噻唑衍生物及其作為vap－1抑制劑的用途的製作方法

2023-05-12 22:55:21 2

專利名稱：噻唑衍生物及其作為vap－1抑制劑的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及可用作血管粘附蛋白-1抑制劑的化合物或其藥學上可接受的鹽、包含作為活性成分的所述化合物或其鹽的藥用組合物、預防或治療血管粘附蛋白-1相關疾病(尤其是黃斑水腫)的方法、所述化合物、其鹽或組合物的用途等。
背景技術：
血管粘附蛋白-1(在下文縮寫為VAP-1)是一種胺氧化酶(氨基脲敏感性胺氧化酶，SSAO)，它大量存在於人血漿，並且在炎性部位的血管內皮和血管平滑肌中表達顯著增加。雖然目前VAP-1的生理作用仍未闡明，但是在1998年克隆出VAP-1基因，據報導VAP-1為一種膜蛋白，作為表達受到炎性細胞因子調節下的粘附分子調節淋巴細胞和NK細胞的滾動和遷移。儘管作為底物的胺是未知的，但人們認為是生物某機體部分產生的甲胺。同樣已知的是由於VAP-1分子的胺氧化酶活性所產生的過氧化氫和醛類是粘附活性的重要因素。
最新的報導證明I型和II型糖尿病患者血漿中的VAP-1酶活性增強，尤其在患有視網膜病併發症的糖尿病患者中顯著增強(Diabetologia，42(1999)233-237，Diabetic Medicine，16(1999)514-521)。
此外，據報導VAP-1還與以下疾病有關(1)肝硬化、基本穩定的高血壓、糖尿病、關節病(參見JP-A-61-239891和USP4,888,283)；(2)(糖尿病、動脈粥樣硬化和高血壓的)內皮損傷、糖尿病和尿毒症伴有的心血管疾病、痛風及關節炎性疼痛、(糖尿病患者的)視網膜病(參見WO93/23023)；(3)(結締組織)炎性疾病或病症(類風溼性關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病關節炎和骨關節炎或退行性骨關節病、萊特爾症候群、乾燥綜合症、貝切特氏症候群、復發性多軟骨炎、全身性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、系統性硬化、嗜酸細胞性筋膜炎、多肌炎、皮肌炎、風溼性多肌痛、血管炎、顳動脈炎、結節性多動脈炎、韋格內氏肉芽腫症、混合性結締組織病以及幼年型類風溼性關節炎)；胃腸炎性疾病或病症[克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腸易激症候群(結腸痙攣)、肝纖維變性疾病、口腔黏膜炎症(口腔炎)以及復發性口瘡性口炎]；中樞神經系統炎性疾病或病症(多發性硬化、阿耳茨海默氏病以及缺血性腦中風伴有的缺血-再灌注損傷)；肺部炎性疾病或病症(哮喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病)；(慢性)皮膚炎性疾病或病症(銀屑癬、過敏性病變、扁平苔蘚、玫瑰糠疹、接觸性皮炎、特應性皮炎、毛髮紅糠疹)；碳水化合物代謝性疾病(糖尿病和糖尿病的併發症)，包括微血管和大血管疾病(動脈粥樣硬化、血管性視網膜病、視網膜病、腎病、腎病症候群和神經病(多神經病、單神經病和自主神經病)、足潰瘍、關節問題以及感染風險增高)；脂肪細胞分化或功能或者平滑肌細胞功能失常性疾病(動脈粥樣硬化和肥胖症)；血管病[粥樣硬化性動脈硬化、非粥樣硬化性動脈硬化、心臟局部缺血(包括心肌梗塞)和外周動脈阻塞、雷諾氏病和現象、血栓閉塞性血管炎(伯格氏病)]；慢性關節炎；炎性腸病；皮膚病(參見WO02/02090、WO02/02541和US專利申請公開2002/0173521 A1)；(4)糖尿病(參見WO02/38152)；(5)SSAO介導性併發症[糖尿病(胰島素依賴性糖尿病(IDDM)和非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))和血管併發症(心臟病發作、心絞痛、中風、截肢、失明和腎衰竭)](參見WO02/38153)等。
在目前情況下，需要藥物治療或預防上述疾病。
黃斑水腫是由許多病因導致的常見眼部異常，特徵在於幹擾中心凹周微血管的血-視網膜屏障的完整性以及視神經乳頭。已知黃斑水腫包括糖尿病性和非糖尿病性黃斑水腫。作為糖尿病併發症的黃斑水腫是能夠出現在糖尿病性視網膜病任何階段的疾病，在開始形成新血管前出現並引起一系列的視覺障礙。黃斑區是視網膜的高度進化部分，在控制視力方面具有重要作用。一旦黃斑區水腫，無論多麼輕微的變化，也會引起視力明顯下降，如果未注意處理，水腫引起黃斑組織的不可逆轉變化，就會促進視網膜病的發展。
目前，對於黃斑水腫，已嘗試使用雷射束凝固法和玻璃體手術作為症狀療法。但是，雷射照射到黃斑區並不容易，並且不必要的雷射治療可能產生副作用(例如可能通過引起炎症而激起水腫)。玻璃體手術被認為對70％黃斑水腫有效，但是患者的身體和經濟負擔大，並且復發率也高。這些治療方法並不常用於黃斑水腫的初始階段，特別是視力下降相對較小的階段。因此在目前情況下，對於黃斑水腫的早期階段也需要相對容易應用的藥物治療法。
發明公開本發明發明人深入研究了藥物治療VAP-1相關疾病的問題，發現VAP-1抑制劑可用於預防或治療所述疾病，尤其是黃斑水腫，從而完成了本發明。由此，本發明提供[1]一種下式(I)化合物[在下文中有時稱為化合物(I)]或其藥學上可接受的鹽Rl-NH-X-Y-Z (I)其中R1為醯基；X是衍生自任選取代的噻唑的二價殘基；Y為化學鍵、低級亞烷基、低級亞烯基或-CONH-；Z為下式基團
或 其中R2為下式基團-A-B-D-E其中A為化學鍵、低級亞烷基、-NH-或-SO2-；B為化學鍵、低級亞烷基、-CO-或-O-；D為化學鍵、低級亞烷基、-NH-或-CH2NH-；E為任選保護的氨基、-N＝CH2、 或 其中Q為-S-或-NH-；R3為氫、低級烷基、低級烷硫基或-NH-R4，其中R4為氫、-NH2或低級烷基。
化合物[1]或其藥學上可接受的鹽，其中Z為下式基團 其中R2為下式基團 (其中G為化學鍵、-NHCOCH2-或低級亞烷基，R4為氫、-NH2或低級烷基)；-NH2；-CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2； 或 [3]化合物[2]或其藥學上可接受的鹽，其中R2為下式基團 (其中G為化學鍵、-NHCOCH2-或低級亞烷基，R4為氫或低級烷基)；-CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2； 或 [4][1]-[3]的任一化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是烷基羰基，X是衍生自噻唑的二價殘基並任選被甲基磺醯基苄基取代。
化合物[1]，其中所述化合物為N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，N-{4-[2-(4-{[肼基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，N-{4-[2-(4-{[肼基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，或N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺；或者它們的藥學上可接受的鹽。
化合物[1]或其藥學上可接受的鹽作為藥物的用途。
一種藥用組合物，該組合物包含作為活性成分的化合物[1]或其藥學上可接受的鹽。
一種製備式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法R1-NH-X-Y-Z (I)其中R1為醯基；X是衍生自任選取代的噻唑的二價殘基；Y為化學鍵、低級亞烷基、低級亞烯基或-CONH-；Z為下式基團
或 其中R2為下式基團-A-B-D-E，其中A為化學鍵、低級亞烷基、-NH-或-SO2-；B為化學鍵、低級亞烷基、-CO-或-O-；D為化學鍵、低級亞烷基、-NH-或-CH2NH-；E為任選保護的氨基、-N＝CH2、 或 其中Q為-S-或-NH-；R3為氫、低級烷基、低級烷硫基或-NH-R4，其中R4為氫、-NH2或低級烷基；所述方法包括選自(i)-(v)的至少一個步驟(i)使化合物(1) 與化合物(2)或其鹽反應 其中L1為離去基團，Z為上文的定義；(ii)使化合物(3)或其鹽H2N-X-Z，其中X和Z為上文的定義，與化合物(4)反應R1-L2，其中R1為上文的定義，L2為離去基團；(iii)使化合物(6)或其鹽R1-NH-X-CHO，其中R1和X為上文的定義，與化合物(7)或其鹽反應L3-CH2-Z，其中L3為離去基團，Z為上文的定義；(iv)將化合物(10)或其鹽R1-NH-X-(低級亞烯基)-Z，其中R1、X和Z為上文的定義，還原為化合物(11)或其鹽R1-NH-X-(低級亞烷基)-Z，其中R1、X和Z為上文的定義；(v)使化合物(12)或其鹽R1-NH-X-COOH或其反應性衍生物，其中R1和X為上文的定義，與化合物(13)或其鹽反應L4-NH-Z，其中L4為氫原子或保護基團，Z為上文的定義。
化合物[1]或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，所述藥物為VAP-1抑制劑。
用途[9]，其中所述化合物為N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，N-{4-[2-(4-{[肼基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，N-{4-[2-(4-{[肼基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，或N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺。
化合物[1]或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於預防或治療VAP-1相關疾病。
用途[11]，其中所述VAP-1相關疾病選自肝硬化、基本穩定的高血壓、糖尿病、關節病、(糖尿病、動脈粥樣硬化和高血壓的)內皮損傷、糖尿病和尿毒症伴有的心血管疾病、痛風及關節炎性疼痛、(糖尿病患者的)視網膜病、(結締組織)炎性疾病或病症(類風溼性關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病關節炎、骨關節炎或退行性骨關節病、萊特爾症候群、乾燥症候群、貝切特氏症候群、復發性多軟骨炎、全身性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、系統性硬化、嗜酸細胞性筋膜炎、多肌炎、皮肌炎、風溼性多肌痛、血管炎、顳動脈炎、結節性多動脈炎、韋格內氏肉芽腫症、混合性結締組織病以及幼年型類風溼性關節炎)、胃腸炎性疾病或病症[克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腸易激症候群(結腸痙攣)、肝纖維變性疾病、口腔黏膜炎症(口腔炎)以及復發性口瘡性口炎]、中樞神經系統炎性疾病或病症(多發性硬化、阿耳茨海默氏病以及缺血性腦中風伴有的缺血-再灌注損傷)、肺部炎性疾病或病症(哮喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病)、(慢性)皮膚炎性疾病或病症(銀屑癬、過敏性病變、扁平苔蘚、玫瑰糠疹、接觸性皮炎、特應性皮炎、毛髮紅糠疹)、碳水化合物代謝性疾病(糖尿病及糖尿病的併發症，包括微血管和大血管疾病(動脈粥樣硬化、血管性視網膜病、視網膜病、腎病、腎病症候群和神經病(多神經病、單神經病和自主神經病)、足潰瘍、關節問題以及感染風險增高))、脂肪細胞分化或功能或者平滑肌細胞功能失常性疾病(動脈粥樣硬化和肥胖症)、血管病[粥樣硬化性動脈硬化、非粥樣硬化性動脈硬化、心臟局部缺血(包括心肌梗塞)和外周動脈阻塞、雷諾氏病和現象、血栓閉塞性血管炎(伯格氏病)]、慢性關節炎、炎性腸病、皮膚病、糖尿病、SSAO介導性併發症[糖尿病(胰島素依賴性糖尿病(IDDM)和非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))和血管併發症(心臟病發作、心絞痛、中風、截肢、失明和腎衰竭)]和黃斑水腫(糖尿病性和非糖尿病性黃斑水腫)。
用途[12]，其中所述VAP-1相關疾病是黃斑水腫。
用途[13]，其中所述黃斑水腫是糖尿病性黃斑水腫。
用途[13]，其中所述黃斑水腫是非糖尿病性黃斑水腫。
一種VAP-1抑制劑，其包含化合物[1]或其藥學上可接受的鹽。
一種預防或治療黃斑水腫的方法，該方法包括給予需要這種治療的接受者足量的VAP-1抑制劑以治療所述接受者的黃斑水腫。
方法[17]，其中所述VAP-1抑制劑是N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，N-{4-[2-(4-{[肼基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，N-{4-[2-(4-{[肼基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，或N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺，或者它們的藥學上可接受的鹽。
一種預防或治療VAP-1相關疾病的方法，該方法包括給予哺乳動物有效量的化合物[1]或其藥學上可接受的鹽。
方法[19]，其中所述VAP-1相關疾病選自肝硬化、基本穩定的高血壓、糖尿病、關節病、(糖尿病、動脈粥樣硬化和高血壓的)內皮損傷、糖尿病和尿毒症伴有的心血管疾病、痛風及關節炎性疼痛、(糖尿病患者的)視網膜病、(結締組織)炎性疾病或病症(類風溼性關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病關節炎和骨關節炎或退行性骨關節病、萊特爾症候群、乾燥症候群、貝切特氏症候群、復發性多軟骨炎、全身性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、系統性硬化、嗜酸細胞性筋膜炎、多肌炎、皮肌炎、風溼性多肌痛、血管炎、顳動脈炎、結節性多動脈炎、韋格內氏肉芽腫症、混合性結締組織病以及幼年型類風溼性關節炎)、胃腸炎性疾病或病症[克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腸易激症候群(結腸痙攣)、肝纖維變性疾病、口腔黏膜炎症(口腔炎)以及復發性口瘡性口炎]、中樞神經系統炎性疾病或病症(多發性硬化、阿耳茨海默氏病以及缺血性腦中風伴有的缺血-再灌注損傷)、肺部炎性疾病或病症(哮喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病)、(慢性)皮膚炎性疾病或病症(銀屑癬、過敏性病變、扁平苔蘚、玫瑰糠疹、接觸性皮炎、特應性皮炎、毛髮紅糠疹)、碳水化合物代謝性疾病(糖尿病和糖尿病的併發症，包括微血管和大血管疾病(動脈粥樣硬化、血管性視網膜病、視網膜病、腎病、腎病症候群和神經病(多神經病、單神經病和自主神經病)、足潰瘍、關節問題以及感染風險增高))、脂肪細胞分化或功能或者平滑肌細胞功能失常性疾病(動脈粥樣硬化和肥胖症)、血管病[粥樣硬化性動脈硬化、非粥樣硬化性動脈硬化、心臟局部缺血(包括心肌梗塞)和外周動脈阻塞、雷諾氏病和現象、血栓閉塞性血管炎(伯格氏病)]、慢性關節炎、炎性腸病、皮膚病、糖尿病、SSAO介導性併發症[糖尿病(胰島素依賴性糖尿病(IDDM)和非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))和血管併發症(心臟病發作、心絞痛、中風、截肢、失明和腎衰竭)]和黃斑水腫(糖尿病性和非糖尿病性黃斑水腫)。
方法[20]，其中所述VAP-1相關疾病是黃斑水腫。
方法[21]，其中所述黃斑水腫是糖尿病性黃斑水腫。
方法[21]，其中所述黃斑水腫是非糖尿病性黃斑水腫。
發明詳述本發明基於以下發現血管粘附蛋白-1(VAP-1；也稱為氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)或含銅的胺氧化酶)抑制劑可有效治療或改善VAP-1相關疾病，尤其是黃斑水腫等。據此，本發明提供可用作VAP-1抑制劑的化合物(I)或其藥學上可接受的鹽、藥用組合物、預防或治療VAP-1相關疾病的方法等。
在本說明書的上下文中，包括在本發明範圍的各種定義的適當例子和說明在下文詳細闡述。
合適的「滷素」包括氟、氯、溴和碘。
除非另有說明，否則術語「低級」是指具有1-6個、優選1-4個碳原子的基團。
合適的「低級烷基」包括1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基和己基，其中更有選C1-C4烷基。
合適的「低級烷硫基」包括含以上低級烷基的低級烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、叔戊硫基和己硫基。
合適的「低級亞烷基」包括1-6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，例如亞甲基、乙撐、丙撐、丁撐、丙鄰撐、亞乙基和亞丙基，其中更優選C1-C4亞烷基。
合適的「低級亞烯基」包括2-6個碳原子的直鏈或支鏈亞烯基，例如-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-CH2-CH2-和-CH＝CH-CH＝CH-CH＝CH-，其中更優選C2-C4亞烯基。
以上低級亞烯基可以分別為E型或Z型。由此，本領域熟練技術人員能夠理解當低級亞烯基含有2個或2個以上雙鍵時，包括其所有E型、Z型結構。
合適的「芳基」包括C6-C10芳基，例如苯基和萘基，其中更優選苯基。「芳基」可以被1-3個取代基取代，取代位置沒有特別限制。
合適的「芳烷基」包括這樣的芳烷基其中芳基部分具有6-10個碳原子[即芳基部分為上述「芳基」的C6-C10芳基]，烷基部分具有1-6個碳原子[即烷基部分為上述「低級烷基」的C1-C6烷基]，例如苄基、苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、3-苯基丙基、4-苯基丁基和5-苯基戊基。
「任選保護的氨基」是指可以根據本身已知的方法用合適保護基團保護的氨基，例如Protective Groups in Organic Synthesis(JohnWiley and Sons出版(1980))等介紹的方法。合適的「保護基團」包括叔丁氧基羰基(即Boc)、下文提到的醯基、取代或未取代的芳基(低級)亞烷基[例如亞苄基、羥基亞苄基等]、芳基(低級)烷基例如單-、二-或三苯基-(低級)烷基[例如苄基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等]等。
合適的「任選保護的氨基」包括氨基和叔丁氧基羰基氨基(即-NHBoc)。
合適的「雜環」包括「芳族雜環」和「非芳族雜環」。
合適的「芳族雜環」包括除碳原子外還含1-3個選自氮、氧和硫的雜原子的5-10元芳族雜環，包括例如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪等。
合適的「非芳族雜環」包括環除碳原子外還含1-3個選自氮、氧和硫的雜原子的5-10元非芳族雜環，包括例如吡咯烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、二氧戊環、噁唑烷、噻唑烷、三唑烷等。
合適的「醯基」包括1-20個碳原子的醯基，例如甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基和芳烷基氧基羰基。
合適的「烷基羰基」包括烷基部分具有1-6個碳原子[即烷基部分是以上「低級烷基」的C1-C6烷基]的烷基羰基，例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、新戊醯基、己醯基和庚醯基，其中更優選的是C1-C4烷基-羰基。
合適的「芳基羰基」包括芳基部分具有6-10個碳原子[即芳基部分為以上「芳基」的C6-Cl0芳基]的芳基羰基，例如苯甲醯基和萘甲醯基。
合適的「烷氧基羰基」包括烷氧基部分具有1-6個碳原子的烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、叔戊氧基羰基和己氧基羰基，其中更優選烷氧基部分具有1-4個碳原子的烷氧基羰基。
合適的「芳烷基氧基羰基」包括這樣的芳烷基氧基羰基其中芳基部分具有6-10個碳原子[即芳基部分為以上「芳基」的C6-C10芳基]，烷基部分具有1-6個碳原子[即烷基部分為以上「低級烷基」的C1-C6烷基]，例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、1-萘基甲氧基羰基、2-萘基甲氧基羰基、3-苯基丙氧基羰基、4-苯基丁氧基羰基和5-苯基戊氧基羰基。
「衍生自任選取代的噻唑的二價殘基」的合適的「衍生自噻唑的二價殘基」包括 和 「噻唑」可有1-3個取代基，各取代基位置沒有特別限制。
以上「任選取代的噻唑」的合適的「取代基」包括例如(1)上文定義的滷素；(2)上文定義的烷氧基羰基，例如乙氧基羰基；(3)任選取代的芳基，該芳基為上文的定義並且取代位置沒有特別限制，例如苯基和4-(甲基磺醯基)苯基；(4)-CONRaRb，其中Ra為氫、低級烷基、芳基或芳烷基，Rb為氫、低級烷基、芳基或芳烷基，其中所述低級烷基、芳基和芳烷基為上文的定義，例如N-甲基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基和N-苄基氨基羰基；(5)-CONH-(CH2)k-芳基，其中k為整數0-6；所述芳基為上文的定義，可以有1-5個選自以下的取代基-NO2、-SO2-(低級烷基)(低級烷基為上文的定義)、-CF3和-O-芳基(芳基為上文的定義)，並且取代位置沒有特別限制；(6)-CONH-(CH2)m-雜環，其中m為整數0-6；所述雜環為上文的定義，例如吡啶；(7)-CO-雜環，其中雜環為上文的定義，例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、硫代嗎啉，所述雜環可以有1-5個選自以下的取代基-CO-(低級烷基)(低級烷基為上文的定義)、-CO-O-(低級烷基)(低級烷基為上文的定義)、-SO2-(低級烷基)(低級烷基為上文的定義)、氧代(即＝O)以及-CONRcRd，其中Rc為氫、低級烷基、芳基或芳烷基，Rd為氫、低級烷基、芳基或芳烷基，其中所述低級烷基、芳基和芳烷基為上文的定義，並且取代位置沒有特別限制；(8)-(CH2)n-芳基，其中n為整數1-6；所述芳基為上文的定義，可以有1-5個選自以下的取代基-S-(低級烷基)(低級烷基為上文的定義)、-SO2-(低級烷基)(低級烷基為上文的定義)、-CO2-(低級烷基)(低級烷基為上文的定義)、-NHCO-O-(低級烷基)(低級烷基為上文的定義)以及-CONReRf，其中Re為氫、低級烷基、芳基或芳烷基，Rf為氫、低級烷基、芳基或芳烷基，其中所述低級烷基、芳基和芳烷基為上文的定義，並且取代位置沒有特別限制；(9)-(CH2)o-雜環，其中o為整數0-6；所述雜環為上文的定義，例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉，所述雜環可以有1-5個選自以下的取代基氧代(即＝O)；-CO-(低級烷基)(低級烷基為上文的定義)；-CO-O-(低級烷基)(低級烷基為上文的定義)；-SO2-(低級烷基)(低級烷基為上文的定義)；-CO-(雜環)，其中雜環為上文的定義，例如吡咯烷、哌嗪和嗎啉，雜環可以有1-5個選自低級烷基和滷素(低級烷基和滷素為上文的定義)的取代基，並且取代位置沒有特別限制；以及-CONRgRh，其中Rg為氫、低級烷基、芳基或芳烷基，Rh為氫、低級烷基、芳基或芳烷基，其中所述低級烷基、芳基和芳烷基為上文的定義，並且取代位置沒有特別限制；(10)-(CH2)p-NRiRj，其中p為整數0-6；Ri為氫、醯基、低級烷基、芳基或芳烷基，Rj為氫、醯基、低級烷基、芳基或芳烷基，其中所述醯基、低級烷基、芳基和芳烷基為上文的定義，所述低級烷基可以有1-5個選自以下的取代基-CONRkRl，其中Rk為氫、低級烷基、芳基或芳烷基，Rl為氫、低級烷基、芳基或芳烷基，其中所述低級烷基、芳基和芳烷基為上文的定義，並且取代位置沒有特別限制；(11)-CON(H或低級烷基)-(CHRm)q-T，其中q為整數0-6；所述低級烷基為上文的定義；Rm為氫、上文定義的芳烷基、或上文定義的烷基，Rm可以被1-3個選自-OH和-CONH2的取代基取代，並且取代位置沒有特別限制；T選自氫；-CONRnRo，其中Rn為氫、低級烷基、芳基或芳烷基，Ro為氫、低級烷基、芳基或芳烷基，其中所述低級烷基、芳基和芳烷基為上文的定義；-NH-CO-Rp，其中Rp為上文定義的低級烷基或上文定義的芳烷基；-NH-SO2-(低級烷基)(低級烷基為上文的定義)；-SO2-(低級烷基)(低級烷基為上文的定義)；-雜環，其中雜環為上文的定義，例如吡啶、吡咯烷和嗎啉，所述雜環可以有1-3個取代基(例如氧代(即＝O))，並且取代位置沒有特別限制；或-CO-(雜環)，其中所述雜環為上文的定義，例如哌啶和嗎啉；(12)-(CH2)r-CO-NRtRu，其中r為整數1-6；Rt為氫、低級烷基、芳基或芳烷基，Ru為氫、低級烷基、芳基或芳烷基，其中所述低級烷基、芳基和芳烷基為上文的定義。
芳基或雜環上的取代位置是其任何合適的位置，並沒有特別限制。
以上「任選取代的噻唑」的優選「取代基」為甲基磺醯基苄基。
化合物(I)中苯基上R2的取代位置沒有特別限制。
當Z為下式基團 該基團上的取代位置沒有特別限制。特別優選 化合物(I)包含的氨基(即-NH2)、亞氨基(即＝NH或-NH-)等的任何氮原子可以根據本領域熟練技術人員已知的方法保護，例如ProtectiveGroups in Organic Synthesis(John Wiley and Sons出版(1980))等介紹的方法。
當化合物(I)的結構中含有不對稱碳原子，本領域熟練技術人員應該理解化合物(I)包括其所有立體異構體。
「血管粘附蛋白-1(VAP-1)相關疾病」包括選自以下的疾病肝硬化、基本穩定的高血壓、糖尿病、關節病；(糖尿病、動脈粥樣硬化和高血壓的)內皮損傷、糖尿病和尿毒症伴有的心血管疾病、痛風及關節炎性疼痛、(糖尿病患者的)視網膜病；(結締組織)炎性疾病或病症(類風溼性關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病關節炎和骨關節炎或退行性骨關節病、萊特爾症候群、乾燥綜合症、貝切特氏症候群、復發性多軟骨炎、全身性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、系統性硬化、嗜酸細胞性筋膜炎、多肌炎、皮肌炎、風溼性多肌痛、血管炎、顳動脈炎、結節性多動脈炎、韋格內氏肉芽腫症、混合性結締組織病以及幼年型類風溼性關節炎)；胃腸炎性疾病或病症[克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腸易激症候群(結腸痙攣)、肝纖維變性疾病、口腔黏膜炎症(口腔炎)以及復發性口瘡性口炎]；中樞神經系統炎性疾病或病症(多發性硬化、阿耳茨海默氏病以及缺血性腦中風伴有的缺血-再灌注損傷)；肺部炎性疾病或病症(哮喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病)；(慢性)皮膚炎性疾病或病症(銀屑癬、過敏性病變、扁平苔蘚、玫瑰糠疹、接觸性皮炎、特應性皮炎、毛髮紅糠疹)；碳水化合物代謝性疾病(糖尿病和糖尿病的併發症)，包括微血管和大血管疾病(動脈粥樣硬化、血管性視網膜病、視網膜病、腎病、腎病症候群和神經病(多神經病、單神經病和自主神經病)、足潰瘍、關節問題以及感染風險增高)；脂肪細胞分化或功能或者平滑肌細胞功能失常性疾病(動脈粥樣硬化和肥胖症)；血管病[粥樣硬化性動脈硬化、非粥樣硬化性動脈硬化、心臟局部缺血(包括心肌梗塞)和外周動脈阻塞、雷諾氏病和現象、血栓閉塞性血管炎(伯格氏病)]；慢性關節炎；炎性腸病；皮膚病；糖尿病；SSAO介導性併發症[糖尿病(胰島素依賴性糖尿病(IDDM)和非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))和血管併發症(心臟病發作、心絞痛、中風、截肢、失明和腎衰竭)]；黃斑水腫(例如糖尿病性和非糖尿病性黃斑水腫)等。
「預防或治療血管粘附蛋白-1(VAP-1)相關疾病」，尤其是「預防或治療黃斑水腫」包括為了治療目的給予接受者具有VAP-1抑制活性的化合物(即VAP-1抑制劑)，所述治療目的可包括預防、改善、阻止以及治癒上述VAP-1相關疾病、尤其是黃斑水腫。本文使用的「接受者」是指給予本發明VAP-1抑制劑的靶，特別是各種動物，例如哺乳動物，例如人、小鼠、大鼠、豬、狗、貓、馬、牛等，尤其是人。
所述方法包括給予治療VAP-1相關疾病(尤其是黃斑水腫)有效量的VAP-1抑制劑。任何VAP-1抑制劑都可以用於本發明方法，只要它是安全、有效的。本文中所使用的「VAP-1抑制劑」是指這樣的化合物包括化合物(I)並且包括在VAP-1作用機制的任何點抑制VAP-1酶活性的所有化合物。
舉例來講，本發明化合物及其衍生物，或者抑制VAP-1酶(SSAO)的化合物可以包括氟代烯丙基胺衍生物、氨基脲衍生物、醯肼衍生物、肼基衍生物、1，3，4-噁二嗪衍生物、2，6-二乙氧基苄基胺、2，6-二(正丙氧基)苄基胺、2，6-二異丙氧基苄基胺、2，6-二(正丁氧基)苄基胺、2，6-雙(甲氧基甲氧基)苄基胺、2，6-雙(甲氧基甲基)苄基胺、2，6-二乙基苄基胺、2，6-二正丙基苄基胺、2，6-雙(2-羥基乙氧基)苄基胺等。
以上化合物舉例說明如下。
1)WO93/23023介紹的氟代烯丙基胺衍生物、氨基脲衍生物和醯肼衍生物，2)WO02/02090介紹的肼基衍生物，3)WO02/02541介紹的1，3，4-噁二嗪衍生物，4)WO02/38153介紹的4-烷基-5-烷氧基羰基-4，5，6，7-四氫化咪唑並[4，5-c]吡啶衍生物，5)USP4,888,283介紹的2，6-二乙氧基苄基胺、2，6-二(正丙氧基)苄基胺、2，6-二異丙氧基苄基胺、2，6-二(正丁氧基)苄基胺、2，6-雙(甲氧基甲氧基)苄基胺、2，6-雙(甲氧基甲基)苄基胺、2，6-二乙基苄基胺、2，6-二正丙基苄基胺和2，6-雙(2-羥基乙氧基)苄基胺。
本發明中舉例說明作為VAP-1抑制劑的化合物，WO93/23023中舉例說明作為SSAO抑制劑的化合物，例如Lyles等(Biochem.Pharmacol.362847，1987)以及USP4650907、USP4916151、USP4943593、USP4965288、USP5021456、USP5059714、USP4699928、歐洲專利申請295604、歐洲專利申請224924和歐洲專利申請168013介紹的化合物全都屬於VAP-1抑制劑。
上述化合物中，優選化合物(I)，更優選N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(下文稱為化合物A；參見製備實施例1)，N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(參見製備實施例48)，N-{4-[2-(4-{[肼基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(參見製備實施例50)，N-{4-[2-(4-{[肼基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(參見製備實施例58)，和N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(參見製備實施例110)，尤其是N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺及其衍生物。
術語「衍生物」包括衍生自原始化合物的所有化合物。
在本發明中，可以給予接受者VAP-1抑制劑的前體藥物。術語「前體藥物」包括在所給予的接受者體內轉化為VAP-1抑制劑的所有化合物。所述前體藥物可以是VAP-1抑制劑的任何藥學上可接受的前體藥物。此外，可以給予接受者VAP-1抑制劑的藥學上可接受的鹽。
本發明VAP-1抑制劑的藥學上可接受的鹽是無毒的藥學上可接受的常規鹽，例如與無機鹼或有機鹼的鹽，例如鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽以及胺鹽(例如三乙胺鹽、N-苄基-N-甲胺鹽等)。
VAP-1抑制劑還可以配製為藥學上可接受的酸加成鹽。用於藥學組合物的藥學上可接受的酸加成鹽的例子包括衍生自無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)以及有機酸(例如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、丁二酸和芳基磺酸(例如對甲苯磺酸))的鹽。
作為式(I)表示的VAP-1抑制劑的藥學上可接受的鹽，優選藥學上可接受的酸加成鹽，例如(單-、二-或三-)鹽酸鹽和氫碘酸鹽，尤其優選鹽酸鹽。
上述VAP-1抑制劑可以從商業途徑獲得，或者可以根據已知的參考文獻製備。
此外，化合物(I)(尤其是化合物AN-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺)可以根據以下的製備方法合成。
不能從商業途徑獲得的化合物或其衍生物可以用本領域已知的有機合成方法製備。
VAP-1抑制劑或其藥學上可接受的鹽可以根據本發明方法以任何合適的途徑給予。合適的給藥途徑包括全身性給藥(例如口服)或通過注射、局部、眼周(例如subTenon′s)、結膜下、眼內、視網膜下、脈絡膜上和眼球後給藥。VAP-1抑制劑的給予方式部分取決於VAP-1相關疾病的治療是預防性治療還是治療性治療。
優選在確定接受者(例如哺乳動物，特別是人)有患VAP-1相關疾病(預防性治療)風險或者開始形成VAP-1相關疾病(治療性治療)後，儘快給予VAP-1抑制劑。治療方法將部分取決於所使用的具體VAP-1抑制劑、VAP-1抑制劑的給藥量、給藥途徑以及VAP-1相關疾病的病因和程度(如果患有任何VAP-1相關疾病)。
本領域熟練技術人員能夠理解存在給予VAP-1抑制劑(可用於本發明方法的VAP-1抑制劑)的合適方法。儘管不止一種途徑可用於給予特定VAP-1抑制劑，但是某種特定途徑能夠提供比另一種途徑更直接、更有效的反應。因此，所介紹的給藥途徑僅僅是示例說明，而不是限制性的。
根據本發明給予接受者(例如包括人的動物，特別是人)的VAP-1抑制劑劑量應該足以在合理的時間內在接受者上實現所需的反應。本領域熟練技術人員能夠理解劑量將取決於各種因素，包括使用的具體VAP-1抑制劑的強度、接受者的年齡、物種、病症或疾病及體重、以及VAP-1相關疾病的程度。劑量大小還取決於給藥的途徑、時間和頻率；可能伴隨給予特定VAP-1抑制劑的任何副作用的存在狀態、性質及程度；以及所需的生理效果。本領域普通技術人員能夠理解不同的病症或疾病可能需要涉及多次給藥的長期治療。
合適的劑量和劑量方案可以通過本領域普通技術人員已知的常規範圍尋找技術來確定。通常，最初使用小於化合物最佳劑量的較小的劑量治療。此後，劑量以小增量遞增直到在這種情況下達到最佳效果。
通常，可以給予的VAP-1抑制劑劑量為約1μg/kg/天至約300mg/kg/天，優選約0.1mg/kg/天至約10mg/kg/天，所述劑量以每天一劑或者2-4劑或者持續給予的方式用藥。
本發明方法中使用的藥用組合物優選包含「藥學上可接受的載體」以及一定量的活性成分VAP-1抑制劑，所述一定量足以預防性或治療性治療VAP-1相關疾病(尤其是黃斑水腫)。載體可以是任何常規使用的載體，僅僅受化學物理學因素(例如溶解性以及與所述化合物沒有反應性)以及給藥途徑的限制。
VAP-1抑制劑可以不同的方式用藥以達到所需的VAP-1抑制效果。VAP-1抑制劑可以單獨給予或者結合藥學上可接受的載體或稀釋劑給予，所述載體或稀釋劑的特性和性質由所選抑制劑的溶解性和化學特性、所選的給藥途徑以及標準藥物實踐確定。VAP-1抑制劑可以固體劑型(例如膠囊劑、片劑、散劑)或液體劑型(例如溶液劑或混懸劑)口服給藥。所述抑制劑還可以無菌溶液劑或混懸劑胃腸外注射給藥。固體口服劑型可以包含常規賦形劑，例如乳糖、蔗糖、硬脂酸鎂、樹脂等原料。液體口服劑型可以包含各種調味劑、著色劑、防腐劑、穩定劑、增溶劑或懸浮劑。胃腸外製劑是無菌水性或非水性的溶液劑或混懸劑，它們可以包含各種防腐劑、穩定劑、緩衝劑、增溶劑或懸浮劑。如果需要，可以加入諸如鹽水或葡萄糖的添加劑使得溶液等滲。
本發明方法還涉及聯合給予其它藥用活性化合物。「聯合給予」是指在給予上述VAP-1抑制劑之前、同時(例如與VAP-1抑制劑結合為同一製劑或者為彼此獨立的製劑)或之後給予。例如可以聯合給予皮質甾類(強的松、甲基強的松龍、地塞米松或曲安奈德)或者非皮質甾類抗炎化合物(例如布洛芬或氟比洛芬)。類似地，可以聯合給予維生素類和無機物類(例如鋅)、抗氧化劑(例如類胡羅卜素，例如葉黃素類胡羅卜素，如玉米黃質或黃體製劑)以及微量營養。
此外，本發明VAP-1抑制劑可用於製備例如治療性或預防性藥物，所述藥物用於治療VAP-1相關疾病。
化合物(I)的製備方法化合物(I)根據(但不限於)以下方法製備。本領域熟練技術人員能夠理解這些方法可以根據本身已知的常規方法改進。
方法A合成Y為化學鍵的化合物(I) 其中L1為離去基團，例如滷素(例如氯、溴、碘)；Z為上文的定義；X為上文的定義，在這種情況下為
R1是醯基；L2為離去基團，例如-OH、滷素(例如氯、溴、碘)、-O-醯基，其中醯基為上文的定義(例如-O-乙醯基等)。
製備噻唑部分X使化合物(1)與化合物(2)或其鹽反應得到化合物(3)。
化合物(2)的合適鹽可以是舉例說明的化合物(I)的相同鹽。
化合物(1)和(2)或其鹽可以由商業途徑獲得或可以根據本身已知的方法製備(參見製備實施例11)。
所述反應通常在常規溶劑中進行，例如乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸、對所述反應不會產生有害作用的其它有機溶劑、或者它們的混合物。
反應溫度並非決定性的，反應可以在冷卻至加熱條件下進行。
由此獲得的化合物(3)可以通過已知的分離或提純方法分離或提純，例如濃縮、真空濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、相轉移、色譜法等，並且可以轉化為舉例說明的化合物(I)的相同鹽。
醯化反應使化合物(3)或其鹽與化合物(4)反應得到化合物(5)。因為R1是醯基，所以此反應是醯化反應。
常規醯化方法可以用於本發明。
化合物(4)可以由商業途徑獲得或可以根據本身已知的方法製備。
所述反應通常在常規溶劑中進行，例如二氯甲烷、氯仿、甲醇、對所述反應不會產生有害作用的其它有機溶劑、或者它們的混合物。
所述反應還優選在常規鹼存在下進行，例如4-二甲基氨基吡啶、吡啶等。液體鹼也可用作溶劑。
反應溫度並非決定性的，反應可以在冷卻至加熱條件下進行。
由此獲得的化合物(5)可以通過已知的分離或提純方法分離或提純，例如濃縮、真空濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、相轉移、色譜法等，並且可以轉化為舉例說明的化合物(I)的相同鹽。
所述醯化反應可以提前用於化合物(1)。
可根據需要，將化合物(1)、(2)、(3)或(5)的氮原子按照本身已知的方法保護或脫去保護，例如Protective Groups in OrganicSynthesis(John Wiley and Sons出版(1980))等介紹的方法。
方法B合成Y為低級亞烷基或低級亞烯基的化合物(I)，例如Y為乙撐(即-CH2-CH2-)或亞乙烯基(即-CH＝CH-)，例如 其中L3為離去基團，例如滷素(例如氯、溴、碘)；R1、X和Z為上文的定義。
生成烯烴化合物使化合物(6)或其鹽與化合物(7)或其鹽反應得到烯烴化合物(8)。
化合物(6)和(7)的合適鹽可以是舉例說明的化合物(I)的相同鹽。
化合物(6)和(7)或它們的鹽可以由商業途徑獲得或可以根據本身已知的方法製備(參見製備實施例1和3)。
所述反應通常在常規溶劑中進行，例如N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、四氫呋喃、二氯甲烷、對所述反應不會產生有害作用的其它有機溶劑、或者它們的混合物。
所述反應還通常在三苯基膦和常規鹼(例如叔丁醇鉀、氫化鈉、氫氧化鈉等)存在下進行。
反應溫度並非決定性的，反應可以在冷卻至加熱條件下進行。
由此獲得的化合物(8)可以通過已知的分離或提純方法分離或提純，例如濃縮、真空濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、相轉移、色譜法等，並且可以轉化為舉例說明的化合物(I)的相同鹽。
還原反應將化合物(8)或其鹽按照常規方法還原得到化合物(9)。
常規還原反應包括氫化反應、催化氫化反應等。
其中，優選催化氫化反應。
催化氫化反應在催化劑存在下進行，例如鈀碳、優選10％鈀碳。
催化氫化反應通常在常規溶劑中進行，例如四氫呋喃、乙醇、乙酸乙酯、對所述反應不會產生有害作用的其它溶劑、或者它們的混合物。
催化氫化反應還優選在常規酸存在下進行，例如乙酸、鹽酸等。液體酸也可用作溶劑。
反應溫度並非決定性的，反應可以在冷卻至加熱條件下進行。
由此獲得的化合物(9)可以通過已知的分離或提純方法分離或提純，例如濃縮、真空濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、相轉移、色譜法等，並且可以轉化為舉例說明的化合物(I)的相同鹽。
因此，化合物(11)或其鹽可以用化合物(10)或其鹽按照上述類似方法製備。化合物(10)和(11)的合適鹽可以是舉例說明的化合物(I)的相同鹽。
可根據需要，將化合物(6)、(7)、(8)、(9)、(10)或(11)的氮原子按照本身已知的方法保護或脫去保護，例如Protective Groups inOrganic Synthesis(John Wiley and Sons出版(1980))等介紹的方法。
方法C合成Y為-CONH-的化合物(I)，
(12) (13) (14)其中L4為氫原子或本身已知的保護基團，例如上文「任選保護的氨基」介紹的叔丁氧基羰基(參見Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons出版(1980)等)；R1、X和Z為上文的定義。
醯胺化反應使化合物(12)、其反應性衍生物或它們的鹽與化合物(13)或其鹽反應得到醯胺化合物(14)。
化合物(12)的合適反應性衍生物包括醯基滷、酸酐和活化酯。
合適的例子可以是醯基氯；醯基疊氮；與一種酸的混合酸酐，所述酸為例如取代的磷酸(例如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、滷化磷酸等)、二烷基亞磷酸、亞硫酸、硫代硫酸、烷基磺(例如甲磺酸、乙磺酸等)、硫酸、烷基碳酸、脂肪族羧酸(例如新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等)；芳族羧酸(例如苯甲酸等)；對稱酸酐；與咪唑、4-取代的咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑的活化醯胺；活化酯(例如氰基甲基酯、甲氧基甲基酯、二甲基亞氨基甲基[(CH3)2N+＝CH-]酯、乙烯基酯、炔丙基酯、對硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺醯基苯基酯、苯基苯偶氮基酯、苯基硫酯、對硝基苯基硫酯、對甲苯基硫酯、羧基甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯等)；或者與N-羥基化合物(例如N，N-二甲基羥胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基丁二醯亞胺、N-羥基苯並三唑、N-羥基鄰苯二甲醯亞胺、1-羥基-6-氯-1H-苯並三唑等)的酯。可以根據將使用的化合物(12)的類型任意從這些反應性衍生物中選取。
化合物(12)及其反應性衍生物的合適鹽以及化合物(13)的合適鹽可以是舉例說明的化合物(I)的相同鹽。
化合物(12)、其反應性衍生物以及化合物(13)或者它們的鹽可以由商業途徑獲得或可以根據本身已知的方法製備(參見製備實施例7)。
常規醯胺化方法可以在本發明中使用。
所述反應通常在常規溶劑中進行，例如二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、對所述反應不會產生有害影響的任何其它有機溶劑、或者它們的混合物。
所述反應還優選在常規縮合劑(例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽、N，N』-二環己基碳化二亞胺、N，N』-羰基雙(2-甲基咪唑)三苯基膦)以及添加劑(例如1-羥基苯並三唑、1-羥基丁二醯亞胺、3，4-二氫-3-羥基-4-氧代-1，2，3-苯並三嗪)存在下進行。
反應溫度並非決定性的，反應可以在冷卻至加熱條件下進行。
由此獲得的化合物(14)可以通過已知的分離或提純方法分離或提純，例如濃縮、真空濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、相轉移、色譜法等，並且可以轉化為舉例說明的化合物(I)的相同鹽。
可根據需要，將化合物(12)、(13)或(14)的氮原子按照本身已知的方法保護或脫去保護，例如Protective Groups in OrganicSynthesis(John Wiley and Sons出版(1980))等介紹的方法。
通過以下的製備實施例和實施例更詳細地闡述本發明，但是它們不能解釋為對本發明的限制。
實施例中使用的受試化合物是N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(下文稱為化合物A)，在製備實施例1中合成。
製備實施例1步驟1
將乙酸3-氯-2-氧代丙基酯(5g)、硫脲(2.5g)和乙醇(25ml)的混合物回流4h。將反應混合物冷卻至室溫，過濾收集所得結晶沉澱，用乙醇(20ml)洗滌得到白色晶體乙酸(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)甲酯鹽酸鹽(3.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.07(3H，s)，4.92(2H，s)，6.87(1H，s)。
MS173(M+H)+步驟2 在5℃、30min內，向乙酸(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)甲酯鹽酸鹽(56g)、吡啶(45g)和二氯甲烷(560ml)的混合物加入乙醯氯(23g)，在相同溫度攪拌反應混合物10min。將反應混合物傾入水(500ml)中，用氯仿(1L)萃取。有機層用硫酸鈉乾燥，真空濃縮。將殘餘固體與異丙醚過濾收集得到白色晶體乙酸(2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基)甲酯(47g)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.12(3H，s)，2.29(3H，s)，5.08(2H，s)，6.93(1H，s)。
MS215(M+H)+步驟3 將乙酸(2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基)甲酯(46g)、碳酸鉀(30g)和甲醇(640ml)的混合物在室溫攪拌3h。真空濃縮反應混合物。殘餘物用氯仿稀釋，濾除不溶物質。所得溶液用矽膠快速柱色譜法提純(甲醇/氯仿1/99)。將所得固體與異丙醚過濾收集，得到白色晶體N-(4-(羥基甲基)-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(35g)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.12(3H，s)，4.44(2H，d，J＝5.0Hz)，5.20(1H，t，J＝5.0Hz)，6.88(1H，s)，12.02(1H，brs)。
MS173(M+H)+步驟4 將N-(4-(羥基甲基)-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(2.8g)溶於甲醇(10ml)和氯仿(200ml)。然後將氧化錳(IV)(28.3g)在氮氣氛下加入溶液。在室溫攪拌反應混合物7h，通過硅藻土墊過濾。真空濃縮濾液。所得固體用乙醚洗滌，得到乳白色固體N-(4-甲醯基-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(2.01g)。mp.195.5-199℃。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.17(3H，s)，8.28(1H，s)，9.79(1H，s)，12.47(1H，brs)。
步驟5 將1-(溴甲基)-4-硝基苯(1.9g)、三苯基膦(2.31g)和N，N-二甲基甲醯胺(20ml)在氮氣氛下混合。在室溫攪拌反應混合物2.5h。然後加入叔丁醇鉀(1.19g)和N-(4-甲醯基-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(1.5g)，在室溫攪拌混合物14h。將反應混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用1N鹽酸、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用正己烷/乙酸乙酯(1∶1)→(1∶2)作為洗脫劑)，與乙醚研磨，得到黃色固體N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(1.59g)。mp.155-157℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.13(3H，s)，6.64(1H，d，J＝12.5Hz)6.71(1H，d，J＝12.5Hz)，7.18(1H，s)，7.79(2H，d，J＝9.0Hz)，8.17(2H，d，J＝9.0Hz)，12.02(1H，brs)。
MS290(M+H)+步驟6 在4atm氫氣氛、室溫下，將N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(2g)、10％鈀碳(400mg)、甲醇(25ml)、四氫呋喃(25ml)和乙酸(18ml)的混合物攪拌5h。通過硅藻土墊過濾反應混合物，真空濃縮濾液。將殘餘物溶於乙酸乙酯。有機溶液用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用正己烷/乙酸乙酯(1∶2)→乙酸乙酯作為洗脫劑)，與乙醇/乙醚研磨得到乳白色固體N-(4-(2-(4-氨基苯基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(539.6mg)。
mp.102.5-104℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.11(3H，s)，2.75(4H，brs)，4.82(2H，s)，6.46(2H，d，J＝8.5Hz)，6.69(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz)，12.07(1H，brs)。
MS262(M+H)+
步驟7 化合物AN-(4-(2-(4-氨基苯基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(26g)的乙醇(500ml)懸浮液中加入4N氯化氫/乙酸乙酯(25ml)和氰胺(6.3g)。將混合物回流26h。將反應混合物冷卻至室溫，傾入乙酸乙酯(500ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(500ml)的混合物中。過濾收集所得沉澱，用水(300ml)和乙醇(300ml)洗滌，得到白色晶體N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]-氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(18g)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.10(3H，s)，2.85(4H，s)，6.79(1H，s)，6.83(2H，d，J＝7Hz)，7.10(2H，d，J＝7Hz)。
MS304(M+H)+製備實施例2合成N-(4-(2-(4-(4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基氨基)苯基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺將N-(4-(2-(4-氨基苯基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(1.8g，按照製備實施例1步驟6的類似方法製備)、2-(甲基硫基)-4，5-二氫-1，3-噻唑(918mg)、濃鹽酸(0.57ml)和2-甲氧基乙醇(28ml)在氮氣氛下混合，在120℃攪拌10h。在冷卻至室溫後，真空濃縮反應混合物。將殘餘物溶於四氫呋喃/水，用碳酸鉀水溶液鹼化。混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂乾燥，真空蒸發。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用氯仿/甲醇(30∶1→20∶1)作為洗脫劑)，與乙酸乙酯研磨，得到乳白色固體N-(4-(2-(4-(4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基氨基)苯基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(484.7mg)。
mp.218-219.5℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.11(3H，s)，2.84(4H，s)，3.26(2H，t，J＝7.5Hz)，3.35(2H，t，J＝7.5Hz)，4.02(1H，brs)，6.71(1H，brs)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.51(1H，brs)，9.25(1H，brs)，12.10(1H，brs)。
MS347(M+H)+製備實施例3合成N-(4-{(E)-2-[4-(4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基氨基)苯基]乙烯基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺步驟1將4-硝基苄基溴(6.35g)、三苯基膦(7.71g)和N，N-二甲基甲醯胺(50ml)的混合物在室溫攪拌5h。混合物中依次加入丁醇鉀(3.96g)、N-(4-甲醯基-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(5.0g，按照製備實施例1步驟4的類似方法製備)，在相同溫度攪拌混合物13h。將反應混合物傾入乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)中。有機層用水(20ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥後真空濃縮。收集結晶殘餘物，用30％乙酸乙酯/二異丙醚洗滌，得到N-{4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(7.8g)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，7.29(1H，d，J＝16Hz)，7.48(1H，d，J＝16Hz)，7.88(2H，d，J＝7Hz)，8.22(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝290步驟2N-{4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(250mg)、鈀碳(25mg)和甲醇(2.5ml)的混合物在氫氣氛、室溫下攪拌2h。濾除催化劑，真空濃縮濾液。收集結晶殘餘物，用異丙醚洗滌得到N-{44(E)-2-(4-氨基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(160mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.14(3H，s)，5.33(2H，s)，6.55(2H，d，J＝7Hz)，6.82(1H，d，J＝10Hz)，6.44(1H，s)，7.09(1H，d，J＝10Hz)，7.20(2H，d，J＝7Hz)。
MS260(M+H)+步驟3將N-{4-[(E)-2-(4-氨基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(200mg)、2-(甲基硫基)-4，5-二氫-1，3-噻唑(103mg)、鹽酸(0.064ml)和2-甲氧基乙醇(2ml)的混合物在120℃攪拌8h。真空濃縮反應混合物。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑)。收集結晶殘餘物，用乙酸乙酯洗滌得到N-(4-{(E)-2-[4-(4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基氨基)苯基]乙烯基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(150mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.27(3H，s)，3.33-3.40(2H，m)，3.57-3.65(2H，m)，6.94(1H，s)，7.05(1H，d，J＝12Hz)，7.29(1H，d，J＝12Hz)，7.30(2H，d，J＝7Hz)，7.57(2H，d，J＝7Hz)。
MS345(M+H)+製備實施例4合成N-(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-墓]乙基}苯基)硫代氨基亞氨酸-S-甲酯氫碘酸鹽步驟1N-(4-(2-(4-氨基苯基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(300mg，按照製備實施例1步驟6的類似方法製備)的丙酮(5ml)冰冷溶液中加入苯甲醯基異硫氰酸酯(187mg)，將混合物回流2h。冷卻反應混合物至0℃。過濾析出的晶體，用冰冷的丙酮洗滌，得到N-{4-[2-(4-{[(苯甲醯基氨基)硫羰基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(359mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.25(3H，s)，2.90-3.05(4H，m)，6.51(1H，s)，7.21(2H，d，J＝7Hz)，7.50-7.70(5H，m)，7.89(2H，d，J＝7Hz)，9.03(1H，s)，9.12(1H，s)。
MS(M+H)＝425
步驟2將N-{4-[2-(4-{[(苯甲醯基氨基)硫羰基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(200mg)、6N氫氧化鈉水溶液(0.19ml)和乙醇(2ml)的混合物在60℃攪拌2h。冷卻反應混合物至室溫，用1N鹽酸(1.2ml)中和。過濾析出的晶體，用水洗滌得到N-[4-(2-{4-[(氨基硫羰基)-氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙醯胺(120mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.11(3H，s)，2.88(4H，s)，6.75(1H，s)，7.15(2H，d，J＝7Hz)，7.27(2H，d，J＝7Hz)，9.60(1H，s)。
MS(M+H)＝321步驟3將N-[4-(2-{4-[(氨基硫羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙醯胺(100mg)、甲基碘(0.023ml)和甲醇(2ml)的混合物回流3h。真空濃縮反應混合物。殘餘物用乙酸乙酯稀釋，攪拌30min。過濾析出的晶體，用乙酸乙酯洗滌得到N-(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)硫代氨基亞氨酸-S-甲酯氫碘酸鹽(130mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.13(3H，s)，2.68(3H，s)，2.87-3.05(4H，m)，6.75(1H，s)，7.24(2H，d，J＝7Hz)，7.35(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝463製備實施例5合成N-(4-{2-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺將N-(4-(2-(4-氨基苯基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(65mg，按照製備實施例1步驟6的類似方法製備)、2-(甲基硫基)-4，5-二氫-1H-咪唑-1-甲酸乙酯(56mg)、乙酸(0.1ml)、乙醇(0.9ml)的混合物在65℃攪拌6h，然後回流5h。將反應混合物傾入乙酸乙酯(5ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液中。過濾析出的固體，將固體溶於50％甲醇/氯仿。濾除不溶物質，真空濃縮濾液。收集固體殘餘物，用乙酸乙酯洗滌得到N-(4-{2-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(40mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.11(3H，s)，2.72(4H，s)，3.33(4H，s)，6.73(1H，s)，6.85-7.08(4H，m)。
MS(M+H)＝330製備實施例6合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基丙醯胺步驟12-氨基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(2g，按照以下製備實施例7步驟1的類似方法製備)、吡啶(1.3ml)和二氯甲烷(20ml)的冰冷混合物中加入異丁醯氯(0.91ml)，攪拌30min。混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)，分離出有機層，用硫酸鈉乾燥後真空濃縮。收集結晶殘餘物，用乙酸乙酯洗滌得到2-(異丁醯基氨基)-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.34g)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.30(6H，d，J＝7Hz)，1.40(3H，t，J＝7Hz)，2.57-2.73(1H，m)，4.41(2H，q，J＝7Hz)，7.83(1H，s)，8.98(1H，s)。
MS243(M+H)+步驟22-(異丁醯基氨基)-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.4g)和四氫呋喃(28ml)的混合物中逐量加入硼氫化鋰(252mg)，將混合物回流6h。冷卻反應混合物至0℃，用甲醇(5ml)猝滅後真空濃縮。使殘餘物懸浮於10％甲醇/氯仿(100ml)，濾除不溶物質。濾液用矽膠快速柱色譜法提純(用5％甲醇/氯仿作為洗脫劑)。收集結晶殘餘物，用二異丙醚洗滌得到N-[4-(羥基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基丙醯胺(1.0g)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.32(6H，d，J＝5Hz)，2.58-2.73(1H，m)，4.68(2H，s)，6.82(1H，s)。
