溶解，再加入L-DTTA3.86g (lOmmol)反拆分，加熱使澄清，放冷，析出固體，過濾，乾燥。HPLC 分析S構型佔95.6。/。。將所得S構型粗產物固體加入甲醇60ml，回流 至澄清，放冷，析出固體，過濾，乾燥得S構型物的L-DTTA鹽3.44g， 熔點182.0 183.5°C ， [a]D25=-90.3。(Cl,0.1MNaOH)。反拆分所得S 構型拆分物得率53.3%。 HPLC分析S構型佔98.4%。
將上述反拆分過程中拆分及重結晶所得的母液合併，濃縮至幹然 後用碳酸氫鈉飽和溶液游離，用氯仿萃取得到以R構型為主的混旋體 1.9g， HPLC分析R構型佔67.4%，加入甲醇20ml溶解，再加入D-DTTA 1.5g，加熱使澄清，放冷，析出固體，過濾，將所得粗產物固體加入乙 醇20ml，回流至澄清，放冷，析出固體，過濾，乾燥得0.92g。 HPLC 分析R構型佔99.30%。所得固體用碳酸氫鈉飽和溶液游離，用氯仿萃 取，得到R構型的中間體胺(lb) 0.5g，收率19.5%， HPLC分析R構 型佔99.3%。總拆分收率71.4%。
實施例3
卩-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯外消旋體5.18g (20mmol)，溶於甲醇 60ml，攪拌下加入3.86g (lOmmol) L-DTTA固體，很快析出大量白色
12固體，加熱回流1 2小時(固體不能完全溶解)，然後冷卻至1(TC以 下，過濾析出的固體，少量甲醇洗，母液濃縮至幹，加入水70ml，飽 和碳酸鈉調pH值為8， 二氯甲烷萃取，水洗乾燥後濃縮得油狀物。
油狀物再加入甲醇60ml，攪拌下加入D-DTTA3.86g (lOmmol)，很 快析出大量白色固體，加熱回流1 2小時後冷卻至1(TC以下，過濾析 出的固體，少量甲醇洗，固體再加入甲醇重結晶一次得白色固體粉末 4.17g，熔點185.0 186.5°C， [a]D25=+95.8。 (CI, O.lMNaOH)，取4.0g 游離得到光學純99.7%以上的R-P-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯(Ib) 1.61g。拆分收率64.8%。
實施例4
卩-氨基-2,4，5-三氟苯丁酸乙酯外消旋體5.18g (20mmo1)，加入乙醇 120ml溶解，再加入D-DTTA3.86g(10mmo1)，加熱到回流澄清，放冷， 析出固體，過濾，乾燥。HPLC分析R構型佔89.4y。。
將粗產物固體用乙醇120ml重結晶二次，得白色固體2.82g，熔點 186.0 187.0°C， [a]D25=+96.4。 (Cl， 0.1M NaOH)， HPLC分析R構型 佔99.1%。固體加水20ml，用無水碳酸鈉調pH值至8 9，用二氯甲 垸萃取兩次(10mlx2)，合併有機相水洗一次，濃縮除去二氯甲烷，濃 縮至幹得到R-(3-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯(Ib) 1.13g， [a]D25=-2.6°(C=0.8,甲醇)，拆分收率43.6%。
實施例5
卩-氨基-2，4,5-三氟苯丁酸乙酯外消旋體5.18g (20mmo1)，加入乙醇 100ml溶解，再加入D-DBTA3.58g(10mmo1)，加熱到回流澄清，放冷， 析出固體，過濾，乾燥。HPLC分析R構型佔83.37%。
將粗產物固體用乙醇100ml重結晶二次，得白色固體2.59g， HPLC 分析R構型佔99.2。/。。固體加水18ml，用無水碳酸鈉調pH值至8 9， 用二氯甲垸萃取兩次(10mlx2)，合併有機相水洗一次，濃縮除去二氯 甲烷，濃縮至幹得到R-卩-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯(Ib) L03g, [a]D25=-2.7。(C=0.8，甲醇)，拆分收率39.8%。實施例6
將拆分產物(lb) lg G.84mmo1)，加入到pH值10的碳酸鈉溶液10ml和甲醇10ml的混合液中，再加(BOC)20酸l.Og， 30。C反應3小時，反應完全後再加4M NaOH 8ml，於40-45"C水解，反應2小時後TLC檢測。蒸甲醇，調pH值至3，慢調不能過，用乙酸乙酯萃取，酸水洗滌，乾燥，濃縮，析晶，得產物R-卩-叔丁氧羰基氨基-2,4,5-三氟苯丁酸(Ic) 1.14g。熔點127-128°C， [a]D25 = 14.2°(C=1,甲醇)，收率89.1%。
實施例7
R-P-叔丁氧羰基氨基-2,4,5-三氟苯丁酸(Ic) l.Og G.Ommol)，加入2M HCl-乙酸乙酯20ml，常溫攪拌反應4小時，低溫濃縮至剩餘一半體積，析出固體，過濾，乾燥，得R-P-氨基-2，4，5-三氟苯丁酸鹽酸鹽(Ia)0.67g。熔點204.5 207.5°C， [a]D25=-6.8。(C=0.8，甲醇)，收率82.8%。
實施例8