MS(M+H)＝200步驟3將N-[4-(羥基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基丙醯胺(520mg)、氧化錳(IV)(2.26g)、甲醇(0.5ml)和氯仿(5ml)的混合物在室溫攪拌18h。反應混合物通過硅藻土墊過濾，真空濃縮濾液。收集結晶殘餘物，用二異丙醚洗滌得到N-(4-甲醯基-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基丙醯胺(365mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.13(6H，d，＝5Hz)，2.60-2.77(1H，m)，7.86(1H，s)。
MS(M+H)＝199步驟4將4-硝基苄基溴(381mg)、三苯基膦(463mg)和N，N-二甲基甲醯胺(3ml)的混合物在室溫攪拌5h。混合物中依次加入丁醇鉀(238mg)、N-(4-甲醯基-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基丙醯胺(350mg)，在相同溫度攪拌混合物13h。將反應混合物傾入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)中。有機層用水(20ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥後真空濃縮。收集結晶殘餘物，洗滌得到2-甲基-N-{4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}丙醯胺(360mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.25(6x2/3H，d，J＝5Hz)，1.30(6x1/3H，d，J＝5Hz)，2.50-5.70(1H，m)，6.63(1H，s)，6.79(1x2/3H，s)，6.97(1x2/3H，s)，7.14(1x1/3H，d，J＝12Hz)，7.33(1x1/3H，d，J＝12Hz)，7.53(2x2/3H，d，J＝7Hz)，7.62(2x1/3H，d，J＝7Hz)，8.13(2x2/3H，d，J＝7Hz)，8.22(2x1/3H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝318
步驟5在氫氣氛(4atm)、室溫下，將2-甲基-N-{4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}丙醯胺(333mg)、鈀碳(33mg)、乙酸(1ml)、甲醇(2ml)和四氫呋喃(2ml)的混合物攪拌5h。濾除催化劑，真空濃縮濾液。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用5％甲醇/乙酸乙酯作為洗脫劑)。收集固體殘餘物，用二異丙醚洗滌得到N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基丙醯胺(260mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.38(6H，d，J＝5Hz)，2.57-2.73(1H，m)，2.39-2.43(4H，m)，6.45(1H，s)，6.62(2H，d，J＝7Hz)，6.97(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝290步驟6標題化合物按照製備實施例1步驟7的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.01(6H，d，J＝5Hz)，2.62-2.78(1H，m)，2.83(4H，s)，6.72(2H，d，J＝7Hz)，6.75(1H，s)，7.04(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝332製備實施例7合成2-(乙醯基氨基)-N-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)-1，3-噻唑-4-甲醯胺步驟1將3-溴-2-氧代丙酸乙酯(100g)、硫脲(39g)和乙醇(500ml)的混合物回流2h。真空濃縮反應混合物。收集結晶殘餘物，用乙酸乙酯洗滌得到2-氨基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯氫溴酸鹽(116g)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.28(3H，t，J＝7Hz)，4.26(2H，q，J＝7Hz)，7.60(1H，s)。
步驟2在0℃，向2-氨基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯氫溴酸鹽(80g)、吡啶(52.5g)和二氯甲烷(800ml)的冰冷混合物中滴加乙醯氯(27.3g)，在相同溫度攪拌混合物30min。反應混合物用水(500ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥後真空濃縮。收集結晶殘餘物，用乙酸乙酯洗滌得到2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(60g)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.29(3H，t，J＝7Hz)，2.15(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7Hz)，8.03(1H，s)。
MS(M+H)＝215步驟3將2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(2g)、2N氫氧化鈉(7ml)和甲醇(13ml)的混合物在室溫攪拌5h。反應混合物用1N鹽酸(14ml)中和。過濾析出的晶體，用水洗滌得到2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-甲酸(1.3g)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.14(3H，s)，7.94(1H，s)。
步驟4將2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-甲酸(500mg)、4-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(615mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(566mg)、1-羥基苯並三唑(399mg)和二氯甲烷(5ml)的混合物在室溫攪拌3h。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，真空濃縮有機層。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用3％甲醇/氯仿作為洗脫劑)。收集結晶殘餘物，用乙酸乙酯洗滌得到4-({[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(580mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.48(9H，s)，2.18(3H，s)，7.42(2H，d，J＝7Hz)，7.61(2H，d，J＝7Hz)，7.91(1H，s)，9.32(1H，s)，9.63(1H，s)。
MS(M+H)＝377
步驟54-({[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(85mg)的甲醇(1ml)溶液中加入4N氯化氫/乙酸乙酯(1ml)，在室溫攪拌混合物1h。真空濃縮反應混合物。收集固體殘餘物，用乙酸乙酯洗滌得到2-(乙醯基氨基)-N-(4-氨基苯基)-1，3-噻唑-4-甲醯胺鹽酸鹽(70mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.15(3H，s)，7.42(2H，d，J＝7Hz)7.37(2H，d，J＝7Hz)，7.41(1H，s)。
MS(M+H)＝313步驟6將2-(乙醯基氨基)-N-(4-氨基苯基)-1，3-噻唑-4-甲醯胺鹽酸鹽(70mg)、氰胺(11mg)和2-甲氧基乙醇(2ml)的混合物在100℃攪拌72h。真空濃縮反應混合物。殘餘物中加入乙酸乙酯(5ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)。過濾析出的固體，用乙酸乙酯和水洗滌，得到2-(乙醯基氨基)-N-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)-1，3-噻唑-4-甲醯胺(45mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.18(3H，s)，7.60-7.88(4H，br)，7.95(1H，s)。
MS(M+H)＝319製備實施例8合成N-(4-{2-[4-(1-亞氨乙基氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺將N-(4-(2-(4-氨基苯基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(100mg，按照製備實施例1步驟6的類似方法製備)、乙硫代亞氨酸-S-甲酯氫碘酸鹽(166mg)和甲醇(3ml)混合，回流1.5h。在冷卻至室溫後，真空濃縮混合物。殘餘物用NH矽膠快速柱色譜法提純(用氯仿/甲醇(20∶1→10∶1)作為洗脫劑)，得到淺黃色無定形物N-(4-{2-[4-(1-亞氨乙基氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(165mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.03(3H，brs)，2.19(3H，s)，2.92(4H，s)，6.47(1H，s)，6.78(2H，d，J＝8.0Hz)，7.08(2H，d，J＝8.0Hz)。
MS303(M+H)+製備實施例9合成N-[4-(2-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙醯胺鹽酸鹽步驟1將4-(溴甲基)苯基氰(1.73g)、三苯基膦(2.31g)和N，N-二甲基甲醯胺(20ml)在氮氣氛下混合。在室溫攪拌反應混合物1.5h。然後將叔丁醇鉀(1.19g)和N-(4-甲醯基-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(1.5g，按照實施例1步驟4的類似方法製備)加入混合物，在室溫攪拌3h。將反應混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用1N鹽酸、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用正己烷/乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫劑)，與乙醚研磨得到N-{4-[(z)-2-(4-氰基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺和N-{4-[(E)-2-(4-氰基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺的淺黃色固體混合物(Z∶E＝3∶1)(1.63g)。
mp.175-176℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.13(3Hx3/4，s)，2.16(3Hx1/4，s)，6.59(1Hx3/4，d，J＝13.0Hz)，6.65(1Hx3/4，d，J＝13.0Hz)，7.11(1Hx3/4，s)，7.24(1Hx1/4，d，J＝16.0Hz)，7.28(1Hx1/4，s)，7.40(1Hx1/4，d，J＝16.0Hz)，7.65(2Hx3/4，d，J＝8.5Hz)，7.74(2Hx1/4，d，J＝8.5Hz)，7.75(2Hx3/4，d，J＝8.5Hz)，7.83(2Hx1/4，d，J＝8.5Hz)，12.00(1H，brs)。
MS270(M+H)+步驟2將N-{4-[(Z)-2-(4-氰基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺和N-{4-[(E)-2-(4-氰基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(Z∶E＝3∶1)(1.5g)、10％鈀碳(323mg)、甲醇(20ml)、四氫呋喃(10ml)和乙酸(5ml)混合。將反應混合物在4atm氫氣氛、室溫下攪拌9h，通過硅藻土墊過濾。真空濃縮濾液。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用正己烷/乙酸乙酯(1∶1)→氯仿/甲醇(30∶1)作為洗脫劑)，與乙醚研磨得到無色固體N-{4-[2-(4-氰基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2基}乙醯胺(1.18g)。
mp.205-206.5℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.11(3H，s)，2.90(2H，t，J＝8.0Hz)，3.01(2H，t，J＝8.0Hz)，6.73(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.74(2H，d，J＝8.0Hz)，12.09(1H，brs)。
MS272(M+H)+步驟3將N-{4-[2-(4-氰基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(600mg)溶於乙醇(5ml)和氯仿(5ml)，然後在0℃通入氯化氫氣體5min，同時攪拌。將反應混合物靜置15h，真空濃縮。殘餘固體用乙醚洗滌得到淡綠色固體4-{2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽(924.7mg)。
mp.129-130℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.48(3H，t，J＝7.0Hz)，2.12(3H，s)，2.95(2H，t，J＝8.0Hz)，3.07(2H，t，J＝8.0Hz)，4.61(2H，q，J＝7.0Hz)，6.72(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，8.02(2H，d，J＝8.5Hz)，11.25(1H，brs)，11.98(1H，brs)，12.11(1H，brs)。
MS318(M+H)+(游離型)步驟4將4-{2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽(300mg)溶於乙醇(6ml)。將氯化銨(68mg)和氨的甲醇溶液(1ml)加入溶液。反應混合物在氮氣氛下回流5h。在冷卻至室溫後，真空過濾懸浮液。真空濃縮濾液，殘餘物用乙醇/乙醚固化，得到無色固體N-[4-(2-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙醯胺鹽酸鹽(234mg)。
mp.229.5-231℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.12(3H，s)，2.94(2H，t，J＝8.0Hz)，3.06(2H，t，J＝8.0Hz)，6.75(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.76(2H，d，J＝8.5Hz)，12.10(1H，brs)。
MS289(M+H)+(游離型)製備實施例10合成N-(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-乙醯胺鹽酸鹽步驟1將N-(4-(2-(4-氨基苯基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(100mg，按照製備實施例1步驟6的類似方法製備)、((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(74mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(81mg)、1-羥基苯並三唑(57mg)和二氯甲烷(5ml)的混合物在室溫攪拌3h。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，真空濃縮有機層。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用3％甲醇/氯仿作為洗脫劑)。收集結晶殘餘物，用乙酸乙酯洗滌，得到2-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(580mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.47(9H，s)，2.25(3H，s)，2.92(4H，s)，3.92(2H，d，J＝5Hz)，6.46(1H，s)，7.10(2H，d，J＝7Hz)，7.38(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝419步驟22-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(100mg)的乙酸乙酯(1ml)溶液中加入4N氯化氫/乙酸乙酯(1ml)，在室溫攪拌混合物103h。過濾析出的固體，用乙酸乙酯洗滌得到N-(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)-2-氨基乙醯胺鹽酸鹽(80mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.11(3H，s)，2.87(4H，s)，6.70(1H，s)，7.17(2H，d，J＝7Hz)，7.49(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝319步驟3標題化合物按照製備實施例1步驟7的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.11(3H，s)，2.80-2.95(4H，m)，3.76(2H，s)，6.70(1H，s)，7.26(2H，d，J＝7Hz)，7.49(2H，d，J＝7Hz)，8.16(2H，s)。
MS(M+H)＝361製備實施例11合成N-{4-[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺鹽酸鹽步驟1將氯化鋁(1.63g)溶於1，2-二氯乙烷(15mL)。在0℃將氯代乙醯氯(0.732mL)加入混合物，再攪拌20min，然後滴加N-(2-苯基乙基)乙醯胺(1g)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液。在室溫攪拌混合物1h，然後傾入冰水中。混合物用氯仿萃取，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥後真空濃縮。固體用乙酸乙酯和乙醚洗滌，真空乾燥得到白色粉末N-{2-[4-(2-氯乙醯基)苯基]乙基}-乙醯胺(1.18g，80.4％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)7.92(2H，d，J＝6Hz)，7.34(2H，d，J＝6Hz)，5.66(1H，br)，4.70(2H，s)，3.55-3.60(2H，m)，2.90-2.94(2H，m)，1.98(3H，s)。
步驟2將N-{2-[4-(2-氯乙醯基)苯基]乙基}乙醯胺(1.06g)和硫脲(505mg)溶於乙醇(20mL)。將混合物回流1h，讓其冷卻至室溫。過濾收集白色固體，用乙醇洗滌得到N-{2-[4-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)苯基]乙基}乙醯胺鹽酸鹽(1.19g，90.4％)。
MS m/z 262(M++1)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)7.93-7.96(2H，m)，7.69(2H，d，J＝6Hz)，7.30(2H，d，J＝6Hz)，7.16(1H，s)，3.23-3.30(2H，m)，2.70-2.76(2H，m)，1.78(3H，s)。
步驟3將N-{2-[4-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)苯基]乙基}乙醯胺(0.6g)溶於乙醇(10mL)和濃鹽酸(10mL)。將混合物回流5h。真空蒸發溶劑。殘餘物用乙醚洗滌得到4-[4-(2-氨基乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺二鹽酸鹽(0.5g，84.6％)。
MS m/z 220(M++1)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)8.15(3H，br)，7.78(2H，d，J＝6Hz)，7.39(2H，d，J＝6Hz)，7.24(1H，s)，3.03-3.10(2H，m)，2.90-2.98(2H，m)。
步驟4將4-[4-(2-氨基乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺二鹽酸鹽(0.45g)溶於1，4-二噁烷(10mL)、水(3mL)和1N氫氧化鈉溶液(3.1mL)。在0℃加入二碳酸二叔丁酯(336mg)。在室溫攪拌混合物過夜，然後用乙酸乙酯萃取，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥後真空濃縮。固體用乙醚洗滌，真空乾燥得到白色固體{2-[4-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)苯基]乙基}-氨基甲酸叔丁酯(311mg，63.2％)。
MS m/z 320(M++1)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)7.69(2H，d，J＝6Hz)，7.18(2H，d，J＝6Hz)，7.02(2H，br)，7.69(1H，s)，3.10-3.27(2H，m)，2.65-2.72(2H，m)，1.37(9H，s)。
步驟5將{2-[4-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(290mg)溶於二氯甲烷(5mL)，然後加入醋酸酐(0.103mL)、4-二甲基氨基吡啶(10mg)和吡啶(0.147mL)。攪拌混合物過夜。混合物用氯仿萃取，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥後真空濃縮。固體用乙醚洗滌，真空乾燥得到白色固體(2-{4-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(280mg，85.3％)。
MS m/z 362(M++1)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)7.80(2H，d，J＝6Hz)，7.53(1H，s)，7.24(2H，d，J＝6Hz)，6.90(1H，m)，3.12-3.18(2H，m)，2.16-2.63(2H，m)，2.16(3H，s)，1.37(9H，s)。
步驟6將(2-{4-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(250mg)溶於乙酸乙酯(4mL)和4N氯化氫/乙酸乙酯(2mL)。真空蒸發溶劑。固體用乙酸乙酯和乙醚洗滌，得到N-{4-[4-(2-氨基乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺鹽酸鹽(220mg，106％)。
MS m/z 262(M++1)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)8.05(3H，br)，7.85(2H，d，J＝6Hz)，7.58(1H，s)，7.32(2H，d，J＝6Hz)，3.12-3.18(2H，m)，2.88-2.94(2H，m)，2.16(3H，s)。
步驟7將N-{4-[4-(2-氨基乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺鹽酸鹽(200mg)和二異丙基乙胺(0.175mL)溶於四氫呋喃(5mL)。在室溫攪拌混合物過夜，然後真空蒸發。殘餘物用矽膠色譜法提純(5％甲醇/氯仿)得到{[(2-{4-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙基)氨基]亞甲基}-二氨基甲酸二叔丁酯(268mg，79.2％)。
MS m/z 504(M++1)。
步驟8將{[(2-{4-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯(268mg，79.2％)(170mg)溶於4N氯化氫/1，4-二噁烷(5mL)。在室溫攪拌混合物2天，然後真空蒸發。殘餘物用乙醚洗滌，真空乾燥得到N-{4-[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺鹽酸鹽(50mg，43.6％)。
MS m/z 304(M++1)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)7.83(2H，d，J＝8Hz)，7.62-7.66(1H，m)，7.56(1H，s)，7.34(2H，d，J＝8Hz)，3.37-3.45(2H，m)，2.78-2.85(2H，m)，2.16(3H，s)。
製備實施例12合成N-(4-{2-[4-(氨基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺步驟1N-(4-{2-[4-(羥基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(50mg，按照以下製備實施例16步驟3的類似方法製備)、四溴化碳(72mg)和二氯甲烷(1ml)的混合物中加入三苯基膦(71mg)，在室溫攪拌混合物1h。反應混合物用矽膠快速柱色譜法提純(用1％甲醇/氯仿作為洗脫劑)。收集結晶殘餘物，用二異丙醚洗滌得到N-(4-{2-[4-(溴甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(48mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.25(3H，s)，2.85-3.03(4H，m)，4.49(2H，s)，6.48(1H，s)，7.13(2H，d，J＝7Hz)，7.30(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝339
步驟2N-(4-{2-[4-(溴甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(100mg)、四氫呋喃(2ml)和N，N-二甲基甲醯胺(2ml)的混合物中加入二甲醯亞氨基鈉(sodium diformylimide)(42mg)，在室溫攪拌混合物1h。反應混合物用水(3ml)稀釋，過濾析出的固體，用水洗滌得到N-[4-(2-{4-[(二甲醯基氨基)-甲基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-墓]乙醯胺(80mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.23(3H，s)，2.83-3.00(4H，m)，4.72(2H，s)，6.48(1H，s)，7.10(2H，d，J＝7Hz)，7.38(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝318步驟3N-[4-(2-{4-[(二甲醯基氨基)甲基]-苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙醯胺(56mg)的甲醇(0.5ml)溶液中加入4N氯化氫/乙酸乙酯(0.5ml)，在室溫攪拌混合物1h。真空濃縮反應混合物。殘餘物在氯仿(5ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)之間分配，水層用氯仿(5ml)萃取。有機層用硫酸鈉乾燥，真空濃縮得到N-(4-{2-[4-(氨基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(50mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.12(3H，s)，2.80-3.00(4H，m)，3.92-4.05(2H，m)，6.72(1H，s)，7.24(2H，d，J＝7Hz)，7.37(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝276製備實施例13合成4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸乙酯鹽酸鹽步驟1∶4-(羥基甲基)-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸乙酯將4-(氯甲基)-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸乙酯(500mg)、1，4-二噁烷(5ml)和水(10ml)的混合溶液攪拌回流3.5h。在冷卻後，將其減壓濃縮。使混合物在乙酸乙酯和水間分配。分離出有機相，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘餘物用矽膠(10g)柱色譜法提純(用己烷和乙酸乙酯(2∶1)的混合溶劑)。收集包含目標化合物的部分，減壓蒸發得到無色漿狀物(450mg，98.2％)。
MS(ES+)；203(M+H)+1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.39(3H，t，J＝7.0Hz)，4.39(2H，q，J＝7.0Hz)，4.61(2H，s)，6.80(1H，s)。
步驟24-甲醯基-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸乙酯在室溫下，4-(羥基甲基)-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸乙酯(446mg)的氯仿(30ml)和甲醇(3ml)的混合溶液中逐步加入化學處理的氧化錳(IV)(1.92g)。將混合物在相同溫度攪拌2h後，再次向溶液加入化學處理的氧化錳(IV)(250mg)，在50℃攪拌3h。過濾除去氧化錳(IV)，減壓濃縮濾液。殘餘物用矽膠(10g)柱色譜法提純(用己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合溶劑)。收集包含目標化合物的部分，減壓蒸發得到無色粉末(470mg，106.4％)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，7.83(1H，s)，9.54(1H，br)，9.88(1H，s)。
步驟34-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸乙酯(E/Z混合物)按照製備實施例1步驟5的類似方法獲得。
1H-NMR(CDCl3)(順/反產物的混合物)，δ(ppm)1.20-1.40(3H，m)，4.20-4.40(2H，m)，6.60，6.66(1.2H，ABq，J＝13Hz)，6.74(0.6H，s)，6.94(0.4H，s)，7.12，7.30(0.8H，ABq，J＝16Hz)，7.53(1.2H，d，J＝8.9Hz)，7.61(0.8H，d，J＝8.9Hz)，8.11(1.2H，d，J＝8.9Hz)，8.22(0.8H，d，J＝8.9Hz)。
步驟44-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸乙酯按照製備實施例1步驟6的類似方法獲得。
MS(ES+)；292(M+H)+1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，2.65-2.80(4H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，4.82(2H，br)，6.46(2H，d，J＝8.5Hz)，6.69(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.5Hz)。
步驟54-[2-(4-{N』，N」-雙(叔丁氧基羰基)-[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸乙酯按照以下製備實施例14步驟3的類似方法獲得。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.40-1.70(18H，m)，2.94(4H，s)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，6.45(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，10.25(1H，s)。
步驟6標題化合物按照以下製備實施例14步驟5的類似方法獲得。
MS(ES+)；334(M+H)+(游離型)1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，2.80-3.00(4H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，6.76(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(3H，br)，9.91(1H，s)。
製備實施例14合成N-{4-[2-(3-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-溴-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺鹽酸鹽步驟1N-{4-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(E/Z混合物)在室溫，向1-(溴甲基)-3-硝基苯(276mg)的N，N-二甲基甲醯胺(7mL)溶液中加入三苯基膦(335mg)。攪拌混合溶液4h後，將叔丁醇鉀(172mg)和N-(4-甲醯基-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(217mg)在相同溫度依次加入溶液。整個溶液在室溫攪拌5h後，將混合物傾入水中，水層pH用1N鹽酸調節至7。所得混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，減壓蒸發。所得殘餘物用矽膠(10g)柱色譜法提純(用正己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合溶劑)。收集包含目標化合物的部分，減壓蒸發得到褐色粉末狀標題化合物(E/Z混合物)(323mg，87.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)(順/反產物的混合物)，δ(ppm)2.11(2.49H，s)，2.16(0.51H，s)，6.66(1.66H，s)，7.13(0.83H，s)，7.28(0.17H，s)，7.29，7.46(0.34H，ABq，J＝16Hz)，7.60(1H，t，J＝7.9Hz)，7.91(0.83H，d，J＝7.9Hz)，8.01(0.17H，d，J＝7.9Hz)，8.09-8.13(1H，m)，8.28(0.83H，m)，8.38(0.17H，m)。
步驟2N-{4-[2-(3-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺在4.3個大氣壓、室溫下，N-{4-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(E，Z混合物)(315mg)在混合溶劑甲醇(3ml)、四氫呋喃(6ml)和乙酸(1ml)中的溶液通過10％鈀碳(50％溼潤的，200mg)氫化3h。濾除催化劑，真空蒸發濾液。將殘餘物傾入水中，水層的pH用碳酸氫鈉水溶液調節至9。所得混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，減壓蒸發。所得殘餘物用矽膠(9g)柱色譜法提純(用正己烷和乙酸乙酯(2∶1至1∶1)的混合溶劑)。收集包含目標化合物的部分，減壓蒸發得到漿狀物。目標化合物的漿狀物在冰箱中變為固體(275mg，96.6％)。
MS(ES+)；262(M+H)+1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.23(3H，s)，2.80-3.00(4H，m)，3.60(2H，br)，6.51(1H，s)，6.45-6.65(3H，m)，7.06(1H，t，J＝7.9Hz)，9.45(1H，br)。
步驟3N-{4-[2-(3-{[N』，N」-雙(叔丁氧基羰基)氨基-(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺在室溫下，向N-{4-[2-(3-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(267mg)的四氫呋喃(3ml)溶液中加入N，N』-雙(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(317mg)。混合溶液在相同溫度攪拌3天後，減壓蒸發，所得殘餘物用矽膠(10g)柱色譜法提純(用正己烷和乙酸乙酯(4∶1至3∶2)的混合溶劑)。收集包含目標化合物的部分，減壓蒸發得到無色泡沫狀標題化合物(316mg，61.4％)。
MS(ES+)；504(M+H)+1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.40-1.80(18H，m)，2.25(3H，s)，2.97(4H，m)，6.37(1H，m)，6.53(1H，s)，6.91(1H，d，J＝7.9Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.34(1H，s)，7.52(1H，d，J＝7.9Hz)，7.63-7.64(1H，m)，10.28(1H，s)。
步驟4N-{4-[2-(3-{[N』，N」-雙(叔丁氧基羰基)氨基-(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-溴-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺在室溫向N-{4-[2-(3-{[N』，N」-雙(叔丁氧基羰基)氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(115mg)的甲醇(3ml)懸浮液加入N-溴丁二醯亞胺(44.7mg)。混合溶液在相同溫度攪拌1h後，過濾收集所得沉澱，用二異丙醚和正己烷(1∶1)的混合溶劑洗滌。獲得白色粉末狀標題化合物(70mg，52.6％)。
MS(ES+)；582(M+H)+1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.40-1.75(18H，m)，2.21(3H，s)，2.85-3.00(4H，m)，6.93(1H，d，J＝7.9Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30(1H，s)，7.51(1H，d，J＝7.9Hz)，9.26(1H，br)，10.26(1H，br)，11.63(1H，br)。
步驟5在室溫向N-{4-[2-(3-{[N』，N」-雙(叔丁氧基羰基)氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-溴-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(64mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中滴加4N氯化氫的1，4-二噁烷溶液(2ml)。在相同溫度攪拌20h後，減壓濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶於最少的甲醇，將溶液用乙酸乙酯逐步稀釋。過濾收集所得沉澱，用二異丙醚洗滌。獲得無色粉末狀的標題化合物(37mg，80.4％)。
MS(ES+)；382(M+H)+(游離型)1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.14(3H，s)，2.80-3.00(4H，m)，7.00-7.15(3H，m)，7.35(1H，t，J＝7.9Hz)，7.51(4H，br)，10.01(1H，br)，12.42(1H，br)。
製備實施例15合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-溴-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺鹽酸鹽步驟1-a將{[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用實施例1步驟6的化合物按照製備實施例18步驟5的類似方法製備。
mp.275.5-276℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.11(3H，s)，2.82-2.96(4H，m)，6.74(1H，s)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，9.94(1H，brs)，11.44(1H，brs)，12.09(1H，brs)。
MS504(M+H)+步驟1-b在氮氣氛下，將{[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯(310mg，按照以下製備實施例18步驟5的類似方法製備)溶於甲醇(6ml)和四氫呋喃(3ml)。然後在0℃將N-溴丁二醯亞胺(164mg)加入溶液。在室溫攪拌反應混合物4h，真空濃縮。將氯仿和飽和碳酸氫鈉溶液加入殘餘物中。有機層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用正己烷/乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫劑)，得到無色無定形物{[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-溴-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]-亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯(271.4mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，2.22(3H，s)，2.90(4H，s)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.45(2H，d，J＝8.0Hz)。
MS582(M+H)+步驟2將{[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-溴-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯(113mg)和4N鹽酸的1，4-二噁烷溶液(2ml)在氮氣氛下混合。在室溫攪拌反應混合物24h。真空除去溶劑。殘餘物用乙酸乙酯洗滌，得到淺黃色無定形固體N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-溴-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺鹽酸鹽(16.8mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.14(3H，s)，2.82-2.97(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(3H，brs)，9.81(1H，brs)，12.41(1H，brs)。
MS382(M+H)+(游離型)製備實施例16合成N-[4-(2-{4-[(氨基氧基)甲基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙醯胺步驟1將[4-(甲氧基羰基)苄基](三苯基)磷鎓溴(6.06g)和N，N-二甲基甲醯胺(50ml)在氮氣氛下混合。然後在0℃將叔丁醇鉀(1.66g)和N-(4-甲醯基-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(2.1g，按照製備實施例1步驟4的類似方法製備)加入懸浮液。在室溫攪拌反應混合物6h，傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用1N鹽酸、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用氯仿/甲醇(20∶1→10∶1)作為洗脫劑)，與乙醚研磨得到4-{(Z)-2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙烯基}苯甲酸甲酯和4-{(E)-2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙烯基}苯甲酸甲酯(Z∶E＝3∶1)的無色固體混合物(4.05g)。
mp.164-165.5℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.13(3Hx3/4，s)，2.16(3Hx1/4，s)，3.85(3H，s)，6.61(2Hx3/4，s)，7.05(1Hx3/4，s)，7.26(1Hx1/4，d，J＝15.5Hz)，7.27(1Hx1/4，s)，7.37(1Hx1/4，d，J＝15.5Hz)，7.64(2Hx3/4，d，J＝8.5Hz)，7.69(2Hx1/4，d，J＝8.5Hz)，7.90(2Hx3/4，d，J＝8.5Hz)，7.94(2Hx1/4，d，J＝8.5Hz)，12.05(1H，brs)。
MS303(M+H)+步驟24-{2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯甲酸甲酯按照製備實施例9步驟2的類似方法製備。
mp.170-171℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.11(3H，s)，2.86-2.95(2H，m)，2.97-3.05(2H，m)，3.83(3H，s)，6.72(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.87(2H，d，J＝8.5Hz)，12.08(1H，brs)。
MS305(M+H)+步驟3在氮氣氛、-78℃下，在15min內向攪拌的4-{2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯甲酸甲酯(1.8g)的無水四氫呋喃(36ml)溶液中滴加1.0M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(20.7ml)。在室溫攪拌反應混合物1.5h，然後將反應物用水(1ml)猝滅。在室溫攪拌混合物30min，用無水硫酸鎂乾燥，通過硅藻土墊過濾。真空蒸發溶劑。殘餘固體用乙醚洗滌，得到無色固體N-(4-{2-[4-(羥基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(1.03g)。
mp.162-165℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.11(3H，s)，2.80-2.95(4H，m)，4.44(2H，d，J＝5.5Hz)，5.09(1H，t，J＝5.5Hz)，6.72(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.0Hz)，7.21(2H，d，J＝8.0Hz)，12.08(1H，brs)。
MS277(M+H)+步驟4將N-(4-{2-[4-(羥基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(250mg)、2-羥基-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(155mg)、三苯基膦(249mg)和四氫呋喃(5ml)在氮氣氛下混合，然後在0℃將偶氮二甲酸二乙酯(0.15ml)加入溶液。在室溫攪拌反應混合物6h，傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用氯仿/甲醇(20∶1)作為洗脫劑)，與乙酸乙酯研磨得到無色固體N-{4-[2-(4-{[(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧基]甲基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(218.2mg)。
mp.225-226℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.11(3H，s)，2.82-3.00(4H，m)，5.12(2H，s)，6.69(1H，s)，7.23(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，7.86(4H，s)，12.08(1H，brs)。
MS422(M+H)+步驟5將N-{4-[2-(4-{[(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧基]甲基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(200mg)、甲基肼(0.038ml)和二氯甲烷(4ml)在氮氣氛下混合。在室溫攪拌反應混合物1.5h，真空過濾。濾液用飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘固體用乙腈洗滌，得到無色固體N-[4-(2-{4-[(氨基氧基)甲基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙醯胺(81.8mg)。
mp.130-130.5℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.11(3H，s)，2.82-2.97(4H，m)，4.51(2H，s)，6.01(2H，s)，6.73(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.0Hz)，7.22(2H，d，J＝8.0Hz)，12.09(1H，brs)。
MS292(M+H)+製備實施例17合成N-{4-[2-(4-{[(亞甲基氨基)氧基]甲基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺將N-[4-(2-{4-[(氨基氧基)甲基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙醯胺(30mg，按照製備實施例16的類似方法製備)、37％甲醛(8μl)和無水甲醇(1ml)在氮氣氛下混合。在室溫攪拌反應混合物6h後，真空濃縮。殘餘物用製備型矽膠柱色譜法提純(用氯仿/甲醇(20∶1)作為洗脫劑)，與乙醚研磨得到無色固體N-{4-[2-(4-{[(亞甲基氨基)氧基]甲基}-苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(20.9mg)。
mp.136.5-137℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.11(3H，s)，2.83-2.97(4H，m)，5.01(2H，s)，6.61(1H，d，J＝7.5Hz)，6.73(1H，s)，7.09(1H，d，J＝7.5Hz)，7.18(2H，d，J＝8.0Hz)，7.24(2H，d，J＝8.0Hz)，12.08(1H，brs)。
MS304(M+H)+製備實施例18合成N-{5-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺鹽酸鹽步驟1將1，1，3，3-四甲氧基丙烷(10g)和濃鹽酸(0.43ml)的水(11ml)溶液在室溫攪拌10min。在室溫將溴(3.14ml)於50min內滴加到溶液。在室溫攪拌反應混合物20min，真空濃縮。殘餘固體用水洗滌得到黃色固體2-溴丙醛(3.6g)。
mp.147-148℃1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)4.73-4.80(1H，m)，8.47(2H，brs)。
MS149(M-H)+步驟2將N』-((E)-乙醯基)硫代氨基亞氨酸-S-酸(2.74g)和丙酮(20ml)在氮氣氛下混合。然後將2-溴丙醛(3.5g)加入回流下的溶液。將反應混合物回流1h，冷卻至室溫。真空濾出沉澱。固體用水和丙酮洗滌，用矽膠快速柱色譜法提純(用氯仿/甲醇(20∶1)作為洗脫劑)得到乳白色固體N-(5-甲醯基-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(1.21g)。
mp.235-235.5℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.21(3H，s)，8.41(1H，s)，9.95(1H，s)，12.71(1H，brs)。
MS169(M-H)+步驟3N-{5-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例1步驟5的類似方法製備。
mp.221-223℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.07(3H，s)，6.63(1H，d，J＝12.0Hz)，6.92(1H，d，J＝12.0Hz)，7.55(1H，s)，7.62(2H，d，J＝9.0Hz)，8.24(2H，d，J＝9.0Hz)，12.16(1H，brs)。
MS290(M+H)+步驟4將N-{5-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(1g)、10％鈀碳(1.04g)、乙酸乙酯(100ml)和N，N-二甲基甲醯胺(20ml)的混合物在4atm氫氣氛、室溫下攪拌4h。反應混合物通過硅藻土墊過濾，真空濃縮濾液。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用氯仿/甲醇(30∶1→20∶1)作為洗脫劑)，與乙醚研磨得到乳白色固體N-{5-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(240.9mg)。
mp.218-219.5℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.09(3H，s)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，2.92(2H，t，J＝7.5Hz)，4.85(2H，s)，6.47(2H，d，J＝8.5Hz)，6.86(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08(1H，s)，11.86(1H，brs)。
MS262(M+H)+步驟5將N-{5-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(100mg)、N，N』-雙(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(119mg)、N，N-二甲基甲醯胺(1ml)和四氫呋喃(2ml)在氮氣氛下混合。將反應混合物在50℃攪拌5.5h。在冷卻至室溫後，真空濃縮反應混合物。殘餘物用製備型矽膠柱色譜法提純(用正己烷/乙酸乙酯(1∶2)作為洗脫劑)，得到無色固體{[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-5-基]乙基}苯基)氨基]-亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯(93.9mg)。
mp.203-205℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.40(9H，s)，1.51(9H，s)，2.10(3H，s)，2.87(2H，t，J＝7.5Hz)，3.02(2H，t，J＝7.5Hz)，7.11(1H，s)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，9.96(1H，brs)，11.43(1H，brs)，11.88(1H，brs)。
MS504(M+H)+步驟6標題化合物按照製備實施例15步驟2的類似方法製備。
mp.105-107℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.11(3H，s)，2.91(2H，t，J＝7.5Hz)，3.04(2H，t，J＝7.5Hz)，7.14(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(3H，brs)，9.89(1H，s)，11.95(1H，brs)。
MS304(M+H)+(游離型)製備實施例19合成N-{4-[2-(4-{[亞氨基(甲基氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺將N-(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)硫代氨基亞氨酸-S-甲酯氫碘酸鹽(50mg，按照製備實施例4的類似方法製備)、40％甲胺/甲醇(0.056ml)和乙醇(1ml)的混合物在室溫攪拌20h。過濾析出的晶體，用乙醇洗滌得到N-{4-[2-(4-{[亞氨基(甲基氨基)甲基]氨基}苯基)-乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(18mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.11(3H，s)，2.64(3H，s)，2.83(4H，s)，6.67(2H，d，J＝7Hz)，6.73(1H，s)，7.01(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝318製備實施例20合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)-甲基]氨基}苯基)乙基]-5-氯-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺鹽酸鹽步驟1在氮氣氛下將{[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯(150mg，按照製備實施例18步驟5的類似方法製備)溶於甲醇(1.5ml)和四氫呋喃(3ml)。然後在0℃將N-氯代丁二醯亞胺(59.7mg)加入溶液。在室溫攪拌反應混合物29h，用乙酸乙酯稀釋。有機溶液用飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘固體用乙醚洗滌得到乳白色固體{[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-氯-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯(111mg)。
mp.220-221℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.13(3H，s)，2.81-2.94(4H，m)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，9.95(1H，brs)，11.43(1H，brs)，12.38(1H，brs)。
MS538(M+H)+步驟2標題化合物按照製備實施例15步驟2的類似方法製備。
mp.82-84℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.14(3H，s)，2.82-2.97(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(3H，brs)，9.85(1H，brs)，12.38(1H，brs)。
MS338(M+H)+(游離型)製備實施例21合成N-(4-{2-[4-({[氨基(亞氨基)甲基]氨基}甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽步驟1將N-(4-{2-[4-(氨基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(20mg，按照製備實施例12的類似方法製備)、N，N』-雙(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(23mg)和四氫呋喃(0.5ml)的混合物在室溫攪拌1h。真空濃縮反應混合物，殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用氯仿作為洗脫劑)。收集結晶殘餘物，用二異丙醚洗滌得到{[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苄基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯(22mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.47(9H，s)，1.50(9H，s)，2.24(3H，s)，2.87-3.03(4H，m)，6.50(1H，s)，7.13(2H，d，J＝7Hz)，7.22(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝518
步驟2將{[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-墓]乙基}苄基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯(20mg)、二氯甲烷(2滴)和4N氯化氫/1，4-二噁烷(0.5ml)的混合物攪拌15h。過濾析出的晶體，用1，4-二噁烷洗滌得到N-(4-{2-[4-({[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(13mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.12(3H，s)，2.80-3.00(4H，m)，4.32(2H，d，J＝7Hz)，6.73(1H，s)，7.20(4H，s)，8.04(1H，t，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝318製備實施例22合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯鹽酸鹽步驟1將4-氯-3-氧代丁酸乙酯(35g)溶於二氯甲烷(70ml)，然後在0℃、氮氣氛下，將硫醯氯(17.1ml)的二氯甲烷(20ml)溶液於15min內滴加到溶液。在室溫攪拌反應混合物3h，真空濃縮。將殘餘油狀物N』-((E)-乙醯基)異硫脲(25.1g)和丙酮(600ml)混合。將反應混合物回流2.5h。在冷卻至室溫後，真空濃縮混合物。殘餘固體用水和異丙醚洗滌得到淺黃色固體2-(乙醯基氨基)-4-(氯甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(21.2g)。
mp.164-165℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，2.19(3H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0Hz)，5.00(2H，s)，12.72(1H，s)。
MS263(M+H)+步驟22-(乙醯基氨基)-4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯在室溫向攪拌下的2-(乙醯基氨基)-4-(氯甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(1.0g，3.81mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中加入三苯基膦(1.2g，4.57mmol)。將所得混合物在65℃攪拌5h。在5℃向混合物中加入叔丁醇鉀(555mg，4.95mmol)，在5℃攪拌所得混合物30min。在5℃加入對硝基苯甲醛(805mg，5.33mmol)。在室溫攪拌1h後，將反應物用水猝滅，過濾混合物，得到黃色固體標題化合物(1.0g，72.7％)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，2.33(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，7.59(1H，d，J＝16.0Hz)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，8.18(1H，d，J＝16.0Hz)，8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，8.90(1H，m)。
步驟32-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯按照製備實施例1步驟6的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，2.27(3H，s)，2.84(2H，m)，3.28(2H，m)，3.56(2H，m)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，6.61(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(2H，d，J＝8.3Hz)，9.12(1H，m)。
步驟42-(乙醯基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}-氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯按照製備實施例18步驟5的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.36(3H，t，J＝7.4Hz)，1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，2.25(3H，s)，2.94(2H，m)，3.34(2H，m)，4.31(2H，q，J＝7.4Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，9.69(1H，m)，10.20(1H，s)，11.63(1H，s)。
步驟5標題化合物按照製備實施例15步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.18(3H，s)，2.94(2H，m)，3.28(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(3H，s)，9.71(1H，s)，12.55(1H，s)。
製備實施例23合成N-{4-[2-(4-{[(乙基氨基)(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺標題化合物按照製備實施例19的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.13(3H，t，J＝6Hz)，2.11(3H，s)，2.70-3.00(6H，m)，6.70(1H，s)，6.77(2H，d，J＝7Hz)，7.17(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝332製備實施例24合成4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-氨基甲酸苄酯步驟12-氨基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(5g)、吡啶(3.36ml)和二氯甲烷(50ml)的冰冷混合物中加入苄氧基羰基氯(3.1ml)，在室溫攪拌混合物1h。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥後真空濃縮。收集結晶殘餘物，用二異丙醚洗滌得到2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(5.1g)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.48(3H，t，J＝7Hz)，4.38(2H，q，J＝7Hz)，5.27(2H，s)，7.36-7.44(5H，m)，7.82(1H，s)。
MS(M+H)＝307步驟24-(羥基甲基)-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸苄酯按照製備實施例6步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)4.56(2H，s)，5.27(2H，s)，6.80(1H，s)，7.30-7.46(5H，m)。
MS(M+H)＝265步驟34-甲醯基-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸苄酯按照製備實施例6步驟3的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)5.29(2H，s)，7.35-7.45(5H，m)，7.81(1H，s)，9.80(1H，s)。
MS(M+H)＝263步驟44-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸苄酯按照製備實施例6步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)5.23(2x3/5H，s)，5.25(2x2/5H，s)，6.56-6.70(1H，m)，7.23(1H，s)，7.30-7.50(5H，m)，7.82(2x2/5H，d，J＝7Hz)，7.92(2x3/5H，d，J＝7Hz)，8.14(2x3/5H，d，J＝7Hz)，8.21(2x2/5H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝382步驟5將4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸苄酯(1.4g)、鈀碳(140mg)和甲醇(2ml)的混合物在氫氣氛(4atm)、室溫下攪拌8h。濾除催化劑，真空濃縮濾液得到4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸苄酯(1.2g)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.77-2.90(4H，m)，5.22(2H，s)，6.43(1H，s)，6.60(2H，d，J＝7Hz)，6.92(2H，d，J＝7Hz)，7.32-7.40(5H，m)。
MS(M+H)＝354步驟6將4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸苄酯(25mg)、氰胺(6.0mg)、4N氯化氫/乙酸乙酯(0.018ml)和乙醇(1ml)的混合物在100℃攪拌72h。真空濃縮反應混合物。殘餘物中加入乙酸乙酯(5ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)。過濾析出的固體，用乙酸乙酯和水洗滌，得到4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-氨基甲酸苄酯(15mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.63-2.75(4H，m)，5.07(2H，s)，6.40(1H，s)，6.94(2H，d，J＝7Hz)，7.25-7.40(7H，m)。
MS(M+H)＝396製備實施例25合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯甲醯胺鹽酸鹽步驟1將4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸苄酯(2.7g，按照製備實施例24步驟4的類似方法製備)和6N鹽酸(50ml)混合。將反應混合物回流3h。在冷卻至室溫後，真空濾出沉澱。固體用水和乙腈洗滌，得到黃色固體4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-胺(1.34g)。
mp.278-278.5℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)7.02(1H，s)，7.33(2H，s)，7.77(2H，d，J＝8.5Hz)，8.25(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS248(M+H)+步驟2將4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-胺(300mg)和N，N-二甲基苯胺(4ml)在氮氣氛下混合，然後將苯甲醯氯(0.31ml)滴加到懸浮液。將反應混合物在110℃攪拌2h。在冷卻至室溫後，混合物用乙酸乙酯稀釋。有機溶液用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘固體用乙醚洗滌，得到黃色固體N-{4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}苯甲醯胺(298.6mg)。
mp.224.5-225℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)7.40(1H，d，J＝16.0Hz)，7.45(1H，s)，7.53(1H，d，J＝16.0Hz)，7.56(2H，t，J＝7.0Hz)，7.66(1H，t，J＝7.0Hz)，7.84(2H，d，J＝8.5Hz)，8.13(2H，d，J＝7.0Hz)，8.23(2H，d，J＝8.5Hz)，12.80(1H，brs)。
MS352(M+H)+步驟3N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯甲醯胺按照製備實施例9步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.82(4H，s)，3.57(2H，brs)，6.53(1H，s)，6.61(2H，d，J＝8.0Hz)，6.92(2H，d，J＝8.0Hz)，7.50(2H，t，J＝7.0Hz)，7.60(1H，t，J＝7.0Hz)，7.93(2H，d，J＝7.0Hz)，10.15(1H，brs)。
MS324(M+H)+步驟4{[(4-{2-[2-(苯甲醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例18步驟5的類似方法製備。
mp.143-144℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.95(4H，s)，6.86(1H，s)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.54(2H，t，J＝7.5Hz)，7.63(1H，t，J＝7.5Hz)，8.10(2H，d，J＝7.5Hz)，9.94(1H，s)，11.44(1H，brs)，12.66(1H，brs)。
MS566(M+H)+步驟5標題化合物按照製備實施例15步驟2的類似方法製備。
mp.229-232℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.91-3.05(4H，m)，6.88(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44(3H，brs)，7.54(2H，t，J＝7.5Hz)，7.64(1H，t，J＝7.5Hz)，8.10(2H，d，J＝7.5Hz)，9.88(1H，s)。
MS366(M+H)+(游離型)製備實施例26合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺鹽酸鹽步驟1將4-(甲基硫基)苯甲醛(31.8g)、(乙醯基氨基)乙酸(24.5g)和醋酸酐(35ml)混合，然後在室溫、氮氣氛下，將乙酸鈉(8.57g)加入懸浮液。將反應混合物回流3.5h。在冷卻至室溫後，在攪拌下將混合物傾入冰水和乙酸乙酯中，真空過濾。分離出濾液。有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。將殘餘物與前面獲得的固體合併，混合物用矽膠快速柱色譜法提純(用氯仿/乙酸乙酯(30∶1)作為洗脫劑)，與異丙醚研磨得到褐色固體(4Z)-2-甲基-4-(4-(甲基硫基)亞苄基)-1，3-噁唑-5(4H)-酮(17.8g)。
mp.154-155℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.38(3H，s)，2.53(3H，s)，7.19(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，8.12(2H，d，J＝8.5Hz)。
步驟2將(4Z)-2-甲基-4-(4-(甲基硫基)亞苄基)-1，3-噁唑-5(4H)-酮(17.5g)、1，4-二噁烷(100ml)和4N-鹽酸(27ml)混合。將反應混合物回流3h。在冷卻至室溫後，真空濃縮混合物。將乙酸乙酯和水加入殘餘物中，真空濾出沉澱，得到淺褐色固體3-(4-(甲基硫基)苯基)-2-氧代丙酸(6.7g)。
mp.165-167℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.48(3H，s)，6.37(1H，s)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz)，7.70(2H，d，J＝8.5Hz)，9.44(1H，s)。
MS209(M-H)+步驟3在0℃、氮氣氛下，將3-(4-(甲基硫基)苯基)-2-氧代丙酸(16.2g)、N，N-二甲基甲醯胺(81ml)和1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(11.5ml)混合。將混合物在相同溫度攪拌1h，然後在相同溫度將碘甲烷(9.59ml)加入溶液。在室溫攪拌反應混合物4h，傾入1N-鹽酸中，用乙酸乙酯萃取(兩次)。合併的有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用氯仿/乙酸乙酯(30∶1)作為洗脫劑)，與異丙醚/正己烷研磨，得到深黃色固體3-(4-(甲基硫基)苯基)-2-氧代丙酸甲酯(8.6g)。
mp.112-113℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.48(3H，s)，3.79(3H，s)，6.41(1H，s)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.72(2H，d，J＝8.5Hz)，9.52(1H，brs)。
MS223(M-H)+步驟4將3-(4-(甲基硫基)苯基)-2-氧代丙酸甲酯(2.84g)、三溴化吡啶鎓(4.95g)、二氯甲烷(140ml)和乙酸(0.5ml)在0℃、氮氣氛下混合。在0℃攪拌反應混合物2h，傾入水中。混合物用乙酸乙酯萃取(兩次)。合併的有機層用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。將殘餘油狀物溶於乙醇(55ml)，然後將硫脲(1.25g)加入溶液。將反應混合物在氮氣氛下回流1h。冷卻至0℃後，將水加入溶液中。真空濾出沉澱，得到褐色固體2-氨基-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯(2.67g)。
mp.184-185℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.50(3H，s)，3.64(3H，s)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.34(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS281(M+H)+步驟5將2-氨基-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯(8.8g)溶於吡啶(88ml)，然後在0℃、氮氣氛下，將乙醯氯(6.7ml)滴加到溶液。在室溫攪拌反應混合物30min，在50℃攪拌2h。冷卻至0℃後，將水加入溶液。真空濾出沉澱，固體用乙醚洗滌，得到乳白色固體2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯(9.3g)。
mp.253-254.5℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.52(3H，s)，3.70(3H，s)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS323(M+H)+步驟6將2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑14-甲酸甲酯(200mg)溶於四氫呋喃(2ml)，然後在0℃將氫化鋁鋰(35.3mg)逐步加入溶液。將反應混合物在0℃攪拌30min，在室溫攪拌30min，用甲醇猝滅。將乙酸乙酯和1N鹽酸加入混合物，萃取。水層用乙酸乙酯萃取(兩次)。合併的有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。將殘餘固體溶於甲醇(0.4ml)和氯仿(7ml)。然後在氮氣氛下將氧化錳(IV)(1.08g)加入溶液。在室溫攪拌反應混合物13h，通過硅藻土墊過濾。真空濃縮濾液。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用氯仿/甲醇(20∶1)作為洗脫劑)，得到淺褐色無定形物N-{4-甲醯基-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(153.6mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.18(3H，s)，2.54(3H，s)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)，9.77(1H，s)，12.59(1H，brs)。
MS293(M+H)+步驟7N-{5-[4-(甲硫基)苯基]-4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例9步驟1的類似方法製備。
mp.228-230℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.19(3H，s)，2.54(3H，s)，7.32(1H，d，J＝16.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(1H，d，J＝16.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(2H，d，J＝9.0Hz)，8.19(2H，d，J＝9.0Hz)，12.38(1H，brs)。
MS412(M+H)+步驟8將過一硫酸氫鉀(408mg)懸浮於水(1ml)和四氫呋喃(1ml)，然後在0℃將N-{5-[4-(甲硫基)苯基]-4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(182mg)的四氫呋喃(3ml)溶液滴加到懸浮液。在室溫攪拌反應混合物2h，然後將水加入懸浮液。真空濾出沉澱。固體用水和乙酸乙酯洗滌，得到黃色固體N-{5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(83mg)。
mp.294-295℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.21(3H，s)，3.30(3H，s)，7.40(1H，d，J＝16.0Hz)，7.54(1H，d，J＝16.0Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，7.84(2H，d，J＝8.5Hz)，8.05(2H，d，J＝8.5Hz)，8.20(2H，d，J＝8.5Hz)，12.51(1H，brs)。
MS442(M-H)+
步驟9N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例9步驟2的類似方法製備。
mp.202-204℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.17(3H，s)，2.77-2.88(4H，m)，3.24(3H，s)，6.84(2H，brs)，6.45(2H，d，J＝8.5Hz)，6.77(2H，d，J＝8.5Hz)，7.49(2H，d，J＝8.5Hz)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz)，12.34(1H，brs)。
MS416(M+H)+步驟10{[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例18步驟5的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.17(3H，s)，2.97(4H，s)，3.24(3H，s)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz)，7.56(2H，d，J＝8.5Hz)，7.92(2H，d，J＝8.5Hz)，9.92(1H，s)，11.43(1H，brs)，12.34(1H，brs)。
MS658(M+H)+步驟11標題化合物按照製備實施例15步驟2的類似方法製備。
mp.145-146.5℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.18(3H，s)，2.99(4H，brs)，3.25(3H，s)，7.11(2H，d，J＝8.0Hz)，7.22(2H，d，J＝8.0Hz)，7.38(3H，brs)，7.57(2H，d，J＝8.0Hz)，7.94(2H，d，J＝8.0Hz)，9.79(1H，s)，12.36(1H，brs)。
MS458(M+H)+(游離型)
製備實施例27合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-甲基-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1在氮氣氛下，將2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(310mg，按照製備實施例22步驟3的類似方法製備)溶於四氫呋喃(6ml)。然後在室溫將二碳酸二叔丁酯(223mg)的四氫呋喃(1ml)溶液加入以上溶液。將反應混合物回流2h。在冷卻至室溫後，真空濃縮混合物。殘餘固體用乙醚洗滌，得到乳白色固體2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}-乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(370.7mg)。
mp.213-214℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)，2.17(3H，s)，2.85(2H，t，J＝7.5Hz)，3.23(2H，t，J＝7.5Hz)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，9.23(1H，brs)，12.55(1H，brs)。
MS434(M+H)+步驟2將2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(3g)、1N氫氧化鈉水溶液(17.3ml)和乙醇(30ml)混合，將混合物回流5h。在冷卻至室溫後，真空除去有機溶劑。水溶液用1N鹽酸酸化(pH＝4)，用乙酸乙酯萃取(兩次)。合併的有機層用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。將殘餘固體溶於吡啶(45ml)，然後在0℃、氮氣氛下，將乙醯氯(1.48ml)滴加到溶液。在室溫攪拌反應混合物13h，真空除去吡啶。將水加入殘餘物中，用1N鹽酸酸化。真空收集沉澱。固體用水和乙醚洗滌，得到乳白色固體2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸(2.23g)。
mp.237-238℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.46(9H，s)，2.16(3H，s)，2.85(2H，m)，3.23(2H，m)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，9.24.(1H，s)，12.46(1H，s)。
MS404(M-H)+步驟3將2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸(80mg)、30％甲胺/乙醇溶液(0.02ml)、1-羥基苯並三唑(29.3mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(39.7mg)、二氯甲烷(1ml)和N，N-二甲基甲醯胺(0.5ml)的混合物在室溫攪拌20h。將反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用氯仿萃取。有機層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮得到乳白色無定形物4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯(92.8mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.46(9H，s)，2.15(3H，s)，2.69(3H，d，J＝4.5Hz)，2.78-2.86(2H，m)，3.12-3.20(2H，m)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.91(1H，q，J＝4.5Hz)，9.22(1H，brs)，12.34(1H，brs)。
MS419(M+H)+步驟4將4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑4-基}乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯(95mg)和三氟乙酸(2ml)在0℃混合。在室溫攪拌反應混合物1h，真空濃縮。將殘餘物溶於氯仿。有機溶液用1N氫氧化鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用製備型矽膠柱色譜法提純(用氯仿/甲醇(10∶1)作為洗脫劑)得到乳白色無定形物2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-甲基-1，3-噻唑-5-甲醯胺(49mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.15(3H，s)，2.68(3H，d，J＝4.5Hz)，2.67-2.75(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，4.83(2H，brs)，6.47(2H，d，J＝8.5Hz)，6.84(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85(1H，q，J＝4.5Hz)，12.33(1H，brs)。
MS319(M+H)+步驟5{[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-(甲基氨基羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]-亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例18步驟5的類似方法製備。
mp.245-246℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.40(9H，s)，1.51(9H，s)，2.14(3H，s)，2.68(3H，d，J＝4.5Hz)，2.85-2.94(2H，m)，3.14-3.25(2H，m)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.88(1H，q，J＝4.5Hz)，9.94(1H，s)，11.44(1H，brs)，12.38(1H，brs)。
MS561(M+H)+步驟6標題化合物按照製備實施例15步驟2的類似方法製備。
mp.101-104℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.67(3H，d，J＝4.5Hz)，2.86-2.96(2H，m)，3.16-3.26(2H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(3H，brs)，7.99(1H，q，J＝4，5Hz)，9.81(1H，s)，12.36(1H，brs)。
MS361(M+H)+(游離型)
製備實施例28合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-苯基-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1將2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸(80mg)、苯胺(0.019ml)、苯並三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸鹽(113mg)、N，N-二異丙基乙胺(0.076ml)和N，N-二甲基甲醯胺(2ml)的混合物在室溫攪拌21h，在55℃攪拌3h。將反應混合物傾入1N鹽酸中，用氯仿萃取。有機層用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘固體用乙醚洗滌，得到無色固體4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-(苯胺基羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基氨基甲酸叔丁酯(57.2mg)。
mp.199-200℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.46(9H，s)，2.18(3H，s)，2.81-2.91(2H，m)，3.14-3.24(2H，m)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08(1H，t，J＝8.5Hz)，7.26-7.36(4H，m)，7.64(2H，d，J＝8.5Hz)，9.22(1H，brs)，9.95(1H，brs)，12.44(1H，brs)。
MS481(M+H)+步驟22-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-苯基-1，3-噻唑-5-甲醯胺用4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-(苯胺基羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基氨基甲酸叔丁酯按照製備實施例27步驟4的類似方法製備。
mp.104-105℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.18(3H，s)，2.71-2.81(2H，m)，3.09-3.18(2H，m)，5.07(2H，brs)，6.48(2H，d，J＝8.0Hz)，6.85(2H，d，J＝8.0Hz)，7.08(1H，t，J＝8.0Hz)，7.33(2H，t，J＝8.0Hz)，7.65(2H，d，J＝8.0Hz)，9.93(1H，brs)，12.44(1H，brs)。
MS381(M+H)+步驟3{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-(苯胺基羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-苯基-1，3-噻唑-5-甲醯胺按照製備實施例18步驟5的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.18(3H，s)，2.87-2.98(2H，m)，3.17-3.29(2H，m)，7.08(1H，t，J＝8.0Hz)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(2H，t，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.64(2H，d，J＝8.0Hz)，9.93(2H，s)，11.43(1H，brs)，12.46(1H，brs)。
MS623(M+H)+步驟4標題化合物用{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-(苯胺基羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例27步驟6的類似方法製備。
mp.152-155℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.19(3H，s)，2.90-3.01(2H，m)，3.17-3.29(2H，m)，7.09(1H，t，J＝8.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.26(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，t，J＝8.0Hz)，7.40(3H，brs)，7.64(2H，d，J＝8.0Hz)，9.79(1H，s)，10.02(1H，s)，12.46(1H，s)。
MS423(M+H)+(游離型)
製備實施例29合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N，N-二甲基-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯用製備實施例27步驟2的化合物按照製備實施例27步驟3的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.46(9H，s)，2.14(3H，s)，2.84(4H，s)，2.85(6H，s)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，9.21(1H，brs)，12.33(1H，brs)。
MS433(M+H)+步驟22-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N，N-二甲基-1，3-噻唑-5-甲醯胺用[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯按照製備實施例27步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.14(3H，s)，2.70-2.77(4H，m)，2.86(6H，s)，4.83(2H，s)，6.45(2H，d，J＝8.5Hz)，6.78(2H，d，J＝8.5Hz)，12.32(1H，brs)。
MS333(M+H)+步驟3((Z)-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N，N-二甲基-1，3-噻唑-5-甲醯胺按照製備實施例18步驟5的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.14(3H，s)，2.85(6H，s)，2.89(4H，s)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，9.92(1H，s)，11.43(1H，brs)，12.36(1H，brs)。
MS575(M+H)+步驟4標題化合物用((Z)-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-墓}乙基)苯基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例27步驟6的類似方法製備。
mp.78-80℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.15(3H，s)，2.81-2.96(4H，m)，2.88(6H，s)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz)，7.38(3H，brs)，9.77(1H，s)，12.34(1H，s)。
MS375(M+H)+(游離型)製備實施例30合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-苄基-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[(苄基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯用製備實施例27步驟2的化合物按照製備實施例27步驟3的類似方法製備。
mp.184-185℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.46(9H，s)，2.15(3H，s)，2.79-2.87(2H，m)，3.12-3.22(2H，m)，4.37(2H，d，J＝6.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.18-7.36(7H，m)，8.56(1H，t，J＝6.5Hz)，9.22(1H，brs)，12.37(1H，brs)。
MS495(M+H)+步驟22-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-苄基-1，3-噻唑-5-甲醯胺用[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[(苄基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯按照製備實施例27步驟4的類似方法製備。
mp.200-201℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.15(3H，s)，2.66-2.76(2H，m)，3.07-3.15(2H，m)，4.38(2H，d，J＝6.0Hz)，4.83(2H，s)，6.46(2H，d，J＝8.5Hz)，6.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.36(5H，m)，8.52(1H，t，J＝6.0Hz)，12.32(1H，brs)。
MS395(M+H)+步驟3((z)-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[(苄基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-苄基-1，3-噻唑-5-甲醯胺按照製備實施例18步驟5的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.15(3H，s)，2.85-2.94(2H，m)，3.16-3.25(2H，m)，4.37(2H，d，J＝6.0Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22-7.36(5H，m)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，8.32(1H，s)，8.54(1H，t，J＝6.0Hz)，9.94(1H，brs)，11.44(1H，brs)。
MS637(M+H)+步驟4標題化合物用((Z)-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[(苄基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例27步驟6的類似方法製備。
mp.128-130℃1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.17(3H，s)，2.85-2.96(2H，m)，3.16-3.27(2H，m)，4.36(2H，d，J＝6.0Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17-7.35(7H，m)，7.40(3H，brs)，8.66(1H，t，J＝6.0Hz)，9.78(1H，s)，12.38(1H，s)。
MS437(M+H)+(游離型)製備實施例31合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-(4-硝基苄基)-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1將2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸(100mg)、(4-硝基苄基)胺鹽酸鹽(46.5mg)、1-羥基苯並三唑(36.7mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(40.2mg)和DMF(2ml)的混合物在室溫攪拌73h。將反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉中，用三氯甲烷萃取。有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮得到淺黃色固體{4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{[(4-硝基苄基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(123.7mg)。
mp.204-205℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.46(9H，s)，2.16(3H，s)，2.77-2.91(2H，m)，3.12-3.27(2H，m)，4.49(2H，d，J＝5.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，8.21(2H，d，J＝8.5Hz)，8.68(1H，t，J＝5.5Hz)，9.21(1H，s)，12.40(1H，s)。
MS540(M+H)+步驟2將{4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{[(4-硝基苄基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(135mg)和TFA(2ml)在0℃混合。在室溫攪拌反應混合物1h，真空濃縮。將殘餘物溶於MeOH和CHCl3，用1N NaOH鹼化(pH＝8)。真空濃縮混合物。殘餘固體用水洗滌得到淺黃色固體2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-(4-硝基苄基)-1，3-噻唑-5-甲醯胺(92.5mg)。
mp.120-121℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.65-2.81(2H，m)，3.04-3.21(2H，m)，4.49(2H，d，J＝5.5Hz)，5.65(2H，brs)，6.54(2H，d，J＝8.0Hz)，6.86(2H，d，J＝8.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，8.21(2H，d，J＝8.5Hz)，8.67(1H，t，J＝5.5Hz)，12.39(1H，s)。
MS440(M+H)+步驟3將2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-(4-硝基苄基)-1，3-噻唑-5-甲醯胺(83mg)、N，N』-雙(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(58.6mg)和THF(1ml)在氮氣氛下混合。在室溫攪拌反應混合物2h，真空濃縮。殘餘固體用AcOEt洗滌，得到乳白色固體[(Z)-({4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{[(4-硝基苄基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亞甲基]二氨基甲酸二叔丁酯(95.4mg)。
mp.251-253℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.38(9H，s)，1.51(9H，s)，2.16(3H，s)，2.81-2.98(2H，m)，3.16-3.29(2H，m)，4.49(2H，d，J＝5.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，8.20(2H，d，J＝8.5Hz)，8.67(1H，t，J＝5.5Hz)，9.93(1H，s)，11.44(1H，s)，12.42(1H，s)。
MS682(M+H)+步驟4將[(Z)-({4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{[(4-硝基苄基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亞甲基]二氨基甲酸二叔丁酯(70mg)和4NHCl/1，4-二噁烷溶液(1.5ml)在氮氣氛下混合。在室溫攪拌反應混合物14h。真空除去溶劑。殘餘物用AcOEt洗滌，得到淡綠色固體2-(，乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-(4-硝基苄基)-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽(63.7mg)。
mp.138-140℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.17(3H，s)，2.81-3.00(2H，m)，3.17-3.30(2H，m)，4.48(2H，d，J＝5.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.0Hz)，7.25(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(3H，s)，7.55(2H，d，J＝8.0Hz)，8.21(2H，d，J＝8.0Hz)，8.80(1H，t，J＝5.5Hz)，9.81(1H，s)，12.42(1H，s)。
MS482(M+H)+(游離型)製備實施例32合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1將2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸(120mg)、[4-(甲硫基)苄基]胺(45.4mg)、1-羥基苯並三唑(44mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(59.6mg)和DMF(2ml)的混合物在室溫攪拌17h。將反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉中，用三氯甲烷萃取。有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用製備型矽膠色譜法提純(用CHCl3/AcOEt(1∶1)作為洗脫劑)，得到乳白色固體(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[4-(甲硫基)苄基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(163.5mg)。
mp.182-183℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.46(9H，s)，2.15(3H，s)，2.45(3H，s)，2.77-2.91(2H，m)，3.09-3.24(2H，m)，4.32(2H，d，J＝5.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22(4H，s)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，8.54(1H，t，J＝5.5Hz)，9.22(1H，s)，12.36(1H，s)。
MS541(M+H)+步驟2在0℃將過一硫酸氫鉀(264mg)懸浮於水(1ml)和THF(1ml)，然後將(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[4-(甲硫基)苄基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(155mg)的THF(2ml)溶液滴加到懸浮液。在室溫攪拌反應混合物1h，然後將水加入懸浮液。溶液用AcOEt萃取(兩次)。合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮得到乳白色固體(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[4-(甲基磺醯基)苄基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(140.6mg)。
mp.192.5-193℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.46(9H，s)，2.16(3H，s)，2.73-2.90(2H，n)，3.11-3.27(2H，m)，3.18(3H，s)，4.47(2H，d，J＝5.5Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.89(2H，d，J＝8.5Hz)，8.68(1H，t，J＝5.5Hz)，9.22(1H，s)，12.39(1H，s)。
MS573(M+H)+步驟32-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-5-甲醯胺按照製備實施例31步驟2的類似方法製備。
mp.78-80℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.65-2.80(2H，m)，3.04-3.22(2H，m)，3.19(3H，s)，4.46(2H，d，J＝5.5Hz)，4.82(2H，s)，6.46(2H，d，J＝8.0Hz)，6.81(2H，d，J＝8.0Hz)，7.53(2H，d，J＝8.0Hz)，7.89(2H，d，J＝8.0Hz)，8.63(1H，t，J＝5.5Hz)，12.39(1H，s)。
MS473(M+H)+步驟4{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[4-(甲基磺醯基)苄基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例31步驟3的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.16(3H，s)，2.81-2.98(2H，m)，3.18(3H，s)，3.18-3.29(2H，m)，4.46(，2H，d，J＝5.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.54(，2H，d，J＝8.5Hz)，7.88(2H，d，J＝8.5Hz)，8.67(1H，t，J＝5.5Hz)，9.94(1H，s)，11.44(1H，s)，12.41(1H，s)。
MS715(M+H)+步驟5標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
mp.94-96℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.17(3H，s)，2.85-2.99(2H，m)，3.19(3H，s)，3.19-3.30(2H，m)，4.46(2H，d，J＝5.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(3H，s)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.89(2H，d，J＝8.5Hz)，8.78(1H，t，J＝5.5Hz)，9.80(1H，s)，12.41(1H，s)。
MS515(M+H)+(游離型)製備實施例33合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[4-(三氟甲基)苄基]-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[4-(三氟甲基)苄基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯用2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.46(9H，s)，2.16(3H，s)，2.73-2.92(2H，m)，3.12-3.25(2H，m)，4.45(2H，d，J＝5.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，7.69(2H，d，J＝8.5Hz)，8.64(1H，t，J＝5.5Hz)，9.22(1H，s)，12.39(1H，s)。
MS563(M+H)+
步驟22-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-[4-(三氟甲基)苄基]-1，3-噻唑-5-甲醯胺按照製備實施例31步驟2的類似方法製備。
mp.199-201℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.10(3H，s)，2.63-2.78(2H，m)，3.02-3.18(2H，m)，4.44(2H，d，J＝5.5Hz)，4.81(2H，s)，6.46(2H，d，J＝8.Hz)，6.81(2H，d J＝8.0Hz)，7.49(2H，d，J＝8.0Hz)，7.69(2H，d，J＝8.0Hz)，8.44(1H，t，J＝5.5Hz)，12.39(1H，s)。
MS463(M+H)+步驟3{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[4-(三氟甲基)苄基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例31步驟3的類似方法製備。
mp.188-190℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.16(3H，s)，2.83-2.97(2H，m)，3.17-3.29(2H，m)，4.44(2H，d，J＝5.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.48(2H，d，J＝8.0Hz)，7.69(2H，d，J＝8.0Hz)，8.63(1H，t，J＝5.5Hz)，9.94(1H，s)，11.44(1H，s)，12.40(1H，s)。
MS705(M+H)+步驟4標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
mp.156-158℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.17(3H，s)，2.82-2.99(2H，m)，3.18-3.31(2H，m)，4.44(2H，d，J＝5.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.0Hz)，7.25(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(3H，s)，7.51(2H，d，J＝8.0Hz)，7.71(2H，d，J＝8.0Hz)，8.76(1H，t，J＝5.5Hz)，9.81(1H，s)，12.41(1H，s)。
MS505(M+H)+(游離型)製備實施例34合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-(3-吡啶基)-1，3-噻唑-5-甲醯胺二鹽酸鹽步驟12-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-甲酸用2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸按照製備實施例31步驟2的類似方法製備。
mp.211.5-212℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.15(3H，s)，2.67-2.80(2H，m)，3.09-3.23(2H，m)，6.51(2H，d，J＝8.0Hz)，6.85(2H，d，J＝8.0Hz)，12.44(1H，brs)。
MS306(M+H)+步驟2在氮氣氛下將2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-甲酸(106mg)懸浮於THF(2ml)。在室溫將雙(三甲基甲矽烷基)乙醯胺(0.253ml)加入懸浮液，在室溫攪拌混合物15min。然後在室溫將N，N』-雙(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(119mg)加入溶液，在室溫攪拌反應混合物20h，真空濃縮。將殘餘物溶於CHCl3。有機溶液用1NHCl、水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘固體用乙醚洗滌，得到淡褐色固體2-(乙醯基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基](叔丁氧基羰基)亞氨基甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-甲酸(115.8mg)。
mp.221.5-223℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.44(18H，brs)，2.16(3H，s)，2.91(2H，t，J＝7.0Hz)，3.26(2H，t，J＝7.0Hz)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，9.95(1H，brs)，11.43(1H，brs)，12.48(1H，s)。
MS548(M+H)+步驟3((Z)-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[(3-吡啶基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.19(3H，s)，2.87-3.00(2H，m)，3.19-3.32(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.5，4.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，8.07(1H，m)，8.28(1H，dd，J＝4.5，1.5Hz)，8.81(1H，d，J＝1.5Hz)，9.93(1H，s)，10.11(1H，s)，11.43(1H，s)，12.51(1H，s)。
MS624(M+H)+步驟4標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，6(ppm)2.21(3H，s)，2.84-3.07(2H，m)，3.19-3.39(2H，m)，7.13(2H，d，J＝7.5Hz)，7.28(2H，d，J＝7.5Hz)，7.45(3H，brs)，7.37-8.81(4H，m)，9.93(1H，s)，10.75(1H，s)，12.61(1H，s)。
MS424(M+H)+(游離型)製備實施例35合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-(4-苯氧基苄基)-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1[(Z)-({4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{[(4-苯氧基苄基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亞甲基]二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.38(9H，s)，1.51(9H，s)，2.15(3H，s)，2.81-2.97(2H，m)，3.13-3.28(2H，m)，4.35(2H，d，J＝5.5Hz)，6.97(4H，d，J＝8.5Hz)，7.11(1H，t，J＝8.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29-7.41(6H，m)，8.54(1H，t，J＝5.5Hz)，9.93(1H，s)，11.44(1H，brs)，12.37(1H，brs)。