將拆分產物(Ib)lg(3.84mmol)，加入甲醇10ml中，再加4MNaOH6ml，於4(TC水解，反應2小時後TLC檢測。調pH值至3，蒸乾甲醇和水，所得殘留物用氯仿/甲醇(4: 1)溶解，濾去不溶物，濾液上短矽膠柱，收集正組分濃縮至幹，加乙酸乙酯16ml，常溫攪拌2小時，過濾，乾燥，得R-卩-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸鹽酸鹽(Ia)0.90g。熔點203.0 206.0°C， [a]D25=-6.4。 (C=0.8，甲醇)，收率87.1%。
1權利要求
1、一種如式(I)所示的手性藥物中間體R-β-氨基苯丁酸衍生物的製備方法，其中式(I)中，Ar為取代的或未取代的苯基，當Ar為取代的苯基時，取代基是1-5個選自氟、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基的基團；R1是氫或者是含1-6個碳原子的低級烷基；R2是氫或氨基保護基，包括烷氧羰基和醯基；所述的烷氧羰基選自甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基；所述的醯基選自甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、三氯乙醯基、苯甲醯基或苯乙醯基，其特徵在於該製備方法包括下列步驟(1)以所述的取代的或未取代的苯基乙醯乙酸酯作原料，與甲酸銨反應生成亞胺後用還原劑還原得到相應的β-氨基苯丁酸酯混旋體；(2)利用手性拆分劑在醇類溶劑或醇類水溶液中成鹽析晶，拆分上述的β-氨基苯丁酸酯混旋體，得到相應的手性β-氨基苯丁酸酯和拆分劑所成的鹽；(3)游離水解上述步驟所得到的手性的β-氨基苯丁酸酯和拆分劑所成的鹽，或進行氨基保護得到如式(I)所示的手性藥物中間體R-β-氨基苯丁酸衍生物。
2、 根據權利要求l所述的手性藥物中間體R-卩-氨基苯丁酸衍生物的 製備方法，其特徵在於式(I)中Ar為2,4，5-三氟苯基，Rp 112均為氫原子。
3、 根據權利要求l所述的手性藥物中間體R-l3-氨基苯丁酸衍生物的 製備方法，其特徵在於式(I)中Ar為2，4,5-三氟苯基，R!為乙基，R2為氫原子。
4、 根據權利要求l所述的手性藥物中間體R-(3-氨基苯丁酸衍生物的 製備方法，其特徵在於式(I)中Ar為2，4,5-三氟苯基，R4為氫原子，R2為叔丁氧羰基。
5、 根據權利要求l所述的手性藥物中間體R-P-氨基苯丁酸衍生物的 製備方法，其特徵在於歩驟(3)得到的式(I)所示的手性藥物中間體 R-(3-氨基苯丁酸衍生物與鹽酸反應生成鹽酸鹽。
6、 根據權利要求l-4中任何一項所述的手性藥物中間體R-P-氨基苯 丁酸衍生物的製備方法，其特徵在於步驟(I)所用的還原劑為氰基硼 氫化鈉。
7、 根據權利要求l-4中任何一項所述的手性藥物中間體R-p-氨基取 代苯丁酸衍生物的製備方法，其特徵在於步驟(2)中所述的手性拆分 劑為雙醯化取代的手性酒石酸，該手性酒石酸包括二苯甲醯-D-酒石 酸、二苯甲醯-L-酒石酸、二對甲苯甲醯-D-酒石酸或二對甲苯甲醯-L-酒石酸。
8、 根據權利要求l-4中任何一項所述的製備方法，其特徵在於所述 的手性拆分劑選自二對甲苯甲醯-D-酒石酸或二對甲苯甲醯-L-酒石酸。
9、 根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於單獨使用所述的 二對甲苯甲醯-L-酒石酸或二對甲苯甲醯-D-酒石酸。
10、 根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於聯合使用所述的 二對甲苯甲醯-L-酒石酸或二對甲苯甲醯-D-酒石酸。
11、 根據權利要求1-4中任何一項所述的手性藥物中間體R-(3-氨基 苯丁酸衍生物的製備方法，其特徵在於步驟(2)中所述的醇類溶劑為 碳原子數小於3的低級脂肪醇。
12、 根據權利要求1-4中任何一項所述的手性藥物中間體R-(3-氨基苯丁酸衍生物的製備方法，其特徵在於所述的醇類溶劑為甲醇。
13、根據權利要求1-4中任何一項所述的手性藥物中間體R-P-氨基苯丁酸衍生物的製備方法，其特徵在於步驟(2)中所述的醇類水溶液為碳原子數小於3的低級脂肪醇的水溶液。
全文摘要
本發明涉及手性藥物中間體R-β-氨基苯丁酸衍生物(I)及其藥學上可接受的鹽的製備方法，通過化學合成的方法包括使用拆分劑來拆分β-氨基苯丁酸衍生物的混旋體，得到所需的具有特定光學構型的目標物。該方法包括利用拆分劑二對甲苯甲醯-L-酒石酸和二對甲苯甲醯-D-酒石酸在醇類溶劑或醇類水溶液中的成鹽拆分步驟，所得到的R-β-氨基苯丁酸衍生物(I)光學純度高，正反拆分累積總收率高達70％以上。按該方法製備的R-β-氨基苯丁酸衍生物(I)可更好地用於藥物合成。
文檔編號C07C229/34GK101633625SQ20081013447
公開日2010年1月27日 申請日期2008年7月23日 優先權日2008年7月23日
發明者孫飄揚, 鬱光亮, 陳永江 申請人:江蘇恆瑞醫藥股份有限公司