MS729(M+H)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.17(3H，s)，2.81-3.00(2H，m)，3.13-3.30(2H，m)，4.35(2H，d，J＝5.5Hz)，6.98(4H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，t，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，t，J＝8.5Hz)，7.46(3H，brs)，8.67(1H，t，J＝5.5Hz)，9.92(1H，s)，12.39(1H，brs)。
MS529(M+H)+(游離型)製備實施例36合成4-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)-1-哌嗪甲酸乙酯步驟14-[(2-(乙醯基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)羰基]-1-哌嗪甲酸乙酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，1.39(9H，brs)，1.50(9H，brs)，2.15(3H，s)，2.90(4H，m)，3.38(8H，brs)，4.03(2H，q，J＝7.0Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，9.94(1H，s)，11.46(1H，brs)，12.40(1H，brs)。
MS688(M+H)+步驟2標題化合物按照以下製備實施例48步驟2的類似方法製備。
mp.180-1-82.5℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，2.07(3H，s)，2.77(4H，s)，3.43(8H，brs)，4.05(2H，q，J＝7.0Hz)，6.89(2H，d，J＝7.5Hz)，7.02(2H，d，J＝7.5Hz)。
MS488(M+H)+製備實施例37合成N-{5-[(4-乙醯基-1-哌嗪基)羰基]-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺步驟1((Z)-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[(4-乙醯基-1-哌嗪基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，brs)，1.50(9H，brs)，1.98(3H，s)，2.15(3H，s)，2.90(4H，m)，3.40(8H，brs)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，9.93(1H，s)，11.43(1H，brs)，12.40(1H，brs)。
MS658(M+H)+步驟2標題化合物按照以下製備實施例48步驟2的類似方法製備。
mp.206-207.5℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.01(3H，s)，2.05(3H，s)，2.73(4H，s)，3.42(8H，brs)，6.77-7.08(4H，m)。
MS458(M+H)+
製備實施例38合成N-(4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-{[4-(甲基磺醯基)-1-哌嗪基]羰基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽步驟1[(Z)-({4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{[4-(甲基磺醯基)-1-哌嗪基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亞甲基]二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例31步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.15(3H，s)，2.89(3H，s)，2.82-2.96(4H，m)，3.01-3.13(4H，m)，3.44-3.59(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，9.94(1H，s)，11.44(1H，brs)，12.40(1H，brs)。
MS694(M+H)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
mp.118-119℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.90(3H，s)，2.83-2.98(4H，m)，3.06-3.18(4H，m)，3.50-3.61(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(3H，s)，9.90(1H，s)，12.41(1H，s)。
MS494(M+H)+(游離型)製備實施例39合成N-[4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-(4-硫代嗎啉基羰墓)-1，3-噻唑-2-基]乙醯胺鹽酸鹽步驟1{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-(4-硫代嗎啉基羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.15(3H，s)，2.45-2.61(4H，m)，2.79-2.99(4H，m)，3.55-3.70(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，9.92(1H，s)，11.44(1H，brs)，12.38(1H，brs)。
步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
mp.134-135.5℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.47-2.62(4H，m)，2.80-3.00(4H，m)，3.59-3.73(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz)，7.39(3H，s)，9.80(1H，s)，12.38(1H，s)。
MS433(M+H)+(游離型)製備實施例40合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[(1，1-二氧化-4-硫代嗎啉基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺鹽酸鹽步驟1((Z)-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[(1，1-二氧化-4-硫代嗎啉基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例39步驟1的化合物按照製備實施例32步驟2的類似方法製備。
mp.270-271.5℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.15(3H，s)，2.85-2.96(4H，m)，3.09-3.21(4H，m)，3.69-3.83(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，9.93(1H，s)，11.47(1H，brs)，12.42(1H，brs)。
MS665(M+H)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
mp.185-186℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.92(4H，s)，3.11-3.28(4H，m)，3.76-3.91(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(3H，s)，9.84(1H，s)，12.40(1H，s)。
MS465(M+H)+(游離型)製備實施例41合成1-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽步驟11-{[2-(乙醯基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基]羰基}-4-哌啶甲酸乙酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，1.32-1.56(2H，m)，1.39(9H，s)，1.50(9H，s)，1.73-1.89(2H，m)，2.15(3H，s)，2.44-2.64(1H，m)，2.80-3.01(6H，m)，3.74-3.93(2H，m)，4.06(2H，q，J＝7.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，9.93(1H，s)，11.45(1H，brs)，12.36(1H，brs)。
MS687(M+H)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，1.29-1.54(2H，m)，1.73-1.93(2H，m)，2.15(3H，s)，2.44-2.71(1H，m)，2.79-3.09(6H，m)，3.79-3.96(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(3H，s)，9.83(1H，s)，12.37(1H，s)。
MS487(M+H)+(游離型)
製備實施例42合成1-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)-4-哌啶甲醯胺鹽酸鹽步驟1將1-[(2-(乙醯基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸乙酯(277.9mg)、1N NaOH(1.01ml)和1，4-二噁烷(3ml)在0℃混合，在室溫攪拌反應混合物3h。混合物用1N HCl中和，真空蒸發有機溶劑。殘餘水溶液用AcOEt萃取。有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮得到淺黃色無定形物1-[(2-(乙醯基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸(262.4mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.28-1.59(2H，m)，1.45(18H，s)，1.72-1.90(2H，m)，2.15(3H，s)，2.40-2.59(1H，m)，2.78-3.03(6H，m)，3.77-3.94(2H，m)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，9.94(1H，brs)，11.44(1H，brs)，12.36(1H，s)。
MS659(M+H)+步驟2[(Z)-({4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{[4-(氨基羰基)-1-哌啶基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亞甲基]二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.29-1.55(2H，m)，1.39(9H，s)，1.50(9H，s)，1.62-1.79(2H，m)，2.14(3H，s)，2.22-2.43(1H，m)，2.78-2.99(6H，m)，3.89-4.07(2H，m)，6.80(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.27(1H，s)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，9.93(1H，s)，11.44(1H，brs)，12.36(1H，s)。
MS658(M+H)+
步驟3標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.27-1.52(2H，m)，1.64-1.79(2H，m)，-2.15(3H，s)，2.25-2.44(2H，m)，2.76-3.02(6H，m)，6.82(1H，br)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19(2H，d，J＝8.5Hz)，7.34(1H，br)，7.41(4H，s)，9.83(1H，s)，12.36(1H，s)。
MS458(M+H)+(游離型)製備實施例43合成1-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)-N-甲基-4-哌啶甲醯胺鹽酸鹽步驟1{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({4-[(甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基)苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例42步驟1的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm)1.30-1.75(4H，m)，1.39(9H，s)，1.50(9H，s)，2.14(3H，s)，2.22-2.42(1H，m)，2.55(2H，d，J＝4.5Hz)，2.78-2.99(6H，m)，3.90-4.03(2H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，q，J＝4.5Hz)，9.93(1H，s)，11.43(1H，brs)，12.36(1H，brs)。
MS672(M+H)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.29-1.52(2H，m)，1.60-1.77(2H，m)，2.15(3H，s)，2.55(3H，d，J＝4.5Hz)，2.78-2.98(6H，m)，3.88-4.06(3H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37(4H，br)，7.81(1H，m)，9.75(1H，s)，12.36(1H，s)。
MS472(M+H)+(游離型)製備實施例44合成1-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)-N，N-二甲基-4-哌啶甲醯胺鹽酸鹽步驟1{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({4-[(二甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例42步驟1的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.30-1.70(4H，m)，1.39(9H，s)，1.50(9H，s)，2.15(3H，s)，2.80(3H，s)，2.79-3.01(7H，m)，3.00(3H，s)，3.88-4.06(2H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，9.92(1H，s)，11.42(1H，brs)，12.36(1H，brs)。
MS686(M+H)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.27-1.51(2H，m)，1.55-1.72(2H，m)，2.15(3H，s)，2.80(3H，s)，2.81-3.00(6H，m)，3.03(3H，s)，3.89-3.96(3H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37(4H，br)，9.79(1H，s)，12.36(1H，s)。
MS486(M+H)+製備實施例45合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-苯基-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺鹽酸鹽步驟1將2-氧代-3-苯基丙酸(20g)、DMF(100ml)和DBU(18.2ml)在0℃、氮氣氛下混合，將混合物在0℃攪拌1h。然後在0℃將碘甲烷(15.2ml)加入溶液。在室溫攪拌反應混合物3h，傾入1N HCl中。混合物用AcOEt萃取(兩次)。合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用CHCl3/AcOEt(30∶1)作為洗脫劑)，與IPE/正己烷研磨得到淺黃色蠟狀2-氧代-3-苯基丙酸甲酯(11.2g)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)3.92(3H，s)，6.42(1H，s)，6.53(1H，s)，7.28-7.42(3H，m)，7.77(2H，dd，J＝8.5，1.5Hz)。
MS179(M+H)+步驟2將2-氧代-3-苯基丙酸甲酯(11g)、三溴化吡啶鎓(24.1g)、CH2Cl2(490ml)和AcOH(1.5ml)在0℃、氮氣氛下混合。將反應混合物在0℃攪拌1.5h，傾入水中，分配。有機層用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。將殘餘油狀物溶於EtOH(190ml)，然後將硫脲(6.11g)加入溶液。將反應混合物在氮氣氛下回流1h。冷卻至0℃後，將水加入溶液。真空濾出沉澱，得到乳白色固體2-氨基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯(6.63g)。
mp.208-208.5℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)3.67(3H，s)，7.38-7.53(5H，m)。
MS235(M+H)+步驟3將2-氨基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯(3g)溶於吡啶(30ml)，然後在0℃、氮氣氛下將乙醯氯(2.73ml)滴加到溶液。在室溫攪拌反應混合物1.5h。在0℃將水加入溶液。真空濾出沉澱，固體用乙醚洗滌，得到淺褐色固體2-(乙醯基氨基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯(2.37g)。
mp.224.5-225.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，3.68(3H，s)，7.39-7.57(5H，m)，12.56(1H，s)。
MS277(M+H)+步驟4將2-(乙醯基氨基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯(2.34g)懸浮於THF(23ml)，然後在0℃將氫化鋁鋰(482mg)逐步加入溶液。在0℃攪拌反應混合物1.5h，用MeOH猝滅。將AcOEt和1N HCl加入混合物，萃取混合物。水層用AcOEt萃取(兩次)。合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。將殘餘固體溶於MeOH(5ml)和CHCl3(90ml)。然後在氮氣氛下將氧化錳(IV)(11g)加入溶液。在室溫攪拌反應混合物13h，通過硅藻土墊過濾。真空濃縮濾液。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用CHCl3/MeOH(20∶1)作為洗脫劑)，得到褐色無定形物N-(4-甲醯基-5-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(705.2mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.19(3H，s)，7.49-7.58(3H，m)，7.60-7.69(2H，m)，9.78(1H，s)，12.60(1H，s)。
MS247(M+H)+步驟5將1-(溴甲基)-4-硝基苯(1.03g)、三苯基膦(1.25g)和DMF(14ml)在氮氣氛下混合。在室溫攪拌反應混合物6h。然後將叔丁醇鉀(629mg)和N-(4-甲醯基-5-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(690mg)加入混合物，在室溫攪拌混合物13h。將反應混合物傾入冰水中，用AcOEt萃取。有機層用1N HCl、水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用CHCl3/AcOEt(1∶1)作為洗脫劑)，得到N-{4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-5-苯基-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺和N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-5-苯基-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺的橙色蠟狀混合物(E∶Z＝2∶1)(1.02g)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.13(3Hx1/3，s)，2.19(3Hx2/3，s)，6.65(1Hx1/3，d，J＝12.5Hz)，6.78(1Hx1/3，d，J＝12.5Hz)，7.32(1Hx2/3，d，J＝15.5Hz)，7.39-7.59(5H+1Hx2/3，m)，7.61(2Hx1/3，d，J＝9.0Hz)，7.77(2Hx2/3，d，J＝9.0Hz)，8.13(2Hx1/3，d，J＝9.0Hz)8.19(2Hx2/3，d，J＝9.0Hz)，12.33(1H，brs)。
MS366(M+H)+步驟6將N-{4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-5-苯基-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺與N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-5-苯基-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺的混合物(E∶Z＝2∶1)(600mg)、10％鈀碳(657mg)、MeOH(6rml)、THF(6ml)和AcOH(1ml)混合。在3atm氫氣氛、室溫下攪拌反應混合物3.5h，通過硅藻土墊過濾。真空濃縮濾液。將1N NaOH加入殘餘物，混合物用AcOEt萃取。有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空濃縮得到淺褐色無定形物N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-苯基-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(528.6mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.15(3H，s)，2.80(4H，s)，4.82(2H，s)，6.45(2H，d，J＝8.5Hz)，6.78(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21-7.44(5H，m)，12.18(1H，brs)。
MS338(M+H)+步驟7{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例31步驟3的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.21(9H，s)，1.44(9H，s)，2.15(3H，s)，2.83-2.98(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22-7.47(7H，m)，9.92(1H，s)，11.43(1H，s)，12.22(1H，s)。
MS580(M+H)+
步驟8標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
mp.80-82℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.83-3.08(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.0Hz)，7.21(2H，d，J＝8.0Hz)，7.29-7.54(8H，m)，9.94(1H，s)，12.22(1H，brs)。
MS380(M+H)+(游離型)製備實施例46合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-苄基-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺鹽酸鹽步驟1溴化銅(II)(9.75g)的AcOEt(150ml)懸浮液中加入2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(3g)的75ml CHCl3溶液。將反應混合物回流23h，冷卻至室溫，通過短矽膠墊過濾(用AcOEt/正己烷(1∶1)洗脫)。真空除去溶劑得到黃色液體3-溴-2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(4.2g)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，3.25(1H，dd，J＝14.5，7.5Hz)，3.54(1H，dd，J＝14.5，7.5Hz)，4.35(2H，q，J＝7.0Hz)，5.27(1H，d，J＝7.5Hz)，7.18-7.41(5H，m)。
步驟2將3-溴-2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(5.8g)溶於EtOH(110ml)，然後將硫脲(3.1g)加入溶液。將反應混合物在氮氣氛下回流2h。真空蒸發冷卻的反應混合物。將殘餘固體懸浮於(pH＝8)飽和碳酸氫鈉和水。過濾收集固體，用矽膠快速柱色譜法提純(用CHCl3/MeOH(10∶1)作為洗脫劑)，得到黃色蠟狀2-氨基-5-苄基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(808.2mg)。
1H-NMRR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，4.21(2H，q，.＝7.0Hz)，4.33(2H，s)，7.02(2H，s)，7.11-7.39(5H，m)。
MS263(M+H)+步驟32-(乙醯基氨基)-5-苄基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯按照製備實施例45步驟3的類似方法製備。
mp.178-180℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.09(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，4.48(2H，s)，7.19-7.39(5H，m)，12.41(1H，s)。
MS305(M+H)+步驟4將2-(乙醯基氨基)-5-苄基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.0g)溶於THF(20ml)，然後在0℃將硼氫化鋰(124mg)逐步加入溶液。將反應混合物回流4.5h，用MeOH猝滅。真空濃縮混合物，用矽膠快速柱色譜法提純(用CHCl3/MeOH(20∶1)作為洗脫劑)。將殘餘無定形物溶於MeOH(1ml)和CHCl3(8ml)。然後在氮氣氛下將氧化錳(IV)(1.26g)加入溶液。在室溫攪拌反應混合物12h，通過硅藻土墊過濾。真空濃縮濾液。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用CHCl3/MeOH(20∶1)作為洗脫劑)，得到淺黃色固體N-(5-苄基-4-甲醯基-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(251mg)。
mp.191-192.5℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.12(3H，s)，4.53(2H，s)，7.19-7.40(5H，m)，10.04(1H，s)，12.34(1H，s)。
MS261(M+H)+步驟5N-{5-苄基-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例45步驟5的類似方法製備。
Z∶E＝2∶11H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.08(3Hx2/3，s)，2.12(3Hx1/3，s)，4.08(2Hx2/3，s)，4.34(2Hx1/3，s)，6.72(1Hx2/3，d，J＝12.5Hz)，6.86(1Hx2/3，d，J＝12.5Hz)，7.17-7.39(5H+2Hx1/3，m)，7.66(2Hx2/3，d，J＝9.0Hz)，7.92(2Hx1/3，d，J＝9.0Hz)，8.14(2Hx2/3，d，J＝9.0Hz)，8.22(2Hx1/3，d，J＝9.0Hz)，11.85(1Hx2/3，s)，12.16(1Hx1/3，s)。
MS380(M+H)+步驟6N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-苄基-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例45步驟6的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.07(3H，s)，2.59-2.85(4H，m)，3.85(2H，s)，4.84(2H，s)，6.46(2H，d，J＝8.5Hz)，6.78(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07(2H，d，J＝8.0Hz)，7.16-7.31(3H，m)，11.96(1H，s)。
MS352(M+H)+步驟7{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-苄基-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例31步驟3的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.07(3H，s)，2.85(4H，s)，3.89(2H，s)，7.05-7.33(7H，m)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，9.95(1H，s)，11.44(1H，s)，11.99(1H，s)。
MS594(M+H)+步驟8標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
mp.97-99℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.09(3H，s)，2.86(4H，s)，3.93(2H，s)，7.05-7.37(9H，m)，7.47(3H，s)，9.98(1H，s)，12.01(1H，brs)。
MS394(M+H)+(游離型)製備實施例47合成N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺步驟1將3-(4-巰基苯基)丙酸(5g)、K2CO3(11.4g)和DMF(30ml)混合，在0℃、氮氣氛下，將碘甲烷(5.12ml)滴加到混合物。在室溫攪拌反應混合物13h，傾入冰水中。混合物用AcOEt萃取。有機層用水(兩次)和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮得到淡黃色油狀物3-[4-(甲硫基)苯基]丙酸甲酯(4.19g)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.47(3H，s)，2.61(2H，t，J＝8.0Hz)，2.91(2H，t，J＝8.0Hz)，3.67(3H，s)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz)。
步驟2在0℃、攪拌下，將甲醇鈉(28％MeOH溶液，3.67ml)滴加到3-[4-(甲硫基)苯基]丙酸甲酯(4g)和乙二酸二乙酯(5.17ml)的混合物。在65℃、減壓下攪拌反應混合物30min。將15％硫酸水溶液(35ml)加入混合物，將混合物回流15h。在冷卻至室溫後，混合物用AcOEt萃取。有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。將殘餘油狀物溶於EtOH(20ml)，將濃硫酸(0.4ml)滴加到溶液。將反應混合物回流2h。在冷卻至室溫後，真空除去EtOH。將AcOEt和水加入殘餘物中，萃取。有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用正己烷/AcOEt(6∶1)作為洗脫劑)，得到黃色液體4-[4-(甲硫基)苯基]-2-氧代丁酸乙酯(2.43g)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，2.46(3H，s)，2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，3.16(2H，t，J＝7.0Hz)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz)。
步驟33-溴-4-[4-(甲硫基)苯基]-2-氧代丁酸乙酯按照製備實施例46步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，2.47(3H，s)，3.20(1H，dd，J＝14.5，7.5Hz)，3.49(1H，dd，J＝14.5，7.5Hz)，4.35(2H，q，J＝7.0Hz)，5.22(1H，d，J＝7.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz)。
步驟42-氨基-5-[4-(甲硫基)苄基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯按照製備實施例46步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，2.44(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，4.28(2H，s)，7.02(2H，s)，7.19(4H，s)。
MS309(M+H)+步驟52-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲硫基)苄基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯按照製備實施例45步驟3的類似方法製備。
mp.205-206℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.09(3H，s)，2.45(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，4.43(2H，s)，7.22(4H，s)，12.41(1H，s)。
MS351(M+H)+
步驟6N-{4-甲醯基-5-[4-(甲硫基)苄基]-1，3-噻唑-2-墓}乙醯胺按照製備實施例46步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.12(3H，s)，2.45(3H，s)，4.48(2H，s)，7.23(4H，s)，10.03(1H，s)，12.33(1H，s)。
MS307(M+H)+步驟7N-{5-[4-(甲硫基)苄基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例45步驟5的類似方法製備。
Z∶E＝2∶11H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.08(3Hx2/3，s)，2.12(3Hx1/3，s)，2.44(3H，s)，4.04(2Hx2/3，s)，4.30(2Hx1/3，s)，6.71(1Hx2/3，d，J＝12.5Hz)，6.84(1Hx2/3，d，J＝12.5Hz)，7.18(4Hx2/3，s)，7.23(4Hx1/3，s)，7.24(1Hx1/3，d，J＝15.5Hz)，7.40(1Hx1/3，d，J＝15.5Hz)，7.65(2Hx2/3，d，J＝9.0Hz)，7.92(2Hx1/3，d，J＝9.0Hz)，8.12(2Hx2/3，d，J＝9.0Hz)，8.22(2Hx1/3，d，J＝9.0Hz)，11.85(1Hx2/3，brs)，12.16(1Hx1/3，brs)。
MS426(M+H)+步驟8N-{5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例32步驟2的類似方法製備。
Z∶E＝2∶11H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.09(3Hx2/3，s)，2.13(3Hx1/3，s)，3.18(3H，s)，4.24(2Hx2/3，s)，4.49(2Hx1/3，s)，6.73(1Hx2/3，d，J＝12.5Hz)，6.86(1Hx2/3，d，J＝12.5Hz)，7.33(1Hx1/3，d，J＝15.5Hz)，7.41-7.97(5/3H，m)，7.48(2Hx2/3，d，J＝9.0Hz)，7.55(2Hx1/3，d，J＝9.0Hz)，7.65(2Hx2/3，d，J＝9.0Hz)，7.85(2Hx2/3，d，J＝9.0Hz)，8.14(2Hx2/3，d，J＝9.0Hz)，8.22(2Hx1/3，d，J＝9.0Hz)，11.90(1Hx2/3，s)，12.22(1Hx1/3，s)。
MS458(M+H)+步驟9標題化合物按照製備實施例45步驟6的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.08(3H，s)，2.58-2.87(4H，m)，3.18(3H，s)，3.98(2H，s)，4.85(2H，s)，6.46(2H，d，J＝8.5Hz)，6.77(2H，d，J＝8.5Hz)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，12.02(1H，s)。
MS430(M+H)+製備實施例48合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺步驟1((Z)-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲基磺醯基)苄基-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用實施例47的化合物按照製備實施例31步驟3的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.08(3H，s)，2.86(4H，s)，3.16(3H，s)，4.03(2H，s)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，9.97(1H，s)，11.45(1H，s)，12.05(1H，s)。
MS672(M+H)+步驟2將((Z)-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯(953mg)和4NHCl/1，4-二噁烷溶液(10ml)在氮氣氛下混合。在室溫攪拌反應混合物7h。真空除去溶劑。將殘餘物溶於水和AcOEt。溶液用飽和碳酸氫鈉鹼化(pH＝8)。真空濾出沉澱，得到淺黃色固體N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(667.7mg)。
mp.228-229.5℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.08(3H，s)，2.79(4H，m)，3.18(3H，s)，4.05(2H，s)，6.72(2H，d，J＝8.0Hz)，6.99(2H，d，J＝8.0Hz)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，7.84(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS472(M+H)+製備實施例49合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺鹽酸鹽標題化合物用製備實施例48步驟1的化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
mp.107-110℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.09(3H，s)，2.87(4H，s)，3.19(3H，s)，4.08(2H，s)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44(3H，s)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，9.94(1H，s)，12.05(1H，brs)。
MS472(M+H)+(游離型)製備實施例50合成N-{4-[2-(4-{[肼基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺步驟1N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(247.6mg)的丙酮(4.8ml)冰冷溶液中加入苯甲醯基異硫氰酸酯(94.1mg)，在室溫攪拌混合物1h。將水加入混合物，混合物用AcOEt萃取。有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。將殘餘無定形物溶於EtOH(5ml)，在0℃將6N NaOH(0.288ml)加入溶液。在室溫攪拌反應混合物2h，在0℃用1N HCl中和。混合物用AcOEt萃取。有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用乙醚固化，得到乳白色固體N-{4-(2-{4-[(氨基硫羰基)氨基]苯基}乙基)-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(290.7mg)。
mp.102-103℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.09(3H，s)，2.85(4H，s)，3.18(3H，s)，4.03(2H，s)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，7.84(2H，d，J＝8.5Hz)，9.64(1H，s)，12.04(1H，s)。
MS489(M+H)+步驟2將N-{4-(2-{4-[(氨基硫羰基)氨基]苯基}乙基)-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(281.8mg)、甲基碘(0.0431ml)和MeOH(3ml)的混合物回流3.5h。真空濃縮反應混合物。殘餘物用AcOEt稀釋，攪拌30min。過濾析出的晶體，用AcOEt洗滌，得到乳白色無定形固體N-[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]硫代氨基亞氨酸-S-甲酯氫碘酸鹽(291.5mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.09(3H，s)，2.68(3H，s)，2.90(4H，s)，3.18(3H，s)，4.07(2H，s)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，7.86(2H，d，J＝8.5Hz)，9.22(1H，brs)，11.11(1H，brs)，12.03(1H，s)。
MS503(M+H)+(游離型)步驟3標題化合物按照製備實施例58的類似方法製備。1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.09(3H，s)，2.87(4H，s)，3.19(3H，s)，4.08(2H，s)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，8.92(2H，brs)，12.03(1H，brs)。
MS487(M+H)+製備實施例51合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(乙基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺鹽酸鹽步驟13-[4-(乙硫基)苯基]丙酸乙酯用4-(2-羧基乙基)苯硫酚按照製備實施例47步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，2.60(2H，t，J＝8.5Hz)，2.82-2.99(4H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)。
步驟24-[4-(乙硫基)苯基]-2-氧代丁酸乙酯按照製備實施例47步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，2.92(2H，q，J＝7.0Hz)，2.93(2H，t，J＝7.0Hz)，3.16(2H，t，J＝7.0Hz)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，7.08(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26(2H，d，J＝9.0Hz)。
步驟33-溴-4-[4-(乙硫基)苯基]-2-氧代丁酸乙酯按照製備實施例46步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.31(3H，t，J＝7.5Hz)，1.38(3H，t，J＝7.5Hz)，2.93(2H，q，J＝7.5Hz)，3.21(1H，dd，J＝14.5，7.5Hz)，3.49(1H，dd，J＝14.5，7.5Hz)，4.35(2H，q，J＝7.5Hz)，5.23(1H，t，J＝7.5Hz)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)。
步驟42-氨基-5-[4-(乙硫基)苄基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯按照製備實施例46步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.22(6H，t，J＝7.0Hz)，2.94(2H，q，J＝7.0Hz)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，4.29(2H，s)，7.03(2H，s)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS323(M+H)+步驟52-(乙醯基氨基)-5-[4-(乙硫基)苄基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯按照製備實施例45步驟3的類似方法製備。
mp.189.5-190℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.09(3H，s)，2.95(2H，q，J＝7.5Hz)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，4.44(2H，s)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，12.42(1H，s)。
MS365(M+H)+步驟6N-{5-[4-(乙硫基)苄基]-4-甲醯基-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例46步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，2.17(3H，s)，2.95(2H，q，J＝7.5Hz)，4.49(2H，s)，7.26(4H，s)，10.03(1H，s)，12.34(1H，s)。
步驟7N-{5-[4-(乙硫基)苄基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例45步驟5的類似方法製備。
Z∶E＝3∶2
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，2.08(3Hx3/5，s)，2.12(3Hx2/5，s)，2.93(2H，q，J＝7.5Hz)，4.05(2Hx3/5，s)，4.31(2Hx2/5，s)，6.71(1Hx3/5，d，J＝12.5Hz)，6.84(1Hx3/5，d，J＝12.5Hz)，7.13-8.16(6H+4/5H，m)，8.12(2Hx3/5，d，J＝9.0Hz)，8.22(2Hx2/5，d，J＝9.0Hz)，11.86(1Hx3/5，brs)，12.18(1Hx2/5，brs)。
MS440(M+H)+步驟8N-{5-[4-(乙基磺醯基)苄基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例32步驟2的類似方法製備。
Z∶E＝3∶21H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.06(3H，t，J＝7.5Hz)，2.09(3Hx3/5，s)，2.13(3Hx2/5，s)，3.25(2H，q，J＝7.5Hz)，4.24(2Hx3/5，s)，4.50(2Hx2/5，s)，6.73(1Hx3/5，d，J＝12.5Hz)，6.87(1Hx3/5，d，J＝12.5Hz)，7.43-8.31(8H+4/5H，m)，11.91(1Hx3/5，brs)，12.22(1Hx2/5，brs)。
MS472(M+H)+步驟9((Z)-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[4-(乙基磺醯基)苄基-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例31步驟3的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.05(3H，t，J＝7.5Hz)，1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.09(3H，s)，2.85(4H，s)，3.22(2H，q，J＝7.5Hz)，4.04(2H，s)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.77(2H，d，J＝8.5Hz)，9.97(1H，s)，11.44(1H，s)，12.05(1H，s)。
MS686(M+H)+
步驟10標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.07(3H，t，J＝7.5Hz)，2.09(3H，s)，2.86(4H，s)，3.26(2H，q，J＝7.5Hz)，4.09(2H，s)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.24(2H，d，J＝8.0Hz)，7.44(3H，brs)，7.60(2H，d，J＝8.0Hz)，7.81(2H，d，.＝8.0Hz)，9.89(1H，s)，12.05(1H，brs)。
MS486(M+H)+(游離型)製備實施例52合成{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸乙酯步驟1將N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(300mg)在氮氣氛下溶於THF(3ml)。然後在室溫將二碳酸二叔丁酯(168mg)的THF(3ml)溶液加入溶液，在室溫攪拌反應混合物14h，真空濃縮。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用CHCl3/AcOEt(1∶1)作為洗脫劑)，得到乳白色無定形物[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲基磺醯基)-苄基-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(248.5mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.47(9H，s)，2.08(3H，s)，2.82(4H，s)，3.16(3H，s)，3.99(2H，s)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz)，9.24(1H，s)，12.03(1H，s)。
MS530(M+H)+步驟2將[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]-氨基甲酸叔丁酯(230mg)、1N NaOH(1.09ml)和EtOH(5ml)混合，將混合物回流16h。在冷卻至室溫後，真空除去有機溶劑。水溶液用1N HCl中和，用AcOEt萃取。有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用製備型矽膠色譜法提純(用CHCl3/MeOH(30∶1)作為洗脫劑)，得到乳白色無定形物[4-(2-{2-氨基-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(151.2mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.47(9H，s)，2.58-2.82(4H，m)，3.16(3H，s)，3.84(2H，s)，6.73(2H，s)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.77(2H，d，J＝8.5Hz)，9.24(1H，s)。
MS488(M+H)+步驟3在氮氣氛下將[4-(2-{2-氨基-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(140mg)溶於吡啶(2ml)。然後，在0℃將氯甲酸乙酯(30.2ml)加入溶液。在室溫攪拌反應混合物2h，真空濃縮。將殘餘物溶於AcOEt，用1N HCl、水和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮得到乳白色無定形物{4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸乙酯(155.8mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，2.79(4H，s)，3.16(3H，s)，3.97(2H，s)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz)，9.54(1H，s)，11.64(1H，brs)。
MS560(M+H)+步驟4在氮氣氛下將{4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸乙酯(140mg)和4N HC1的1，4-二噁烷溶液(3ml)混合。在室溫攪拌反應混合物2h。真空除去溶劑。將殘餘物溶於水和AcOEt。混合物用1N NaOH鹼化(pH＝8)。有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮得到乳白色無定形物{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸乙酯(125.6mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.60-2.80(4H，m)，3.18(3H，s)，3.97(2H，s)，4.14(2H，q，J＝7.0ho)4.85(2H，brs)，6.46(2H，d，J＝8.5Hz)，6.77(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29(2H，d，J＝8.5Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，11.62(1H，brs)。
MS460(M+H)+步驟5((Z)-{[4-(2-{2-[(乙氧基羰基)氨基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例31步驟3的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.84(4H，s)，3.16(3H，s)，4.01(2H，s)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，9.97(1H，s)，11.45(1H，s)，11.61(1H，brs)。
MS702(M+H)+步驟6標題化合物按照製備實施例48步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，2.57(4H，s)，3.17(3H，s)，4.01(2H，q，J＝7.0Hz)，4.03(2H，s)，7.00(4H，s)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS502(M+H)+
製備實施例53合成N-{4-{2-[4-(氨基甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺步驟1將[4-(甲氧基羰基)苄基](三苯基)磷鎓溴(4.81g)和DMF(60ml)在氮氣氛下混合。然後在0℃將叔丁醇鉀(1.32g)和N-{4-甲醯基-5-[4-(甲硫基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(3g)加入懸浮液。在室溫攪拌反應混合物18h，傾入冰水中，用AcOEt萃取。有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用CHCl3/AcOEt(2∶1)作為洗脫劑)。將固體懸浮於AcOEt，濾出懸浮液。真空濃縮濾液，得到黃色無定形物4-((Z)-2-{2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲硫基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙烯基)苯甲酸甲酯(4.16g)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.08(3H，s)，2.43(3H，s)，3.84(3H，s)，3.96(2H，s)，6.67(1H，d，J＝12.5Hz)，6.74(1H，d，J＝12.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，11.88(1H，s)。
MS439(M+H)+步驟24-((Z)-2-{2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙烯基)苯甲酸甲酯按照製備實施例32步驟2的類似方法製備。
Z∶E＝2∶11H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.08(3Hx2/3，s)，2.12(3Hx1/3，s)，3.18(3H，s)，3.84(3Hx2/3，s)，3.86(3Hx1/3，s)，4.15(2Hx2/3，s)，4.47(2Hx1/3，s)，6.68(1Hx2/3，d，J＝12.5Hz)，6.77(1Hx2/3，d，J＝12.5Hz)，7.30(1Hx1/3，d，J＝15.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50-7.97(19/3H，m)，11.93(1Hx2/3，s)，12.19(1Hx1/3，s)。
MS471(M+H)+
步驟34-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯甲酸甲酯按照製備實施例45步驟6的類似方法製備。
mp.209-210℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.09(3H，s)，2.94(4H，m)，3.17(3H，s)，3.84(3H，s)，4.01(2H，s)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.76(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，12.05(1H，brs)。
MS473(M+H)+步驟4在-78℃、氮氣氛下，4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯甲酸甲酯(2g)的無水THF(40ml)攪拌溶液中滴加1.0M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(14.8ml)。在室溫攪拌反應混合物4h，然後用MeOH猝滅。將Ac0Et和1N HCl加入混合物，萃取。有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用CHCl3/MeOH(20∶1)作為洗脫劑)，得到無色固體N-{4-{2-[4-(羥基甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(552.3mg)。
mp.209.5-211℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.09(3H，s)，2.86(4H，s)，3.17(3H，s)，4.01(2H，s)，4.46(2H，d，J＝5.5Hz)，5.12(1H，t，J＝5.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.0Hz)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.80(2H，d，J＝8.5Hz)，12.04(1H，brs)。
MS445(M+H)+步驟5將N-{4-{2-[4-(羥基甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(539.5mg)、CH2Cl2(5ml)和DMF(5ml)在氮氣氛下混合。然後在0℃將Et3N(0.211ml)和MsCl(0.108ml)加入懸浮液。在室溫攪拌反應混合物3.5h。將反應混合物傾入水中，用三氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘固體用乙醚洗滌，得到乳白色固體N-{4-{2-[4-(氯甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(537.5mg)。
mp.202-203℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.09(3H，s)，2.88(4H，s)，3.17(3H，s)，4.01(2H，s)，4.73(2H，s)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，12.05(1H，brs)。
MS463(M+H)+步驟6將N-{4-{2-[4-(氯甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(150mg)懸浮於CH3CN(6ml)，然後在0℃將28％氨水溶液(0.4ml)加入懸浮液。在室溫攪拌反應混合物16h，真空濃縮。殘餘固體用水洗滌，用製備型矽膠色譜法提純(用CHCl3/MeOH(10∶1)作為洗脫劑)，得到淺黃色無定形物質N-{4-{2-[4-(氨基甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(32.1mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.09(3H，s)，2.85(4H，s)，3.17(3H，s)，3.69(2H，s)，4.01(2H，s)，7.07(2H，d，J＝8.0Hz)，7.21(2H，d，J＝8.0Hz)，7.29(2H，d，J＝8.5Hz)，7.80(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS444(M+H)+製備實施例54合成N-{4-{2-[4-(4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基氨基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺將N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}-乙醯胺(200mg)、2-(甲基硫基)-4，5-二氫-1，3-噻唑(62mg)、濃鹽酸(0.064ml)和2-甲氧基乙醇(3ml)的混合物在120℃、氮氣氛下攪拌13h。在冷卻至室溫後，反應混合物用飽和碳酸氫鈉鹼化。混合物用AcOEt萃取。有機層用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用製備型矽膠色譜法提純(用CHCl3/MeOH(10∶1)作為洗脫劑)，得到淺黃色無定形物質N-{4-{2-[4-(4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基氨基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(139.8mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.08(3H，s)，2.82(4H，s)，3.16(3H，s)，3.17-3.34(4H，m)，3.98(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，brd，J＝8.5Hz)，7.80(2H，d，J＝8.5Hz)，9.24(1H，brs)，12.04(1H，s)。
MS515(M+H)+製備實施例55合成N-{4-{2-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺將N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(150mg)、2-(甲硫基)-4，5-二氫-1H-咪唑-1-甲酸乙酯(78.9mg)、AcOH(0.3ml)和EtOH(3ml)的混合物在氮氣氛下回流7h。在冷卻至室溫後，反應混合物用飽和碳酸氫鈉鹼化。混合物用AcOEt萃取。有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用製備型矽膠色譜法提純(用CHCl3/MeOH(10∶1)作為洗脫劑)。無定形物用乙醚固化，得到乳白色無定形固體N-{4-{2-[4-(4，5--二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(17.9mg)。
mp.139-140℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.08(3H，s)，2.71-2.87(4H，m)，3.18(3H，s)，3.25-3.41(4H，m)，4.03(2H，s)，6.95(4H，s)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS498(M+H)+製備實施例56合成N-{4-{2-[4-(1-亞氨乙基氨基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺將N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(200mg)、乙硫代亞氨酸-S-甲酯氫碘酸鹽(202mg)和MeOH(4ml)在氮氣氛下混合。將反應混合物回流3h。在冷卻至室溫後，真空濃縮混合物。殘餘物用製備型NH矽膠色譜法提純(用CHCl3/MeOH(10∶1)作為洗脫劑)。無定形物用乙醚固化，得到淺黃色無定形固體N-{4-{2-[4-(1-亞氨乙基氨基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(102.4mg)。
mp.81.5-83℃1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.83(3H，brs)，2.08(3H，s)，2.81(4H，m)，3.18(3H，s)，4.02(2H，s)，6.64(2H，brd，J＝8.5Hz)，6.99(2H，d，J＝8.5Hz)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz)，12.03(1H，brs)。
MS471(M+H)+製備實施例57合成N-[4-(2-{4-[(亞氨基甲基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙醯胺在0℃將N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(150mg)溶於THF(2ml)和pH＝7的緩衝液(2ml)。然後將甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽(1.26g)加入溶液。在0℃攪拌反應混合物2h，真空濃縮。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用CH3CN/水(7∶3)作為洗脫劑)。油狀物用製備型矽膠色譜法(用CHCl3/MeOH(5∶1)作為洗脫劑)再次提純，得到淺褐色油狀物N-[4-(2-{4-[(亞氨基甲基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙醯胺(110mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.12(3H，s)，2.81-3.01(4H，m)，6.71(1H，s)，7.09-8.00(7H，m)，12.07(1H，s)。
MS289(M+H)+製備實施例58合成N-{4-[2-(4-{[肼基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺將N-(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)硫代氨基亞氨酸-S-甲酯氫碘酸鹽(100mg)、肼一水合物(0.0525ml)和THF(3md)的混合物在室溫攪拌95h。濾除沉澱。真空濃縮濾液。殘餘物用製備型矽膠色譜法提純(用CHCl3/MeOH(10∶1)作為洗脫劑)，得到淺桃紅色固體N-{4-[2-(4-{[肼基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(62.7mg)。
mp.216.5-218℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.12(3H，s)，2.92(4H，m)，6.75(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，8.88(1H，brs)，12.07(1H，brs)。
MS319(M+H)+製備實施例59合成N-(4-{2-[4-(2-氨基-2-亞氨基乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺步驟1N-(4-{2-[4-(氯甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺用N-(4-{2-[4-(羥基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺按照製備實施例53步驟5的類似方法製備。
mp.145-146℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.11(3H，s)，2.82-2.99(4H，m)，4.72(2H，s)，6.73(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，12.08(1H，brs)。
MS295(M+H)+步驟2在0℃將NaCN(115mg)、KI(130mg)和水(1.8ml)混合，然後將N-(4-{2-[4-(氯甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(230mg)的DMF(7ml)溶液滴加到混合物。在室溫攪拌反應混合物19h，傾入水中，用三氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後真空濃縮。殘餘固體用乙醚洗滌，得到無色固體N-(4-{2-[4-(氰基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(149.1mg)。
mp.160-161℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.11(3H，s)，2.82-2.97(4H，m)，3.97(2H，s)，6.73(1H，s)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，12.08(1H，brs)。
MS286(M+H)+步驟3將N-(4-{2-[4-(氰基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(600mg)溶於MeOH(5ml)和CHCl3(5ml)，然後在0℃、攪拌下通入氯化氫氣體5min。將反應混合物靜置17h，真空濃縮。殘餘固體用乙醚洗滌，得到乳白色固體2-(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙亞胺酸甲酯鹽酸鹽(632.5mg)。
mp.77-78℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.12(3H，s)，2.88(4H，s)，4.92(6H，brs)，6.75(1H，s)，7.10-7.20(4H，m)，12.11(1H，brs)。
MS318(M+H)+(游離型)步驟4將2-(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙亞胺酸甲酯鹽酸鹽(600mg)溶於EtOH(12ml)。然後將氯化銨(136mg)和氨的甲醇溶液(2ml)加入溶液。將反應混合物在氮氣氛下回流4h。在冷卻至室溫後，真空過濾懸浮液。真空濃縮濾液，殘餘物用EtOH/乙醚固化，得到乳白色固體N-(4-{2-[4-(2-氨基-2-亞氨基乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(338.6mg)。
mp.190.5-192℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.12(3H，s)，2.89(4H，m)，3.68(2H，s)，6.74(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)。
MS303(M+H)+(游離型)步驟5將N-(4-{2-[4-(2-氨基-2-亞氨基乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(67mg)溶於水(1ml)和CH3CN(1ml)。溶液用飽和碳酸氫鈉鹼化(pH＝8)，真空濃縮。殘餘物用製備型NH矽膠色譜法提純(用CH3CN/水(7∶3)作為洗脫劑)，得到乳白色無定形物N-(4-{2-[4-(2-氨基-2-亞氨基乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(26mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.11(3H，s)，2.89(4H，m)，3.59(2H，s)，6.72(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，9.38(3H，brs)。
MS303(M+H)+製備實施例60合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲硫基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺步驟1將N-{5-[4-(甲硫基)苄基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺和N-{5-[4-(甲硫基)苄基]-4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(Z∶E＝2∶1)(570mg)的混合物在氮氣氛下溶於CH2Cl2(6ml)。然後在0℃將m-CPBA(254mg)逐步加入溶液。在室溫攪拌反應混合物1.5h，用MeOH/CHCl3稀釋。有機溶液用1NNa2CO3、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空濃縮得到N-{5-[4-(甲基亞磺醯基)苄基]-44(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺和N-{5-[4-(甲基亞磺醯基)苄基]-44(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺的黃色無定形混合物(Z∶E＝2∶1)(282.8mg)。
Z∶E＝2∶11H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.08(3Hx2/3，s)，2.13(3Hx1/3，s)，2.71(3H，s)，4.18(2Hx2/3，s)，4.44(2Hx1/3，s)，6.73(1Hx2/3，d，J＝12.5Hz)，6.87(1Hx2/3，d，J＝12.5Hz)，7.34(1Hx1/3，d，J＝15.5Hz)，7.41-8.17(7/3H，m)，7.41(2Hx2/3，d，J＝8.0Hz)，7.50(2Hx1/3，d，J＝8.0Hz)，7.63(2Hx2/3，d，J＝8.0Hz)，7.93(2Hx1/3，d，J＝8.0Hz)，8.14(2Hx2/3，d，J＝8.0Hz)，8.22(2Hx1/3，d，J＝8.0Hz)，11.89(1Hx2/3，s)，12.20(1Hx1/3，s)。
MS442(M+H)+步驟2N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲基亞磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例45步驟6的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.08(3H，s)，2.62-2.84(4H，m)，2.70(3H，s)，3.94(2H，s)，4.85(2H，s)，6.46(2H，d，J＝8.5Hz)，6.77(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)，12.00(1H，s)。
MS414(M+H)+步驟3((Z)-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲基亞磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例31步驟3的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.08(3H，s)，2.69(3H，s)，2.86(4H，s)，3.98(2H，s)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.0Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.57(2H，d，J＝8.0Hz)，9.95(1H，s)，11.43(1H，s)，12.02(1H，s)。
MS656(M+H)+步驟4標題化合物按照製備實施例48步驟2的類似方法製備。
mp.159.5-161℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.07(3H，s)，2.44(3H，s)，2.79(4H，s)，3.86(2H，s)，6.78(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04，(2H，d，J＝8.5Hz)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS440(M+H)+製備實施例61合成N-{4-[4-(3-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}丙基)苯基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺鹽酸鹽步驟1在0℃向4-{[4-(甲硫基)苯基]乙醯基}苯甲酸甲酯(5g)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入乙酸(0.65ml)和三溴化吡啶鎓(6.51g)，將混合物在相同溫度攪拌1h。將反應混合物傾入水(250ml)中，用乙酸乙酯(250ml)萃取。有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥後蒸發。殘餘物用二異丙基乙醚洗滌，過濾收集得到乳白色固體4-{2-溴[4-(甲硫基)苯基]乙醯基}苯甲酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.47(3H，s)，3.94(3H，s)，6.33(3H，s)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)。
步驟24-{2-氨基-5-[4-(甲硫基)苯基]-l，3-噻唑-4-基}苯甲酸甲酯按照製備實施例46步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.47(3H，s)，3.83(3H，s)，7.08-7.32(4H，m)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS357.1(M+H)+步驟34-{2-氨基-5-[4-(甲硫基)苯基-1，3-噻唑-4-基}苯甲酸甲酯(100mg)的四氫呋喃(4ml)溶液中逐步加入氫化鋁鋰(21.3mg)，在20℃攪拌混合物1h。反應混合物中加入乙酸乙酯(10ml)和水(3ml)。過濾除去所得沉澱，濾液用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥後蒸發，得到黃色固體(4-{2-氨基-5-[4-(甲硫基)苯基-1，3-噻唑-4-基}苯基)甲醇，粗產物直接用於下一步驟。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.46(3H，s)，4.46(2H，d，J＝6.0Hz)，5.17(t，1H，J＝5.5Hz)，7.13(d，2H，J＝5.5Hz)，7.17(d，2H，J＝5.5Hz)，7.20(d，2H，J＝8.5Hz)，7.34(d，2H，J＝8.5Hz)。
MS329.2(M+H)+步驟4在0℃向(4-{2-氨基-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}苯基)甲醇(89.3mg)的二氯甲烷(1ml)懸浮液中加入吡啶(0.11ml)和乙醯氯(42.5μl)，將混合物在相同溫度攪拌1h。反應混合物中加入1N鹽酸(10ml)，混合物用乙酸乙酯(20ml x 2)萃取。有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥後蒸發，得到粗製綠色固體(77.6mg)。在0℃向粗製綠色固體的二氯甲烷溶液(3ml)中加入3-氯過苯甲酸(80.7mg)，在20℃攪拌混合物2h。反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)，混合物用乙酸乙酯(20mlx 2)萃取，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，蒸發得到褐色固體乙酸4-{2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯基-1，3-噻唑-4-基}苄基酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.77(3H，s)，2.14(3H，s)，3.10(3H，s)，5.12(2H，s)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，7.88(2H，d，J＝8.5Hz)，11.1(1H，brs)。
MS467.0(M+Na)+步驟5在20℃向乙酸4-{2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯基-1，3-噻唑-4-基}苄基酯(1.218g)的甲醇(24ml)懸浮液中加入碳酸鉀(379mg)，攪拌混合物1h。反應混合物中加入0.1N鹽酸(27.4ml)，混合物用氯仿(500ml)萃取，用硫酸鎂乾燥後蒸發，得到黃色固體N-{4-[4-(羥基甲基)苯基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.87(3H，s)，3.09(3H，s)，4.72(2H，s)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，7.87(2H，d，J＝8.5Hz)，10.83(1H，brs)。
MS425.0(M+Na)+步驟6在20℃、氮氣氛下，N-{4-[4-(羥基甲基)苯基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(867.4mg)的甲醇(0.6ml)和氯仿(10ml)溶液中加入氧化錳(IV)(6.65g)，攪拌混合物19h。反應混合物通過硅藻土墊過濾。蒸發濾液得到黃色固體N-{4-(4-甲醯基苯基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，粗產物直接用於下一步驟。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.20(3H，s)，3.26(3H，s)，7.63(2H，d，J＝8.5Hz)，7.64(2H，d，J＝8.0Hz)，7.90(2H，d，J＝8.0Hz)，7.92(2H，d，J＝8.5Hz)，10.00(1H，s)，12.5(1H，brs)。
步驟7在20℃向N-{4-(4-甲醯基苯基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(360mg)的氯仿(7ml)懸浮液中加入(乙氧甲醯基亞甲基)三苯基正膦(626mg)，攪拌混合物1h。蒸發反應混合物。殘餘物用矽膠(150ml)柱色譜法提純(用己烷/乙酸乙酯(1∶1-1∶2)作為洗脫劑)，得到淺黃色固體(2E)-3-(4-{2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯基-1，3-噻唑-4-基}苯基)丙烯酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.93(3H，s)，3.10(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，6.45(1H，d，J＝16.1Hz)，7.48(4H，s)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.67(2H，d，J＝16.1Hz)，7.89(2H，d，J＝8.5Hz)，10.39(1H，s)。
MS493.1(M+Na)+步驟8在0℃向(2E)-3-(4-{2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}苯基)丙烯酸乙酯(306.5mg)的四氫呋喃(3ml)懸浮液中逐步加入硼氫化鋰(271mg)，在20℃攪拌混合物6.5h。在0℃將反應混合物傾入飽和氯化銨水溶液(50ml)和氯仿(50ml)的混合物中。分離出有機層，用硫酸鎂乾燥，蒸發得到粗製黃色固體(300mg)。殘餘物用矽膠(80ml)柱色譜法提純(用己烷/乙酸乙酯(1∶2-1∶5)作為洗脫劑)，得到淺黃色固體N-{4-[4-(3-羥基丙基)苯基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.71(3H，s)，1.80-1.99(2H，m)，2.61-2.82(2H，m)，3.09(3H，s)，3.69(2H，dd，J＝6.0，10.0Hz)，7.17(2H，d，J＝8.0Hz)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.87(2H，d，J＝8.5Hz)，11.1(1H，s)。
MS431.20(M+1)+步驟9在0℃向N-{4-[4-(3-羥基丙基)苯基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(75mg)的四氫呋喃(0.7ml)溶液中加入三苯基膦(68.5mg)和四溴化碳(86.7mg)，在20℃攪拌混合物1h。反應混合物用製備型矽膠薄層色譜法提純(用己烷/乙酸乙酯(1∶2)作為洗脫劑)，得到無色油狀物N-{4-[4-(3-溴丙基)苯基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.67(3H，s)，2.08-2.28(2H，m)，2.80(2H，t，J＝7.5Hz)，3.10(3H，s)，3.41(2H，t，J＝6.5Hz)，7.18(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.87(2H，d，J＝8.5Hz)，11.1(1H，s)。
MS515.0(M+Na)+步驟10N-{4-[4-(3-溴丙基)苯基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(82mg)的N，N-二甲基甲醯胺(0.82ml)溶液中加入鄰苯二甲醯亞胺鉀鹽(30.8mg)，在50℃攪拌混合物2h。冷卻反應混合物至20℃，然後將水加入反應混合物，混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥後蒸發，得到粗產物(92.0mg)。粗產物用製備型矽膠薄層色譜法提純得到N-{4-{4-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙基]苯基}-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.72(3H，s)，1.90-2.13(2H，m)，2.60-2.79(2H，m)，3.09(3H，s)，3.74(2H，t，J＝7.3Hz)，7.18(2H，d，J＝8.0Hz)，7.37(2H，d，J＝8.0Hz)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，7.66-7.78(2H，m)，7.80-7.92(4H，m)，11.0(1H，s)。
MS582.1(M+Na)+步驟11N-{4-{4-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙基]苯基}-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(53.2mg)的乙腈(0.5ml)溶液中加入肼一水合物(46.1μl)，在50℃攪拌混合物30min。蒸發揮發分。混合物中加入氯仿(1ml)，過濾除去不溶物質。濾液用製備型NH矽膠薄層色譜法提純(用氯仿/甲醇(10∶1)作為洗脫劑)，得到黃色固體N-{4-[4-(3-氨基丙基)苯基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.69(3H，s)，1.69-1.88(2H，m)，2.60-2.74(2H，m)，2.76(2H，t，J＝7.0Hz)，3.09(3H，s)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.86(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS428.2(M-H)-步驟12((E)-{[3-(4-{2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯基-1，3-噻唑-4-基}苯基)丙基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例31步驟3的類似方法製備。
1H-NMR CDCl3)，δ(ppm)1.49(9H，s)，1.50(9H，s)，1.87-1.97(2H，m)，2.01(3H，s)，2.69(2H，t，J＝8.1Hz)，3.09(3H，s)，3.41-3.54(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)，7.36(2H，d，J＝8.1Hz)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，8.38(1H，t，J＝5.1Hz)，9.87(1H，brs)，11.5(1H，s)。
MS694.2(M+Na)+步驟13標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.72-1.85(2H，m)，2.19(3H，s)，2.58-2.66(2H，m)，3.08-3.18(2H，m)，3.25(3H，s)，6.65-7.58(4H，brs)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(2H，d，J＝8.1Hz)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，t，J＝5.1Hz)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，12.4(1H，s)。
MS472.1(M+H)+(游離型)
製備實施例62合成N-{4-(2-{4-[(氨基氧基)甲基]苯基}乙基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺步驟14-((E)-2-{2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}乙烯基)苯甲酸甲酯用N-{5-[4-(甲硫基)苯基]-4-甲醯基-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例53步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.12(3Hx1/3，s)，2.19(3Hx2/3，s)，2.54(3H，s)，3.85(3H，s)，6.55(1Hx1/3，d，J＝12.6Hz)，6.73(1Hx1/3，d，J＝12.6Hz)，7.17-7.72(8H+2Hx2/3，m)，7.84(2Hx1/3，d，J＝8.5Hz)，7.93(2Hx2/3，d，J＝8.5Hz)，12.31(1H，brs)。
MS423.1(M-H)-步驟24-((E)-2-{2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯基-1，3-噻唑-4-基}乙烯基)苯甲酸甲酯按照製備實施例32步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.15(3Hx1/5，s)，2.21(3Hx4/5，s)，3.24(3Hx1/5，s)，3.30(3Hx4/5，s)，3.84(3Hx1/5，s)，3.85(3Hx4/5，s)，6.64(1Hx1/5，d，J＝12.6Hz)，6.81(1Hx1/5，d，J＝12.6Hz)，7.31(1Hx4/5，d，J＝15.6Hz)，7.52(1Hx4/5，d，J＝15.6Hz)，7.30-8.11(8H，m)，12.24(1Hx1/5，s)，12.49(1Hx4/5，s)。
MS479.0(M+Na)+步驟34-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯甲酸甲酯按照製備實施例45步驟6的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.31(3H，s)，2.97-3.07(4H，m)，3.08(3H，s)，3.91(3H，s)，7.09(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.87(4H，d，J＝8.1Hz)，8.75(1H，s)。
MS481.0(M+Na)+步驟4N-{4-{2-[4-(羥基甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例53步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.17(3H，s)，2.96(4H，s)，3.24(3H，s)，4.43(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，12.33(1H，s)。
MS453.1(M+Na)+步驟5將N-{4-{2-[4-(羥基甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(100mg)、N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(39.8mg)、三苯基膦(64mg)和四氫呋喃(2ml)在氮氣氛下混合，然後在0℃將偶氮二甲酸二乙酯(40wt％甲苯溶液)(0.111ml)加入溶液，將混合物在20℃攪拌5h。將反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用氯仿萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾後蒸發。粗產物用製備型矽膠薄層色譜法提純(用氯仿/甲醇(30∶1)作為洗脫劑)，得到黃色泡沫狀N-{4-[2-(4-{[(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧基]甲基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.30(3H，s)，2.95-3.00(4H，m)，3.09(3H，s)，5.15(2H，s)，7.04(2H，d，J＝8.1Hz)，7.21-7.92(10H，m)，9.31(1H，brs)。
MS598.1(M+Na)+，574.0(M-H)-步驟6在氮氣氛下，向N-{4-[2-(4-{[(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧基]甲基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(116.8mg)的N，N-二甲基甲醯胺(1.1ml)溶液中加入甲基肼(11.9μl)，在20℃攪拌混合物4h。真空濃縮反應混合物。將乙酸乙酯加入殘餘物，濾除沉澱。真空濃縮濾液得到粗製黃色固體(105.1mg)。粗產物用製備型矽膠薄層色譜法提純(用氯仿/甲醇(30∶1)作為洗脫劑)，得到淺黃色粉末。獲得的粉末用乙腈洗滌，過濾收集沉澱，得到白色固體N-{4-(2-{4-[(氨基氧基)甲基]苯基}乙基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(8.4mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.17(3H，s)，2.91-3.02(4H，m)，3.24(3H，s)，4.51(2H，s)，5.98(2H，s)，7.09(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(2H，d，J＝8.1Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91(2H，d，J＝8.1Hz)，12.33(1H，brs)。
MS468.0(M+H)+製備實施例63合成N-{4-{2-[4-({[氨基(亞氨基)甲基]氨基}甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺鹽酸鹽步驟1N-{4-{2-[4-(溴甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺用N-(4-[2-{4-(羥基甲基)苯基}乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺按照製備實施例61步驟9的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.17(3H，s)，2.90-3.10(4H，m)，3.23(3H，s)，4.67(2H，s)，7.10(2H，d，J＝8.1Hz)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，12.33(21H，s)。
MS491.0(M-H)-步驟2N-{4-{2-[4-(溴甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(70mg)的N，N-二甲基甲醯胺(1ml)溶液中加入二甲醯亞氨基(diformimide)鈉鹽(13.5mg)，在20℃攪拌混合物10min。反應混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌兩次，用硫酸鎂乾燥，蒸發得到粗製二甲醯亞胺(diformimide)化合物。將二甲醯亞胺化合物懸浮於濃鹽酸(200μl)、乙醇(2ml)和甲醇(0.5ml)。在20℃攪拌反應混合物3h，然後在50℃攪拌3h。蒸發揮發分。殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用氯仿萃取，用硫酸鎂乾燥後蒸發，得到粗製N-{4-(2-{4-[氨基甲基]苯基}乙基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，粗產物直接用於下一步驟。
MS428.8(M+H)+步驟3((E)-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯基-1，3-噻唑-4-基}乙基)苄基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例31步驟3的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.48(9H，s)，1.51(9H，s)，2.30(3H，s)，2.98(4H，s)，3.08(3H，s)，4.57(2H，d，J＝5.1Hz)，7.04(2H，d，J＝8.1Hz)，7.17(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，8.54(1H，t，J＝5.1Hz)，8.79(1H，s)，11.53(1H，s)。
MS672.2(M+H)+步驟4標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.18(3H，s)，2.90-3.05(4H，m)，3.25(3H，s)，4.31(2H，d，J＝6.2Hz)，6.65-7.73(4H，brs)，7.14(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，12.35(1H，s)。
MS506.0(M-H)-
製備實施例64合成4-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽步驟14-(4-碘苯基)-2-氧代丁酸乙酯用3-(4-碘苯基)丙酸乙酯按照製備實施例47步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，2.90(2H，t，J＝7.5Hz)，3.15(2H，t，J＝7.5Hz)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，6.96(2H，d，J＝8.0Hz)，7.61(8.5Hz)。
MS331.0(M-H)-步驟23-溴-4-(4-碘苯基)-2-氧代丁酸乙酯按照製備實施例46步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，3.19(1H，dd，J＝7.5，14.6Hz)，3.47(1H，dd，J＝7.5，14.6Hz)，4.36(2H，q，J＝7.0Hz)，5.21(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.65(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS369.2步驟3將3-溴-4-(4-碘苯基)-2-氧代丁酸乙酯(1.32g)溶於乙醇(26ml)，然後將硫脲(244mg)加入溶液。將反應混合物在氮氣氛下回流1h。真空蒸發冷卻的反應混合物。粗產物與乙醚研磨得到淺黃色固體2-氨基-5-(4-碘苄基)-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯氫溴酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，4.31(2H，s)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，7.69(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS389.0(M+H)+，411.0(M+Na)+
步驟4在氮氣氛下將2-氨基-5-(4-碘苄基)-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯氫溴酸鹽(1.386g)溶於二氯甲烷(14ml)。然後在0℃將吡啶(0.765ml)和乙醯氯(0.336ml)滴加到溶液。在20℃攪拌反應混合物1h。有機溶液用1N鹽酸、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用二異丙醚洗滌，得到白色固體2-(乙醯基氨基)-5-(4-碘苄基)-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，2.09(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，4.43(2H，s)，7.10(2H，d，J＝8.0Hz)，7.67(2H，d，J＝8.0Hz)，12.44(1H，s)。
MS431.0(M+H)+，453.0(M+Na)+步驟5N-[4-甲醯基-5-(4-碘苄基)-1，3-噻唑-2-基]乙醯胺按照製備實施例46步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.11(3H，s)，4.48(2H，s)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.68(2H，d，J＝8.5Hz)，10.00(1H，s)。
MS409.0(M+Na)+步驟6N-{5-(4-碘苄基)-4-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例45步驟5的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.07(3Hx2/3，s)，2.15(3Hx1/3，s)，3.96(2Hx2/3，s)，4.12(2Hx1/3，s)，6.63(1Hx2/3，d，J＝12.6Hz)，6.70(1Hx2/3，d，J＝12.6Hz)，6.94(2Hx2/3，d，J＝8.0Hz)，6.99(2Hx1/3，d，J＝8.0Hz)，7.12(1Hx1/3，d，J＝15.6Hz)，7.25(1Hx1/3，d，J＝15.6Hz)，7.39(2Hx2/3，d，J＝9.0Hz)，7.56(2Hx1/3，d，J＝8.5Hz)，7.62(2Hx2/3，d，J＝8.0Hz)，7.65(2Hx1/3，d，J＝8.5Hz)，8.00(2Hx2/3，d，J＝8.5Hz)，8.22(2Hx1/3，d，J＝8.5Hz)，9.85(1Hx1/3，s)，10.18(1Hx2/3，s)。
MS528.0(M+H)+步驟7N-{5-(4-碘苄基)-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺和N-{5-(4-碘苄基)-4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺的混合物(Z∶E＝2∶1)(558.2mg)的甲醇(2.8ml)和N，N-二甲基甲醯胺(5.5ml)溶液中加入乙酸鈀(II)(49.6mg)、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(109mg)和三乙胺(308μl)。在25℃向溶液中通入一氧化碳氣體30min。然後在70℃、一氧化碳氣氛下攪拌反應混合物6h。冷卻反應混合物至25℃，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥後蒸發，得到粗製黃色泡沫狀物(645mg)。粗製泡沫狀物用矽膠快速柱色譜法提純(用甲苯/乙酸乙酯(2∶1-3∶2)作為洗脫劑)，與乙醚研磨得到N-{5-(4-(甲氧基羰基)苄基)-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺和N-{5-(4-(甲氧基羰基)苄基)-4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺的黃色固體混合物(Z∶E＝2∶3)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.09(3Hx2/5，s)，2.20(3Hx3/5，s)，3.91(3H，s)，4.10(2Hx2/5，s)，4.25(2Hx3/5，s)，7.27(2Hx2/5，s)，7.14(1Hx3/5，d，J＝15.6Hz)，7.25(2Hx2/5，d，J＝9.0Hz)，7.29(1Hx3/5，d，J＝15.6Hz)，7.31(2Hx3/5，d，J＝8.5Hz)，7.38(2Hx2/5，d，J＝9.0Hz)，7.57(2Hx3/5，d，J＝8.5Hz)，7.97(2Hx2/5，d，J＝8.5Hz)，7.99(2Hx2/5，d，J＝9.0Hz)，8.00(2Hx3/5，d，J＝8.5Hz)，8.20(2Hx3/5，d，J＝9.0Hz)，9.55(1Hx3/5，brs)，10.11(1Hx2/5，brs)。
MS460.1(M+Na)+步驟84-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)苯甲酸甲酯按照製備實施例45步驟6的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.20(3H，s)，2.80(4H，s)，3.40-3.67(2H，m)，3.83(2H，s)，3.90(3H，s)，6.57(2H，d，J＝8.5Hz)，6.84(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.0Hz)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz，8.96(1H，brs)。
MS410.2(M+H)+，432.2(M+Na)+步驟94-[(2-(乙醯基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]苯甲酸甲酯按照製備實施例31步驟3的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.49(9H，s)，1.54(9H，s)，2.20(2H，s)，2.83(4H，s)，3.88(2H，s)，3.89(3H，s)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.0Hz)，7.44(2H，d，J＝8.0Hz)，7.93(2H，d，J＝8.5Hz)，9.09(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.64(1H，s)。
MS652.3(M+H)+，652.3(M+Na)+步驟10標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.09(3H，s)，2.86(4H，s)，3.83(3H，s)，3.96-4.10(2H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.24(2H，d，J＝9.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.35(4H，s)，7.89(2H，d，J＝8.0Hz)，9.71(1H，s)，12.01(1H，s)。
MS452.2(M+H)-(游離型)製備實施例65合成4-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N，N-二甲基苯甲醯胺鹽酸鹽步驟14-{[2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}苯甲酸甲酯用製備實施例64步驟8的化合物按照製備實施例52步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.52(9H，s)，2.23(3H，s)，2.81(4H，s)，3.86(2H，s)，3.90(3H，s)，6.93(2H，d，J＝8.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19(2H，d，J＝8.0Hz)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz)，8.48-9.69(1H，brs)。
MS510.2(M+H)+，532.3(M+Na)+步驟2將4-{[2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}苯甲酸甲酯(287.7mg)、1N氫氧化鈉(1.41ml)和乙醇(2.9ml)混合，將混合物回流3h。在冷卻至25℃後，真空除去有機溶劑。水溶液用1N鹽酸酸化(pH＝4)，真空濾出沉澱得到312.5mg淺黃色固體。在氮氣氛下將固體溶於吡啶(4.3ml)，然後在0℃將乙醯氯(0.12ml)滴加到溶液。在25℃攪拌反應混合物3h，真空除去吡啶。將殘餘物懸浮於水，用1N鹽酸酸化。真空收集沉澱。固體用水和乙醚洗滌，得到淺黃色固體4-{[2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}苯甲酸。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.47(9H，s)，2.08(3H，s)，2.70-2.90(4H，m)，3.92(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.4Hz)，7.10(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，9.24(1H，s)，12.00(1H，s)，12.84(1H，brs)。
MS494.4(M-H)-步驟34-{[2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}苯甲酸(50mg)的0.5ml二氯甲烷溶液中加入甲胺鹽酸鹽(10.7mg)、1-羥基苯並三唑(20.4mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(55.3μl)，然後在25℃攪拌混合物3h。反應混合物用10ml氯仿稀釋，用水和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂乾燥後真空蒸發。殘餘物與乙酸乙酯和二異丙醚研磨，過濾收集得到淺黃色固體{4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{4-[(二甲基氨基)羰基]苄基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.51(9H，s)，2.23(3H，s)，2.83(4H，s)，2.95(3H，s)，3.09(3H，s)，3.82(2H，s)，6.47-6.81(1H，brs)，6.94(2H，d，J＝8.1Hz)，7.05(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，8.50-9.09(1H，brs)。
MS523.3(M+H)+，545.2(M+Na)+步驟4在0℃將{4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{4-[(二甲基氨基)羰基]苄基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(39.1mg)和三氟乙酸(1ml)混合。在25℃攪拌反應混合物2h，真空濃縮。將殘餘物加入氯仿(20ml)和1N氫氧化鈉(10ml)。分離出有機層，用硫酸鎂乾燥，蒸發得到黃色油狀物(33.3mg)。將粗製黃色油狀物N，N』-雙(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(45.8mg)和四氫呋喃(0.5ml)在氮氣氛下混合，在25℃攪拌混合物34h。反應混合物中加入N，N』-雙(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(11mg)，在50℃攪拌混合物3h。然後真空濃縮混合物。殘餘物用製備型矽膠薄層色譜法提純(用氯仿/甲醇(20∶1)作為洗脫劑)，得到無色油狀物[(E)-({4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{4-[(二甲基氨基)羰基]苄基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亞甲基]二氨基甲酸二叔丁酯(12.9mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.50(9H，s)，1.54(9H，s)，2.21(3H，s)，2.85(4H，s)，2.96(3H，brs)，3.08(3H，brs)，3.86(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，8.81-9.21(1H，brs)，10.25(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS665.3(M+H)+，687.2(M+Na)+
步驟5標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.09(3H，s)，2.86(4H，s)，2.88(3H，s)，2.96(3H，s)，3.97(2H，s)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.34(4H，s)，9.70(1H，s)，12.01(1H，s)。
MS465.2(M+H)+(游離型)製備實施例66合成4-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽步驟1{4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{4-[(甲基氨基)羰基]苄基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯用製備實施例65步驟2的化合物按照製備實施例65步驟3的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.52(9H，s)，2.23(3H，s)，2.78-2.89(4H，m)，3.00(3H，d，J＝4.8Hz)，3.83(2H，s)，6.20(2H，d，J＝4.8Hz)，6.36-6.78(1H，brs)，6.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.05(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，7.63(2H，d，J＝8.4Hz)，8.60-9.09(1H，brs)。
MS509.2(M+H)+，531.2(M+Na)+步驟2[(E)-({4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{4-[(甲基氨基)羰基]苄基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亞甲基]二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例65步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.49(9H，s)，1.54(9H，s)，2.22(3H，s)，2.83(4H，s)，2.99(3H，d，J＝4.8Hz)，3.86(2H，s)，6.16(1H，d，J＝4.0Hz)，7.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.13(2H，d，.＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz)，8.77-9.10(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.62(1H，s)。
MS651.3(M+H)+，673.3(M+Na)+步驟3標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.08(3H，s)，2.76(3H，d，J＝4.8Hz)，2.86(4H，s)，3.98(2H，s)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.1Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(4H，s)，7.74(2H，d，J＝8.1Hz)，8.38(2H，d，J＝4.4Hz)，9.62(1H，s)，11.99(1H，s)。
MS451.3(M+H)-(游離型)製備實施例67合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺二鹽酸鹽步驟1N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(500mg)的乙酸(3ml)溶液中加入-二甲胺鹽酸鹽(169mg)和多聚甲醛(62.2mg)，將混合物在100℃(浴溫)攪拌2h。真空除去溶劑，混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH＝9，用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥後蒸發。粗製化合物用矽膠快速柱色譜法提純(用二氯甲烷/甲醇(100∶1)→(20∶1)作為洗脫劑)，得到黃色無定形物N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.08(3H，s)，2.26(6H，s)，3.47(2H，s)，6.63(1H，d，J＝12.6Hz)，6.70(1H，d，J＝12.6Hz)，7.43(2H，d，J＝9.0Hz)，8.03(2H，d，J＝9.0Hz)，10.20(1H，brs)。
MS347(M+H)+，369(M+Na)+步驟2N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例45步驟6的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.19(6H，s)，2.23(3H，s)，2.80(4H，s)，3.30(2H，s)，3.56(2H，s)，6.60(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(2H，d，J＝8.4Hz)，8.54-8.84(1H，brs)。
MS317.2(M-H)-步驟3((Z)-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例45步驟7的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，2.21(6H，s)，2.22(3H，s)，2.87(4H，s)，3.36(2H，s)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，8.89-9.97(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS561.3(M+H)+，583.3(M+Na)+步驟4標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.66(3H，s)，2.68(3H，s)，2.96(4H，s)，4.37(2H，d，J＝4.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(4H，s)，10.08(1H，s)，10.64(1H，t，J＝4.8Hz)，12.33(1H，s)。
MS361.1(M+H)+製備實施例68合成N-{5-[(4-乙醯基-1-哌嗪基)甲基]-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺二鹽酸鹽步驟1N-{5-[(4-乙醯基-1-哌嗪基)甲基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺用N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例67步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.08(6H，s)，2.34-2.59(4H，m)，3.41-3.53(2H，m)，3.56(2H，s)，3.58-3.69(2H，m)，6.62(1H，d，J＝12.6Hz)，6.68(1H，d，J＝12.6Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，8.05(2H，d，J＝9.0Hz)，10.18(1H，s)。
MS452.0(M+Na)+步驟2在氮氣氛下將N-{5-[(4-乙醯基-1-哌嗪基)甲基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(1080mg)、甲醇(2ml)、四氫呋喃(2ml)、乙酸(0.3ml)混合，然後與10％鈀碳(150mg)混合。在3atm氫氣氛、25℃下攪拌混合物3h。反應混合物通過硅藻土墊過濾，真空濃縮濾液得到粗產物(192.3mg)。殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用氯仿萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空濃縮得到粉紅色無定形物(124.7mg)。將粉紅色無定形物(124.7mg)、N，N』-雙(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(93.6mg)和四氫呋喃(2ml)在氮氣氛下混合。在25℃攪拌反應混合物14h。，真空濃縮。殘餘物用製備型矽膠薄層色譜法提純(用氯仿/甲醇(20∶1)作為洗脫劑)，得到無色油狀物((Z)-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[(4-乙醯基-1-哌嗪基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯(121.1mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，2.06(3H，s)，2.24(3H，s)，2.20-2.32(2H，m)，2.33-2.44(2H，m)，2.74-2.96(4H，m)，3.30-3.45(4H，m)，3.52-3.65(2H，m)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，8.85-10.17(1H，brs)，10.25(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS644.3(M+H)+，666.1(M+H)+
步驟3標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.03(3H，s)，2.16(3H，s)，2.75-3.15(8H，m)，3.16-3.63(4H，m)，4.40(2H，s)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.49(4H，s)，10.07(1H，s)，11.29(1H，brs)，12.33(1H，s)MS444.2(M+H)+(游離型)製備實施例69合成N-(4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-{[4-(甲基磺醯基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺二鹽酸鹽步驟1N-{5-{[4-(甲基磺醯基)-1-哌嗪基]甲基}-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺用N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例67步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.08(3H，s)，2.54-2.66(4H，m)，2.80(3H，s)，3.19-3.34(4H，m)，3.58(2H，s)，6.61(1H，d，J＝12.1Hz)，6.69(1H，d，J＝12.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，8.04(2H，d，J＝8.5Hz)，10.09(1H，s)。
MS467.2(M+H)+，488.1(M+Na)+步驟2[(Z)-({4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{[4-(甲基磺醯基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亞甲基]二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例68步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.50(9H，s)，1.54(9H，s)，2.23(3H，s)，2.41-2.56(4H，m)，2.76(3H，s)，2.80-2.89(4H，m)，3.12-3.27(4H，m)，3.42(2H，s)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，8.57-9.61(1H，brs)，10.25(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS680.3(M+H)-，702.2(M+Na)-
步驟3標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.97(4H，s)，3.00(3H，s)，3.05-3.28(4H，m)，3.28-3.48(2H，m)，3.59-3.81(2H，m)，4.35-4.60(2H，brs)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.39(4H，s)，9.84(1H，s)，10.64-10.89(1H，brs)，12.34(1H，s)。
MS480.1(M+H)-(游離型)製備實施例70合成N-[4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-(4-硫代嗎啉基甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙醯胺二鹽酸鹽步驟1N-[4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-5-(4-硫代嗎啉基甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙醯胺用N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例67步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.08(3H，s)，2.57-2.86(8H，m)，3.53(2H，s)，6.62(1H，d，J＝12.6Hz)，6.68(1H，d，J＝12.6Hz)，7.43(2H，d，J＝9.0Hz)，8.0332(2H，d，J＝9.0Hz)，10.16(1H，s)。
MS405.1(M+H)+，427.1(M+Na)+步驟2{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-(4-硫代嗎啉基甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例68步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，2.22(3H，s)，2.63(8H，s)，2.80-2.90(4H，m)，3.39(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，8.82-9.39(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS619.3(M+H)+，641.2(M+Na)+
步驟3標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.69-2.87(2H，m)，2.97(4H，s)，3.02-3.19(4H，m)，3.48-3.61(2H，m)，4.42(2H，s)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(4H，s)，9.86(1H，s)，1051-10.69(1H，brs)，12.34(1H，s)。
MS419.2(M+H)-(游離型)製備實施例71合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯用2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.46(9H，s)，2.15(3H，s)，2.72，2.85(3H，s)，2.89，2.98(3H，s)，3.16(4H，m)，4.01(2H，m)，7.07(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.87-7.95(1H，m)，9.21(1H，s)，12.36(1H，s)。
MS490(M+H)+步驟22-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽按照製備實施例31步驟2的類似方法製備。
白色粉末1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.85(3H，s)，2.86-2.98(5H，m)，3.22(2H，dd，J＝8.9，5.3Hz)，4.01(2H，d，J＝5.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.94(1H，t，J＝5.3Hz)，10.15(2H，br)，12.38(1H，s)。
MS390(M+H)+(游離型)步驟3{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例31步驟3的類似方法製備。
白色粉末1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.15(3H，s)，2.85(3H，s)，2.85-2.94(2H，m)，2.97(3H，s)，3.17-3.26(2H，m)，4.00-4.04(2H，m)，7.19(1H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.88(1H，t，J＝5.4Hz)，9.93(1H，s)，11.43(1H，s)，12.38(1H，s)。
MS632(M+H)+步驟4標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
白色粉末1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.84(3H，s)，2.89-2.695(2H，m)，2.98(3H，s)，3.19-3.26(2H，m)，3.99(2H，m)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.43(4H，br)，7.97(1H，br)，9.86(1H，s)，12.38(1H，s)。
MS432(M+H)+(游離型)
製備實施例72合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯用2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.46(9H，s)，2.14(3H，s)，2.55(2H，m)，2.73-2.94(8H，m)，3.14(2H，dd，J＝9.1，6.1Hz)，3.37(2H，m)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.89(1H，m)，9.21(1H，s)，12.33(1H，s)。
MS504(M+H)+步驟22-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽按照製備實施例31步驟2的類似方法製備。
白色粉末1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.15(3H，s)，2.57(2H，m)，2.81(3H，s)，2.84-2.98(5H，m)，3.20(2H，dd，J＝8.9，5.4Hz)，3.36(2H，dd，J＝12.8，7.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.6Hz)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(1H，t，J＝5.4Hz)，10.04(2H，br)，12.35(1H，br)。
MS403(M+H)+(游離型)步驟3{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例31步驟3的類似方法製備。
白色粉末1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.50(9H，s)，2.14(3H，s)，2.80(3H，s)，2.81-2.93(2H，m)，2.94(3H，s)，3.13-3.29(6H，m)，3.34-3.43(2H，m)，7.17(2H，d)，7.42(2H，d)，7.89(1H，m)，9.93(1H，s)，11.43(1H，s)，12.34(1H，m)。
MS646(M+H)+步驟4標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
白色粉末1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.56(2H，m)，2.81(3H，s)，2.87-2.95(5H，m)，3.19(2H，m)，3.34(2H，m)，7.11-7.38(4H，m)，7.43(4H，s)，8.02(1H，m)，8.55(1H，br)，9.88(1H，br)，12.36(1H，s)。
MS445(M+H)+(游離型)製備實施例73合成2-(乙醯基氨基)-N-[2-(乙醯基氨基)乙基]-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[2-(乙醯基氨基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯用2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.46(9H，s)，1.79(3H，s)，2.14(3H，s)，2.84(2H，m)，3.16-3.22(6H，m)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.99(2H，m)，9.21(1H，s)，12.33(1H，s)。
MS490(M+H)+
步驟22-(乙醯基氨基)-N-[2-(乙醯基氨基)乙基]-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽按照製備實施例31步驟2的類似方法製備。
白色粉末1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.79(3H，s)，2.15(3H，s)，2.90-2.98(2H，dd，J＝10.1，6.6Hz)，3.14-3.26(6H，m)，7.27(2H，d，J＝8.9Hz)，7.32(2H，d，J＝8.9Hz)，7.97-8.06(2H，m)，10.18(2H，br)，12.35(1H，s)。
MS390(M+H)+(游離型)步驟3{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[2-(乙醯基氨基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例31步驟3的類似方法製備。
白色粉末1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，1.79(3H，s)，2.15(3H，s)，2.89(2H，m)，3.18(6H，m)，7.18(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.95(2H，m)，9.93(1H，s)，11.43(1H，s)，12.35(1H，s)。
MS632(M+H)+步驟4標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
白色粉末1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.79(9H，s)，2.16(9H，s)，2.91(2H，m)，3.10-3.25(6H，m)，7.14(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，7.42(4H，br)，7.97(1H，br)，8.08(1H，br)，9.83(1H，s)，12.36(1H，s)。
MS432(M+H)+(游離型)
製備實施例74合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-{2-[(甲基磺醯基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[({2-[(甲基磺醯基)氨基]乙基}氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯用2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.46(9H，s)，2.15(3H，s)，2.79-2.89(5H，m)，3.05-3.32(6H，m)，7.04-7.14(3H，m)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，8.01(1H，br)，9.20(1H，s)，12.35(1H，s)。
MS526(M+H)+步驟22-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-{2-[(甲基磺醯基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽按照製備實施例31步驟2的類似方法製備。
白色粉末1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.15(3H，s)，2.89(3H，s)，2.89-3.27(8H，m)，7.12(1H，t，J＝5.7Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，8.05(1H，t，J＝5.。4Hz)，9.95(2H，br)，12.36(1H，s)。
MS425(M+H)+(游離型)步驟3((Z)-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[({2-[(甲基磺醯基)氨基]乙基}氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例31步驟3的類似方法製備。
白色粉末
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.15(3H，s)，2.80-2.97(5H，m)，3.00-3.14(2H，m)，3.15-3.30(4H，m)，7.11(1H，m)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，8.01(1H，m)，9.93(1H，s)，11.43(1H，s)，12.37(1H，s)。
MS668(M+H)+步驟4標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
白色粉末1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.90-2.96(5H，m)，3.08(2H，m)，3.19-3.29(4H，q)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(4H，br)，8.07(1H，m)，9.87(1H，s)，12.38(1H，s)。
MS467(M+H)+(游離型)製備實施例75合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-N-甲基-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1[(Z)-({4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{[[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基](甲基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亞甲基]二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.50(9H，s)，2.14(3H，s)，2.56(2H，t，J＝7.3Hz)，2.78(3H，s)，2.84-2.88(6H，m)，2.93(3H，s)，3.47(3H，m)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，9.92(1H，s)，11.43(1H，s)，12.34(1H，s)。
MS659(M+Na)+
步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.15(3H，s)，2.50-2.60(6H，m)，2.79(3H，s)，2.87(3H，s)，2.94(3H，s)，3.39-3.64(2H，m)，7.09-7.26(4H，m)，7.46(4H，br)，9.96(1H，s)，12.35(1H，s)。
MS460(M+H)+(游離型)製備實施例76合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-{3-[苄基(甲基)氨基]-3-氧代丙基}-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1((z)-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[({3-[苄基(甲基)氨基]-3-氧代丙基}氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.83(9H，s)，1.50(9H，s)，1.98-2.15(3H，m)，2.60-2.63(2H，m)，2.80-2.90(5H，m)，3.17-3.21(2H，m)，3.42-3.47(2H，m)，4.50-4.57(2H，m)，7.12-7.43(9H，m)，7.95(1H，m)，9.93(1H，s)，11.44(1H，s)，12.4(1H，s)。
MS722(M+H)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.16，2.30(3H，s)，2.64(2H，m)，2.64(2H，m)，2.80-2.90(5H，m)，3.14-3.25(2H，m)，3.43-3.47(2H，m)，4.51-4.57(2H，m)，7.08-7.42(9H，m)，8.02-8.04(1H，m)，9.83-9.87(1H，m)，12.36(1H，m)。
MS522(M+H)+(游離型)
製備實施例77合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[4-(二甲基氨基)-4-氧代丁基]-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[4-(二甲基氨基)-4-氧代丁基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.50(9H，s)，1.68(2H，tt，J＝6.8Hz)，2.14(3H，s)，2.30(2H，t，J＝6.8Hz)，2.80(3H，s)，2.82-2.95(2H，m)，2.92(3H，s)，3.10-3.28(4H，m)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，9.92(1H，s)，11.43(1H，br)，12.3(1H，br)。
MS682(M+Na)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.69(2H，m)，2.16(2H，s)，2.31(2H，t，J＝7.2Hz)，2.81(3H，s)，2.87-2.95(2H，m)，2.93(3H，s)，3.16-3.24(4H，m)，3.57(3H，s)，7.11-7.44(4H，m)，8.06-8.23(1H，m)，9.83-9.92(1H，m)，12.35(1H，s)。
MS460(M+H)+(游離型)製備實施例78合成(2R)-1-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺鹽酸鹽步驟1{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({(2R)-2-[(二甲基氨基)羰基]-1-吡咯烷基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.50(9H，s)，1.60-1.93(3H，m)，2.06-2.30(1H，m)，2.14(3H，s)，2.66-3.14(10H，m)，3.20-3.50(2H，m)，4.89(1H，m)，7.16(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，9.92(1H，s)，11.41(1H，s)，12.34(1H，s)。
MS694(M+Na)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.60-2.00(3H，m)，2.15，2.48(3H，s x2)，2.65-3.50(12H，m)，3.60-3.75(2H，m)，7.09-7.17(2H，d x2)，7.23-7.31(2H，d x2)，7.47(3H，br)，9.94(1H，br)，12.35，12.59(1H，s x2)。
MS472(M+H)+(游離型)製備實施例79合成(2S)-1-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺鹽酸鹽步驟1{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({(2S)-2-[(二甲基氨基)羰基]-1-吡咯烷基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(3H，s)，1.50(9H，s)，1.60-1.94(H，m)，2.14(3H，s)，2.10-2.36(1H，m)，2.67-3.11(10H，m)，3.30-3.52(2H，m)，4.88(1H，m)，7.16(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，9.92(1H，s)，11.41(1H，s)，12.34(1H，s)。
MS694(M+Na)+
步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.60-2.00(3H，m)，2.15，2.48(3H，s x2)，2.65-3.50(12H，m)，3.60-3.75(2H，m)，7.09-7.17(2H，d x2)，7.23-7.31(2H，d x2)，7.47(3H，br)，9.94(1H，br)，12.35，12.59(1H，s x2)。
MS472(M+H)+(游離型)製備實施例80合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[2-(甲基磺醯基)乙基]-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[2-(甲基磺醯基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.57(9H，s)，2.15(3H，s)，2.87(2H，dd，J＝8.8，6.5Hz)3.02(3H，s)，3.19-3.28(2H，dd，J＝9.0，5.5Hz)，3.30-3.36(2H，m)，3.59(2H，dd，J＝12.0，6.0Hz)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，8.17(1H，s)，9.93(1H，s)，11.44(1H，s)，12.40(1H，s)。
MS675(M+Na)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.88-2.96(2H，m)，3.03(3H，s)，3.20-3.30(4H，m)，3.33-3.60(2H，m)，7.12-7.18(2H，m)，7.26-7.46(2H，d)，7.46(4H，br)，8.27(1H，t)，9.94(1H，s)，12.41(1H，s)。
MS453(M+H)+(游離型)製備實施例81合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-(4-吡啶基甲基)-1，3-噻唑-5-甲醯胺二鹽酸鹽步驟1[(Z)-({4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亞甲基]二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.40-1.50(18H，br)，2.15(3H，s)，2.89(2H，m)，3.22(2H，m)，4.39(2H，d，J＝5.7Hz)，7.09-7.18(2H，m)，7.32-7.44(3H，m)，7.66(1H，m)，8.43-8.62(3H，m)，9.94(1H，s)，11.44(1H，s)，12.40(1H，s)。
MS660(M+Na)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.18(3H，s)，2.92(2H，m)，3.13-3.28(2H，m)，4.63(2H，m)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(4H，br)7.93(2H，d，J＝6.3Hz)，8.88(3H，m)，10.00(1H，s)，12.43(1H，s)。
MS438(M+H)+(游離型)製備實施例82合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-(3-吡啶基甲基)-1，3-噻唑-5-甲醯胺二鹽酸鹽步驟1[(Z)-({4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{[(3-吡啶基甲基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亞甲基]二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.50(9H，s)，2.16(3H，s)，2.89(2H，dd，J＝8.6，6.7Hz)，3.22(2H，dd，J＝8.6，5.7Hz)，4.38(2H，d，J＝5.7Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，s x2，J＝5.7Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，8.50(2H，s x2，J＝5.0Hz)，8.62(1H，dd，J＝5.0，5.7Hz)，9.93(1H，s)，11.43(1H，s)，12.41(1H，s)。
MS660(M+Na)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.17(3H，s)，2.92(2H，m)，3.23(2H，m)，4.56(2H，m)，7.10-7.31(4H，m)，7.45(4H，br)，8.01(1H，dd，J＝8.1，5.9Hz)，8.82(1H，d，J＝8.0Hz)，8.84(2H，s)，8.96(1H，s)，12.45(1H，s)。
MS438(M+H)+(游離型)製備實施例83合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-{2-[(2-苯基乙醯基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1((Z)-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[({2-[(2-苯基乙醯基)氨基]乙基}氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.15(3H，s)，2.88(2H，m)，3.25-3.31(6H，m)，3.38(2H，s)，7.15-7.44(7H，m)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.98(1H，br)，8.11(1H， br)，9.93(1H，s)，11.43(1H，s)，12.35(1H，s)。
MS730(M+Na)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.90(2H，br)，3.20(6H，m)，7.11-7.31(9H，m)，7.38(3H，s)，8.06-8.16(2H，m)，9.75(1H，s)，12.33(1H，s)。
MS508(M+H)+(游離型)製備實施例84合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[5-(二甲基氨基)-5-氧代戊基]-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[5-(二甲基氨基)-5-氧代戊基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.39-1.50(4H，m)，1.57(9H，s)，2.14(3H，s)，2.29(2H，br)，2.79(3H，s)，2.84-2.94(2H，m)，2.94(3H，s)，3.15-3.23(4H，m)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.97(1H，br)，9.93(1H，s)，11.44(1H，s)，12.35(1H，s)。
MS696(M+Na)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1，39-1.56(4H，m)，2.16(2H，m)，2.29(3H，s)，2.83-2.98(5H，m)，3.06-3.28(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(3H，br)，8.06(1H，br)，9.79(1H，s)。
MS474(M+H)+(游離型)製備實施例85合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[3-(苄基氨基)-3-氧代丙基]-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[3-(苄基氨基)-3-氧代丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.50(9H，s)，2.15(3H，s)，2.45(2H，t，J＝7.2Hz)，2.73(2H，m)，3.20(2H，m)，3.39(2H，m)，4.26(2H，d，J＝5.8Hz)，7.15-7.28(7H，m)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，8.02(1H，t，J＝5.5Hz)，8.40(1H，t，J＝5.5Hz)，9.93(1H，s)，11.4(1H，br)，12.3(1H，br)。
MS730(M+Na)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.41(2H，t，J＝7.0Hz)，2.90(2H，m)，3.20(2H，m)，3.39(2H，m)，3.63(2H，m)，4.27(2H，d，J＝5.8Hz)，7.11-7.37(9H，m)，7.37(4H，s)，8.09(1H，t，J＝5.5Hz)，8.43(1H，t，J＝6.0Hz)，9.74(1H，s)，12.35(1H，s)。
MS508(M+H)+(游離型)
製備實施例86合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[6-(二甲基氨基)-6-氧代己基]-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[6-(二甲基氨基)-6-氧代己基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.13-1.50(24H，m)，2.14(3H，s)，2.24(2H，t，J＝8.0Hz)，2.78(3H，s)，2.88(2H，m)，2.92(3H，s)，3.07-3.25(4H，m)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.95(1H，t，J＝5.52Hz)，9.94(1H，s)，11.4(1H，s)，12.3(1H，s)。
MS710(M+Na)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.27-1.34(2H，m)，1.47(4H，m)，2.16(3H，s)，2.26(2H，t，J＝7.2Hz)，2.79(3H，s)，2.94(3H，s)，2.90-2.94(2H，m)，3.17(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，7.26(2H，d，J＝8.3Hz)，7.47(4H，br)，8.05(1H，t，J＝5.4Hz)，9.93(1H，s)。
MS488(M+H)+(游離型)製備實施例87合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-1，3-噻唑-5-甲醯胺二鹽酸鹽步驟1{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-(([3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.58(9H，br)，1.62(2H，m)，2.14(3H，s)，2.31(6H，m)，2.88(2H，m)，2.19(4H，m)，3.58(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，t，J＝5.2Hz)，9.94(1H，s)，11.45(1H，s)，12.30(1H，s)。
MS696(M+Na)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.90-2.00(2H，br)，2.17(3H，s)，2.83-3.15(6H，m)，3.15-3.30(4H，m)，3.30-3.44(2H，m)，3.77-4.00(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44(4H，br)，8.20(1H，t，J＝5.5Hz)，9.92(1H，s)，11.01(1H，s)，12.38(1H，s)。
MS474(M+H)+(游離型)製備實施例88合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.41(9H，br)，1.49(9H，br)，1.64(2H，t，J＝6.9Hz)，1.90(2H，m)，2.14(3H，s)，2.17(2H，m)，2.91(2H，m)，3.16(6H，m)，3.32(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.93(1H，t，J＝5.6Hz)，9.93(1H，br)，11.73(1H，br)。
MS694(M+Na)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.65(2H，m)，1.91(2H，m)，2.16(3H，s)，2.20(2H，q，J＝7.5Hz)，2.90(2H，m)，3.02-3.27(6H，m)，3.33(2H，t，J＝7.5Hz)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，8.03(1H，br)，9.92(1H，s)，12.35(1H，s)。
MS472(M+H)+(游離型)製備實施例89合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-己基-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1((Z)-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[(己基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0.85(3H，t，J＝6.4Hz)，1.25(9H，s)，1.35-1.60(17H，br)，2.14(3H，s)，2.88(2H，m)，3.15(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.92(1H，t，J＝5.7Hz)，10.00(1H，br)，11.60(1H，br)。
MS653(M+Na)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6(+D2O))，δ(ppm)0.86(3H，t，J＝6.53Hz)，1.18-1.57(8H，m)，2.16(3H，s)，2.91(2H，dd，J＝9.5，6.0Hz)，3.16(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，8.05(1H，br)，9.91(1H，s)，12.33(1H，s)。
MS431(M+H)+(游離型)製備實施例90合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[4-氧代-4-(1-哌啶基)丁基]-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[4-氧代-4-(1-哌啶基)丁基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例製備32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.29-1.59(20H，m)，1.69(2H，m)，2.14(3H，s)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.89(4H，m)，3.32-3.45(4H，m)，7.16(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，7.99(1H，t，J＝5.2Hz)，9.94(1H，s)，11.43(1H，br)。
MS722(M+Na)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.30-1.79(8H，m)，2.16(3H，s)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，2.92(2H，m)，3.18(4H，m)，3.38(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.25(2H，d，J＝8.O Hz)，7.43(4H，br)，8.09(1H，t，J＝6.0Hz)，9.87(1H，s)，12.34(1H，s)。
MS500(M+H)+(游離型)製備實施例91合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[4-(4-嗎啉基)-4-氧代丁基]-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[4-(4-嗎啉基)-4-氧代丁基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.40(9H，s)，1.50(9H，s)，1.71(2H，m)，2.14(3H，s)，2.32(2H，t，J＝7.3Hz)，2.89(2H，dd，J＝10.1，6.9Hz)，3.19(4H，m)，3.42(4H，m)，3.51(4H，m)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.99(2H，t，J＝5.3Hz)，9.94(1H，s)，11.44(1H，s)，12.33(1H，s)。
MS724(M+Na)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.70(2H，m)，2.16(3H，s)，2.33(2H，t，J＝7.0Hz)，2.91(2H，m)，3.19(4H，m)，3.42(4H，m)，3.53(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44(4H，br)，8.07(1H，t，J＝5.0Hz)，9.89(1H，s)，12.34(1H，s)。
MS502(M+H)+(游離型)製備實施例92合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[4-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.18(3H，s)，2.45(3H，s)，2.82-3.00(2H，m)，3.17-3.30(2H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.61(2H，d，J＝8.5Hz)，9.92(2H，s)，11.43(1H，s)，12.45(1H，s)。
MS691(M+Na)+步驟2{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[4-(甲基磺醯基)苯基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例32步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.18(3H，s)，2.81-3.03(2H，m)，3.18(3H，s)，3.19-3.30(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.93(2H，d，J＝9.0Hz)，9.92(1H，s)，10.34(1H，s)，11.42(1H，s)，12.52(1H，s)。
MS723(M+Na)+步驟3標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.20(3H，s)，2.84-3.07(2H，m)，3.17-3.32(2H，m)，3.18(3H，s)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37(4H，br)，7.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.92(2H，d，J＝9.0Hz)，9.76(1H，s)，10.42(1H，s)。
MS501(M+H)+(游離型)製備實施例93合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.40(3H，d，J＝7.0Hz)，1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，2.22(3H，s)，2.95(2H，m)，3.00(3H，s)，3.10(3H，s)，3.26(2H，m)，5.01(1H，dt，J＝7.0Hz)，6.87(1H，d，J＝7.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，9.57(1H，br)，10.20(1H，s)，11.62(1H，s)。
MS646(M+H)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.23(3H，d)，2.16(3H，s)，2.84(3H，s)，2.87-2.95(2H，m)，3.03(3H，s)，3.15-3.24(2H，m)，3.56(1H，s)，4.78(3H，t，J＝7.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，8.09(1H，d，J＝7.0Hz)，9.67(1H，s)，12.35(1H，s)。
MS446(M+H)+(游離型)製備實施例94合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[(1S)-1-苄基-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[(1S)-1-苄基-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.48(9H，s)，1.52(9H，S)，2.22(3H，s)，2.68(3H，s)，2.84-2.97(5H，m)，3.06(2H，d，J＝7.5Hz)，3.17(H，dd，J＝8.0，6.0Hz)，5.26(1H，q，J＝7.5Hz)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，7.08(2H，d，J＝8.0Hz)，7.14-7.33(5H，m)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，9.96(1H，br)，10.19(1H，s)，11.61(1H，s)。
MS.722(M+H)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.15(3H，s)，2.82-3.15(13H，m)，4.91(1H，q，J＝6.7Hz)，7.09(4H，s)，7.16-7.31(5H，m)，7.36(4H，br)，8.31(1H，d，J＝7.7Hz)，9.71(1H，s)，12.33(1H，s)。
MS522(M+H)+(游離型)製備實施例95合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-(羥基甲基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-(羥基甲基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.48(9H，s)，1.52(9H，s)，2.23(3H，s)，2.94(2H，dd，J＝7.0Hz)，3.01(3H，s)，3.14(3H，s)，3.26(2H，dd，J＝7.0Hz)，3.78-3.86(3H，br)，5.04(1H，m)，6.85(1H，d，J＝7.5Hz)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，9.70(1H，br)，10.20(1H，s)，11.61(1H，s)。
MS662(M+H)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.16，2.19(3H，s x2)，2.85-3.50(10H，m)，3.60-3.69(2H，m)，4.81(1H，m)，7.14(2H，m)，2.27(2H，m)，7.39(4H，br)，7.91(1H，br)，8.48(1H，br)，9.77，9.94(1H，s x2)，12.37，12.61(1H，s x2)。
MS462(M+H)+(游離型)製備實施例96合成2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-{(1S，2S)-1-[(二甲基氨基)羰基]-2-羥基丙基}-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽步驟1((z)-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[({(1S，2S)-1-[(二甲基氨基)羰基]-2-羥基丙基}氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.18(3H，d，J＝6.5Hz)，1.48(9H，s)，1.52(9H，s)，2.22(3H，s)，2.95(2H，m)，2.99(3H，s)，3.16(3H，s)，3.20-3.32(2H，m)，4.06-4.12(2H，m)，5.02(1H，dd，J＝9.0，1.5Hz)，6.55(1H，d，J＝9.0Hz)，7.09(2H，d，J＝8.0Hz)，7.38(2H，d，J＝8.0Hz)，9.70(1H，br)，10.20(1H，s)，11.62(1H，s)。
MS676(M+H)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.35(3H，d，J＝6.5Hz)，2.19(3H，s)，2.85-2.97(6H，m)，3.11(3H，s)，3.26(2H，m)，4.67(1H，br)，5.40(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(4H，br)，8.43(3H，br)，9.93(1H，s)，12.59(1H，s)。
MS475(M+H)+(游離型)
製備實施例97合成(2S)-2-[({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)氨基]-N1，N1-二甲基戊二醯胺鹽酸鹽步驟1((Z)-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[({(1S)-4-氨基-1-[(二甲基氨基)羰基]-4-氧代丁基}氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例34步驟2的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，1.86-2.19(2H，m)，2.22-2.37(5H，m)，2.89(2H，m)，2.99(3H，s)，3.05-3.16(5H，m)，3.20-3.41(1H，m)，5.06(1H，m)，6.27(1H，br)，6.35(1H，br)，6.81(1H，d，J＝7.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，10.21(1H，s)，10.55(1H，br)，11.62(1H，s)。
MS703(M+H)+步驟2標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NNR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.70-2.00(2H，m)，2.16(5H，m)，2.84(3H，s)，2.91(2H，m)，3.08(3H，s)，3.19(2H，m)，4.75(1H，m)，6.79(1H，m)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.39(4H，br)，8.13(1H，d)，9.77(1H，s)，12.35(1H，s)。
MS503(M+H)+(游離型)製備實施例98合成N-{4-[2-(4-{[亞氨基(甲基氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺標題化合物用製備實施例50步驟2的化合物按照製備實施例58的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.09(3H，s)，2.79(3H，s)，2.86(4H，s)，3.18(3H，s)，4.08(2H，s)，4.43(2H，m)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，12.05(1H，brs)。
MS486(M+H)+製備實施例99合成(2S)-1-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺二鹽酸鹽步驟1{4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯用2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.46(9H，s)，2.15(3H，s)，2.74-2.93(2H，m)，3.12-3.29(2H，m)，3.22(3H，s)，3.59(3H，s)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，9.21(1H，s)，12.34(1H，s)。
MS471.1(M+Na)+步驟2在5-10℃(在冰冷卻下)，步驟1化合物(3.93g)的THF(80mL)溶液中緩慢(於15min內)加入氫化鋁鋰(499mg)。在5℃攪拌混合物1h。在冰冷卻下緩慢加入30mL酒石酸鉀鈉水溶液(1M)，然後在室溫攪拌混合物0.5h。混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用硫酸鎂乾燥，真空濃縮得到淺黃色油狀物。將油狀物與IPE和EtOAc研磨，得到淺黃色粉末(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-甲醯基-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.67g)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.46(9H，s)，2.19(3H，s)，2.90(2H，t，J＝7.3Hz)，3.22(2H，t，J＝7.3Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，9.22(1H，s)，9.77(1H，s)，12.68(1H，s)。
MS390(M+H)+步驟3在5℃，步驟2化合物(200mg)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入(2S)-2-(N，N-二甲基氨基羰基)吡咯烷鹽酸鹽和二異丙基乙胺(0.27ml)。在5℃攪拌混合物10min。然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(327mg)，攪拌混合物3h。加入NH4Cl水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鎂乾燥。減壓濃縮有機層。所得粗製混合物用矽膠柱色譜法提純(用混合溶劑(二氯甲烷/甲醇＝15/1)作為洗脫劑)，得到淺黃色無定形物(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({(2S)-2-[(N，N-二甲基氨基)羰基]-1-吡咯烷基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.67-1.99(4H，m)，2.24(3H，s)，2.04(4H，s)，2.14(3H，s)，2.95-3.14(5H，m)，3.42-3.58(2H，m)，3.68-3.83(1H，m)，6.97(2H，d，J＝8.3Hz)，7.94(2H，d，J＝8.3Hz)。
MS516(M+H)+步驟4(2S)-1-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲醯胺按照製備實施例31步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.70-2.10(4H，m)，2.22(3H，s)，2.39(1H，q，J＝8.4Hz)，2.77(4H，m)，2.91(3H，s)，3.03(3H，s)，3.30-3.81(6H，m)，6.58(2H，d，J＝8.3Hz)，6.89(2H，d，J＝8.3Hz)，8.82(1H，br)。
MS；416(M+H)+
步驟5{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({(2S)-2-[(N，N-二甲基氨基)羰基]-1-吡咯烷基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例31步驟3的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.50(9H，s)，1.52(9H，s)，1.76-1.92(4H，m)，2.04-2.14(1H，m)，2.43(1H，dd，J＝8.1，8.0Hz)，2.45(3H，s)，2.85(2H，s)，3.07(3H，s)，3.51(1H，dd，J＝5.7，8.0Hz)，3.60(1H，d，J＝14.3Hz)，3.84(1H，d，J＝14.3Hz)，6.37(1H，t，J＝2.0Hz)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz)，10.23(1H，s)，11.62(1H，br)。
MS658(M+H)+步驟6標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.60-1.98(2H，br)，1.98-2.16(1H，br)，2.16(3H，s)，2.85(3H，s)，2.95(7H，br)，3.00-3.30(1H，br)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.55(4H，br)，7.85(1H，d，J＝2.2Hz)，9.65(1H，br)，10.21(1H，s)，12.35(1H，s)。
MS458(M+H)+(游離型)製備實施例100合成3-[({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)(甲基)氨基]-N，N-二甲基丙醯胺二鹽酸鹽步驟1(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({[3-(N，N-二甲基氨基)-3-氧代丙基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯用製備實施例99步驟2的化合物按照製備實施例99步驟3的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.50(9H，s)，2.24(3H，s)，2.47(2H，t，J＝6.2Hz)，2.74(2H，t，J＝6.2Hz)，2.82-2.88(4H，m)，2.93(3H，s)，2.97(3H，s)，3.59(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，8.02(1H，s)。
MS490(M+H)+步驟2步驟1化合物(100mg)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入福馬林(35％，87.6μl)。此懸浮液中加入0.05ml MeOH。然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(433mg)，攪拌混合物12h。混合物中加入水和1N NaOH以調節水相的pH(約pH 8-9)。混合物用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得油狀物用矽膠柱色譜法提純(用混和溶劑CH2Cl2/MeOH 15/1作為洗脫劑)，得到淺黃色油狀物{4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{[[3-(N，N-二甲基氨基)-3-氧代丙基](甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(90.4mg)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.51(9H，s)，2.18(3H，s)，2.24(3H，s)，2.45(2H，m)，2.62(2H，m)，2.80(4H，s)，2.93(3H，s)，2.99(3H，s)，3.35(2H，s)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)。
MS504(M+H)+步驟33-[({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)(甲基)氨基]-N，N-二甲基丙醯胺按照製備實施例31步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)2.19(3H，s)，2.22(2H，s)，2.43-2.51(2H，m)，2.62-2.71(4H，m)，2.78(3H，s)，2.93(3H，s)，2.99(3H，s)，3.33(2H，s)，3.65(1H，m)，3.75(1H，m)，6.58(2H，d，J＝8.3Hz)，6.87(2H，d，J＝8.3Hz)。
MS404(M+H)+
步驟4[(Z)-({4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{[[3-(N，N-二甲基氨基)-3-氧代丙基](甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亞甲基]二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例31步驟3的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，2.20(3H，s)，2.22(3H，s)，2.49(2H，dd，J＝6.5，5.5Hz)，2.71(2H，dd，J＝6.5，5.5Hz)，2.84(4H，s)，2.93(3H，s)，2.99(3H，s)，3.43(2H，s)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，s)，10.24(1H，s)，11.62(1H，s)。
MS646(M+H)+步驟5標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.15(3H，s)，2.68(3H，d，J＝4.0Hz)，2.83-2.88(6H，m)，2.96(6H，s)，3.05-3.15(2H，m)，4.44(2H，m)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.62(4H，br)，9.90(1H，s)，12.32(1H，s)。
MS446(M+H)+(游離型)製備實施例101合成4-(2-{2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}乙基)-N，N-二甲基苯甲醯胺鹽酸鹽步驟14-{2-[2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]乙烯基}苯甲酸甲酯用製備實施例99步驟2的化合物按照製備實施例53步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.50(9Hx4/9，s)，1.51(9Hx5/9，s)，2.20(3Hx5/9，s)，2.29(3Hx4/9，s)，2.72-3.06(4H，m)，3.90(3Hx5/9，s)，3.92(3Hx4/9，s)，6.42-6.60(2Hx5/9，m)，6.69(1Hx4/9，d，J＝16.6Hz)，6.81-7.03(4H+1Hx4/9，m)，7.31(2Hx5/9，d，J＝8.0Hz)，7.39(2Hx4/9，d，J＝8.0Hz)，7.96(2Hx5/9，d，J＝8.0Hz)，7.99(2Hx4/9，d，J＝8.0Hz)。
MS522.2(M+H)+，544.2(M+Na)+步驟24-{2-[2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]乙基}苯甲酸甲酯按照製備實施例45步驟6的類似方法製備。
MS524.25(M+H)+步驟34-{-[2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]乙基}苯甲酸按照製備實施例65步驟2的類似方法製備5。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.45(9H，s)，2.09(3H，s)，2.57-2.72(6H，m)，2.75-2.86(2H，m)，6.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.82(2H，d，J＝8.4Hz)，9.21(1H，s)，11.94(1H，s)，12.41-13.20(1H，brs)。
MS510.2(M+H)+，532.2(M+Na)+步驟4(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-(2-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯按照製備實施例65步驟3的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.51(9H，s)，2.24(3H，s)，2.56-2.73(4H，m)，2.73-2.86(4H，m)，2.99(3H，d，J＝4.8Hz)，6.05(1H，d，J＝4.4Hz)，6.25-6.75(1H，brs)，6.77(2H，d，J＝6.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.1Hz)，7.15-7.23(2H，m)，7.63(2H，d，J＝8.1Hz)，8.43-9.18(1H，brs)。
MS523.29(M+H)+步驟5{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-(2-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例65步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.48(9H，s)，1.54(9H，s)，2.22(3H，s)，2.51-2.61(2H，m)，2.61-2.71(2H，m)，2.79-2.90(4H，m)，2.97(3H，d，J＝4.8Hz)，6.20(1H，d，J＝4.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.4Hz)，7.13(2H，d，J＝8.1Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz)，8.83-9.42(1H，brs)，10.21(1H，s)，11.62(1H，s)。
MS687.2(M+Na)+步驟6標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.09(3H，s)，2.58-2.79(6H，m)，2.80-3.02(8H，m)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.1Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(4H，s)，9.66(1H，s)，11.93(1H，s)。
MS479.2(M+H)+(游離型)製備實施例102合成4-(2-{2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}乙基)-N-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽步驟1(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-(2-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯用製備實施例101步驟3的化合物按照製備實施例65步驟3的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.51(9H，s)，2.23(3H，s)，2.66(4H，s)，2.79(4H，s)，2.93(3H，s)，3.08(3H，s)，6.90(2H，d，J＝8.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.0Hz)，7.18(2H，d，J＝8.0Hz)，8.56-10.01(1H，brs)。
MS537(M+H)+，559.2(M+Na)+步驟2{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-(2-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例65步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，2.21(3H，s)，2.57-2.78(4H，m)，2.82(4H，s)，2.94(3H，s)，3.08(3H，s)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，8.28-9.61(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS679.2(M+H)+，701.2(M+Na)+步驟3標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.10(3H，s)，2.60-2.72(4H，m)，2.72-2.80(2H，m)，2.76(3H，d，J＝4.4Hz)，2.89(2H，t，J＝7.3Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(4H，s)，7.73(2H，d，J＝8.1Hz)，8.36(1H，d，J＝4.4Hz)，9.66(1H，s)，11.93(1H，s)。
MS465.2(M+H)+(游離型)製備實施例103合成N-[4-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)苯基]氨基甲酸甲酯鹽酸鹽步驟14-{[2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}苯甲酸(50mg)的甲苯(0.5ml)和二噁烷(0.5ml)懸浮液中加入三乙胺(28.1μl)和疊氮磷酸二苯酯(39.1μl)，在25℃攪拌混合物2h，然後在100℃攪拌1h。反應混合物中加入甲醇(1ml)，將混合物回流2h，真空濃縮。殘餘物用製備型矽膠薄層色譜法提純(用氯仿/甲醇(20∶1)作為洗脫劑)，得到N-(4-{[2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}苯基)氨基甲酸甲酯(17.2mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.52(9H，s)，2.22(3H，s)，2.80(4H，s)，3.76(3H，s)，3.79(2H，s)，6.62-6.78(1H，brs)，6.83-7.05(1H，brs)，6.90(2H，d，J＝8.0Hz)，6.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.0Hz)，7.20-7.33(2H，m)。
MS547.2(M+Na)+步驟2[(Z)-({4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苄基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亞甲基]二氨基甲酸二叔丁酯按照製備實施例65步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.49(9H，s)，1.54(9H，s)，2.19(3H，s)，2.82(4H，s)，3.76(3H，s)，3.80(2H，s)，6.72-6.90(1H，brs)，6.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，9.10-9.59(1H，brs)，10.19(1H，s)，11.64(1H，s)。
MS667.2(M+H)+，689.2(M+Na)+步驟3標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.08(3H，s)，2.85(4H，s)，3.64(3H，s)，3.85(2H，s)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.47(6H，m)，9.58(1H，s)，9.70(1H，s)，11.96(1H，s)。
MS467.2(M+H)+製備實施例104合成1-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-4-哌啶甲酸乙酯二鹽酸鹽步驟11-({2-(乙醯基氨基)-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-4-哌啶甲酸乙酯用N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例67步驟1的類似方法製備。
MS459.17(M+H)+步驟21-[(2-(乙醯基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-4-哌啶甲酸乙酯按照製備實施例68步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，1.65-2.09(6H，m)，2.13-2.34(4H，s)，2.71-2.95(6H，m)，3.39(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(2H-，d，J＝8.5Hz)，10.24(1H，s)，11.63(1H，brs)。
MS673.3(M+H)+，695.3(M+Na)+步驟3標題化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.73-1.90(2H，m)，1.93-2.13(2H，m)，2.16(3H，s)，2.87-3.01(6H，m)，3.30-3.41(2H，m)，4.08(2H，q，J＝7.1Hz)，4.31-4.43(2H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(4H，s)，9.90(1H，s)，10.23-10.46(1H，brs)，12.3(1H，s)。
MS473.2(M+H)+，495.2(M+Na)+(游離型)製備實施例105合成1-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽標題化合物按照實施例104的類似方法製備。
製備實施例106合成4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)-N-[氨基(亞氨基)甲基]苯甲醯胺將胍鹽酸鹽(152mg)溶於DMF(3ml)，然後在室溫將28％甲醇鈉的甲醇溶液(0.3ml)加入溶液，將懸浮液在室溫攪拌15min，在室溫將4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯甲酸甲酯(150mg)加入混合物，在室溫攪拌反應混合物14h，真空濃縮。將殘餘物溶於水，用1N HCl中和。通過過濾收集沉澱，用製備型矽膠色譜法提純(用CHCl3/MeOH(10∶1)作為洗脫劑)。固體用乙醚洗滌，得到乳白色固體4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)-N-[氨基(亞氨基)甲基]苯甲醯胺(36.6mg)。
mp.108-109.5℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.09(3H，s)，2.89(4H，s)，3.16(3H，s)，4.06(2H，s)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.27(2H，d，J＝8.0Hz)，7.78(2H，d，J＝8.0Hz)，7.95(2H，d，J＝8.0Hz)，12.04(1H，s)。
MS500(M+H)+製備實施例107合成(2-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯標題化合物用2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑按照製備實施例10步驟1的類似方法製備。
mp.186-187.5℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.39(9H，s)，2.08(3H，s)，2.84(4H，s)，3.17(3H，s)，3.71(2H，d，J＝6.0Hz)，4.00(2H，s)，7.01(1H，t，J＝6.0Hz)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz)，9.86(1H，s)，12.04(1H，s)。
MS587(M+H)+製備實施例108合成N-[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]-2-氨基乙醯胺鹽酸鹽標題化合物用製備實施例107的化合物按照製備實施例10步驟2的類似方法製備。
mp.142.5-144℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.09(3H，s)，2.85(4H，s)，3.18(3H，s)，3.78(2H，m)，4.00(2H，s)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz)，8.22(3H，brs)，10.63(1H，s)，12.06(1H，s)。
MS487(M+H)+(游離型)製備實施例109合成N-(4-{2-[4-(2-氨基乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽步驟1將N-(4-{2-[4-(氰基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(1g)、1N NaOH(7ml)和EtOH(14ml)混合，將反應混合物回流8h。在冷卻至室溫後，真空除去有機溶劑。水溶液用1N HCl中和，用AcOEt萃取。有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。將殘餘黃色蠟狀物(1.03g)溶於THF(10ml)，然後在0℃將氫化鋁鋰(266mg)加入溶液。將反應混合物回流3h，用MeOH猝滅。然後將Na2SO4/10H2O加入混合物，在室溫攪拌混合物1h，通過硅藻土墊過濾。真空濃縮濾液。在氮氣氛下將殘餘黃色無定形物(835.5mg)溶於THF(10ml)和DMF(10ml)。然後在室溫將二碳酸二叔丁酯(841mg)的THF(5ml)溶液加入溶液，在室溫攪拌反應混合物12h，真空濃縮得到黃色油狀物(2-{4-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(171.6mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.38(9H，s)，2.60-2.70(4H，m)，2.79-2.88(4H，m)，6.82(1H，s)，7.07(2H，d，J＝8.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.0Hz)。
MS348(M+H)+步驟2[2-(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯用步驟1的化合物按照製備實施例45步驟3的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.36(9H，s)，2.11(3H，s)，2.58-2.70(1H，m)，2.80-2.97(6H，m)，3.02-3.18(1H，m)，6.72(1H，s)，7.08(2H，d，J＝8.0Hz)，7.23(2H，d，J＝8.0Hz)，12.08(1H，s)。
MS390(M+H)+步驟3標題化合物用步驟2的化合物按照製備實施例10步驟2的類似方法製備。
mp.165-167℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.12(3H，s)，2.79-3.09(8H，m)，6.75(1H，s)，7.16(4H，s)，8.14(2H，brs)，12.13(1H，brs)。
MS290(M+H)+(游離型)
製備實施例110合成N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽步驟1將N-(4-{2-[4-(2-氨基乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(7mg)、N，N』-雙(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(6.57mg)、N，N-二異丙基乙胺(0.00748ml)、THF(0.5ml)和DMF(0.1ml)在氮氣氛下混合。在室溫攪拌反應混合物43h，真空濃縮。殘餘物用製備型矽膠色譜法提純(用正己烷/AcOEt(1∶1)作為洗脫劑)，得到無色油狀物((z)-{[2-(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]氨基}-亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯(5.9mg)。
1H-NMR[CD3Cl/CD3OD(1∶1)]，δ(ppm)1.50(18H，s)，2.24(3H，s)，2.86(2H，t，J＝7.0Hz)，2.95(4H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，4.24(2H，s)，6.50(1H，s)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS532(M+H)+步驟2標題化合物用步驟1的化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR[CD3Cl/CD3OD(1∶1)]，δ(ppm)2.41(3H，s)，2.87(2H，t，J＝7.0Hz)，3.05(4H，s)，3.44(2H，t，J＝7.0Hz)，6.86(1H，s)，7.18(4H，s)。
MS332(M+H)+(游離型)製備實施例111合成N-(4-{4-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}乙基)磺醯基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽步驟1將1-[4-(甲硫基)苯基]乙酮(5.5g)溶於AcOH(55ml)，然後在0℃將90％三溴化吡啶鎓(11.8g)和30％氫溴酸/AcOH(5.5ml)加入溶液。在室溫攪拌反應混合物30min，傾入水中。混合物用AcOEt萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。將殘餘固體(8.03g)、硫脲(3.78g)和EtOH(55ml)混合。將反應混合物在氮氣氛下回流1.5h。在冷卻至室溫後，真空濾出沉澱。固體用EtOH和水洗滌，得到淺黃色固體4-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(7.48g)。
mp.245-246℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.51(3H，s)，7.18(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.67(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS223(M+H)+步驟2N-{4-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺用步驟1的化合物按照製備實施例45步驟3的類似方法製備。
mp.235-236℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.50(3H，s)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.56(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz)，12.24(1H，brs)。
MS265(M+H)+步驟3將N-{4-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(2g)懸浮於CH2Cl2(20ml)，然後在0℃將3-氯過苯甲酸(1.44g)逐步加入懸浮液。在室溫攪拌反應混合物15min。真空濾出沉澱，固體用1N Na2CO3、水和EtOH洗滌，得到無色固體N-{4-[4-(甲基亞磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(2.80g)。
mp.274-274.5℃1H-MR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.10(3H，s)，2.77(3H，s)，7.62(1H，s)，7.71(2H，d，J＝8.5Hz)，8.07(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS279(M-H)+步驟4將N-{4-[4-(甲基亞磺醯基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(1.5g)、乙酸鈉(1.54g)、醋酸酐(30ml)在氮氣氛下混合。將反應混合物回流2h。在冷卻至室溫後，混合物用AcOEt稀釋。有機溶液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘固體用乙醚/正己烷洗滌得到乳白色固體乙酸({4-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}硫基)甲酯(811.2mg)。
mp.144-145℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.07(3H，s)，2.17(3H，s)，5.53(2H，s)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.5Hz)，12.27(1H，brs)。
MS323(M+H)+步驟5在氮氣氛下將乙酸({4-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}硫基)甲酯(40mg)溶於CH2Cl2(0.6ml)和MeOH(0.3ml)。然後在0℃將單過氧化鄰苯二甲酸鎂(120mg)加入溶液。在室溫攪拌反應混合物2h。將水和CHCl3加入混合物，萃取混合物。有機層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘固體用乙醚洗滌，得到無色固體乙酸({4-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}磺醯基)甲酯(29.7mg)。
mp.237-238℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.07(3H，s)，2.18(3H，s)，5.43(2H，s)，7.94(1H，s)，7.97(2H，d，J＝8.5Hz)，8.17(2H，d，J＝8.5Hz)，12.37(1H，brs)。
MS355(M+H)+
步驟6將乙酸({4-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}磺醯基)甲酯(700mg)、THF(8ml)、MeOH(4ml)和1N NaOH(1.98ml)混合。在室溫攪拌反應混合物1.5h，真空濃縮。殘餘固體用乙醚洗滌，得到無色固體4-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基亞磺酸鈉(731mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，7.52(2H，d，J＝8.0Hz)，7.54(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.0Hz)。
MS281(M-H)+(游離型)步驟7在氮氣氛下將4-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基亞磺酸鈉(600mg)溶於DMF(2ml)。然後在0℃將2-溴乙醇(0.168ml)加入溶液。在100℃攪拌反應混合物7h。在冷卻至室溫後，將水和AcOEt加入混合物。真空濾出沉澱得到乳白色固體N-(4-{4-[(2-羥乙基)磺醯基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(80.2mg)。
mp.258-260℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.18(3H，s)，3.47(2H，t，J＝6.0Hz)，3.70(2H，q，J＝6.0Hz)，4.89(1H，t，J＝6.0Hz)，7.89(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.5Hz)，8.13(2H，d，J＝8.5Hz)，12.36(1H，brs)。
MS325(M-H)+步驟8將N-(4-{4-[(2-羥乙基)磺醯基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(200mg)、Et3N(0.102ml)和CH2Cl2(4ml)在氮氣氛下混合，然後在0℃將MsCl(0.05ml)加入懸浮液。在室溫攪拌反應混合物2h。將MeOH/CHCl3和水加入混合物，萃取混合物。有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。將殘餘固體(221.6mg)懸浮於CH3CN(10ml)，然後在0℃將28％氨水溶液(0.5ml)加入懸浮液。在室溫攪拌反應混合物15h，真空濃縮。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(依次用MeOH/CHCl3(1∶30)、NH4OH/MeOH/CHCl3(1∶10∶60)作為洗脫劑)，與EtOH/乙醚研磨，得到乳白色固體N-(4-{4-[(2-氨基乙基)磺醯基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺(60.4mg)。
mp.287-288℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.18(3H，s)，2.79(2H，t，J＝6.5Hz)，3.36(2H，q，J＝6.5Hz)，7.90(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.5Hz)，8.15(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS326(M+H)+步驟9((Z)-{[2-({4-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}磺醯基)乙基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用步驟8的化合物按照製備實施例31步驟3的類似方法製備。
mp.280-281℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.38(9H，s)，1.39(9H，s)，2.18(3H，s)，3.65(4H，s)，7.88(1H，s)，7.93(2H，d，J＝8.5Hz)，8.13(2H，d，J＝8.5Hz)，8.32(1H，brs)，11.32(1H，brs)，12.35(1H，brs)。
MS568(M+H)+步驟10標題化合物用步驟9的化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
mp.188-189.5℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.18(3H，s)，3.51(2H，m)，3.59(2H，t，J＝6.0Hz)，7.28(3H，brs)，7.62(1H，t，J＝5.5Hz)，7.93(1H，s)，7.98(2H，d，J＝8.5Hz)，8.17(2H，d，J＝8.5Hz)，12.37(1H，brs)。
MS368(M+H)+(游離型)
製備實施例112合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[3-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺鹽酸鹽步驟1N-甲氧基-N-甲基-3-(甲基磺醯基)苯甲醯胺用3-(甲基磺醯基)苯甲酸按照製備實施例31步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)3.08(3H，s)，3.40(3H，s)，3.55(3H，s)，7.64(1H，t，J＝8.0Hz)，7.99(1H，dt，J＝8.0，1.5Hz)，8.03(1H，dt，J＝8.0，1.5Hz)，8.28(1H，t，J＝1.5Hz)。
MS244(M+H)+步驟2在-78℃、氮氣氛下，向N-甲氧基-N-甲基-3-(甲基磺醯基)苯甲醯胺(5g)的無水THF(100ml)攪拌溶液中滴加DIBALH(22.6ml)。在室溫攪拌反應混合物4h，然後用MeOH在0℃猝滅。將AcOEt和1NHCl加入混合物，萃取。有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。將殘餘油狀物(3.38g)、(三苯基亞膦基)乙酸甲酯(6.87g)和THF(68ml)在室溫、氮氣氛下混合，將反應混合物回流3h。真空除去溶劑，將殘餘物懸浮於AcOEt。濾除固體，真空濃縮濾液。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用正己烷/AcOEt(2∶1)作為洗脫劑)，得到黃色油狀物(2E)-3-[3-(甲基磺醯基)苯基]丙烯酸甲酯(613.8mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)3.28(3H，s)，3.75(3H，s)，6.85(1H，d，J＝16.0Hz)，7.74(1H，s)，7.93(1H，t，J＝8.0Hz)，7.96(1H，d，J＝8.0Hz)，8.09(1H，d，J＝8.0Hz)，8.32(1H，d，J＝16.0Hz)。
步驟3依次將(2E)-3-[3-(甲基磺醯基)苯基]丙烯酸甲酯(600mg)、MeOH(6ml)和10％鈀碳(99.9mg)在氮氣氛下混合。在室溫、氫氣氛(1atm)下攪拌反應混合物7h，通過硅藻土墊過濾。真空濃縮濾液。殘餘物用矽膠快速柱色譜法提純(用正己烷/AcOEt(1∶1→1∶2)作為洗脫劑)，得到無色油狀物3-[3-(甲基磺醯基)苯基]丙酸甲酯(283.3mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，2.97(2H，t，J＝7.5Hz)，3.20(3H，s)，3.58(3H，s)，7.52-7.63(2H，m)，7.73-7.80(2H，m)。
步驟44-[3-(甲基磺醯基)苯基]-2-氧代丁酸乙酯用步驟3的化合物按照製備實施例47步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，3.05(2H，t，J＝7.0Hz)，3.06(3H，s)，3.24(2H，t，J＝7.0Hz)，4.32(2H，q，J＝7.0Hz)，7.45-7.82(4H，m)。
步驟53-溴-4-[3-(甲基磺醯基)苯基]-2-氧代丁酸乙酯用步驟4的化合物按照製備實施例46步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，3.07(3H，s)，3.34(1H，dd，J＝14.5，8.0Hz)，3.60(1H，dd，J＝14.5，6.5Hz)，4.35(2H，q，J＝7.0Hz)，5.26(1H，dd，J＝8.0，6.5Hz)，7.49-7.88(4H，m)。
步驟62-氨基-5-[3-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯用步驟5的化合物按照製備實施例46步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，3.20(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，4.46(2H，s)，7.10(2H，s)，7.57-7.61(2H，m)，7.76-7.83(2H，m)。
MS341(M+H)+
步驟72-(乙醯基氨基)-5-[3-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯用步驟6的化合物按照製備實施例45步驟3的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，2.10(3H，s)，3.20(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，4.61(2H，s)，7.56-7.66(2H，m)，7.77-7.89(2H，m)，12.47(1H，s)。
MS383(M+H)+步驟8在氮氣氛下將2-(乙醯基氨基)-5-[3-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(54.7mg)懸浮於THF(1ml)，然後在0℃將氫化鋁鋰(7.79mg)逐步加入懸浮液。將反應混合物回流2.5h，用MeOH和1N HCl在0℃猝滅。將無水硫酸鎂加入混合物，在室溫攪拌1h。真空過濾懸浮液。真空濃縮濾液。將殘餘油狀物(114.8mg)、CHCl3(1ml)、CH3CN(1ml)和Dess-Martin periodinane(88mg)在0℃、氮氣氛下混合。在室溫攪拌反應混合物1h，用CHCl3稀釋。有機溶液用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮得到黃色無定形物N-{4-甲醯基-5-[3-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(61.2mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.13(3H，s)，3.17(3H，s)，4.67(2H，s)，7.56-7.90(4H，m)，10.04(1H，s)，12.39(1H，s)。
步驟9N-{5-[3-(甲基磺醯基)苄基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺用步驟8的化合物按照製備實施例45步驟5的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.08(3Hx2/3，s)，2.13(3Hx1/3，s)，3.18(3H，s)，4.23(2Hx2/3，s)，4.50(2Hx1/3，s)，6.69-8.31(10H，m)。
步驟10N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[3-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺用步驟9的化合物按照製備實施例45步驟6的類似方法製備。
MS430(M+H)+步驟11((Z)-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[3-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用步驟10的化合物按照製備實施例31步驟3的類似方法製備。
1H-NMR[CD3Cl/CD3OD(1∶1)]，δ(ppm)1.29(9H，s)，1.55(9H，s)，2.23(3H，s)，2.89(4H，m)，3.07(3H，s)，3.90(2H，s)，7.11-7.87(8H，m)。
MS672(M+H)+步驟12標題化合物用步驟11的化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(CD3OD)，δ(ppm)2.08(3H，s)，2.98(4H，m)，3.10(3H，s)，3.98(2H，s)，7.10-7.88(8H，m)。
MS472(M+H)+(游離型)製備實施例113合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[(1，1-二氧化-4-硫代嗎啉基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺二鹽酸鹽步驟1N-{5-[(1，1-二氧化-4-硫代嗎啉基)甲基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺用N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例67步驟1的類似方法製備。
MS437.12(M+H)+
步驟2((Z)-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[(1，1-二氧化-4-硫代嗎啉基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用步驟1的化合物按照製備實施例68步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，2.23(3H，s)，2.70-2.95(8H，m)，2.95-3.12(4H，s)，3.45(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，8.94-9.24(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS651.1(M+H)+，673.3(M+Na)+步驟3標題化合物用步驟2的化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.15(3H，s)，2.97(4H，s)，3.77-4.63(8H，s)，4.45(2H，s)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(4H，s)，9.96(1H，s)，12.29(1H，s)。
MS451.3(M+H)+，473.2(M+Na)+製備實施例114合成N-[4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-(4-嗎啉基甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙醯胺二鹽酸鹽步驟1N-{5-(4-嗎啉基甲基)-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺用N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例67步驟1的類似方法製備。
MS389.16(M+H)+步驟2{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-(4-嗎啉基甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用步驟1的化合物按照製備實施例68步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，2.22(3H，s)，2.30-2.46(4H，m)，2.85(4H，s)，3.39(2H，s)，3.58-3.75(4H，m)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，8.80-9.31(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS603.3(M+H)+步驟3標題化合物用步驟2的化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.97(4H，s)，3.00-3.12(2H，m)，3.16-3.27(2H，m)，3.65-3.76(2H，m)，3.86-3.97(2H，m)，4.43(2H，s)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(4H，s)，9.86(1H，s)，10.54-10.84(1H，brs)，12.34(1H，s)。
MS403.1(M+H)+，426.1(M+Na)+製備實施例115合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[(3-氧代-1-哌嗪基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺二鹽酸鹽步驟1N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-5-[(3-氧代-1-哌嗪基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺用N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例67步驟1的類似方法製備。
Z∶E＝3∶11H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.10(3Hx3/4，s)，2.15(3Hx1/4，s)，2.54-2.59(2Hx3/4，m)，2.61-2.67(2Hx1/4，m)，2.93(2Hx3/4，s)，3.02(2Hx1/4，m)，3.08-3.19(2H，m)，3.64(2Hx3/4，s)，3.95(2Hx1/4，s)，6.72(1Hx3/4，d，J＝12.4Hz)，6.78(1Hx3/4，d，J＝12.4Hz)，7.34(1Hx1/4，d，J＝15.7Hz)，7.59(1x1/4，d，J＝15.7Hz)，7.62(2Hx3/4，d，J＝8.8Hz)，7.76(1Hx3/4，s)，7.78(1Hx1/4，s)，7.90(2Hx1/4，d，J＝8.8Hz)，8.14(2Hx3/4，d，J＝8.8Hz)，8.21(2Hx1/4，d，J＝8.8Hz)，11.75-12.06(1Hx3/4，brs)，12.08-12.33(1Hx1/4，brs)。
MS402.21(M+H)+步驟2((2)-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[(3-氧代-1-哌嗪基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用步驟1的化合物按照製備實施例68步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，2.24(3H，s)，2.47-2.55(2H，m)，2.80-2.93(4H，m)，3.13(2H，s)，3.24-3.32(2H，m)，3.43(2H，s)，6.02(1H，s)，7.04(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，9.02-9.26(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.62(1H，s)。
MS616.2(M+H)+，638.2(M+Na)+步驟3標題化合物用步驟2的化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.15(3H，s)，2.39-2.62(2H，m)，2.95(4H，s)，3.08-3.86(4H，m)，4.20-4.77(2H，brs)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35(4H，s)，8.04-8.62(1H，brs)，9.70(1H，s)，10.67-11.38(1H，brs)，11.97-12.72(1H，brs)。
MS416.2(M+H)+(游離型)
製備實施例116合成4-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N，N-二甲基-1-哌嗪甲醯胺二鹽酸鹽步驟14-({2-(乙醯基氨基)-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-1-哌嗪甲酸9H-芴-9-基甲酯用N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例67步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.10(3H，s)，2.26-2.61(4H，m)，3.39-3.64(6H，m)，4.19-4.30(1H，m)，4.37-4.49(2H，m)，6.66(2H，s)，7.07-7.67(8H，m)，7.76(2H，d，J＝6.9Hz)，8.05(2H，d，J＝8.9Hz)，10.03(1H，s)。
MS610.2(M+H)+，632.2(M+Na)+步驟24-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-1-哌嗪甲酸9H-芴-9-基甲酯用步驟1的化合物按照製備實施例45步驟6的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.16-2.33(7H，m)，2.80(4H，s)，3.34(2H，s)，3.36-3.84(6H，m)，4.17-4.30(1H，m)，4.36-4.47(2H，m)，6.57(2H，d，J＝8.4Hz)，6.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.26-7.46(4H，m)，7.56(2H，d，J＝7.0Hz)，7.76(2H，d，J＝6.9Hz)，8.60-9.52(1H，brs)。
MS582.2(M+H)+，604.3(M+Na)+步驟34-[(2-(乙醯基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1-哌嗪甲酸9H-芴-9-基甲酯用步驟2的化合物按照製備實施例31步驟3的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.50(9H，s)，1.52(9H，s)，2.23(3H，s)，2.28-2.43(4H，m)，2.86(4H，s)，3.36-3.55(6H，m)，4.18-4.29(1H，m)，4.35-4.48(2H，m)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13-7.66(8H，m)，7.75(2H，d，J＝7.0Hz)，8.85-9.76(1H，brs)，10.25(1H，Ss)，11.63(1H，s)。
MS824.2(M+H)+，847.3(M+Na)+步驟44-[(2-(乙醯基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1-哌嗪甲酸9H-芴-9-基甲酯(400mg)的DMF(0.8ml)溶液中加入哌啶(0.16ml)，在20℃攪拌混合物2h。反應混合物中加入哌啶(0.16ml)，在20℃攪拌1h，在40℃攪拌1h，然後冷卻至20℃，加入AcOEt(50ml)，混合物用水(10mlx3)和鹽水(10ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾後真空濃縮得到粗製淺黃色油狀物(463mg)。粗製油狀物用NH矽膠快速柱色譜法提純(用二氯甲烷/甲醇(100∶0)→(100∶1)作為洗脫劑)，得到無色無定形物{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-(1-哌嗪基甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，2.21(3H，s)，2.27-2.47(4H，m)，2.71-3.00(8H，m)，3.40(2H，s)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，10.24(1H，s)，11.47-11.74(1H，brs)。
MS602.3(M+H)+，624.2(M+Na)+步驟5{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-(1-哌嗪基甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯(30mg)的二氯甲烷(0.3ml)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(9.55μl)和二甲基氨基甲醯氯(4.59μl)，在20℃攪拌混合物14h。反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(2ml)，然後混合物用二氯甲烷(5mlx3)萃取，萃取液通過硅藻土乾燥。真空濃縮有機層得到粗製油狀物。殘餘物用製備型矽膠薄層色譜法提純(用氯仿/甲醇(20∶1)作為洗脫劑)，得到無色油狀物{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({4-[(二甲基氨基)羰基]-1-哌嗪基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.50(9H，s)，1.54(9H，s)，2.23(3H，s)，2.35-2.42(4H，m)，2.80(6H，s)，2.81-2.89(4H，m)，3.17-3.27(4H，m)，3.41(2H，s)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.73-8.90(1H，brs)，10.25(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS673.3(M+H)+，695.2(M+Na)+步驟6標題化合物用步驟5的化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.76(6H，s)，2.91-3.06(6H，m)，3.07-3.19(2H，m)，3.20-3.30(2H，m)，3.57-3.65(2H，m)，4.36-4.51(2H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(4H，s)，9.87(1H，s)，10.51-10.69(1H，brs)，12.33(1H，s)。
MS473.2(M+H)+製備實施例117合成N-(4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-{[4-(4-嗎啉基羰基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺二鹽酸鹽步驟1[(Z)-({4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{[4-(4-嗎啉基羰基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亞甲基]二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例116步驟4的化合物按照製備實施例116步驟5的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.50(9H，s)，1.54(9H，s)，2.23(3H，s)，2.32-2.46(4H，m)，2.78-2.91(4H，m)，3.20-3.30(8H，m)，3.42(2H，s)，3.63-3.71(4H，m)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.72-8.89(1H，brs)，10.25(1H，s)，11.64(1H，s)。
MS715.3(M+H)+，737.2(M+Na)+步驟2標題化合物用步驟1的化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.90-3.07(6H，m)，3.11-3.32(8H，m)，3.48-3.76(6H，m)，4.42(2H，s)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(4H，s)，9.85(1H，s)，10.51-10.72(1H，brs)，12.34(1H，s)。
MS515.3(M+H)+(游離型)製備實施例118合成N-(4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-{[4-(1-吡咯烷基羰基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺二鹽酸鹽步驟1[(Z)-({4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{[4-(1-吡咯烷基羰基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亞甲基]二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例116步驟4的化合物按照製備實施例116步驟5的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.50(9H，s)，1.54(9H，s)，1.72-1.89(4H，m)，2.23(3H，s)，2.28-2.48(4H，m)，2.84(4H，s)，3.19-3.39(8H，m)，3.41(2H，s)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.71-8.99(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.64(1H，s)。
MS699.2(M+H)+，721.3(M+Na)+
步驟2標題化合物用步驟1的化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.70-1.83(4H，m)，2.16(3H，s)，2.89-3.05(6H，m)，3.06-3.19(2H，m)，3.20-3.32(6H，m)，3.64-3.84(2H，m)，4.36-4.50(2H，m)，7.15(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42(4H，s)，9.88(1H，s)，10.50-10.75(1H，brs)，12.34(1H，s)。
MS499.3(M+H)+(游離型)製備實施例119合成N-[4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-({4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-1-哌嗪基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙醯胺三鹽酸鹽步驟1{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-1-哌嗪基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例116步驟4的化合物按照製備實施例116步驟5的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.50(9H，s)，1.54(9H，s)，2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，2.32-2.48(8H，m)，2.84(4H，s)，3.16-3.35(8H，m)，3.42(2H，s)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.69-9.04(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.64(1H，s)。
MS728.2(M+H)+，750.3(M+Na)+步驟2標題化合物用步驟1的化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.76(3H，d，J＝4.6Hz)，2.89-3.09(8H，m)，3.17-3.39(8H，m)，3.62-3.77(4H，m)，4.34-4.51(2H，brs)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.41(4H，s)，9.87(1H，s)，10.68-10.97(1H，brs)，12.34(1H，s)。
MS528.3(M+H)+(游離型)製備實施例120合成3-{2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}-N，N-二甲基丙醯胺鹽酸鹽步驟13-[2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]丙烯酸乙酯用2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲醛按照製備實施例61步驟7的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.16-1.40(3H，m)，1.52(9H，s)，2.23-2.38(3H，m)，2.70-3.06(4H，m)，4.15-4.33(2H，m)，5.53-6.15(1H，m)，6.64-7.85(6H，m)。
MS482.2(M+Na)+步驟2將(2E)-3-[2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]丙烯酸乙酯和(2Z)-3-[2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]丙烯酸乙酯的混合物(200mg)、THF(7ml)和10％Pd/C(392mg)在氮氣氛下混合。在3atm氫氣氛、20℃下攪拌混合物3h。通過硅藻土墊過濾反應混合物，真空濃縮濾液得到無色無定形物3-[2-(乙醯基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]丙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，1.51(9H，s)，2.24(3H，s)，2.41(2H，t，J＝7.5Hz)，2.73-2.93(6H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，6.95(2H，d，J＝7.2Hz)，7.23(2H，d，J＝7.7Hz)。
MS484.1(M+Na)+
步驟33-(2-(乙醯基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸乙酯用步驟2的化合物按照製備實施例65步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，2.21(3H，s)，2.41(2H，t，J＝7.6Hz)，2.70-3.00(6H，m)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.80-9.20(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS604.3(M+H)+，626.2(M+Na)+步驟43-(2-(乙醯基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸用步驟3的化合物按照製備實施例42步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.47(9H，s)，1.53(9H，s)，2.19(3H，s)，2.25-2.45(2H，m)，2.60-3.00(6H，m)，6.9δ(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz)，10.17(1H，s)，11.30-11.90(1H，brs)。
MS598.2(M+Na)+步驟5((Z)-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用步驟4的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，2.21(3H，s)，2.28-2.43(2H，m)，2.79-2.99(12H，m)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，8.85-9.37(1H，brs)，10.23(1H，s)，11.62(1H，s)。
MS603.3(M+H)+，625.3(M+Na)+
步驟6標題化合物用步驟5的化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.10(3H，s)，2.40(2H，t，J＝7.3Hz)，2.75(2H，t，J＝7.3Hz)，2.77-2.84(5H，m)，2.84-2.95(5H，m)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(4H，s)，9.72(1H，s)，11.93(1H，s)。
MS403.3(M+H)+(游離型)製備實施例121合成3-{2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}-N-甲基丙醯胺鹽酸鹽步驟1((Z)-{[4-(2-{2-(乙醯基氨基)-5-[3-(甲基氨基)-3-氧代丙基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亞甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例120步驟4的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.45(9H，s)，1.54(9H，s)，1.79-1.88(2H，s)，2.23(3H，s)，2.65(3H，d，J＝4.8Hz)，2.69-2.77(2H，m)，2.79-2.86(2H，m)，2.86-2.95(2H，m)，6.04(2H，d，J＝4.4Hz)，6.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，8.79-9.17(1H，brs)，10.28(1H，s)，11.60(1H，s)。
MS589.3(M+H)+，611.3(M+Na)+步驟2標題化合物用步驟1的化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.10(3H，s)，2.22(2H，t，J＝7.3Hz)，2.53(3H，d，J＝4.8Hz)，2.72-2.82(4H，m)，2.82-2.90(2H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38(4H，s)，7.79(1H，d，J＝4.5Hz)，9.76(1H，s)，11.95(1H，s)。
MS389.2(M+H)+，411.2(M+Na)+(游離型)製備實施例122合成3-{2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}丙醯胺鹽酸鹽步驟1{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-(3-氨基-3-氧代丙基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例120步驟4的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.47(9H，s)，1.53(9H，s)，1.57-1.67(2H，m)，2.24(3H，s)，2.65-2.76(2H，m)，2.76-2.87(2H，m)，2.87-2.99(2H，m)，5.37(1H，s)，6.14(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，8.88-9.28(1H，brs)，10.12(1H，s)，11.58(1H，s)。
MS575.0(M+H)+，597.3(M+Na)+步驟2標題化合物用步驟1的化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.10(3H，s)，2.23(2H，t，J＝7.3Hz)，2.71-2.83(4H，m)，2.83-2.91(2H，m)，6.81(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，s)，7.35(4H，s)，9.70(1H，s)，11.94(1H，s)。
MS375.2(M+H)+，397.0(M+Na)+(游離型)
製備實施例123合成1-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N，N-二甲基-4-哌啶甲醯胺二鹽酸鹽步驟11-[(2-(乙醯基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-4-哌啶甲酸用1-[(2-(乙醯基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-4-哌啶甲酸乙酯按照製備實施例42步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.49(9H，s)，1.51(9H，s)，1.76-2.49(10H，m)，2.69-3.00(6H，m)，3.71(2H，s)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，10.23(1H，s)，11.13-12.07(1H，brs)。
MS645.3(M+H)+，667.2(M+Na)+步驟2{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({4-[(二甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用步驟1的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.50(9H，s)，1.54(9H，s)，1.75-1.89(2H，m)，1.92-2.03(2H，m)，2.22(3H，s)，2.37-2.49(1H，m)，2.80-2.95(9H，m)，3.02(3H，s)，3.43(2H，s)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.61-9.19(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS672.2(M+H)+，694.3(M+Na)+步驟3標題化合物用步驟2的化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.71-2.01(4H，m)，2.16(3H，s)，2.76-2.87(4H，m)，2.87-3.1(9H，m)，3.3-3.4(2H，m)，4.32-4.45(2H，m)，7.15(2H，d，J＝4.2Hz)，7.31(2H，d，J＝4.2Hz)，7.41(4H，s)，9.83-9.93(1H，m)，9.99-10.19(1H，m)，12.32-12.37(1H，m)。
MS472.3(M+H)+，494.0(M+Na)+(游離型)製備實施例124合成1-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N-甲基-4-哌啶甲醯胺二鹽酸鹽步驟1{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({4-[(甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例123步驟1的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.5(9H，s)，1.54(9H，s)，1.65-1.74(2H，m)，1.75-1.84(2H，m)，1.87-1.98(2H，m)，2-2.11(1H，m)，2.22(3H，s)，2.8(3H，d，J＝4.8Hz)，2.82-2.91(6H，m)，3.39(2H，s)，5.5(1H，d，J＝4.4Hz)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，8.72-8.99(1H，brs)，10.23(1H，s)，11.62(1H，s)。
MS658.3(M+H)+，680.3(M+Na)+步驟2標題化合物用步驟1的化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.71-2.04(4H，m)，2.16(3H，s)，2.25-2.37(1H，m)，2.54-2.61(3H，m)，2.82-2.94(2H，m)，2.96(4H，s)，3.27-3.37(2H，m)，4.31-4.44(2H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(4H，s)，7.89-8.00(1H，m)，9.83-10.16(2H，m)。
MS458.2(M+H)+，480.0(M+Na)+(游離型)
製備實施例125合成1-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-4-哌啶甲醯胺二鹽酸鹽步驟1[(Z)-({4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{[4-(氨基羰基)-1-哌啶基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亞甲基]二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例123步驟1的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，1.66-1.75(2H，m)，1.78-1.87(2H，m)，1.88-1.99(2H，m)，2.07-2.17(1H，m)，2.23(3H，s)，2.77-2.92(6H，m)，3.39(2H，s)，5.5(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，8.94-9.25(1H，brs)，10.23(1H，s)，11.61(1H，s)。
MS644.2(M+H)+，666.3(M+Na)+步驟2標題化合物用步驟1的化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.68-2.08(4H，m)，2.16(3H，s)，2.25-2.36(1H，m)，2.82-3.09(6H，m)，3.27-3.44(2H，m)，4.30-4.45(2H，m)，6.87-7.06(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.36-7.52(5H，m)，9.87-10.25(2H，m)，12.30-12.37(1H，m)。
MS444.2(M+H)+，466.2(M+Na)+(游離型)製備實施例126合成(3R)-1-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N，N-二甲基-3-哌啶甲醯胺二鹽酸鹽步驟1(3R)-1-({2-(乙醯基氨基)-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-3-哌啶甲酸乙酯用製備N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例67步驟1的類似方法製備。
MS459.20(M+H)+步驟2(3R)-1-[(2-(乙醯基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-3-哌啶甲酸乙酯用步驟1的化合物按照製備實施例68步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，1.31-1.78(21H，m)，1.79-2.06(2H，m)，2.07-2.18(1H，m)，2.22(3H，s)，2.43-2.62(1H，m)，2.62-2.75(1H，m)，2.84(4H，s)，2.88-3.01(1H，m)，3.42(2H，s)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.76-9.16(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.64(1H，s)。
MS673.3(M+H)+，695.2(M+Na)+步驟3(3R)-1-[(2-(乙醯基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-3-哌啶甲酸用步驟2的化合物按照製備實施例42步驟1的類似方法製備。
MS645.37(M+H)+步驟4{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({(3R)-3-[(二甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用步驟3的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.39-1.57(20H，m)，1.66-1.73(1H，m)，1.74-1.83(1H，m)，1.87-1.98(1H，m)，2.08-2.19(1H，m)，2.22(3H，s)，2.72-2.94(10H，m)，3.02(3H，s)，3.41(2H，s)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.70-9.02(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS672.41(M+H)+步驟5標題化合物用步驟4的化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.29-1.94(4H，m)，2.16(3H，s)，2.77-3.33(15H，m)，4.27-4.46(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27-7.35(2H，m)，7.36-7.48(4H，m)，9.8-9.98(1H，m)，10.22-10.51(1H，brs)，12.29-12.36(1H，m)。
MS472.3(M+H)+，494.2(M+Na)+(游離型)製備實施例127合成(3R)-1-({2-(乙醯基氨基)-4-[-2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N-甲基-3-哌啶甲醯胺二鹽酸鹽步驟1{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({(3R)-3-[(甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例126步驟3的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.50(9H，s)，1.52-1.72(12H，m)，1.84-1.98(1H，m)，2.01-2.14(1H，m)，2.14-2.23(1H，m)，2.24(3H，s)，2.43-2.51(1H，m)，2.64-2.76(1H，m)，2.76-2.94(8H，m)，3.32(1H，d，J＝14Hz)，3.41(1H，d，J＝14Hz)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hs)，7.53(1H，brs)，8.84(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS658.39(M+H)+
步驟2標題化合物用步驟1的化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.31-1.94(4H，m)，2.16(3H，s)，2.54-3.36(12H，m)，4.27-4.48(2H，m)，7.12-7.19(2H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.35(4H，brs)，8.05-8.37(1H，m)，9.79-9.92(1H，m)，10.16-10.42(1H，brs)，12.29-12.37(1H，m)。
MS458.2(M+H)+，480.1(M+Na)+(游離型)製備實施例128合成(3S)-1-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N，N-二甲基-3-哌啶甲醯胺二鹽酸鹽步驟1(3S)-1-({2-(乙醯基氨基)-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-3-哌啶甲酸乙酯用N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例67步驟1的類似方法製備。
MS459.21(M+H)+步驟2(3S)-1-[(2-(乙醯基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-3-哌啶甲酸乙酯用步驟1的化合物按照製備實施例68步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，1.3-1.79(21H，m)，1.8-2.06(2H，m)，2.08-2.18(1H，m)，2.22(3H，s)，2.43-2.62(1H，m)，2.62-2.75(1H，m)，2.84(4H，s)，2.88-3.01(1H，m)，3.42(2H，s)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.71-9.23(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.64(1H，s)。
MS673.3(M+H)+，695.2(M+Na)+
步驟3(3S)-1-[(2-(乙醯基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-3-哌啶甲酸用步驟2的化合物按照製備實施例42步驟1的類似方法製備。
MS645.36(M+H)+步驟4{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({(3S)-3-[(二甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用步驟3的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.4-1.64(20H，m)，1.65-1.73(1H，m)，1.73-1.82(1H，m)，1.86-1.97(1H，m)，2.08-2.18(1H，m)，2.22(3H，s)，2.7-2.93(10H，m)，3.02(3H，s)，3.41(2H，s)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，8.61-8.99(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS672.39(M+H)+步驟5標題化合物用步驟4的化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.29-1.93(4H，m)，2.16(3H，s)，2.77-3.35(15H，m)，4.27-4.45(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.35(2H，m)，7.35-7.47(4H，m)，9.8-9.96(1H，m)，10.21-10.46(1H，brs)，12.29-12.36(1H，m)。
MS472.3(M+H)+，494.2(M+Na)+(游離型)
製備實施例129合成(3S)-1-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N-甲基-3-哌啶甲醯胺二鹽酸鹽步驟1{(Z)-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-5-({(3S)-3-[(甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用製備實施例128步驟3的化合物按照製備實施例32步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.46-1.72(21H，m)，1.84-1.97(1H，m)，1.99-2.14(1H，m)，2.15-2.22(1H，m)，2.24(3H，s)，2.43-2.51(1H，m)，2.65-2.76(1H，m)，2.76-2.91(8H，m)，3.32(1H，d，J＝14Hz)，3.41(1H，d，J＝14Hz)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，brs)，8.84-9.02(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS658.40(M+H)+步驟2標題化合物用步驟1的化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.31-1.94(4H，m)，2.16(3H，s)，2.53-3.36(12H，m)，4.24-4.46(2H，m)，7.12-7.19(2H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.36(4H，brs)，8.06-8.37(1H，m)，9.83-9.99(1H，m)，10.28-10.54(1H，brs)，12.33(1H，s)。
MS458.2(M+H)+，480.2(M+Na)+(游離型)製備實施例130合成N-{4-[2-(2-氨基-1H-苯並咪唑-6-基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺步驟1N-{4-[2-(3，4-二硝基苯基)乙烯基]-5-[4-(甲硫基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺用2-(乙醯基氨基)-5-[4-(甲硫基)苄基]-1，3-噻唑-4-甲醛按照製備實施例45步驟5的類似方法製備。
Z∶E＝3∶11H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.08(3Hx3/4，s)，2.12(3Hx1/4，s)，2.44(3H，s)，4.13(2Hx3/4，s)，4.32(2Hx1/4，s)，6.71(1Hx3/4，d，J＝12.5Hz)，6.97(1Hx3/4，d，J＝12.3Hz)，7.06-8.61(7H+2Hx1/4，m)，11.85(1Hx3/4，s)，12.18(1Hx1/4，s)。
MS471.1(M+H)+，493.9(M+Na)+步驟2N-{4-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺用步驟1的化合物按照製備實施例32步驟2和製備實施例45步驟6的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.23(3H，s)，2.70-2.85(4H，m)，3.03(3H，s)，3.88(2H，s)，6.34(1H，d，J＝1.8Hz)，6.39(1H，dd，J＝1.8，7.8Hz)，6.56(1H，d，J＝7.7Hz)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz)，8.30-9.45(1H，brs)。
MS445.0(M+H)+，467.0(M+Na)+步驟3N-{4-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(70.8mg)的MeOH(0.7ml)懸浮液中加入溴化氰(25.3mg)，然後在20℃攪拌混合物14h。反應混合物中加入1N NaOH(0.239ml)，真空濃縮混合物。殘餘物中加入CHCl3∶MeOH＝10∶1(10ml)，過濾除去不溶物質。濾液用NH矽膠快速柱色譜法提純(用CHCl3/MeOH(100∶1→10∶1)作為洗脫劑)，得到無色油狀物。油狀物用CH2Cl2∶Et2O＝2∶1固化，得到白色固體N-{4-[2-(2-氨基-1H-苯並咪唑-6-基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.09(3H，s)，2.85(4H，s)，3.16(3H，s)，3.97(2H，s)，6.01(2H，s)，6.55-6.77(1H，m)，6.78-6.90(1H，m)，6.96(1H，d，J＝7.8Hz)，7.10-7.30(2H，brs)，7.72(2H，d，J＝8.1Hz)，10.55(1H，d，J＝10.5Hz)，11.50-12.20(1H，brs)。
MS470.2(M+H)+，492.1(M+Na)+製備實施例131合成N-{4-[2-(2-氨基-1H-苯並咪唑-6-基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺步驟1N-{4-[2-(3，4-二硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺用2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-甲醛按照製備實施例1步驟5的類似方法製備。
Z∶E＝8∶11H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.13(3Hx8/9，s)，2.17(3Hx1/9，s)，6.64(1Hx8/9，d，J＝12.6Hz)，6.80(1Hx8/9，d，J＝12.6Hz)，7.29(1Hx1/9，d，J＝15.7Hz)，7.33(1Hx8/9，s)，7.39(1Hx1/9，s)，7.63(1Hx1/9，d，J＝15.7Hz)，8.00-8.50(3H，m)，11.97(1Hx8/9，s)，12.30(1Hx1/9，s)。
MS335.0(M+H)+，357.1(M+Na)+步驟2N-{4-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺用步驟1的化合物按照製備實施例1步驟6的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.22(3H，s)，2.58-3.17(8H，m)，6.46-6.56(3H，m)，6.62(1H，d，J＝8.3Hz)，8.84-10.42(1H，brs)。
MS277.1(M+H)+，299.2(M+Na)+步驟3標題化合物用步驟2的化合物按照製備實施例130步驟3的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.11(3H，s)，2.79-2.97(4H，m)，6(2H，s)，6.59-6.8(2H，m)，6.91(1H，s)，6.97(1H，d，J＝7.9Hz)，10.34-10.73(1H，brs)，11.94-12.22(1H，brs)。
MS302.2(M+H)+，324.1(M+Na)+製備實施例132合成N-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N-甲基乙醯胺鹽酸鹽步驟1N-{5-[(甲基氨基)甲基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺用N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺按照製備實施例67步驟1的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.05(3H，s)，2.46(3H，s)，3.75(2H，s)，6.67(2H，s)，7.41(2H，d，J＝8.9Hz)，8.01(2H，d，J＝8.8Hz)，9.7-11.69(1H，brs)。
MS333.1(M+H)+，355.1(M+Na)+步驟2N-{5-[(甲基氨基)甲基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(46.8mg)的二氯甲烷(0.5ml)懸浮液中加入N，N-二異丙基乙胺(27μl)和乙醯氯(10μl)，在20℃攪拌混合物2h。反應混合物中加入二氯甲烷(5ml)、N，N-二異丙基乙胺(27μl)和乙醯氯(10μl)，在20℃攪拌混合物5min，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)和鹽水(5ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾後蒸發，得到黃色固體(67.8mg)。粗製化合物用製備型矽膠薄層色譜法提純(用氯仿/甲醇(20∶1)作為洗脫劑)，得到黃色固體N-({2-(乙醯基氨基)-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N-甲基乙醯胺。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.12(3Hx2/3，s)，2.13(3Hx1/3，s)，2.14(3Hx2/3，s)，2.24(3Hx1/3，s)，3.02(3Hx2/3，s)，3.05(3Hx1/3，s)，4.62(2Hx2/3，s)，4.79(2Hx1/3，s)，6.61(1Hx1/3，d，J＝12.6Hz)，6.70(1Hx2/3，d，J＝12.6Hz)，6.77(1Hx1/3，d，J＝12.6Hz)，6.82(1Hx2/3，d，J＝12.6Hz)，7.43(2Hx2/3，d，J＝8.8Hz)，7.65(2Hx1/3，d，J＝8.8Hz，8.06(2Hx2/3，d，J＝8.8Hz)，8.22(2Hx1/3，d，J＝8.8Hz，9.09-9.26(1Hx1/3，brs)，9.26-9.51(1Hx2/3，brs)。
MS375.2(M+H)+，397.1(M+Na)+步驟3N-({2-(乙醯基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N-甲基乙醯胺用步驟2的化合物按照製備實施例45步驟6的類似方法製備。
MS347.25(M+H)+步驟4[(Z)-({4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{[乙醯基(甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亞甲基]二氨基甲酸二叔丁酯用步驟3的化合物按照製備實施例31步驟3的類似方法製備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，2.06(3Hx3/4，s)，2.12(3Hx1/4，s)，2.23(3H，s)，2.77(3Hx1/4，s)，2.81(3Hx3/4，s)，2.90(4H，s)，4.20(2Hx1/4，s)，4.46(2Hx3/4，s)，7.01(2Hx1/4，d，J＝8.6Hz，7.07(2Hx3/4，d，J＝8.5Hz)，7.43(2Hx3/4，d，J＝8.5Hz)，7.46(2Hx1/4，d，J＝8.0Hz)，8.81-9.09(1H，brs)，10.22(1Hx3/4，s)，10.25(1Hx1/4，s)，11.62(1H，s)。
MS589.2(M+H)+，611.2(M+Na)+步驟5標題化合物用步驟4的化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)1.98(3Hx3/4，s)，2.02(3Hx1/4，s)，2.11(3Hx3/4，s)，2.12(3Hx1/4，s)，2.60(3Hx1/4，s)，2.82(3Hx3/4，s)，2.89(4H，s)，4.39(2Hx3/4，s)，4.45(2Hx1/4，s)，7.13(2Hx1/4，d，J＝8.1Hz)，7.14(2Hx3/4，d，J＝8.4Hz)，7.22(2Hx1/4，d，J＝8.4Hz)，7.25(2Hx3/4，d，J＝8.4Hz)，7.31(4H，s)，9.61(1H，s)，12.03(1Hx3/4，s)，12.13(1Hx1/4，s)。
MS389.19(M+H)+(游離型)製備實施例133合成N-[4-(2-{4-[(2-氨基乙基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙醯胺二鹽酸鹽步驟1N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(100mg)的甲苯懸浮液中加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(87.5mg)和N，N-二異丙基乙胺(52μ1)，在80℃攪拌混合物24h。讓反應混合物冷卻至室溫，加入水(10ml)，分離出有機層，用飽和NaCl水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，真空濃縮得到淺褐色無定形物{2-[(4-{2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.45(9H，s)，2.23(3H，s)，2.86(4H，s)，3.15-3.28(2H，m)，3.15-3.47(2H，m)，4.64-5.02(1H，brs)，6.49(1H，s)，6.52(2H，d，J＝8.0Hz)，6.95(2H，d，J＝8.0Hz)，9.22-10.10(1H，brs)。
MS405.2(M+H)+，427.3(M+Na)+步驟2標題化合物用步驟2的化合物按照製備實施例10步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)2.11(3H，s)，2.81(4H，s)，2.92-3.05(2H，m)，3.29(2H，t，J＝6.2Hz)，6.67(2H，d，J＝7.7Hz)，7.01(2H，d，J＝8.1Hz)，7.87-8.24(3H，brs)，12.08(1H，s)。
MS305.2(M+H)+，327.2(M+Na)+
製備實施例134合成N-{4-[3-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺鹽酸鹽步驟1在冰冷卻下，氫化鋁鋰的無水四氫呋喃(50ml)懸浮液中加入(3-溴苯基)乙酸(10g)的四氫呋喃(100ml)溶液。將混合物回流2h。在冷卻後，反應混合物中加入水和羅謝爾鹽水溶液。再攪拌混合物30min。水層用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮得到2-(3-溴苯基)乙醇。此化合物直接用於下一反應無需再提純。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.66(1H，brs)，2.84(2H，dd，J＝6.5，14Hz)，3.85(2H，dt，J＝6.5，2.6Hz)，7.13-7.39(4H，m)。
步驟2在25℃向2-(3-溴苯基)乙醇(7g)的N，N-二甲基甲醯胺(100ml)溶液中加入叔丁基二甲基甲矽烷基氯(5.77g)和咪唑(2.84g)。在25℃攪拌混合物12h。將反應混合物傾入水(500ml)中，用乙酸乙酯(100mlx2)萃取。合併的有機層用硫酸鎂乾燥後真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜法提純(正己烷和乙酸乙酯的混和溶劑)，得到無色油狀物[2-(3-溴苯基)乙氧基](叔丁基)二甲基矽烷。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.01(6H，s)，0.88(9H，s)，2.81(2H，dt，J＝6.5，9.5Hz)，3.81(2H，dt，J＝3.0，6.5Hz)，7.14-7.39(5H，brs)。
步驟3在-70℃向1.6g[2-(3-溴苯基)乙氧基](叔丁基)二甲基矽烷的四氫呋喃(20ml)溶液中加入n-BuLi/己烷(1.57M，3.88ml)，然後將反應混合物在相同溫度攪拌30min。在相同溫度向溶液中滴加二甲基乙醯胺(1.42ml)。再攪拌混合物1h。在冰冷卻下，反應混合物中加入水和8ml 1N HCl。攪拌混合物1h，然後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥後真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜法提純(用正己烷和乙酸乙酯(20/1-10/1)作為洗脫劑)，得到無色油狀物1-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)苯基]乙酮(350mg)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.03(6H，s)，0.85(9H，s)，2.61(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.7Hz)，3.82(2H，t，J＝6.7Hz)，7.20-7.24(1H，m)，7.35-7.44(2H，m)，7.77-7.82(2H，m)。
MS279(M+H)+步驟4在0℃向1-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)苯基]乙酮(755mg)的四氫呋喃(4ml)溶液中滴加溴(168ml)。在25℃攪拌混合物1h。反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮得到粗製無色油狀物2-溴-1-[3-(2-羥乙基)苯基]乙酮。此化合物直接用於下一反應無需再提純。
步驟5在25℃向2-溴-1-[3-(2-羥乙基)苯基]乙酮(粗製的，658mg)的四氫呋喃(15ml)溶液中加入1-乙醯基-2-硫脲(320mg)。在60℃攪拌混合物2h。過濾收集殘餘的無色晶體。晶體用異丙醚洗滌，減壓乾燥得到無色晶體N-{4-[3-(2-羥乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(514mg)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.76(2H，t，J＝6.9Hz)，3.63(2H，t，J＝6.9Hz)，4.89(1H，brs)，7.16(1H，d，J＝7.7Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.7，7.6Hz)，7.56(1H，s)，7.70(2H，d，J＝7.6Hz)，7.76(1H，s)，12.24(1H，s)。
MS263(M+H)+
步驟6在5℃向N-{4-[3-(2-羥乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺(300mg)的CH2Cl2(10ml)懸浮液中加入甲磺醯氯(106μl)和三乙胺(207μl)。在25℃攪拌混合物2h。將反應混合物傾入水中，用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱色譜法提純(用正己烷和乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫劑)，得到無色固體甲磺酸2-{3-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙酯(388mg)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，3.04(2H，t，J＝6.9Hz)，3.12(3H，s)，4.45(2H，t，J＝6.9Hz)，7.23-7.42(2H，m)，7.60(1H，s)，7.75-7.81(2H，m)，12.26(1H，s)。
MS341(M+H)+步驟7在25℃向甲磺酸2-(3-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙酯(388mg)的N，N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液中加入亞氨基二甲酸二叔丁酯(322mg)和K2CO3(236mg)。在80℃攪拌混合物2h。將反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得含有N-{4-(3-[2-{二-(叔丁氧基羰基)氨基}乙基]苯基)-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺的無色油狀物直接用於下一反應無需再提純。
步驟8N-{4-[3-(2-氨基乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺用步驟7的化合物按照製備實施例31步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(1H，s)，2.74(2H，dd，J＝6.8，6.2Hz)，2.88(2H，dd，J＝7，7.8Hz)，7.17(1H，d，J＝7.7Hz)，7.35(1H，dd，J＝7.7，8Hz)，7.58(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8Hz)，7.74(1H，s)。
MS262(M+H)+
步驟9{(z)-[(2-{3-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙基)氨基]亞甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用步驟8的化合物按照製備實施例18步驟5的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.45(9H，s)，1.50(3H，s)，2.27(3H，s)，2.92(2H，t，J＝7.5Hz)，3.71(2H，dt，J＝7.5，7.2Hz)，7.11-7.41(4H，d)，7.65-7.78(1H，m)。
MS504(M+H)+步驟10標題化合物用步驟9的化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.83(2H，t，J＝6.9Hz)，3.41(2H，m)，7.23(1H，d，J＝7.7Hz)，7.38(1H，dd，J＝7.7，7.8Hz)，7.52(1H，t，J＝5.5Hz)，7.59(1H，s)，7.75(1H，d，J＝8.1Hz)，7.79(1H，s)，12.23(1H，s)。
MS304(M+H)+(游離型)製備實施例135合成N-(4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-{2-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽步驟1N-{4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{(E)-2-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯用2-(乙醯基氨基)-4-{2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-甲醛按照製備實施例45步驟5的類似方法製備。
MS542(M+H)+(游離型)，
步驟2N-{4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{2-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯用步驟1的化合物按照製備實施例45步驟6的類似方法製備。
MS544(M+H)+步驟3N-(4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-{2-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺用步驟2的化合物按照製備實施例31步驟2的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)2.23(3H，s)，2.61(4H，s)，2.78(4H，s)，2.98(3H，s)，3.55(2H，brs)，6.57(2H，d，J＝8.5Hz)，6.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，8.80(1H，s)。
MS444(M+H)+步驟4[(E)-({4-[2-(2-(乙醯基氨基)-5-{2-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亞甲基]二氨基甲酸二叔丁酯用步驟3的化合物按照製備實施例18步驟5的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，2.22(3H，s)，2.59-2.73(4H，m)，2.84(4H，s)，2.98(3H，s)，6.99(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，8.99(1H，bra)，10.23(1H，s)，11.62(1H，s)。
MS686(M+H)+步驟5標題化合物用步驟4的化合物按照製備實施例31步驟4的類似方法製備。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.16(3H，s)，2.67(4H，brs)，2.82-2.94(4H，m)，3.14(3H，s)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.82(2H，d，J＝8.4Hz)，9.87(1H，s)，11.97(1H，s)。
MS486(M+H)+下表列出的是可用作VAP-1抑制劑的本發明化合物。












實施例1化合物A對人和大鼠血漿中的VAP-1酶(SSAO)活性的抑制作用用14C-苄胺作為人工底物，通過放射化學酶分析法確定人及大鼠血漿中的VAP-1酶(SSAO)活性。將用血漿製備的所述酶懸浮液用化合物A在96孔微板中於室溫下預溫育30min。然後將所述酶懸浮液用14C-苄胺(2×10-5mol/l終濃度)以最終體積50μl在37℃溫育1h。加入2mol/l(50μl)檸檬酸終止酶反應。將氧化產物直接萃取到200μl甲苯閃爍劑中，用閃爍分光計檢測其放射性。分別用14C-苯基乙胺和14C-丁二胺作為底物，通過類似的方法檢測單胺氧化酶(MAO)和二胺氧化酶(DAO，組胺酶)的活性。將從cDNA文庫獲得的克隆DAO用於人DAO分析。抑制活性表達為IC50(μmol/l)值。
化合物A完全抑制人和大鼠血漿中SSAO的酶活性，但不抑制其它胺氧化酶(例如人血小板MAO和克隆DAO)的酶活性，如表1所示。
表1.化合物A對不同胺氧化酶活性的抑制作用(IC50值，μM)

實施例2化合物A對糖尿病大鼠的眼通透性的影響在大鼠絕食20h後，通過腹膜內(i.p.)注射65mg/ml/kg鏈脲黴素(STZ)的2mmol/l檸檬酸鹽緩衝液(pH 4.5)誘發大鼠的糖尿病。同時，向對照大鼠注射等體積的2mmol/l檸檬酸鹽緩衝液。通過比色法檢查血漿的葡萄糖水平。在8TZ處理後第三天，診斷出大鼠患上糖尿病，血漿葡萄糖濃度為350mg/dl。
在STZ處理兩周後，每天給予化合物A，持續2周。在最後一次化合物A處理後第24h，根據靜脈注射螢光素溶液(40mg/ml/kg)30分鐘後，滲漏到玻璃體的染料量研究眼血管的通透性。通透性表達為玻璃體與血漿的螢光素濃度比率，螢光素濃度用螢光光度計檢測。同時，用14C-苄胺作為底物(2×10-5mol/l終濃度)，通過放射化學酶分析法檢測血漿SSAO活性。
在STZ處理四周後檢測，與血糖量正常的大鼠相比，糖尿病大鼠的眼通透性顯著增加。與STZ對照組相比，在STZ處理兩周後，每天給予化合物A(10mg/kg，s.c.u.i.d.)改善眼通透性(表2)。在STZ處理四周後，糖尿病大鼠的血漿SSAO酶活性也增加，而用化合物A處理對SSAO活性增加具有獨立於劑量的抑制作用(表3)。
表2.玻璃體/血漿的螢光素濃度比率(x10-3)

各個值是10隻大鼠的平均值±S.E.M.。**與STZ對照的相應值比較(p＜0.01，Dunnett檢驗)。
表3.血漿SSAO活性(pmol/min/ml)

各個值是10隻大鼠的平均值±S.E.M.。**與STZ對照的相應值比較(p＜0.01，Dunnett檢驗)。
工業應用本發明提供可用作VAP-1抑制劑的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽R1-NH-X-Y-Z(I)，其中各個符號為上文的定義；藥用組合物；預防或治療VAP-1相關疾病的方法，尤其是治療黃斑水腫例如糖尿病性黃斑水腫和非糖尿病性黃斑水腫的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的VAP-1抑制劑以治療患者的VAP-1相關疾病，等等。
權利要求
1.一種下式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽R1-NH-X-Y-Z(I)其中R1為醯基；X是衍生自任選取代的噻唑的二價殘基；Y為化學鍵、低級亞烷基、低級亞烯基或-CONH-；Z為下式基團 或 其中R2為下式基團-A-B-D-E其中A為化學鍵、低級亞烷基、-NH-或-SO2-；B為化學鍵、低級亞烷基、-CO-或-O-；D為化學鍵、低級亞烷基、-NH-或-CH2NH-；E為任選保護的氨基、-N＝CH2、 或 其中Q為-S-或-NH-；R3為氫、低級烷基、低級烷硫基或-NH-R4，其中R4為氫、-NH2或低級烷基。
2.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z為下式基團 其中R2為下式基團 (其中G為化學鍵、-NHCOCH2-或低級亞烷基，R4為氫、-NH2或低級烷基)；-NH2；-CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2； 或
3.權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為下式基團 (其中G為化學鍵、-NHCOCH2-或低級亞烷基，R4為氫或低級烷基)；-CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2； 或
4.權利要求1-3任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是烷基羰基，X是衍生自噻唑的二價殘基並任選被甲基磺醯基苄基取代。
5.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽為N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，N-{4-[2-(4-{[肼基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，N-{4-[2-(4-{[肼基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，或N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺；或者它們的藥學上可接受的鹽。
6.用作為藥物的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
7.一種藥用組合物，該組合物包含作為活性成分的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
8.一種製備下式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法R1-NH-X-Y-Z(I)其中R1為醯基；X是衍生自任選取代的噻唑的二價殘基；Y為化學鍵、低級亞烷基、低級亞烯基或-CONH-；Z為下式基團 或 其中R2為下式基團-A-B-D-E，其中A為化學鍵、低級亞烷基、-NH-或-SO2-；B為化學鍵、低級亞烷基、-CO-或-O-；D為化學鍵、低級亞烷基、-NH-或-CH2NH-；E為任選保護的氨基、-N＝CH2、 或 其中Q為-S-或-NH-；R3為氫、低級烷基、低級烷硫基或-NH-R4，其中R4為氫、-NH2或低級烷基；所述方法包括至少一個選自(i)-(v)的步驟(i)使化合物(1) 與化合物(2)或其鹽反應 其中L1為離去基團，Z為上文的定義；(ii)使化合物(3)或其鹽H2N-X-Z，其中X和Z為上文的定義，與化合物(4)反應R1-L2，其中R1為上文的定義，L2為離去基團；(iii)使化合物(6)或其鹽R1-NH-X-CHO，其中R1和X為上文的定義，與化合物(7)或其鹽反應L3-CH2-Z，其中L3為離去基團，Z為上文的定義；(iv)將化合物(10)或其鹽R1-NH-X-(低級亞烯基)-Z，其中R1、X和Z為上文的定義，還原為化合物(11)或其鹽R1-NH-X-(低級亞烷基)-Z，其中R1、X和Z為上文的定義；(v)使化合物(12)或其鹽R1-NH-X-COOH或其反應性衍生物，其中R1和X為上文的定義，與化合物(13)或其鹽反應L4-NH-Z，其中L4為氫原子或保護基團，Z為上文的定義。
9.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備作為VAP-1抑制劑的藥物中的用途。
10.權利要求9的用途，其中所述化合物為N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，N-{4-[2-(4-{[肼基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，N-{4-[2-(4-{[肼基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，或N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺。
11.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於預防或治療VAP-1相關疾病。
12.權利要求11的用途，其中所述VAP-1相關疾病選自肝硬化，基本穩定的高血壓、糖尿病、關節病、(糖尿病、動脈粥樣硬化和高血壓的)內皮損傷、糖尿病和尿毒症伴有的心血管疾病、痛風及關節炎性疼痛、(糖尿病患者的)視網膜病、(結締組織)炎性疾病或病症(類風溼性關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病關節炎、骨關節炎或退行性骨關節病、萊特爾症候群、乾燥症候群、貝切特氏症候群、復發性多軟骨炎、全身性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、系統性硬化、嗜酸細胞性筋膜炎、多肌炎、皮肌炎、風溼性多肌痛、血管炎、顳動脈炎、結節性多動脈炎、韋格內氏肉芽腫症、混合性結締組織病以及幼年型類風溼性關節炎)、胃腸炎性疾病或病症[克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腸易激症候群(結腸痙攣)、肝纖維變性疾病、口腔黏膜炎症(口腔炎)以及復發性口瘡性口炎]、中樞神經系統炎性疾病或病症(多發性硬化、阿耳茨海默氏病以及缺血性腦中風伴有的缺血-再灌注損傷)、肺部炎性疾病或病症(哮喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病)、(慢性)皮膚炎性疾病或病症(銀屑癬、過敏性病變、扁平苔蘚、玫瑰糠疹、接觸性皮炎、特應性皮炎、毛髮紅糠疹)、碳水化合物代謝性疾病(糖尿病及糖尿病的併發症，包括微血管和大血管疾病(動脈粥樣硬化、血管性視網膜病、視網膜病、腎病、腎病症候群和神經病(多神經病、單神經病和自主神經病)、足潰瘍、關節問題以及感染風險增高))、脂肪細胞分化或功能或者平滑肌細胞功能失常性疾病(動脈粥樣硬化和肥胖症)、血管病[粥樣硬化性動脈硬化、非粥樣硬化性動脈硬化、心臟局部缺血(包括心肌梗塞)和外周動脈阻塞、雷諾氏病和現象、血栓閉塞性血管炎(伯格氏病)]、慢性關節炎、炎性腸病、皮膚病、糖尿病、SSAO介導性併發症[糖尿病(胰島素依賴性糖尿病(IDDM)和非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))和血管併發症(心臟病發作、心絞痛、中風、截肢、失明和腎衰竭)]和黃斑水腫(糖尿病性和非糖尿病性黃斑水腫)。
13.權利要求12的用途，其中所述VAP-1相關疾病是黃斑水腫。
14.權利要求13的用途，其中所述黃斑水腫是糖尿病性黃斑水腫。
15.權利要求13的用途，其中所述黃斑水腫是非糖尿病性黃斑水腫。
16.一種VAP-1抑制劑，其包含權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
17.一種預防或治療黃斑水腫的方法，該方法包括給予需要這種治療的接受者足量的VAP-1抑制劑以治療所述接受者的黃斑水腫。
18.權利要求17的方法，其中所述VAP-1抑制劑是N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，N-{4-[2-(4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，N-{4-[2-(4-{[肼基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，N-{4-[2-(4-{[肼基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺，或N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙醯胺，或者它們的藥學上可接受的鹽。
19.一種預防或治療VAP-1相關疾病的方法，該方法包括給予哺乳動物有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
20.權利要求19的方法，其中所述VAP-1相關疾病選自肝硬化、基本穩定的高血壓、糖尿病、關節病、(糖尿病、動脈粥樣硬化和高血壓的)內皮損傷、糖尿病和尿毒症伴有的心血管疾病、痛風及關節炎性疼痛、(糖尿病患者的)視網膜病、(結締組織)炎性疾病或病症(類風溼性關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病關節炎和骨關節炎或退行性骨關節病、萊特爾症候群、乾燥症候群、貝切特氏症候群、復發性多軟骨炎、全身性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、系統性硬化、嗜酸細胞性筋膜炎、多肌炎、皮肌炎、風溼性多肌痛、血管炎、顳動脈炎、結節性多動脈炎、韋格內氏肉芽腫症、混合性結締組織病以及幼年型類風溼性關節炎)、胃腸炎性疾病或病症[克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腸易激症候群(結腸痙攣)、肝纖維變性疾病、口腔黏膜炎症(口腔炎)以及復發性口瘡性口炎]、中樞神經系統炎性疾病或病症(多發性硬化、阿耳茨海默氏病以及缺血性腦中風伴有的缺血-再灌注損傷)、肺部炎性疾病或病症(哮喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病)、(慢性)皮膚炎性疾病或病症(銀屑癬、過敏性病變、扁平苔蘚、玫瑰糠疹、接觸性皮炎、特應性皮炎、毛髮紅糠疹)、碳水化合物代謝性疾病(糖尿病和糖尿病的併發症，包括微血管和大血管疾病(動脈粥樣硬化、血管性視網膜病、視網膜病、腎病、腎病症候群和神經病(多神經病、單神經病和自主神經病)、足潰瘍、關節問題以及感染風險增高))、脂肪細胞分化或功能或者平滑肌細胞功能失常性疾病(動脈粥樣硬化和肥胖症)、血管病[粥樣硬化性動脈硬化、非粥樣硬化性動脈硬化、心臟局部缺血(包括心肌梗塞)和外周動脈阻塞、雷諾氏病和現象、血栓閉塞性血管炎(伯格氏病)]、慢性關節炎、炎性腸病、皮膚病、糖尿病、SSAO介導性併發症[糖尿病(胰島素依賴性糖尿病(IDDM)和非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))和血管併發症(心臟病發作、心絞痛、中風、截肢、失明和腎衰竭)]和黃斑水腫(糖尿病性和非糖尿病性黃斑水腫)。
21.權利要求20的方法，其中所述VAP-1相關疾病是黃斑水腫。
22.權利要求21的方法，其中所述黃斑水腫是糖尿病性黃斑水腫。
23.權利要求21的方法，其中所述黃斑水腫是非糖尿病性黃斑水腫。
全文摘要
一種可用作血管粘附蛋白－1(VAP－1)抑制劑的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽R
文檔編號A61K31/4439GK1761655SQ20048000768
公開日2006年4月19日 申請日期2004年1月27日 優先權日2003年1月27日
發明者井上隆幸, 東條隆, 森田真正, 大久保充, 吉原耕生, 永島亮 申請人:安斯泰來製藥有限公司